KR20080104321A - 치환된 1-아미노-4-페닐-디하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법, 약물로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약물 - Google Patents

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한스-요헨 랑
존 웨스톤
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 포함하는 약물은 다양한 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 당해 화합물은 특히 신장 장애, 예를 들면, 급성 또는 만성 신부전증, 담 기능의 장애, 호흡 장애, 예를 들면, 코골이 또는 수면무호흡 또는 중추 신경계의 장애에 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112008065838912-PCT00021
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R11은 청구항에 기재된 정의를 갖는다.
치환된 1-아미노-4-페닐-디하이드로이소퀴놀린, 신장 장애

Description

치환된 1-아미노-4-페닐-디하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법, 약물로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 약물{Substituted 1-amino-4-phenyl-dihydroisoquinolines, method for the production thereof, use thereof as a medicament, and medicaments containing them}
본 발명은 치환된 1-아미노-4-페닐-디하이드로이소퀴놀린 타입의 화합물에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 포함하는 약물은 다양한 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 따라서, 당해 화합물은 특히 신장 장애, 예를 들면, 급성 또는 만성 신부전증, 담 기능의 장애, 호흡 장애, 예를 들면, 코골이 또는 수면무호흡 또는 뇌졸중에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트에 관한 것이다.
Figure 112008065838912-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, CF3-CH2-, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로프로필-CH2-이고, 또는
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR12, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
R12는 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이고;
R7은 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OH, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, CH3O, CF3, 또는 CH3SO2이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
R14는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
R13은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 1-모르폴리닐, -COOR15, OR16, NR17R18 또는 서로 독립적으로 염소, 불소, 메틸 및 메톡시 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐이고;
R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
R19는 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이다.
바람직하게는, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 제공된다:
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, CF3-CH2-, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로프로필-CH2-이고, 또는
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고;
R7은 수소 또는 메틸이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, OH, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, CH3O, CF3, 또는 CH3SO2이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
R14는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
R13은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 1-모르폴리닐, -COOR15, OR16, NR17R18 또는 서로 독립적으로 염소, 불소, 메틸 및 메톡시 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐이고;
R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
R19는 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬이다.
특히 바람직하게는, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 제공된다:
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 메틸, 에틸, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3-CH2 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이고; 또는
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고;
R7은 수소 또는 메틸이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, Cl 또는 메틸이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
R14는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
R13은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -COOR15, OR16 또는 NR17R18이고;
R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고;
R19는 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직하게는, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 제공된다:
R1 및 R3은 수소이고;
R2 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R7은 수소이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 -CO- 또는 -CONR14-이고;
R14는 수소 또는 메틸이고;
R13은 수소, 메틸, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -COOR15, OR16 또는 NR17R18이고;
R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고;
R19는 수소 또는 메틸이다.
매우 특히 바람직하게는, 다음과 같은 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 제공된다:
R1 및 R3은 수소이고;
R2 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는
R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R7은 수소이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 -CONR14-이고;
R14는 수소 또는 메틸이고;
R13은 수소, 메틸, 또는 COOR15이고;
R15는 수소, 메틸 또는 에틸이고; 또는
R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고;
R19는 수소 또는 메틸이다.
특히 바람직하게는
1-아미노-4-(4-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
1-아미노-4-(4-아미노페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
1-아미노-4-(2-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-디메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아
및 3-{4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]}이미다졸리딘-2,4-디온으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트가 제공된다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2인 화합물이고; 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1 및 R3이 수소이고, R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 메틸, 에틸, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, 수소 또는 Cl인 화합물이고; 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1, R3 및 R4가 수소이고, R2가 F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 메틸, 에틸, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2, 예를 들면, Cl인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, CF3-CH2- 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이거나, R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하는 화합물이고; 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3-CH2 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이거나, R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하는 화합물이고; 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R5 및 R6이 수소, 메틸 또는 에틸, 예를 들면, 수소 또는 메틸이거나, R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 환, 특히 피롤리딘 또는 피페리딘, 예를 들면, 피롤리딘을 형성하는 화합물이다.
추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R7이 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, OH, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, CH3O, CF3, 또는 CH3SO2인 화합물이고; 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소, Cl 또는 메틸, 특히 수소 또는 Cl, 예를 들면, 수소인 화합물이다.
페닐 환에서 라디칼 NR10R11은 디하이드로이소퀴놀린 그룹에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치, 예를 들면, 오르토 또는 파라 위치, 특히 파라 위치에 결합될 수 있다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R10 및 R11이 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이거나, R10 및 R11이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹 은 NR19 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고, R19가 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 특히 수소 또는 메틸인 화합물이고; 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 라디칼 R10 및 R11이 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn인 화합물이다. 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R10 및 R11이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 NR19 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고, 예를 들면, 1개의 NR19 및 2개의 C(O)로 대체된 3개의 CH2 그룹이고, R19가 수소 또는 메틸인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 m이 0, 1 또는 2, 예를 들면, 0 또는 1인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 0인 화합물이고; 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 1인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 B가 -CO- 또는 -CONR14-, 특히 -CONR14-이고, 여기서, R14가 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, 특히 수소 또는 메틸, 예를 들면, 수소인 화합물이다.
하나의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R13이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -COOR15, OR16 또는 NR17R18이고, 여기서, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬인 화합물이고; 추가의 양태에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 R13이 수소, 메틸 또는 -COOR15이고, 여기서, R15가 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸, 예를 들면, 에틸인 화합물이고; 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R13이 수소 또는 -COOR15이고, 여기서, R15는 에틸인 화합물이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 각각 독립적으로 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 모든 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 회전가능한 이성체 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면, 수화물 및 알콜 부가물과 같은 용매화물, 에스테르, 전구약물 및 다른 화학식 I의 화합물의 다른 생리학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 결정 변형체(crystal modification)를 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 알킬 라디칼은, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼에서 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 작용하는 경우도 있다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급-부틸(=　1-메틸프로필), 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 헥실이 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다.
사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 있다. 사이클로알킬 라디칼에서, 하나 이상의 CH2 그룹은 O, NH 또는 N-알킬, 예를 들면, NCH3에 의해 대체될 수 있다. 이들은 또한 사이클로알킬메틸 라디칼에 적용된다.
NR5R6 환의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘, 3-메틸-이미다졸리딘, 이미다졸리딘-2-온, 3-메틸이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2,4-디온 및 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 특히 피롤리딘 및 피페리딘, 예를 들면, 피롤리딘이다.
NR10R11 환의 예는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘, 3-메틸-이미다졸리딘, 이미다졸리딘-2-온, 3-메틸이미다졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2,4-디온 및 1-메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 특히 피롤리딘-2,5-디온 및 이미다졸리딘-2,4-디온, 예를 들면, 이미다졸리딘-2,4-디온이다.
또한, 알킬 라디칼의 말단 CH3 그룹은 CH2 단위로서 간주되며, 본원에서 CH2-H 잔기로서 해석되기도 한다.
변수, 예를 들면, 사이클로알킬 또는 R1이 성분으로서 1회 이상 발생하는 경우, 이들 변수의 정의는 각각의 경우 서로 독립적이다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹 또는 하나 이상의 염기성 헤테로사이클을 함유하는 경우, 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 유용한 염이 본 발명에 포함될 수도 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 산성 그룹에서 탈양성자화될 수 있으며, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염의 형태로 사용되거나, 암모늄 염의 형태로, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노 산을 갖는 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 항상 하나 이상의 염기성 그룹을 함유하기 때문에, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산과 같은 유기산을 갖는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 형태로 제조할 수도 있다. 이와 관련된 적합한 산 부가 염으로는 모든 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 염산염, 락테이트, 황산염, 시트레이트, 타르타르산염, 아세테이트, 인산염, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말리에이트 및 파모에이트(당해 그룹은 생리학적으로 허용되는 음이온에도 상응한다); 및 트리플루오로아세테이트가 포함된다.
또한, 본 발명은 아래에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
R10 및 R11이 수소 및 본원에 기재된 것인 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 화학식 II의 니트로페닐 유도체로부터 출발하여 상응하는 아미노 화학식 Ia의 화합물로 환원하여 제조할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00002
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 및 R9는 상기한 바와 같이 정의된다. 환원은 다수의 환원제를 사용하는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로, 촉매적 수소화, 예를 들면, 촉매적 수소화에 의해 또는 무기 환원제를 사용하여, 예를 들면, 철 분말 및 빙초산 중 염산을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 화학식 I a)의 본 발명에 따른 화합물로부터, 예를 들면, 페닐 라디칼 상 아미노 그룹의 유도체화에 의해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 경우, 예를 들면, 화합물 Ia)의 아미노 그룹은 화학식 R10-L 및/또는 R11-L의 알킬화제, 아실화제 또는 설폰화 시약과, 유리하게는 보조 염기, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 반응시킨다. 또한, 화학식 Ib 또는 Ic의 상응하는 우레아 유도체를 제조하기 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 화학식 R10-N=C=O 및/또는 R11-N=C=O의 이소시아네이트를 사용하는 것이 적합하다.
Figure 112008065838912-PCT00003
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 및 R11은 상기한 의미를 갖지만, R10 및 R11은 수소가 아니고, L은 F, Cl, Br, I, -OR, -OC(O)R 또는 -SR이고, 여기서, R은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, B가 -C(O)-인 경우, L은 -SR일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 단일 치환된 화학식 Ib의 화합물을 수득하고, 분리 및/또는 후속적 반응으로 이치환된 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계적 반응을 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 다양한 방법으로, 예를 들면, 화학식 III의 화합물과의 친핵성 교환으로 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00004
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 Y는 상기한 의미를 갖지만, R5 및 R6은 둘 다 수소가 아니고, X는 친핵성 치환이 가능한 이탈 그룹이고, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알콕시, 예를 들면, 에톡시, 알릴옥시, 예를 들면, 페녹시, 또는 R'S(O)n-이고, 여기서, n은 0 또는 2이고, 및 R'는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸이고, M은 수소 또는 금속, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 등가물, 예를 들면, 리튬이거나, 화합물 VII는 그리냐드 화합물이다. >100℃의 온도에서 아민과 함께 사용하는 것이 유리하고, 오토클레이브 또는 마이크로파를 사용하는 것을 추천할 수 있다.
R5 및 R6이 수소인 상응하는 화학식 IVb의 화합물을 NH3과 압력하에 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
X = R'-S-인 화학식 IVa의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 화학식 V의 상응하는 머캅토 화합물을 화학식 VI의 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00005
여기서, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 의미를 갖고, R'는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 라디칼, 바람직하게는 예를 들면, 메틸이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
화학식 V의 화합물을 예를 들면, 화학식 VII의 상응하는 이소티오시아네이트를 산-촉매 폐환시켜 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00006
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 정의를 갖는다. 사용될 수 있는 산은 양성자성 및 비양성자성 루이스산 둘 다이다. 당해 폐환에는 진한 황산을 사용하는 것이 유리한 것으로 증명되었다.
화학식 VII의 이소티오시아네이트는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 화학식 VIII의 상응하는 아민으로부터 티오카보닐화제, 예를 들면, 티오포스겐 S=CCl2 또는 티오카보닐비스-이미다졸을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00007
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 정의를 갖는다.
화학식 VIII의 펜에틸아민 전구체를, 구매가능하지 않는 경우, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 표준 방법으로, 예를 들면, 화학식 IX의 상응하는 니트릴로부터 환원하여 수득할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00008
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 정의를 갖는다. 당해 환원에서 보론-수소 착체를 사용하는 것이 유리한 것으로 증명되는데 이는 니트로 그룹을 수행되지 않게 하고 이어서 이후에 개별적으로 및 선택적으로, 예를 들면, 철 분말을 사용하여 아닐리노 그룹으로 환원시킬 수 있기 때문이다(참조: Umino, Tetrahedron Letters 33: 2875-76 (1976), J.Org.Chem. 53, 98-104 (1988), Org. Prep. Proced.Int. 13:225 (1981), J.Org.Chem. 47:1389 (1982), Chem.Rev. 76:773 (1973)).
화학식 IX의 화합물을, 구입할 수 없는 경우, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 XI의 화합물로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 염기를 이용하여 화학식 XII의 화합물과의 방향족 잔기 상 친핵성 치환 반응에서 화학식 X의 음이온을 생성 시켜 전환시킬 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00009
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 의미를 갖고, Y는 친핵성 대체가능한 라디칼, 예를 들면, 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, NO2, 트리플레이트 또는 메실레이트이고, 화학식 XI의 화합물을 화학식 X의 화합물로 전환시키기 위해, 목적하는 염기, 예를 들면, HO-, CH3-O- 또는 3급-부트-O-, LDA, NaNH2 또는 K(N(SiMe3)2를 사용한다. 일반적 알칼리 금속 하이드록사이드 용액은 당해 반응에서 2상 촉매로서 예를 들면, N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하는 2상 촉매 작용의 조건하에서 유리한 것으로 증명되었다(DE2610837).
수소가 아닌 라디칼 R7의 도입은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 이후 단계에서도 가능하다. 예를 들면, 화학식 IXa의 화합물을 충분히 강한 염기로 탈양성자화시키고, 이어서 화학식 XIII의 알킬화제와 반응시킬 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00010
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9 및 Hal은 상기한 정의를 갖는다.
니트로 그룹의 도입은 또한 공지된 방법으로 이후 단계에서, 예를 들면, 화학식 XIV의 화합물의 질산 또는 니트로늄 발생제, 예를 들면, [NO2 +SbF6 -]와의 직접 질화 반응으로 가능할 수 있다.
Figure 112008065838912-PCT00011
여기서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9는 상기한 정의를 갖는다.
화합물 R10-Hal, R11-Hal, R10-N=C=O, R11-N=C=O 및 화학식 III, VI, XI, XII, XIII 및 XIV의 화합물을 구입할 수 있거나, 문헌에 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 IV 또는 IVa의 화합물을 구입할 수 있거나, 상기한 방법으로 제조할 수 있거 나(X = 알킬-S-의 경우), 문헌에 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 VIII, IX 및 IXa의 화합물을 구입할 수 있거나, 상기한 방법으로 제조할 수 있거나, 문헌에 기재된 방법 및 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
생성물 및/또는 중간체는 후처리하고, 필요한 경우, 추출, 크로마토그래피 또는 결정화 및 통상의 건조 단계와 같은 통상의 방법으로 정제한다.
화학식 I의 화합물은 나트륨-수소 교환체(NHE), 특히 서브타입 3의 나트륨-수소 교환체(NHE3)의 뛰어난 억제제인 것을 알 수 있다.
현재 알려진 NHE3 억제제는, 예를 들면, 아실구아니딘 타입[참조: EP 제825178호], 노보닐아민 타입[참조: WO 제0144164호], 2-구아니디노퀴나졸린 타입[참조: WO 제0179186호] 또는 벤즈아미딘 타입[참조: WO 제0121582호 및 WO 제0172742호]의 화합물로부터 유래된다. NHE3 억제제로서 마찬가지로 기재되어 있는 스쿠알라민[참조: M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 - C144]은, 현재의 지식 수준에 따라, 화학식 I의 화합물 같이 즉시 작용하지 않고 간접적인 메커니즘으로 작용하므로, 이의 최대 작용 강도는 1시간 후에나 달성된다.
서브타입 3의 나트륨-수소 교환체(NHE3)의 억제제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린은 WO 제03048129호, WO 제2004085404호, 독일 특허원 제102004046492.8호및 제102005001411.9호에 이미 기재되어 있다. WO 제03055880호에는 테트라하이드로 이소퀴놀리늄 염의 관련된 화합물이 NHE3 억제제로서 기재되어 있다.
놀랍게도, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 마찬가지로 NHE3의 효능있는 억제제를 구성하며, 또한 유리한 약리학적 및 약물동력학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
NHE3는 다양한 종의 신체에서, 우선적으로 쓸개, 장 및 신장에서 발견되지만[참조: Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998], 뇌에서도 발견된다[참조: E. Ma et al., Neuroscience 79: 591 - 603].
화학식 I의 화합물의 NHE-억제 특성 때문에, 화학식 I의 화합물은 활성화된 NHE의 활성화에 의해 또는 활성화된 NHE에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에 적합하며, NHE-연관된 손상을 2차 원인으로서 갖는 질환의 예방 및 치료에도 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 더욱 낮은 투여량을 사용함으로써, NHE가 부분적으로만 억제된 장애의 치료 및 예방에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학 및 사람 의학에서의 급성 또는 만성 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
이의 약리학적 작용의 결과로서, 화학식 I의 화합물은 호흡 구동의 향상에 특히 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 손상된 호흡 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들면, 손상된 중추성 호흡 동인 (예를 들면, 중추성 수면무호흡증, 영아 돌연사, 수술후 저산소증), 근관련 호흡 장애, 장기간 환기 후의 호흡 장애, 고산지대에서의 적응 과정에서 발생하는 호흡 장애, 수면 무호흡증의 폐색성 및 혼합된 형태, 저산소증 및 과탄소증을 동반한 급성 및 만성 호흡 질환을 포함하는 임상학적 상태 및 질환의 경우에 사용될 수 있다.
또한, 당해 화합물은 상기도의 근긴장을 증가시켜, 코골이를 억제시킨다. 따라서, 당해 화합물은 유리하게는 수면 무호흡증 및 근관련 호흡 장애의 예방 및 치료를 위한 약물의 제조, 및 코골이의 예방 및 치료를 위한 약물의 제조에 사용할 수 있다.
화학식 I의 NHE 억제제와 탄산 탈수 효소 억제제와의 배합(예를 들면, 아세트아졸아미드)은 유리한 것으로 밝혀질 수 있으며, 탄산 탈수 효소 억제제는 대사성 산증을 초래하여 그 자체가 호흡 활성을 증가시켜, 활성 성분의 작용이 증대되고 사용이 감소할 수 있다.
이의 NHE3-억제 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 독성 및 병원성 경우에서 급속히 열화되어 세포 손상 또는 세포 사멸을 초래하는 세포 에너지 보존을 방지한다. 이와 관련하여, 인접한 관에서의 에너지 집약적 ATP 소모성 나트륨 흡수는 NHE3 억제제의 영향하에 일시적으로 정지되므로, 세포는 급성 병원성, 허혈 또는 독성 상태를 견딜 수 있다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들면, 허혈 유해(noxae), 예를 들면, 급성 신부전증 치료용 약제로서 적합하다. 또한, 당해 화합물은, 증가된 단백질 배출의 결과로서 만성 신부전증을 일으키는, 모든 만성 신장 장애 및 신염(nephritis) 형태의 치료에 적합하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 후기당뇨병성 손상, 당뇨병성 신증 및 만성 신장 장애, 특히, 증가된 단백질/알부민 배출과 연관된 모든 신장 염증(nephritide)의 치료용 약물의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 온화한 완하(laxative) 효과를 갖기 때문에 유리하게는 극심한 변비의 경우 완하제로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 장 부위의 허혈 상태 및/또는 후속적인 재관류 또는 염증 상태 및 상황에 의해 유도될 수 있는 급성 및 만성 장관 장애의 예방 및 치료에 유리하게 사용할 수 있다. 이와 같은 합병증은, 예를 들면, 부적절한 장 연동운동의 결과로서 나타날 수 있는데, 이는, 예를 들면, 변비 또는 장 활성의 상당한 감소의 경우 외과적 수술 후에 종종 관찰되기 때문이다.
본 발명의 화합물로 인하여, 담석 형성이 방지될 가능성이 있다.
본 발명의 NHE 억제제는 허혈 및 재관류에 의한 질환의 치료에 일반적으로 적합하다.
이의 약리학적 특성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 항부정맥 약제로서 적합하다. 이의 심장보호 성분의 결과로서, NHE 억제제는 경색증 예방 및 경색증 치료에 매우 적합하고, 협심증의 치료에도 적합하며, 이 경우 NHE 억제제는 허혈 유도된 상태의 발전, 특히 허혈 유도된 심장 부정맥의 발병시 병태생리학적 과정을 억제하거나 상당히 감소시킨다. 병리학적 저산소 및 허혈 상태에 대항하는 보호 작용 때문에, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물은, 세포 Na+/H+ 교환 메커니즘의 억제의 결과로서, 허혈에 의해 유도되는 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이에 의해 1차 또는 2차로 유도되는 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 외과적 수술을 위한 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 기관 이식에 사용될 수 있으며; 이 경우 당해 화합물은 제거 전 또는 제거 과정에서 공여자의 장기를 보호하는 데 사용하고, 예를 들면, 생리학적 욕(bath)의 액체로 처리하거나 저장하는 경우에 제거된 장기의 보호에 사용하며, 화학식 I의 화합물로 전처리된 수혜자 유기체에 옮기는 과정에서도 사용할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 심장, 및 말초 기관 및 말초 혈관에서, 혈관성형을 위한 외과적 수술의 수행시 중요한 보호 약제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 우회술, 예를 들면, 관상 동맥에서의 우회술 및 관상동맥 우회로 이식술(CABG: coronary artery bypass graft)에서 우회술의 수행에 사용할 수 있다.
허혈 유도된 손상에 대한 작용에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 정지 이후의 소생술에 사용할 수 있다
허혈 유도된 손상에 대한 보호 작용에 따라, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 신경계의 허혈 치료용, 특히 CNS의 치료용 약제로서도 적합하며, 이 경우 이들 화합물은, 예를 들면, 뇌졸중 또는 뇌부종의 치료에 적합하다.
NHE 억제제는 사람의 조직 및 기관이 허혈 및 재관류에 의해 손상되는 것을 방지할 뿐만 아니라, 특히 암 치료 및 자가면역 질환 치료에 사용되는 바와 같이, 약제의 세포독성 작용을 효과적으로 방지하기 때문에, NHE 억제제를 화학식 I의 화합물과 합하여 투여하는 것은 치료시 세포독성 효과를 감소 또는 억제시키는 데 적 합하다. 또한, NHE 억제제와 합한 약제로 인한 세포독성 효과, 특히 심장독성(cardiotoxicity)의 감소에 의해, 세포독성 치료제의 투여량이 증가하고/증가하거나 이와 같은 약제의 투약이 지연된다. 이와 같은 세포독성 치료의 치료학적 효과는, NHE 억제제와의 배합에 의해 상당히 증대될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 원치않는 심장독성 성분을 갖는 약제를 사용하는 치료를 개선시키는 데 특히 적합하다.
일반적으로, 본원에 기재된 NHE 억제제는 세포내 pH를 조절하는 다른 성분들과 바람직하게 합할 수 있고, 당해 경우, 가능한 배합 성분은 탄산 탈수 효소로 이루어진 효소 그룹의 억제제, 중탄산염 이온을 운반하는 시스템의 억제제, 예를 들면, 중탄산나트륨 공동전달체(NBC: sodium bicarbonate cotransporter) 또는 나트륨-의존성 염화물-비카보네이트 교환체(NCBE: sodium-dependent chloride bicarbonate exchanger)가 있으며, NHE 억제제는 배합 물질로서 다른 NHE 서브타입의 억제 활성을 갖는 다른 NHE 억제제와도 바람직하게 합할 수 있는데, 그 이유는 본원에 기재된 NHE 억제제의 약리학적으로 연관된 pH-조절 효과를 증대 또는 조절할 수 있기 때문이다.
허혈 유도된 손상에 대한 본 발명의 화합물의 보호 작용에 따라, 본 발명의 화합물은 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈 치료용 약제로서 적합하며, 이 경우 당해 화합물은, 예를 들면, 뇌졸중 또는 뇌부종의 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 과도흥분성에 의해 유발되는 질환 및 장애의 치료 및 예방, 특히 간질 형태 장애, 중추 유발된 간대성 강직성 연축, 심리학적 우울증 상태, 불안 장애 및 정신병의 치료에 적합하다. 이러한 경우, 본 발명의 NHE 억제제는 단독으로 사용하거나 다른 항간질 활성 물질 또는 항정신병 활성 물질과 합하여 사용하거나, 탄산 탈수 효소 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드와 합하여 사용하거나, NHE 또는 나트륨-의존성 염화물-비카보네이트 교환체(NCBE)의 추가의 억제제와 합하여 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 각종 형태의 쇼크, 예를 들면, 알레르기성 쇼크, 심장성 쇼크, 저혈량성 쇼크 및 박테리아성 쇼크의 치료에 적합하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물은 혈전 장애의 예방 및 치료에 적합할 수 있는데, 그 이유는, NHE 억제제로서의 화학식 I의 화합물은 혈소판 응집을 자체적으로 억제할 수 있기 때문이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 허혈 및 재관류 후에 나타나는 염증 및 응고 매개체의 과도한 방출, 특히 반 빌레브란트 인자(von Willebrand factor) 및 혈전성 셀렉틴 단백질의 과도한 방출을 억제 또는 예방할 수 있다. 혈전성 및 염증-연관 인자의 병원성 작용이 감소 또는 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제를 추가의 항응집 및/또는 혈전용해 활성 성분, 예를 들면, 재배합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유소분해성 활성 약제, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 합할 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제를 NCBE 억제제 및/또는 탄산 탈수 효소의 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드와 합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.
추가로, 본 발명의 NHE 억제제는 세포의 증식, 예를 들면, 섬유아세포 증식 및 평활근 세포 증식을 강하게 억제하는 작용을 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 중요한 치료제로 유용하기 때문에, 항동맥경화제, 만성 신부전증, 암에 대한 제제로서 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 심장 및 전립선의 기관 비대 및 과다형성의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 심부전증[울혈성 심부전증(CHF: congestive heart failure)]의 예방 및 치료 및 전립선 과다형성 및 비대의 치료 및 예방에 적합하다.
또한, NHE 억제제는 섬유소성 질환의 지연 또는 예방을 특징으로 한다. 따라서, NHE 억제제는 심장의 섬유증의 치료 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 섬유소성 질환의 치료를 위한 뛰어난 제제로 적합하다.
본태성 고혈압에서 NHE가 상당히 증가하기 때문에, 화학식 I의 화합물은 고혈압 및 심혈관 장애의 예방 및 치료에 적합하다. 이러한 경우, 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나, 고혈압 치료 또는 심혈관 장애 치료용 배합 물질과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 티아지드형 작용, 루프(loop) 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테론 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 부메타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에플레론를 갖는 하나 이상의 이뇨제를 화학식 I의 화합물과 합할 수 있다. 또한, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀과 합할 수 있으며, ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 캅토프릴과 합할 수 있다. 추가로 바람직한 배합 물질로는 베타-차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등; 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 서브타입의 길항제, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴레이트, 게노파트릴레이트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 작용제, 칼륨 채널의 억제제 및 활성제, 예를 들면, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 디아족사이드, 크로모칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 채널(미토K(ATP) 채널)의 활성제, 추가의 칼륨 채널의 억제제, 예를 들면, Kv1.5 등이 있다.
이의 항염증 효과로 인하여, 본 발명의 NHE 억제제는 항염증제로 사용할 수 있다. 역학적으로, 염증의 매개체의 방출의 억제는 이와 관련하여 중요하다. 따라서, 만성 및 급성 염증성 장애의 예방 또는 치료에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용하거나 항염증제와 합하여 사용할 수 있다. 사용되는 배합 성분은 유리하게는 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제이다.
추가로, NHE 억제제가 혈청 리포단백질에 유리한 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다. 따라서, NHE 억제제는, 인과율적 위험 인자(causal risk factor)를 제거함으로써, 죽상동맥경화성 병변의 예방 및 퇴행에 사용할 수 있다. 예를 들면, 당뇨병에 관련되어 발생하는, 1차 고지혈증 및 특정한 2차 고지혈증이 포함된다. 또한, NHE 억제제에 의해 대사 이상에 의해 유발되는 경색증이 눈에 띄게 감소하고, 특히 유발된 경색증 크기 및 이의 중증도가 상당히 감소한다. 따라서, 화학식 I의 NHE 억제제는 유리하게는 고콜레스테롤혈증 치료용 약물의 제조, 죽종발 생(atherogenesis) 예방용 약물의 제조, 아테롬성동맥경화증의 예방 및 치료용 약물의 제조, 콜레스테롤 수치의 상승으로 인한 질환의 예방 및 치료용 약물의 제조, 내피세포 기능이상에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료용 약물의 제조, 아테롬성동맥경화증-유발된 고혈압의 예방 및 치료용 약물의 제조, 아테롬성동맥경화증-유발된 혈전증의 예방 및 치료용 약물의 제조, 고콜레스테롤혈증-유발된 및 내피세포 기능이상-유발된 허혈성 손상 및 후-허혈성 재관류 손상의 예방 및 치료용 약물의 제조, 심장 이상발달 및 심근증(cardiomyopathies)의 예방 및 치료 및 울혈성 심부전증(CHF)의 예방 및 치료용 약물의 제조, 고콜레스테롤혈증-유발된 및 내피세포 기능이상-유발된 관상동맥 혈관경련(vasospasm) 및 심근 경색증의 예방 및 치료용 약물의 제조, 및 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합된, 상기 질환들의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 NHE 억제제를 혈중 지방(blood fat) 수준을 저하시키는 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)과 배합하는 것(HMG-CoA 리덕타제 억제제와의 배합은 지질저하 효과(hypolipidemic effect)가 있어서, 화학식 I의 NHE 억제제의 지질저하 특성을 증가시킨다)는, 효과를 증대시키고 활성 성분의 사용량을 감소시키는 바람직한 배합을 구성한다.
따라서, NHE 억제제는 다양한 기관의 내피 손상에 대해 효과적으로 보호한다. 내피세포 기능이상의 증후군에 대한 혈관의 보호는, NHE 억제제가 관상동맥 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐성 파행증, 죽종발생 및 아테롬성동맥경화증, 좌심실 비대증 및 확장성 심근증 및 혈정성 장애의 예방 및 치료를 위한 중요한 약제임을 의미한다.
NHE 억제제가 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM: non-insulin-dependent diabets)의 치료에 적합하며, 이러한 경우, 예를 들면, 인슐린 내성이 억제된다는 것이 추가로 밝혀졌다. 이와 같은 경우, 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드; 글리부리드, 글리메피리드, 톨부타미드 등과 같은 항당뇨병 설포닐우레아; 글루코시다아제 억제제; 로지글리타존, 피오글리타존 등과 같은 PPAR 작용제, 상이한 투여 형태의 인슐린 제품, DB4 억제제, 인슐린 민감제 또는 메글리티니드와 배합함으로써, 항당뇨병 활성 및 본 발명의 화합물의 효과의 질을 증대시키는 것이 바람직할 수 있다.
급성 항당뇨병 활성 이외에도, NHE 억제제는 당뇨병의 후유 합병증의 발병을 방해하기 때문에, 당뇨병으로 인한 후유 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 심근증 및 당뇨병으로 인해 발생하는 다른 장애의 예방 및 치료를 위한 약제로서 사용할 수 있다. NHE 억제제는 유리하게는 NIDDM 치료하에 위에서 기술한 항당뇨병 약제와 배합할 수 있다. 인슐린의 유리한 투여량과의 배합은, 이와 관련하여 매우 중요할 수 있다.
급성 허혈성 발생 및 후속적인 동일한 급성 스트레스성 재관류 발생에 대한 보호 효과 이외에도, NHE 억제제는 전체 포유류 유기체의 질환 및 장애에 대한 직접적으로 치료학적으로 유용한 효과를 나타낼 수도 있으며, 이는 만성적으로 진행되는 노화 과정의 소견과 관련되고, 급성 허혈성 상태 및 정상적인 비허혈 상태와 독립적으로 발생할 수 있다. NHE 억제제로 인한 치료를 수용할 수 있으며, 장기간에 걸쳐 유발되는 이들 노화와 관련 병리학적 징후들, 예를 들면, 병(illness), 병약(invalidity) 및 사망은, 노화와 관련된 생체 기관의 변화 및 이들의 작용에 의해 필수적으로 유발되고 노화 유기체에 점점 더 중요해지는 질환 및 장애이다. 노화 관련된 작용성 장애 또는 노화 관련된 기관 노후 징후와 연계된 질환은, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 부적절한 반응 및 반응성이다. 심혈관 시스템의 필수적인 과정이고 따라서 생존 및 건강의 필수적인 과정인 수축 및 이완 자극에 대한 혈관의 반응성에 있어서, 이와 같은 노화와 관련된 퇴행은 NHE 억제제에 의해 현저하게 제거 또는 감소될 수 있다. 혈관의 반응성의 유지의 측정 및 하나의 중요한 작용은 내피세포 기능이상에서의 노화와 관련된 진행의 차단 또는 지연이며, 이는 NHE 억제제에 의해 상당히 현저하게 제거될 수 있다. 따라서, NHE 억제제는 내피세포 기능이상에서의 노화와 관련된 진행의 치료 및 예방, 특히 간헐성 파행증의 치료 및 예방에 매우 적합하다. 특히, NHE 억제제는 심근 경색증 및 울혈성 심부전증(CHF)의 예방 및 치료에 적합하고, 노화와 관련된 암 형태의 치료 및 특히 예방에 적합하다.
본 명세서에서, 유용한 배합은, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2+ 길항제 등과 같은 저혈압 약제와의 배합, 또는 콜레스테롤 저하제와 같은 대사의 정상화 약제와의 배합을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 노화와 관련된 조직 변화의 예방에 적합하고, 높은 삶의 질을 유지하면서 건강의 유지 및 생명 연장에 적합하다.
본 발명의 화합물은, 측정이 용이한 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서도 다수의 장애(본태성 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 등)에서 높아지는 세포 나트륨-양자 역운반체(antiporter)(Na/H 교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 우수하고 간편한 과학적 도구로서 적합하며, 예를 들면, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 당뇨병성 후기 합병증, 증식성 질환 등의 상이한 형태의 결정 및 분화에 대한 이의 진단학적 제제로서의 용도에 있어서 적합하다.
또한, NHE 억제제는 박테리아 및 원생동물에 의해 유발된 (사람 및 동물의) 질환의 치료에 적합하다. 원생동물에 의해 유발된 질환은 특히 사람의 말라리아 질환 및 가금류의 콕시디아증(coccidiosis)이다.
또한, 당해 화합물은 사람 의학과 수의학 뿐만 아니라 작물 방역 분야에서 흡인 기생충의 조절을 위한 제제로서 유용하다. 사람과 동물 의약 중에 혈액 흡인 기생충에 대한 제제로서 사용되는 것이 바람직하다.
따라서, 당해 화합물은 유리하게는 단독으로 사용하거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합하여, 호흡 동인 장애, 호흡 장애, 수면-관련 호흡 장애, 수면무호흡, 코골이, 급성 및 만성 신장 장애, 급성 및 만성 신부전증, 장 기능 장애, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분과 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯된 장애, 또는 불안 상태, 우울증 및 정신병, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 허혈 또는 재관류 사건으로 야기되는 말초 기관 또는 사지의 급성 및 만성 손상 및 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 장애, 체외 기생충의 체내 침입, 내피 기능장애로 야기되는 장애, 원생동물 질환, 말라리아의 치료 또는 예방을 위한, 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장을 위한, 외과 수술 및 기관 이식에서의 용도 또는 쇼크 상태 또는 당뇨병 및 당뇨병 후유 손상 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 치료용 및 건강 유지 및 생명 연장을 위한 약제를 제조하기 위해 사용된다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 사람용, 수의학용 또는 식물보호용 용도를 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약에 관한 것이며, 사람용, 수의학용 또는 식물보호용 용도를 위한, 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합하여 포함하는 의약에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구, 비경구, 근육내, 정맥내, 직장내, 비강내, 흡인에 의해, 피하에 또는 적합한 경피 투여 형태에 의해 투여할 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 질환의 특수한 특성에 좌우된다. 수의학 및 사람 의학 뿐만 아니라 작물 방역 분야에서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나 약제학적 부형제와 함께 사용할 수 있다. 당해 약제는 화학식 I 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 활성 성분을 일반적으로 투여 단위당 0.01mg 내지 1g 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 기술분야의 숙련가들이 이들의 전문 지식에 근거하여 알 수 있는 부형제다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 부형제 및 다른 활성 성분 캐리어 이외에도, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향료, 보존제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여 형태를 위해, 활성 화합물은 당해 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 캐리어, 안정제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법을 사용하여 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알콜성 용액 또는 유성 용액으로 전환시킨다. 유용한 불활성 캐리어의 예로는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 포함된다. 건조 분말 형태 또는 습윤 분말 형태로 제조할 수 있다. 유용한 유성 캐리어 또는 유용한 용매의 예로는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 생선 간유가 있다.
피하, 경피 또는 정맥내 투여에 있어서, 사용되는 활성 성분은, 가용화제, 유화제 또는 추가의 부형제와 같이 당해 목적에서 통상적인 물질을 갖는 것이 바람직한 경우, 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제로 전환된다. 유용한 용매의 예로는 물, 생리학적 식염수 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤이 있으며, 추가로 글루코즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액도 있고, 또는 언급된 상이한 용매들의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여를 위한 적합한 약제학적 제형의 예로는 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올, 물 또는 이들 용매의 혼합물 중의 화학 식 I의 활성 성분의 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제가 있다. 요구되는 경우, 제형은 다른 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정제를 포함할 수 있고, 분사제 가스를 포함할 수도 있다. 이와 같은 제제는 활성 성분을 통상적으로 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
화학식 I의 활성 성분의 투여량 및 투여 주기는 사용되는 화합물의 효능 및 지속시간에 좌우되며, 치료 대상 질환의 성질 및 중증도, 및 치료 대상 포유류의 성별, 연령, 체중 및 반응에도 좌우된다.
평균적으로, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은, 환자의 체중이 약 75kg인 경우, 체중의 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1mg/kg 이상 및 30mg/kg 이하, 바람직하게는 1mg/kg 이하이다. 급성 상태에서, 예를 들면, 높은 산에서의 무호흡 상태 이후에 즉시, 더 많은 투여량이 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우, 예를 들면, 중환자실의 심장 발작 환자에 있어서, 1일 300mg/kg 이하의 투여량이 필요할 수 있다. 1일 투여량을 1회 이상, 예를 들면, 4회 미만으로 나누어 투여할 수 있다.
시험 및 실시예의 기재
사용되는 약어 리스트:
융점 융점
MPRC 카트리지 L-026-30; SI60 40-63㎛; Super Vario Flash; max.press. 3bar Gotec-Labortechnik GmbH
MPLC 중간압 액체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
RT 실온
실시예 1: 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1A) 및 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1B)
Figure 112008065838912-PCT00012
a) 3'-클로로-4-니트로디페닐아세토니트릴
5ml의 THF 중 3g의 3-클로로벤질 시아나이드, 3.1g의 1-클로로-4-니트로벤젠 및 4.3g의 N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄 클로라이드의 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하고, 10.1ml의 50% 농도 수성 NaOH 용액을 적가하였다. 청록색 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 소량의 물로 희석하고, 실온으로 냉각시키고, 36% 농도 진한 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 용매를 증류로 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 n-헵탄(2:1)의 혼합물을 사용하는 MPRC 칼럼 중 후속적인 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)로 유성 무 정형 생성물을 분리하였다.
b) 2-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)에틸아민
무수 THF 중 13.17mmol의 3'-클로로-4-니트로디페닐아세토니트릴의 용액을 15.8mmol(15.8ml)의 보란-테트라하이드로푸란 착체에 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 추가로 15시간 동안 정치하고, 용매를 감압하에서 회전증발기에서 증류하여 제거하고, 에탄올 및 몇 방울의 36% 농도 진한 염산을 잔류물에 첨가하고, 스팀 욕에서 약 30분 동안 가열한 후, 에탄올성 용매를 증류로 제거하였다. 녹색 유성 잔류물을 물과 혼합하고, 2N NaOH으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 세척한 후, 건조시키고, 용매를 회전증발기에서 증류하여 제거하였다. MPRC 및 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(10:1)을 사용하는 MPLC 칼럼 크로마토그래피로 목적하는 생성물로 녹색 무정형 오일을 수득하였다.
c) 2-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)에틸 이소티오시아네이트
5ml의 메틸렌 클로라이드 중 1.192mmol의 티오포스겐의 용액을 2.71mmol의 중탄산나트륨의 수용액에 첨가하였다. 이어서, 15분 동안, 1.084mmol의 2-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)에틸아민의 혼합물을 이 혼합물에 적가하였다. 유기상을 제거한 후, 수성상을 디클로로메탄로 1회 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 회전증발기에서 증류하여 제거하였다. 적색 유성 2-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)에틸 이소티오시아네이트를 밀폐된 용기에서 추가로 가공할 때까지 냉장고에서 습기 없이 보관하였다.
d) 6-클로로-1-머캅토-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
1.75ml의 진한 황산을 0.4g(1.255mmol)의 2-(3-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)에틸 이소티오시아네이트를 외부에서 얼음 냉각하고, 내부 교반하였다. 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하고, 빙수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.
e) 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
20ml의 아세톤 중 0.48g의 6-클로로-1-머캅토-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 0.85g의 메틸 요오다이드과 3시간 동안 반응시키고, 아세톤을 증류로 후속적으로 제거하여 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로요오다이드를 황색 고체로서 수득하였다.
융점: 177-182℃.
상응하는 유리 염기 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 하이드로요오다이드로부터 수성 2N NaOH로 유리시킬 수 있고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 부분 고체 생성물.
f) 1-아미노-6-클로로-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
0.45g의 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 30ml의 암모니아-포화된 THF 용액을 오토클레이브에서 80℃에서 10시간 동안 이어서 120℃에서 추가로 15시간 동안 가열하였다. MPRC 카트리지 및 20용적부의 에틸 아세테이트:10용적부의 n-헵탄:3용적부의 빙초산의 혼합물 상 후속적인 MPLC로 출발 물질 (6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린)을 용리하였다. 메탄올로 후속적으로 용리하여 1-아미노-6-클로로-4-(4-니트로페닐)- 3,4-디하이드로이소퀴놀린을 수득하였다.
융점: 170-185℃.
g) 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1A) 및 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1B)
210mg의 1-아미노-6-클로로-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린, 10ml의 에탄올, 1ml의 진한 염산(36%) 및 87mg의 백금(IV) 옥사이드의 혼합물을 실온에서 대기압하에 수소 흡수가 끝날때까지 수소화하였다. 용매를 증류로 제거한 후, 2개 성분을 MPRC 카트리지 및 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 메탄올, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄 및 1용적부의 암모니아(농축된) 상 MPLC로 분리하였다.
생성물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화시키고, 실온에서 교반하고, 흡입하에 여과하였다. 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1A)를 무색 결정성 물질로서 수득하였다.
Rf = 0.16 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/헵탄/디클로로메탄/암모니아 10:5:5:5:1)
융점: 278-284℃
MS m/z = 271 (m)+
생성물을 또한 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성 화시키고, 실온에서 교반하고, 흡입하에 여과하였다. 1-아미노-4-(4-아미노페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(1B)를 무색 결정성 물질로서 수득하였다.
Rf = 0.11 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/헵탄/디클로로메탄/암모니아 10:5:5:5:1)
MS m/z = 237 (m)+
실시예 2: 1-아미노-4-(2-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00013
a) 3'-클로로-2-니트로디페닐아세토니트릴
실시예 1 a)에서 지시된 방법과 유사하게 3-클로로벤질 시아나이드, 2-플루오로니트로벤젠으로부터 2상 촉매로서 N-벤질-N,N,N-트리에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 유성 무정형 생성물로서 수득하였다.
b) 2-(3-클로로페닐)-2-(2-니트로페닐)에틸아민 아세테이트
실시예 1 b)에서 지시된 방법과 유사하게 니트릴 그룹을 BH3 THF 착체로 선택적으로 환원하여 수득하였다.
c) 2-(3-클로로페닐)-2-(2-니트로페닐)에틸 이소티오시아네이트
실시예 1 c)에서 지시된 방법과 유사하게 디클로로메탄 중 2-(3-클로로페닐)-2-(2-니트로페닐)에틸아민 아세테이트 및 티오포스겐로부터 수득하고, 불활성 기체하에 냉장고에서 추가 반응때까지 유사하게 보관하였다.
d) 6-클로로-1-머캅토-4-(2-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
실시예 1 d)에서 지시된 방법과 유사하게 2-(3-클로로페닐)-2-(2-니트로페닐)에틸이소티오시아네이트 및 진한 황산으로부터 무정형 반고체 생성물로 수득하였다.
e) 6-클로로-1-메틸티오-4-(2-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
실시예 1 e)에서 지시된 방법과 유사하게 6-클로로-1-머캅토-4-(2-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 및 메틸 요오다이드로부터 수득하고, 2N 수산화나트륨 용액으로 후속적으로 처리하하였다. 황색 무정형 오일.
f) 1-아미노-6-클로로-4-(2-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 1 f)에서 지시된 방법과 유사하게 6-클로로-1-메틸티오-4-(2-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린으로부터 무정형 생성물로서 수득하고, 이를 단계 g)에서 추가의 정제 조작 없이 반응시켰다.
g) 1-아미노-4-(2-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 1 g)에서 지시된 방법과 유사하게 1-아미노-6-클로로-4-(2-니트로페 닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 PtO2 및 MPLC 및 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 용리 혼합물로 수소화하여 수득하였다. 생성물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화시키고, 실온에서 교반하고, 흡입하에 여과제거하였다.
분해점 175℃ 이상(발포).
실시예 3: 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00014
a) 6-클로로-1-메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
400mg의 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(참조: 화합물 1 e)을 THF 중 2g의 메틸아민으로 120℃에서 진탕 오토클레이브에서 불활성 기체하에 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로 제거하고 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPRC 카트리지 상 MPLC 크로마토그래피하였다.
고체, 융점: 60-65℃ (무정형 생성물)
b) 6-클로로-1-메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
15mg의 6-클로로-1-메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 에틸 아세테이트 용액을 정치하고 디에틸 에테르 중 수소 클로라이드의 포화된 용액을 첨가한 후 정치하여 수득하였다. 용액으로부터 결정화된 6-클로로-1-메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드를 무색 결정성 생성물로서 단순히 가열하여 수득하고 여과하였다.
융점: 282-285℃
c) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린
135.2mg의 철 분말을 4.5-5ml의 빙초산 중 255mg의 6-클로로-1-메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 용액에 적가하고, 이어서, 1.8ml의 진한 염산을 적가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 2N NaOH로 알칼리성으로 만들었다. 당해 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, MPRC 카트리지를 사용하고 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물과 함께 사용하는 MPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 무정형 생성물.
d) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3b에서 지시된 방법과 유사하게 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 에틸 아세테이트 용액으로부터 에테르성 수소 클로라이드 용액을 사용하여 수득하였다. 무색 결정성 물질.
융점: 306-310℃.
실시예 4: 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-디메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00015
a) 6-클로로-1-디메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
400mg의 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 1)을 THF 중 20ml의 디메틸아민으로 120℃에서 진탕 오토클레이브에서 불활성 기체하에 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로 제거하고 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPRC 카트리지 상 MPLC 크로마토그래피하였다. 반고체, 부분적 무정형 생성물.
b) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-디메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
100mg의 철 분말을 3.5ml의 빙초산 중 195mg의 6-클로로-1-디메틸아미노-4- (4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 용액에 첨가하고, 이어서, 1.8ml의 진한 염산을 적가하고, 혼합물을 환류 조건하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 2N NaOH로 알칼리성으로 만들었다. 당해 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPRC 카트리지를 사용하여 MPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 회전증발기에서 제거한 후, 점성 무정형 잔류물을 에틸 아세테이트에서 에테르성 수소 클로라이드 용액으로 처리하고, 결정성 고체를 여과제거하였다.
융점: 255-260℃.
실시예 5: 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00016
a) 6-클로로-4-(4-니트로페닐)-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
300mg의 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 1)을 0.151ml의 피롤리딘으로 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로 제거하고 MPRC 카트리지 상 동일한 용적부의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼 합물로 MPLC 크로마토그래피하였다. 반고체, 부분 결정성 생성물.
b) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
80.6mg의 철 분말을 2.8ml의 빙초산 중 171.2mg의 6-클로로-1-(N-피롤리디노)-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 용액에 첨가하고, 1.8ml의 진한 염산을 적가하고, 혼합물을 환류 조건하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 2N NaOH로 알칼리성으로 만들었다. 당해 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, MPRC 카트리지를 사용하여 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 부분적 무정형 생성물.
c) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 3b에서 지시된 방법과 유사하게 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 에틸 아세테이트 용액으로부터 에테르성 수소 클로라이드 용액을 사용하여 수득하였다. 무색 결정성 물질. 분해되면서 250℃ 이상에서 용융된다.
실시예 6: N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00017
a) 6-클로로-1-디메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로퀴놀린
400mg의 6-클로로-1-메틸티오-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 1)을 THF/디메틸아민(20ml)의 2M 용액으로 진탕 오토클레이브에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증류로 제거하여 MPRC 카트리지 상에서 동일한 용적부의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 MPLC 크로마토그래피하였다. 반결정성 고체를 수득하였다.
b) 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1(디메틸아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린
99mg의 철 분말을 3ml의 빙초산 중 195mg의 6-클로로-1-디메틸아미노-4-(4-니트로페닐)-3,4-디하이드로퀴놀린의 용액에 적가하고, 1.8ml의 진한 염산을 적가하고, 혼합물을 환류 조건하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고, 2N NaOH로 알칼리성으로 만들었다. 이 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, MPRC 카트리지를 사용하여 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPLC 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득한 점성 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 에테르/HCl로 산성화시켰다. 결 정성 고체를 여과제거하였다.
분해되면서 250℃ 이상에서 용융된다.
c) N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아
6ml의 디클로로메탄 중 76mg의 4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1(디메틸아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 3ml의 디클로로메탄 중 33mg의 에틸 이소시아나토아세테이트와 3시간 동안 반응시키고, 디클로로메탄을 증류로 후속적으로 제거하여 N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아를 어두운 황색 고체 잔류물로서 수득하였다. 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 5용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPRC 카트리지 상 후속적인 MPLC로 생성물을 용리하였다. 생성물을 소량의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 에테르성 HCl로 산성화시켰다.
융점: 120℃.
실시예 7: 3-{4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]}-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드
Figure 112008065838912-PCT00018
43mg의 N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노-이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아(실시예 6)를 환류하에 5ml의 6N HCl에서 6시간 동안 가열하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 증류하여 제거하였다. 잔류물을 소량의 물과 혼합하고, 포화된 K2CO3 용액으로 중성화시켰다. 고체를 침전시키고, 10용적부의 에틸 아세테이트, 5용적부의 n-헵탄, 5용적부의 디클로로메탄, 6용적부의 메탄올 및 1용적부의 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물로 MPRC 카트리지를 사용하여 MPLC 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화시키고, 실온에서 교반하고, 흡입하에 여과제거하였다.
융점: 140℃ 이상, >310℃에서 승화를 시작한다.
약리학적 데이타:
검정에 대한 기술: NHE-억제 효과의 측정
당해 검정에서, 작용성 NHE에 의해 중탄산염-부재 조건하에서도 일어나는 산 성화 후의 세포내 pH(pHj)의 회복(recovery)을 측정하였다. 이를 위해, pHj를 pH-민감성 형광 염료 BCECF(Calbiochem, 전구체 BCECF-AM을 사용함)를 사용하여 측정하였다. 세포를 먼저 BCECF로 로딩하였다. BCECF 형광을 여기 파장 505 및 440nm 및 방출 파장 535nm에서 비 형광 분광계(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)로 측정하고, 칼리브레이션 플롯(calibration plots)을 사용하여 pHj 로 전환시켰다. 세포를 NH4Cl 완충액(pH 7.4) 속에서 BCECF 로딩을 위해 배양하였다(NH4Cl 완충액: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM 글루코즈; 1 mg/ml BSA; 1 M NaOH로 pH 7.4로 조절하였다). NH4Cl 완충액 중에서 배양한 25 ml 분취량의 세포에 975μl의 NH4Cl-비함유 완충액(하기 참조)을 첨가하여 세포내 산성화를 유도하였다. 후속적인 pH 회복율을 2분 동안 NHE1에 대해, 5분 동안 NHE2에 대해 및 3분 동안 NHE3에 대해 기록하였다. 시험된 물질의 억제력을 계산하기 위해, 완전하거나 절대적인 pH 회복이 일어나지 않는 완충액 중에서 세포를 먼저 시험하였다. 완전한 pH 회복(100%)을 위해 세포를 Na+-함유 완충액(133.8 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.25 mM CaCl2 , 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM Na2HPO4, 0.23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM 글루코즈;1 M NaOH로 pH 7.0으로 조절하였다) 속에서 배양시켰다. 0% 값의 측정을 위해 세포를 Na+-비함유 완충액(133.8 mM 콜린 클로라이드, 4.7 mM KCl, 1.25 mM CaCl2, 1.25 mM MgCl2, 0.97 mM K2HPO4, 0.23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM 글루코즈;1 M NaOH로 pH 7.0으로 조절하였다) 속에서 배양시켰다. 시험되는 물질을 Na+-함유 완충액 중에서 후처리하였다. 물질의 각각 시험된 농도에서의 세포내 pH의 회복을 최대 회복률(%)로 표현하였다. 개별 NHE 서브타입들에 대한 각 물질의 IC50을 시그마 플롯 프로그램을 사용하여 pH 회복률(%)로부터 계산하였다.
다양한 예시 화합물에 의한 NHE3에 대한 억제 효과(IC50 값)를 다음 표에 상세하게 기재하였다:
Figure 112008065838912-PCT00019

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
    화학식 I
    Figure 112008065838912-PCT00020
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, CH3-SO2, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, CF3-CH2-, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로프로필-CH2-이고, 또는
    R5 및 R6은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR12, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
    R12는 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이고;
    R7은 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, OH, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, CH3O, CF3, 또는 CH3SO2이고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    B는 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
    R14는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
    R13은 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 1-모르폴리닐, -COOR15, OR16, NR17R18 또는 서로 독립적으로 염소, 불소, 메틸 및 메톡시 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐이고;
    R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
    R10 및 R11은 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
    R19는 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬, CF3-CH2-, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬 또는 사이클로프로필-CH2-이고, 또는
    R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고;
    R7이 수소 또는 메틸이고;
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, OH, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, CH3O, CF3, 또는 CH3SO2이고;
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n이 0 또는 1이고;
    B가 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
    R14가 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
    R13이 수소, 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 1-모르폴리닐, -COOR15, OR16, NR17R18 또는 서로 독립적으로 염소, 불소, 메틸 및 메톡시 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐이고;
    R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
    R10 및 R11이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2, 3 또는 4개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 황, 산소, C(O) 또는 SO2에 의해 대체될 수 있고;
    R19가 수소 또는 1, 2, 3 또는 4개의 C 원자를 갖는 알킬인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, CH3-SO2, 메틸, 에틸, NH2, NH-CH3 또는 N(CH3)2이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3-CH2 또는 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬이고; 또는
    R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고;
    R7이 수소 또는 메틸이고;
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소, Cl 또는 메틸이고;
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n이 0 또는 1이고;
    B가 -CO-, -CONR14- 또는 -SO2-이고;
    R14가 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고;
    R13이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -COOR15, OR16 또는 NR17R18이고;
    R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
    R10 및 R11이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고;
    R19가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3이 수소이고;
    R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는
    R5 및 R6이 이들에 결합된 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
    R7이 수소이고;
    R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 또는 Cl이고;
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 R13-(CmH2m)-Bn이고, 여기서,
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n이 0 또는 1이고;
    B가 -CO- 또는 -CONR14-이고;
    R14가 수소 또는 메틸이고;
    R13이 수소, 메틸, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 사이클로알킬, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), -COOR15, OR16 또는 NR17R18이고;
    R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C 원자를 갖는 알킬이고; 또는
    R10 및 R11이 이들에 결합된 질소원자와 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 환을 형성하고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 NR19, 또는 C(O)에 의해 대체될 수 있고;
    R19가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1-아미노-4-(4-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    1-아미노-4-(4-아미노페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    1-아미노-4-(2-아미노페닐)-6-클로로-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-디메틸아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    4-(4-아미노페닐)-6-클로로-1-(N-피롤리디노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린,
    N-(에톡시카보닐메틸)-N'-4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]우레아 및
    3-{4-[(6-클로로-3,4-디하이드로-1-디메틸아미노이소퀴놀린-4-일)페닐]}이미다졸리딘-2,4-디온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 트리플루오로아세테이트.
  6. 약물로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 호흡 동인 장애, 호흡 장애, 수면-관련 호흡 장애, 수면무호흡, 코골이, 급성 및 만성 신장 장애, 급성 및 만성 신부전증, 장 기능 장애, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분과 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯된 장애, 또는 불안 상태, 우울증 및 정신병, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 퇴행성 CNS 장애, 감소된 기억 용량, 치매 및 알츠하이머 질환, 및 허혈 또는 재관류 사건으로 야기되는 말초 기관 또는 사지의 급성 및 만성 손상 및 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 장애, 체외 기생충의 체내 침입, 내피 기능장애로 야기되는 장애, 원생동물 질환, 말라리아, 쇼크 상태, 당뇨병 및 당뇨병 후유 손상, 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장을 위한, 외과 수술 및 기관 이식에서 사용하기 위한, 그리고 건강 유지 및 생명 연장을 위한 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  8. 호흡 동인 장애, 호흡 장애, 수면-관련 호흡 장애, 수면무호흡, 코골이, 급성 및 만성 신장 장애, 급성 및 만성 신부전증, 장 기능 장애, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추 신경계 장애, CNS 과다흥분과 간질 및 중추 유발된 경련으로부터 비롯 된 장애, 또는 불안 상태, 우울증 및 정신병, 말초 또는 중추 신경계의 허혈성 상태 또는 뇌졸증, 허혈 또는 재관류 사건으로 야기되는 말초 기관 또는 사지의 급성 및 만성 손상 및 장애, 아테롬성동맥경화증, 지질 대사의 장애, 혈전증, 담 기능의 장애, 체외 기생충의 체내 침입, 내피 기능장애로 야기되는 장애, 원생동물 질환, 말라리아, 쇼크 상태 또는 당뇨병 및 당뇨병 후유 손상 또는 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 외과술을 위한 이식물의 보존 및 저장을 위한, 외과 수술 및 기관 이식에서 사용하기 위한, 그리고 건강 유지 및 생명 연장을 위한 약물을 제조하기 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  9. 호흡 동인 장애 및/또는 수면-관련 호흡 장애, 예를 들면, 수면무호흡의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 코골이의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 급성 또는 만성 신장 장애, 급성 신부전증 또는 만성 신부전증의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 장 기능 장애의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한, 단독으로 사용되거나 다른 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 포함하는 사람용, 수의학용 또는 식물보호(phytoprotective)용 약제학적 제제.
  14. 다른 생리학적 활성 성분 또는 약제와 배합되는 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효량 포함하는 사람용, 수의학용 또는 식물보호용 약제학적 제제.
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