MXPA05007968A - Nuevos 2-aminoimidazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o ayuda al diagnostico, y medicamento que los contiene. - Google Patents

Nuevos 2-aminoimidazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o ayuda al diagnostico, y medicamento que los contiene.

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MXPA05007968A
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Abstract

Nuevos 2-aminoimidazoles sustituidos, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o ayuda al diagnostico, y medicamento que los contiene. La invencion se refiere a compuestos de la formula I cuyos radicales R1-R8 se definen como se describe en las reivindicaciones; Compuestos de este tipo son utiles en la prevencion y tratamiento de diversos desordenes. Asi, los compuestos se pueden emplear, entre otros, para desordenes renales tales como fallo renal agudo o cronico, para desordenes de la funcion biliar, para desordenes respiratorios tales como ronquido o apneas del sueno o para el ataque cerebral (ver formula I).

Description

NUEVOS 2-AMINOIMIDAZOLES SUSTITUIDOS. PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION. SU USO COMO MEDICAMENTO O AYUDA AL DIAGNOSTICO. Y MEDICAMENTO QUE LOS CONTIENE. La invención se refiere a compuestos del tipo de 2-aminoimidazoles que inhiben el intercambiador sodio protón, en particular el subtipo 3 (NHE3), y que se pueden usar en la prevención o tratamiento de diversos desórdenes. Así, los compuestos se pueden emplear, entre otros, para desórdenes renales tales como el fallo renal crónico o agudo, para desórdenes de la función biliar, para desórdenes respiratorios, para el ronquido o apneas del sueño o para el ataque cerebral. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que los significados son: Ri y 2 junto con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de OH, NR9R10, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 6 4 átomos de carbono, R9 y R10 independientemente uno del otro, H o alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o independientemente uno del otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN o fenilo en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde R1 y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 6 4 átomos de carbono, o alcoxi con 1, 2, 3 64 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 6 9 átomos de F, en donde R3 y R? no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Re H, alquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4 ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales de ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente; en donde Ri y R2 no son ambos simultáneamente metilo cuando R3 es Cl y R4, R5, R6, R7 y Re son hidrógeno, en donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-amina. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en la que los significados son R1 y 2 junto con los dos átomos de carbono a los cuales están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de CH3 o OCH3; independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde f¾ y R7 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; R8 H, alquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4 ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacetico aceptables farmacéuticamente. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I en la que los significados son: junto con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis o siete miembros que comprende un doble enlace, a y R? independientemente uno del otro, F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustiuidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, , 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; H H o alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trífluoroacético aceptables farmacéuticamente. Se da preferencia muy particular a: (2,6-d¡clorofenil)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)amina o (2,6-dicIorofenil)metil(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-il)amina y sus sales y sales del ácido trífluoroacético aceptables farmacéuticamente. Además se da preferencia a compuestos de la fórmula I en la que los significados son: i y a independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, CN o fenilo en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde Ri y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; G¾, R4, R5, R6 y R7 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F, en donde R3 y R7 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Re H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacetico aceptables farmacéuticamente; donde R1 y R2 no son ambos simultáneamente metilo cuando R3 es Cl y R , R5, 6, R7 y e son hidrógeno, donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-amin. Se da particular preferencia a compuestos de (a fórmula I en la que los significados son: R1 y R2 independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; en donde R1 y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Ra y R? independientemente uno del otro, F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; H Re H o alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente, en donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-amin. Se da preferencia muy particular a: (2,6-diclorofenil)(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)amina y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente. En una modalidad, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en que R1 y R2 forman conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de CH3 o OCH3; compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que R1 y R2 forman conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de carbonos no sustituido de cinco, seis o siete miembros que comprende un doble enlace. En una modalidad adicional, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que Ri y R2 se describen independientemente uno de otro con H o aquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R3 y R7 no se describen con hidrógeno; compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que R3 y R7 se describen independientemente uno de otro con F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; compuestos preferidos muy particularmente son aquellos en los que R3 y R7 se describen independientemente uno de otro con Cl o metilo, en particular Cl. En una modalidad adicional, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R4, R5 y e se describen con hidrógeno. En una modalidad adicional, compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que Rs se describe con hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, y compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que Rs se describe con hidrógeno o metilo. La invención se refiere además al uso de compuestos de la fórmula I para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden estar influidas por la inhibición del intercambiador sodio/hidrógeno (NHE), en particular de NHE3, en los que los significados son: Ri y f¾ independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquinilo con 2, 3, , 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4, 5 ó 6 átomos de carbono o fenilo. en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido independientemente uno de otro con uno o dos radicales del grupo de F, Cl, Br, I, OH, NRgRio, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con Rg, R10 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y donde las cadenas de carbonos o anillos no están sustituidos o están sustituidos independientemente uno de otro con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 átomos de F y/o uno o dos radicales del grupo OH, NR9R10, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, CN, CF30 alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con Rg, R10 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; en donde Ri y R2 preferentemente no corresponden simultáneamente a fenilo; o conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o uno o dos radicales del grupo de NR9R10, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, OH, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con Rg, R10 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, alqueniIo-(C2-C4), cicloalquilo con 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, N02, NH2, alquilamino con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o dialquilamino con, en cada caso, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o anillos no están sustituidos o están sustituidos independientemente uno de otro con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; en donde R3 y R7 no corresponden simultáneamente a hidrógeno; R8 H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o anillos no están susituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales aceptables farmacéuticamente. Se prefiere en una modalidad usar compuestos de la fórmula I en la que R1 y R2 forman conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de CH3 o OCH3; se prefiere particularmente usar compuestos en los que R1 y R2 forman conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de carbonos no sustituido de cinco, seis o siete miembros que comprende un doble enlace. En una modalidad adicional se prefiere usar compuestos de la fórmula I en (a que R1 y R2 están descritos independientemente uno de otro con H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional se prefiere usar compuestos de la fórmula I en la que R3 y R7 no están descritos con hidrógeno; particularmente se prefiere usar compuestos en los que R3 y R7 se describen independientemente uno de otro con F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; muy particularmente se prefiere usar compuestos en los que F¾ y R7 se describen independientemente uno de otro con Cl o metilo, en particular Cl. En una modalidad adicional se prefiere usar compuestos de la fórmula I en la que R4, R5 y Re se describen con hidrógeno. En una modalidad adicional se prefiere usar compuestos de la fórmula I en (a que Re se describe con hidrógeno o alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; particularmente se prefiere usar compuestos en los que Rs se describe con hidrógeno o metilo. Si los sustituyentes R1, R2, R3, ¾, R5, Re, R7 o Re contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente uno de otro, tanto la configuración S como la R. Los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, de diastereoisómeros, de racematos o de sus mezclas en todas proporciones. La presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Las cadenas de carbonos son todas radicales que comprenden átomos de carbono en disposición de cadena lineal o ramificada, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Son ejemplos los radicales alquilo, radicales alcoxi, radicales alquinilo, radicales alquilamino o radicales dialquilamino. Los anillos de carbonos son todos radicales que comprenden átomos de carbono que forman un anillo, por ejemplo de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de anillos de carbonos son los radicales cicloalquilo o radicales cicloalquenilo. Las cadenas o anillos de carbonos pueden ser insaturados y también poliinsaturados en diversas posiciones, y uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, átomos de hidrógeno de las cadenas o anillos de carbonos se pueden sustituir por átomos de flúor. Las cadenas de carbonos sustituidas pueden estar sustituidas en posiciones cualesquiera. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto se aplica también cuando tienen sustituyentes o están presentes como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroaiquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo {= -metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= ,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilpentilo, isohexilo, neohexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, isopropilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, átomos de hidrógeno de radicales alquilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroaiquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoroisopropilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera. Los radicales alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto se aplica también cuando tienen sustituyentes, por ejemplo en radicales fluoroalqueni- lo. Los radicales aiquenilo pueden ser insaturados en diversas posiciones y también poliinsaturados. Ejemplos de radicales aiquenilo son etenilo, n-1-propenilo, ?-2-propenilo, 1-isopropenilo (= 1-metiletenilo), ?-1-butenilo, n-2-butenilo, ?-3-butenilo, n-1,3-butadienilo, 1-isobutenilo (= 2-metil-1-propenilo), 2-isobutenilo (= 2-metil-2-propeni-lo), sec-1-butenilo (= 1-metil- -propenilo), pentenilo, hexenilo. Radicales aiquenilo preferidos son etenilo, ?-1-propenilo, ?-2-propeniIo, ?-1-butenilo, n-2-butenilo, n-pentenilo, n-pentadienilo, isopentenilo, terc-pentenilo, neopentenilo, n-hexenilo, n-hexadienilo, n-hexatrienilo, 3-metilpentenilo, isohexenilo, neohexenilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11, átomos de hidrógeno de los radicales aiquenilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Los radicales aiquenilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera. Los radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto se aplica también cuando tienen sustituyentes, por ejemplo en radicales fluoroalquinilo. Los radicales alquinilo pueden ser insaturados en diversas posiciones y también poliinsaturados. Ejemplos de radicales alquinilo son etinilo, p-1-propinilo, ?-2-propinilo, ?-1-butinilo, ?-2-butinilo, ?-3-butinilo, n-1,3-butadiinilo, sec-2-butinilo (= 1-metil-2-propi-nilo), n-pentinilo, n-pentadiinilo, isopentinilo, terc-pentinilo, neopentinilo, n-hexinilo, n-hexadiinilo, n-hexatriinilo, 3-metilpentiniIo, isohexinilo, neohexinilo. Radicales alquinilo preferidos son ?-1-propinilo, ?-2-propinilo, ?-1-butinilo, n-2-butinilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, átomos de hidrógeno de radicales alquinilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Los radicales alquinilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ó 11, átomos de hidrógeno de radicales cicloalquilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera. Los radicales cicloalquenilo pueden ser insaturados en diversas posiciones y también poliinsaturados. Ejemplos de radicales cicloalquenilo son 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo o ciclohexadienilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de hidrógeno de radicales cicloalquenilo se pueden sustituir por átomos de flúor. Los radicales cicloalquenilo sustituidos pueden estar sustituidos en posiciones cualesquiera. Los radicales feniio pueden ser no sustituidos o mono- o polisustituidos, por ejemplo mono-, di- o trisustituidos, con radicales idénticos o diferentes. En los radicales feniio monosustituidos, el sustituyente puede estar en posición 2, posición 3 ó posición 4. El feniio disustituido puede estar sustituido en posición 2.3, posición 2.4, posición 2.5, posición 2.6, posición 3.4 o posición 3.5. Se describe también un método para preparar los compuestos usados. Así, se pueden preparar compuestos descritos por la fórmula I bajo condiciones ácidas de una manera conocida por el operario experto a partir de las guanidinas subyacentes de la fórmula II o una forma tautómera de la fórmula II en donde los radicales Ri a Re se definen de acuerdo con la fórmula I, mientras que E corresponde a un radical alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, siendo posible para los dos radicales E que estén también conectados para formar un anillo. Los compuestos de la fórmula II se pueden obtener de una manera conocida de la literatura a partir de las cianamidas de la fórmula III o compuestos de la fórmula IV y los aminocetales o acétales apropiados de la fórmula V, en donde el radical R de la fórmula IV corresponde a un grupo alquilo, preferentemente metilo.
El acceso a los productos intermedios mencionados de las fórmulas III, IV y V para Re = hidrógeno se describe en la literatura (J. ed. Chem. 1975, 8, 90-99; GB 1, 131, 191). Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula V se pueden preparar convenientemente, por una modificación de la literatura mencionada, partiendo de a-halocetonas o aldehidos por la vía de la secuencia de intercambio halógeno-azida (preferentemente con azida sódica), cetalización o acetalización (preferentemente con etilenglicol) y reducción (preferentemente con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón o dióxido de platino) (esquema 1): Esquema 1 : VI VII VIII V Así la presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar a-aminocetales de la fórmula (V) en la que los significados son: Ri y R2 H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquinilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4, 5 ó 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido independientemen- te uno de otro con uno o dos radicales del grupo de F, Cl, Br, I, NR11R12, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con R-11, R12 independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; y donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de NR11R12, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 64 átomos de carbono, con R-11, Ri2> independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; o conjuntamente con los dos átomos de carbono a los cuales están enlazados, un anillo de carbonos de cinco a ocho miembros que está saturado o comprende un doble enlace, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de NR11R12, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con ni, R12 independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; E alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o los dos radicales E forman un cetal cíclico en el que E-E es alquileno-(C2-C-i); Hal Cl, Br, I que comprende convertir una a-halocetona o aldehido de la fórmula VI con una azida, por ejemplo NaNa, por un intercambio halógeno-azida en la correspondiente azida cetónica o aldehídica de la fórmula VII VI VII que subsiguientemente se hace reaccionar con alcoholes mono- o dihídrícos por cetalización o acetalización para dar el cetal o acetal a-azídico de la fórmula VIII VII VIII que se reduce después, preferentemente con hidrógeno en presencia de catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón o dióxido de platino, compuestos de la fórmula V.
VIII V Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar también partiendo de cianamidas de la fórmula III y -aminocetonas de la fórmula IX en disolventes próticos tales como alcoholes, por ejemplo etanol.
III IX I Una alternativa adecuada es también la reacción, en dos etapas, de derivados 1,2-diaminoalquilenos adecuados de la fórmula X con isotiocianatos de la fórmula XI XII La tiourea de la fórmula XII que se forma como producto intermedio se cicliza después preferentemente con ?,?'-diciclohexilcarbodiimi-da o yoduro de metilo para dar compuestos de la fórmula I. Los compuestos iniciales de las fórmulas IX y X están disponibles comercialmente o se pueden preparar por, o análogamente a, procedimientos descritos en la literatura y conocidos por el operario experto. Sorprendentemente fue posible demostrar en la presente invención que los compuestos descritos son inhibidores potentes del intercambiador sodio hidrógeno (NHE), en particular de NHE3. NHE3 se encuentra en el cuerpo de diversas especies, preferentemente en la bilis, el intestino y el riñon (Fliegel y col., Biochem. Cell. Biol.. 76: 735-741, 1998), pero también se ha detectado en el cerebro (E. Ma y col. Neuroscience 79: 591-603). Inhibidores de NHE3 conocidos son derivados, por ejemplo, de compuestos del tipo acilguanidina (EP 825 178), del tipo norbornilamina (DE 199 60 204), del tipo 2-guanidinoquinazolina (WO 01 79 186, WO 02 20496) o del tipo benzamidina (WO 01 21582, WO 01 72 742). La escualamina, que se describe igualmente como inhibidor de NHE3 (M. Donowitz y col., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45: C136-C1 4), no actúa directamente como los compuestos de la fórmula I, pero alcanza su máxima fuerza de efecto solamente después de una hora. Los inhibidores de NHE3 del tipo imidazolidina se describen en la solicitud de patente alemana DE 10163239, y del tipo tiofeno en la solicitud de patente alemana DE 10224892. El documento de patente WO 02 46169 A1 describe inhibidores de NHE3 del tipo 2-fenilaminobencimidazol. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los derivados imidazólicos de la fórmula I descritos aquí son igualmente inhibidores potentes de NHE3 y tienen además propiedades farmacológicas convenientes. La clonidina, que es similar a los compuestos descritos aquí, se conoce como un inhibidor débil de NHE. Su efecto sobre el NHE3 de rata es en realidad extremadamente moderado, con una ICso de 620 µ?. En cambio, muestra una cierta selectividad por el NHE2, para el que tiene una IC50 de 42 µ (J. Orlowski y col., J. Biol. Chem. 268, 25536). Por tanto, debe ser referida más bien como un inhibidor de NHE2. Además del efecto débil sobre NHE, (a clonidina tiene una alta afinidad por el receptor a2 adrenérgico y por el receptor 11 de imidazolina, mediando un fuerte efecto reductor de la presión sanguínea (Ernsberget y col., Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987). Los compuestos de la fórmula I se distinguen por un efecto inhibidor de NHE3 mayor en comparación con la clonidina. Sobre la base de estas propiedades inhibidoras de NHE inesperadas, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y tratamiento de enfer-medades causadas por una activación de, o un activado, NHE. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en veterinaria y medicina humana. Así, los inhibidores de NHE de la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades causadas por isquemia y/o por reperfusión. Los compuestos descritos aquí son, como resultado de sus propiedades farmacológicas, extraordinariamente adecuados como fármacos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para profilaxis del infarto y para tratamiento del infarto, y para el tratamiento de angina de pecho, en relación con lo cual inhiben también o reducen considerablemente de una manera preventiva los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por isquemias, en particular en la inducción de arritmias cardíacas inducidas por isquemias. A causa de sus efectos protectores frente a situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la fórmula I que se usan de acuerdo con la invención pueden usarse, a causa de la inhibición del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, como fármacos para el tratamiento de todo daño agudo o crónico inducido por isquemias o desórdenes inducidos con ello primaría o secundariamente. Esto concierne a su uso como fármacos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo, en trasplantes de órganos, en cuyos casos los compuestos se pueden usar tanto para proteger los órganos del donante antes y durante la separación, para proteger órganos separados, por ejemplo en su tratamiento con, o conservación en, fluidos de baño fisiológico, así como durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son igualmente fármacos valiosos con una acción protectora durante la modalidad de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo sobre el corazón así como vasos periféricos. De acuerdo con su acción protectora frente al daño producido por isquemias, los compuestos son también adecuados como fármacos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del CNS, en relación con lo cual son adecuados por ejemplo para el tratamiento de ataque cerebral o de edema cerebral. Además, los compuestos de la fórmula I que se usan de acuerdo con la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de tipos de choque, tales como por ejemplo de choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Además, los compuestos inducen una mejora del impulso respiratorio y por tanto se usan para tratar enfermedades respiratorias asociadas con las enfermedades y afecciones clínicas siguientes: alteración del impulso respiratorio central (por ejemplo, apneas centrales del sueño, muerte súbita infantil, hipoxia postoperativa), desórdenes de respiración en relación al músculo, desórdenes de respiración tras ventilación a largo plazo, desórdenes de respiración asociados con la adaptación a la altitud, apneas del sueño del tipo obstructiva y mixta, desórdenes pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia. Los compuestos aumentan además el tono de los músculos de las vías aéreas superiores, por eso el ronquido se suprime. Una combinación de un inhibidor de NHE con un inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), induciendo el último acidosis metabólica y aumentando así la actividad respiratoria, resulta ser conveniente debido a un efecto mayor y uso reducido de ingrediente activo.
Los compuestos descritos aquí son, además, adecuados como medicamentos para la terapia y profilaxis de desórdenes y deterioro inducidos por sobreexcitabilidad del sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de desórdenes epileptiformes, espamos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión mental, desórdenes de ansiedad y psicosis. Además, los inhibidores de NHE descritos aquí pueden usarse solos o en combinación con otras sustancias que tienen actividad antiepiléptica o ingredientes antipsicóticos activos, o inhibidores de anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazolamida, y con otros inhibidores de NHE o del intercambiador cloruro/bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Ha resultado que los compuestos usados de acuerdo con la invención tienen un efecto laxativo suave y, por consiguiente, se pueden usar convenientemente como laxativos o si hay un riesgo de estreñimiento. Los compuestos de la invención, además, pueden usarse convenientemente para la prevención y terapia de desórdenes agudos y crónicos del tracto intestinal causados por estados isquémicos en la región intestinal y/o por subsiguiente reperfusión. Tales complicaciones pueden estar inducidas por ejemplo por peristalsis intestinal inadecuada, como por ejemplo las que se han de observar frecuentemente tras intervenciones quirúrgicas, asociadas con estreñimiento o actividad intestinal considerablemente reducida. Existe también la posibilidad de prevenir la formación de cálculos biliares.
Los compuestos de la fórmula I usados de acuerdo con la invención son, además, característicos por un efecto inhibidor fuerte sobre la proliferación de células, por ejemplo de proliferación celular fibroblástica y la proliferación de células musculares lisas vasculares. Los compuestos de la fórmula I son, por tanto, adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaría, y por tanto pueden usarse como agentes antiateroscleróticos, agentes para prevenir complicaciones tardías de la diabetes, agentes para prevenir el fallo renal crónico, cánceres, desórdenes fibróticos del corazón, y fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y próstata, y así se usan para la prevención y tratamiento del fallo cardíaco (congestivo) o para la hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores eficaces del antiportador sodio/protón celular (intercambiador Na H), que aumenta en numerosos desórdenes (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), también en aquellas células que son fácilmente manipulables para medidas, tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos usados de acuerdo con la invención son, por tanto, adecuados como herramientas científicas excelentes y simples, por ejemplo en su uso como auxiliares de diagnóstico para determinar y distinguir tipos diferentes de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes y complicaciones tardías de la diabetes, desórdenes proliferativos, etc.
Los compuestos de la fórmula I son, además, adecuados para terapia preventiva para prevenir el desarrollo y para el tratamiento de presión sanguínea alta, por ejemplo de hipertensión esencial, porque reducen o inhiben completamente la reabsorción de NaCI en el sistema tubular de los ríñones. Por consiguiente, son extraordinariamente adecuados como compañeros componen-tes de combinación y formulación para fármacos usados para tratar la presión sanguínea alta. Ejemplos de combinaciones posibles son diuréticos que tienen una acción similar a las tiazidas, diuréticos de asa, antagonistas de aldosterona y pseudoaldosterona, tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno. Además, los inhibidores de NHE de la presente invención pueden usarse en combinación con inhibidores de ACE tales como, por ejemplo, ramiprilo, enalaprilo o captoprilo. Otros compañeros de combinación beneficiosos son también los ß-bloqueantes. Los inhibidores de NHE descritos pueden usarse igualmente en la prevención y para el tratamiento de desórdenes trombóticos porque, como inhibidores de NHE, son capaces de inhibir tanto la agregación plaquetaría misma y, además, capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva de mediadores de la coagulación, en particular del factor von Willebrand. Por tanto, los inhibidores de NHE de la presente invención pueden combinarse con más ingredientes activos anticoagulantes tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, fármacos con actividad fibrinolítica, antagonistas del factor VI la, etc. El uso combinado de (os inhibidores de NHE presentes con inhibidores de NCBE es particularmente beneficioso. Se ha encontrado además que los inhibidores de NHE muestran un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas de suero. Se reconoce generalmente que los niveles de lípídos sanguíneos que son demasiado altos, las así llamadas hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo considerable para el desarrollo de lesiones vasculares arterioescleróticas, especialmente la enfermedad coronaría del corazón. Por tanto, la reducción de las lipoproteínas de suero elevadas tiene importancia excepcional para la profilaxis y regresión de lesiones ateroscleróticas. Por tanto, los compuestos usados de acuerdo con la invención se pueden usar para la profilaxis y regresión de lesiones ateroscleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Los inhibidores de NHE de la invención se pueden combinar también de un modo conveniente con otros ingredientes antiarteríoscleróticos activos tales como una sustancia de la clase de fibratos, un regulador de subida de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 y LY295427 o un inhibidor de la absorción de colesterol o ácido biliar o un agente antihipercolesterolémico de la clase de estaninas, tal como, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina. Con esta protección de los vasos frente al síndrome de disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I son fármacos valiosos para la prevención y tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas tales como la claudicación intermitente, de aterogénesis y de aterosclerosis, de hipertrofia ventrícular izquierda y de cardiomiopatía dilatada, y desórdenes trombóticos. Los compuestos mencionados se pueden usar igualmente para el tratamiento de enfermedades causadas por protozoos y son particularmente adecuados como antimalarias. Los compuestos son adicionalmente adecuados para controlar parásitos absorbentes tales como mosquitos, garrapatas, pulgas e insectos nocivos de plantas. De acuerdo con sus efectos protectores, los compuestos son también adecuados como fármacos para mantener la salud y prolongar la vida. Los inhibidores de NHE descritos aquí se pueden combinar generalmente de un modo conveniente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, compañeros de combinación adecuados que son inhibidores del grupo de enzimas de la anhidrasa carbónica, inhibidores de sistemas que transportan el ión bicarbonato tales como el cotransportador sodio-bicarbonato o el intercambiador cloruro-bicarbonato dependiente de sodio, y otros inhibidores de NHE, que tienen por ejemplo un efecto inhibidor sobre otros subtipos de NHE, porque se pueden aumentar con ello los efectos que regulan el pH, relevantes farmacológicamente, de los inhibidores de NHE descritos aquí. Los compuestos citados, por tanto, se usan convenientemente para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de apneas del sueño y desórdenes respiratorios relativos al músculo; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento del ronquido; para producir un medicamento para bajar la presión sanguínea; para producir un medicamento con un efecto laxativo para la prevención y tratamiento de bloqueos intestinales; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de desórdenes inducidos por isquemia y reperfusión de órganos centrales y periféricos, tales como el fallo renal agudo, ataque cerebral, estados endógenos de choque, desórdenes intestinales, etc.; para producir un medicamento para el tratamiento del daño tardío de la diabetes y desórdenes renales crónicos, en particular todas las inflamaciones de los ríñones (nefritis) que están asociadas con excreción elevada de proteina/albúmina; para producir un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia; para producir un medicamento para la prevención de aterogénesis y de aterosclerosis; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por niveles de colesterol elevados; para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas por disfunción endoteliai; para producir un medicamento para el tratamiento de infestación por ectoparásitos; para producir un medicamento para el tratamiento de los citados desórdenes en combinaciones con sustancias hipotensivas, preferentemente con inhibidores del enzima que convierte la angiotensina (ACE), con diuréticos, antagonistas de la aldosterona y antagonistas de receptores de angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con un ingrediente activo que baja el nivel de lípidos sanguíneos, preferentemente con un inhibidor de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), realizando el último un efecto hipolipidé-mico y aumentando así las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, resulta ser una combinación beneficiosa con efecto mayor y uso reducido de ingrediente activo. Se reivindica la administración de inhibidores del intercambio sodio- protón de la fórmula I como nuevos fármacos para bajar niveles elevados de lípidos sanguíneos, y la combinación de inhibidores del intercambio sodio-protón con fármacos hipotensivos y/o fármacos con actividad hipolipidémica. La invención se refiere también a una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, así como composiciones curativas para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente solo o en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacológicos activos o fármacos. Los fármacos que comprenden un compuesto de la fórmula I pueden en este aspecto administrarse oralmente, por vía parenteral, intravenosa, rectal, transdérmica o por inhalación, siendo la administración preferida dependiente de las características particulares del desorden. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar solos o conjuntamente con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana, y en la protección de cultivos. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares al operario habilidoso sobre la base de su conocimiento experto. Además de disolventes, gelificantes, bases para supositorios, excipientes para comprimidos, y otros vehículos de ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, aromas, agentes conservantes, solubifizarites y colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este fin, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y convertidos por métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura, disoluciones acuosas, alcohólicas o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato potásico, lactosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además es posible que la preparación tenga lugar tanto como granulos secos como granulos húmedos. Ejemplos de vehículos aceitosos o disolventes adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos usados se convierten, si se desea con las sustancias habituales para este fin tales como soiubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Ejemplos de disolventes adecuados son: agua, disolución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, así como disoluciones de azúcar tales como disoluciones de glucosa o manitol, o si no una mezcla de los diversos disolventes mencionados. Son adecuadas como formulación farmacéutica para administración en la forma de aerosoles o pulverizadores, por ejemplo disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I en un disolvente aceptable farmacéuticamente tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede contener también, si se requiere, otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propulsor. Tal preparación contiene normalmente el ingrediente activo en una concentración de alrededor de 0,1 a 10, en particular de alrededor de 0,3 a 3, % en peso. La dosificación del ingrediente activo de la fórmula I a administrar, y la frecuencia de administración, dependen de la potencia y duración de acción de los compuestos usados; adicionalmente, también de la naturaleza y gravedad del desorden a tratar y del sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a ser tratado. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I para un paciente que pesa alrededor de 75 kg es al menos 0,001 mg/kg, preferentemente 0,1 mg/kg, a un máximo de 50 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del desorden, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, mayores y, en particular, pueden ser necesarias dosificaciones más frecuentes, por ejemplo hasta 4 dosis sencillas por día. Pueden ser necesarios hasta 200 mg/kg por día, en particular por administración i.v. (intravenosa), por ejemplo para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos. Las sales aceptables farmacéuticamente se preparan por ejemplo por la vía de los ácidos siguientes: a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico. En este aspecto, sales de adición ácida adecuadas son sales de todos los ácidos aceptables farmacológicamente, por ejemplo haluros, especialmente hidrocioruros, lactatos, sulfates, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluensulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerofosfatos, maleatos y pamoatos (este grupo corresponde también a los aniones aceptables fisiológicamente); pero también trifluoroacetatos.
DESCRIPCIONES DE EXPERIMENTOS Y EJEMPLOS: Lista de abreviaturas usadas: Rt tiempo de retención TFA ácido trifiuoroacético LCMS espectrometría de masas con cromatografía líquida MS espectrometría de masas Cl ionización química ES pulverización eléctrica General: Los tiempos de retención (Rt) abajo indicados se refieren a medidas de LCMS con los parámetros siguientes: Método A: fase estacionaría: Merck Purospher, 3µ, 2 x 55 mm fase móvil: 95% de H20 (0,05% de TFA) ? 95% de acetonitrilo, 4 min; 95% de acetonitrilo, 1,5 min; ? 5% de acetonitrilo, 1 min; 0,5 ml min. Método B: fase estacionaria: YMC J'sphere ODS H80, 2 x 33 mm fase móvil: 95% de H20 (0,05% de TFA) ? 95% de acetonitrilo, 2,3 m¡n; 95% de acetonitrilo, 1 min; ? 5% de acetonitrilo, 0,1 min; 1 ml/min. Método C: fase estacionaria: YMC J'sphere ODS H80, 2 x 33 mm fase móvil: 90% de H20 (0,05% TFA) ? 95% de acetonitrilo, 2,5 min; 95% de acetonitrilo, 0,8 min; ? 10% de acetonitrilo, 0,05 min; 1 ml/min. Método D: fase estacionaria: Merck Purospher, 3µ, 2 x 55 mm fase móvil: 95% de H20 (0,1% de HCOOH) ? 95% de acetonitrilo (0,1% de HCOOH), 5 min; ? 95% de acetonitrilo (0,1% de HCOOH), 2 min; ? 95% de H20 (0,1% de HCOOH), 1 min; 0,45 ml min. Método E: fase estacionaria: YMC J'sphere ODS H80, 2 x 33 mm fase móvil: 98% de H20 (0,05% de TFA) + 2% de acetonitrilo, 0,3 min; 98% de H20 (0,05% de TFA) ? 95% de acetonitrilo, 2 min; 95% de acetonitrilo, 0,4 m¡n; 1 ml/min. La cromatografía HPLC preparativa se realizó bajo las condiciones siguientes: fase estacionaria: Merck Purospher RP 8 (10 µ?) 250 x 25 mm fase móvil: 90% de H20 (0,05% de TFA) ? 90% de acetonitrilo, 40 min; 25 ml/min.
Ejemplo 1: Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(1H-imidazol-2-il)amina.
Se preparó hidrocloruro de (2,6-dicIorofenil)(1H-imidazo!-2-il)amina por un método descrito en la literatura (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99; GB 1131191).
MS-CI+: 228,1; LCMS-Rt (A) = 2,92 min.
Ejemplo 2: Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(4-metil-1H-imidazol- 2-il)amina.
Se disolvió ftalimída (3 g) en tetrahidrofurano seco (70 mi) y se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro sódico (539 mg) en tetrahidrofurano (15 mi). Esto fue seguido por calentamiento a 40°C durante una hora, y después se añadió gota a gota una disolución de cloroacetona (1,99 g) disuelta en tetrahidrofurano (15 mi). La mezcla se mantuvo después a la temperatura de reflujo durante 15 horas. Tras enfriar, se añadió a una mezcla de hielo/agua y fue extraída tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con disolución de cloruro sódico saturada y se secaron después sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó a vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 2:1). Se aislaron 2,9 g del compuesto del título.
MS-CI+: 204,2; LCMS- t (C) = 1,60 min. b) C-(2- etil-[1 ,3]dioxolan-2-il)metilamina Se mezcló 2-(2-oxopropil)isoindol-1,3-diona (2,9 g) en tolueno (60 mi) con etilenglicol (1,71 mi) y ácido para-toluensulfónico (271 mg) y se calentó con un purgador de agua durante 15 horas. Subsiguientemente la mezcla se secó a vacío y el residuo se disolvió en etanol (120 mi). La adición de hídracina (1 g) fue seguida por calentamiento a 65°C durante una hora y después la adición de un gramo más de hídracina. El calentamiento se detuvo después de 1,5 horas más a 65°C. Tras dejar estar durante una noche, el precipitado que se había formado se separó por filtración con succión y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se suspendió en etanol y se filtró nuevamente. La concentración del filtrado dio por resultado 1,9 g de la amina que se pudo emplear directamente en ia siguiente etapa. MS-CI+: 118,2; LC S-Rt (B) = 0,16 min c) Sal del ácido trifluoroacético de N-(2,6-diclorofenil)-N'-(2-metil- [1 ,3]dioxolan-2-ilmetil)guanidina Se mezcló 2,6-diclorofenilcianamida (100 mg, preparados como se describe en J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) y C-(2-metil-[1,3]dioxolan-2- íl)metilamina (69 mg) en un matraz y se calentó a 150°C durante 0,5 horas. Se añadió agua y diclorometano a la mezcla de reacción fría. La separación de las fases fue seguida por extracción con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitnlo se eliminó en un evaporador rotatorio y se liofilizó. Se obtuvieron 29 mg de la guanidina deseada. MS-CI+: 304,2; LCMS-Rt (B) = 1 ,51 min d) Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(4-metil-1H-imidazol-2-il)amina. Se mezcló sal del ácido trifluoroacético de N-(2,6-diclorofenil)-N'- (2-metil-[1,3]dioxolan-2-ilmetil)guanidina (29 mg) con 1 mi de ácido clorhídrico concentrado y se calentó a 90°C durante 30 min. El enfriamiento fue seguido por dilución con agua y adición de diclorometano. Después la mezcla se hizo alcalina con disolución saturada de bicarbonato sódico y fue extraída con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron. El residuo se mezcló con ácido clorhídrico y se liofilizó. Se obtuvieron 14 mg del compuesto del título. MS-CI+: 242,2; LCMS-Rt (B) = 1,42 min Ejemplo 3: Hidrocloruro de (2,6-i diclorofenil)(4,5-dimetil-1 H- El compuesto del título se preparó por analogía al Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-2-butanona. MS-CI+: 256,2; LCMS-Rt (C) = 1,43 min Ejemplo 4: Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)amina Se mantuvieron a la temperatura de reflujo en etanol (10 mi) durante 3 horas hidrocloruro de 1-amino-1-fenilacetona (189 mg), 2,6-diclorofenil-cianamida (187 mg, preparada como se describe en J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) y tríetiiamina (101 mg). El enfriamiento fue seguido por secado a vacío y purificación por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitnlo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con acetato de etilo tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad y, tras adición de ácido clorhídrico, liofilización. Se obtuvieron 26 mg del compuesto del título. MS-CI+: 318,2; LCMS-Rt (A) = 4,14 min. Ejemplo 5: Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(4,5,6,7-tetrahidro- a) 1 ,4-Dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina Se disolvió 2-clorociclohexanona (5 g) en DMSO (10 mi), y se añadió lentamente gota a gota a temperatura ambiente azida sódica (7,06 g) disuelta en DMSO (150 mi). Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción, que fue extraída después tres veces con n-pentano (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y se secaron sobre sulfato magnésico, y el disolvente se concentró no completamente a sequedad. Esto fue seguido por coevaporación con tolueno para separar el pentano restante. El residuo se diluyó con tolueno absoluto (120 mi), se mezcló con etilenglicol (4,8 g) y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y se calentó con un purgador de agua durante 5 horas. El dejarlo estar durante una noche fue seguido por calentamiento con un purgador de agua durante 6 horas más. Además, se añadieron una punta de espátula adicional de ácido p-toluensulfónico y etilenglicol (6 mi). La mezcla de reacción se lavó después con agua, y la fase orgánica fue extraída una vez más con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, y el disolvente se separó muy sustancialmente. El residuo se recogió en metanol (40 mi), se transfirió a un aparato vibrador y, tras adición de dióxido de platino (15 mg) e introducción de hidrógeno, se hidrogenó durante 2 horas. El dióxido de platino se separó por filtración y el disolvente se concentró. El producto no purificado se cromatografio en columna de gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol/amoníaco conc: 10:0,5:0,1). Se obtuvieron 1,105 g de un producto aceitoso. MS-ES*: 158,2; LCMS-Rt (E) = 0,38 min. b) N-(2,6-diclorofenil)-N'-(1, -dioxaspiro[4.5ldec-6-il)guanidina.
Se hizo reaccionar 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina (500 mg) con 2,6-diclorofenilcianamida (595 mg, preparada como se describe en J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) a 130°C. Después de 45 minutos la reacción se detuvo y el producto de la reacción se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el acetonitrilo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con diclorometano tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad. Se obtuvieron 476 mg de la guanidina deseada. MS-ES+: 344,2; LCMS-Rt (D) = 2,10 min. c) Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)(4,5,6,7-tetrahidro- H-benzoimidazoI-2-¡l)amina. Se mezcló N-(2,6-diclorofenil)-N'-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)gua-nidina (426 mg) con HCI concentrado (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con ácido clorhídrico concentrado. Por dilución del filtrado con agua se separó un precipitado adicional e igualmente se separó por filtración. Los precipitados combinados proporcionaron 311 mg del compuesto deseado. MS-ES+: 282,19; LCMS-Rt (D) = 2,01 min. Ejemplo 6: 2-(2,6-diclorofenilamino)-1 H-imidazol-4,5-dicarbon"rtri- Se disolvió diaminomaleonitrilo (500 mg) en tetrahidrofurano absoluto (7,5 mi), y se añadió isotiocianato de 2,6-dicforofenilo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y dejarlo estar durante una noche, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitrilo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con acetato de etilo tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad. Se obtuvieron 73 mg del producto intermedio de tiourea deseado. El producto se agitó con N,N'-diciclohex¡Icarbodiimida (48 mg) en tetrahidrofurano absoluto a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitrilo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con acetato de etilo tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad, y el residuo se liofilizó. Se obtuvieron 16 mg del imidazol deseado. MS-CI+: 278,2; LCMS-Rt (B) = 2,14 min.
Ejemplo 7: Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)metil(4,5,6,7-tetrahi-dro-1 H-benzoimidazol-2-il)amina. a) (2 6-DicIorofenil)metilcianamida Se disolvió 2,6-diclorofenilcianamida (1 g, preparada como se describe en J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) en dimetilformamida seca (25 mi) y se anadió carbonato potásico pulverizado (739 mg). Tras agitar a temperatura ambiente durante cinco minutos se añadió gota a gota yoduro de metilo (1,52 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El residuo, tras eliminar el disolvente, se recogió con agua y fue extraído con éter tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron. El residuo, tras eliminar el disolvente, se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitnlo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con acetato de etilo tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad. Se obtuvieron 600 mg del producto deseado. S-ES+: 201,1; LCMS-Rt (B) = 2,23 min. b) N-(2,6-diclorofeníl)-N'-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-N-metilguanid¡na.
Una disolución de (2,6-diclorofenil)metilcianamida (25 mg) disuelta en tetrahidrofurano seco (5 mi) se añadió gota a gota a una disolución en ebullición de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina (195 mg, Ejemplo 5) en THF seco (5 mi), y el tetrahidrofurano se separó a vacío. El residuo se calentó después en un baño de aceite a 130°C durante 15 minutos y subsiguientemente se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitrilo se eliminó en un evaporador rotatorio, y el residuo acuoso se neutralizó con carbonato potásico y fue extraído con acetato de etilo tres veces. El secado sobre sulfato magnésico fue seguido por evaporación a sequedad, y el residuo se liofilizó. Se obtuvieron 18 mg del producto deseado. S-ES+: 358,4; LCMS-Rt (E) = 1,48 min.
Hidrocloruro de (2,6-diclorofenil)metil(4,5,6,7-tetrahidro-1H- benzoimida c) zol-2-il)amina. Se añadió HCI concentrado (1 mi) a N-(2,6-dicIorofenil)-N'-(1,4-dioxaspiro[4.51dec-6-il)-N-metilguanidina (18 mg). Después de 10 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se liofilizó. El producto resultante se coevaporó con tolueno tres veces. Se obtuvieron 16 mg del compuesto del título. MS-ES+: 296,17; LCMS-Rt (D) = 2,12 min. DATOS FARMACOLOGICOS: DESCRIPCION DE LA PRUEBA: En esta prueba se determinó la recuperación del pH intracelular (pH¡) tras una acidificación, que se inicia si el NHE3 es capaz de funcionar, incluso bajo condiciones libres de bicarbonato. Con este fin, se determinó el pH¡ usando el colorante BCECF fluorescente sensible al pH (Calbiochem, se emplea el precursor BCECF-AM). Las células (fibroblastos, células LAP 1) se cargaron inicialmente con BCECF. La fluorescencia de BCECF se determinó en un "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N. J., USA) a longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm y se convirtió en el pH¡ usando curvas de calibración. Las células se incubaron en tampón NH4CI (pH 7,4) (tampón NH4CI: NaCI 115 mM, NH4CI 20 mM, KCI 5 mM, CaCI2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, BSA 1 mg/ml; se ajusta un pH de 7,4 con NaOH 1 M incluso durante la carga de BCECF. La acidificación intracelular fue inducida añadiendo 975 µ? de un tampón libre de NH4CI (ver más abajo) a alícuotas de 25 µ? de las células incubadas en tampón NH4CI. La subsiguiente velocidad de recuperación de pH se registró durante tres minutos. Para calcular la potencia inhibidora de las sustancias probadas, las células se investigaron inicialmente en tampones con los cuales tuvo lugar una completa o absolutamente ninguna recuperación de pH. Para la completa recuperación de pH (100%) las células se incubaron en tampón que contenía Na* (NaCI 133,8 m , KCI 4,7 mM, CaCfe 1,25 mM, MgCI2 1,25 mM, Na2HP04 0,97 mM, NaH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se ajusta un pH de 7,0 con NaOH 1 M). Para determinar el valor de 0% las células se incubaron en un tampón libre de Na* (cloruro de colina 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 1,25 mM, MgCI2 1,25 mM, K2HPÜ4 0,97 mM, KH2PO4 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se ajustó un pH de 7,0 con KOH 1 M). Las sustancias a probar se prepararon en un tampón que contenía Na+. La recuperación del pH intracelular a cada concentración de prueba de una sustancia se expresó como un porcentaje de la recuperación máxima. El valor IC50 para la sustancia particular para los subtipos de NHE individuales se calculó a partir de los porcentajes de recuperación de pH usando el programa Sigma-Plot.
Resultados: owski y col., J. Biol. Chem. 268, 25536

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.-Un compuesto de la fórmula I en la que los significados son: Ri y F?2 junto con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de OH, NR9R10, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, R9 y R10 independientemente uno del otro, H o alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R1 y R2 independientemente uno del otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN o fenilo en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde Ri y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; R¾ 4, R5, R6 y ? independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F, en donde R3 y R7 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno Re H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4 ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales de ácido trifluoroacétíco aceptables farmacéuticamente; en donde R1 y R2 no son ambos simultáneamente metilo cuando R3 es Cl y R4, R5, Re, R7 y Re son hidrógeno, en donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-amin. 2.- Compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en la que los significados son: junto con los dos átomos de carbono a los cuales están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de CH3 o OCH3; independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde R3 y R7 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Rs H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4 ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente. 3.- Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 2, en la que los significados son: Ri y R2 junto con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis o siete miembros que comprende un doble enlace, Ra y R? independientemente uno del otro, F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustiuidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; H R8 H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente. 4.- Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, que se selecciona del grupo: (2,6-diclorofenil)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)amina o (2,6-dicIorofeniI)metil(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol-2-il)amina y sus sales y sales del ácido trífluoroacético aceptables farmacéuticamente. 5.- Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindación 1, en la que los significados son: Ri y F¾> independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, CN o fenilo en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 átomos de F, en donde Ri y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; independientemente uno de otro, H, F, CI, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F, en donde R3 y R7 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Re H, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos o radicales cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trífluoroacético aceptables farmacéuticamente; donde Ri y R2 no son ambos simultáneamente metilo cuando R3 es Cl y R4, R5, R6, R7 y Ra son hidrógeno, en donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-amin. 6.- Un compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 5, en la que los significados son: independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; en donde R1 y R2 no corresponden ambos simultáneamente a hidrógeno; Rs y R? independientemente uno del otro, F, Cl, Br o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; R4, Rs y Re H Re H o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente, en donde se excluye (2,6-diclorofenil)-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-amin. 7.- Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 6, que es (2,6-diclorofenil)(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)amina y sus sales y sales del ácido trifluoroacético aceptables farmacéuticamente. 8.- Un compuesto de la fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para usar como medicamento. 9.- Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de impulso respiratorio, de desórdenes respiratorios, desórdenes respiratorios relacio- nados con el sueño, apneas del sueño, del ronquido, de desórdenes renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo y fallo renal crónico, de desórdenes de la función intestinal, de la presión sanguínea alta, de hipertensión esencial, de desórdenes del sistema nervioso central, de desórdenes que resultan de sobreexcitabilidad del CNS, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de ataque cerebral, de daño agudo y crónico a, y desórdenes de, órganos periféricos o miembros causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión, de aterosclerosis, de desórdenes del metabolismo lipídico, de trombosis, de desórdenes de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de desórdenes que resultan de disfunción endotelial, de desórdenes protozoarios, de malaria, para conservación y almacenamiento de trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos o para el tratamiento de estados de choque o de diabetes y daños tardíos de la diabetes o de desórdenes en los que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida. 10.- Uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de impulso respiratorio, de desórdenes respiratorios, de desórdenes respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, del ronquido, de desórdenes renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo y de fallo renal crónico, de desórdenes de la función intestinal, de la presión sanguínea alta, de hipertensión esencial, de desórdenes del sistema nervioso central, de desórdenes que resultan de sobreexcitabilidad del CNS, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de ataque cerebral, de daño agudo y crónico a, y desórdenes de, órganos periféricos o miembros causados por sucesos isquémicos o por sucesos de reperfusión, de aterosclerosis, de desórdenes del metabolismo lipídico, de trombosis, de desórdenes de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de desórdenes que resultan de disfunción endotelial, de desórdenes protozoarios, de malaria, para conservación y almacenamiento de trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos o para el tratamiento de estados de choque o de diabetes y daño tardío de diabetes o de desórdenes en los que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida. 11.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de impulso respiratorio y/o desórdenes respiratorios relacionados con el sueño y apneas del sueño. 12. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis del ronquido. 13. - El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento profilaxis de desórdenes renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo o de fallo renal crónico. 58 a 14. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7 solo o en combinación con otros fármacos o ingredientes activos para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de la función intestinal. 15. Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7. 16. Una composición curativa para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con uno o más de otros ingredientes o fármacos activos farmacológicamente. 1 . El uso de compuestos de la fórmula I 59 y/o sus sales aceptables farmacéuticamente para producir un medicamento para el tratamiento de desórdenes que pueden estar influidos por inhibidores de NHE, en la que los significados son: i y 2 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquinilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4, 5 ó 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido independientemente uno de otro con uno o dos radicales del grupo de F, Cl, Br, I, OH, NR8R10, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con R9, R10 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; y donde las cadenas de carbonos o anillos no están sustituidos o están sustituidos independientemente uno de otro con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1, 12 ó 13 átomos de F y/o uno o dos radicales del grupo OH, NR9R10, alquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con 60 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o Ri y R2 conjuntamente con los dos átomos de carbono a los que están enlazados, un anillo de carbonos de cinco, seis, siete u ocho miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o uno o dos radicales del grupo de NR9R10, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, OH, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con R9, R10 independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; R3) R4, R5, Re ó R7 independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, alquenilo-(C2-C4), cicloalquilo con 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, NO2, NH2, alquilamino con 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono o dialquilamino con, en cada caso, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, en donde las cadenas o anillos de carbonos no están sustituidos o están sustituidos independientemente uno de otro con 1, 2, 3, 61 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; en donde f¾ y R7 no corresponden simultáneamente a hidrógeno; R8 H, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, ó 5 átomos de carbono, en donde las cadenas o anillos de carbonos no están susituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F; y sus sales aceptables farmacéuticamente; excluyendo (2,6-d¡clorofenil)(4-metil-1 H-imidazol-2-il)amina. 18. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de impulso respiratorio. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes respiratorios y desórdenes respiratorios relacionados con el sueño tales como apneas del sueño. 20. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales 62 aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis del ronquido. 21. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o para la profilaxis de desórdenes renales agudos y crónicos, de fallo renal agudo y de fallo renal crónico. 22. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de la función intestinal. 23. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes del sistema nervioso central, de desórdenes que resultan de sobreexcitabilidad del SNC, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente. 24. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes del 63 sistema nervioso central, de estados de ansiedad, depresiones y psicosis. 25. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y de ataque cerebral. 26. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo y crónico a, y desórdenes de, órganos periféricos y miembros causados por sucesos isquémicos o sucesos de reperfusión. 27. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 7 para producir un medicamento para la conservación y almacenamiento de trasplantes para procedimientos quirúrgicos. 28. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 7 para producir un medicamento para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos. 29. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales 64 aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de choque. 30. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento de diabetes y daño tardío de la diabetes. 31. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis. 32. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 7 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes del metabolismo lipídico. 33. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 7 para producir un medicamento para el tratamiento de desórdenes en los que la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria. 34. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales 65 aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para la prevención y tratamiento de trombosis. 35. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes de la función biliar. 36. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infestación por ectoparásitos. 37. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes que resultan de disfunción endotelial. 38. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 7 para producir un medicamento para mantener la salud y prolongar la vida. 39. El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales 66 aceptables farmacéuticamente como se reivindica en la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desórdenes protozoarios, y de malaria. 40. Un procedimiento para preparar a-aminocetales de la fórmula V en la que los significados son: Ri y a H, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquinilo con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 4, 5 ó 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido independientemente uno de otro con uno o dos radicales del grupo de F, Cl, Br, I, R11R12, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con R11, R12 67 independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; y donde las cadenas de carbonos no están sustituidas o están sustituidas independientemente una de otra con 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de NRiiF½, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con R > R12. independientemente uno de otro, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; o R1 y F¾ conjuntamente con los dos átomos de carbono a los cuales están enlazados, un anillo de carbonos de cinco a ocho miembros que está saturado o comprende un doble enlace, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de F y/o con uno o dos radicales del grupo de R11 R12, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, CN, CF3 o alcoxi con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, con independientemente uno de otro, alquilo con 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo; 68 E alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o los dos radicales E forman un cetal cíclico en el que E-E es alquileno-(C2-C4); Hal Cl, Br, I que comprende convertir una a-halocetona o aldehido de la fórmula VI con una azida por intercambio azida-halógeno en la correspondiente a-azida cetónica o aldehídica de la fórmula VII VI VII que subsiguientemente se hace reaccionar con mono-dihidroalcoholes por cetalización o acetalización para dar el cetal o acetal azídico de la fórmula VIII VII VIII 69 que se reduce después a compuestos de la fórmula V.
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