DD283813A5 - Verfahren zur herstellung bicyclischer verbindungen - Google Patents
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Description
- ι - 28381
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bicyclischer Verbindungen« die als eukalemische Oiuretlka brauchbar sind.
Zur Behandlung von Bluthochdruck gibt es eine Vielzahl von Mitteln. Eine spezielle Klasse solcher Mittel sind Oxuretika. Diuretika werden für eine Vielzahl von Zwecken verwendet, z. B. zur Ableitung von Flüssigkeit aus dem Körper und Verminderung des Natriumgehalts im Körper, z. B. zur Behandlung von Bluthochdruck und Ödemen.
Ein Problem bei einigen Diuretika ist die Verminderung des Kaliumspiegels im Serum und Komplikationen, die durch Verminderung der Kaliummenge unter ein Niveau entstehen, welches für die Aufrechterhaltung physiologischer Funktionen erforderlich ist. So werden einige Diuretika in Verbindung mit Mitteln verwendet, die das Kalium erhalten, z. B. 3,5-Diamiio-N-carbamimidoyl-e-chlor-pyrazin^-carbamid-monohydrochloriddihydrat (Formel II; alle Formeln mit römischen Zahlen siehe im Anschluß an die Beispiele); beschrieben im USA-Patent Nr. 3,577,418, welches z. B. in Verbindung mit Thiazid-Diuretika verwendet wird.
Es besteht also der Bedarf nach einem einzelnen Mittel« welches ein wirksames Oiuretikum ist« jedoch kaliumerhaltende (isokalemische« auch eukalemische) Eigenschaften hat« so daß es Probleme der Hypokalemie (Kaliumverlust) und Hyperkalemie (Kaliumansammlung) vermeidet« ohne daß Kombinationspräparate erforderlich sind.
Im USA-Patent 4,085,211 ist eine Reihe von Pyrazincarbamiden als eukalemische Mittel mit diuretischen und natriuretischen Eigenschaften beschrieber·
Durch das erfindungsgemeße Verfahren werden bicyclische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung gestellt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen« die als eukalemische Diuretika eingesetzt werden können, bereitzustellen. Wir haben jetzt gefunden (und das ist die Cmdlage unserer Erfindung) f daß überraschenderweise bestimmte gem-dimethylsubstituierte bicyclische phenolische Pyrazine der Formel III eukalemische diuretische Eigenschaften besitzen und zur Behandlung von Krankheiten und Zuständen brauchbar sind« bei denen eine eukalemische diuretische Wirkung erforderlich ist,
ζ. B. zur Behandlung von üdemen, Bluthochdruck und/oder verwandten Zuständen*
worin "
1 2 eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist, worin Z Chlor, Brom,
IO 11 10 11
-SO2NR R ist, worin R und R unabhängig voneinander
1 2 die andere der Gruppen R und R eine Gruppe der Formel IVist, worin A Chlor oder Brom ist, R Wasserstoff oder C1-C5-
oder Methyl ist;
m 1, 2 oder 3 ist;
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
A 1 O 11
Wenn R , RA oder R C^Cg-Alkyl ist, ist ein spezieller Wert z. B. Methyl, Ethyl oder Propyl.
Bevorzugte Werte für bestimmte oben beschriebene Gruppen sind z. B.
für R4: Methyl; für Z: Brom und für A: Chlor.
a) 3,5-Diamino-N-(2-((2-(6-brom-5-hydroxy-l,l-dimethyl-2,3-dihydro-lH-inden-4-ylmethylamino)ethyl)methylamino)ethyl)-
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b-chlor-pyrazin-^-carbamid und
b) 3i5-Diamino-N-f2-LiC2-(9-brom-8-hydroxy-5,5-dimethyl-2,3i4,5-tetrahy&ro-1-benzoxepin-7-ylmethylamino)ethyl] methylamino'J = ethyl! -G-chlor-pyrazin-^-carbamid
und die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben. Es sei darauf hingewiesen, daß einige der Verbindungen der For= rale III, ζ. B. diejenigen mit einem asymmetrisch sbustituier= ten Kohlenstoffatom, in :.'* optisch aktiven und racemischen For= men existieren können und als solche isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismue esigen. Die vorlie= gende ErfinUng soll alle racemischen, optisch aktiven, tauto= meren, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder Gemische derselben umfassen, welche die oben beschreibsnen Eigenschdf= ten besitzen, wobei Methoden zur Darstellung optisch aktiver Formen (z. B. durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Darstellung aua optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und zur Bestimmung der diuretischen Wirkung derselben (z. B. nach einem der hier beschriebenen Testverfahren) bekannt sind. Der generische Begriff "Cj-Cr-Alkyl" soll sov/ohl grradkettige als auch verzweigte Alkylreste umfass'en, während die Bezeich= nung einzelner Alkylreste wie "Propyl" v. .* den geradkeitigen ("normalen1') Rest bedeutet und Isomere mit verzweigter Kette wie "Isopropyl" besonders benannt werdsi .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Metho= den dargestellt werden. Solche Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition sind weite= re Bestandteile der Erfindung und umfassen die folgenden Ver= fahren, worin die Bedeutung der generischen Reste wie oben de= finiert ist. Weitere Reste haben die im folgSndeu definierte Bedeutung, und "Pyz" hat die in Formel V angegebene Bedeutung.
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• (A) Reduktive Alkylierung eines entsprechenden Amins der For= mel XI mit einer geeigneten Carbonylverbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z und die andere eine Gruppe der Formel RCO- ist. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Etha= nol, durch in-situ-Bildung eines entsprechenden intermediärer Imina, das nicht isoliert wird, sondern mit einem Reduktionen mittel wie Natrium-tetrahydridoborat oder Wasserstoff und einem Katalysator direkt .reduziert wird.
(B) Alkylierung eines entspre henden Amins der Formel XI mit einem geeigneten Benzylhalogenid der Formel XII, worin eine der Gruppen R^ und R ein Rest Z und die andere eine Gruppe der Formel RCHCl- ist. Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie z. B. Kaliumcarbonat oder Triethyl= amin, ?.. B. innerhalb 1 bis 5 Tagen, beispielsweise bei Raum= temperatur in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Dimethyl= formamid.
(C) Umsetzung eines entsprechenden Amitie der Formel XI und eines Aldehyds der Formel RCHO mit einer geeigneten Verbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R^ und R ein Rest Z und die andere Wasserstoff ist. Die Reaktion kann beispielsweise unter Mannich-Bedingungen erfolgen, wie z, B. durch Erhitzen auf Temperaturen bis zu 100 0C über 1 bis 5 Tage in alkohol!= scher oder wäßriger Lösung, wobei ein Cosolvont wie Tetrahydro= furan oder Dioxan verwendet v/erden kann,
(D) Für eine Verbindung der Formel III, worin Z Chlor, Brom oder Iod ist, Halogenierung einer entsprechenden Verbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R^ und R Wasserstoff und die andere eine Gruppe der Formel IV ist. Die Halogenierung kann mit einem herkömmlichen HalogeAierungsmittel :,in einem
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geeigneten Lösungsmittel wie ζ. B. Essigsäure oder Methylenchlo= rid erfolgen.
(E) O-Desalkylierung eines entsprechenden Arylesters der For= mel XVIII, worin eine der Gruppen R5 und R ein Rest Z und die
andere eine Gruppe der Formel IV ist und R niederes Alkyl, wie 2}. B. Methyl ist, mit einem herkömmlichen O-Desalkylierungs= mittel, wie z. B. Lithium-ethanthiolat in Dimethylformamid oder Bortribromid in Methylenchlorid.
(F) Für eine Verbindung der Formel III, worin ρ = 1 ist, Acy= lierung eines entsprechenden Amins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z und die andere eine Gruppe der Formel H2N-(CHg)2-NH-CHR- ist, mit eineu Ester der Formel IX, worin L eine niedere Alkylgruppe ist, z., B. Methyl. Die Reaktion kann z. B. durch Vermischen der Reagenzien und 1-5-stündiges Erhitzen auf eine Temperatur bis zu 140 0C erfolgen.
(G) Für eine Verbindung der Formel III, worin ρ = 1 und R Me= thyl ist, Behandlung eines entsprechenden intermediären Imins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R sin Rest Z und die andere eine Gruppe der Formel XVII ist, mit einem or= ganometallischen Reagenz, wie z. B. Methylmagnesiumbromid, Me= thylmagnesiumchlorid oder Methylmagnesiumiodid.
(H) Für eine Verbindung der Formel III, worin ρ - 0 ist, Acy= lierung eines Amins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der formel H2N-(CH2)2-N(R4)-(CH2)2-«I-CHR- ist, mit einem Pyrazincarbonyl= imidazol der Formel VI.
Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien können sowohl nach herkömmlichen Methoden der organischen Chemie als auch analog zu den oben oder im folgenden beschriebenen Methoden oder nach den in den Beispielen angegebenen Methoden dargestellt werden.
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Pyrazincarbonsäuren der Formel PyzCOOH können durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester der Formel PyzCOOCKU dargestellt werden. Die Hydrolyse wird gewöhnlich mit Hilfe einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxid und einem Löoungsmittel wie Isopropylalkohol oder Ethanol unter 1-24stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Pyrazincar= bonsäure wird dann durch Kühlen und Ansäuern des Gemisches mit einer Säure wie Salzsäure isoliert.
Die Pyrazincarbonylimidazole der Formel VI werden durch Umset= zung der entsprechenden Säure der Formel PyzCOOH mit 1,1f-Car= bonyl-JÜMmidazol (leichter Überschuß) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oderMbthanol bei Raumtemperatur unter 10-24stündigem Rühren dargestellt. Die Pyrazincarbonylimidazole werden durch Verdünnen mit Methanol oder Wasser isoliert.
Die Pyrazincarbamide der Formel VII werden dargestellt durch Vermischen des speziellen Pyrazincarbοnylimidazole mit einem aliphatischen Diamin der Formel VIII und 5-24stündiges Rühren bei Raumtemperatur. Ee kann ein Lösungsmittel wie Tetrahydro= furan zugesetzt werden oder ein Überschuß des Diamine als Lo= sungsmit-i 1 verwendet werden. ϋβη gewünschte Reaktionsprodukt wird gewonnen durch Eindampfendes Lösungsmittels, wobei das Produkt erhalten wird, das durch Umkristallisieren aus einem Alkohol wie Ethanol gereinigt werden kann.
Pyrazincarbonylaminoester der Formel IX werden dargestellt durch Mischen des entsprechenden Pyrazincarbamids der Formel VII mit einem geeigneten Bromcarbonsäureester der Formel X (etwa 5-10 % Überschuß), worin L Cj-Co-^lkyl ist, z. B. Methyl, und einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin über 1-2 Tage bei Raumtemperatur. (Für η = 2 in Formel X kann anstelle des Brom=
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esters ein Acrylsäureester der Formel Xa verwendet werden.) Es wird ein Lösungsmittel wie Methai öl oder Dimethylformamid verwendet. Der Pyrazincarbonylaminoester wird durch Verdünnen mit Wasser gewonnen. Er kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungen ittel wie Ethanol gereinigt werden. Eyrazincarbonylamino-amine der Formel XI, worin ρ = 1 ist, werden dargestellt durch Mischen des entsprechenden Pyrazincar= bonylaminoesters der Formel IX mit Ethylendiamin (zweifacher Überschuß) und 1-24stündiges Erwärmen auf Temperaturen bis zu 100 C, vorzugsweise um 40 C. Dabei kann ein Lösungsmittel, z« B. ein Alkohol wie Propan-2-ol zugesetzt werden, oder ein Überschuß des Amins kann als Lösungsmittel dienen. Das gewünschte Reaktionsprodukt w^ird durch Abdampfendes LÖsungsn ittels und des übersehrnsigen Diamine gewonnen.
Eine weitere Methode zur Darstellung eines Pyrazincarbonylarain'oamins der Formel XI, worin ρ έ 1 ist, beginnt mit einem alipha= tischen Diamin, bei dem eine der Aminogruppen in geeigneter Weise geschützt ist (z. B. als Phthalimid oder als tert-Butoxy= carbonyl- (BOC-) Derivat). Eine solche Verbindung ist in 1Or= mel XIII angegeben, worin Q eine geeignete Schutzgruppe wie BOC oder Phthalimido ist. Acylierung dieses monogesdhützten Di= amins mit einem Halogenalkanoylhalogenid der Fennel XIV, worin Hai Chlor, Brom oder Iod ist, in einem LÖsungsnittel wie Tetra= hydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Säurefängers wie Triethylamin, Kaliumcarbonat oder 4-Methylmorpholin, liefert das acylierte Diamin der Formel XV, und eine Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat (entweder in reiner Form oder in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Di= methylformamid) liefert das entsprechende geschützte Pyrazin= carbonylamino-amin der Formel XVI, worin ρ = 1 ist, welches
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durch Verdünnen mit Wasser isoliert wird. Es kann durch Urakri= stallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wer= den. Abspaltung der Schutzgruppe Q liefert das entsprechende Pyrazinoarbonylamino-amin der Formel XI, worin ρ = 1 ist.
Pyrazincarbonylamino-amine der Formel XI, worin ρ = O ist, wer= den dargestellt durch Mischen eines aliphatischen Halogenamins der Formel XIX, worin Hai Iod, Brom oder Chlor ist und Q eine geeignete Schutzgruppe ist, z. B. Phthalimido oder tert-Butoxy= carbonyl (BOC), ζ. B. wie in Formel XIXa angegeben, mit dem entsprechenden Pyrazincarbonylamin der Formel VII und einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin innerhalb to η 1-5 Tagen bei Raumtemperatur. Dabei wird ein Lösungsmittel wie Me= thanol oder Dimethylformamid verwendet. Das geschützte Pyrazin= carbonylamino-amid der Formel XVI, worin ρ = 0 ist, wird durch. Verdünnen mit Wasser isoliert. Es kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lcb ungsmittel wie Ethanol gereinigt wer= den. Entfernung der Schutzgruppe Q liefert das entsprechende Pyrazincarbonylamino-amin der Formel XI, worin ρ = 0 ist.
Alternativ können Pyrazincarbonylamino-amine der Formel XI, worin ρ = 0 ist, auch dargestellt werden durch Mischen des ent= sprechenden Pyrazincarbonsäureimidazolids der Formel VI mit einem Überschuß eines aliphatischen Triamins der Formel XX in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Das gewünschte Reaktionspro= dukt wird gewonnen durch Eindampfen des Lösungsmittel?, wobei das Produkt erhalten wird. (Frtr die Darstellung ausgewählter aliphatischer Triamine siehe USA-Patent 3,201,472).
Die intermediären phenols chen Verbindungen der Formel XII und die verwandten Ether der Formel XVIII können nach herkömmlichen
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Methoden der Aromaten- und Heteroaromatenchemie dargestellt werden. In der UK-Patentanmeldung Nr. GB 2,067,195 A wird z. B.
die Umwandlung eines Esters der Formel XXI, worin R Methyl ist, R -COOCHo ist, X Methyl en ist und Ä = 1 ist, in das en!;= sprechende Carbinol der Formel XXI, worin R^ Methyl ist, R -C(CHo)«OH ist, X Methylen ist und m = 1 ist, mit anschließen= der sauer katalysierter Cyclisierung mit 85%iger Phosphorsäure bei 100 0C beschrieben, wobei das entsprechende Indan der For=
c r q
mel XVIII erhalten wir-d, worin R^ und R Wasserstoff sind, Ry Methyl ist, X Methylen ist und m = 1 ist. Der Methyl ether wird mit siedender 63%iger Bromwasserstoffsäure gespalten, wobei das entsprechende Phenol der Formel XII erhalten wird, worin R und R Wasserstoff sind, X Methylen ist und m = 1 ist, wel= ches Phenol unter anderem zu denjentsprchenden Phenolen der For= mel XII, worin R^ Acetyl und Brom ist, weiter umgesetzt wird.
In den Beispielen wird die Darstellung von Ethern der Formel
C C Q
XVIII beschrieben, worin R und R Wasserstoff sind, R Methyl ist, X Sauerstoff ist und m 1, 2 oder 3 ist, aus den entspre=
* 10 chenden Ethern der Formel XXI, worin R -C(CHo)2 0H is>t (dar=
10 gestellt aus dem entsprechenden Ester, worin R tCOOCHo ist), durch sauer katalysierte Cyclisierung mit dem bevorzugten Re= agenz Phosphorpentoxid in Methansulfonsäüre bei Raumtemperatur. (Die Verwendung von heißer 85%iger Phosphorsäure führt zur Zer= setzung und nicht zur Cyclisierung).
Die Umwand ung der Ether der Formel XVIII, worin R und R Was= serstoff sind, in einen gewünschten Ether der Formel XVIII oder ein Phenol der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist (wenn verlangt) und die andere der beiden Grup= pen eine Gruppe der Formel RCO ist (wenn verlangt), kann durch= geführt werden durch eine entsprechende Folge von Formylierung
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(für R = Wasserstoff) oder Acetylierung (für R = Methyl) (wenn verlangt), Einführung des Restes Z (wenn verlangt) und Spaltung dee Ethers (wenn verlangt), z. B. wie in den Beispielen be= schrieben.
Ein Ether der Formel XVIII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel IV ist und R niederes Alkyl ist, kann aus einem entsprechenden Ether der Formel XVIII dargestellt werden, worin eine der Gruppen R^ und R eine Gruppe Z ist und die andere eine Gruppe der For= mel RCO- ist, und einem geeigneten Amin der Formel XI durch reduktive Alkyl ierung mit einem Verfahren ähnlich Verfahren (A) wie oben.
Eine Gruppe der Formel RCO- in einem Ether der'Formel XVIII oder Phenol der Formel ΧΣΙ kann nach einer herkömmlichen Methode in eine Gruppe der Formel RCUCl- umgewandelt werden. Ein Phenol der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z 3s t und die andere eine Gruppe der Formel 1!2N-(CHo)2 -NH-CHR"" ist, kann dargestellt werden aus einem ent= sprechenden Phenol der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel RCO- ist, durch reduktive Alkylierung eines Amins der Formel XIII nach einem Verfahren ähnlich dem obigen Verfahren (A) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe Q. Ein intermediäres Irnin der Formel XII, worin eine derGruppen R undR ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel XVII ist, kann dargestellt werden durch Bildung des Imins aus einem entsprechenden Amin der Formel XI und einem entsprechen= den Phenol der Formel XII, worin eine der Gruppen R^ und R ein Rest Z iat und die andere eine Gruppe der Formel RCO- ist, nach einem herkömmlichen Verfahren.
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Die Benzyltriamine der Formel XII, worin eine der Gruppen Ir und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel H2N-(CH2)?-N(R4)-(CH252-NH-CHR-, werden dargestellt durch re= duktive Alkylierung des entsprechenden aliphatischen Triamins der Formel XX mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R^ und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel RCO-, nach einem Verfah= ren ähnlich der oben beschriebenen Methode (A). Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmit= tel gereinigt werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können erhalten v/erden nach bekannten Standardverfahren, z. B, durch Umsetzung einer Verbin= dung der Formel i'III mit einer geeigneten Säure, die ein physio= logisch verträgliches Anion liefert, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Citronensäure.
Wie bereits festgestellt, können die erfindungsgemäßen Verbind düngen oder ihre Salze brauchbar zur Behendlung von Bluthoch= druck sein, speziell als DiuretL ka, insbesondere als eukalemi= sehe DiureH ka. Die Verbindungen der Forinul III sind wertvoll als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standar= disierung neuer Krankheitsmodelle und Bewertungsmethoden bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck.
Bei der Verwendung zur Behandlung einer oder mehrerer der oben genannten Krankheiten kann eine Verbindung der Formel III oder ein SaLz derselben grundsätzlich als geeignete pharmazeutische Zubereitung verabreicht werden, die eine.Verbindung der Formel III gemäß obiger Definition oder ein Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Zubereitung dem gewählten speziellen
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Verabreichungsweg angepaßt ist. Solche Zubereitungen bilden einen weiteren Teil der Erfindung. Sie können mit Hilfe her= kömmlicher Verfahren und Streck- und Bindemittel erhalten wer= den und können in einer Vielzahl von Dosierformen vorliegen. Sie können ζ. £. in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verbreichung; in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; in Form steriler Lösungen oder Sus= Pensionen zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion und in Form von Pulvern zusammen mit pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsmitteln wie Lactose vorliegen.
Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßig eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 rag (typisch 5-100 mg) einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben verwendet werden. Ähnlich kann zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bie zu 10 Gew.-% (typisch 0,05-5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben zweckmäßig benutzt werden.
Die Dosis der Verbindung der Formel IH oder des Salzes dersel= ben, die zu verabreichen ist, hängt notwendig von den bekannten Prinzipien ab, die die Verabreichungsweise, die Schwere der Krankheit und Größe und Alter des zu behandelnden Patienten berücksichtigen. Im allgemeinen wird jedoch eine Verbindung der Formel III oder ein Salz derselben an warmblütige Tiere (wie Menschen) so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05-25 mg/kg (und üblicherweise 0,5-10 mg/kg) erreicht wird.
Die diuretischen und eukalemischen Eigenschaften einer Verbin= dung der Formel III können mit Standardtests nachgewiesen wer= den.
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Methode. Weibliche Beagle-Hunde werden aus einer anerkannten Zucht ausgewählt (Gewicht zwischen 9,0 und 13,0 kg), auf eine spezielle Ernährung mit einer anerkannten Hundenahrung und ei= ner Dose Prescription Diet P/D Dog Pood gesetzt und auf ihre Abrichtbarkeit beobachtet. Aus dieser Gruppe werden Hunde zur Abrichtung ausgewählt. Innerhalb von 1 bis 2 Wochen werden die Hunde allmählich an leichte Beschränkung, Stehen oder Sitzen in einem Geschirr gewöhnt. Die Maximalzeit im Geschirr beträgt etwa 9 Stunden. Gleichzeitig wird eine entspannte Duldung ei= ner Harnblasenkatheterisierung während der Abrichtperiode er= reicht. Es werden sterile Bardex-Poley-Katheter (Größe 8, 10 pädiatrisch) verwendet. Die unbetäubten weiblichen Beagles wer= den bei freiem Zugang zu Wasser über Nacht fasten gelassen. Die Hunde werden in Geschirre (Allie King Chatham) gesetzt und. katheterisiert. Eine kurze Periode der Gleichgewichtseinstel= lung von etwa 30 min erlaubt den Restha? η aus der Blase abzu= leiten. Spontan entleerter Urin wird in vorher gewogenen 50 ml~ Röhren (Palcon) gesammelt. Nach 2 einstündigen Kontrollzeiten erfolgt orale Dosierung mit Gelatinekapseln, die Testverbindun= gen oder Standard-Diuretika enthalten. Alternativ werden eini= ge Verbindungen durch orale Schläuche in 10 ml-Mengen verabreicht. Es wird kein V/asser angeboten. Sp*ntan entleerter Urin wird in= nerhalb weiterer 6 Stunden für eine gesamte Sammelperiode von 8 Stunden gesammelt. Danach v/erden :i· die Hunde in die Käfige zurückgeführt und gefüttert und getränkt. Die Versuche an je= dem Tier werden einmal in zwei Wochen durchgeführt, um ausrei= chende Erholungszeiten zwischen den Tests zu gev/ährleisten. Die Urinproben werden nach Gewicht und Volumen gemessen. Die Analyse der Harnelektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid) erfolgt
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am folgenden Tag. Die Analyse der Harnelektrolyte zeigte ahn= liehe Ergebnisse wie bei anderen Diuretika, mit der Ausnahme, daß kein erhöhter Kaliumverlust vorliegt. Teat Bj
Methode. Es werden Beagle-Hunde aus der anerkannten Zucht von Marshall Animal Facility oder White Eagle Laboratories verwen= det. Gesunde männliche und/oder weibliche Beagles von 9-13 kg Körpergewicht werden nach Standard-Arbeitsverfahren des Vete= rinärdienstes untergebracht und auf eine Ernährung von "geprüf= ter" Hundetrockennahrung gesetzt, die mit einer Dose Junghun= defutter (P/D) Prescription Diet Dog Pood ergänzt wird, und freier Zugang zu Wasser gewährt. Ein Mindestzeitraum von zwei Wochen zur Gewöhnung an diese Ernährung ist erf order! ich, be= vor die Bestimmung der Basisniveau-Elektrolyte versucht v/ird.
Vor dem Beginn der tatsächlichen Dosierung des Mittels werden 6 Kontroll-Blutproben entnommen, um einen Bereich der Basisni= veau-Elektrolyte zu erhalten. Die Kontrollproben werden auf ihre Einheitlichkeit der Plasma-K+-Niveaus bewertet, und ein Bereich von unter 0,25 mÄquivalent K+ ist gewöhnlich erwünscht. Historisch wurden Plasma-K+-Niveaus im Bereich von 4,00-4,30 mÄquivalent erhalten. Alle Hunde, die diese Werte nicht annähernd erreichen, v/erden normalerweise von der Untersuchung ausgeschlos= sen.
Probenahmeverfahren. Die Plasmaprob&n werden erhalten durch Vorderbein-Venenpunktion über die saphenische Vene oder die Jugularvene. Eine 5 cm -Spritze mit einer 20 gauge-^Tadel wird zur Gewinnung einer 5 cm-Probe benutzt. Die Probe wird mit 100 au. 1000-Einheiten-Heparin konserviert.
Die Proben werden 10 min bei 2500 Upm zentrifugiert. Das Pias= rna wird dann in ein,' entsprechend etikettiertes Reagenzglas
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pipettiert und alle Proben bis zur Elektrolytbestimmung einge= froren.
Arzneimitteldosierungsplan und Präparation« Nach Analyse der Vergleichsproben werden die Hunde zufällig in Gruppen eingeteilt, so daß mindestens vier Hunde auf jede Arzneimittelgruppe ent= fallen. Die Testverbindungen werden auf der Basis mg/kg dosiert. Gelatinekapseln der Größe "211OO und "311OOO werden verwendet. Alternativ werden einige Verbindungen durch orale gfcflauche ver= abreicht. Die Verbindungen werden in 10 ml Salzwasser durch Ultraschall suspendiert. Das Gewicht des Hundes wird durch Mit= telwertbildung aus den drei Tagen der Vergleichsmessung bestimmt. 'Die Tageszeit für die Arzneimittel dosierung bleibt während der Untersuchung konstant. Die Proben werden genommen an den Tagen 4, 7, 11, 14, 21 und 28. Die Dosierung ..erfolgt am Vormittag (10 bis 11 Uhr), und das Blut wird etwa 3 h nach der Dosierung, abgenommen (13 bis 1j| Uhr). (Die Arzneimittelkapseln werden oral dosiert mit anschließender Gabe von 5-10 ml V/asser aus einer Spritze mit oraler Dosiernadel). Blutwerte werden mit Microhematocrit-Kapillarröhren bestimmt und unmittelbar nach der Gewinnung der Plasmaproben abgelesen.
Datenbewertung. Die Plasmaproben werdei wie oben beschrieben auf Kalium analysiert und zeigen keine wesentlichen Veränderun= gen des Kaliumgehalts im Serum.
Im allgemeinen zeigten die getesteten Verbindungen gemäß der Erfindung ein Profil als eukalemische Diuretika. Die geteste= ten erfinduhgsgemäßen Verbindungen zeigten keine Anzeichen sieht= barer Toxizität nach oraler Verabreichung bei einem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosis.
Die Erfindung wird im folgenden durch nicht einschränkende Beispiele illustriert· worin, wenn nicht enders angegeben, (i) alle Operationen bej Raumtemperatur, d. h. bei einer Temperatur von 18-25 0C durchgeführt werden; (ii) Eindampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pa; 4,5-30 mn Hg) bei einer Badtemperatur bis zu 60 0C erfolgt;
(iii) Flash-Chromatographie an Merck Kieselgel (Art. 9385) und Säulenchromatogr.^phie an Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) durchgeführt wird (Diese Materialien worden von E. Merck, Darmstadt, Westdeutschland, bezogen); Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Analtech 0,25 mm Silicagel GHLF-Platter (Art. 21521), erhältlich von Analtech, Newark, DE, USA, durchgeführt wird;
(iv) im allgemeinen der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt wird und. die Reaktionszeiten nur zur Illustration angegeben sind;
(v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (d) Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen der wie angegeben dargestellten Materialien; Polymorphisr:us kann bei der Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei einigen Darstellungen auftreten; (vi) alle Endprodukte waren gamäß TLC und mikroanalytischen D^ten wesentlich rein;
- 17a -
2 8 3 8 ί
(vii) Ausbeuten nur zur Illustration angegeben sind; (viii) verminderter Druck als absoluter Druck in Pascal (Pe) angegeben wiro; andere Drücke sind alb Oberdruck in bar angegeben;
(ix) chemische Symbole ihre übliche Bedeutung haben; außerdem werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), F. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter),
72345/11/39/18 g (Gramm), mg (Milligramm)j
(χ) Löaungsmittelverhältnisse werden als VoL/Vol. angegeben; (xi) TLC-Lösunganittelsysteme: Lösungsmittelsystem A: Methanol/Triethylamin/Methylenchlorid 25/5/70; (xii) einige Verbindungen durch Buchstaben bezeichnet werden, z. B. (A),'zwecks späterer Zitierung in den Beispielen; und (xiü) Trocknen der organischen Phase durch Schütteln mit Natriumsulfat erfolgt
Beispiel 1
3,5-Diamino-N-[2-['(,'2-(6-brom-5-hydroxy-1,1-dimethyl-2, 3-dihy= d»D-1H-inden-4-ylmethylamino)ethyl] methylaminoJethylJ-6-ch lor~ pyrazinT2-carbamid
(a) Ein Gemisch von 1,82 g (6,32 mMol) 3,5-Di-amino-N [2-[(2-amino-ethyl)methylaminojethylj-6-chlor-pyrazin-2-carbamid (A) und 1,70 g (6,32 mMol) 6-Brom-1,i-dimethyl-5-hydroxy-indan- . 4-carbaldehyd (B) in 70 ml Ethanol und 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann werden 0,29 g (7,58 mMol) Natrium-tetrahydroborat zugegeben und 15 min gerührt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Y/asser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird getrock= net und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (150 g) mit Ammoniumhyflroxid/Methanol/Methylenchlorid 0,2/3/96,8 als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 2, 62 g (4,84 mMol, 77 %) der Titelverbindung nach Verreiben mit Ether erhalten;
P. 134-136 0C.
Analyse: C22H1BrClNyO2 '
Ber.: C 48,85; H 5,78; N 18,13 %', Gef, : C 48,87; H 5,79; N 18,15 .
(b) Das Material aus Beispiel 1(a) wird ia Methanol in das Hy= drochlorid umgewandelt; F. 173-175 0C.
72345/11/3-9/19 Analyse: C22H-J1BrClNyO2.2HCl. 1H2O
Ber.: C 41,82} H 5,58; N 15,52 %\ Gef.: C 41,99; H 5,40} N 15,62 %,
(c) Das Ausgangsmaterial (A) wird folgendermaßen erhalten: Zu einer Lösung von 84,0 g (0,744 Mol) N-(2-Amino-ethyl)-N-methyl-ethan-1,2-diamin (siehe USA-Patent 3,201,472 für ein Verfahren zur Darstellung dieser Verbindung) in 700 ml Tetra= hydrofuran werden unter Rühren 88,6 g (0,372 Mol) 1-(3,5-Diami= no-6-chlor-pyrazin-2-ylcarbonyl)imidazol innerhalb von 1,5 h in 10 Portionen zugegeben. Nach 1 h bei Raimtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und auf 300 ml eingeengt. Unter heftigem Rühren wird die Lösung tropfenweise in 1,4 1 Ether gegeben. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es*werden 74,3 g (0,258 Mol, 70 %) 3,5-Diamino-N- f2-£ (2-amino-ethyl )methylamino] ethylj}-6-chlor-pyrazin-2-carb= amid erhalten. Eine Probe wird durch Kieselgel filtriert und mit Methanol/Methylenchlorid 5/95, das mit Ammoniakgas gesättigt ist, eluiert} P. 138-139,5 0C.
Analyse: C10H187
Ber.: C 41,74; H 6,31; N 34,07 %\ Gef.: C 41,53; H 6,15; N 33,72 %,
(d) Das Auagangsmaterial (B) wird folgendermaßen erhalten: Ein Gemisch von 7,87 g (32,6 mlvlol) 6-Brom-1,1-dimethyl-indan-5-0I (für eine Methode zur Darstellung dieser Verbindung siehe UK-Patentanmeldung Nr. GB 2,067,195 A) und 7,16 g (51,0 mMol) Hexamethylentetramin wird in 100 ml Trifluoressi^säure 5 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Der wäßrige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit ge= sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet
28381
72345/11/39/2
und eingedampft. Der Rückstand wird An 100 g Kieselgel dhroma= tographiert, wobei ein Gradient, beginnend mit Hexan bis zu Ether/Hexan 1/99 als Elutionsmittel verwendet wird. .Es werden 1,7 g (6,32 mMol, 19 %) 6-Brom-1,i-dimethyl-5-hydroxy-indan-4-carbaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten; F. 142-143 0C, Analyse: C12H^2
Ber*: G 53,55; H 4,87 %t
Gef.: C 53,58; H 4,87 %. Beispiel 2-5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit den entspre= chenden Benzaldehyden der Formel XII wiederholt, v/orin R = CHO, R = Br und X und m die in Tabelle I angegebenen Werte fiaben, wobei Verbindungen der Formel III gebildet werden, worin R = IV, A = Cl, R^ = CHo. P=O, R=H, R2 = Br und X und m die in Ta= belle I angegebenen Werte haben
Tabelle I
Bei- Freie Base Ausbeute Salz
spiel X m F in 0C in
%
Salz F in 0C
2 CH2 1 141-142 68 -di-HCl 164-165
3 O 1 131-132 27 Oxalat I6O-I6I
4 0 2 143,5-144,5 86 di-HCl 205-207 5 O 3 139,5-140,5 79 di-HCl 171-173
Der in Beispiel 2 verwendete Benzaldehyd wird folgendermaßen dargestellt:
(a) Zu einem Gemisch von 10,60 g (60,0 mMol) 5-Methoxy-1,1-di= methyl-indan (für ein Verfahren zur Darstellung dieser Verbin= dung siehe UK-Patentanmeldung Nr. GB 2,067,195 A) und 6,5 g (90,0 mMol) Dimethylformamid werden 11,5 g (75,0 mMol) Phospho=
72345/11/39/21
rylChlorid zugegeben. Das Gemisch wird 5. h auf 100 0C erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Der wäßrige Rückstand wird mit Ether extra= hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydro= gencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.Der Rückstand wirdjan 70 g Kieselgel chromatographiert, wobei ein Gradient, beginnend mit Hexan bis zu Ether/Hexan 2/98 als EIu= tionsmittel verwendet wird. Es werden 4,86 g (23,8 mMol, 40 %) 1,i-Dimethyl-S-methoxy-indan-ö-carbaldehyd als weißer Peststoff nach Umkriotallisation aus Hexan erhalten; P. 51-52 0C. Analyse: C-)3H1 gO2
Ber.: C 76,44; H 7,89 %\
Gef.: C 76,23; H 7,81 %.
(b) Zu einer Lösung von 4,25 g (20,8 mMol) 1,1-Dimethyl-5-meth= oxy-indan-6-carbaldehyd in 25 ml Methylenchlorid werden im Eis= bad 22 ml (22,0 mMol, 1 M in Methylenchlorid) Bortribromid zu= gegeben. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase v/ird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50'g Kieselgel mit Hexan als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 3,37 g (17,7 mMol, 85 %) 1,i-Dimethyl-S-hydroxy-indan-ö-carbaldehyd als wei= ßer Peststoff erhalten; P. 40,* 40,5 0C Analyse: C12H^.O2
Ber.: C 75,76; H 7,42 £; Gef.: C 75,72; H 7,42 %.
(c) Eine Lösung von 3,1 g (16,3 mMol) 1,1-Dimethyl-5-hydroxyindan-6-carbaldehyd und 3,1 g (17,4 mMol) N-Brom-succinimid in 50 ml Methylenchlorid wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 20 g
72345/11/39/22
Kieselgel mit einem Gradienten, beginnend mit Hexan bis zu Ether/Hexan 2/98, filtriert." Es werden 4,0 g (14,8 mMol, 91 %) 4-Brom-1,i-dimethyl-S-hydroxy-indan-ö-carbaldehyd als gelbe Kristalle nach Umkristallisieren aus Ethanol erhalten; P. 77,5 bis 78,5 0C Analyse: Cj2H^JBrO2:
Ber.: C 53,55; H 4,87 %\
Gef.: C 53,31; H 4,86 %. Beispiel 7
Der in Beispiel 3 benutzte Benzaldehyd wird folgendermaßen dar= gestellt.
(a) Zu einer Lösung von 51,0 g (0,26 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)= essigsäuremethylester in 750 ml Ether wird im Eisbad tropfen= weise eine Lösung von 22 ml (0,65 mMoi, 2,9 M) Methylmagnesium= bromid in Ether zugegeben. Hach 0,5 h wird das Reaktionsgemisch in 500 ml 2 N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destil= liert und liefert 49,0 g (0,25 Mol, 96 %) 1-(3-Methoxy-phenoxy)-2-methyl-propan-2-ol als farbloses Öl", Kp.03 pa 115-135 0C.
(b) Eine Probe dieses Alkohols wird in den p-Nitrobenzoesäure= ester umgewandelt; P. 84-86 0C.
Analyse: C18H1^NOg
Ber.: C 62,60; H 5,55; N 4,06 %; Gef.: C 62,82; H 5,61; N 4,04 %.
(c) Zu einer Lösung von 50 g (0,352 Mol) Phosphorpentoxid in 500 ml Methansulfonsäure wterden tropfenweise 20 g (0,101 Mol) 1-(3-Methoxy-phenoxy)-2-methyl-propan-2-ol innerhalb von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Eiswasser ge= gössen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer=
72345/11/39/23
den getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über 500 g Kieselgel filtriert, wobei ein Gradient, beginnend mit Hexan bis zu Ether/Hexan 10/90 als Elutionsmittel dient, .-" .,:"*,' Es werden 13,2 g (74,06 mMol, 72 %) 2,3-Dihydro-6-methoxy-3,3-dimethyl-benzofuran erhalten. Dieses Material wird in 75 ml Toluen gelöst und 8,12 g (0,11 Mol) Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und 14,23 g (92,8 mMol) Phos= phorylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Rückfluß erhitzt! Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml 2 N Natriumhydroxidlö= sung gegossen. Die organische Phase wird mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumhhloridlösung gewaschen, getrock= net und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chro= matographiert, wobei ein Gradient, beginnend mit Hexan bis zu Ether/Hexan 25/75, als Elutionsmittel dient. Es werden 10,3 g (49,9 mMol, 68 %) 6-Methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd als weiße Kristalle gewonnen; P. 75-76 0C. Analyse: C12H14O-J
Ber.: C 69,89; H 6,84 %\
Gef.: C 69,92} H 6,74 %.
(d) Zu einer Lösung von 10,4 g (50,4 mMol) 6~Methoxy-3,3-dime= thyl-2,3-dihydrobenzofL\ran-5-carbaldehyd in 250 ml Methylenchlo= rid werden bei -78 0C tropfenweise 51,0 ml (51,0 mMol, 1 M in Methylenchlorid) Bortribromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Tag gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewä= sehen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert, wobei ein Gradient, beginnend von Hexan/Methylenchlorid 2/1 bis zu Methylenchlorid, als Elutions=
72345/11/39/24
mittel benutzt wird. Es werden 5,77 g (30,0 mMol, 59 %) 6-Hy= droxy-3»3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5~carbaldehyd als wei= ßer Peststoff erhalten} P. 100-102 0C
Analyse: O1^H12Oο
Ber.: C 68,74}%H 6,29 %\
Gef.: C 68,75} H 6,29 %.
(e) Bine Lösung von 5,27 g (27,4 mMol) 6-Hydroxy-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-benzofuran-5-carbaldehyd und 5,86 g (32,9 mMol) N-Brom-succinimid in 135 ml Methylenchlorid wird 3 h bei Raum= temperatur gerührt. Dann werden 400 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei ein Gradient, beginnend mit Ether/Hexan 20/80 bis zu Ether/Hexan 40/60 als Eluent benutzt wird. Es werden 7,0 g (25,8 mMol, 94 %) 7-Brom-6-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd er= halten. Eine Probe wird aus Toluen umkristallisiert; P. 152 bis 154 0C
Analyse: C11H11BrOo
Bei.: C 48,73; H 4,09 %\
Gef.: C 48,87; H 4,12 %. Beispiel 8-9
Die in Ββίφ iel 4 und 5 verwendeten Benzaldehyde werden folgen= dermaßen dargestellt.
(a) Das Verfahren von Beispiel 7(a) wird mit 3-(3-Methoxy-phen= oxy)propionsäuremethylester und 4-(3-Methoxy-phenoxy)buttersäu= remethylester wiederholt, wobei 1-(3-Methoxy-phenoxy)-3-methylbutan-3-ol (Beispiel 8(a)) bzw. 1-(3-Methoxy-phenoxy)-4-methylpentan-4-ol (Beispiel 9(a) erhalten werden, wie in Tabelle TI ausgewiesen.
(b) Die Alkohole werden durch ihre p-Nitro-benzoesäureester
weiter charakterisiert, wie in Tabelle II aufgewiesen. Tabelle II
Bei- Ausbeute p-Nitro-benzoat p-Nitro-benzoat,Analyse spiel in % F. in 0C Formel Ber. % Gef, %
8(a) 96,2 104,5-105,1 C19H21NO6 C 63,50 63,42
H 5,89 5,98 N 3,90 3,77
9(a) 100 70-71 O20H23NO6 C 64,33 64,37
H 6,21 6,19
N 3,75 3,71
(c) Das Verfahren von Beispiel 7(c) wird mit ^ .Λ.^. . . ,'. den entsprechenden 3-Methoxy-phenoxy-alkanolen von Beispiel 8(a) und 9(a) wiederholt, wobei die entsprechenden Produkte der Formel XVIII mit R5 = CHO, R6 = H, R9 = CH3, X = 0 und m wie in Tabelle III angegeben erhalten werden.
Bei- m Ausbeute F. in 0C Analyse
spiel in
%
8(c) 2 74 77,5-79 C13H16O3 C 70,89; H 7,32 % (Ber.)
CT 70,91; H 7,27 %. (Gef.)
9(o) 3 74,5 85-86 C14H18O3 C 71,79; H 7,74 % (Ber.) C 71,75; H 7,77 % (Gef.)
(d) Das Verfahren von Beispiel 7(d) v/ird mit den Produkten von Beispiel 8(c) und 9(c) wiederholt, wobei die entaprechenden Produkte von Formel XII mit R·7 = CHO, R = H, X = 0 und m wie in Tabelle IV angegeben erhalten werden.
72345/11/39/26
Bei- m Ausbeute F in 0C Analyse
spiel in %
8(d) 2 87 121-122 C12H14O3 Ber.: C 69,89; H 6,84 %
Gef.: C 69,95; H 6,86 %
9(d) 3 70 113-115 C13H16O3 Ber.: C 70,89; H 7,32 % Gef.; C 70,93; H 7,30 %
(e) Das Verfahren von Beispiel 7(e) wird wiederholt, wobei die Produkte von Beispiel 8(d) und 9(d) eingesetzt werden und die entsprechenden Produkte von Formel XII mxt R^ = CHO, Rb = Br, X = O und m wie in Tabelle V angegeben erhalten werden. Tabelle V Bei- m Ausbeute F in 0C Analyse
spiel i n_% ___
8(e) 2 82 154-155 C12H13BrO3 Ber.:.C 50,55; H 4,60 %
Gef.: C 50,56; H 4,61 % 9(e) 3 60 118,5-120 C13H15BrO3 Ber.: C 52,19; H 5,05 %
1JJ
Gef.: C 52tg0; H 5,03
%
Kapsel
Jede Kapsel enthält
Verbindung III 120,0 mg
Lactose, National Formulary (NF) Fast Flo 175,0 mg
Natrium-Stärkeglycolat, NF. 18,0 irg
Vorgelatinierte Stärke, NF 35,0 mg
Magnesiumstearat, NF 2,0 mg
Alle Materialien mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden durch ein geeignetes Sieb, ζ. B. 20 mesh, gesiebt und etwa 5 ain im Mixer gemischt. Dann wird das Magnesiumstearat durch ein geeig=
72345/11/39/27
netes Sieb, ζ. B, 40 mesh, gesiebt, zu den vorgemischten Mate= rialien zugegeben und 2 min gemischt. Das fertig gemischte PuI= 1 r wird in einen geeigneten und entsprechend etikettierten Behälter gefüllt und nach Bedarf in zweiteilige Hartgelatine= kapsele (Größe £ 0) gefüllt
Beispiel 11 Kapsel
Jede Kapsel enthält
Verbindung III 120,0 mg
Lactose, National Formulary (NP) Past PIo 175,0 mg Mikrokristalline Cellulose 18,0 mg
Vorgelatinierte Stärke, NP 35,0 mg
Magnesiumstearat, NP 2,0 mg
Alle Materialien mit Ausnahme des MagnesL umstearats werden durch ein geeignetes Sieb, z. B. 20 mesh, gesiebt und etwa 5 min im Mixer gemischt. Dann wird das Magnesiumstearat durch ein geeig= netes Sieb, z. B. 40 mesh, gesiebl, zu den vorgemischten Mate= rialien zugegeben und 2 min gemischt.-Das fertig gemischte PuI= ver wird in einen geeigneten und entsprechend etikettierten Behälter gefüllt und nach Bedarf in zweiteilige Hartgelatine= kapseln (Größe ^ 0) gefüllt.
-28-FORMULAE
2838 f 3
Il
OH
III
-C-NH+
(CHj-NH-C-f IV
Pyz-C-
VlVII
-29-
H2N-(CHj1-N-H
OH R4 Ο
!I
Br(CHjnC-O-LCH2=CH-COL
H
PyZ-C-N-(CH^-N-
0 H
(CH,)rNH, P
VIIIIX
XaXi
OH
H|C>fcii JJlCH XII
XIII
Hal·
,) -C-HaIXIV
r NH-QXV
QH
JP
OH R
Pyz-C-N-(CH,)rN-
0 H
Il I
JpXVI
XVIl
OR1
XVIII
X"X
XIXa
R4
OR1
R1S-(CH1)
-31-
XXXXI
Claims (8)
1 2
die andere der Gruppen R und R eine Gruppe der Formel IVgemäß nachfolgendem Formelbild ist, worin A Chlor oder
die andere der Gruppen R und R eine Gruppe der Formel IVgemäß nachfolgendem Formelbild ist, worin A Chlor oder
Brom ist, R Wasserstoff oder C1-C5-AlRyI ist, η 1 oder
ist, ρ O oder 1 ist und R Wasserstoff oder Methyl ist;
X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel ist und
m 1, 2 oder 3 ist
und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zubereitung,gekennzeichnet durch
(A) reduktive Alkylierung eines entsprechenden Amins der Formel XI mit einer Carbonylverbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel RCO- ist;
(B) Alkylierung eines entsprechenden Amins der Formel XI mit einem Benzylhalogenid der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel RCHCl- ist;
-JJ-
(C) Umsetzung eines entsprechenden Amins der Formel Xl und eines Aldehyds der Formel RCHO mit einer Verbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z und die andere Wasserstoff ist;
(D) für eine Verbindung der Formel III# worin Z Chlor, Brom oder Iod ist, Halogenierung einer entsprechenden Verbindung der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R Wasserstoff und die andere eine Gruppe der Formel IV ist;
(E) O-Desalkylierung eines entsprechenden Arylethers der Formel XVIII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z
ist und die andere eine Gruppe der Formel IV ist und R niederes Alkyl ist, mit einem geeigneten O-Desalkylierungsmittel;
(F) für eine Verbindung der Formel III, worin ρ = 1, Acylierung eines entsprechenden Amins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel H2N-(CHp)2-NH-CHR- ist, mit einem Ester der Formel IX, worin L eine niedere Alkylgruppe ist;
(G) für eine Verbindung der Formel III, worin ρ = 1 und
R Methyl ist, Behandlung eines entsprechenden intermediären Imins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe der Formel XVII ist, mit einem geeigneten Organometallreagenz; oder (H) für eine Verbindung der Formel III, worin ρ = 0 ist, Acylierung eines Amins der Formel XII, worin eine der Gruppen R und R ein Rest Z ist und die andere eine Gruppe
der Formel H2N-(CH2)2-N(R4)-(CH2)2-NH-CHR- ist, mit einem Pyrazincarbonylimidazol der Formel VI;worin die chemischen Formeln III, IV, V, VI, IX, XI, XII, XVII und XVIII im folgenden angegeben sind, Pyz die in Formel V angegebene Bedeutung hat;
m, n, p, A, L, X, Z, R, R1, R2, R4, R"', R6, R9, R10 und R11 außer wenn spezieller definiert, die oben definierte Bedeutung haben;
und wonach, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz benötigt wird, eine Vorbindung der Formel III mit einer Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch verträgliches Anion liefert und gegebenenfalls durch Mischen, einer eukalemisch diuretisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern.
1 2
eine der Gruppen R und R ein Rest 2 ist, worin Z Chlor,
eine der Gruppen R und R ein Rest 2 ist, worin Z Chlor,
Brom,. Iod, Trifluormethyl, Methylsulfonyl oder Sulfamoyl
IO 11 10 11
der Formel -SOgNR R ist, worin R und R unabhängigvoneinander Wasserstoff oder C1-C5-AlRyI sind;
1. Verfahren zur Herstellung einer bicyclischen Verbindung der Formel III (siehe Formelblatt) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben,worin
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßeine Verbindung der Formel III hergestellt wird, worin
A 10 11
R , R und R1X unabhän»
Ethyl oder Propyl sind.
Ethyl oder Propyl sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, worin R4 Methyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, worin Z Brom ist.
4 10 11
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl,
R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl,
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III hergestellt wird, worin A Chlor ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel ill hergestellt wird, worin R Methyl ist, Z Brom ist und A Chlor ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Diamino-N-(2-((2-(6-brom-5-hydroxy-l,l-dimethyl-2,3-dihyd ro-lH-inden-4-ylmethylamino)ethyl) me thy lainino) ethyl )-6-chlor-pyrazin-2-carbamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3,5-Diamino-N-(2-((2-(9-brom-8-hydroxy-5,5-dimethyl-2,3,4,5· te trahydro-l-benzoxepin-7-ylmethylamino.) ethyl) met hylamino)ethyl)-6-chlor-pyrazin-2-carbamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.
FORMULAE
IV
Vl
OH R4 0
Pyz-C-N-(CH,)rN(CH,)nC-O-L
IX
OH B
PyZ-C-N-(CH2I-N.
lJi
0 H .(CH,)n-C-N-|(CH,)rNH,
JPXl
OH
H)C+-iCH Λ
ii}CH|Jm
ii}CH|Jm
XII
oh R<
PyzJ-N-(CH,)2-NJ
0 H
JpXVII
Applications Claiming Priority (1)
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