JPH0474180A - 新規なジアゾシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規なジア
ゾシン誘導体及びこれを有効成分とする血小板凝集抑制
剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕血小板
は血栓形成において極めて重要な役割を演じている。す
なわち、一般に血管内における血栓の形成は、血管内皮
の損傷等に起因してアラキドン酸等が活性化され、血小
板の凝集能が高まることにより血小板血栓が生じ、次い
で血液中の凝固系が活性化されることにより血栓形成に
至るといわれている。従って、血栓の形成を防止し、血
栓に起因する種々の疾患を治療するには血小板凝集抑制
剤が有用である。

ところでジアゾシン誘導体としては、鎮静作用、催眠作
用を有するベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第２．６
２７．４６１号）、精神安定作用、神経弛緩作用を有す
るベンゾジアゾシン誘導体（西独特許第２．５２５．０
９４号）、利尿作用、精神安定作用、鎮静作用、筋弛緩
作用、抗炎症作用を有するベンゾジアゾシン誘導体（Ｎ
ｅｔｈ、　　Ａｐｐ！、　７５０７０９２．１５Ｄｅｃ
、　１９７６）が知られているにすぎず、循環器系に関
する薬理作用を有するジアゾシン誘導体は全く知られて
いなかった。

従って、本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有するジ
アゾシン誘導体及びこれを含有する医薬を提供すること
にある。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意検討した結果、
後記一般式（Ｉ）で表わされる新規なジアゾシン誘導体
又はその塩が極約て強い血小板凝集抑制作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） 以下余白 〔式中、Ｒ’はシアノ基又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ
４は同−又は異なってもよく、低級アルキルＲ５Ｒ５ フェニル基を示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩を提供するも
のである。

上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示されるもののうち低級ア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げ
られる。

また、一般式（Ｉ）中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で示さ
れるもののうち低級アルキル基としては、メチル基、エ
チル基等が挙げられる。

本発明化合物は、例えば次の反応式に従って、化合物（
ＩＩ）に化合物（Ｉ［［）を反応させることにより製造
することができる。

Ｐｈ ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ンＥＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２Ｂ、
　３３７（Ｉ９８０）］ ｒ〜 Ｐｈ 薬学雑誌９８．８９〜９４（Ｉ９７８）同じ意味を有す
る〕 原料化合物（ＩＩ）は公知方法によって得ることができ
、例えば次の文献に記載の方法に従って製造することが
できる。尚、以下に挙げる式において、Ｐｈはフェニル
基を示す。

Ｐｈ ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー［Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、２１．’　１２４０〜１２５
６（Ｉ９５６）］Ｐｈ 薬学雑誌９６．１３７０〜１３７３　（Ｉ９７６）また
、原料化合物（ＩＩＩ）は公知方法によって得ることが
でき、例えばＢｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ
ａｎｃｅ。

１９６５（Ｉ０）、　２７８７〜２７９３に記載の方法
に従って製造することができる。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）とから本発明化合物（
Ｉ）を製造するには、化合物（■）１モルに対し化合物
（Ｉ［［）を１〜３モル使用し、無溶媒又は反応に不活
性な溶媒中で室温ないし還流下１〜数十時間反応させれ
ばよい。ここで、溶媒としては、トルエン、キシレン又
はジオキサン等が使用される。

反応終了後、反応物に水を加え、クロロホルム等の溶媒
で抽出し、水洗した後、溶媒を留去し、次いで残留物を
カラムクロマトグラフィー等で精製すれば、本発明化合
物（Ｉ）が純粋に得られる。

斯くして得られた本発明化合物（Ｉ）は更に必要に応じ
て常法により、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、ｐ−ｈルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等の塩
とすることができる。

〔作用〕

畝上の如くして得られた本発明化合物（Ｉ）について、
その薬理作用を試験した結果は次の通りである。

アラキドン酸による血小板凝集に対する抑制作用： 雄性ウサギ（体重３ｋｇ）よりクエン酸加血液を採取し
、遠心分離して調製した多血小板血漿（ＰＲＰ）を用い
、以下常法に従いアラキドン酸（Ｉ００μＭ）！ｉｉ集
に対する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水
に溶解し、更に、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐ
Ｈを７付近に調整した後、凝集剤添加２分前にＰＲＰ中
に加えた。

その結果を第１表に示す。

第１表 この結果から明らかな如く、本発明化合物は、アラキド
ン酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示し、血小
板凝集抑制剤として有用である。

本発明化合物を含有する血小板凝集抑制剤は、経口、非
経口いずれによっても薬理作用を発揮するが、経口にて
投与されるのが好ましい。また、本発明血小板凝集抑制
剤の投与形態の具体例としては、顆粒、粉末、錠剤、カ
プセル剤等の経口投与用製剤；注射剤等が挙げられる。

これらの製剤とするにあたっては、滑沢剤、賦形剤、崩
壊剤、結合剤等の添加剤を配合することができる。

本発明血小板凝集抑制剤の投与量は、年齢、体重、症状
等によって異なるが、経口投与の場合、本発明化合物（
Ｉ）として成人に対し、１日０．０５〜５０ｍｇ／ｌ（
ｇが好ましい。

〔発明の効果〕

本発明化合物は、上述の如く強い血小板凝集抑制作用を
有するので、本発明の血小板凝集抑制剤は血栓形成等に
起因する循環器系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋梗塞
における冠状動脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等の
治療・予防等に有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例１ ５−（ジエチルアミノ）−６−メチル−３−フェニル−
３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕　［１゜５〕ジアゾシン
−９−カルボニトリル（化合物番号３）の合成： ９−フェニル−９８−プリン−６−カルボニトリル２ｇ
をキシレン３０ｍｆに溶解し、これにＮ、　　Ｎジエチ
ル−１−プロピニルアミン２ｇを加え、１８時間攪拌下
還流した。冷後、水を加え、クロロホルムにて抽出し、
更にクロロホルム層を水洗し、無水ＮａａＳ０４で乾燥
した。次いでクロロホルムを減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ベン
セン流出部より得られた結晶を石油ベンジン−ベンゼン
より再結晶し、５−（ジエチルアミノ）−５−メチル−
３フェニル−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−ｂ〕　［１゜５
〕ジアゾシン−９−カルボニ）　ｊＪル（化合物番号３
）１．９４ｇを得た。

実施例２ 実施例１と同様の操作により、第２表に示す化合物２〜
４を得た。

化合物１〜４の物性値を第２表に示す。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はシアノ基又は低級アルコキシ基を示し
   、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３
   及びＲ＾４は同一又は異なってもよく、低級アルキル基
   又はフェニル基を示し、環▲数式、化学式、表等があり
   ます▼は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｒ＾５は低級アルキル基又はフェニル基を
   示す）を示す〕 で表わされるジアゾシン誘導体又はその塩。 ２、請求項１記載のジアゾシン誘導体又はその塩を有効
   成分とする血小板凝集抑制剤。