JPH0219367A - ｇｅｍ―ジメチル置換二環式化合物、該化合物を含有するカリウム保存性利尿調剤および該化合物の製造方法 - Google Patents

ｇｅｍ―ジメチル置換二環式化合物、該化合物を含有するカリウム保存性利尿調剤および該化合物の製造方法

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JPH0219367A
JPH0219367A JP1130301A JP13030189A JPH0219367A JP H0219367 A JPH0219367 A JP H0219367A JP 1130301 A JP1130301 A JP 1130301A JP 13030189 A JP13030189 A JP 13030189A JP H0219367 A JPH0219367 A JP H0219367A
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ジヨン・アンソニー・シユヴアルツ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、利尿剤として有用な新規ｇｅｍ−ジメチル置
換二環式化合物に関する。
［従来の技術］ 種々の薬剤が高血圧症の治療における使用に利用できる
。かかる薬剤の１つの特殊な部類は利尿剤である。利尿
剤は種々の目的、たとえば高血圧症および浮腫の治療に
おいて身体からの液体の減少および身体中のナトリウム
濃度の減少のために使用される。
若干の利尿剤での問題は、生理的機能を維持するのに必
要な濃度を越えるカリウムの減少から惹起される血清中
カリウム濃度の減少および合併症である。それで若干の
利尿剤は、例えばチアジド利尿剤と組合わせて使用され
る、米国特許第３５７７４１８号に記載された式■：イ
ミノメチル）−６−クロロピラジンカルボキサミド−塩
酸塩２水和物のようなカリウム保存剤と共に使用される
。
こうして、低カリウム血症（カリウム欠乏）および高カ
リウム血症（カリウム蓄積）と関連せる問題を、多数の
治療剤をとる必要なしに除去するような、有効であるが
カリウム保存性［イソカーミック（ｉｓｏｋａｌｅｍｉ
ｃ）　、ユウカーミック（ｅｕｋａｌｅｍｉｃ）とも呼
ばれる］利尿剤である単一薬剤に対する要求が存在する
。
ビラジンーカルポキシサミドの系列は、米国特許第４０
８５２１１号に、利尿およびナトリウム排泄特性を有す
るカリウム保存剤として記載されていた。ところで意外
にも弐■：Ｈ３ で示される、３゜ ５−ジアミノ−Ｎ−（アミン で示される特定のｇｅｍ−ジメチル置換二環式フエノー
ル性ピラジンはカリウム保存性利尿特性を有し、カリウ
ム゛保存性利尿効果が要求されるこれらの疾病および症
状の治療、たとえば浮腫、高血圧および／または関連症
状の治療に価値があることを見出した。
［発明を達成するための手段］ 本発明によれば、弐■： Ｈ３ ［式中Ｒ１およびＲ２の１つは基Ｚであり、Ｚはクロロ
、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルスルホ
ニルまたは式：　−３Ｏ２ＮＲ１０Ｒ１１（ただしＲＩ
ＧおよびＲ１１は独立に水素または（１−５Ｃ）アルキ
ルである）のアミノスルホニルであり； Ｒ１およびＲ２の他方は式■： （ここでＡはクロロまたはブロモであり　Ｒ４は水素ま
たは（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２であ
り、ｐは０または１でありかつＲは水素またはメチルで
ある）で示される基であり； Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり；ｍは１．２また
は３である］で示される化合物およびその薬学的認容性
塩が提供される。
Ｒ４ＲＩＯまたはＲ１１が（１−５Ｃ）　　アルキルで
ある場合の詳細な例は、たとえばメチル、エチルまたは
プロピルである。
上記の特定の基の望ましいものは、たとえばＲ４に対し
て：メチル； Ｚに対して：ブロモ：および Ａに対して：クロロを包含する。
望ましい化合物は、次のものを包含する：（ａ）３．５
−ジアミノ−Ｎ−［２−［［２−［［（６−ブロモ−２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−
１Ｈ−インデン−４−イル）メチル１−アミノコエチル
１メチルアミノ］エチル］−６−クロロピラジンカルボ
キシド；および （ｂ）３．５−ジアミノ−Ｎ−［２−［［２−［［（９
−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロ
キシ−５，５−ジメチル−１−ペンジオキャビン−ツー
イル）メチル］アミノ］エチル］メチルアミノ］エチル
］−６−クロロピラジンカルボキサミド（例５）：およ
びその薬学的認容性塩。
弐■の特定の化合物、たとえば非対称に置換された炭素
原子を含有する化合物は、光学活性およびラセミ形で存
在していてもよく、これらに単離されていてもよいこと
は明らかである。
若干の化合物は多形現象を示す。本発明は、その形が上
述した性質を有するラセミ形、光学活性形、互変異性形
、多形または立体異性形またはそれらの混合物を包含す
ることは明らかであり、光学活性形を製造する方法（た
とえばラセミ形の分割によるかまたは光学活性出発物質
からの合成により）およびその利尿作用を確認する方法
（たとえば下記に記載した試験法の１つを使用）は周知
である。
一般的用語“（１−５Ｃ）アルキル”は、直鎖および分
枝鎖アルキル基の双方を含有するが“プロピル″のよう
な個々のアルキル基に関しては、直＠（“ノルマルｎ）
基のみを包含し“イソプロピル”のような分枝鎖異性体
はとくに言及する。
本発明の化合物は、化学文献に公知のものを包含する方
法によって製造することができる。
上記のような弐■の化合物の製造方法は、本発明の他の
特徴を形成しかつ次の方法に包含し、該方法における一
般的基の意味は上記に定義されており、他の基は下記に
定義された意味を有し、かつ“Ｐｙｚ”は式Ｖ： たけエタノールのような溶媒中で、相応する中に示した
ものを表わす： （Ａ）　　式ＸＩ： の相応するアミンを弐Ｘｌｌ： Ｈ３ ［式中Ｒ５およびＲ６の１つは基２であり　Ｒ５および
Ｒ８の他方は式：　ＲＣＯ−基である］の適当なカルボ
ニル化合物で還元アルキル化する。アルキル化は望まし
くは、たとえばメタノールま量体イミンの現場生成によ
り実施され、該イミンは単離せずに直接にホウ水素化ナ
トリウムまたは水素のような還元剤および触媒を用いて
還元される。
（Ｂ）　　弐■の相応するアミンを、Ｒ５およびＲ６の
１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲ６の他方が式：　ＲＣ
ＨＣ１２−の基である弐■の適当なハロゲン化ベンジル
でアルキル化する。アルキル化は望ましくは、たとえば
炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存
在で、たとえばメタノールまたはジメチルホルムアミド
のような溶媒中室温で、たとえば１〜５日間実施される
。
（Ｃ）　　弐■の相応するアミンおよび式：　ＲＣＨＯ
のアルデヒドを、Ｒ５およびＲ６の１つが基Ｚであり、
Ｒ５およびＲ６の他方が水素である式■の適当な化合物
と反応させる。反応はたとえば、場合によりテトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような補助溶剤を有するア
ルコール溶液または水溶液中で１〜５日間１００℃まで
の温度で加熱するようなマンニッヒ条件下で実施するこ
とができる。
（Ｄ）　　Ｚがクロロ、ブロモまたはヨードである弐■
の化合物に対しては、Ｒ５およびＲ６の１つが水素であ
り、Ｒ５およびＲ６の他方が弐■の基である式■の相応
する化合物をハロゲン化する。ハロゲン化は、たとえば
酢酸または塩化メチレンのような適当な溶媒中で常用の
ハロゲン化剤を使用することにより実施することができ
る。
（Ｅ）　　ｐ＝１である弐■の化合物に対してはＲ５お
よびＲ８の１つが基２であり、Ｒ５およびＲ６の他方が
式■の基であり、Ｒ９がたとえばメチルのような低級ア
ルキルである式Ｘ■：の相応するアリールエーテルを、
たとえばジメチルホルムアミド中のリチウムチオエトキ
シドまたは塩化メチレン中の三臭化ホウ素のような慣用
の〇−説アルキル化剤で〇−説アルキルする。
（Ｆ）　　ｐ＝１である弐■の化合物に対してはＲ５８
よびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲ６の他方が
式：　Ｈ２Ｎ　−（（Ｒ２）２　　ＮＨ−ＣＨＲ−の基
である式■の相応するアミンを、Ｌが低級アルキル基、
たとえばメチルである式■：のエステルでアシル化する
。反応は、たとえば試薬を混合し、１４０℃までの温度
で１〜５時間加熱することによって実施することができ
る。
（Ｇ）　　ｐ＝１であり、Ｒがメチルである式■の化合
物に対しては、Ｒ５およびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｒ
５およびＲ６の他方が式Ｘ■：Ｈ３ の基である式■の相応する中間体イミンを、たとえば臭
化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウムまたは
ヨウ化メチルマクグネシウムのような有機金属試薬で処
理する。
（Ｈ）　　ｐ＝ｏである弐ｍの化合物に対しては、Ｒ５
８よびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｈ５ＢよびＲ６の他方
が式：　Ｈ２Ｎ　−（ＣＨ２）２−　Ｎ（Ｒ’）　−（
ＣＨ２）２−　ＮＨ−ＣＨＲ−である弐■のアミンを、
式■のピラジノイルイミダゾールでアシル化する。
上記の出発物質は、有機化学の常法により、ならびに上
記、下記にまたは実施例の記載されたと類似の方法によ
って製造することができる式：　ＰｙｚＣＯ２Ｈのピラ
ジン酸は、式：　ＰｙｚＣＯ２ＣＨ３の相応するメチル
エステルの加水分解によって製造することができる。加
水分解は、通常水酸化ナトリウムのような水性塩基の溶
液およびイングロパノールまたはエタノールのような溶
媒を使用し、混合物を室温で１〜２４時間撹拌して実施
される。次いでピラジン酸は、冷却し、混合物を塩酸の
ような酸で酸性にすることによって単離される。
式■のピラジノイルイミダゾールは、式：ＰｙｚＣＯ２
Ｈの相応する酸をジメチルホルムアミドまたはメタノー
ルのような溶媒中で１．】−カルボニルジイミダゾール
（小過剰）と室温で反応させ、混合物を１０〜２４時間
撹拌することによって製造される。ピラジノイルイミダ
ゾールは、メタノールまたは水での希釈によって単離さ
れる。
式■： のピラジンアミドは、特別のピラジノイルイミダゾール
を式■： Ｈ２Ｎ−（ＣＲ２）２−Ｎ−Ｈ ■ の脂肪族ジアミンと混合し、室温で５〜２４時間撹拌す
ることによって製造される。テトラヒドロフランのよう
な溶媒を添加することができるか、または溶媒として過
剰のジアミンを使用することもできる。所望の反応生成
物は、溶媒を蒸発することにより回収され、得られる生
成物はエタノールのようなアルコールからの再結晶によ
り精製することができる。
式■のピラジンアミドエステルは、式■：の特別なピラ
ジンアミドを、Ｌが（１−３Ｃ）アルキル、たとえばメ
チルである式Ｘ：Ｂ　ｒ（ＣＨ２）ｎＣ−ＯＬ の適当なアルキルブロモエステル（約５〜１０％過剰）
および、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような
塩基と室温で１〜２日混合することによって製造される
。（式Ｘ中ｎ＝２である場合、式Ｘａ： ＣＨ２＝　ＣＨ−ＣＯＬ ａ のアクリルエステルはブロモエステルに変換することが
できる）。メタノールまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒が使用される。ピラジンアミドエステルは、水
で希釈することによって単離される。このものは、エタ
ノールのような適当な溶媒からの再結晶によって精製す
ることができる。
ｐ＝１である式■のピラジンアミドアミンは、式■の特
別のピラジンアミドエステルをエチレンジアミンと混合
しく２倍過剰）、１００’ｃまでの温度、望ましくは約
４０°Ｃで１〜２４時間加熱することによって製造され
る。アルコール、たとえば２−グロパノールのような溶
媒を加えるかまたは過剰のアミンを溶媒として使用する
ことができる。所望の反応生成物は、溶媒および過剰の
ジアミンを蒸発させることによって回収される。
ｐ＝１である式■のピラジンアミドアミンの他の製造法
は、適当に保護されたアミノ基（たとえばフタルイミド
またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）として）
の１つの有する脂肪族ジアミンで開始する。かかる化合
物は、ＱがＢＯＣまたはフタルイミドのような適当な保
護基である式Ｘ■　： Ｈ２Ｎ　−（ＣＨ２）２　　ＮＨ−Ｑ　　　　　　　　
ＸＩＩＩに示されている： このモノ保護ジアミンを、　ＨａＱがクロロ１プロそま
たはヨードである式Ｘ■： Ｈａ　１２　　（ＣＨ２）ｎ　　ＣＨａ　Ｑ　　　　　
　　　　Ｘ　ＩＶのハロアルカノイルハライドを用い、
テトラヒドロ７ランまたはジオキサンのような溶媒中で
トリエチルアミンまたは炭酸カリウムまたは４−メチル
モルホリンのような酸捕捉剤のような存在で外界温度で
アシル化すると、式Ｘｖ：ＨａＱ　（ＣＨ２）ｎ　　Ｃ
ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＱｖ のアシル化ジアミンが得られ、このものは蒸留により精
製することができる。式■の適当なピラジンアミドを、
式Ｘｖのアシル化ジアミンおよびトリエチルアミンまた
は炭酸カリウムのような塩基を用い、それだけかまたは
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中でアルキル化すると、ｐ−１である式： ％式％ の適当に保護されたピラジンアミドアミンが得られ、こ
のものは水で希釈することによって単離される。このも
のは、適当な溶液からの再結晶によって精製することが
できる。保護基Ｑを除去すると、ｐ−ｔである式■の相
応するピラジンアミドアミンが得られる。
ｐ−ｏである弐■のピラジンアミドアミンは、Ｈａ１２
がヨード、ブロモまたはクロロであり、Ｑが適当な保護
基、たとえばフタルイミドまたはたとえば、式Ｘｆｆａ
　： Ｂｒ　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　　ＢＯＣＸＩＩａに示されて
いるようなｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ　ＯＣ）で
ある式ＸＩＩ　： の脂肪族ハロアミンを、式■の特別なピラジンアミドお
よび炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基
と、室温で１〜５日間混合することによって製造される
。メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒
が使用される。ｐ−ｏである式ＸＶＩの保護されたピラ
ジンアミドアミンは、水で希釈することによって単離さ
れる。このものはエタノールのような適当な溶媒からの
再結晶によって精製することができる。保護基Ｑを除去
すると、ｐ−０である式■の相応するピラジンアミドア
ミンが得られる。
また、ｐ−０である式■のピラジンアミドアミンは、式
■の特別なビラジイルイミダピリドを式ｘＸ： Ｎ　Ｈ２−（ＣＨ２）２−Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｎ　Ｈ２
Ｘ の脂肪族ジアミンと、テトラヒドロフランのような溶媒
中で混合することによって製造することができる。所望
の反応生成物は、溶媒を蒸発させて生成物を得ることに
より回収される。（選択された脂肪族トリアミンの製造
については米国特許第３２０１４７２号参照）。
式■の中間体フェノール化合物および式Ｘ■の関連する
エーテルは、芳香族およびヘテロ芳香族化学の慣用法に
よって製造することができる。たとえば英国特許用１［
Ｎｏ、ＧＢ　２０６７１９５Ａには、Ｒ９がメチルであ
り、ＲＩＯがＣＯＯＣＨ３であり、Ｘがメチレンであり
、ｍが１である式Ｘ■： のエステルを、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が−Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２Ｃｌであり、Ｘがメチレンであり、ｍが１であ
る式Ｘ■の相応するカルビノールに変え、次いで１００
℃で８５％リン酸を用いて酸触媒連化すると、Ｒ５およ
びＲ６が水素であり、Ｒ９がメチルであり、Ｘがメチレ
ンであり、ｍが１である式Ｘ■の相応するインダンが得
られることが記載されている。メチルエーテルは６３％
臭化水素酸の還流を用いて開裂して、Ｒ５およびＲ６が
水素であり、Ｘがメチレンであり、ｍが１である式■の
相応するフェノールを与え、該フェノールはさらになか
んず＜Ｒ５がアセチルおよびブロモである式■の相応す
るフェノールに変換された。
実施例には、Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ９がメチ
ルであり、Ｘが酸素であり、ｍが１２および３である式
Ｘ■のエーテルを、Ｒ１０が一〇（ＣＨ３）２０Ｈであ
る式ＸＵの相応するエーテル（Ｒ１０が−ＣＯＯＣＨ３
である相応するエステルから製造）から、望ましい試薬
五酸化リンを用いる外界温度における酸触媒化によって
製造することが記載されている。（熱８５％リン酸の使
用は環化よりもむしろ破壊をもたらす）。
Ｒ５およびＲ６が水素である式Ｘ■のエーテルを、Ｒ５
およびＲ６の１つが基Ｚ（所望の場合）であり、Ｒ５８
よびＲ８の他方が基ＲＣＯ（所望の場合）である所望の
式Ｘ■のエーテルまたは式■のフェノールに変換するの
は、実施例に記載されたように、適当な順序のホルミル
化（Ｒ−水素に対して）またはアセチル化（Ｒ−メチル
に対して）（所望の場合）、基２の導入（所望の場合）
、およびエーテルの開裂（所望の場合）によって実施す
ることができる。
Ｒ５およびＲ６の１つが基２であり、Ｒ５およびＲ８の
他方が式■の基であり、Ｒ９が低級アルキルである式Ｘ
■のエーテルは、Ｒ５およびＲｅの１つが基２であり、
Ｒ５およびＲ６の他方が式：　ＲＣＯ−の基である相応
する式Ｘ■のエーテルおよび式■の適当なアミンから、
上記の方法（Ａ）と類似の方法を用いる還元アルキル化
によって製造することができる。
式Ｘ■のエーテルまたは式■のフェノール中に含有され
ている式：　ＲＣＯ−の基は、常法によって式：　ＲＣ
ＨＱ−の基に変えることができる。
Ｒ５およびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲ６の
他方が式：　Ｈ２Ｎ−（ＣＨ））２−　ＮＨ−ＣＨＲ−
である式■のフェノールは　Ｒ５およびＲ６の１つが基
２であり、Ｒ５およびＲ６の他方が式：　ＲＣＯ−の基
である式■の相応するフェノールから、上記の方法（Ａ
）と類似の方法を用いるχｍのアミンを還元アルキル化
し、引き続き保護基Ｑを除去することによって製造する
ことができる。
Ｒ５およびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲ６の
他方が式Ｘ■の基である式■の中間体イミンは　Ｒ５お
よびＲ６の１つが基Ｚであり　Ｒ５およびＲ６の他方が
式：　ＨＣＯ−の基である弐■の適当、なアミンおよび
式■の相応するフェノールを常法により生成することに
よって製造することができる。
Ｒ５およびＨＢの１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲｅの
他方が式：　ＨＩＩＮ−（Ｃ１（２）！−Ｎ（Ｒ４）−
（ＣＨ２）２−　ＮＨ−ＣＨＲ−である式■のペンジル
トリアミンは、式ＸＸの特別な脂肪族トリアミンを、Ｒ
５およびＲ６の１つが基Ｚであり、Ｒ５およびＲ６の他
方が式：　ＲＣＯ−の基である式■の適当なカルボニル
化合物で、上記の方法に（Ａ）に記載したと類似の方法
を用いて還元アルキル化することによって製造される。
生成物は、炭化水素溶媒からの晶出によって精製するこ
とができる。
薬学的認容性塩は、技術的に公知の標準法を用いて、た
とえば式■の化合物を、たとえば硫酸、塩酸またはクエ
ン酸のような生理的認容性アニオンを生じる適当な酸と
反応させることによって得ることができる。
上述したように、本発明の化合物またはその塩は、高血
圧の治療において、とくに利尿剤、殊にカリウム保存性
利尿剤として有用である。
弐■の化合物は、新規疾病モデルの発現および検定のた
めの薬物学的標準品および高血圧を治療するための新規
治療剤の開発において使用するための効力検定品として
価値がある。
上記疾病の１つまたは幾つかの治療において使用する場
合、弐■の化合物またはその塩は、一般に上述したよう
な式■の化合物またはその塩を、薬学的認容性希釈剤ま
たは担体と一緒に含有する適当な医薬組成物として投与
することができ、該組成物は選択された特別な投与経路
に適合される。かかる組成物は本発明の別の特徴として
提供される。これらの組成物は、慣用方法および賦形剤
および結合剤を使用することによって得られることがで
き、種々の調剤形であってもよい。たとえば、これらは
経口投与のため錠剤、カプセル、溶液または懸濁液の形
；直腸投与のため生薬の形；静脈内または筋肉内注射ま
たは注入による投与のため滅菌溶液または懸濁液の形；
およびラクトースのような薬学的認容性の不活性固形希
釈剤と一緒に粉末の形であってもよい。
経口投与のためには、弐■の化合物まｔ；はその塩２５
０＋ｘｇまで（および代表的には５〜１００　ｍｇ）を
含有する錠剤またはカプセルを便利に使用することがで
きる。同様に、静脈内または筋肉内注射または注入のた
めには、弐■の化合物またはその塩１０％Ｗ／Ｗまで（
および代表的には０．０５〜５％ｗ／ｗ）を含有する滅
菌溶液または懸濁液を便利に使用することができる。
投与される弐■の化合物またはその塩の用量は、必然的
に、投与経路および治療下の患者の症状の強弱および寸
法および年令を考慮して、技術的に周知の原理によって
変える。しかし、一般に、弐■の化合物またはその塩は
温血動物（ヒトのような）に投与され、たとえば０．０
５〜２５ｍｇ／ｋｇ（および通常０．５〜ｌｏｎｇ／ｋ
ｇ）の範囲内の用量が摂取させる。
弐■の化合物の利尿およびカリウム保存特性は、標準試
験を用いて説明することができる。
試験Ａ： 方法：牝のピーグル犬を公立繁殖試験場から選択（体重
９．０〜１３．０ｋｇ）に保証付ドッグフードの特別制
限食および一罐の九方ダイエツトＣＰ／　Ｄ）　　ドッ
グ７−ドを取らせ、トレーニングの適性を観察する。ト
レーニングのための犬はこのグループから選択する。ｌ
ないし２週間にわたって、犬を金網懸吊支持スタンドに
軽度の束縛、立ったまたは座った姿勢に対する耐性を徐
々につけさせる。懸吊時間は約９時間である。また、尿
膀胱カテーテル挿入の緩和受容性も、トレーニング期間
中に達成される。滅菌ノ（ルデックス７オレ−（Ｂａｒ
ｄｅｘ　ｆｏｌｅｙ）カテーテルサイズ８，１０小児用
）を使用する。水に自由に飲む意識のある牝のピーグル
犬を一晩つなぐ。犬を懸吊支持スタンド（Ａｌ　ｉｃｅ
　Ｋｉｎｇ　Ｃｈａｔｈａｍ）に入れ、カテーテル挿入
する。約３０分の短い平衡時間が、膀胱から排泄さるべ
き残尿時間を与える。自然に排泄される尿は５０ｍ１２
のあらかじめ秤量した管（Ｆａｌｃｏｎ）中に集める。
１時間の２つの制御時間に試験化合物または対照利尿剤
を含有するゼラチンカプセルの経口投与が続く。また、
若干の化合物は、１Ｏａｆｆ量で経口摂食管により投与
する。水増量は行なわなし１゜自然排泄尿を付加的に６
時間集め、合計採集時間は８時間である。あとで、犬は
ケージに戻し、餌および水を与える。実験はそれぞれの
犬に対し２週間ごとに１回実施し、こうして試験の間の
適切な回復を確保する。尿試料を秤量し、体積を測定す
る。翌日、尿電解質（ナトリウムカリウム、塩素イオン
）の−分析を行なう。尿電解質の分析は、通常のカリウ
ムの損失が存在しないことを除き、他の利尿剤と類似の
結果を示した。
試験Ｂ： 方法：マーシャル・アニマルφ７アシリテイ（Ｍａｒｃ
ｈａｌｌ　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｃｉｌｉｔｙ）またはホ
ワイト・イーグル・ラボラトリイズ（Ｗｈｉｔｅ　Ｅａ
ｇｌｅＬａｂｏｒａｔｏｒ　１ｅｓ）から得たピーグル
犬を利用する。健全な牡および／または牝の体重９〜１
３ｋｇのビーグルを、獣医学サービス（Ｖｅｒｔｅｒｉ
ｎａｒｙＳｅｒｖｉｃｅ）のための標準操作法（Ｓ　Ｏ
Ｐ）による犬舎に入れ、−罐の子犬制限量処方ダイエツ
ト（Ｄ／　Ｄ）　　ドッグフードを補充した保証付トラ
イドッグフードの制限量を取らせ、水は自由に飲ませる
。基礎濃度電解質の測定を企てる前にこの食飼制限状態
で最低２週間の平衡期間が必要である。
実際の薬剤投与をはじめる前に、基礎濃度電解質の範囲
を確かめるために６つの対照血液試料を得る。対照試料
を、血ＭＫ＋濃度で稠度を評価し、Ｋ”　０．２５　ｍ
Ｅｇよりも低い範囲が通常望ましい。歴史的に、４．０
０〜４．３０ｍＥｇの範囲内の血！ＲＫ＋濃度が得られ
た。これらの値に接近しない犬は、通常研究から除外す
る。
サンプリング法：血漿試料は、伏在静脈または頚静脈か
ら静脈穿刺によって得る。５ｃｃの試料を得るため、２
０ゲージの針を有する５ｃｃの注射器を使用する。試料
を１０００単位のヘパリン１００μαと共に保存する。
試料を２５００　ｒ、Ｐ、＋ｃｔ’　１０分間遠心分離
する。次いで、血漿、を適当に標示した管にピペットで
入れ、すべての試料を電解質決定を待つため冷凍する。
薬剤の投与時間剤および調製：対照試料を分析した後、
犬を１グループあたり最小４匹の犬を許容するグループ
にランダムに分ける。試験化合物を基剤１ｋｇあたり１
ｍｇに調合する。サイズ“２″且および”３”００のゼ
ラチンカプセルを使用する。また、若干の化合物は経口
摂食管により投与する。化合物は超音波処理により食塩
水１０１１１２に懸濁させる。犬の目方は、３日にわた
る対照物値を平均することによって決定する。薬剤投与
のための日時は、研究を通じて一貫している。試料は４
日目、７日目、１１日目、１４日目および２１日目およ
び２８日目に要求される。投与は午前中ば（午前１０時
ないし午前１１時）に行ない、投与から約３時間後（午
前１時ないし午後２時）に血漿を採取る（薬剤カプセル
は、経口的に投与し、次いで装着した経口投与針を有す
る注射器から水５〜１０ｍＱを投与する）。微量へマド
クリット毛細管を用いてヘマトクリットをとり、続く血
漿試料の採取物を直接に読む。
データの評価：血漿試料をカリウムにつき、上記に記載
したようにして分析し、血清カリウムに実質的変化を示
さない。
一般に試験した本発明の化合物はカリウム保存性利尿剤
としてのプロフィルを示した。試験した本発明の化合物
は、推奨される治療用量の数倍の用量での経口投与によ
る明白な中毒徴候を示さなかった。
本発明を、次の非限定的実施例によって説明するが、実
施例においては別記しない限り、（ｉ）　　すべての操
作は室温または外界温度、つまり１８〜２５℃の範囲内
の温度で実施した；（ｉｉ）　　溶媒の蒸発は、回転蒸
発器を使用し、減圧（６００〜４０００パスカル；４．
５〜３０ｍ＊Ｈｇ）下に、６０℃までの浴温で実施した
；（ｉｉｉ）　　フラッシュクロマトグラフィーは、メ
ルク社のシリカゲ、ル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
Ｉ　；　Ａｒｔ　９３８５）で実施し、カラムクロマト
グラフィーはメルク社のシリカゲル６０（Ａｒｔ７７３
４）で実施した；　［これらの物質は西ドイツ国ダルム
シュタット在イー・メルク社から得た］　；薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）はアナルテり０−２５ｍｍシリ
カゲルＧＨＬＦ板（Ａｒｔ２１５２１）（米国プラウエ
ア、ニューアーク在Ａｎａｌ（ｅｃｈ社から入手可能）
で実施した：（ｉｖ）　　一般に、反応の経過は薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時間は
説明のためにだけ記載する； （ｖ）　　融点は未補正であり、（ｄ）は分解を指示す
る；記載した融点は記載したように製造した物質につき
得られたものである；多形は異なる融点を有する物質を
若干の調製品に単離する結果となる； （ｖｉ）　　すべての最終生成物は、ＴＬＣおよび微量
分析データにより実質的に純粋であった；（ｖｉｉ）　
　収率は説明のためにだけ記載する；（ｖｎ＋）　　減
圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で記載し；他の圧力
はゲージ圧としてバールで記載する； （ｉｘ）　　化学記号はその通常の意味を有する；次の
略号も使用されている： ■（容量）、Ｗ（重量）、ｍｐ（融点）、Ｑ　（リット
ル）、ｍ（２（ミリリットル）、ｇ　（グラム）、ｍｇ
（ミリグラム）； （ｘ）　　溶媒比は容量：ｖ／ｖで記載されている：（
ｘｉ）ＴＬＣ溶媒系：溶媒系Ａ：メタノール対トリエチ
ルアミン対塩化メチレン−２５：５ニア０（ｖ／ｖ／ｖ
） （ｘｉｉ）　　若干の化合物は、文字、たとえば実施例
における後引用のための（Ａ）によって示されており；
かつ （ｘｉ）有機相の乾燥は、硫酸ナトリウムと共に撹拌す
ることによって達成された。
［実施例］ 例１ ド （ａ）　　エタノール７０ｍＱおよび塩化メチレンｌＯ
ｍＱ中の３，５−ジアミノ−Ｎ−［２−［（２−アミノ
エチル）メチルアミノ］エチル］−６−クロロビラジン
カルポキサミド（Ａ）１．８２ｇ（６，３２ミリモル）
と、６−プロモー１゜■−ジメチル−５−ヒドロキシイ
ンダン−４−カルボキシアルデヒド（Ｂ）　１．７０　
ｇ　（６，３２ミリモル）との混合物を周囲温度で１時
間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム０．２９ｇ（７゜５
８ミリモル）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した
。溶液を蒸発させ、残分を水と塩化メチレンとの間に分
配させた。有機相を乾燥し、蒸発させた。残分を、溶離
剤として、水酸化アンモニウム：メタノール：塩化メチ
レン０．２：　３：９６．８（ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシ
リカゲル１５０ｇでクロマトグラフィーにかけた。エー
テルと擦した後に、表題化合物２．６２ｇ（４，８４ミ
リモル、７７％）が得られた；融点１３４〜１３６℃。
分析： Ｃｌ２Ｈ３１ＢｒＣ（２Ｎ７０ｉ＋の計算値：Ｃ，４８
，８５；　　Ｈ，５，７８；　　Ｎ　、１８．１３実　
　測　　値　： Ｃ、４８，８７；　Ｈ、５，７９；　Ｎ　、　１８．１
５（ｂ）　　例１ａからの物質を、メタノール中で塩酸
塩に変えた；融点１７３〜１７５°Ｃ０分析： Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＣＱＮ７０２．２ＨＣＩ２．ＬＨ２０
の計算値：Ｃ、４１，８２；　Ｈ、５，５ｇ　、　Ｎ　
、　１５．５２実　　測　　値　： Ｃ、４１，９９；　Ｈ、５，４０、Ｎ　、　１５．６２
（ｃ）　　出発物質（Ａ）を次のように得た：テトラヒ
ドロフラン７０ｏＩＩＩＱ中のＮ−（２−アミノエチル
）−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン８４．０　ｇ
　（０，７４４モル）（この化合物を得る方法について
は米国特許第３２０１４７２号明細書参照）の撹拌溶液
に１−（３゜５−ジアミノ−６−クロロピラジノイル）
−イミダゾール８８．６　ｇ　（０，３７２ミリモル）
を１０回に分けて１．５時間にわたり添加した。
周囲範囲温度で１時間後、この反応混合物を濾過し、濃
縮して３００ｍＱにした。この溶液をエーテル１．４１
２に、強力に撹拌しながら滴加した。固体を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥した。３，５−ジアミノ−Ｎ−［
２−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］エチル］　
−６−クロロピラジンカルボキサミド７４．３ｇＣ０，
２５８モル、７０％）が得られた。試料をシリカゲルの
パッドを通して濾過し、メタノール：アンモニアガスの
飽和された塩化メチレン５：９５（ｖ／ｖ）で溶離させ
た；融点１３８〜１３９．５℃。
分析： ＣＩＱＨＩＢＣ１２Ｎ７０の計算値： Ｃ，４１，７４、Ｈ，６，３１；　　Ｎ　、３４．０７
実　　測　　値　： Ｃ，４１，５３；　　Ｈ，６，１５；　　Ｎ　、３３．
７２（ｄ）　　出発物質（Ｂ）を次のように得た二〇−
ブロモー１．１−’；メチルインダン−５−オール７．
８７　ｇ　（３２，６ミリモル）（この化合物を得る方
法については英国特許第２０６７Ｉ９５号明細書参照）
とへキサメチレンテトラミン７．１６　ｇ（５１，０ミ
リモル）との混合物をトリフルオロ酢酸１００ｍｆｆ中
で５時間還流させた。この溶液を周囲温度で冷却し、水
３００ｍＱで希釈した。この水性残分を塩化メチレンで
抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。残分を溶離剤としてヘキサン
からエーテル：ヘキサンｌ：９９（ｖ／ｖ）までの勾配
を用いてシリカゲル１００ｇでクロマトグラフィーにか
けた。６−ブロモ−１，１−ジメチル−５−ヒドロキシ
インダン−４−カルボキシアルデヒド１．７ｇ（６，３
２ミリモル、１９％）が淡黄色の固体として得られた；
融点１４２〜１４３℃。
分析： Ｃｌ２Ｊ３Ｂｒ０２の計算値：　Ｃ、５３，５５ｉ　Ｈ
、４，８７実　　　測　　　値　：　　Ｃ，５３，５８
；　　Ｈ，４，８７例２−５ 例１に記載した方法を繰り返すが、式１］［［た％式％ 表Ｉに示した値を表わすＪの相応するベンズアルデヒド
を用いて式■［ただしＲ１＝■、Ａ＝（１，Ｒ４−ＣＨ
３、Ｐ−０、Ｒ−Ｈ，Ｒ”−ＢｒおよびＸおよびｍは第
１表に示した値を表わす］の生成物が得られた： 第１表 ２　　　ＣＨ２１１４１−１４２６８２Ｈｃａ３　　　
０　　１　　１３１−１３２　　２７　　　　ショウ酸
塩４　　　０　　２　　１４３．５−１４４．５　８６
　　　２ＨＣ１２５０３１３９，５−１４０，５７９２
ＨＣＩ２例６ 例２で用いたベンズアルデヒドを次のように製造した： （ａ）５−メトキシ−１，１−ジメチルインダン１０．
６０ｇ（６０，０ミリモル）（この化合物を得る方法に
ついては英国特許第２０６７１９５号明細書参照）とジ
メチルホルムアミド６゜５ｇ（９０，０ミリモル）との
混合物に、三塩化ホスホリルｌ　１．５ｇ　（７５，０
ミリモル）を添加した。この混合物を１００℃で５時間
加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷１０
０ｇ上へ注いだ。水性残分をエーテルで抽出した。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸
発させた。この残物を、溶離剤としてヘキサンから２：
９８（ｖ／ｖ）のエーテル：ヘキサンの勾配を用いてシ
リカゲル７０ｇでクロマトグラフィーにかけた。ｌ。
ｌ−ジメチル−５−メトキシインダン−６−カルポキシ
アルデヒド４．８６　ｇ　（２３，８ミリモル、４０％
）がヘキサンから晶出させた後に白色固体として得られ
た。融点５１〜５２℃。
分析： Ｃ１３■！６０２の計算値：　Ｃ、７６，４４：　Ｈ、
７，８９実　　　測　　　値：　　Ｃ，７６，２３ｉ　
　Ｈ，７，８１（ｂ）　　塩化メチレン２５峠中の１．
１−ジメチル−５−メトキシインダン−６−カルポキシ
アルデヒド４．２５ｇ　（２０，８ミリモル）の、氷水
浴で冷却した溶液に三臭化ホウ素２２ｍＱ（２２，０ミ
リモル、塩化メチレン中でＩＭ）を添加した。１時間撹
拌した後に、反応混合物を氷水１００ｉａ中に注ぎ込ん
だ。有機相を乾燥し、蒸発させた。残分を溶離剤として
ヘキサンを用いて、シリカゲル５０ｇのクロマトグラフ
ィーにかけた。１．ｌ−ジメチル−５−ヒドロキシイン
ダン−６−カルポキシアルデヒド３．３７ｇ（１７，７
ミリモル、８５％）が白色固体として得られた、融点４
０〜４０．５℃。
分析： Ｃｌ２Ｈｊ４０２の計算値：　Ｃ、７５，７６、Ｈ、７
，４２実　　　測　　　値　：　　Ｃ，７５，６２；　
　Ｈ，７，４２（ｃ）　　塩化メチレン５０ｍｆｆ中の
１．１−ジメチル−５−ヒドロキシインダン−６−カル
ボキシアルデヒド３．１ｇ（１６，３ミリモル）とＮ−
ブロモスクシンイミド３．１　ｇ　（１７，４ミリモル
）の溶液を周囲温度で２日間撹拌した。水５０ｍ（ｔを
添加した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残分を、溶離
剤としてのヘキサンから２二〇８　（Ｖ／Ｖ）のエーテ
ル：ヘキサンまでの勾配を用いてシリカゲル２０ｇを通
して濾過した。
４−ブロモー１．１−ジメチル−５−ヒドロキシインデ
ン−６−カルボキシアルデヒド４．Ｏｇ（１４，８ミリ
モル、９１％）が、エタノールから晶出させた後に黄色
結晶として得られた、融点７７．５〜７８．５℃。
分析： Ｃｌ２Ｈ１３Ｂｒ０２の計算値：　Ｃ、５３，５５；　
Ｈ、４，８７実　　　測　　　値　：　　Ｃ，５３，３
１；　　Ｈ，４，８６例７ 例３で使用したベンズアルデヒドを次のように製造した
： （ａ）　　エーテル７５０ｍｆｆ中のメチル２−（３−
メトキシフェニル）アセテート５１．０ｇ（０゜２６モ
ル）の、氷水浴中で冷却した溶液にエーテル中のメチル
マグネシウムプロミド２２ｍ１２（０゜６５ミリモル、
２．９Ｍ）の溶液を滴加した３０分後、反応混合物を２
Ｎ塩酸５００ｍΩ中へ注ぎ込んだ。有機相を乾燥し、蒸
発させた。
残分を真空で蒸発させると、１−（３−メトキシフェノ
キシ）−２−メチル−２−プロパツール４９．０　ｇ　
（０，２５モル、９６％）が無色油状物として得られた
。沸点１１５〜１３５℃（３３Ｐａ）。
（ｂ）　　このアルコールの試料をｐ−ニトロ安息香酸
エステルに変えた、融点８４〜８６℃。
分析： Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯＢの計算値：　Ｃ，６２，６０；　Ｈ
，５，５５：　Ｎ　、４．０６実　　測　　値：　Ｃ，
６２，８２、Ｈ，５，６１；　Ｎ　、４．０４（Ｃ）　
　メタンスルホン酸５００ｍα中の五酸化リン５０ｇ（
０，３５２モル）の溶液に、１−（３−メトキシフェノ
キシ）−２−メチル−２−プロパツール２０ｇ　（０，
１０１モル）を３０分間にわたり滴加した。反応混合物
を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水１．！
Ｍ中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。合せた抽出物を
乾燥し、蒸発した。残分を、溶離剤としてヘキサンから
１０　：　９０　（ｖ／ｖ）のエーテル：へキサンまで
の勾配を用いてシリカゲル５００ｇで濾過した。２．３
−ジヒドロ−６−メドキシー３．３−ジメチルベンゾフ
ラン１３．２ｇ（７４，０６ミリモル、７２％）が得ら
れたこの物質をトルエン７５ｍ１２中に溶かし、ジメチ
ルホルムアミド８．１２ｇ　（０，１１モル）を添加し
た。この混合物を氷冷浴で冷却し、三塩化ホスホリン１
４．２３　ｇ　（９２，８ミリモル）を滴加した。この
反応混合物を３時間還流加熱した。この反応混合物を周
囲温度に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００＋ｍ
１２中に注ぎ込んだ。有機相をＩＮ塩酸、水、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残分を
、溶離剤としてヘキサンから２５ニア５（ｖ／Ｖ）エー
テル：ヘキサンまでの勾配を用いてシリカゲル１５０ｇ
のクロマトグラフィーにかけた。２，３−ジヒドロ−６
−メドキシー３．３−ジメチル−５−ベンゾフランカル
ボキシアルデヒド１０．３ｇ（４９，９ミリモル、６８
％）が白色結晶として得られた；融点７５〜７６℃。
分析： Ｃｌ２Ｈ１４０３ノ計算値：　Ｃ、６９，８９；　Ｈ、
６，８４実　　　測　　　値　：　　Ｃ，６９，９２；
　　Ｈ，６，７４（ｄ）メチレンクロリド２５０Ｉ中の
２，３−ジヒドロ−６−メドキシー３，３−ジメチル−
５−ペンシイフランカルボキシアルデヒド１０゜４ｇ（
５０，４ミリモル）の、−７８℃に冷却した溶液に三臭
化ホウ素５１．０＋＊ｌ２（５１，０ミリモル、メチレ
ンクロリド中ＩＭ）を滴加したこの反応混合物を周囲温
度まで温め、１日撹拌した。この反応混合物を水５００
ｍＱ中に注ぎ込んだ。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残分を、溶離剤と
して２　：　ｌ　（Ｖ／Ｖ）のヘキサン：メチレンクロ
リドからメチレンクロリドまでの勾配を用いて、シリカ
ゲル２５０ｇのクロマトグラフィーにかけた。２，３−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５−ベ
ンゾ７ランカルポキシアルデヒド５．７７ｇ（３０゜０
４９モル、５９％）が白色固体として得られた。融点１
００〜１０２℃。
分析： Ｃ１１Ｈ１２０３の計算値：　Ｃ、６８，７４；　Ｈ、
６，２９実　　　測　　　値：　　Ｃ，６８，７５；　
　Ｈ，６，２９（ｅ）　　塩化メチレン１３５ｍ１２中
の２．３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチ
ル−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒド ｇ（２７．４ミリモル）とＮ−ブロモスクシンイミド５
．８　６　ｇ　（３　２．９ミリモル）の溶液を周囲温
度で３時間撹拌した。水４０（ＪｙｒＱを添加した。有
機相を乾燥し、蒸発させた。残分を２０：８０（ｖ／ｖ
）のエーテル：ヘキサンから４０　：　６０　（Ｖ／Ｖ
）エーテル：ヘキサン溶離剤を用いてシリカゲル１　５
０ｇのクロマトグラフィーにかけた。７−ブロモ−２．
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−５
−ペンシイ７ランカルポキシアルデヒド７、０ｇ（２５
．８ミリモル、９４％）が得られた。試料をトルエンか
ら晶出させた、融点１５２〜１５４℃。
分析： Ｃ１ｔＨ１１Ｂｒ０３の計算値：　ｃ　、　４８．７３
　；　Ｈ　、　４．０９実　　測　　値：　　Ｃ　、４
８．８７　；　　Ｈ　、４．１２例８−９ 例４および例５で使用したベンズアルデヒドは次のよう
に製造した。
（ａ）　　例７ａで使用した方法を繰り返すが、それぞ
れメチル３−（３−メトキシフェノキシ）プロピオネー
トおよびメチル４−（３−メトキシフェノキシ）ブチレ
ートを使用すると、それぞれ表■に示したような１−（
３−メトキシフェノキシ）−３−メチル−３−ブタノー
ル（例８ａ）およびｌ−（３−メトキシフェノキシ）−
４−メチル−４−ペンタノール（例９ａ）が生じｌ二。
（ｂ）　　前記アルコールは、さらにそれぞれｐ　−二
トロ安息香安エステルとして第■表に示したような特徴
を示した。
第　　■　　表 Ｃ，６４．３７；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．７１（Ｃ）　
　例７ｃで用いた方法を繰り返すが、それぞれ例８ａお
よび例９ａの３−メトキシアルコールを用いると式Ｘ■
［ただしＲ５−ＣＨＯ、Ｒ８−Ｈ，　Ｒ９−ＣＩ（３、
Ｘ−Ｏおよびｍは第■表に示した値を表わす］の相応す
る生成物が生じた。
第　　■　　表 （ｃｌ）例７ｄの方法を繰り返すが、例８０および９ｃ
の生成物を用いると式ｎ［ただし　Ｒ５−ＣＨｏ、　Ｒ
６−Ｈ，Ｘ−０およびｍは第■表に示した値を表わす］
の生成物が生じた。
第　　■　　表 カプセル剤： 各カプセル剤は次の組成を有する： 物　　質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　混合
物３５伽ｇあたりの量大■の化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２０．０ｍｇ。
ラクトース（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　
（ＮＦ）　Ｆａｓｔ　Ｆｌｏ）　　　　　１７５．０ｍ
ｇ。
ナトリウムデンプングリコレートθＪＦ）　　　　　　
　　　　　１８．０ｍｇ。
予めゼラチン化したデンプン（ＮＦ）　　　　　　　　
　　　　３５．０ｍｇ。
ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）　　　　　　　　　
　　　　　　２．０ｍｇ。
（ｅ）　　例７ｅの方法を繰り返すが、例８ｄおよび９
ｄの生成物を用いると式ｎ［ただし、Ｒ５−ＣＨＯ５Ｒ
’＝Ｂｒ、Ｘ−Ｏおよびｍは第７表に示した値を表わす
］の生成物が生じた。
第　　ｖ　　表 例１０ ステアリン酸マグネシウムを除いた前記の全ての物質を
適当な篩、たとえば２０メツシユで篩別し、約５分間ミ
キサー中で混合した。次いでステアリン酸マグネシウム
を適当な篩、たとえば４０メツシユで篩別し、次いで篩
別したステアリン酸マグネシウムを混合材料に添加し、
２分間混合した。混合粉末を適当な相応する標識コンテ
ナー（１ａｂｅｌｌｅｄ　ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）中に入
れ、所望の２個の硬質ゼラチンカプセル（サイズ＃０）
中に入れた。
例１１ カプセル剤： 各カプセル剤は次の組成を有する： 物　　質　　　　　　　　　　　　　　　　　　混合物
３５０ｍｇあたりの量大■の化合物　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１２０．軸ｇ。
ラクトース（Ｎａｔｉｏｎａｌ　ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　
（ＮＦ）　Ｆａｓｔ　Ｆｌｏ）　　　　　１７５．軸ｇ
。
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１８．０ｍｇ。
予めゼラチン化したデンプン（ＮＦ）３５．軸ｇ。
ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）　　　　　　　　　
　　　　　　２．ｋｇ。
ステアリン酸マグネシウムを除き、前記物質を適当な篩
、例えば２０メツシユで篩別し、約５分間ミキサー中で
混合した。ステアリン酸マグネシウムを適当な篩、たと
えば４０メツシユで篩別し、次いで篩したステアリン酸
マグネシウムを混合物質中に添加し、２分間混合した。
混合粉末を適当な相応する標識コンテナー中に入れ、所
望の２個の硬質ゼラチンカプセル（サイズ＃０）中に入
れた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾１およびＲ＾２の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり、； Ｒ＾１およびＲ＾２の他方は式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは０または１でありかつＲは水素またはメチル
    である）で示される基であり； Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり； ｍは１、２または３である］で示される化合物および薬
    学的認容性塩。 ２、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１の各々が独立
    に水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項
    １記載の化合物。 ３、Ｒ＾４がメチルである、請求項１記載の化合物。 ４、Ｚがブロモである、請求項１記載の化合物。 ５、Ａがクロロである、請求項１記載の化合物。 ６、Ｒ＾４がメチルであり、Ｚがブロモであり、Ａがク
    ロロである、請求項２記載の化合物。 ７、３，５−ジアミノ−Ｎ−［２−［［２−［［（６−
    ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，１−
    ジメチル−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］アミノ
    ］エチル］−メチルアミノ］エチル］−６−クロロピラ
    ジンカルボキサミドまたはその薬学的認容性塩である、
    請求項１記載の化合物。 ８、３，５−ジアミノ−Ｎ−［２−［［２−［［（９−
    ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキ
    シ−５，５−ジメチル−１−ベンズオキセピン−７−イ
    ル）メチル］アミノ］−エチル］メチルアミノ］エチル
    ］−６−クロロピラジンカルボキサミドまたはその薬学
    的認容性塩。 ９、請求項１記載の化合物またはその薬学的認容性塩の
    カリウム保存性排尿促進量および薬学的認容性希釈剤ま
    たは担体を含有してなる、カリウム保存性利尿調剤。 １０、式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔式中Ｒ＾４は水素または（１−５Ｃ）アルキルであり
    、Ｐｙｚは式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （Ａはクロロまたはブロモである）の基であり、ｎは１
    または２であり、ｐは０または１である］で示されるア
    ミンを式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり；Ｒ＾５および
    Ｒ＾６の他方は式：ＲＣＯ−であり；Ｘはメチレン、酸
    素または硫黄であり、ｍは１、２または３である］で示
    されるカルボニル化合物で還元アルキル化し、その後薬
    学的認容性塩が所望の場合には式IIIの化合物を生理的
    認容性アニオンを与える酸と反応させることを特徴とす
    る請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物また
    はその薬学的認容性の製造方法。１１、式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔式中Ｒ＾４は水素またはメチルであり、Ｐｙｚは式Ｖ
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （Ａはクロロまたはブロモである）の基であり、ｎは１
    または２であり、ｐは０または１である］で示されるア
    ミンを式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり；Ｒ＾５および
    Ｒ＾６の他方は式：ＲＣＨＣｌ−であり、Ｘはメチレン
    、酸素または硫黄であり、ｍは１、２または３である］
    で示されるハロゲン化ベンジルでアルキル化し、その後
    薬学的認容性塩が所望の場合には式IIIの化合物を生理
    的認容性アニオンを与える酸と反応させることを特徴と
    する請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物ま
    たはその薬学的認容性の製造方法。 １２、式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ［式中Ｒ＾４は水素またはメチルであり、Ｐｙｚは式Ｖ
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （Ａはクロロまたはブロモである）の基であり、ｎは１
    または２であり、ｐは０または１である］で示されるア
    ミンおよび式：ＲＣＨＯで示されるアルデヒドを式ＸI
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つが基Ｚであり、Ｒ＾５
    およびＲ＾６の他方が水素であり、Ｚはクロロ、ブロモ
    、ヨード、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまた
    は式：−ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１のアミノスル
    ホニルであり、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は独立に水
    素または（１−５Ｃ）アルキルであり、Ｘはメチレン、
    酸素または硫黄であり、ｍは１、２または３である］で
    示される化合物と反応させ、その後薬学的認容性塩が所
    望の場合には式IIIの化合物を生理的認容性アニオンを
    与える酸と反応させることを特徴とする請求項１から９
    までのいずれか１項記載の化合物またはその薬学的認容
    性の製造方法。 １３、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨードであり、；Ｒ＾１およびＲ＾２の
    他方の式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは０または１でありかつＲは水素またはメチル
    である）で示される基であり； Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり； ｍは１、２または３である］で示される化合物またはそ
    の薬学的認容性の製造方法において、式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは水素であり、Ｒ＾５
    およびＲ＾６の他方は式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは０または１でありかつＲは水素またはメチル
    である）で示される基であり；Ｘおよびｍは上記のもの
    を表わす］で示される化合物をハロゲン化し、その後薬
    学的認容性塩が所望の場合には式IIIの化合物を生理的
    認容性アニオンを与える酸と反応させることを特徴とす
    る請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物また
    はその薬学的認容性の製造方法。 １４、式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｒ＾５
    およびＲ＾６の他方が式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは０または１でありかつＲは水素またはメチル
    である）で示される基であり；Ｒ＾９は低級アルキルで
    あり、Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり；ｍは１、
    ２または３である］で示されるアリールエーテルを適当
    なＯ−脱アルキル剤でＯ−脱アルキル化し、その後薬学
    的認容性塩が所望の場合には式IIIの化合物を生理的認
    容性アニオンを与える酸と反応させることを特徴とする
    請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物または
    その薬学的認容性の製造方法。 １５、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾１およびＲ＾２の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり、； Ｒ＾１およびＲ＾２の他方の式IV： （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは１でありかつＲは水素またはメチルである）
    で示される基であり； Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり； ｍは１、２または３である］で示される化合物またはそ
    の薬学的認容性塩の製造方法において、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり；Ｒ＾５および
    Ｒ＾６の他方は式：Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ
    −ＣＨＲ−であり（Ｒは上記のものを表わす）の基であ
    り、Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり、ｍは１、２
    または３である］で示されるアミンを式IX：▲数式、化
    学式、表等があります▼IX ［式中Ｌは低級アルキル基であり、Ｐｙｚは式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の基であり、Ａ、Ｒ＾４およびｎは上記のものを表わす
    ］で示されるエステルでアシル化し、その後薬学的認容
    性塩が所望の場合には式IIIの化合物を生理的認容性ア
    ニオンを与える酸と反応させることを特徴とする請求項
    １から９までのいずれか１項記載の化合物またはその薬
    学的認容性の製造方法。 １６、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾１およびＲ＾２の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり、； Ｒ＾１およびＲ＾２の他方は式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは１でありかつＲはメチルである）で示される
    基であり；Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり； ｍは１、２または３である］で示される化合物またはそ
    の薬学的認容性塩の製造方法において、式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）アミノスルホニルであり； Ｒ＾５およびＲ＾６の他方は式ＸVII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII （ここでＰｙｚは式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の基である）Ａ、Ｒ＾４、ｎは上記のものを表わす］で
    示される中間体イミンを適当な有機金属試薬で処理し、
    その後薬学的認容性塩が所望の場合には式IIIの化合物
    を生理的認容性アニオンを与える酸と反応させることを
    特徴とする請求項１から９までのいずれか１項記載の化
    合物またはその薬学的認容性の製造方法。 １７、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾１およびＲ＾２の１つは基Ｒであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり、； Ｒ＾１およびＲ＾２の他方の式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ＾４は水素
    または（１−５Ｃ）アルキルであり、ｎは１または２で
    あり、ｐは０でありかつＲは水素またはメチルである）
    で示される基であり； Ｘはメチレン、酸素または硫黄であり； ｍは１、２または３である］で示される化合物またはそ
    の薬学的認容性塩の製造方法において、式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＾５およびＲ＾６の１つは基Ｚであり、Ｚはク
    ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチルス
    ルホニルまたは式： −ＳＯ＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾１＾０
    およびＲ＾１＾１は独立に水素または（１−５Ｃ）アル
    キルである）のアミノスルホニルであり； Ｒ＾５およびＲ＾６の他方は式：Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２
    ）＿２−Ｎ（Ｒ＾４）−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ−ＣＨ
    Ｒ−の基であり、Ｒ、Ｒ＾４、Ｘおよびｍは上記のもの
    を表わす］で示されるアミンを、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （ここでＰｙｚは式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の基である］で示されるピラジノイルイミダゾールでア
    シル化し、その後薬学的認容性塩が所望の場合には式I
    IIの化合物を生理的認容性アニオンを与える酸と反応さ
    せることを特徴とする請求項１から９までのいずれか１
    項記載の化合物またはその薬学的認容性の製造方法。
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