JPS5851958B2 - 新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼン - Google Patents
新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼンInfo
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- JPS5851958B2 JPS5851958B2 JP1252982A JP1252982A JPS5851958B2 JP S5851958 B2 JPS5851958 B2 JP S5851958B2 JP 1252982 A JP1252982 A JP 1252982A JP 1252982 A JP1252982 A JP 1252982A JP S5851958 B2 JPS5851958 B2 JP S5851958B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、カルシウム拮抗作用を有し、狭心症、心筋梗
塞症、不整脈症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の
予防並びに治療に有効な新規化合物に関する。
塞症、不整脈症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の
予防並びに治療に有効な新規化合物に関する。
更に詳細には、本発明は下記式（Ｉ）、
わす、
で示される新規１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
４−ジェトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフィニル
メチルベンゼンに関スる。
４−ジェトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフィニル
メチルベンゼンに関スる。
カルシウム拮抗作用とは、フレツケンスタイン（Ｆｒｅ
ｃｋｅｎｓｔｅｉｎ ）等〔カルシウムアンドザノｈ−
） （Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ
ｈｅａｔ ）、 （ｅｄ、Ｐ。
ｃｋｅｎｓｔｅｉｎ ）等〔カルシウムアンドザノｈ−
） （Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ
ｈｅａｔ ）、 （ｅｄ、Ｐ。
Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｌ、Ｏｉｅ ）、アカデミツ
クプレスＰＰ１３５（１９７１））により提唱された名
称で、Ｃａ＋十と競合的に拮抗することにより、平滑筋
、特に血管平滑筋、心筋の収縮を抑制する作用を指す。
クプレスＰＰ１３５（１９７１））により提唱された名
称で、Ｃａ＋十と競合的に拮抗することにより、平滑筋
、特に血管平滑筋、心筋の収縮を抑制する作用を指す。
現在迄にカルシウム拮抗作用を有する薬剤として知られ
ている化合物にはニフェジピンジルチアゼム、ベラパミ
ール、プレニラミン等が有る。
ている化合物にはニフェジピンジルチアゼム、ベラパミ
ール、プレニラミン等が有る。
之等の化合物は下記の構造を有する。ニフエジピン
本発明者らは、多数のベンゾチアゾールホスホン酸エス
テル誘導体を合成し、その薬理作用を検討した結果、意
外にも下記ｑＩ）、 で表わされる２種の化合物が、強いカルシウム拮抗作用
を有し、しかも非常に低毒性で、虚血性心疾患治療剤お
よび抗高血圧剤として極めて優れていることを見出した
。
テル誘導体を合成し、その薬理作用を検討した結果、意
外にも下記ｑＩ）、 で表わされる２種の化合物が、強いカルシウム拮抗作用
を有し、しかも非常に低毒性で、虚血性心疾患治療剤お
よび抗高血圧剤として極めて優れていることを見出した
。
本発明の上記式（Ｉ）の化合物はニフェジピン、ジルチ
アゼム、ベラパミール、プレニラミン等の従来公知の虚
血性ノ西突患治療剤又は抗高血圧剤の如何なるものとも
化学構造が全く異り、本発明の上記式（Ｉ）で表わされ
る特定のベンゾチアゾール系ホスホン酸エステルの２種
の化合物が上記の如く低毒性で且つ優れた虚血性心疾患
治療作用および抗高血圧作用を有することは極めて意外
なことであった。
アゼム、ベラパミール、プレニラミン等の従来公知の虚
血性ノ西突患治療剤又は抗高血圧剤の如何なるものとも
化学構造が全く異り、本発明の上記式（Ｉ）で表わされ
る特定のベンゾチアゾール系ホスホン酸エステルの２種
の化合物が上記の如く低毒性で且つ優れた虚血性心疾患
治療作用および抗高血圧作用を有することは極めて意外
なことであった。
上記式（Ｉ）の本発明の薬効化合物は４−（ジンジチア
ゾール−２−イル）ベンジルホスホン酸ジエチル−又は
ジイソプロピル−エステル、或は１−（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−４−シエｌ−キシ−又はジイソプロポ
キシ−ホスフィニルメチルベンゼンと呼称することがで
きるが、本明細書においては以下後者の命名法に従って
本発明化合物を呼ぶこととする。
ゾール−２−イル）ベンジルホスホン酸ジエチル−又は
ジイソプロピル−エステル、或は１−（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−４−シエｌ−キシ−又はジイソプロポ
キシ−ホスフィニルメチルベンゼンと呼称することがで
きるが、本明細書においては以下後者の命名法に従って
本発明化合物を呼ぶこととする。
米国特許第３５８６６７３号には、下記式（Ａ）式中、
ＸおよびＹは同一でも異ってもよく、ＮＲＩ （Ｒ
１は水素原子、アルキル基又はアリール基）、−〇−又
は−Ｓ−であり、Ｑおよび２は同一でも異ってもよく、
水素原子、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、
アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基又はスルホニル基である、 で表わされるスチルベン系化合物が螢光増白剤として有
用であること、そして之等の螢光増白剤の合成中間体と
して下記式（Ｂ）、 式中、Ｍば〜Ｃ００Ｒ２（Ｒ２ ル基又はアリール基）又は は水素原子、 アルキ １ＱおよびＸの定義は上記と同じ、 で表わされる化合物が記載されている。
ＸおよびＹは同一でも異ってもよく、ＮＲＩ （Ｒ
１は水素原子、アルキル基又はアリール基）、−〇−又
は−Ｓ−であり、Ｑおよび２は同一でも異ってもよく、
水素原子、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、
アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基又はスルホニル基である、 で表わされるスチルベン系化合物が螢光増白剤として有
用であること、そして之等の螢光増白剤の合成中間体と
して下記式（Ｂ）、 式中、Ｍば〜Ｃ００Ｒ２（Ｒ２ ル基又はアリール基）又は は水素原子、 アルキ １ＱおよびＸの定義は上記と同じ、 で表わされる化合物が記載されている。
しかし、上記米国特許には、上記式（Ｂ）で表わされる
化合物の生理学的又は薬理的な性質については何等記載
されていす、さらに上記式（Ｂ）で表わされる化合物群
のうち、ベンゾチアゾール誘導体に属するものとして具
体的に開示されているものは、ａ、４−（６′−ブロモ
−２７−ベンゾチアゾール）ベンジルホスホン酸ジエチ
ルエステル； ｂ、４−（６′−エチルスルホニル−２′−ベンゾチア
ゾール）ベンジルホスホン酸ジエチルエステル の２化合物のみであって、本発明の化合物については具
体的な開示がなされていない。
化合物の生理学的又は薬理的な性質については何等記載
されていす、さらに上記式（Ｂ）で表わされる化合物群
のうち、ベンゾチアゾール誘導体に属するものとして具
体的に開示されているものは、ａ、４−（６′−ブロモ
−２７−ベンゾチアゾール）ベンジルホスホン酸ジエチ
ルエステル； ｂ、４−（６′−エチルスルホニル−２′−ベンゾチア
ゾール）ベンジルホスホン酸ジエチルエステル の２化合物のみであって、本発明の化合物については具
体的な開示がなされていない。
以下、本発明について説明する。
本発明のＭＩ）の化合物は、例えば、下記反応式に示す
とおり、ｉ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ブ
ロモメチルベンゼント亜１ノンｅＸ）エチルエステルま
たは環リン酸トリイソプロピルエステルを反応させて製
造される。
とおり、ｉ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ブ
ロモメチルベンゼント亜１ノンｅＸ）エチルエステルま
たは環リン酸トリイソプロピルエステルを反応させて製
造される。
上式中、Ｒの定義は前記のとおりである。
上記反応は、ブロム化合物に対して亜リン酸トリエステ
ルの過剰を使用し、無溶媒で１２０〜１７０℃好ましく
は１３０〜１６０℃に、１０〜６０分間通常１０〜２０
分間加熱することにより実施することができる。
ルの過剰を使用し、無溶媒で１２０〜１７０℃好ましく
は１３０〜１６０℃に、１０〜６０分間通常１０〜２０
分間加熱することにより実施することができる。
以下本発明化合物の製造法を実施例について述べる。
実施例 １
１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェトキシ
ホスフィニルメチルベンゼンの合成（１）４−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）トルエンの合成 １２５Ｐ（１モル）の０−アミノチオフェノールと１３
６Ｐ（１モル）のｐ−４ルイル酸及び６０１’のポリリ
ン酸を混合し、窒素気流下１７０〜２００℃で４時間攪
拌し、反応液を１００℃迄放冷した後５１の水に投入し
た。
ホスフィニルメチルベンゼンの合成（１）４−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）トルエンの合成 １２５Ｐ（１モル）の０−アミノチオフェノールと１３
６Ｐ（１モル）のｐ−４ルイル酸及び６０１’のポリリ
ン酸を混合し、窒素気流下１７０〜２００℃で４時間攪
拌し、反応液を１００℃迄放冷した後５１の水に投入し
た。
これに濃水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５とした
後、析出した結晶をろ取すると、４−（ペンツチアゾー
ル−２−イル）トルエンの粗結晶２２ｏｚが得られた。
後、析出した結晶をろ取すると、４−（ペンツチアゾー
ル−２−イル）トルエンの粗結晶２２ｏｚが得られた。
これをｎ−ヘキサン７００ｍ１より再結晶して無色プリ
ズム状晶の４（ペンツチアゾール−２−イル）トルエン
の精製品１７２ｉを得た。
ズム状晶の４（ペンツチアゾール−２−イル）トルエン
の精製品１７２ｉを得た。
融点８４〜８５℃。（２）４−（ベンゾチアゾール−２
−イル）ブロモメチルベンゼンの合成 得られた４−（ベンゾチアゾール−２−イル）トルエン
４５ Ｐ（０，２モ／ｌ、）を１０１００Ｏの乾燥四塩
化炭素に溶解し、３５．６Ｐ（０，２モル）のＮ−ブロ
モコハク酸イミドおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加
えた。
−イル）ブロモメチルベンゼンの合成 得られた４−（ベンゾチアゾール−２−イル）トルエン
４５ Ｐ（０，２モ／ｌ、）を１０１００Ｏの乾燥四塩
化炭素に溶解し、３５．６Ｐ（０，２モル）のＮ−ブロ
モコハク酸イミドおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを加
えた。
１２時間加熱還流した後、反応液を室温迄放冷し析出し
たコ・・り酸イミドをろ別し、ｐ溶を減圧乾固して粗結
晶５５Ｐを得た。
たコ・・り酸イミドをろ別し、ｐ溶を減圧乾固して粗結
晶５５Ｐを得た。
これをシクロヘキサン１５００ｍｌより再結晶すると無
色リン片状晶の精製４−（ベンゾチアゾール−２−イル
）ブロモメチルベンゼン４１グが得られた。
色リン片状晶の精製４−（ベンゾチアゾール−２−イル
）ブロモメチルベンゼン４１グが得られた。
融点１２０〜１２５℃。
（３）１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェ
トキシホスフィニルメチルベンゼンの合成得られた４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ブロモメチルベンゼン
６．０８ｆ（０，０２モル）と１０ｒｏｌの亜リン酸ト
リエチルエステルを窒素気流下１３０〜１６０℃で１５
分間反応した後反応液を室温迄放冷し析出した結晶をｎ
−へキサンより再結晶すると無色板状晶の１−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホスフィニル
メチルベンゼン６．６５ Ｆ（収率９２％）が得られた
。
トキシホスフィニルメチルベンゼンの合成得られた４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）ブロモメチルベンゼン
６．０８ｆ（０，０２モル）と１０ｒｏｌの亜リン酸ト
リエチルエステルを窒素気流下１３０〜１６０℃で１５
分間反応した後反応液を室温迄放冷し析出した結晶をｎ
−へキサンより再結晶すると無色板状晶の１−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホスフィニル
メチルベンゼン６．６５ Ｆ（収率９２％）が得られた
。
融点９６．０〜９７．０℃。実施例 ２
Ｉ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソプロ
ポキシホスフィニルメチルベンゼンの合成 ４− （ペンツチアゾール−２−イル）ブロモメチルベ
ンゼン６．０８ ？ （０，０２モル）と１０ｍ１の亜
リン酸トリイソプロピルエステルを、製造例１の場合と
同様に反応させ、同様に処理して無色リン片状の目的化
合物１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフィニルメチルベンゼン５．８４Ｐ（収
率７５％）を得た。
ポキシホスフィニルメチルベンゼンの合成 ４− （ペンツチアゾール−２−イル）ブロモメチルベ
ンゼン６．０８ ？ （０，０２モル）と１０ｍ１の亜
リン酸トリイソプロピルエステルを、製造例１の場合と
同様に反応させ、同様に処理して無色リン片状の目的化
合物１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフィニルメチルベンゼン５．８４Ｐ（収
率７５％）を得た。
融点１２１．０〜１２２．０℃。
以下本発明化合物の薬理作用について説明する。
（１）カルシウム拮抗作用
体重３５０〜４５０グの雄性モルモットを撲殺後、約２
純の摘出結腸紐を作製してマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ ）
法により試験した。
純の摘出結腸紐を作製してマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ ）
法により試験した。
結腸紐をマグヌス槽〔Ｃａ＋＋を含まないロック（Ｌｏ
ｃｋｅ）液、２５±２℃、空気通気〕の中に懸垂し、そ
の収縮反応を等優性トランスジューサーを介して下記の
方法に従って測淀した。
ｃｋｅ）液、２５±２℃、空気通気〕の中に懸垂し、そ
の収縮反応を等優性トランスジューサーを介して下記の
方法に従って測淀した。
まず脱Ｃａ＋干した結腸紐に、６Ｘ１０−３グ／ｒｎｌ
のに＋の存在下、０．１〜１００ ｍＭのＣａ＋＋（具
体的にはＣａＣｌ２溶液）を累積的に添加してＣａ＋十
による用量−収縮曲線を求めたのち、再び脱Ｃａ＋＋し
て被検化合物存在下にＣａ＋＋による用量−収縮曲線を
求め、この反応の違いから被検化合物のカルシウム拮抗
作用のＰＡ２を算出した。
のに＋の存在下、０．１〜１００ ｍＭのＣａ＋＋（具
体的にはＣａＣｌ２溶液）を累積的に添加してＣａ＋十
による用量−収縮曲線を求めたのち、再び脱Ｃａ＋＋し
て被検化合物存在下にＣａ＋＋による用量−収縮曲線を
求め、この反応の違いから被検化合物のカルシウム拮抗
作用のＰＡ２を算出した。
被検化合物の濃度は、１−（ベンゾチアゾール−２〜イ
ル） −４−ジェトキシホスフィニルメチルベンゼンの
場合３Ｘ１０−８？／ｍ１１１（ヘンジチアゾール−２
−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニルメチルベ
ンゼンの場合Ｉ Ｘ １０−６Ｖ／ｍｌ、又、シチアセ
ムノ場合ｌＸｌ０ ’ ？／ｍｌ！である。
ル） −４−ジェトキシホスフィニルメチルベンゼンの
場合３Ｘ１０−８？／ｍ１１１（ヘンジチアゾール−２
−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニルメチルベ
ンゼンの場合Ｉ Ｘ １０−６Ｖ／ｍｌ、又、シチアセ
ムノ場合ｌＸｌ０ ’ ？／ｍｌ！である。
第１〜第３図に、■−（ベンゾチアゾール−２−イル）
−４〜ジエトキシホスフイニルメチルベンゼン（第１図
）、■−（ペンツチアソール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフイニ）Ｌｙ）チルベンゼン（第２図）
、及びジルチアゼム（対照薬、第３図）をそれぞれ被検
化合物として用いた場合の用量−収縮曲線を、又第１表
にそれら化合物のカルシウム拮抗作用（ＰＡ２ ）を示
した。
−４〜ジエトキシホスフイニルメチルベンゼン（第１図
）、■−（ペンツチアソール−２−イル）−４−ジイソ
プロポキシホスフイニ）Ｌｙ）チルベンゼン（第２図）
、及びジルチアゼム（対照薬、第３図）をそれぞれ被検
化合物として用いた場合の用量−収縮曲線を、又第１表
にそれら化合物のカルシウム拮抗作用（ＰＡ２ ）を示
した。
なお、第１〜第３図に共通して、曲線１及び２はそれぞ
れ被検化合物添加時及び無添加（コントトール）の用量
−収縮曲線を表わし、又縦軸は最大収縮量に対する収縮
率（％）、横軸はＣａ＋十の濃度（ｍＭ）を表わす（医
薬品開発基礎講座Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法く
中〉〔地人書館、昭和４９年１２月２５日）７４１〜７
４３頁および７６３〜７７４頁）。
れ被検化合物添加時及び無添加（コントトール）の用量
−収縮曲線を表わし、又縦軸は最大収縮量に対する収縮
率（％）、横軸はＣａ＋十の濃度（ｍＭ）を表わす（医
薬品開発基礎講座Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法く
中〉〔地人書館、昭和４９年１２月２５日）７４１〜７
４３頁および７６３〜７７４頁）。
第１表に示されるように、本発明化合物はジルチアゼム
（対照）と同程度のカルシウム拮抗作用を示し、しかも
安全有効率（効力比／毒性比）において遥かに優れてい
る。
（対照）と同程度のカルシウム拮抗作用を示し、しかも
安全有効率（効力比／毒性比）において遥かに優れてい
る。
（２）心臓および血管系に対する作用
（−１’） モルモット摘出心臓における層温流量増
加作用 体重４００〜５００Ｓ’の雄性モルモットを撲殺後、す
ばやく開胸し、大動脈起始部にカニユーレを挿入した後
、心臓を摘出した。
加作用 体重４００〜５００Ｓ’の雄性モルモットを撲殺後、す
ばやく開胸し、大動脈起始部にカニユーレを挿入した後
、心臓を摘出した。
この摘出心臓をランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ
ｆ ）法に従い、液温３４±１℃、潅流圧６０ｃｒｆＬ
Ｈ２００条件下に、９５％０２ と５％ＣＯ２の混合ガ
スを通気したクレプス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ −
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）液で潅流し、これ※に被検化合
物を注入して、注入前後の冠血管潅流量（層温流量）を
測定し、層温流量増加率を求めた。
ｆ ）法に従い、液温３４±１℃、潅流圧６０ｃｒｆＬ
Ｈ２００条件下に、９５％０２ と５％ＣＯ２の混合ガ
スを通気したクレプス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ −
Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）液で潅流し、これ※に被検化合
物を注入して、注入前後の冠血管潅流量（層温流量）を
測定し、層温流量増加率を求めた。
層温流量は、大動脈起始部に挿入したカニユーレの上部
に体外プローブ（日本光電ＦＥ）を装置して、矩形波電
磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）で測定し、多用途監
視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に記録した。
に体外プローブ（日本光電ＦＥ）を装置して、矩形波電
磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）で測定し、多用途監
視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に記録した。
被検化合物は、プロピレングリコールで１００γ／１ｒ
ｌｌの濃度に調製し、この溶液を０、１ ｍｌ投与した
。
ｌｌの濃度に調製し、この溶液を０、１ ｍｌ投与した
。
注入速度は０．１ｍｌ／分とした（医薬品開発基礎講座
Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法〈中〉（地人書館、
昭和４９年１２月２５日）５５３〜５５５頁）。
Ｖ、薬効の評価（Ｉ）、薬理試験法〈中〉（地人書館、
昭和４９年１２月２５日）５５３〜５５５頁）。
上記実験の結果を第２表に示す。
第２表に示すように、本発明化合物は著るしい冠血流増
加作用を示し、このことは虚血性心疾患に有効であるこ
とを示す。
加作用を示し、このことは虚血性心疾患に有効であるこ
とを示す。
（ロ）イヌ静脈内投与における冠血流増加作用、心拍数
減少作用および血圧降下作用 体ｉ１１〜２４ｋｇのイヌを、ベントパルビタールナト
リウム〔３５ｒｒＩ９／ｋｇｉ、ｐ（腹腔内投与）〕で
麻酔し、人工呼吸下に右第４肋骨を切除して開胸し、心
のう膜を切開して心臓を露出した。
減少作用および血圧降下作用 体ｉ１１〜２４ｋｇのイヌを、ベントパルビタールナト
リウム〔３５ｒｒＩ９／ｋｇｉ、ｐ（腹腔内投与）〕で
麻酔し、人工呼吸下に右第４肋骨を切除して開胸し、心
のう膜を切開して心臓を露出した。
冠静脈温血流量は右心耳より冠静脈洞に挿入したモラビ
ツツカニューレを電磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）
に接続し測定した。
ツツカニューレを電磁流量計（日本光電、ＭＦ−２６）
に接続し測定した。
流出した血液は、ゴム管を介し※て大腿静脈に還流した
。
。
血圧は、大腿動脈に挿入したカニユーレを圧カドラスジ
ューサー（日本光電、ＭＰＵ−〇、５）に接続して、冠
血流と共に多用途監視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に
記録した。
ューサー（日本光電、ＭＰＵ−〇、５）に接続して、冠
血流と共に多用途監視装置（日本光電、ＲＭ−８５）に
記録した。
氾舶数は心電図より算出した。
被検化合物は、イヌ血清に溶解もしくは懸濁し大腿静脈
内に投与した。
内に投与した。
以上において本発明化合物およびジルチアゼム（対照薬
）をそれぞれ被検化合物として用い、それら化合物投与
前後の冠静脈温源出血量増加率（第３表）、血圧変動（
第４表）および心拍数変動（第５表）を測定した。
）をそれぞれ被検化合物として用い、それら化合物投与
前後の冠静脈温源出血量増加率（第３表）、血圧変動（
第４表）および心拍数変動（第５表）を測定した。
第３表に示されるように、本発明化合物はこの種の薬剤
として強力な作用を示すジルチアゼムよりも低いが、そ
れでも十分な冠静脈★温源出血液量増加作用を示し、有
効な安全率を考慮するとジルチアゼムよりも虚血性心疾
患治療剤として適している。
として強力な作用を示すジルチアゼムよりも低いが、そ
れでも十分な冠静脈★温源出血液量増加作用を示し、有
効な安全率を考慮するとジルチアゼムよりも虚血性心疾
患治療剤として適している。
第４表に示されるように、本発明化合物は緩和な血圧降
下作用を示し、有効安全率にお＊いて優れており、高血
圧症に対する緩和な予防・治療剤として適している。
下作用を示し、有効安全率にお＊いて優れており、高血
圧症に対する緩和な予防・治療剤として適している。
（３）急性毒性
一群５匹のマウス（ｄｄｙ系、雄、体重２０±２♂）を
用いて、 ■−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４ジエトキシホ
スフイニルメチルベンゼン、■−（ベンゾチアゾール−
２−イル）−４ジイソプロポキシホスフイニルメチルベ
ンゼン、ジルチアゼム（対照）、 の３化合物について腹腔内投与における急性毒性（Ｌ
Ｉ）！ｔｏ ）を調べた。
用いて、 ■−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４ジエトキシホ
スフイニルメチルベンゼン、■−（ベンゾチアゾール−
２−イル）−４ジイソプロポキシホスフイニルメチルベ
ンゼン、ジルチアゼム（対照）、 の３化合物について腹腔内投与における急性毒性（Ｌ
Ｉ）！ｔｏ ）を調べた。
各化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に
懸濁して腹腔内に投与し７２時間以内の死亡数からＬＤ
５ｏ値をワイル（Ｗｅｉｌ ）法で算定した。
懸濁して腹腔内に投与し７２時間以内の死亡数からＬＤ
５ｏ値をワイル（Ｗｅｉｌ ）法で算定した。
結果を第６表に示す。第６表に示されるように、本発明
化合物は極めて低毒性である。
化合物は極めて低毒性である。
本発明の虚血性心疾患治療剤および抗高血圧剤は本発明
の化合物りに通常の製剤化手段を適用することによって
容易にこれを得ることができる。
の化合物りに通常の製剤化手段を適用することによって
容易にこれを得ることができる。
例えば、経口投与用であれば、本発明化合物（Ｉ）を単
独で又は乳糖、でんぷん、結晶セルロース、カオリン、
炭酸カルシウム、タルク等の通常医薬に用いられる担体
とともに常法に従い錠剤、顆粒、細粒、散剤とするか、
もしくはこれら顆粒、散剤を適宜カプセルに充填しカプ
セル剤とすればよい。
独で又は乳糖、でんぷん、結晶セルロース、カオリン、
炭酸カルシウム、タルク等の通常医薬に用いられる担体
とともに常法に従い錠剤、顆粒、細粒、散剤とするか、
もしくはこれら顆粒、散剤を適宜カプセルに充填しカプ
セル剤とすればよい。
又、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等の水
溶液に懸濁してシロップ剤とすることができる。
溶液に懸濁してシロップ剤とすることができる。
又化合物■）をそのままポリオキシエチレンヒマシ油等
の非イオン性界面活性剤と共に水に溶解し、注射剤とす
ることもできる。
の非イオン性界面活性剤と共に水に溶解し、注射剤とす
ることもできる。
更にカカオ脂の様な植物性飽和脂肪酸グリセリドととも
に常法に従い散剤とすることもできる。
に常法に従い散剤とすることもできる。
製剤中の化合物■）の量は剤型により異なるが、例えば
経口で投与する場合は、抗狭心症効果を期待する場合も
抗高血圧効果を期待する場合も通常は１日当り１■〜５
■／ｋｙ体重投与できるようなものであれば良い。
経口で投与する場合は、抗狭心症効果を期待する場合も
抗高血圧効果を期待する場合も通常は１日当り１■〜５
■／ｋｙ体重投与できるようなものであれば良い。
実際の投与は経口で行なう場合は患者の状態により異な
るが一般に化合物（Ｉ）として１日量１ｒｎ９〜５■／
ｋｙ体重すなわち体重５０ｋｇの成人で５０〜２５０■
、より好ましくは５０■〜１００■を３回に分は内服す
ることにより好結果を与える。
るが一般に化合物（Ｉ）として１日量１ｒｎ９〜５■／
ｋｙ体重すなわち体重５０ｋｇの成人で５０〜２５０■
、より好ましくは５０■〜１００■を３回に分は内服す
ることにより好結果を与える。
第１〜第３図は、本発明化合物及び対照薬のカルシウム
拮抗作用を示す用量−収縮曲線図であり、第１図は１−
（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホス
フィニルメチルベンゼン、第２図は１−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニル
メチルベンゼン、第３図はジルチアゼム（対照薬）に関
するものである。 １：被検化合物添加、２：被検化合物無添加（コントロ
ール）。
拮抗作用を示す用量−収縮曲線図であり、第１図は１−
（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ジェトキシホス
フィニルメチルベンゼン、第２図は１−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）−４−ジイソプロポキシホスフィニル
メチルベンゼン、第３図はジルチアゼム（対照薬）に関
するものである。 １：被検化合物添加、２：被検化合物無添加（コントロ
ール）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（Ｉ）、 わす、 で示される新規１−（ベンゾチアゾール−２−イル）−
４−ジェトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフィニル
メチルベンゼン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1252982A JPS5851958B2 (ja) | 1982-01-30 | 1982-01-30 | 新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1252982A JPS5851958B2 (ja) | 1982-01-30 | 1982-01-30 | 新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼン |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1451779A Division JPS582929B2 (ja) | 1978-05-15 | 1979-02-08 | カルシウム「きつ」抗作用に基づく虚血性心疾患治療または抗高血圧剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57150698A JPS57150698A (en) | 1982-09-17 |
| JPS5851958B2 true JPS5851958B2 (ja) | 1983-11-19 |
Family
ID=11807854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1252982A Expired JPS5851958B2 (ja) | 1982-01-30 | 1982-01-30 | 新規１−（ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−４−ジエトキシ−又はジイソプロポキシ−ホスフイニルベンゼン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5851958B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69422793T2 (de) * | 1993-08-20 | 2000-06-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphonsäurediester-derivat |
-
1982
- 1982-01-30 JP JP1252982A patent/JPS5851958B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57150698A (en) | 1982-09-17 |
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