KR810000606B1 - 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법 - Google Patents

1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR810000606B1
KR810000606B1 KR7800890A KR780000890A KR810000606B1 KR 810000606 B1 KR810000606 B1 KR 810000606B1 KR 7800890 A KR7800890 A KR 7800890A KR 780000890 A KR780000890 A KR 780000890A KR 810000606 B1 KR810000606 B1 KR 810000606B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzothiadiazine
oxide
alkyl
methyl
substituted
Prior art date
Application number
KR7800890A
Other languages
English (en)
Inventor
델란 딜라드 로버트
유겐 파베이 도날드
Original Assignee
에베레트 에프. 스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에베레트 에프. 스미스, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 에베레트 에프. 스미스
Priority to KR7800890A priority Critical patent/KR810000606B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR810000606B1 publication Critical patent/KR810000606B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음

Description

1-치환-3-아미노-6,7-디알콕시-1H-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법
본 발명은 조혈압성 제제로 유효한 다음 구조식(I)의 3-아미노-1-치환-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 및 약학적으로 무독한 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R1은 탄소수 1내지 3의 알킬 또는
Figure kpo00002
이고, R7은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸이고, R2및 R3는 각각 가질때는 메톡시 또는 에톡시이고 함께 가질때는 메틸렌디옥시이다.
R4는 수소 또는 메톡시이고 R5는 수소 또는 탄소수 1내지 5의 알킬이고 R6은 탄소수 1내지 5의 알킬 또는
Figure kpo00003
이다.
여기서 N은 1 또는 2이고 m은 0 또는 1이다.
R5및 R6은 질소에 함께 부착하여 피페리디노 그룹
Figure kpo00004
피페라지노그룹
Figure kpo00005
호모피페라지노 그룹
Figure kpo00006
또는 4-하이드록시-4-페닐피페리디노 그룹을 형성한다.
여기서 R6은 수소, 하이드록시, 저급알카노일옥시, 저급알콕시, 하이드록시 저급알킬,
Figure kpo00007
Figure kpo00008
로 구성되는 그룹에서 선택한 피페리딘 환의 3 또는 4 위치에 있는 치환체이고
R9는 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬,
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이다.
1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드는 이미 기지의 화합물이다. 예를들어 미합중국 특허 제 3,936,977호에는 C-3 질소상에 치환체를 가지며 알콕시를 함유하는 벤조티아디아진의 페닐환에 허용되는 치환체를 가지는 1-페닐(또는 치환된 페닐)-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은이 발표되어 있다. 여기에 발표된 상기 화합물은 중추신경계 억업제 및 이뇨제로 알려져 있다. 미합중국 특허 제 3,957,769호에는 다른 그룹들 사이에 알콕시 그룹을 갖는 벤조티아디아진의 페닐 환에서 가능하게 치환되는 1-페닐(또는 치환된 페닐) 3-아미노(또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노)-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드가 발표되어 있다. 이들 화합물 또한 중추신경제 억압제 및 이뇨제로 알려져 있다.
특히 주목할 만하게 나타나는 것이 7-메톡시-3-메틸-아미노-1-페닐-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 및 6-메톡시-3-메틸아미노-1-페닐-7-설파밀 -1,2,4 -벤조티아디아진-1-옥시드이다. 미합중국 특허 제 3,933,805-에는 벤조티아디아진 분자의 페닐환에서 메톡시로 가능하게 치환된 1-페닐(또는 치환된 페닐) 3-디알킬아미노메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드가 발표되어 있다. 이 화합물은 항 고혈압성 제제로 알려져 있다. 스토스와 샛징거 Chem. Ber. 109,2097(1976)는 벤조티아디아진환의 벤젠환 부위에 메틸 또는 클로로 치환제를 갖는 1-페닐 또는 1-메틸-3-아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드를 제조하였다. 벤조티아디아진 고리의 3위치에서 치환된 이미노그룹이 표 1 및 2에 기술되어 있다. 코넨 및 만케는 Chem. Ber. 105,757,(1972)page 758에 1-페닐-3-메틸아미노 메틸-7-클로로-1,2,4,-벤조티아디아진-1-옥시드를 기술하였으며 이 화합물은 리브리움과 같은 유사약품의 제조에 중간물질로 사용된다.
3-아미노-1-치환-6,7-(디메톡시, 디에톡시 또는 메틸렌 디옥시)-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드는 앞서 일반적으로도 또는 특수하게도 알려져 있지 않았다.
본 발명의 목적은 혈압강하제로 유용한 신규의 3-아미노-1-치환-6,7-(디메톡시, 디에톡시 또는 메틸렌 디옥시)-1,2,4,-벤조티아디아진-1-옥시드를 이용하는 것이다. 이 화합물은 관련된 모노에톡시 화합물보다 우수한 활성을 지니며 임상가가 시험하는 약품의 유용한 선택성을 증가시킨다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 다음 구조식(Ⅱ)의 3-할로-1-치환-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드를 아미노 분해한 후 유리아민 또는 약학적으로 무독한 염의 형태로 회수함을 특징으로 한다.
Figure kpo00011
상기 구조식에서 R1,R2,R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고 X는 염소, 취소 또는
Figure kpo00012
(여기서 R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)이다.
상기 구조식에서 R1또는 R9이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 경우는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고 R5또는 R6가 탄소수 1내지 5의 알킬인 경우는, R1이 탄소수 1내지 3의 알킬일때, R1에 대해 열거한 그룹과 동일한 그룹과 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, n-아밀, 이소-아밀 등과 같은 기이다. R8이 저급알킬노일옥시 일 경우 R8은 아세톡시, 프로피온옥시 및 부티르옥시이며 여기 사용되는 저급알콕시라는 용어는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고 하이드록시 저급알킬이란 용어는 하이드록시메틸, α-하이드록시에틸, β-하이드록시에틸, β-하이드록시프로필등이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 그룹은 R1이 탄소수 1내지 3의 알킬, 바람직하게는 메틸이고, R4가 수소, R2및 R3가 모두 메톡시이며 R5및 R6가 상기의 그룹들인 것이다.
본 발명에 따른 약학적으로 무독한 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 취화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 및 기타산들의 무기산으로부터 유도된 염은 물론 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노 및 알칸디올산, 방향족산, 지방류 및 방향족 설폰산등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 그러므로 상기의 약학적으로 무독한 염은 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 햅타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸아레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로펜설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 기타 염들을 포함한다.
본 발명의 범위내에 속하는 염기의 예 : 1-에틸-6,7-디에톡시-3-이소아밀아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-이소프로필-6,7-디에톡시-8-메톡시-3-(2-브로모벤질)아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-P-메톡시페닐-6, 7-메틸렌디옥시-3-P-메톡시페닐벤질아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드,1-m-톨릴-6,7,8-트리메톡시-3-[2-(0-아니실)에틸]-아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(2-플루오로페닐)-6,7-메틸렌디옥시-3-[4-(P-아니실)피페라지노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(m-톨릴)-6,7-디에톡시-3-(4 -프로피오녹시피페리디노)-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(P-클로로페닐)-6,7-디메톡시-3-[4-(α-하이드록시-P-클로로벤질)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(P-에톡시페닐)-6,7-디메톡시-3-[4-(브로모벤조일)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(m-플루오로페닐)-6,7-디메톡시 -3-(4-n-프로폭시-피피리디노)-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(4-브로모페닐)-6,7-디에톡시-3-[4-(α-하이드록시벤질)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)-9,7-메틸렌디옥시-3-[4-(하이드록시메틸)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(에틸페닐)-5,6,7-트리메톡시-3-[4-(β-하이드록시에틸)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디에톡시-3-[4-(α-하이드록시프로필)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-에틸-6,7-디에톡시-3-(4-에톡시-피페리디노)-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 1-메틸-6,7-디메톡시-3-[4-(β-하이드록시-α-메틸-에틸)피페리디노]-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 6,7-디메톡시-3-[4-푸로일-헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 6,7-디메톡시-1-메틸-3-(1-피페라지닐) -1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드, 6.7-디메톡시-3-[4-(2-하이드록시벤질)-1 -피페리디닐]-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드.
그의 산부가염의 형태로 존재하는 본 발명에 따른 화합물은 혈압을 강하시키는데 유용하다. 상기 화합물이 정상적혈압 및 자연적인 고혈압성 포유동물에서 실험적으로 유효한 활성을 나타내지만 상승된 혈압을 갖는 포유동물의 혈압을 낮추는데 사용된다. 그러므로 본 발명은 상술된 혈압을 갖는 포유동물에서 혈압을 강하시키는 방법 및 그 치료법, 상기 구조식 화합물의 저혈압성 투여량을 사용하는 방법등을 제공한다. 본 발명에 따른 특히 유용한 저혈압성 제제는 상기에 언급한 바람직한 그룹을 가지는 화합물이며 이들 화합물의 약학적으로 무독한 열도 물론 고혈압의 치료에 유효하다.
본 발명의 치료법을 수행하는데는 보통 활성제제 및 특별한 투여경로에 적절한 하나 또는 그 이상의 보조약으로 구성되는 조성물을 사용하는 것이 바람직하다. 경구 투여에 적절한 조성물은 통상적인 보조약과 혼합된 캅셀, 정제, 환, 분말등의 고형물질 또는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서 등의 액상물질이다. 고체제형의 경우 적절한 보조약은 슈크로오즈, 락토오즈 및 전분과 같은 비활성 물질이고 액체제형의 경우 적절한 보조약에는 물, 광유등이 있다. 수용액을 필요로 할 때는 산부가염이 통상적으로 사용된다. 고체 또는 액체제형은 윤활제, 습윤제, 유탁 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제등을 포함한다.
비경구 투여의 경우 본 발명에 따른 화합물은 적절한 살균주사 용액으로 제형화한다. 예를들어 비독성산으로 형성된 약학적으로 무독한 산부가염은 정맥내주사 또는 다른 경로로 주사하기 위해 등장염 용액에서 사용한다.
경구투여가 보통 바람직하다. 경구투여에 사용되는 적절한 제형은 하나 또는 그 이상의 본 발명에 따른 화합물의 투여단위당 0.01내지 100밀리그램의 범위의 효과적인 비독성량으로 저혈압성 효과를 얻기 위한 투여에 적당한 투여단위 형태의 약학적 제제이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음의 반응도에 따라 제조된다.
[반응도]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기식에서 R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 전술된 바와 같고, X는 염소 또는 취소이다.
상기 반응도에서 상징적으로 예시된 반응을 수행하는데 있어서 적절히 치환된 0-브로모니트로벤젠(Ⅰ)을 메르캅탄 R'SH와 반응시켜 상응하는 오르토-알킬(또는 페닐)메르캅토 니트로벤젠(Ⅱ)을 수득한다. 니트로그룹을 염산내에서 주석으로 또는 다른 적절한 환원제로 환원시켜 오르토-알킬(또는 아릴)메르캅토아닐린(Ⅲ)을 수득한다. 아닐린그룹은 디메틸아닐린(DMA)의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 상응하는 이소시아네이트(Ⅳ)를 수득하고 이소시아네이트를 피롤리딘 또는 디에닐아민과 같은 2급 아민과 반응시켜 치환된 우레아(Ⅴ)를 수득한다. 우레아를 과산화물로 산화하여 설폭시드를 수득하며 이 화합물을 0-메시틸렌설포닐 하이드록실아민과 반응시켜 치환된 설폭스이민 화합물(Ⅶ)을 형성한다. 이 화합물을 가열하여 폐환시켜 3-옥소벤조티아디아진-1-옥시드를 수득하며 (Ⅷ) 3-옥소화합물(Ⅷ)을 포스포러스옥시클로라이드 또는 포스포러스옥시브로마이드와 같은 클로로화제 또는 브롬화제로 처리하여 치환된 3-(클로로 또는 브로모) 벤조티아디아진-1-옥시드를 수득한다. 이 유도체의 불안정한 염소 또는 취소를 구조식 NH-R5R6의 2급 또는 1급아민과 쉽게 반응시켜 본 발명의 화합물을 수득한다(Ⅹ). 아미노 분해는 20℃에서 120℃사이의 온도의 아세토니트릴, 저급알코올, 염소화 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 다른 적절한 용매내에서 바람직하게는 환류온도의 아세토니트릴에서 수행된다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 제법에 유용한 중간물질을 포함하여 1-치환-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드환계를 갖는 화합물은 비대칭의 중심을 함유한다. 이 중심은 옥시드그룹을 포함하여 다른 4개의 그룹에 부착되어 있는 테트라헤드란 황원자이다. 중간물질인 설폭스이미드 화합물도 테트라헤드란 비대칭성 황원자를 함유하며 따라서 키랄이다. 상기와 같은 키랄 분자를 광학적으로 활성인 거울상이성질체로 분해시키는 반응은 기술을 이용할 수 있는 방법에 따라 수행된다.
상기의 반응도의 구조식(Ⅷ)에서 (Ⅹ)까지는 내부에 존재하는 키랄성황원자로부터 유도된 거울상이성질체를 나타낸다. 하나 또는 두가지의 거울상 이성질체가 표 1에 나타난 현저한 저혈압성 활성을 가지며 하나 또는 그 이상의 활성 거울상 이성질체를 함유하는 라세메이트도 또한 저혈압성제제로 유용하다.
본 발명을 다음의 특별한 실시예로 더욱 설명한다.
[실시예 1]
[3-브로모-4-니트로베라트롤의 제법]
100g의 4-브로모베라트롤을 40분에 걸쳐 750ml의 질산(Sp,Gr, 1.42)에 교반하며 적가한다. 온도를 빙-에탄올욕에서 외부 냉각시키며 -8내지 -4℃로 유지시킨다. 첨가 종료 후 약 10분간 냉각시키며 교반을 계속한다. 반응혼합물을 2500ml의 물로 희석한 후 형성된 3-브로모-4-니트로베라트롤을 침전시킨다. 상기 침전을 여과하여 분리한 후 여과케이크를 물로 세척한다. 여과케이크를 2.5ℓ의 에탄올에서 재결정하여 융점이 120내지 122℃이 밝은 황색 생성물인 3-브로모-4-니트로-베라트롤을 수득한다. 수득량=83.4g
분석 : 계산치 : C 36,67 H 3.08 N 5.34
실측치 : C 36.44 H 3.05, N 5.97
[실시예 2]
[3-메틸티오-4-니트로베라트롤의 제법]
21g의 탄산칼륨, 25g의 메탄티올 및 30ml의 에탄올의 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각시킨다. 여기에 33.5g의 3-브로모-4-니트로베라트롤을 가한 후 1시간동안 냉각상태하에서 교반하고 실온으로 가온한 다음 이 온도에서 24시간 동안 더욱 교반한다. 3ℓ의 물을 가한 후 상기 반응에서 생성된 3-메틸티오-4-니트로 베라트롤의 침전을 여과하여 분리한다. 여과케이크를 벤젠- 에탄올 용매 혼합물에서 137내지 140℃의 융점을 가지는 황색결정을 수득한다. (수득량 22.8g)
분석 : 계산치 : C 47.15, H 4.84, N 6.11
실측시 : C 47.38, H 4.97, N 9.16
3.1g의 3-메틸티오-4-니트로베라트롤을 모액으로 부터 더욱 회수한다.
[실시예 3]
[2-메틸티오- 4,5-디메톡시아닐린의 제법]
107.1g의 200메쉬 금속성 주석, 330ml의 빙초산 50ml의 12N 수성염산을 10분에 걸쳐 가한 후 온도를 100내지 105℃로 1.5시간동안 유지시킨다. 반응혼합물은 빙수욕에서 냉각시키고 50% 수성 수산화나트륨을 가하여 강염기로 만든 후 5배의 물로 희석한다. 수성층을 2ℓ의 에테르로 3차례 추출한 후 상기 에테르 추출액을 합하고 건조시킨 다음 진공하에서 에테르를 제거한다. 상기에서 생성된 2-메틸티오-4,5-디메톡시아날린의 잔사를 벤젠-헥산용매 혼합물에서 재결정하여 37g을 수득한다. 융점 72내지 74℃, 10g의 잔사를 모액으로부터 더욱 수득한다.
분석 : 계산치 : C 54.25, H 6.58, N 7.03
실측치 : C 54.13, H 6.58, N 7.05
[실시예 4]
[2-메틸티오-4,5-디메톡시아닐란의 다른 제법]
68.7g의 3-메틸티오-4-니트로베라트롤, 261g의 나트륨디티오나이트(Na2S2O4), 1500ml의 에탄올 및 2250ml의 물을 함유하는반응혼합물을 제조하고 환류온도에서 1시간동안 가열한 후 냉각시킨다. 반응혼합물에 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 한 후 상기 알칼리용액을 진공하에서 농축하여 ½이 되도록 한다. 수용액을 2ℓ의 에테르로 2번 추출한 후 상기 에테르 추출액을 합하고 건조한 다음 에테르를 진공하에서 증발시켜 제거한다. 상기 반응에서 형성된 2-메틸티오-4,5-디메톡시 아닐린의 고체잔사를 벤젠-헥산용매 혼합물에서 재결정하며 3.6g의 결정성 물질(융점 69내지 72℃)을 수득한다.
[실시예 5]
[N-피롤리디닐카보닐-2-메틸티오-4,5-디메톡시아닐린의 제법]
톨루엔에 24g의 포스겐을 녹인 용액을 빙수욕에서 0℃로 전냉각시킨 500ml의 톨루엔에 58.1g의 N,N-디메틸아닐린을 녹인 용액에 빠르게 가한다. 상기 용액을 약 5분동안 교반한 후 350ml의 톨루엔에 39.8g의 2-메틸티오-4,5-디메톡시아닐린을 녹인 용액을 냉각 및 교반시킨 반응혼합물에 30분에 걸쳐 점적한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 4시간동안 더욱 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후 그 여액이 두터운 오일층으로 될때까지 감압하에서 농축시킨다. 상기 오일을 1ℓ-아세토니트릴에 녹인 후 50ml의 피롤리딘을 가한다. 상기의 새로운 반응 혼합물을 20시간동안 교반한후 감압하에서 농축시켜 진한 오일로 만든다. 상기 오일 잔사를 1ℓ의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 5%의 수성염산으로 두번 세척한 후 다시 물로 1번 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여 N-피롤리디닐카보닐-2-메틸티오-4,5-디메톡시아닐린으로 구성되는 고체 잔사를 얻는다. 벤젠-헥산 용매 혼합물에서 상기 고체 잔사를 재결정하여 융점이 141내지 143℃인 결정성 물질을 수득한다. (91% 수득율)
분석 계산치 : C 56.74, H 6.80, N 9.45
실측시 : C 56.73, H 6.52, N 9.77
[실시예 6]
[N-피놀리디닐카보닐-2-메틸설피닐-4,5-디메톡시아닐린의 제법]
52g의 N-피롤리디닐카보닐-2-메틸티오-4,5-디메톡시아닐린, 19.8ml의 31%수성과산화수소 및 1.1g의 빙초산을 함유하는 반응 혼합물은 실온에서 20시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시켜 밀납의 잔사를 얻는다. 상기 잔사를 1ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹이고 메틸렌 클로라이드 층을 물로 두번 세척한 후 건조시킨다. 진공하에서, 메틸렌 클로라이드를 제거하여 N-피롤리디닐카보닐-2-메틸설피닐-4,5-디메톡시아닐린으로 구성되는 잔사를 수득한 후 벤젠-헥산의 용매 혼합물에서 재결정시켜 융점이 124내지 127℃인 물질을 얻는다. (수득율 80%)
분석 계산치 : C 53.83, H 6.45, N 8.97
실측치 : C 53.90, H 6.34, N 8.89
[실시예 7]
[S-메틸-S-[2-(피롤리디닐카보닐아미노)-4,5-디메톡시페닐 설폭스이민의 제법)]
51.7의 N-피롤리디닐 카보닐 -2-메틸설피닐-4,5-디메톡시아닐린, 0.48몰의 0-메시틸렌설포닐 하이드록실아민(타무라의 방법에 의해 제조 J. Org. Chem. 38, 8239, 1973) 및 1ℓ의 아세토니트릴을 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 후 감압하에서 농축시켜 생성된 잔사를 2ℓ의 메틸렌클로라이드에서 녹인다. 상기의 메틸렌 클로라이드 용액을 200ml의 14N 수성 수산화암모늄을 함유하는 냉각수1500ml와 함께 진탕시킨다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드 용매를 진공하에서 증발시켜 S-메틸-S-[2-(피롤리디닐카보닐아미노)-4,5-디메톡시페닐] 설폭스이민으로 구성되는 잔사를 얻는다. 클로로포름-사이클로 헥산의 용매 혼합물에서 잔사를 결정화하여 38g의 결정성 물질(수득율 70%, 융점 312 내지 314℃)을 수득한다.
분석 계산치 : C : 51.36, H 6.47, N 12.83
실측치 : C : 51.16, H 6.72, N 12.75
[실시예 8]
[6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은-1-옥시드의 제법]
42.8g의 S-페닐-S-[2-(피롤리디닐카보닐아미노)-4,5-디메톡시페닐 설폭스이민 및 1.1ml의 브로모 벤젠의 혼합 용액을 제조한 후 3시간 동안 환류온도로 가열시킨 다음 냉각 및 여과한다.
여과케이크를 700ml의 클로로포름에 녹인다. 클로로포름 용액을 냉각시킨 후 형성된 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은-1-옥시드를 결정화한다.
상기 결정성 물질은 326내지 328℃에서 녹는다. (91% 수득율)
분석 계산치 : C 46.87, H 4.72, N 10.93
실측치 : C 46.63, H 4.61, N 10.63
[시예 9]
[6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은-1-옥시드의 다른 제법]
디에틸아민을 2-메틸티오-4,5-디메톡시페닐 이소시아네이트(N.N-디메틸 아닐린의 존재하에서 2-메틸티오-4,5-디메톡시 아닐린과 포스겐의 반응에서 형성됨)과 반응시키는 것을 제외하고는 실시예5 내지 8의 방법에 따른다.
상기의 생성물, N-[2-메틸티오-4,5-디메톡시페닐]-N,N-디에틸우레아를 과산화수소로 산화시켜 N-[2-메틸설피닐-4,5-디메톡시페닐]-N',N'-디에틸우레아를 얻는다. 이 화합물을 0-메시틸렌 설포닐 하이드록실아민과 반응시켜 S-메틸-S-[2-디에틸아미노 카보닐아미노-4,5-디메톡시페닐 설폭스이민을 수득한다. 상기의 설폭스이민을 가열하여 융점이 336 내지 335℃인 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은-1-옥시드를 수득한다. 총 수득율은 2-메틸티올-4,5-디메톡시아닐린에 기준하여 59%이다.
[실시예 10]
[3-아미노-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제법]
2.6g의 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-은-1-옥시드, 25ml의 포스포러스 옥시 클로라이드 및 1/2ml의 물을 함유하는 반응 혼합물을 제조한다.
상기 혼합물을 3시간 동안 환류온도로 가열한 후 200g의 얼음에 교반시키며 붓는다. 수층을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 추출액을 분리한 후 건조시키고 진공하에서 증발하여 클로로포름을 제거한다.
6,7-디메톡시-1-메틸-3-틀로로-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드로 구성되는 탄닌 고형물질을 100ml의 아세토니트릴에 용해한 후 5g의 4-페닐피페리딘을 가한다. 상기 반응혼합물을 환류온도에서 20시간동안 가열시킨 후 감압하에서 휘발성 성분을 제거하여 3-(4-페닐피페리디노)-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드로 구성되는 고체잔사를 수득한다. 잔사를 1ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹이고) 유기층을 탄산칼륨의 진한 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 결정성 잔사를 수득한다.
에탄올성 염화수소를 사용하여 상응하는 염산염을 제조한 후 3-(4-페닐피페리디노)-6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 하이드로 클로라이드(융점 216 내지 218℃, 수득율 55%)를 수득한다.
분석 계산치 : C 57.85, H 6.01, N 9.64
실측치 : C 57.62, H 5.79, N 9.64
하기의 표 1은 상기 실시예에서 4-페닐 피페리딘을 다른 아민으로 치환하여 제조한 3-아미노 화합물류에 대한 융점 및 분석화학치를 나타낸다. 표에서 1항은 아민치환제를 나타내고, 2항은 융점을 나타내며 3,4 및 5항은 탄소, 수소 및 질소의 분석계산치, 6,7 및 8항은 탄소, 수소 및 질소의 실측치를 나타낸다.
실시예 10의 방법에 따라 제조된 화합물을 포함하여 하기 표 1에 나타난 물리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 저혈압성 제제이다. 이 저혈압성 제제는 토끼의 정상혈압을 감소시키는 작용을 나타내는 저혈압 작용을 갖는다. 사용된 시험방법은 다음과 같다 :
체중이 약 2.5 내지 3.5㎏인 흰토끼의 수컷을 사용한다. 이들 동물은 다음과 같이 제조된 만성적으로 상주하는 동맥성 배관을 갖는다. 토끼를 세코바비탈(30㎎/㎏ 정맥내주사)로 마취시킨 후 복대동맥의 분기점에서 백선을 따라 절개한다. 타이곤 배관을 그 분기점에서 대동맥에 삽입하고 배관의 끝의 신동맥의 말단이 되도록 고정시킨다. 배관의 끝을 고리로 만들어 복벽의 뒤쪽에 고정시키고 근육벽 및 피하의 상측을 통과시킨 후 목부위를 끄집어낸다. 배관을 헤파린(1000단위/ml)으로 채우고 사용하지 않을 때는 탐침을 끼워둔다.
상기로 인한 토끼에서의 수축기, 확장기 및 평균 혈압을 직접 측정한다. 평가하기 위해서 0.2ml/㎏의 주사량을 토끼에게 귀의 정맥을 통해 정맥내 주사로 투여한다. 혈압이 기록되는 동안 헤파린을 하바드 장치 주입, 펌프를 사용하여 0.01ml/분의 율로 동맥에 주입한다. 이러한 주입은 두가지 목적을 지닌다.
첫째로 기록을 위한 혈병-유리기간을 보증하고 둘째로는 좀더 안정한 염기성을 제공한다.
대조실험은 토끼가 원래대로 된지 30분 후에 시작하며 대조치는 적응기간 30분 후에 취한 것이다. 약품을 정맥내 투여하고 투여한지 120분 간격으로 수치를 읽는다. 값은 Student t시험은 사용하여 분석한다.
다음 표 1의 9항에는 1항에 제시된 화합물이 통계적으로 중요하게 혈압을 강하시키는 최소 투여량 ㎎/㎏이 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
*정상혈압의 토끼에서 시험한 것이 아니고 자연적인 고혈압성 쥐에서 활성이 있다.
실시예 1에서 제조된 각 화합물은 1-메틸-6,7-1-디메톡시 유도체이다. 1위치의 치환체가 메틸 이외의 기인 실시예 1의 과정에 따른 화합물의 제벌은 다음 실시예 11에 기술되어 있다.
[실시예 11]
[1-치환된-6,7-디메톡시-3-치환된 아미노-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제법]
실시예 2의 방법에 따라 2,3-브로모-4-니트로 베라트롤을 페닐메르캅탄, 에탄티올과 각각 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다.
3페닐티오-4-니트로 베라트롤 (융점 110 내지 112℃)
분석 계산치 : C 57.72, H 4.50, N 4.81
실측치 : C 57.83, H 4.80, N 5.15
3-에탄티오-4-니트로베트라롤 (융점 145 내지 147℃)
분석 계산치 : C 49.37, H 5.39, N 5.76
실측치 : C 49.15, H 5.52, N 5.62
3-이소프로필티오-4-니트로베트라롤 (융점 107 내지 109℃)
분석 계산치 : C 51.35, H 5.88, N 5.44
실측치 : C 51.16, H 5.64, N 5.45
실시예 3의 방법에 따라 상기 화합물의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 전환시켜 다음 화합물을 생성한다.
2-페닐티오-4,5-디메톡시아닐린 (융접 70 내지 74℃)
분석 계산치 : C 69.34, H 5.79, N 5.36
실측치 : C 69.18, H 6.06, N 5.42
2-에탄티오-4,5-디메톡시아닐린 (비점 0.05mm/Hg에서 104 내지 113℃)
분석 계산치 : C 56.31, H 7.09, N 6.57
실측치 : C 56.03, H 5.89, N 6.53
2-이소프로필티오-4,5-디메톡시아닐린 (비점 0.02mm/Hg에서 106 내지 111℃)
분석 계산치 : C 58.12, H 7.54, N 6.16
실측치 : C 58.30, H 7.82, N 6.08
실시예 5의 방법에 따라 상기의 아닐린을 N,N-디메틸아닐린의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 상응하는 이소시아 네이트를 형성한다. 다음에 이소시아네이트를 디에틸아민과 반응시켜 상응하는 디에틸우레아를 협성한 후 우레아를 과산화수소 및 0-메시틸렌설포닐 하이드록실 아민과 반응시켜 상응하는 S-치환-S-[2-디에틸아미노 카보닐아미노)-4,5-디메톡시페닐] 설폭스이민을 생성한다. 이어서 가열로 폐환화하여 상응하는 6,7-디메톡시-1-치환-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-온-1-옥시드를 수득한다.
1-페닐-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-온-1-옥시드, 융점 245 내지 274℃
분석 계산치 : C 56.59, H 4.43, N 8.80
실측치 : C 56.83, H 4.69, N 8.55
1-에틸-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-온-1-옥시드, 융점 284 내지 286℃
분석 계산치 : C 48.44, H 5.22, N 10.36
실측치 : C 49.08, H 5.10, N 10.41
1-이소프로필-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티아진-3(4H)-온-1-옥시드, 융점 253 내지 255℃
분석 계산치 : C 50.69, H 5.67, N 9.85
실측치 : C 50. 9, H 5.74, N 9.91
3-옥소 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 상응하는 3-클로로 화합물을 얻은 후 4-푸로일 피페라진과 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다.
1-페닐-3-[4-(2-푸로일)-1-피페라지노]-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조 티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 235 내지 237℃
분석 계산치 : C 55.76, H 4.84, N 10.84
실측치 : C 55.66, H 5.19, N 10.60
1-에틸-3-[4(2-푸로일)-1-피페라지노]-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조 티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 216 내지 218℃
분석 계산치 : C 51.22, H 5.37, N 11.95
실측치 : C 51.17, H 5.28, N 11.68
1-이소프로필-3-[4-(2-푸로일)-1-피페라지노]-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 210 내지 212℃
분석 계산치 : C 52.22, H 5.63, N 11.60
실측치 : C 51.94, H 5.90, N 11.51
6 및 7 위치에 에톡시 치환체 또는 메틸렌 디옥시 그룹을 가지는 벤젠티아디아진 고리의 6,7위치의 그룹은 다음 실시예에 나타난 그룹을 함유하는 출발물질을 사용하여 변화시킨다.
[실시예 12]
[6,7-치환-1-메틸-3-치환-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제법]
3,4-디에톡시브로모벤젠 및 3,4-메틸렌디옥시브로모 벤젠을 실시예 1의 방법에 따라 질산화시켜 상응하는 6-니트로화합물을 수득한다. 니트로 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 메탄티올과 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다.
2-메틸티오-4,5-디에톡시니트로벤젠, 융점 105 내지 108℃
분석 계산치 : C 51.35, H 5.88, N 5.44
실측치 : C 51.37, H 6.10, N 5.67
2-메틸티오-4,5-메틸렌 디옥시니트로벤젠, 융점 195 내지 199℃
분석 계산치 : C 45.07, H 3.31, N 6.57
실측치 : C 45.20, H 3.06, N 6.53
상기의 니트로 화합물을 실시예 3의 방법에 따라 환원시켜 다음의 아닐린을 수득한다.
2-메틸티오-4,5-디에톡시아닐린, 비점 0.02mm/Hg에서 112 내지 11℃
분석 계산치 : C 58.12, H 7.54, N 6.16
실측치 : C 57.99, H 7.46, N 5.91
2-메틸티오-4,5-메틸렌디옥신 아닐린, 비점 3.0mm/Hg에서 140 내지 145℃
분석 계산치 : C 52.44, H 4.95, N 7.64
실측치 : C 52.33, H 4.69, N 7.40
상기의 두가지 아닐린을 실시예 5,6,7,8의 방법에 따라 상응하는 3-옥소벤조 티아디아젠으로 전환시켜 1-메틸-6,7-디에톡시-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-온-1-옥시드, 융점 282 내지 285℃
분석 계산치 : C 50.69, H 5.67, N 9.85
실측치 : C 50.67, H 5.43, N 9.87
및 1-메틸-6,7-메틸렌 디옥시-1,2,4-벤조티아디아진-3(4H)-온-1-옥시드, 융점 338 내지 344℃를 수득한다.
분석 계산치 : C 45.00, H 3.36, N 11.66
실측치 : C 45.27, H 3.44, N 11.87
이들 두 옥소 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 상응하는 3-클로로 화합물을 얻고 이어서 디에틸아민 또는 4-(2-푸로일)-피페라진과 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다.
1-메틸-3-디에틸아미노-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티오디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 172 내지 174℃
분석 계산치 : C 51.12, H 6.97, N 11.18
실측치 : C 50.91, H 7.16, N 11.07
1-메틸-3-[4-(2-푸로일)-피페라지노]-6,7-디에톡시-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 243 내지 245℃
분석 계산치 : C 52.22, H 5.63, H 11.60
실측치 : C 52.14, H 5.73, H 11.38
1-메틸-3-디에틸아미노-6,7-메틸렌디옥시-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 216 내지 217℃
분석 계산치 : C 47.06, H 5.47, N 12.66
실측치 : C 47.33, H 5.41, N 12.73
1-메틸-3-[4-(2-푸로일)피페라지노]-6,7-메틸렌디옥시-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드 하이드로클로라이드, 융점 242 내지 245℃
분선 계산치 : C 49.26, H 4.36, N 12.77
실측치 : C 49.50, H 4.44, N 12.78
출발물질로 2,3,4-트리메톡시-6-니트로페닐브로마이드를 사용하여 상기 실시예의 방법에 따라 1-메틸-3-[4-(2-푸르일)-피페라지노]-6,7,8-트리메톡시-1,2,4-벤조 티아디아진-1-옥시드 하이드로 클로라이드를 제조한다. 융점 130 내지 132℃
분석 계산치 : C 49.53, H 5.20, N 11.55
실측치 : C 49.30, H 5.22, N 11.28
[실시예 13]
[염의 제법]
본 발명에 따른 유리 염기의 염은 유리염기를 에테르에 녹인 후 적절한 무독성산, 예를 들어 말래산의 당량을 가하여 제조한다. 상기로 생성된 염2예를 들어 말리에이트 염은 에테르에 불용성이므로 여과로 분리할 수 있다. 이와 다르게 아민 염기는 에탄올에 용해되며 황산과 같은 산의 당량을 에탄올성 용액에 가한다. 이 경우에 염은 반응혼합물에 용해되므로 진공하에서 용매를 증발시켜 염을 분리한다.
상기의 과정에 따라 형성된 염은 염화수소, 취화수소, 인산염, 인산수소, 디하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 석시네이트, 타트레이트, 시트레이트, 벤조에이트 및 P-톨루엔 설포네이트염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 정상혈압의 포유동물의 혈압을 강하시키거나 고혈압성 척추동물, 특히 자연발생적인 고혈압성 쥐의 혈압을 강하시는데 활성이 있다. 상업적으로 유용한 상기의 쥐를 4 마리씩 2그룹으로 나누고 각 그룹에 시험할 약품의 미리 결정한 투여량을 준다. 각각의 쥐는 스스로 조절한다. 혈압을 테렌스 티 엔 및 공동 연구자들이 개발한 다음과 같은 방법에 따라 간접으로 측정한다.
(Lilly Research Laboratories, Indianapolis, Indiana);
쥐에서의 혈압은 쥐꼬리 주위의 팽창시킨 아랫부분에서 자동적으로 측정된다. 아랫부분을 300mm/Hg의 압력을 가한 후 11초에 걸쳐 0mm/Hg로 감소시킨다. 혈압은 자동적으로 기록된다. 수축성 혈압은 약품을 투여하기 바로 전과 1시간 후에 측정한다. 반응정도는 플러스, 더블플러스, 트리플 플러스로 등급을 나눈다. 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 약 50㎎/㎏의 양으로 복강내 투여할 때 혈압에 대해 통계적으로 중요한 플러스 또는 더블플러스 효과를 나타낸다.
1-메틸-3-[4-(2-푸로일) 지페라지노]-6,7-디메톡시-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드는 단 2㎎/㎏의 투여량으로 더블플러스 효과를 나타내는 시험에서 특히 활성적이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 염화수소와 같은 약학적으로 무독한 그의 염을 물에 대해 제한된 용해도를 가지므로 정상 혈압의 토끼에서 정맥내 주사시의 적절한 시험을 제지하고 토끼에 주사할 액체량에 제한을 준다. 실험할 때 상기의 불용성 화합물은 불활성이라고 나타난 것이 아니고 시험할 수 없다고 나타난다.
그의 저혈압 활성은 복강을 통해 불용성화합물을 투여하기가 쉬운 자연적인 고혈압성 쥐에서 결정된다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-할로-1-치환-1,2,4-벤조티아디아진-1-옥시드를 용매중에서 구조식(Ⅲ)인 아민으로 아미노 분해하여 구조식(Ⅰ)의 유리 아민의 형태로 회수함을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 3-아미노-1-치환-1,2,4-벤조티아디아진 -1-옥시드 또는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00020
    상기 구조식에서 R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는
    Figure kpo00021
    이고 R7은 수소, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로 메틸이고, R2및 R3는 각가 메톡시 또는 에톡시이거나 함께 메틸렌 디옥시이고, R4는 수소 또는 메톡시이고, R5는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고, R6는 각각 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는
    Figure kpo00022
    이다. (여기서 n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이다)
    R5및 R6은 질소와 함께 결합하여 피페리디노 그룹
    Figure kpo00023
    피페라지노그룹
    Figure kpo00024
    호모피페라지노그룹
    Figure kpo00025
    또는 4-하이드록시-4-페닐피페리디노 그룹이고, (여기서 R8은 수소, 하이드록시, 저급알카노일옥시, 저급알콕시, 하이드록시 저급알킬,
    Figure kpo00026
    구성되는 그룹에서 선택한 피페리딘 고리의 3 또는 4 위치의 치환체이고 R9은 H, 탄소수 1 내지 3의 알킬,
    Figure kpo00027
    X는 염소 또는 취소이다.
KR7800890A 1978-03-30 1978-03-30 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법 KR810000606B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7800890A KR810000606B1 (ko) 1978-03-30 1978-03-30 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7800890A KR810000606B1 (ko) 1978-03-30 1978-03-30 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR810000606B1 true KR810000606B1 (ko) 1981-06-07

Family

ID=19207268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7800890A KR810000606B1 (ko) 1978-03-30 1978-03-30 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR810000606B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0288973B1 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
US4294828A (en) New derivatives of 4-amino-5-alkyl sulphonyl orthoanisamides, methods of preparing them and their application as psychotropic agents
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
EP0266949B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
US4605653A (en) 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- or -thiazino-[4,3-a]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
IT8048262A1 (it) Composti chinolonici, composizioni terapeutiche che li contengono e procedimento per prepararli.
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
US4820708A (en) Pyrimidylalkylthio benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and use
US4171361A (en) 1-Substituted-3-amino-6,7-dialkoxy-1H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides
US4127574A (en) 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
US4124587A (en) 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
KR810000606B1 (ko) 1-치환-3-아미노-6, 7-디알콕시-1h-1, 2, 4-벤조티아디아진-1-옥시드의 제조방법
US5093332A (en) Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPS6127974A (ja) イミノチアゾリジン誘導体
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
EP0180158A1 (en) Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4443607A (en) 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof
US4923880A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives
US4264602A (en) 4-Hydroxy-3-nitro-pyrido[2,3-B]pyridine-2(1H)-ones
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩