JP2009530323A - 置換された1−アミノ−4−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents
置換された1−アミノ−4−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R5およびR6は互いに独立して水素、(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキル、CF3−CH2−、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1または2個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R12は水素、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、または(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキルであり;
R7は水素、または(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、F、Cl、Br、OH、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;
R14は水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;
R13は水素、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または(互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1または2個の置換基を有する)フェニルであり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2、3または4個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、または(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキルである]の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩に関する。
R5およびR6は互いに独立して水素、(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキル、CF3−CH2−、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;
R7は水素またはメチルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、F、Cl、OH、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;ここで
R14は水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;
R13は水素、(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキル、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または(互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1または2個の置換基を有する)フェニルであり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2、3または4個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素、または(1、2、3または4個のC原子を有する)アルキルである]の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2−、または(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキルであり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;
R7は水素またはメチルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;ここで
R14は水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;
R13は水素、メチル、エチル、イソプロピル、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり;ここで
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2または3個のCH2基が互いに独立してNR19またはC(O)により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素またはメチルである]の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり;
R5およびR6は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−または6−員環を形成し;
R7は水素であり;
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−または−CONR14−であり;ここで
R14は水素またはメチルであり;
R13は水素、メチル、(3、4、5または6個のC原子を有する)シクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または(1、2、3、4、5または6個のC原子を有する)アルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2または3個のCH2基が互いに独立してNR19またはC(O)により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素またはメチルである]の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり;
R5およびR6は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−または6−員環を形成し;
R7は水素であり;
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CONR14−であり;
R14は水素またはメチルであり;
R13は水素、メチルまたはCOOR15であり;
R15は水素、メチルまたはエチルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2または3個のCH2基が互いに独立してNR19またはC(O)により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成;ここで
R19は水素またはメチルである]の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン、
1−アミノ−4−(2−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン、
N−(エトキシカルボニルメチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]尿素および
3−{4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]}イミダゾリジン−2,4−ジオンからなる群より選択される式Iの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
したがって、NHE阻害剤は様々な原因による内皮損傷に対して効果的な保護をもたらす。このように内皮機能障害の症候群に対して血管保護作用を示すため、NHE阻害剤は冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症、並びに血栓性疾患を予防および治療するための有用な薬剤である。
使用される略語:
m.p. 融点
MPRC カートリッジL−026−30;SI60 40〜63μm;Super Vario Flash;最大圧3バール;Goetec−Labortechnik社製
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1A)および1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1B)
5mlのTHF中における3gの3−クロロベンジルシアニド、3.1gの1−クロロ−4−ニトロベンゼンおよび4.3gの塩化N−ベンジル−N,N,N−トリエチルアンモニウムの混合物を室温で約10分間攪拌し、次に10.1mlの50%濃度NaOH水溶液を滴加した。青みがかった緑色の溶液を60℃で3時間攪拌し、少量の水で希釈し、室温まで冷却した後、36%濃度濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次に溶媒を蒸留により除去した。酢酸エチルおよびn−ヘプタンの混合物(2:1)でMPRCカラムにおける中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)により処理して油状の非晶質生成物を単離した。
b) 2−(3−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン
無水THF中における13.17ミリモルの3'−クロロ−4−ニトロジフェニルアセトニトリルの溶液を15.8ミリモル(15.8ml)のボラン−テトラヒドロフラン錯体に滴加した。室温で4時間撹拌し、さらに室温で15時間放置した後、溶媒をRotavapor(R)中(回転蒸発器)で減圧蒸留により除去した。エタノールおよび数滴の36%濃度濃塩酸を残留物に加え、蒸気浴で約30分間加熱した後、エタノール性溶媒を蒸留により除去した。緑色の油状残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄した後、乾燥し、溶媒をRotavapor(R)中で蒸留により除去した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1)を使用してMPRC におけるMPLCカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を緑色がかった非晶質油状物として得た。
c) 2−(3−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルイソチオシアネート
5mlの塩化メチレン中における1.192ミリモルのチオホスゲンの溶液を2.71ミリモルの重炭酸ナトリウム水溶液に加えた。次に、1.084ミリモルの2−(3−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミンの混合物をこの混合物に15分間で滴加した。有機相を除去し、水相をジクロロメタンで再び抽出した後、合一した有機相を水で洗浄し、溶媒をRotavapor(R)中で減圧蒸留により除去した。赤みを帯びた油状の2−(3−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルイソチオシアネートをさらに処理するまで冷蔵庫で密閉した防湿容器に保存した。
d) 6−クロロ−1−メルカプト−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
外部で氷冷し、内部で攪拌しながら1.75mlの濃硫酸を0.4g(1.255ミリモル)の2−(3−クロロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルイソチオシアネートに加えた。室温でさらに4時間撹拌し、次に氷−水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
e) 6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
20mlのアセトン中における0.48gの6−クロロ−1−メルカプト−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンを0.85gの沃化メチルと3時間反応させ、次にアセトンを蒸留により除去して6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン沃化水素酸塩を黄色の固体として得た。融点:177〜182℃。
相当する遊離塩基6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンは2N NaOH水溶液で沃化水素酸塩から遊離させ、酢酸エチルで抽出することができる。部分的に固体の生成物。
f) 1−アミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
0.45gの6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンおよび30mlのアンモニア−飽和THF溶液からなる溶液を80℃で10時間、次に120℃でさらに15時間、オートクレーブ中で加熱した。その後、20容量部の酢酸エチル:10容量部のn−ヘプタン:3容量部の氷酢酸の混合物を使用してMPRC カートリッジにおけるMPLCにより出発物質(6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン)を溶離した。次に、メタノールで溶離して1−アミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンを得た。融点:170〜185℃。
g) 1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1A)および1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1B)
210mgの1−アミノ−6−クロロ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン、10mlのエタノール、1mlの濃塩酸(36%)および87mgの酸化白金(IV)の混合物を大気圧下、室温で水素の取込みが終わるまで水素化した。溶媒を蒸留により除去した後、2成分を10容量部の酢酸エチル、5容量部のメタノール、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタンおよび1容量部の(濃)アンモニアの混合物でMPRC カートリッジにおけるMPLCにより分離した。
生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で攪拌し、吸引ろ過した。1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1A)を無色の結晶性物質として得た。Rf=0.16(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/ヘプタン/ジクロロメタン/アンモニア 10:5:5:5:1)。融点:278〜284℃。MS m/z=271 (m)+。
生成物をさらに少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で攪拌し、吸引ろ過した。1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩(1B)を無色の結晶性物質として得た。Rf=0.11(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/ヘプタン/ジクロロメタン/アンモニア 10:5:5:5:1)。MS m/z=237 (m)+。
1−アミノ−4−(2−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例1a)に記載の方法と同様にして、2相触媒として塩化N−ベンジル−N,N,N−トリエチルアンモニウムの存在下で3−クロロベンジルシアニド、2−フルオロニトロベンゼンから油状の非晶質生成物として得た。
b) 2−(3−クロロフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)エチルアミンアセテート
実施例1b)に記載の方法と同様にし、ニトリル基をBH3・THF錯体で選択的に還元することにより得た。
c) 2−(3−クロロフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)エチルイソチオシアネート
実施例1c)に記載の方法と同様にして、ジクロロメタン中の2−(3−クロロフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)エチルアミンアセテートおよびチオホスゲンから得、さらに反応させるまで冷蔵庫で不活性気体下、同様に保存した。
d) 6−クロロ−1−メルカプト−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1d)に記載の方法と同様にして、2−(3−クロロフェニル)−2−(2−ニトロフェニル)エチルイソチオシアネートおよび濃硫酸から非晶質の半固体生成物として得た。
e) 6−クロロ−1−メチルチオ−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1e)に記載の方法と同様にして、6−クロロ−1−メルカプト−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンおよび沃化メチルから得、次に2N水酸化ナトリウム溶液で処理した。黄色の非晶質油状物。
f) 1−アミノ−6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例1f)に記載の方法と同様にして、6−クロロ−1−メチルチオ−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンから非晶質生成物として得、それをさらに精製することなく工程g)で反応させた。
g) 1−アミノ−4−(2−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例1g)に記載の方法と同様にして、1−アミノ−6−クロロ−4−(2−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩からPtO2で水素化し、MPLCにより10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物で溶離して得た。生成物を少量の酢酸エチルに溶解し、エーテル性HClで酸性にし、室温で攪拌し、そして吸引ろ過した。分解点:175℃超(発泡)。
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
400mgの6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(化合物1eを参照)を振騰するオートクレーブにおいて120℃でTHF中、2gのメチルアミンと一緒に不活性気体下で20時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、次に10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジにおけるMPLCクロマトグラフィーにより処理した。固体。融点:60〜65℃(非晶質生成物)。
b) 6−クロロ−1−メチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
15mgの6−クロロ−1−メチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンの酢酸エチル溶液にジエチルエーテル中における塩化水素気体の飽和溶液を加えて放置することにより得た。6−クロロ−1−メチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を溶液から結晶化させ無色の結晶性生成物として得、簡単に加熱した後にろ過した。融点:282〜285℃
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン
135.2mgの鉄粉を4.5〜5mlの氷酢酸中における255mgの6−クロロ−1−メチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンの溶液に加え、次に1.8mlの濃塩酸を滴加し、混合物を還流条件下で2時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出し、MPRCカートリッジを使用して10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPLCクロマトグラフィーにより精製した。非晶質生成物。
d) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン 塩酸塩
実施例3bに記載の方法と同様にして、4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリンの酢酸エチル溶液とエーテル性塩化水素溶液から得た。無色の結晶性物質。融点:306〜310℃。
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
400mgの6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(化合物1)を振騰するオートクレーブにおいて120℃でTHF中、20mlのジメチルアミンと一緒に不活性気体下で20時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、次に10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPRCカートリッジにおけるMPLCクロマトグラフィーにより処理した。半固体、部分的に非晶質の生成物。
b) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
100mgの鉄粉を3.5mlの氷酢酸中における195mgの6−クロロ−1−ジメチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンの溶液に加え、次に1.8mlの濃塩酸を滴加し、混合物を還流条件下で2時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出し、MPRCカートリッジを使用して10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPLCクロマトグラフィーにより精製した。溶媒をRotavapor(R)中で除去した後、粘性の非晶質残留物を酢酸エチル中、エーテル性塩化水素溶液で処理し、結晶性固体をろ過した。融点:255〜260℃。
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
300mgの6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(化合物1)を0.151mlのピロリジンと一緒に120℃で3時間加熱した。溶媒 を蒸留により除去し、次に同容量部のジクロロメタンおよびメタノールの混合物でMPRCカートリッジにおけるMPLCクロマトグラフィーにより処理した。半固体、部分的に結晶性の生成物。
b) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン
80.6mgの鉄粉を2.8mlの氷酢酸中における171.2mgの6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリンの溶液に加え、次に1.8mlの濃塩酸を滴加し、混合物を還流条件下で2時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出し、MPRCカートリッジを使用して10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPLCクロマトグラフィーにより精製した。部分的に非晶質の生成物。
c) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例3bに記載の方法と同様にして、4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリンの酢酸エチル溶液とエーテル性塩化水素溶液から得た。無色の結晶性物質。融点:250℃超(分解)。
N−(エトキシカルボニルメチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]尿素塩酸塩
400mgの6−クロロ−1−メチルチオ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン(化合物1)を振騰するオートクレーブにおいてTHF/ジメチルアミンの2M溶液(20ml)と一緒に120℃で20時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、次に同容量部のジクロロメタンおよびメタノールの混合物でMPRCカートリッジにおけるMPLCクロマトグラフィーにより処理した。半結晶性固体を得た。
b) 4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(ジメチルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン
99mgの鉄粉を3mlの氷酢酸中における195mgの6−クロロ−1−ジメチルアミノ−4−(4−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリンの溶液に加え、次に1.8mlの濃塩酸を滴加し、混合物を還流条件下で2時間沸騰させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、2N NaOHでアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出し、MPRCカートリッジを使用して10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPLCクロマトグラフィーにより精製した。得られた粘稠な残留物を酢酸エチル中で懸濁し、エーテル/HClで酸性にした。結晶性固体をろ過した。融点:250℃超(分解)。
c) N−(エトキシカルボニルメチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]尿素
6mlのジクロロメタン中における76mgの4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1(ジメチルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリンを3mlのジクロロメタン中における33mgのエチルイソシアナトアセテートと3時間反応させ、その後ジクロロメタンを蒸留により除去してN−(エトキシカルボニルメチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]尿素を暗黄色の固体残留物として得た。次にMPRCカートリッジを使用して10容量部の酢酸エチル、5容量部のn−ヘプタン、5容量部のジクロロメタン、5容量部のメタノールおよび1容量部の濃アンモニア水溶液の混合物でMPLCにより生成物を溶離した。生成物を少量の酢酸エチルと混合し、エーテル性HClで酸性にした。融点:120℃。
3−{4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]}−イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩
アッセイの説明:NHE阻害作用の測定
本アッセイにおいて、重炭酸塩を含まない条件下でさえ起こる機能性NHEによる酸性化後の細胞内pH(pHj)の回復を測定した。このために、pHjはpH−感受性蛍光色素BCECF(Calbiochem;前駆体BCECF−AMを使用した)により測定した。最初に、細胞をBCECFで染色した。BCECF蛍光を蛍光分光計(Photon Technology International社製;米国ニュージャージー州サウスブランズウィック)において505および440nmの励起波長と535nmの発光波長で測定し、較正プロットを使用してpHjに変換した。BCECF染色のために細胞をNH4Cl緩衝液(pH7.4)中でインキュベートした(NH4Cl緩衝液:115mMのNaCl、20mMのNH4Cl、5mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgSO4、20mMのヘペス、5mMのグルコース、1mg/mlのBSA;1M NaOHでpH7.4に調整した)。NH4Clを含まない緩衝液(975μl;下記参照)をNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞(25μl)に加えて細胞内の酸性化を誘発した。その後のpH回復の割合をNHE1について2分間、NHE2について5分間、そしてNHE3について3分間記録した。試験物質の阻害力を計算するために、初めに細胞をpH回復が完全にある、または全くない緩衝液で試験した。完全なpH回復の場合(100%)、Na+を含有する緩衝液(133.8mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのNa2HPO4、0.23mMのNaH2PO4、5mMのヘペス、5mMのグルコース;1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。0%値を測定するために、Na+を含まない緩衝液(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのCaCl2、1.25mMのMgCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、5mMのヘペス、5mMのグルコース;1M NaOHでpH7.0に調整した)中で細胞をインキュベートした。試験される物質はNa+を含有する緩衝液中で作成された。様々な試験濃度の物質による細胞内pHの回復を最大回復の百分率として表した。Sigma Plotプログラムを使用してpH回復の百分率から個々のサブタイプのNHEに対するそれぞれの物質のIC50を計算した。
Claims (14)
- 式I
R5およびR6は互いに独立して水素、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、CF3−CH2−、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1または2個のCH2基が互いに独立してNR12、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R12は水素、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、または3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキルであり;
R7は水素、または1、2、3または4個のC原子を有するアルキルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、F、Cl、Br、OH、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;
R14は水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;
R13は水素、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1または2個の置換基を有するフェニルであり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2、3または4個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、または3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキルである]
の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり;
R5およびR6は互いに独立して水素、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、CF3−CH2−、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、またはシクロプロピル−CH2−であり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;
R7は水素またはメチルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、F、Cl、OH、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、CH3O、CF3またはCH3SO2であり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;ここで
R14は水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;
R13は水素、1、2、3または4個のC原子を有するアルキル、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、1−モルホリニル、−COOR15、OR16、NR17R18、または互いに独立して塩素、フッ素、メチルおよびメトキシからなる群より選択される1または2個の置換基を有するフェニルであり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2、3または4個のCH2基が互いに独立してNR19、硫黄、酸素、C(O)またはSO2により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素、または1、2、3または4個のC原子を有するアルキルである
請求項1記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - R1、R2、R3およびR4は互いに独立して水素、F、Cl、Br、CN、CF3、CH3−SO2、メチル、エチル、NH2、NH−CH3またはN(CH3)2であり;
R5およびR6は互いに独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、CF3−CH2−、または3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキルであり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;
R7は水素またはメチルであり;
R8およびR9は互いに独立して水素、Clまたはメチルであり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−、−CONR14−または−SO2−であり;ここで
R14は水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;
R13は水素、メチル、エチル、イソプロピル、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり;ここで
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2または3個のCH2基が互いに独立してNR19またはC(O)により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素またはメチルである
請求項1または2記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - R1およびR3は水素であり;
R2およびR4は互いに独立して水素またはClであり;
R5およびR6は互いに独立して水素またはメチルであり;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−または6−員環を形成し;
R7は水素であり;
R8およびR9は互いに独立して水素またはClであり;
R10およびR11は互いに独立してR13−(CmH2m)−Bnであり、ここで
mは0、1、2、3または4であり;
nは0または1であり;
Bは−CO−または−CONR14−であり;ここで
R14は水素またはメチルであり;
R13は水素、メチル、3、4、5または6個のC原子を有するシクロアルキル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−(4−メチルピペラジニル)、−COOR15、OR16またはNR17R18であり;
R15、R16、R17およびR18は互いに独立して水素、または1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルであり;あるいは
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって1、2または3個のCH2基が互いに独立してNR19またはC(O)により置換されうる4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−員環を形成し;ここで
R19は水素またはメチルである
請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - 1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
1−アミノ−4−(4−アミノフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン、
1−アミノ−4−(2−アミノフェニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−メチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−ジメチルアミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン、
4−(4−アミノフェニル)−6−クロロ−1−(N−ピロリジノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン、
N−(エトキシカルボニルメチル)−N'−4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]尿素および
3−{4−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1−ジメチルアミノイソキノリン−4−イル)フェニル]}イミダゾリジン−2,4−ジオン
からなる群より選択される請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩およびトリフルオロ酢酸塩。 - 薬剤として使用される請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
- 呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、変性CNS疾患、記憶力低下、認知症およびアルツハイマー病、並びに虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための;外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための;外科手術および臓器移植で使用するための;さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 呼吸駆動障害、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸、いびき、急性および慢性の腎障害、急性腎不全および慢性腎不全、腸機能障害、高血圧、本態性高血圧、中枢神経系疾患、CNSの過興奮性により起こる疾患、癲癇および中枢的に誘発される痙攣、あるいは不安状態、鬱病および精神病、末梢または中枢神経系の虚血状態、あるいは卒中、虚血または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢の急性および慢性の損傷および疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、血栓症、胆管機能障害、外部寄生虫感染症、内皮機能障害により起こる疾患、原虫症、マラリア、ショック状態または糖尿病および後期の糖尿病性損傷、あるいは細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患を治療または予防するための;外科的処置用の移植片を保存および貯蔵するための;外科手術および臓器移植で使用するための;さらに健康を維持し、延命するための薬剤の製造における他の薬剤または活性成分と組合せた請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 呼吸駆動障害および/または睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- いびきを治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 急性または慢性の腎障害、急性腎不全または慢性腎不全を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 腸機能障害を治療または予防するための薬剤の製造における、単独のあるいは他の薬剤または活性成分と組合せた請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 有効量の請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
- 他の薬理学的に活性な成分または薬剤と組合せた有効量の請求項1〜5の何れかの項記載の式Iの化合物および/またはその薬学的に許容しうる塩を含有する人間、動物または植物保護に使用される医薬製剤。
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