HU201026B - Bicyclic compounds. - Google Patents

Bicyclic compounds. Download PDF

Info

Publication number
HU201026B
HU201026B HU892613A HU261389A HU201026B HU 201026 B HU201026 B HU 201026B HU 892613 A HU892613 A HU 892613A HU 261389 A HU261389 A HU 261389A HU 201026 B HU201026 B HU 201026B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compounds
iii
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU892613A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50792A (en
Inventor
John Anthony Schwartz
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of HUT50792A publication Critical patent/HUT50792A/hu
Publication of HU201026B publication Critical patent/HU201026B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben
R1 és R2 egyike Z csoportot, másika pedig (IV) általános képletű csoportot jelent,
Z klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és a (IV) általános képletben A klór- vagy brómatomot, R4 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
X metiléncsoportot, vagy oxigénatomot jelent, és m értéke 1,2 vagy 3.
R41-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent.
R4 előnyösen metilcsoportot, Z előnyösen brómatomot, míg A előnyösen klóratomot jelenthet.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok:
33-diamino-N-[2-(/2-[(/6-bróm-2,3-dihidro-5hidroxi-l,l-dimetil-lH-inden-4-il/-metil)-amino]
-etil/-metil-amino)-etil]-6-klór-pirazin-karboxam id,
33-diammo-N-[2-(/2-[(/9-bróm-23,43-tetrahi dro-8-hidroxi-53-dimetil-l-benzoxepm-7-il/-meti l)-aminoJ-etil/-metil-amino)-etil]-6-kl6r-pirazinkarboxamid (az 5. példa szerint előállított vegyü2 let), és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói.
A (III) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában létezhetnek. A (III) általános képletű vegyületek közül egyesek polimorf módosulatokat alkothatnak. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, tautomer, polimorf vagy sztereoizomer módosulatának vagy ezek elegyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek. A (III) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit ismert módon, például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az egyedi izomerek és izomerelegyek diuretikus hatását ismert módon például a későbbiekben közlendő farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.
A leírásban és az igénypontsorozatban az általános „alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; az egyedi alkilcsoportok megnevezésénél azonban külön utalunk a láncelágazásra. így például a „propilcsoport megjelölés csak az egyenesláncú csoportot jelenti; láncelágazás esetén a csoportot „izopropil-csoport-nak nevezzük.
A (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy a (VIII) általános képletű aminokat — a képletben Pyz (V) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése a fenti, és R4 jelentése a fenti — a reduktív alkilezés körülményei között (IX) általános képletű karbonilvegyületekkel reag&tatjuk—a képletben X és m jelentése a fenti, és Rs és R6 közül az egyik Z csoportot, a másik pedig HCO- csoportot jelent.
Az alkilezést előnyösen oldószer, például metanol vagy etanol jelenlétében végezzük. A közbenső termékként képződő imint nem különítjük el, hanem redukálószer — például nátrium-bórhidrid vagy katalizátor jelenlétében hidrogén — felhasználásával közvetlenül redukáljuk.
A kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű pirarin-amido-aminokat a következőképpen alakíthatjuk ki: A (XIII) általános képletű alifás halogén-aminokat—a képletben Hal klór, bróm- vagy jódatomot és Q védőcsoportot, például ftálimido- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot (BOC) jelent — bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében (VII) általános képletű pirazin-amidokkal reagáltatjuk — a képletben Pyz és R4 jelentése a fenti. A reakciót szobahőmérsékleten 1-5 napig végezzük. (XIII) általános képletű kiindulási anyagokként például (XlIIa) általános képletű vegyületeket használhatunk — a képletben hal jelentése a fenti. A reakciót oldószer, így metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A képződött (X) általános képletű védett pirazin-amido-amint — a képletben Pyz, R4 és Q jelentése a fenti — úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. Kívánt esetben ezt a ve-2HU 201026 Β gyületet megfelelő oldószerből, így etanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk, majd a Q védőcsoportot lehasítjuk. (VIII) általános képletű pirazinamido-aminokat kapunk.
A (VIII) általános képletű pirazin-amido-aminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű pirazmoil-imidazolidokat — a képletben Pyz jelentése a fenti—oldószer, például tetrahidrof inán jelenlétében fölöslegben vet (XTV) általános képletű alifás triaminokkal reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fenti. A terméket az oldószer lepárlása útján különítjük el. A (XIV) általános képletű alifás triaminokat például a 3 201.472. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A reagensként felhasznált (IX) általános képletű fenol-vegyületeket a rokonszerkezetü ismert vegyületek előállítására alkalmas, ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A2.067.195A. sz. nagy-britanniai közzétételi szabadalmi bejelentés szerinti eljárást követve a (XV) általános kéoletfi észtert — a képletben R9 metilcsoportot, R10 -COOCH3 csoportot és X metiléncsoportot jelent, és m értéke 1 — a megfelelő, R10 helyén -C(CH3)2OH csoportot tartalmazó (XV) általános képletű karbinollá alakítjuk, majd ezt a vegyületet 85 tömeg%-os foszforsavval 100 ’C-on áklizáliuk. (XU) általános képletű indánt kapunk, ahol R5 és R6 hidrogénatomot, X pedig metiléncsoportot jelent, és m értéke 1. EÍt a vegyületet ismert módon alakíthatjuk át az R5 és R6 helyén a kívánt szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyületekké.
A példákban eljárást ismertetünk olyan (ΧΠ) általános képletű éterek előállítására is, amelyekben R5 és R° hidrogénatomot, R9 metilcsoportot és X oxigénatomot jelent, és m értéke 1,2 vagy 3. Ezeket a vegyületeket az helyén -C(CH3)2OH csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületek savkatalizált dklizációjával állítjuk elő. Ciklizáló reagensként előnyösen foszfor-pentoxidot használunk, és a reakciót metán-szulfonsavban, szobahőmérsékleten végezzük (Forró 85 tömeg%-os foszforsav alkalmazásakor tapasztalataink szerint a gyűrűzárás mellett jelentős mértékű bomlás is vég10
Az R és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII), illetve (IX) általános képletú vegyületeket formilezéssel és a Z csoport bevitelével alakíthatjuk át azokká a származékokká, amelyekben R5 és R6 egyike Z csoportot, másika pedig HCO- csoportot jelent. Az R3 és R6 egyike helyén Z csoportot, másika helyén pedig HCO- csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekből az éterkötés hasításával (azaz az R9 csoport eltávolításával) állíthatjuk elő a (IX) általános képletű vegyületeket.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal, így kénsavval, sósavval vagy citromsavval reagáltatjuk.
Miként már korábban közöltük, a (ΙΠ) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik eukalémiás diuretikus hatással rendelkeznek, ennek megfelelően például a magas vérnyomás, az ödéma és hasonló rendellenességek kezelésére használhatók fel. Gyógyászati alkalmazásukon kívül a (ΙΠ) általános képletú vegyületek farmakológiái célokra is felhasználhatók új farmakológiai modellkísérletek kifejlesztésére és standardizálására, valamint a magas vérnyomás kezelésére alkalmas új hatóanyagok kutatására.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel terápiás célokra. A gyógyászati készítmények hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, orálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy közömbös szilárd hígítószerrel, így laktózzal készített porkészítmények lehetnek. Oltalmi igényünk a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiteljed.
Az orálisan adagolható tabletták és kapszulák rendszerint legfeljebb 250 mg (általában 5-100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak dózisegységenként. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok és szuszpenziók hatóanyagtartalma rendszerint legföljebb 10 tömeg% (általában 0,05-5 tömeg%) lehet.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik szükséges napi dózisa több tényezőtől, így az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, továbbá a beteg testtömegétől és korától függően változik. Melegvérfiek (köztük emberek) kezelésére a (III) általános képletű vegyületeket például 0,05-25 mg/kg-os, rendszerint 0,5-10 mg/kg-os napi dózisban alkalmazzuk.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületek diuretikus és eukalémiás hatásait a következő kísérletekkel vizsgáltuk:
(A) kísérleti
A vizsgálatokat ismert tenyésztőtelepről származó, ellenőrzött speciális kutyaeledellel és egy konzervdoboz „Prescription Diet P/D típusú kutyaeledellel etetett, 9,0-13,0 kg testtömegű nőstény tacskó kutyákon végeztük. A kutyákat 1-2 hetes szoktatási időszak alatt fokozatosan hozzászoktattuk ahhoz, hogy gyengén megkötve egy felfüggeszthető, drótháló-aljzatú hordozható ketrecben álljanak vagy üljenek. A szoktatást időszak alatt az állatokat a hólyagkatéter behelyezéséhez is hozzászoktattuk. Az állatok legföljebb 9 órát töltöttek egyhuzamban a felfügge^thető ketrecben. A katéterezéshez 8-as és 10-es méretű, Bardex gyártmányú steril gyermekgyógyászati katétereket használtunk. A szoktatás! periódus végén nyugodtan viselkedő nőstény tacskó kutyákat éjszakára kikötöttük, ezalatt az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Ezután az állatokat Alice King Chatham gyártmányú, felfüggeszthető hordozóketrecbe helyeztük, és az állatok hólyagjába katétert illesztettünk A ma1
-3HU 201026 Β radék vizeletet körülbelül 30 perces egyensúlyba jutási idő alatt távolítottuk el a húgyhólyagból. Ezután a spontán ürített vizeletet 50 ml űrtartalmú, előre lemért csövekbe gyűjtöttük. Két, egyenként 1 órás kontroll időszak után az állatoknak orális úton, zselatin kapszulában beadtuk a vizsgálandó (ΙΠ) általános képletű vegyületet vagy az összehasonlító anyagként használt diuretikumot. Egyes vegyületeket 10 ml-es dózisban, orális úton, szondán keresztül adtunk be az állatoknak. A vizsgálat időszaka alatt az állatoknak nem adtunk vizet. A spontán ürített vizeletet további 6 órán keresztül gyűjtöttük (a vizeletgyűjtés teljes időtartama tehát 8 óra volt), majd az állatokat visszahelyeztük ketreceikbe, és az állatoknak enni és inni adtunk. A vizsgálatokat kéthetenként egyszer ismételtük meg, így két vizsgálat között az állatok szervezete regenerálódhatott. Az összegyűjtött vizeletminták tömegét és térfogatát mértük, és a vizeletgyűjtést követő napon meghatároztuk a vizeletben lévő elektrolitok (nátrium, kálium, klorid) mennyiségét. A vizeletben lévő elektrolitok mennyisége hasonló volt az ismert diuretikumokkal végzett kezeléssel elérthez, azzal az eltéréssel, hogy nem észleltünk túlzott kálium-ürítést.
(B) kísértet;
A kísérleteket Marshall Animál Facility vagy White Eagle Laboratories tórzstenyészetből származó tacskó kutyákon végeztük. A vizsgálatokhoz 9-13 kg testtömegű, mindkét nemű kutyákat használtunk. A kutyákat standardizált körülmények között tartottuk, és egy konzervdoboz „Prescription Diet P/D kutyaeleséggel kiegészített, ellenőrzött speciális kutyaeledellel etettük. Az állatok tetszés szerint fogyaszthattak vizet. Az elektrolitok alapértékeinek meghatározása előtt az állatokat legalább két hétig tartottuk a megadott diétán.
A hatóanyagok beadását megelőzően az állatok véréből 6 alkalommal vettünk mintát az elektrolitkoncentrációk alapértékeinek meghatározása céljából. A vérmintákban meghatároztuk a plazma káliumkoncentrációját, és vizsgáltuk, hogy ez az érték időben mennyire állandó. A plazma káliumkoncentrációját altkor tekintettük időben állandónak, ha a változás mértéke 0,25 mekv-nál kisebb volt. A vizsgálatok céljaira azokat a kutyákat tartottuk fenn, amelyek vérplazmájának káliumszintje az alapérték meghatározásának időszakában 4,00-4,30 mekvvolt.
A vérmintákat az állatok első lábából a véna saphena-n vagy a juguláris vénán keresztül vettük le. A vérvételhez 20-as méretű tűt és 5 ml űrtartalmú fecskendőt használtunk, és minden alkalommal 5 ml vért vettünk az állatoktól. A vérmintákat konzerválás céljából 100 μΐ 1000 NE heparint tartalmazó heparin oldattal kevertük össze. A vérmintákat 10 percig 2500 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk, majd a plazmát pipettával kémcsövekbe mértük be (a kémcsöveket megfelelően megjelöltük), és a mintákat az elektrolit-tartalom meghatározásáig lefagyasztottuk.
A kontroll vérminták elemzése után a kutyákat véletlenszerűen csoportokba osztottuk; egy-egy csoport legalább 4 állatból állt. A hatóanyagokat 2/00 vagy 3/00 méretű zselatin kapszulába töltve vagy szondán keresztül orális úton adtuk be az állatoknak. A hatóanyagokat ultrahang-kezeléssel 10 ml fiziológiás sóoldatban szuszpendáltuk. Az állatok testtömegét mértük (az állatok testtömegét a kontrollvizsgálatok 3 napja alatt mért értékek átlagából számítottuk ki), éa a hatóanyagot az állatok testtömegéhez viszonyított mennyiségben (mg/kg) adtuk be. Minden egyes vizsgálatában a vizsgálati időszak azonos napjain, a délelőtti órákban (10 és 11 óra között adtuk be a hatóanyagot az állatoknak. A hatóanyagot kapszulában adtuk be, az állatok szájába fecskendőn keresztül 5-10 ml vizet is juttattunk. Az állatok véréből a vizsgálati időszak 4., 11., 7., 14., 21. és 28. napján vettünk mintát. A vérmintákat Micro-hematocrit kapilláris csövekbe gyűjnal leolvastuk a hematokrit értékeket. Ezután meghatároztuk a plazmaminták káliumkoncentrációját. Az alapértékekhez viszonyítva lényeges eltérést egyetlen esetben sem észleltünk.
A felsorolt vizsgálatok alapján a (ül) általános képletű vegyületek eukalémiás diuretikumoknak bizonyultak. A vizsgálatokban a terápiás dózis sokszorosának beadása után sem észleltünk toxieitásra utaló tüneteket.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-15 °C) végeztük;
(ii) Az oldószerek lepárlásához forgó bepárlókészüléket használtunk, a lepárlást legföljebb 60 ’C fürdőhőmérséklet fenntartásával csökkentett nyomáson (600-4000 Pa, 4,5-30 Hgmm) végeztük;
(iii) a gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 minőségű szilikagélt, az oszlopkromatográfiás műveletekhez Merck Kieselgel 60 Art. 7734 minőségű szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság), a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz 0/25 mm vastagságú GHLF Art. 21521 minúségű, Analtech gyártmányú szilikagél lemezeket használtunk (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok);
(iv) a reakciók lezajlását rendszerint vékonyrétegkromatográfiás rizsgálatokkal követtük, ezért a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek;
(v) a közölt olvadáspont-adatok korrigálatlan értékek, esetenként a kémiailag azonos anyagok olvadáspontja polimorfia miatt eltérő;
(vi) valamennyi végtermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat és mikroelemzési adatok alapján lényegében tiszta volt;
(vii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére;
(viii) a csökkentett nyomásértékeket Pa egységekben, az egyéb nyomásértékeket bar egységekben adtuk meg;
(ix) a közölt oldószer-arányok térfogatarányok;
(x) a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált „A oldószerelegy metanol, trietil-amin és metilén-Űorid 25:5:70 térfogatarányú elegye;
(xi) a szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szá-4HU 201026 Β rftottuk.
1. példa
33-Diamino-N-[2-(/2-[(/6-bróm-23-dihidro-5 -hidroxi-l,l-dimetil-lH-inden-4-il/-metil)-ainmo] -eti]/-metil-amino)-etil]-6-klór-pirazin-karboxam id előállítása (a) 1,82 g (6,32 mmól) 3,5-diamino-N-[2-(/2amino-étiV-metil-amino)-etil]-6-klór-pirazin-kar boxamid (A vegyület), 1,70 g (632 mmól) 6-brőml,l-dimetil-5-hidroxi-indán-4-karboxaldehid (B 10 vegyület), 70 ml etanol és 10 ml metilén-klorid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 0,29 g (738 mmól) nátrium-bórhidridet adunk, ée az elegyet még 15 percig keveijük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz és metilén- 15 klorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0,2:3:96,8 arányú ammónium-hidroxid:metanol:metilén-klorid elegyet használunk. A terméket éténél eldörzsöljük. 20 2,62 g (4,84 mmól, 77%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 134-136 ’C.
Elemzés a C22H31B1-CIN7O2 képlet alapján: számított: C: 48,85, H: 5,78, N: 18,13%, talált: C: 48,87, H: 5,79, N: 18,15%. 25 (b) Az (a) lépés szerint kapott terméket metanolban hidrokloridjává alakítjuk. A só 173-175 ’Con olvad.
Elemzés a C22H3iBrClN7O2.2HC1. IH2O képlet alapján: 30 számított: C: 41,82, H: 538, N: 1532%, talált: C: 41,99, H: 5,40, N: 15,62%.
(c) A kiindulási anyagként felhasznált „A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
84,Og (0,744 mól) N-(2-amino-etil)-N-metil-l,2- 35 etán-diamin (a 3.201.472. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint előállított vegyület) 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 13 óra alatt 10 részletben 88,6 g (0372 mól) l-(33-diamino-6-klór-pi- 40 razinoil)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet 300 ml végtérfogatra bepároljuk. Az oldatot erélyes keverés közben 1,4 liter éterbe cse8 pegtetjük. A kivált szilárd anyagot leszfiijük, éténél 'mossuk és szárítjuk. 743 g (0,258 mól, 70%) 33diamino-N-[2-(/2-amino-etil/-raetil-amino)-etil]-6 -klór-pirazin-karboxamidot kapunk. A termék mintáját szilikagélen átszűijük, és ammóniával telített 5:95 arányú metanol: metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az így tisztított tennék 138-1393 °C-on olvad.
Elemzés a C10H18CIN7O képlet alapján: számított: C: 41,74, H: 63L N: 34,07%, talált: C: 4103, H: 6,15, N: 33,72%.
(d) A kiindulási anyagként felhasznált „B vegyületet a következőképpen álltjuk elő:
7,87 g (32,6 mmól) 6-bróm-l,l-dimetil-indán-5ol (a 2.067.195A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított vegyület), 7,16 g (51,0 mmól) hexametilén-tetramin és 100 ml trifluor-ecetsav elegyét 5 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 300 ml vízzel hígítjuk. A vizes maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 1:99 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éterhexán elegyeket használunk. 1,7 g (632 mmól, 19%) 6-bröm-l,l-<iimetil-5-hidroxi-indán-4-karboxaldehidet kapunk. A halványsárga szilárd anyag 142-143 ’C-on olvad.
Elemzés a C12H13B1O2 képlet alapján: számított: C: 5305, H: 4,87%, talált: C: 5338, H: 4,87%.
2-5. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (III) általános képletű vegyületeket (a képletben R1 (IV) képletű csoportot, A klóratomot, R4 metilcsoportot, R hidrogénatomot és R2 brómatomot jelent, és X és m jelentése az I. táblázatban megadott) a megfelelő (IX) általános képletű benzaldehid-származékokból, ahol R5 CHO- csoportot és R6 brómatomot jelent, míg X és m jelentése az I. táblázatban megadott.
I. táblázat
A példa száma X M Op.’C (bázis) Hozam % Só Op.’C (só)
2. CH2 1 141-142 68 di-HCl 164-165
3. 0 1 131-132 27 oxalát 160-161
4. 0 2 1430-1440 86 di-HCl 205-207
5. 0 3 1393-1403 79 di-HCl 171-173
6. példa
A 2. példában kiindulási anyagként felhasznált 60 benzaldehid-származékot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 10,60 g (60,0 mmól) 5-metoxi-l,l-dimetil-indán (a 2.067.195A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállított 65 vegyület) és 63 g (90,0 mmól) dimetil-formamid elegyéhez 113 g (75,0 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk. Az elegyet 5 órán át 100 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 100 g jégre öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A
-5HU 201026 Β maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 2:98 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éterhexán elegyeket használunk. 4,86 g (23,8 mmól, 40%) l,l-dimetil-5metoxi-indán-6-karboxaldchidet kapunk. A termék hexános kristályosítás után 51-52 °C-on olvadó fehér szilárd anyag.
Elemzés a C13H10O2 képlet alapján: számított: C: 76,44, H: 7,89%, talált: C: 76,23, H: 7,81%.
(b) 4,25 g (20,8 mmól) l,l-dimetil-5-metoxi-mdán-ó-karboxaldehid 25 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés közben 22 ml 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot ( = 22,0 mmól bór-tribromid) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szÚikagélen kromatografáljuk, éluálószerként hexánt használunk. 3,37 g (17,7 mmól, 85%) l,l-dimetil-5-hidroxi-indán-6-karboxaldehidct kapunk. A fehér szilárd anyag 40-40,5 C-on olvad.
Elemzés a C12H14O2 képlet alapján: számított: C: 75,76, H: 7,42%, talált: C: 75,62, H: 7,42%.
(c) 3,1 g (163 mmól) l,l-dimetil-5-hidroxi-indán-6-karboxaldehid és 3,1 g (17,4 mmól) N-brómszukcinimid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 2 napig szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárújuk és bepároljuk A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, éluálószerként hexánt, majd 2:98 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter:hexán elegyeket használunk. 4,0 g (14,8 mmól, 91%) 4-bróm-l,l-dimetil-5-hidroxi-indán6-karboxaldehidet kapunk. A termék etanolos kristályosítás után 773-783 ’C-on olvadó sárga kristályokat képez.
Elemzés a C12H13B1O2 képlet alapján: számított: C: 5335, H: 4,87%, talált: C: 5331, H: 4,86%.
7. példa
A 3. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 51,0 g (0,26 mól) 2-(3-metoxi-fenori)-ecetsav-metil-észter 750 ml éterrel készített oldatába jeges vizes hűtés közben 22 ml 2,9 mólos éteres metil-magnézium-bronud oldatát (= 0,65 mmól metil-magnézium-bromid) csepegtetünk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 500 ml 2 n vizes sósavoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomárán desztilláljuk. Színtelen olaj formájában 49,0 g (0,25 mól, 96%) l-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-2-propanolt kapunk; fp.: 115-135 ’C/33 Pa.
(b) Az (a) lépés szerint kapott alkohol mintáját p-nitro-benzoát-észterévé alakítjuk. Az észter 8486 ’C-on olvad.
Elemzés a C18H19NO6 képlet alapján: számított: C: 62,60, H: 535, N: 4,06%;
talált: C: 62,82, H: 5,61, N: 4,04%.
(c) 50 g (O352 mól) foszfor-pentoxid 500 ml metán-szulfonsawal készített oldatába 30 perc alatt 20 g (0,101 mól) l-(3-metoxi-fenoxi)-2-metil-2-propanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13 liter jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumo5 kát egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 10:90 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter:hexán elegyeket haránálunk. 13,2 g (74,06 mmól, 72%) 23-dihidro-6-me10 toxi-33-dimetil-benzofuránt kapunk, ezt az anyagot 75 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 8,12 g (0,11 mól) dimetil-formamidot adunk. Az elegybe jeges vizes hűtés közben 14,23 g (92,8 mmól) foszfor-oó-kloiidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 n vizes sósavoldattal, vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A mara20 dékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 25-75 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter:hexán elegyeket használunk, 103 g (49,9 mmól, 68%) 23-dihidro-6metoxi-33-dimetil-5-benzofurán-karboxaldehidet kapunk. A fehér, kristályos anyag 75-76 ’C-on olvad.
Elemzés a C12H14O3 képlet alapján: számított: C: 69,89, H: 6,84%, talált: C: 69,92, H: 6,74%.
(d) 10,4 g (50,4 mmól) 23-dihidro-6-metoxi-33dÍmetil-5-benzofurán-karboxaldehid 250 ml metilén-kloriddal készített, -78 ’C-os oldatába 51,0 ml 1 mólos metilén-kloridos bór-tribromid oldatot (= 51,0 mmól bór-tribromid) csepegtetünk. A reak35 cióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 napig keverjük. Az elegyet 500 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kroma40 tografáljuk éluálószerként 2:1 arányú hexán:metilén-klorid elegyet, majd növekvő mennyiségű metilén-kloridot tartalmazó hexán:metilén-klorid elegyeket, végül metilén-kloridot használunk. 5,77 g (30,0 mól, 59%) 2,3-dihidro-6-hidroxi-33-dimetil45 5-benzofúrán-karboxaldehidet akpunk. A fehér szilárd anyag 100-102 ’C-on olvad.
Elemzés a C11H12O3 képlet alapján: számított: C: 68,74, H: 6,29%, talált: C: 68,75, H: 6,29%.
(e) 5(23 g (27,4 mmól) 23-dihidro-6-hidroxi-33dimetil-5-benzofurán-karboxaldeliid és 5,86 g (32,9 mmól) N-bróm-szukcinimid 135 ml metilén-kloriddal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez400 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20:80 aránytól 40:60 arányig növekvő mennyiségű étert tartalmazó éter.hexán elegyeket használunk. 7,0 g (25,8 mmól, 94%) 7-bróm-23-di60 hidro-6-hidroM-33-dimetil-5-benzofurán-karbox aldehidet kapunk. A termék mintája toluolos kristályosítás után 152-154 ’C-on olvad.
Elemzés a CuHnBrO3 képlet alapján: számított: C: 48,73, H: 4,09%, talált: C: 48,87, H: 4,12%.
-6HU 201026 Β & és 9. példa
A 4. és 5. példában kiindulási anyagként felhasznált benzaldehid-származékokat a következőképpen állítjuk elő:
(a) A 7. példa (a) lépésében közöltek szerint járunk el, de 3-(3-metoxi-fenaxi)-propionsav-metilészterből, illetve 4-(3-met<si-fenon)-vajsav-metilészterből indulunk ki. Termékként l-(3-metoxi-fenoxi)-3—metiI-3-butanolt (8/a/ példa), illetve l-(3metoxi-fenoxi)-4-metil-4-pentanolt (9/a/példa) kapunk.
(b) Az (a) lépés szerint kaputt alkoholokat p-nitro-benzoesavas észtereikként azonosítjuk. Az észterek fizikai állandóit a Π. táblázatban közöljük.
II. táblázat
A példa száma Hozam (%) Op.’C Tapasztalati képlet Elemzés C számított, % talált, %
H N
8(a) 96,2 1043-1053 C19H21NO6 6330 5,89 3,90
63,42 5,98 3,77
9(a) 100 70-71 C20H23NO6 6433 6,21 3,75
6437 6,19 3,71
(c) A 7. példa (c) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a 8(a) példa, illetve a 9(a) példa szerint kapott 3-metoxi-fenoxi-alkanolokból a III. táblázatban felsorolt (ΧΠ) általános képletü vegyületeket, ahol R5 CHO csoportot, R6 hidrogénatomot, R9 metilcsoportot és X oxigénatomot jelent, és m jelentése a ΠΙ. táblázatban megadott.
III. táblázat
A példa száma m Hozam (%) Op.’C képlet Tapasztalati Elemzés C számított, % talált, % H
8(c) 2 74 773-79 C13H16O3 70,89 732
70,91 737
9(c) 3 743 85-86 C14H18O3 71,79 7,74
71,75 7,77
(d) A 7. példa (d) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a 8(c) példa, illetve a 9(c) példa szerint kapott termékekből a IV. táblázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R5 CHO csoportot, R6 hidrogénatomot és X oxigénatomot jelent, és m jelentése a IV. táblázatban megadott.
IV. táblázat
A példa száma m Hozam (%) Op.’C Tapasztalati képlet Elemzés C számított, % talált, % H
8(d) 2 87 121-122 C12H14O3 69,89 6,84
69,95 6,86
9(d) 3 70 113-115 C13H16O3 70,89 732
70,93 730
-7HU 201026 Β (e) A 7. példa (e) lépésében leírtak szerint állítjuk elő a 8(d) példa, illetve a 9(d) példa szerint kapott termékekből az V. táblázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R5 CHO csoportot, R6 brómatomot és X oxigénatomot jelent, és m jelentése az V. táblázatban megadott.
V. táblázat
A példa száma m Hozam (%) Op. °C Tapasztalati képlet Elemzés C számított, % talált, % H
8(e) 2 82 154-155 Ci2Hi3BrO3 50,55 50/56 4,60 4,60
9(e) 3 60 118,5-120 Ci3Hi5BrO3 52,19 52,10 5,05 5,03
120,0 mg
175,0 mg
18,0 mg
35,0 mg 2,0 mg
10. példa
Kapszulák előállítása db 350 mg tömegű kapszula összetétele:
(III) általános képletű vegyűlet Laktóz (National Formulary /NF/ minőségű)
Nátrium-keményítő-glikolát (NF minőségű)
Élőzselatinált keményítő (NF minőségű)
Magnézium-sztearát (NF minőségű)
A felsorolt komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összegyúrjuk, a masszát 0,84 mm száltávolságú szitán granuláljuk, majd keverőberendezésben körülbelül 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú szitán átszitáljuk, majd hozzáadjuk az előző keverékhez; és a homogenizálást még 2 percig folytatjuk. A porkeveréket megfelelő felirattal ellátott tartályba töltjük, majd a tartályból a porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
11. példa
Kapszulák előállítása db 350 mg tömegű kapszula összetétele:
(ΙΠ) általános képletű vegyűlet 120,0 mg
Laktóz (NF minőségű) 175,0 mg
Mikrokristályos cellulóz 18,0 mg
Előzselatinált keményítő (NF minőségű) 35,0 mg
Magnézium-sztearát (NF minőségű) 2,0 mg
A felsorolt komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összegyúrjuk, a masszát 0,84 mm száltávolságú szitán granuláljuk, majd keverőberendezésben körülbelül 5 percig homogenizáljuk. A magnézium-sztearátot 0,4 mm száltávolságú sátán átszitáljuk, majd hozzáadjuk az előző keverékhez, és a homogenizálást még 2 percig folytatjuk. A porkeveréket megfelelő felirattal ellátott tartályba töltjük, majd a tartályból a porkeveréket 0-ás méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
képletben

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására—a egyike Z csoportot, másika pedig (IV) általános képletű csoportot jelent,
    Z klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és a (IV) általános képletben A klór- vagy brómatomot, R4 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X metiléncsoportot, vagy oxigénatomot jelent, és m értéke 1,2 vagy 3 —, azzal jellemezve, hogy egv (VIII) általános képletű amint — a képletben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, Pyz pedig (V) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IX) általános képletű karbonil-vegyúlettel — a képletben m és X jelentése a tárgyi kör szerinti és R5 és R6 egyike Z csoportot, másika pedig HCO-csoportot jelent — reduktíven alkilezünk, és kívánt esetben (III) általános képletű szabad bázisokat gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savval reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 egyike brómatomot, másika pedig olyan (IV) általános képletű csoportot jelent, amelyben A jelentése klóratom és R4 jelentése metilcsoport, X metiléncsoportot jelent és m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat használjuk.
  3. 3. Eljárás eukalémiás diuretikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (III) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, X és m jelentése az 1. igénypontban megadott—vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU892613A 1988-05-25 1989-05-24 Bicyclic compounds. HU201026B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888812342A GB8812342D0 (en) 1988-05-25 1988-05-25 Bicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50792A HUT50792A (en) 1990-03-28
HU201026B true HU201026B (en) 1990-09-28

Family

ID=10637492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892613A HU201026B (en) 1988-05-25 1989-05-24 Bicyclic compounds.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4980352A (hu)
EP (1) EP0343865A1 (hu)
JP (1) JPH0219367A (hu)
KR (1) KR890017247A (hu)
AU (1) AU3493189A (hu)
DD (1) DD283813A5 (hu)
DK (1) DK255089A (hu)
FI (1) FI892537A (hu)
GB (2) GB8812342D0 (hu)
HU (1) HU201026B (hu)
NO (1) NO892082L (hu)
PT (1) PT90663A (hu)
ZA (1) ZA893941B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4003012A1 (de) * 1990-02-02 1991-08-08 Hoechst Ag Geminale dimethylalkyl-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in fluessigkristallinen mischungen
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3305552A (en) * 1965-11-22 1967-02-21 Merck & Co Inc 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation
NL6707566A (hu) * 1966-08-17 1968-02-19
US3577418A (en) * 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3544568A (en) * 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US3809721A (en) * 1970-12-23 1974-05-07 Merck & Co Inc Substituted 2-aminomethyl-4,6-disubstituted phenols
US3794734A (en) * 1971-03-03 1974-02-26 Merck & Co Inc Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols
US3928624A (en) * 1974-04-25 1975-12-23 Merck & Co Inc Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation
US4029816A (en) * 1975-11-25 1977-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
NL8100078A (nl) * 1980-01-14 1981-08-17 Sandoz Ag Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten.
US4272537A (en) * 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
FI820266L (fi) * 1981-02-02 1982-08-03 Ici Plc Alkanolaminderivater
DE3361244D1 (de) * 1982-01-29 1986-01-02 Ici Plc Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB8812342D0 (en) 1988-06-29
PT90663A (pt) 1989-11-30
JPH0219367A (ja) 1990-01-23
ZA893941B (en) 1990-01-31
FI892537A0 (fi) 1989-05-24
GB8910376D0 (en) 1989-06-21
DK255089A (da) 1989-11-26
DK255089D0 (da) 1989-05-25
EP0343865A1 (en) 1989-11-29
NO892082L (no) 1989-11-27
FI892537A (fi) 1989-11-26
DD283813A5 (de) 1990-10-24
NO892082D0 (no) 1989-05-24
HUT50792A (en) 1990-03-28
KR890017247A (ko) 1989-12-15
US4980352A (en) 1990-12-25
AU3493189A (en) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2561244A1 (fr) Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant
JPH0224821B2 (hu)
US4148897A (en) 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition
FR2531707A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques
EP0177392A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0000299B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2000091A1 (fr) Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2463765A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU201026B (en) Bicyclic compounds.
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IE49549B1 (en) Piperazine derivatives
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
HU199129B (en) Process for producing new aminomethyl phenolpyrazines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
FR2501682A1 (fr) Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2502619A1 (fr) Derives de la 1(2h)-isoquinolone et leurs utilisations therapeutiques notamment dans le traitement des ulceres
HU199130B (en) Process for producing pyrazineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4199582A (en) Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions
CH645357A5 (fr) Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant.
EP0430800B1 (fr) Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4873243A (en) Derivatives of 3-imino-pyridazine, process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee