JPS635030B2 - - Google Patents

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JPS635030B2
JPS635030B2 JP58111498A JP11149883A JPS635030B2 JP S635030 B2 JPS635030 B2 JP S635030B2 JP 58111498 A JP58111498 A JP 58111498A JP 11149883 A JP11149883 A JP 11149883A JP S635030 B2 JPS635030 B2 JP S635030B2
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blood
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Fumyoshi Ishikawa
Shinichiro Ashida
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、血小板凝集抑制作用を有する下式で
示される 新規の７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―
オン及びその酸付加塩に関する。 本発明の式（）の化合物は式（ａ）や式
（ｂ）のような互変異性体の形でも存在しうる
が、これらはいずれも本発明に包含される。
【式】
【式】 以下においては式（）を用いて本発明を説明
するが、限定を意味するものではない。 本発明の化合物は、適当な生理学的に無害な酸
との塩として医薬に使用することができる。医薬
として使用可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、アルキルもしくはアリールスルホン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、クエン
酸等、当該技術上通常用いられる酸との塩であ
る。 本発明の背景として、本発明の式（）の化合
物と同一の骨格を有する化合物として、特開昭48
−86894〔特公昭56−23994；USP3932407〕に一
般式 〔式中R1はＨ、フエニル、C1―C6アルキル；
ｎは１又は２；R2とR3は相異つた場合はＨ、Cl、
Br、Ｆ、CF3、SO3H、OH、C1―C6アルキル、
C1―C6アルコキシ、ニトロ、アミノ又はフエニ
ルを、又同じ場合はＨ、Cl、Br、Ｆ、OH、C1―
C3アルキル、C1―C3アルコキシを、又、R2とR3
は一緒になつてメチレンオキシ、もしくはベンゼ
ン環を縮合する。〕で示される抗高血圧性化合物
の記載がある。これらの化合物は、同時に血小板
凝集抑制作用も有することが報告されている。 しかしながら、これらの化合物のうち、血小板
凝集抑制作用に優れているものは、いずれも水に
は極めて難溶な化合物であり、非経口投与には全
く適さない。さらに、これらの化合物は本来、血
圧降下作用が強いものであり、この血圧降下作用
は、血小板凝集抑制作用に基づく血栓塞栓性疾患
の治療に際しては、むしろ有害となりうるもので
ある。 そこで本発明者は、これらの水難溶性及び循環
器系への影響等の欠点を補うものを見出すべく鋭
意研究した結果本発明を完成した。即ち、本発明
の式（）の化合物は、高活性の血小板凝集抑制
作用を保持しつつ、水に極めてよく溶解し非経口
投与においても高活性を示し、かつ循環器系への
影響が比較的少なく医薬として優れている。又、
本発明の化合物は癌転移抑制効果も有する。 以下にこれらの優れた点を実験例により説明す
る。 尚、実験には本発明化合物の二塩酸塩一水和物
を用い、又対照化合物として先の特開昭48−
86894の中で優れた化合物として記載された６―
メチル―１，２，３，５―テトラヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オン塩酸塩（BL
―3459）、６，７―ジクロロ―１，２，３，５―
テトラヒドロ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オ
ン塩酸塩（BL―4162）及び本発明の化合物と類
似の塩基性残基をもつ７―アミノ―１，２，３，
５―テトラヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾ
リン―２―オン二塩酸塩（BL―７―NH2）を用
いた。 実験例１ 溶解度試験
【表】 註 いづれの化合物も水溶液の液性は
pH2前後を示す。
本発明の化合物は表１に示したように水によく
溶解することが認められた。また、非経口投与製
剤として用いられる液性でも後述する抗血小板凝
集活性の強さから充分な溶解性をもつことが示さ
れており、対照化合物（BL―3459，BL―4162）
よりも優れている。 実験例２ 血小板凝集阻止試験（in vitro）
【表】 in vitro血小板凝集抑制作用は芦田らの方法
〔Ashida，etal，Thrombsis and Haemostasis，
40巻、542頁、1979年〕に従つて次のように行つ
た。 ウイスター・イマミチ系ラツトよりペントバル
ビタール麻酔下にクエン酸加血（3.13％クエン酸
ナトリウム・2H2O水溶液を1/10量含むシリンジ
に採血したもの）を心臓穿刺にて採取し、遠心分
離により多血小板血漿をえた。また、10日以内に
はアスピリン、その他の抗炎症薬を服用していな
い健常人の静脈からクエン酸加血を採取し、上述
と同様にして多血小板血漿を得た。これらの多血
小板血漿0.445mlに検体0.005mlを加えて30℃、１
分間加温したのち、凝集誘導剤（ADPまたはコ
ラーゲン）0.05mlを添加し、ボーンの方法
〔Born、Nature、194巻、927頁、1962年〕で血
小板凝集を測定した。血小板凝集抑制の活性は、
凝集を50％阻止する濃度で示した。 表２に示した成績から明らかなように本発明の
化合物は、強力な活性が報告されている対照化合
物（BL―3459、BL―4162）とほぼ同等の活性を
示し、極めて強い活性をもつている。 又、特開昭48−86894の化合物群の中で塩基性
残基をもつ化合物（BL―７―NH2）は、殆んど
血小板凝集抑制作用を示さない。 実験例３ 血小板凝集阻止試験（ex vivo、経口
投与）
【表】 各化合物を0.5％ツイーン80溶液に溶解または
懸濁（BL―3459およびBL―4162は溶けない）
し、一夜絶食状態のウイスター・イマミチ系ラツ
トに10mg／Kgまたは1.0mg／Kg経口投与した。１
時間後、心臓穿刺によりクエン酸加血を採取し、
以下in vitroの試験と同様にして血小板凝集を測
定した。 表３に示した成績から明らかなように、本発明
の化合物は10mg／Kg，１mg／Kgの投与において、
ADPまたはコラーゲン凝集のいずれにおいても
有意の凝集抑制作用を示したのに対し、活性対照
物（BL―3459、BL―4162）も活性を示したが、
いづれも動物間のバラツキが大きく有意な活性で
はなかつた。このことは本発明の化合物が動物に
経口投与したとき確実な効果を示すことを明らか
にしたもので、より優れていることを示してい
る。 実験例４ 血小板凝集阻止試験（ex vivo、静脈
内投与）
【表】 飽食状態のウイスター・イマミチ系ラツトを用
いて試験した。検体を生理食塩水に溶解し、ペン
トバルビタール麻酔下で大腿静脈から持続的に注
入した。15分後に心臓穿刺により、クエン酸加血
を採取し、以下in vitroの試験と同様にして血小
板凝集を測定した。 表４に示した成績から明らかなように、本発明
の化合物が極めて低用量で、確実で有意な血小板
凝集抑制活性を有することを確かめることができ
た。従来、この種の血小板凝集抑制作用を静脈内
投与によつて明らかにしえた薬物は知られていな
いことから、このことは本発明の化合物の優れた
特徴の一つである。 特に、この特徴は急性の血栓塞栓性患者の治療
においては、この種患者の多くが発作時意識がな
く、経口的に薬剤を投与することが不可能である
ことを考えると、本発明の化合物が静脈内投与の
可能性とその有効性を実際に証明しえたことは極
めて意義がある。従来、血小板凝集抑制作用を有
する化合物は数多く知られているが、これらと比
較して本発明化合物の最大の特徴となるものであ
る。 実験例５ 血圧及び心拍数に対する作用
【表】 正常ウイスターラツトに検体を50mg／Kg経口投
与し、経時的に血圧（テイル・カフ法）と心拍数
を測定した。 表５には本発明の式（）の化合物を正常ラツ
トを用いて50mg／Kgの高用量を経口投与して、そ
の循環器系作用、即ち血圧と心拍数への影響を測
定した結果を示した。表５に示した成績から本発
明の化合物は血圧の降下、心拍数の増加は比較的
弱く、又これらの変化は短時間で回復しており、
活性対照物（BL―3459、BL―4162）と比べてそ
の影響は軽微といえる。 実験例６ 癌細胞による血小板凝集の阻止試験
（in vitro） ７週齢のC57BL／６雄マウスの腹大静脈より
採血した。抗凝固剤として3.13％クエン酸ナトリ
ウム（二水塩）水溶液を採血量の1/10量入れた注
射筒を用いて採血し、この血液を室温、230ｇで
７分間遠心する。上清を多血小板血漿（PRP）
とし、残りの血液を室温、1500ｇで10分間遠心
し、上清を乏血小板血漿（PPP）とした。血水
板数45万／mm3となる様PRPにPPPを加え血小板
浮遊液を調整した。得られた血小板浮遊液450μl
を反応チユーブに入れ、30℃、950rpm遠心条件
下で約１分経過後5μlの200mM塩化カルシウム液
を添加する（最終濃度2μl）。30秒後に本発明化合
物の二塩酸塩一水和物を生理的食塩水（局方）に
溶解した液（薬液）を5μl添加し、ついで30秒後
にC57BLマウス由来のB16メラノーマBL6
（B16BL6）細胞浮遊液（１×105コ／50μl）50μl
もしくはC57BLマウス由来のLewis肺癌（3LL）
細胞浮遊液（１×106コ／50μl）50μlを加え、ラ
ム型アグリゴメーターを用い透過度変化により血
小板凝集を測定した。 尚、B16BL6および3LL細胞浮遊液はC57BL／
６雄マウス皮下種瘤の酵素処理により得た
（Invasion Metastasis、２：289、1982）。カルシ
ウム・マグネシウムイオンを含まないハンクス液
（HBSS）内で種瘍の壊死部を取り除き、細切、
その後コラゲナーゼＩ型とデオキシリボヌクレア
ーゼを用いて細胞を単離し、HBSSにより希釈、
再浮遊し、トリパンブルーにより生細胞比率90％
以上であることを確認し、実験に用いた。 最終濃度3μM以上で本発明化合物はB16BL6細
胞添加による血小板凝集を、また1μM以上で3LL
細胞添加による血小板凝集を完全に阻止した。ま
た0.3μMで両細胞による血小板凝集開始を遅延さ
せた。 実験例７ 癌細胞による血小板凝集の阻止試験
（ex vivo） 薬液を７週齢のC57BL／６雄マウスに静脈内
投与３分後もしくは経口投与１時間後に、腹大静
脈より採血した。抗凝固剤として3.13％クエン酸
ナトリウム（二水塩）水溶液を採血量の1/10量入
れた注射筒を用いて採血し、実験例６と同様に処
理して血小板浮遊液を得た。実験例６と同じ条件
下でこれを反応チユーブに入れ、5μlの200mM塩
化カルシウムを添加し、１分後に50μlのB16BL6
細胞浮遊液（５×104コ／50μl）もしくは3LL細
胞浮遊液（２×106コ／50μl）を加え、実験例６
と同様にして血小板凝集を測定した。 B16BL6細胞誘導凝集は静脈内投与、経口投与
にかかわらず、本発明化合物１mg／Kg以上で完全
阻止された。一方3LL誘導凝集は本発明化合物10
mg／Kg静注で凝集開始が150％以上遅延し、30
mg／Kg静注で完全に阻止された。 実験例８ 急性肺塞栓死阻止試験 薬液を10mg／Kgもしくは30mg／Kgの投与量で５
週齢のC57BL／６雄マウス尾静脈内に静脈内投
与し、その３分後に動物あたりB16BL6を５×
105コ尾静脈内に接種した。
【表】 表６に示す様に、５×105コのB16BL6を静脈
内に接種すると肺塞栓血栓形成により、10分以内
に動物が全例死亡した。しかし本発明化合物を細
胞接種前に投与することにより、有意な阻止効果
が得られた。 実験例９ 肺転移形成阻止試験 薬液を６週齢のC57BL／６雄マウスに10，３
または１mg／Kgの投与量で細胞接種の24時間前、
１時間前および１時間後に経口投与し、また細胞
接種直前に静脈内投与した。動物あたりB16BL6
を１×105コ、3LLを７×105コ尾静脈内に接種
し、それぞれ13日目および11日目に肺の転移結節
数を実体顕微鏡にて算定した。
【表】 適度な数の腫瘍細胞を静注すると動物は急死す
ることなく、肺に転移巣を形成する。表７に示す
様にB16BL6を１×105コ、3LLを７×105コ接種
されたマウスの肺にはそれぞれ9.4±1.6コおよび
17.2±1.2コ（平均値±標準誤差）の転移巣の形
成が認められた。しかし本発明化合物を細胞接種
前後に経口ないし静脈内投与された群では有意に
転移巣数が減少した。 以上示したように、本発明化合物は肺の塞栓お
よび血栓形成阻止に基づく癌の転移抑制効果を示
した。このような効果の対象となる症例として
は、癌患者で血行性転移が予測される症例の術前
術後に、また血小板およびフイブリノーゲンの消
費性減少が見られる患者で出血傾向を有しない癌
患者などを挙げることができる。 なお、本発明化合物のLD50値は以下の表８の
通りである。
【表】 次に本発明の化合物の製造法について述べる。 (1) 一般式（） 〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｘは塩素、臭
素等のハロゲンを表わす〕の化合物をアンモニ
アと処理するか、又は (2) 一般式（） 〔式中Ｒは低級アルキル基を表わす〕の化合
物をハロゲン化シアンまたはＮ―アミジノピラ
ゾール類と反応させると本発明の化合物が生成
する。 この化合物は所望によつてその酸付加塩とする
ことができる。 本方法の態様(1)に従う式（）の化合物のアン
モニアとの反応は低級アルコール、例えばメタノ
ール、エタノールのような溶媒中、封管中で100
℃から150℃に加熱しながら行うのが有利である。 本方法の態様(2)に従う式（）の化合物とハロ
ゲン化シアン又はＮ―アミジノピラゾール類の反
応は、低級アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、のような溶媒中加熱還流下に行うか、又
は室温下に処理したのち、酸性炭酸ナトリウム又
は炭酸ナトリウム等の弱塩基と処理するのが有利
である。 本発明の化合物を製造する際、その態様(1)及び
(2)の反応に用いられる式（）及び式（）の化
合物は、次のような反応式で例示する方法に従つ
て製造できる。 〔式中、ＸおよびＲは前記と同じ〕 本発明の化合物またはその酸付加塩は、それと
適合しうる担体、例えば経口または非経口投与に
適した有機、無機の不活性担体である水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、タル
ク、植物性油またはポリアルキレングリコール等
を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、液剤または懸
濁剤とすることができる。 本発明の化合物は好ましくは、経口または静脈
内に投与されるが、成人の場合その投与量は１日
１mg〜20mgで経口的に、又１日0.1mg〜10mgの投
与量で静脈内に投与すれば充分である。 以下、本発明を詳細に実施例で説明するが、こ
れらの実施例によつて本発明が限定されるもので
はない。 実施例 １ ２―クロロ―６―ピペリジノ―３，４―ジヒド
ロキナゾリン27.0ｇを塩化メチレン200mlに溶解
し、ブロモ酢酸エチル19.8ｇ、沃化テトラブチル
アンモニウム１ｇを加え、窒素気流下に10N―水
酸化ナトリウム50mlを撹拌下に加える。室温で１
時間撹拌を続ける。反応液は水洗、乾燥したの
ち、溶媒を減圧留去すると粗製の２―クロロ―６
―ピペリジノ―３，４―ジヒドロ―３―キナゾリ
ン酢酸エチルが油状でほぼ定量的に得られる。こ
れを10％エタノール性アンモニア溶液100mlに加
え、封管中で120〜130℃に４時間加熱する。冷後
析出している結晶を濾取し、水洗、乾燥すると７
―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オンの遊
離塩基が13.0ｇえられた。これはメタノールに懸
濁させ、濃塩酸を加えてPH１〜２として溶解さ
せ、活性炭処理して濾過し、濾液を減圧濃縮し析
出して来る結晶を集めると二塩酸塩一水和物がえ
られる。融点＞280℃。 IRνKBr naxcm-1： 2800，2850，2150，1775，1680，1610，1595 1H―NMR（D2O）δ： 1.5〜2.2（6H，ｍ） 3.60（4H，ｍ） 4.36（2H，ｓ） 4.86（2H，ｓ） 7.27（1H，ｄ） 7.45〜7.7（2H，ｍ） 元素分析 C15H18N4O・2HCl・H2Oとして 計算値 C49.87，H6.14，N15.51 分析値 C49.80，H6.11，N15.56 出発物質は次のようにして製造することができ
た。 (a) ５―クロロ―２―ニトロベンゾニトリル63.9
ｇをジメチルホルムアミド200mlに溶解し、ピ
ペリジン95mlを加える。発熱して来るので外部
から冷却しながら50℃で30分撹拌する。反応液
を水に注入し、析出物を集め水洗、メタノール
で洗い乾燥すると２―ニトロ―５―ピペリジノ
ベンゾニトリルが80ｇ（融点126〜127℃）えら
れた。 (b) 上記ベンゾニトリル誘導体80ｇを濃塩酸700
mlと塩化第一スズ226ｇの混液の中へ外部から
冷却しながら撹拌下に加え、さらに２時間室温
で撹拌する。反応液は水酸化ナトリウム700ｇ
を溶解した水と氷の混合物の中へ注ぎ、析出し
た結晶をクロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、残査はシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製すると２―アミ
ノ―５―ピペリジノベンゾニトリルが52.2ｇ
（融点87〜88℃）えられた。 (c) 上記アミノベンゾニトリル誘導体50ｇを尿素
100ｇと混和し、浴温180〜210℃の油浴中で2.5
時間加熱する。冷後反応残査は粉砕し、水、ア
セトン、エーテルで順次洗う。次いでこれを濃
塩酸300mlに加え３時間加熱還流する。冷後不
溶物を濾去して濾液をアンモニア水でPH７に中
和し、析出物を濾取、水、アセトンで洗い乾燥
すると粗製の６―ピペリジノキナゾリン―２，
４（1H，3H）―ジオンが50ｇ（融点280℃以
上）えられた。これはこのまま次の反応に用い
た。 (d) 上記ジオン誘導体50ｇをメタノール―塩酸と
処理して塩酸塩として単離した後オキシ塩化リ
ン500mlに加えてＮ，Ｎ―ジイソプロピル―エ
チルアミン70mlを、さらに加え18時間加熱撹拌
還流する。反応液は減圧乾固し、残査は氷水に
加え、析出物を濾取してクロロホルム可溶部を
抽出する。抽出層は水洗し、乾燥後減圧乾固
し、残査はシリカゲルクロマトグラフイーにて
精製すると２，４―ジクロロ―６―ピペリジノ
キナゾリンが35.4ｇ（融点101〜102℃）えられ
た。 (e) 上記ジクロロ誘導体33.7ｇをクロロホルム
100mlに溶解し、エタノール150mlを追加してか
ら撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム22.7ｇを加
える。発熱してくるので外部から冷却しながら
室温で30分撹拌を続ける。反応液は減圧乾固
し、残査に水を加え、不溶の沈殿を濾取して集
め、よく水洗したのち減圧乾燥すると粗製の２
―クロル―６―ピペリジノ―３，４―ジヒドロ
キナゾリンが無晶状粉末で27.0ｇえられた。こ
れは粗製のまま実施例１の原料とした。 実施例 ２ ２―アミノ―５―ピペリジノベンジルアミノ酢
酸エチル0.64ｇをエタノール７mlに溶解し、臭化
シアン0.235ｇとエタノール２mlの溶液を加え一
夜室温で撹拌する。反応液に飽和酸性炭酸ナトリ
ウム溶液を加え30分撹拌する。さらに60℃に１時
間撹拌し、生成した沈殿を濾取、水洗、乾燥する
と７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オン
の遊離塩基が0.46ｇえられた。ここにえられたも
のは実施例１でえられたものと全く一致した。 出発物質は次のようにしてえられた。 (a) あらかじめ水素化ホウ素ナトリウム1.2ｇと
テトラヒドロフラン６mlの懸濁液に氷冷下トリ
フロロ酢酸2.4mlとテトラヒドロフラン10mlの
混合物を滴下して混合液を作つておく。これに
実施例１の(a)で得た２―ニトロ―５―ピペリジ
ノベンゾニトリル1.48ｇとテトラヒドロフラン
15mlの溶液を加え一夜撹拌する。反応液に氷冷
下10％塩酸溶液20mlを滴下し、この混合物を１
時間加熱還流する。テトラヒドロフランを減圧
留去し、水層はクロロホルムで洗い酸性炭酸ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。
抽出層は水洗し、乾燥後減圧乾固しシリカゲル
クロマトグラフイーで精製すると油状の２―ニ
トロ―５―ピペリジノベンジルアミンが1.28ｇ
えられた。 (b) 上記ベンジルアミン誘導体1.28ｇと炭酸ナト
リウム0.29ｇとジメチルホルムアミド20mlの混
合物を80℃に加温撹拌し、ここへブロム酢酸エ
チル0.91ｇとジメチルホルムアミド20mlの溶液
を40分を要して滴下する。その後1.5時間同温
撹拌し、減圧乾固する。残査は５％塩酸に溶解
し、ベンゼンで洗い水層は氷冷し、濃アンモニ
ア水でアルカリ性としてクロロホルムで抽出す
る。抽出層は水洗、乾燥したのち減圧乾固す
る。残査はシリカゲルクロマトグラフイーで精
製すると油状の２―ニトロ―５―ピペリジノベ
ンジルアミノ酢酸エチルが0.83ｇえられた。 (c) 上記ベンジルアミノ酢酸エチル誘導体0.83ｇ
をエタノール15mlに溶解し、酸化白金20mgと共
に接触還元を行う。反応終了後触媒を濾去し、
濾液を濃縮乾固すると油状の２―アミノ―５―
ピペリジノベンジルアミノ酢酸エチルが0.67
（90％）得られた。これは粗製のまま実施例２
の原料とした。 実施例 ３ 次に成分となるよう配合し、造粒したのち重さ
が１錠あたり100mgの錠とする。 ７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オ
ン二塩酸一水和物 30mg 乳糖 626mg トウモロコシデンプン 300mg ヒドロキシプロピルセルロース 40mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 全量 1000mg 実施例 ４ ７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オン
二塩酸一水和物300mgをＤ―マンニトール1.0ｇを
注射用蒸留水に溶解し、全量100mlとして0.2μの
メンブレンフイルターで濾過後、バイアルに1.0
mlとなるように分注し、凍結乾燥し打栓して凍結
乾燥注射剤とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒ
    ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オ
    ン及びその酸付加塩。 ２ ７―ピペリジノ―１，２，３，５―テトラヒ
    ドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２―オ
    ンまたはその塩を有効成分とする血小板凝集阻害
    剤。 ３ 非経口投与可能な組成物である特許請求の範
    囲第２項に記載された血小板凝集阻害剤。
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