JPH0419996B2 - - Google Patents

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JPH0419996B2
JPH0419996B2 JP58128173A JP12817383A JPH0419996B2 JP H0419996 B2 JPH0419996 B2 JP H0419996B2 JP 58128173 A JP58128173 A JP 58128173A JP 12817383 A JP12817383 A JP 12817383A JP H0419996 B2 JPH0419996 B2 JP H0419996B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は血小板凝集抑制作用を有し、式（） （式中、R1はジ低級アルキルアミノ基、環状
アミノ基又は置換環状アミノ基を、R2は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を示す。但し、R1が７−ピペリジノで
あり、R2が水素原子である組合せを除く。）で表
わされるイミダゾキナゾリン類化合物及びその塩
に関する。 本発明化合物は式（ａ）及び式（ｂ）のよ
うな互変異性体の形でも存在しうるが、これらは
いずれも本発明に包含される。 （式中、R1及びR2は前記と同じ） 環状アミノ基としては環を構成する元素として
窒素及び炭素があるが、さらに１つのヘテロ原子
例えば窒素又は酸素を含んだものでもよく、その
例としては１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−ピペラジニル及び４−モルホリニル等が
あげられる。 置換環状アミノ基としては、環状アミノ基に低
級アルキル基が１つ又はそれ以上置換したものが
あげられ、その具体例としては４−メチル−１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、
２−メチル−１−ピペリジニル、３，５−ジメチ
ル−１−ピペリジニル等があげられる。 本発明化合物は、生理学的に無害な酸との塩と
して使用することができ、その例としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、アルキルもしくはア
リールスルホン酸、フマール酸、マレイン酸、コ
ハク酸又はクエン酸等、当該技術上通常用いられ
る酸との塩があげられる。 本発明化合物は血小板凝集抑制作用を持つこと
から、血管内血栓塞栓症の治療及び予防、短期局
所貧血の予防並びに補綴装置（人工心臓及び人工
腎臓）の使用時の血小板による血栓の予防等に有
用である。 次に本発明化合物の血小板凝集抑制作用を表１
及び表２に示す。
【表】
【表】
【表】 飽食状態のウイスター・イマミチ系ラツトを用
いて試験した。各化合物を生理食塩水に溶解し、
ペントバルビタール麻酔下で大腿静脈から10分ま
たは15分かけて持続的に注入した。投与後直ちに
心臓穿刺によりクエン酸加血を採取し、以下in
vitroの試験に準じて血小板凝集を測定した。 本発明化合物は、表１及び第２から明らかなよ
うに強い血小板凝集抑制作用を示し、抗血栓薬と
してすぐれている。さらに本発明の一部の化合物
の特にすぐれた特徴は、水によく溶解し、水溶液
の状態で非経口的に投与が可能であることであ
り、特に静脈内に持続的に投与が可能でかつ極め
て強い活性を確認することができた。通常、急性
の血管内血栓塞栓症の患者の治療に際し、この種
の患者の多くが発生時経口的に薬剤を投与するこ
とが困難であり、即効性及び持続性が要求される
が、従来、血小板凝集抑制作用を報告され、静脈
内投与が可能な薬剤は、全くといつてよい程知ら
れていないことから、本発明化合物が極めて優れ
ていることが示された。 又本発明化合物は、ある種のガン細胞による血
小板凝集も抑制することが判明した。ガン転移に
は、血小板凝集が重要な役割をもつていることが
知られて来ているが、特にC57BL／６雄性マウ
スに移植継代されているB16メラノーマ（B16）
及びルイス肺ガン（3LL）からえられたガン細胞
が血小板を凝集することが知られており〔N.
Tanaka et al，Invarsion Metastasis，２巻，
289頁，1982年〕、この血小板凝集作用を本発明化
合物がよく抑制した。その結果を表３に示した
が、本発明化合物は低用量でin vitro，ex vivo
共に有効であり、ガン転移防止効果が期待され
る。
【表】 ＋：凝集、±：凝集遅延、−：凝集
せず
ガン細胞浮遊液は、田中らの方法〔Tanaka
et al，Invarsion Metastasis，２巻，289頁，
1982年〕に従い調製した。多血小板血漿は
C57BL／６マウスから、先に表１で記載した方
法と同様の方法で調製した。この多血小板血漿
0.445mlに検体5μlを加え30秒後にガン細胞浮遊液
を50μl加え、ボーンの方法で血小板凝集を測定し
た。血小板凝集抑制の活性は、検体の各濃度にお
ける凝集の有無又は遅延で示した。 次に本発明化合物の製造法について述べる。即
ち、式（） （式中、R1及びR2は前記と同じ。R3は低級ア
ルキル基を示す）の化合物をアンモニアと処理す
るか、又は式（） （式中、R1，R2及びR3は前記と同じ）の化合
物をハロゲン化シアン又はＮ−アミジノピラゾー
ル類と反応させることにより式（）の化合物が
製造される。 さらに、式（）の化合物又はその互変異性体
は所望により、その塩とすることができる。 式（）の化合物とアンモニアとの反応は、低
級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノ
ールのような溶媒中、封管下に100℃から150℃に
加熱しながら行うのが有利である。 式（）の化合物とハロゲン化シアン又は、Ｎ
−アミジノピラゾール類との反応は、低級アルコ
ール、例えばメタノールもしくはエタノールのよ
うな溶媒中、加熱環流下に行うか又は、室温下に
行つたのち、炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリ
ウム等の弱塩基で処理するのが有利である。 又、本発明化合物のうちR2が水素原子の化合
物は次のような方法でも製造することができる。
即ち、式（） （式中、R1は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す）の化合物を、公知方法、例えば、パラジ
ウム金属等を成分とする触媒とともに、低級アル
コール、例えばメタノール、エタノールもしくは
水、又はこれらの混合溶媒中、接触還元すること
によりR2が水素原子である本発明化合物が製造
される。 本発明化合物の製造法において原料化合物であ
る式（）及び式（）の化合物は以下に例示す
る方法によつて製造できる。 （式中、R1，R2及びR3は前記と同じ、Ｚはハ
ロゲン原子もしくはニトロ基を示す） 本発明化合物及びその塩は、それと適合しうる
担体、例えば経口、又は非経口投与に適した有
機、無機の不活性担体である水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、第二リン酸カルシウム、タルク、植物性
油又はポリアルキレングリコール等を用いて錠
剤、カプセル剤、散剤、液剤又は懸濁剤とするこ
とができる。 本発明の化合物は好ましくは経口、又は静脈内
に投与されるが、成人の場合、その投与量は１日
１mg〜20mgで経口的に、又１日0.1〜10mgの投与
量で静脈内に投与すれば充分である。 以下、本発明を詳細に実施例で説明するが、こ
れらの実施例によつて本発明は限定されるもので
はない。 実施例 １ ２−クロロ−５−ピペリジノ−３，４−ジヒド
ロキナゾリン1.9ｇを塩化メチレン50mlに溶解す
る。これにブロモ酢酸エチル1.4ｇ及び沃化テト
ラブチルアンモニウム0.2ｇを加え、窒素気流下
に10N−水酸化ナトリウム液7.5mlを撹拌下に加
え、室温で１時間撹拌する。反応液を水洗、乾燥
したのち、減圧留去すると粗製の（２−クロロ−
５−ピペリジノ−３，４−ジヒドロキナゾリン−
３−イル）酢酸エチルが油状でほゞ定量的に得ら
れる。これを10％エタノール性アンモニア溶液10
mlに加え、封管中で120〜130℃に４時間加熱す
る。冷後析出している結晶を濾取し、水洗、乾燥
すると、６−ピペリジノ−１，２，３，５−テト
ラヒドロイミダゾル〔２，１−ｂ〕キナゾリン−
２−オン0.65ｇがえられる。これをメタノールに
懸濁させ、濃塩酸を加えてPH1〜２として溶解
させる。活性炭処理して濾別し、濾液を減圧濃縮
する。析出する結晶を集めると塩酸塩がえられ
る。融点242〜245℃（分解点） IRνKBr naxcm-1：3320，3100〜2300，1795，1685，
1630，1615，1590 1H−NMR（D2O）δ： 1.35〜1.9（6H，ｍ） 2.6〜2.95（4H，ｍ） 4.31（2H，ｓ） 4.66（2H，ｓ） 6.95〜7.1（2H，ｍ） 7.34（1H，ｔ） 元素分析 C15H18N4O・2HCl・2H2Oとして 計算値 C47.50、H6.30、N14.77 分析値 C47.39、H5.99、N14.81 出発物質は次のようにして製造することができ
る。 (a) ２，６−ジニトロベンゾニトリル5.8ｇをジ
メチルホルムアミド30mlに溶解し、ピペリジン
10.2mlを加える。発熱して来るので、外部から
冷却しながら50℃で30分間撹拌する。反応液を
水に注入し、析出物を集め、水洗、メタノール
で洗い乾燥すると２−ニトロ−６−ピペリジノ
ベンゾニトリル6.7ｇが（融点122〜123℃）え
られる。 (b) 上記化合物5.8ｇを、濃塩酸40ml及び塩化第
一スズ17.8ｇの混液に外部から冷却しながら撹
拌下に加え２時間室温で撹拌する。反応液を水
酸化ナトリウム40ｇを溶解した水溶液及び氷の
混合物に注ぎ、析出してくる結晶をクロロホル
ムで描出する。水洗、乾燥し、減圧留去する。
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製す
ると２−アミノ−６−ピペリジノベンゾニトリ
ル4.0ｇが油状にえられる。 (c) 上記化合物4.0ｇを尿素８ｇと混和し、浴温
180〜210℃の油浴中で2.5時間加熱する。冷後
反応残渣を粉砕し、水、アセトン、エーテルで
順次洗う。次いでこれを濃塩酸40mlに加え、３
時間加熱還流する。冷後、不溶物を濾別し、濾
液をアンモニア水でPH７に中和し析出物を濾取
し、水、アセトンで洗い乾燥すると粗製の５−
ピペリジノ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナゾリン−２，４−ジオン2.7ｇが（融点280℃
以上）えられる。 (d) 上記化合物2.7ｇを、メタノール−塩酸で処
理し、塩酸塩としたのち、オキシ塩化リン60ml
に加える。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン12mlを加え18時間加熱撹拌還流する。
反応液を減圧乾固し、残渣を氷水に加え、析出
物を濾取し、クロロホルムで描出する。描出液
を水洗し、乾燥後減圧乾固し残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製すると２，４−ジク
ロロ−５−ピペリジノキナゾリン2.6ｇが油状
にえられる。 (e) 上記化合物2.6ｇをクロロホルム25mlに溶解
しエタノール25mlを加え、撹拌下に水素化ホウ
素ナトリウム1.7ｇを加える。発熱してくるの
で外部から冷却しながら室温で30分間撹拌を続
ける。反応液を減圧乾固し残渣に水を加え不溶
の沈殿を濾取し、よく水洗したのち減圧乾燥す
ると粗製の２−クロロ−５−ピペリジノ−３，
４−ジヒドロキナゾリンが無晶状粉末で2.25ｇ
えられる。これは粗製のまま実施例１の原料と
する。 実施例 ２−20 実施例１と同様にして、実施例２−20の化合物
を得た。これらは表にして示した。尚、原料とし
た化合物も、実施例１の方法に準じて得ることが
できた。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 21 （６−アミノ−２−クロロ−３−ピロリジノベ
ンジル）アミノ酢酸エチル2.6ｇをエタノール50
mlに溶解し、臭化シアン0.88ｇ及びエタノール５
mlの溶液を加え、室温で16時間撹拌する。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム液を加えてPH８〜９に
調整し、さらに１時間撹拌を続ける。2N−水酸
化ナトリウム液でPH10とした後、析出している結
晶を濾取し、水洗、乾燥すると、６−クロロ−７
−ピロリジノ−１，２，３，５−テトラヒドロイ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２−オンの遊
離塩基2.2ｇが得られる。これを常法通り塩酸塩
とする。融点233℃（分解） IRνKBr naxcm-1：3320，2800，1450，1790，1680，
1590 1H−NMR（DMSO−d6）δ： 1.92（4H，ｍ） 3.33（4H，ｍ） 4.30（2H，ｓ） 4.66（2H，ｓ） 7.12（1H，ｄ） 7.29（1H，ｄ） 元素分析 C14H15ClN40として 計算値 C44.06、H5.02、N14.08 分析値 C44.34、H5.10、N14.62 出発物質は次のようにして製造することができ
た。 (a) ２，３−ジクロロ−６−ニトロベンゾニトリ
ル13.0ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、ピロリジン11.0ｇを加え撹拌する。発熱し
てくるので外部から冷却する。30分間撹拌を続
けたのち、水に注加する。沈殿を濾取し、水
洗、メタノールで洗い、２−クロロ−６−ニト
ロ−３−ピロリジノベンゾニトリル13.3ｇ（融
点170〜173℃）がえられる。 (b) 上記化合物25ｇを乾燥テトラヒドロフラン
400mlに溶解する。これに三フツ化ホウ素エー
テラート60ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム10ｇ
から常法通りの処理で生成させたジボランガス
を窒素ガス気流下で導入する。室温で５時間撹
拌したのち、10％塩酸190mlを少しずつ加え、
さらに２時間撹拌を続ける。テトラヒドロフラ
ンを減圧留去し、水層をクロロホルムで洗浄し
たのち、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし
クロロホルムで描出する。水洗乾燥後、クロロ
ホルムを留去し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーで精製すると２−クロロ−６−ニトロ−
３−ピロリジノベンジルアミン13.1ｇ（融点71
〜73℃）がえられる。 (c) 上記化合物6.5ｇ及び炭酸ナトリウム1.4ｇを
ジメチルホルムアミド80mlに加え80℃で加熱撹
拌する。これにブロモ酢酸エチル4.27ｇ及びジ
メチルホルムアミド60mlの溶液を２時間かけて
加える。同温にて3.5時詰撹拌したのち、減圧
濃縮し、残渣を５％炭酸水素ナトリウム液に溶
解し、ベンゼンで洗う。水層をアンモニアでア
ルカリ性としベンゼンで描出する。描出液を水
洗、乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製すると（２−クロロ
−６−ニトロ−３−ピロリジノベンジル）アミ
ノ酢酸エチル6.65ｇが油状でえられる。 (d) 上記化合物4.0ｇをエタノール70mlに溶解し、
酸化白金100mgを加え、常温、常圧で接触還元
する。反応終了後、触媒を濾去し濾液を減圧乾
固する。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
で精製すると（６−アミノ−２−クロロ−３−
ピロリジノベンジル）アミノ酢酸エチル2.64ｇ
（融点69〜70℃）がえられる。 実施例 22−26 実施例21と同様にして、実施例22−26の化合物
をえた。これらは表にして示した。尚原料とした
化合物もそれぞれ実施例21の方法に準じて得るこ
とができた。
【表】
【表】 実施例 27 ６−クロロ−７−ピロリジノ−１，２，３，５
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリ
ン−２−オン・二塩酸塩1.5ｇをメタノール50ml
に溶解し10％パラジウム−炭素250mgとともに常
温常圧下で接触還元する。反応終了後触媒を濾去
し、濾液を減圧乾固すると、７−ピロリジノ−
１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ｂ〕キナゾリン−２−オン・二塩酸塩0.84ｇが
えられる。融点280℃以上。 IRνKBr naxcm-1： 3400，2800，1800，1670，1600，1510 1H−NMR（DMSO−d6）δ： 2.37（4H，ｍ） 3.88（4H，ｍ） 4.45（2H，ｓ） 4.93（2H，ｓ） 7.35（1H，ｄ） 7.54（2H，ｓ，ｄ） 元素分析 C14H16N4O・2HCl・H2Oとして 計算値 C48.43、H5.83、N16.13 分析値 C48.90、H5.90、N16.16 実施例28及び29 実施例27と同様にして実施例28〜29の化合物を
えた。これらは表にして示して。尚、原料とした
化合物はそれぞれ実施例11及び17の化合物であ
る。
【表】 実施例 30 次の成分となるよう配合し、造粒したのち重さ
が１錠あたり100mgの錠剤とする。 ８−クロロ−７−ピペリジノ−１，２，３，
５−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕キ
ナゾリン−２−オン・二塩酸塩・一水和物
30mg 乳 糖 626mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 40mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 全量 1000mg 実施例 31 ７−ジメチルアミノ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２−
オン・二塩酸半水和物300mg及びＤ−マンニトー
ル1.0ｇを注射用蒸留水に溶解し、全量100mlとす
る。0.2μのメンブレンフイルターで濾過後、バイ
アルに1.0mlとなるように分注する。これを凍結
乾燥し打栓して凍結乾燥注射剤とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はジ低級アルキルアミノ基、環状
    アミノ基又は置換環状アミノ基を、R2は水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アル
    コキシ基を示す。ただし、R1が７−ピペリジノ
    であり、R2が水素原子である組合せを除く。）で
    表わされる化合物及びその塩
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