KR910003153B1 - 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법 - Google Patents

7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 혈소판 응집억제제로 유용한 신규의 다음 구조식(Ⅰ)의 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]-퀴나졸린-2-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기의 구조식 (Ⅰ) 화합물과 동일한 구조를 갖는 공지된 화합물은 일본국 특허 제23994/81호에 상응하는 미합중국 특허 제3,932,407호에 기술된 바와 같은 다음 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 항고혈압성 화합물을 포함한다 :
Figure kpo00002
상기식에서, Rl은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹을 나타내며; n은 1 또는 2를 나타내고, R2및 R3는 서로 다른 경우, 각각 수소원자, 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 플루오로메틸그룹, 설폰산그룹, 하이드록실그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시그룹, 니트로그룹, 아미노그룹 또는 페닐그룹을 나타내거나, R2및 R3는 서로 같은 경우, 각각 수소원자, 염소원자. 브롬원자, 불소원자, 하이드록실그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타내거나, R2및 R3는 함께 메틸렌옥시그룹 또는 축합된 벤젠환을 형성한다.
상기에서 언급한 미합중국 특허에는 이들 화합물들이 항 고혈압작용뿐 아니라 혈소판 응집 억제 작용을 나타낸다고 보고되어 있다.
그러나 상술한 일반식(Ⅱ)의 공지된, 탁월한 항 혈소판 응집 작용을 갖는 이들 화합물들은 물에 거의 불용성이며, 따라서 비경구투여로는 적당하지 않다. 또한 이들 화합물들(Ⅱ)은 강력한 저혈압작용이 특징적이며, 이들 저혈압작용은 이들 화합물의 혈소판 응집억제작용의 용도로서 혈전색전중의 치료에 사용할 경우 순환기계에 유해한 영향을 나타낸다.
또한 미합중국 특허 제4,256,748호에는 심부전증의 예방 및 치료에 유효한 이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2(3H)-온을 기술하였고, 이들 화합물들은 이미다조[2,1-b]-퀴나졸린 구조의 3-위치에 알킬그룹과 같은 치환체를 가지며, 이들 화합물의 작용은 본 발명 화할물의 작용과 상이하다.
본 발명의 발명자는 공지된 화합물(Ⅱ)의 상술한 단점, 즉 물에 거의 용해하지 않으며 순환계에 역효과를 내는 단점을 제거하여 그결과 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 물에 쉽게 용해하며 비경구적으로 투여시 높은 활성을 나타내고, 또한 상술한 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 비교할 경우 강력한 혈소판 응집 억제 작용을 유지하는 동안에 순환계 상에 비교적 거의 영향을 일으키지 않음이 강력히 보고되었다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 또한 암의 전이를 억제하는 작용 및 스트레스-유발성 위궤양에 대하여 보호작용 하며 췌장액 및 중탄산염의 분비를 자극하는 작용을 가졌음이 밝혀졌다.
구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 다음 구조식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)와 같은 호변 이성체로 존재할 수 있으며, 이들 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 발명은 또한 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제한하지 않으며, 단지 용이하게 하기 위해서 상세히 기술하였다.
본 발명 화합물의 상술한 탁월한 작용들은 시험 실시예에서 상세히 설명하였다. 이들 시험 실시예에서, 모든 시험은 화합물(Ⅰ)의 일수화물 이염산염[때때로, 단지 화합물(Ⅰ)로 언급함]을 사용하고, 비교용으로 상술한 미합중국 특허 제3,932,407호에서 탁월한 화합물로 보고된 6-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린- 2-온 염산염(BL-3459) 및 6,7-디클로로-1,2,3,5-테트라하이드로[2,1-b]퀴나졸린-2-일염산염(BL-4162) 및 화합물(Ⅰ)의 구조에서와 같은 유사한 염기성 잔기를 가지며 또한 동일한 미합중국 특허에 기술된 7-아미노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2, 1-b)-퀴나졸린-2-온 이염산염(BL-7-NH2)을 사용하여 수행하였다.
[시험 실시예 1]
[용해도 시험]
[표 1]
Figure kpo00005
주 :*약 2의 pH로 표시되는 각각의 피검화합물의 수용액
상기 표 1에서 표시하는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 물에 용해성이 높으며, 또한 하기에 기술된 항-혈소판 응집작용의 효력을 내기 위하여 비경구제형에 사용되는 pH치를 갖는 물에도 충분히 용해시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 물의 용해성에 있어서 공지된 화합물(BL-3459 및 BL-4162)보다 우수하다.
[시험 실시예 2]
[혈소판 응집 억제 시험(시험관내 시험)]
시험은 아시다(Ashida)등의 방법[Thrombosis and Haemostasis Vol. 40, p542(1979)]에 따라 실시한 펜토바르비탈로 마취시킨 위스타 임마미취 래트(Imamichi rat)의 심장으로부터 구연산나트륨 이수화물의 3.13% 수용액 1/10용량을 함유한 실린지로 혈액을 채취하고 구연산화된 혈액을 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 수득한다. 동일한 방법으로 10일 이전에는 아스피린 또는 그밖의 다른 소염제를 복용하지 않은 건강한 사람의 정맥으로부터 구연산화된 혈액을 채취하고 원심분리시켜 PRP를 수득한다. 각각의 피검화합물 0.005㎖를 이들 PRP 샘플 각각 0.445㎖에 가하고, 이 시스템을 30℃에서 1분간 가온한다. 다음에 여기에 응고 유도질(ADP 또는 콜라겐) 0.05㎖를 가하고, 본(Born)의 방법[Nature, Vol. 194, P927(1962)]에 따라 혈소판 응집을 측정한다. 혈소판 응집 억제 작용은 50% 억제 농도로 표시하고, 그 결과를 표2에 나타내었다.
[표 2]
[혈소판 응집 억제 작용(시험관내 시험 : IC50μM)]
Figure kpo00006
표2의 결과에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 강력한 작용이 보고된 BL-3459 및 BL-4162의 항-혈소판 응집 작용과 실질적으로 동등한 작용을 나타낸다.
또한 염기성 잔기를 갖는 BL-7-NH2는 거의 혈소판 응집 억제 작용을 나타내지 않는다.
[시험 실시예 3]
[혈소판 응집 억제 시험(생체내 시험, 경구투여)]
각각의 피검화합물을 0.5% 트윈 80 수용액에 용해시키거나 현탁시키고, 10㎎/㎏ 또는 1.0㎎/㎏의 용량을 하루밤 가둔 그룹당 위스타 임마미취 래트 숫놈 5마리에게 경구 투여한다. 1시간 후에 구연산화된 혈액을 심장에서 채취하고, 시험 실시예 2에 기술한 바와 같이 동일한 방법으로 혈소판 응집을 측정한다. 그 결과를 표3에 나타내었다.
[표 3]
[혈소판 응집 억제 작용(생체내 시험 : 억제%)]
Figure kpo00007
주 :*P＜0.05
표3에는 본 발명의 화합물이 10㎎/㎏ 또는 1㎎/㎏의 용량의 ADP- 또는 콜라겐- 유도된 응집으로 주목할 응집 억제를 나타내며, 반면 기술한 바 있는 대조 화합물(BL-3459 및 BL-4162)의 활성은 각각의 동물에 따라 광범위하게 변화하므로 주목할만하지 못하다. 이것은 본 발명의 화합물이 동물에게 경구투여시 믿을만한 효과를 나타냄이 증명된다.
[시험 실시예 4]
[혈소판 응집 억제 시험(생체내 시험 : 정맥주사)]
피검동물로서 임의로 막이 및 물을 준 위스타-임마미취 래트(중량 : 약 270g) 숫놈 5마리를 그룹으로 사용한다. 피검화합물을 생리식염수 용액(J.P)에 용해시키고, 이어서 대퇴정맥을 통하여 펜토 바르비탈로 마취시킨 래트에 주사한다. 15분후에 구연산화된 헐액을 심장에서 취하여 시험실시예 2에서와 동일한 방법으로 혈소판 응집을 측정한다. 그 결과를 다음 표4에 나타내었다.
[표 4]
[헐소판 응집 억제 작용(생체내 시험 : 억제%)]
Figure kpo00008
주 :**P＜0.01
P＜0.001
표4의 결과로 본 발명의 화합물은 극히 적은 용량에서 혈소판 응집을 억제시키는 확실하고 중요한 작용을 함유하였음이 증명된다. 혈소판 응집 억제 작용을 가진 많은 화합물이 공지이나 이중 어느 것도 정맥투 여시 혈소판 응집 억제 작용을 나타내지 않는 사실로부터 본 발명의 화합물이 가장 우수한 성질을 가진 화합물임을 알 수 있다.
특히 급성 헐전색전증의 치료에 있어서 환자가 무의식 상태이므로 환자에게 경구로 투약하기 불가능하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 정맥 투여가 가능하고 효과적임이 증명되었으므로 매우 중요한 것이다.
[시험 실시예 5]
[순환계 상 영향의 시험]
그룹당 정상 SLC-위스타 래트(중량 : 205 내지 255g) 숫놈 5 또는 6마리를 피검 화합물 50㎎/㎏을 경구로 투여하고, 혈압(꼬리 절단 방법) 및 심장박동을 순환계상에서 피검 화합물의 영향을 설명하기 위하여 시간의 경과에 따라 측정한다. 그 결과를 표5에 나타내었다.
[표 5]
Figure kpo00009
주 :*P＜0.05 초기 수치는 평균 ±S.E.로 나타낸다.
**P＜0.01
상기 표5에 나타낸 결과로 본 발명의 화합물로 인한 혈압의 감소 및 심박동수의 증가는 비교적 작으며, 또한 이들의 변화는 단시간동안에 원상태로 변화될 수 있다. 이것은 본 발명의 화합물이 대조 화합물(BL-3459 및 BL-4162)과 비교시 순환계에 있어서 감소된 영향을 나타냄을 지적한다.
[시험 실시예 6]
[암 세포로 야기된 혈소판 응집 억제 시험(시험관내 시험)]
7주된 C57BL/6 숫놈 마우스의 복강내 정맥에서 혈액을 취하여 항 응고제로서 나트륨구연산염 이수화물의 3.13% 수용액 1/10용량을 함유한 실린지에 취한다. 제조한 구연산화된 혈액 샘플을 실온에서 7분동안 230xg로 원심분리한다. 생성된 상등액을 PRP로서 사용한다. 잔류물을 실온에서 10분동안 1, 500xg로 더 원심분리하고 상등액을 혈소판이 적은 혈장(PPP)으로서 사용한다. PRP에서의 혈소판수를 PPP로 ㎣당 450,000로 조정한다.
PRP 450㎕를 반응 튜브에 넣고, 30℃에서 950rpm에서 원심분리시킨다. 약 1분의 원심분리시키고 200mM 염화칼슘 수용액 5㎕를 시스템에 가하여 최종농도를 2μM로 만든다. 30초후에 화합물(Ⅰ)의 식염수용액(이염산염 일수화물) 5㎕를 시스템에 가하고, 30초 더 지난후 여기에서 C57BL 마우스에서 기원한 B16 멜라모나 BL6(B16BL6)의 1×105세포를 함유한 세포 현탁액 50㎕ 또는 C57BL 마우스에서 기원한 루이스 폐암(3LL)의 1×106세포를 함유하는 세포현탁액 50㎕를 가한다. 샘플 시스템의 혈소판 응집을 응집미터를 사용하여 투과율의 변화를 측정한다.
상술한 세포현탁액은 타나까(Tanaka)등의 방법[Invasion and metastasis, 2 : 289(1982)]에 따라 제조한다.
시험 결과는 본 발명의 화합물이 최종농도 3μM 또는 그 이상의 B16BL6 세포의 부가 및 최종농도 1μM 또는 그 이상외 3LL 세포의 부가에 기인하며 혈소판 응집을 완전히 억제하며, 부분적으로 0.3μM 농도에서 양 두세포에 의하여 응집을 억제함이 증명되었다.
[시험 실시예 7]
[암세포에 의한 혈소판 응집 억제 시험(생체내 시험)]
생리적 식염수(J.P)중에 용해된 본 발명의 화합물(이 염산염 일수화물)을 7주된 C57BL/6 숫놈 마우스(중량 약 20g)에게 정맥 주사하거나 경구투여한다. 정맥주사한지 3분후 또는 경구투여한지 1시간후에 복강내 정맥으로부터 나트륨 구연산염 이수화물의 3.13% 수용액 1/10용량을 함유한 실린지에 혈액을 채취하고, 상술한 시험 실시예 6에서와 같이 PRP를 제조한다.
PRP를 시험 실시예 6에서와 동일한 조건하에서 반응 튜브에 넣고, 여기에 200mM 염산칼슘 수용액 5㎕를 가한다. 1분이 지난뒤 이 시스템에 B16BL6 50㎕(5×104세포/50㎕)- 또는 3LL(2×106세포/50㎕)-세포현탁액을 가한다. 시험 실시예 6과 동일한 방법으르 혈소판 응집을 측정한다.
그 결과 B16BL6-유도성 응집은 1㎎/㎏이상의 본 발명의 화합물에 의해서 투여경로에 상관없이 완전히 억제됨이 밝혀겼다. 그밖에 3LL-유도성 응집은 븐 발명의 화합물 10㎎/㎏(정맥주사)으로 150% 또는 그이상 지연되며 본 발명의 화합물 30㎎/㎏(정맥주사)으로 완전히 억제된다.
[시험 실시예 8]
[급성 페동맥 색전증에 의한 사망 억제 시험]
본 발명의 화합물(이염산염 일수화물)을 생리 식염수(J.P)에 용해시켜 5주된 C57BL/6 숫놈 마우스(체중 : 약 18.5g)의 꼬리 정맥에 10㎎/㎏ 또는 30㎎/㎏의 용량을 정맥주사한다. 3분후에 B16BL6의 5×105세포를 꼬리 정맥에 정맥접종시킨다. 접종 3분 및 10분후에 사망비율을 표6에 표시하였다.
[표 6
[B16BL6-유도성 급성 폐동맥 색전증에 의한 사망의 억제효과]
Figure kpo00010
주 : 피셔(Fischer)의 정확한 확률 시험에 따라 유의 검정 시험을 평가한다.
*P＜0.05
**P＜0.01
표6에 나타낸 바와 같이, B16BL6의 5×105세포를 정맥접종하였을 경우, 접종 10분 이내에 모든 피검 동물은 폐동맥 색전증으로 사망한다. 그러나 본 발명의 화합물의 투여는 주목할만한 억제 효과를 나타낸다.
[시험 실시예 9]
[폐동맥전이에서의 억제시험]
B16BL6의 1×105세포/동물 또는 3LL의 7×105세포/동물을 그룹당 10 내지 12마리의 6주된 C57BL/6 숫놈 마이스(중량 약 : 18.5g)의 꼬리정맥에 접종한다. 생리식염수(J.P)에 용해시킨 화합물(Ⅰ)(이염산염 일수화물)을 1.3 또는 10㎎/㎏의 용량으로 각각의 동물에게 접종 24시간전, 1시간전 및 1시간후에 경구투여하거나. 접종 직전에 정맥 주사한다. B16BL6을 접종한 후 13일 또는 3LL을 접종한 후 11일에 폐에서의전이 소결절의 수를 현미경으로 센다. 수득한 결과를 표7에 표시하였다
[표 7]
[혈액전이에 있어서의 억제효과]
Figure kpo00011
주 : 숫자는 평균값±표준편차로서 주어진다. 유의 검정시험은 만-위테네이 (mann-whiteney)의 방법에 따라 실시 한다
*P＜0.05
** P＜0.01
종양세포의 적당량을 동물에게 정맥주사로 이식하였을 경우, 동물은 즉시 사망하지 않으나, 전이 중심은 폐에 형성된다. 상술한 표7에 나타낸 바와 같이, B16BL6의 1×105세포를 이식한 마이스 및 3LL의 7x105세포를 이식한 마이스의 폐에서 각각 전이 소결절 9.4±1.6 및 17.2±1.2(M±SE)가 관찰된다. 그러나 전이 소결절의 수는 이식전 또는 이식후에 본 발명의 화합물을 경구투여 또는 정맥주사한 처리그룹에서 주목할만하게 감소한다.
상술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 폐에선 색전자 및 헐전 형성을 억제하는 효과 때문에 암의 전이를 억제하는 효과가 있음이 발표되었다. 이러한 전이억제 작용은 혈액전이가 예상되는 암환자의 수술전 또는 수슬후 및 혈소판 및 피브리노겐의 소비감소가 관찰되나 출혈의 경향은 없는 암환자에게 투여시 치료효과를 나타낼 수 있다.
프로비트 방법으로 측정한 본 발명 화할물의 LD50치는 표8에 나타내었다.
[표 8]
Figure kpo00012
[시험 실시예 10]
[개의 췌액분비에 대한 자극 시험]
체중 11.8 내지 15.8㎏의 성장한 잡종 개(숫놈 및 암놈)를 냄부탈 및 페노발로 마취시키고 캐뉼러를 췌관에 삽입한다. 생리식염수 용액에 용해시킨 화합물(Ⅰ)의 용액을 0.5㎎/㎏의 용량으로 대퇴부 정맥에 정맥내투여한다. 췌액의 부피를 캐뉼러에 연결된 폴리에틸렌 튜브로 측정하고, 췌액내에 중탄산염 이온 농도를 중화적정법으로 측정한다. 대조군으로서, 생리식염수 용액을 정맥내에 투여한다. 여기서 얻어진 결과를 표9 및 10에 각각 나타내었다.
[표 9]
[개의 췌액분비 (㎕)의 자극에 대한 활성]
Figure kpo00013
**P＜0.01(대조군과 비교)
[표 10]
[개의 췌액내의 중탄산염 이온 분비에 대한 자극활성]
Figure kpo00014
* HCO3 -로 계산한 밀리당량
** P＜0.05
*** P＜0.01
표9에 나타난 결과로부터, 대조군(100%)과 비교해서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 용량 100㎍/㎏(정맥내주사)으로는 췌액에 대해 어떠한 의미있는 활성도 나타내지 않는 반면, 용량 300㎍/㎏(정맥내주사)으로는 15분후에 214%정도까지 분비물을 증가시키며, 용량 1000㎍/㎏(정맥내주사)으로는, 440%(15분후) 및 202% (30분후)정도까지 분비물의 주목할만한 증가를 나타내는 것이 명백해진다. 60분후에 측정한 전체부피에서, 대조군(100%)과 비교해서, 화합물(Ⅰ)은 용량 300㎍/㎏(정맥내 주사)으로 161%까지의 증가를 나타내며 용량 1000㎍/㎏(정맥내 주사)으로는 254%까지의 주목할만한 중가를 나타낸다.
또한, 표11에 나타난 결과로부터, 대조군과 비교해서, 화합물(Ⅰ)은 용량 100㎍/㎏(정맥내주사)으로는 109%, 용량 300㎍/㎏(정맥내주사)으로는 130% 및 용량 1000㎍/㎏으로는 266%까지 각각 췌액내의 중탄 산염 이온 농도를 증가시키는 것이 명백해지며, 300 및 1000㎍/㎏에서의 증가는 주목할만한 것으로 사려된다. 투여후 30분후에 측정한 중탄산염 이온의 전체 산출량에서, 화합물(Ⅰ)은 용량 100㎍/㎏(정맥내주사)으로는 116%, 용량 300㎍/㎏으로는 198% 및 용량 1000㎍/㎏으로는 674%까지의 증가를 각각 나타내며 300 및∼1000㎍/㎏에서의 증가는 의미 심장한 것으로 사려된다.
[시험 실시예 11]
[쥐의 침수 및 부동화-유발된 위궤양에 대한 효과]
물의 온도 20 내지 22℃에서 7시간 동안, 침수 및 부동화법[참조 : Takagi and Okabe, Japan J. Pharmacol., 18, 9-18(1968)]에 의해 체중 352 내지 414g의 돈류(Donryu) 쥐 숫놈으로 강제-유발된 위궤양 시험을 행한다. 화합물(Ⅰ)을 용량 5㎖/㎏으로, 0.5% CNC 수용액중의 현탁액 형태로 하여, 강제- 유발시키기 30분 전에 투여한다. 시험과정 후, 쥐를 죽이고 위내벽의 충혈면적 및 침식면적을 측정하여 궤양억제 %를 결정한다. 여기서 얻어진 결과를 표11에 나타내었다.
[표 11]
Figure kpo00015
**대조군과 완전히 다르다(P＜0.01)
화합물(Ⅰ)은 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00016
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 그룹을 나타내며, X는 할로겐원자, 예를 들어 Cl, Br등을 나타낸다. 반응은 저급알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올등)과 같은 용매존재하에 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 밀폐된 튜브에서 실시한다.
본 발명의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 시아노겐 할라이드(예를 들면 시아노겐 브로마이드)또는 N-아미디노퍼라졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 그룹을 나타낸다.
상기 반응은 저급알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올등)과 같은 용매중, 환류온도 또는 실온하에서 실시하는 것이 유리하며, 이어서 반응혼합물을 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 약염기로 처리한다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 출발화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서, X 및 R은 상술한 바와 같다.
따라서 수득한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 필요하면 유기 또는 무기산으로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염은 염산염, 하이드로브로마이드, 환산염, 인산염, 알킬- 또는 아릴 설포네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 석시네디트, 시트레이트 및 그밖에 본 분야에서 통상 사용되는 산, 바람직하게는 염산으로 생성시킨 염들을 포함한다.
치료제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 사용에 있어서, 이들 화합물을 용량의 형태에 따라 선택한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다.
사용할 수 있는 적당한 담체는 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 수소화 인산칼슘, 탈크, 채종유, 폴리알킬글리콜등이 있다.
치료제의 여러 용량형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있다. 사용할 수 있는 통상의 용량 형태는 정제. 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제 및 준사용제(용액, 현탁액등)를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 경구투여하거나 정맥주사하는 것이 바람직하다. 화합물의 용량은 통상 경구투여시 1일당 성인에게 약 1㎎ 내지 20㎎, 또는 정맥주사시 1일당 성인에서 약 0.1㎎ 내지 10㎎이다.
본 발명의 화합물을 다음 참조 실시예 및 실시예로서 더 상세히 설명하며, 본 발명에만 제한되는 것은 아니다.
[참조실시예 1]
(a) 5-클로로-2-니트로벤조니트릴 63.9g을 디메틸포름아미드 200㎖에 용해시키고, 이 용액에 피페리딘 95㎖를 가한다. 혼합물을 열발생 때문에 냉각시키면서 50℃에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 모아, 물로 세척된 다음 메탄올로 세척하고, 건조시켜 2-니트로-5-피폐리디노벤조니트릴(융점 : 126 내지 127℃) 80g을 수득한다.
(b) 상기에서 수득한 벤조니트릴 유도체 80g을 농염산 700㎖ 및 염화주석 226g의 혼합물에 냉각하면서 교반시키면서 가하고, 이어서 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 반응흔합물을 수산화나트륨 700g이 용해된 빙수에 붓고, 침전한 결정을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조한 다음, 용매를 중류 제거한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2-아미노-5-피페리디노벤조니트릴(융점 : 87 내지 88℃) 52.2g을 수득한다.
(c) 상기에서 수득한 아미노벤조니트릴 유도체 50g을 우레아 100g과 혼합하고, 흔합물을 180℃ 내지 210℃ 오일욕중에서 2.5시간 동안 가열한다. 냉각한 후에, 잔사를 분쇄하여 물, 아세톤 및 디에틸 에테르로 차례로 세척한다. 다음 세척한 분말을 농염산 300㎖에 가하고 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 여과하여 불응성 물질을 제거하고 여액을 수성 암모니아로 pH7로 중성화한다. 따라서 생성된 침전물을 여과하여 물 및 아세톤으로 차례로 세척한 다음, 건조시켜 조 6-피페리디노퀴나졸린-2.4(1H,3H)-디온(융점 : 280℃이상) 56g을 수득한다. 이 생성물을 다음의 연속반응에 사용한다.
(d) 상술한 조 디온 유도체 50g을 메탄올-염산으로 처러하여 그의 염산염으로 전환시키고 포스포러스 옥시클로라이드 500㎖에 가한다. 생성된 흔합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 70㎖를 가하고 혼합물을 18시간동안 열-환류시킨다. 반응흔합물을 감압하에 농축건조시키고 잔사를 빙-수에 붓는다. 침전을 여과하여 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조하고, 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 실리 카겔 크로마토그라피로 정제하여 2,4-디클로로-6-피줴리디노-퀴나졸린(융점 : 101 내지 102℃) 35.4g을 수득한다.
(e) 상기에서 제조된 디클로로 유도체 33.7g을 클로로포름 100㎖에 용해시키고 여기에 에탄을 150㎖를 가한다. 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 22.7g을 교반시키면서 더 가한다. 열발생슬 냉각시켜 실온에 서 30분 더 교반시킨다. 반응혼합물을 감압하에서 건조시켜 고체로 하고, 잔사에 물을 가한다. 불용성 침전을 여과시켜 모으고, 물로 완전히 세척한 다음 감압하에 건조시켜, 무정형 분말로서 조 2-클로로-6-피페리디노-3,4-디하이드로-퀴나졸린 27.0g을 생성한다. 이 생성물을 실시예 1에서 출발물질로서 사용한다.
[참조실시예 2]
(a) 트리풀루오로아세트산 2.4㎖ 및 테트라하이드로푸란 10㎖의 혼합물을 테트라하이드로푸란 6㎖중의 나트륨 보로하이드라이드 1.2g의 현탁액에 얼음으로 냉각시키면서 적가한다. 생성된 혼합물에 테트라하이드로푸란 15㎖중의 참조실시예 1-(a)항에서 제조한 2-니트로-5-피페리디노-벤조너트릴 1.48g의 용액을 가하고, 하루밤 교반시킨다. 10% 염산 수용액 20㎖를 얼음으로 냉각시키면서 반응흔합물에 적가하고, 생성된 혼합물의 1시간동안 열-환류시킨다. 반응혼합물을 감압하에 증류시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 수층을 클로로포름으로 세척하고, 탄산 수소나트륨으로 중성화시켜 클로로포름으로 추출한다. 추출한 충을 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 오일상의 물질 2-니트로-5-피페리더노벤질아민 1.28g을 수득한다.
(b) 상기에서 수득한 벤질아민 유도체 1.28g, 탄산나트륨 0.29g 및 디메틸포름아미드 20㎖의 혼합물을 교반하면서 80℃까지 가열하며, 디메틸포름아미드 20㎖중의 에틸 브로모아세테이트 0.91g의 용액을 상기 혼합물에 40분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일한 은도에서 1.5시간 교반시키고, 이어서 감압하에 농축시켜 건조한다. 잔사를 5% 염산 수용액에 용해시키고 벤젠으로 세척한다. 수층을 얼음으로 냉각시키고 진한 수성 암모니아로 알칼리로 한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출층을 물로 세척하고, 건조한 다음 감압하에 농축 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피시켜 오일상 물질의 에틸 2-니트로-5-피페리디노 벤질 아미노 아세테이트 0.83g을 수득한다.
(c) 수득한 에틸 벤질아미노 아세테이트 유도체 0.83g을 에탄올 15㎖에 용해시키고 산화백금 20㎎을 사용하여 촉매환원 시킨다. 환원이 완결된 후에 사용한 촉매를 여과하여 분리하고 여액을 농축시켜 건조하여 오일상의 물질 에틸 2-아미노-5-피페리디노 벤질아미노 아세테이트 0.67g(수율 90%)을 수득한다. 이 조생성물은 실시예 2에서 사용한다.
[실시예 1]
2-클로로-6-피페리디노-3,4-디하이드로-퀴나졸론-27.0g을 염화 메틸렌 200㎖에 용해시키고, 이 용액에 에틸 브로모 아세테이트 19.8g 및 테트라부틸 암모늄 요오다이드 1g을 가한다. 생성된 혼합물에 10N 수산화나트륨 수용액 50㎖을 질소 대기중에서 교반시키면서 가하고, 이어서 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응혼한물을 물로 세척하고 건조한 다음 용매를 증류제거시켜, 오일상의 물질 조 에틸 2-클로로-6-피페리디노-3,4-디하이드로-3-퀴나졸린 아세테이트를 실질적으로 정량 수율로 수득한다. 생성된 생성물을 10% 암모니아의 에탄올 용액 100㎖에 가하고, 혼합물을 120℃ 내지 130℃에서 4시간 동안 밀폐된 튜브내에서 가열한다. 냉각후에 침전된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 유리염기로서 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로-이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온 13.0g을 수득한다. 이 생성물을 메탄올에 현탁 시키고, 여기에 농염산을 가하여 용액의 pH를 1 내지 2로 조정한다. 자음에 용액을 활성탄으로 처리하고 이어서 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 침전된 결정을 모아 이염산염 일수화물을 수득한다.
융점 : ＞280℃
IR
Figure kpo00019
: 2800, 2850, 2150, 1775, 1680, 1610, 1595
1H-NMR(D2O)δ: 1.5-2.2(6H, m), 3.60(4H, m), 4.36(2H, s), 4.86(2H, s), 7.27(1H, d), 7.45-7, 7(2H, m).
원소분석 : C15H18N4O·2HCl·H2O
계산치 : C; 49.87, H; 6.14, N; 15.51
실측치 C ; 48.80, H; 6.11, N : 15.56
[실시예 2]
에틸 2-아미노-5-피페리디노 벤질아미노 아세테이트 0.64g을 에탄올 7㎖에 용해시키고, 생성된 용액에 에탄올 2㎖중의 시아노겐 브로마이드 0.235g을 가한 다음 이어서 실온에서 하루밤 교반시킨다. 탄산수 소나트륨의 포화 수용액을 반응혼합물에 가하고 30분 동안 교반시킨다. 60℃에서 1시간 더 계속 교반시키고, 생성된 침전물을 여파하여 물로 세척하고 건조시켜 유리염기로서 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2.1-b]퀴나졸린-2-온 0.46g을 수득한다. 이 생성물은 실시예 1에서 수득한 생성물로 완전히 구성되어 있다
[실시예 3]
Figure kpo00020
상기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 과립화하여 각각 중량 100㎎의 정제를 제조한다.
[실시예 4]
7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온 이염산염 일수화물 300㎎ 및 만니톨 1.0g을 주사용 증류수에 용해시켜 100㎖로 만든다. 용액을 0.2μ의 막 여과지를 사용하여 여과한 다 음 1.0㎖씩 바이알에 넣고 동결건조한 다음 동결건조 주사용 제제로 밀봉한다.
본 발명은 명세서 및 그의 특정 참고문헌 등에 상세히 기술되었으며 본 분야에 능숙한 사람에게는 본 범위를 벗어나지 않으면서 여러 변화 및 수정이 가능하다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물을, 용매의 존재하에 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 구조식 (Ⅰ)의 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[(2,1-b]퀴나졸린-2-온 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 그룹을 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  2. 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을, 용매의 존재하에 환류온도 또는 실온에서, 시아노겐 할라이드와 반응시킨 후, 반응 흔합물을 약염기로 처리함을 특징으로 하여, 하기 구조식 (Ⅰ)의 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 그룹을 나타낸다.
KR1019840003512A 1983-06-21 1984-06-21 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법 KR910003153B1 (ko)

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