CN103387551B - 噻唑类化合物及其用途 - Google Patents

噻唑类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103387551B
CN103387551B CN201210144906.1A CN201210144906A CN103387551B CN 103387551 B CN103387551 B CN 103387551B CN 201210144906 A CN201210144906 A CN 201210144906A CN 103387551 B CN103387551 B CN 103387551B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pharmaceutically acceptable
compound
apoptosis
trichloroethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210144906.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103387551A (zh
Inventor
李松
钟武
刘娟
何昆仑
肖军海
周辛波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN201210144906.1A priority Critical patent/CN103387551B/zh
Priority to US14/399,680 priority patent/US9139543B2/en
Priority to PCT/CN2013/075471 priority patent/WO2013166989A1/zh
Publication of CN103387551A publication Critical patent/CN103387551A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103387551B publication Critical patent/CN103387551B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物；本发明还涉及通式I化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途；特别是用于保护心肌细胞和预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。

Description

噻唑类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及涉及新型噻唑类化合物，及其用于制备抗细胞凋亡的药物和保护心肌细胞药物的用途。
背景技术
细胞凋亡一般是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡。细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。对胚胎发育及形态发生、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，一直是生物医学研究的热点。
研究表明，有很多重大疾病的发生都与细胞过度凋亡有关，例如在艾滋病的发展过程中，CD4+T细胞数目的减少；移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；缺血及再灌注损伤，心肌细胞和神经细胞的凋亡；神经系统退化性疾病（如阿尔海默次病、帕金森氏症等）；暴露于电离辐射引起的多种组织细胞凋亡等。
有证据表明，心肌细胞凋亡与许多心脏疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。通过研究心肌细胞凋亡发现梗死的心肌死亡不等于心肌坏死，凋亡是心肌梗死的机制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此时心肌的大量凋亡，加重了心肌的破坏。1989年，Nepomniashchikh等观察饥饿性心肌萎缩超微结构时发现，心肌细胞结构蛋白合成降低，细胞数减少，但不伴细胞核相应成比例地减少，由此初步提出饥饿性心肌萎缩是由细胞凋亡所致。1994年,Gottlieb和Kawano等采用电镜结合DNA凝胶电泳方法取得了心肌细胞凋亡的直接证据，前者揭示再灌注损伤诱发兔心肌细胞凋亡，后者证实心肌炎患者伴发心肌细胞凋亡。Tanaka等培养的乳鼠心肌细胞中，也证明了凋亡的存在。由于方法学的进步和凋亡的研究深入，已在多种心脏病中发现心肌细胞凋亡的病理作用。研究表明，自发性高血压小鼠(SHR)心脏损害与凋亡有关；晚期由肥厚心脏转向心力衰竭为心肌细胞凋亡所致；急性心梗除坏死外，梗塞早期和再灌注损伤也诱发凋亡；心肌细胞凋亡同样见于移植的心脏和右室发育不良性心肌病，缺氧同样诱导心肌细胞凋亡。
凋亡在某种程度上具有可复性，心肌梗死和缺血/再灌注中的细胞凋亡有其特点和规律，利用其特点可以预防和减少细胞凋亡，为临床预防缺血/再灌注损伤提供启示；在再灌注过程中，产生收缩带区域（梗死灶周围）的细胞凋亡是由一些诱因诱导产生的，可以利用凋亡的抑制因素如药物等来预防凋亡，治疗凋亡引起的相应疾病。
但目前可供临床应用的用于抗细胞凋亡和保护细胞的药物种类和数量还很少，选择性和靶向性都不高，因此不断研究开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。
发明内容
为了开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物，发明人经过长期、大量的实验研究，发现了一类噻唑类化合物，其具有抗细胞凋亡，保护心肌细胞的作用，能够用于预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状。具体地，
本发明的第一方面涉及通式(I)所示的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，
其中
R1代表氢、烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基；
R2代表苯基、取代苯基。
在本发明中，所述取代烷基、取代苯基、取代苯基烷基分别是指被一个或多个(例如2个、3个)选自以下的基团取代的烷基、苯基或苯基烷基：卤素、烷基、烷氧基、环烷基、羟基、硝基、氰基、巯基。
在本发明中，所述烷基是指C1-8烷基，是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。例如为1-6个碳原子，例如为1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等。
在本发明中，所述环烷基是指C3-8环烷基，表示具有3-8个碳原子的环状烷基。所述环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
在本发明中，所述环烷基烷基是指在环烷基上连接烷基的侧链，所述环烷基和烷基的定义如上所述，所述环烷基烷基例如可以为环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基。
在本发明中，所述苯基烷基是指在苯基上连接烷基的侧链，所述烷基的定义如上所述，苯基烷基例如可以为苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基等。
在本发明中，所述烷氧基是指“烷基-O-”，其中烷基如上所定义。
在本发明中，所述卤素是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，其中：
R1代表氢、甲基、丙基、己基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基、苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基；
R2代表苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基。
根据本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，其中：
R1代表氢、己基、环戊基甲基、苯基；
R2代表苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、4-氯苯基。
根据本发明第一方面所述的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物，其选自下面的化合物：
（1）(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-（4-甲氧基苯基）-5苯基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺；
（2）(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4，5-二苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
（3）(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-甲氧基苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
（4）(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(2，4-二氟苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
（5）(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-氯苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
（6）(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
（7）(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-（4-甲氧基苯基）-5-环戊基甲基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺。
本发明第一方面所述的化合物可通过下述方法制备：
化合物一
以化合物一的合成为例，本发明化合物以苯乙酸为起始原料，与苯甲醚在氯仿为溶剂三氯化铝催化的条件下反应生成化合物2，再经过溴化铜制备取代的2-溴苯乙酮3，加入硫脲和异丙醇回流得到化合物4；同时将肉桂酰胺与三氯乙醛水合物在甲苯中回流制得化合物6，然后经过氯化制得中间体7；最后4与7在DMF中室温搅拌过夜得到化合物一。
本发明化合物的抗细胞凋亡作用和保护心肌细胞作用详见实施例。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其异构体、可药用盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及第一方面所述的通式（Ｉ）化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于制备抗细胞凋亡，预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
本发明还涉及第一方面所述的通式（Ｉ）化合物或其异构体、可药用盐及溶剂化物，用于制备保护心肌细胞和预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
本发明还涉及一种抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明第一方面所述通式（Ｉ）化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物。
本发明还涉及一种保护心肌细胞、预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明第一方面所述通式（Ｉ）化合物或其异构体，可药用盐及溶剂化物。
本发明所述与细胞凋亡有关的疾病或症状包括：心血管疾病，神经退行性疾病(例如阿尔次海默病、帕金森氏症等)，多发性硬化症，病毒性感染、艾滋病、移植排斥反应、电离辐射等。
本发明所述与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状包括但不限于（i）饥饿性心肌萎缩，（ii）心肌炎，（iii）心力衰竭，（iv）原发性高血压引起的心肌损伤，(v)急性心梗早期引起的心肌损伤，（vi）急性心梗再灌注引起的心肌损伤，(vii)心脏移植引起的心肌细胞病变，(viii)发育不良性心肌病；或缺氧引起的心肌细胞凋亡，或心血管系统硬化。
本领域技术人员应该认识到通式I化合物存在手性中心。当需要通式I化合物为单一的对映体时，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(WileyInterscience，1981)。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其可药用盐(生理学上可接受的盐)或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的生理学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其可药用盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括通式I化合物及其可药用盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(I)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明化合物的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时,本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下:
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
发明的有益效果
本发明提供了一种噻唑类化合物，并证明其具有抗细胞凋亡和保护细胞的作用，为治疗细胞凋亡引起的疾病或症状，特别是治疗心肌细胞凋亡引起的疾病或症状提供了新的方法和途径。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪（分辨率1000）测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例
实施例1(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-（4-甲氧基苯基）-5苯基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺
将1.10g肉桂酰胺与1.20g三氯乙醛水合物加入30ml甲苯中110℃回流8小时，冷却至室温析出大量黄色片状晶体(2E)-3-(2-噻吩基)-N-(1-羟基-2，2，2-三氯乙基)丙烯酰胺1.20g。将其溶于20ml无水THF中，加入DMF催化，室温下滴入SOCl21.2ml，加热至60℃反应2小时.蒸干溶剂后得到黄色固体(2E)-3-(2-噻吩基)-N-(1，2，2，2-四氯乙基)丙烯酰胺，用冷石油醚洗至中性，真空干燥备用。另将1.44g苯乙酸溶于20mlTHF中，室温滴入2.50gSOCl2，回流2h，旋干溶剂得黄色油状物。将此黄色油状物溶于10ml无水氯仿中，冰浴下缓慢滴入1.06g苯甲醚与2.66g三氯化铝的20ml氯仿溶液中，滴毕室温反应2h。反应液由橘色变为深棕色。缓慢滴入20ml水，反应液分层，取下层用饱和食盐水洗涤3次，每次20ml。将有机层旋干得4’-甲氧基-2-苯基苯乙酮。将其与4.40gCuBr2在10ml乙酸乙酯与10ml氯仿的混合溶剂中回流3h，黑色固体变成白色固体，溶液由澄清变墨绿色，反应完毕滤除固体，将反应液旋干，再溶于15ml异丙醇中，加入硫脲0.76g，回流1.5h，析出大量淡黄色固体，为4-（4-甲氧基苯基）-5-苯基-2-氨基噻唑。将其与上述(2E)-3-(2-噻吩基)-N-(1，2，2，2-四氯乙基)丙烯酰胺一起加入20ml DMF中，室温搅拌24小时。将反应液倒入40ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并有机相后用饱和食盐水洗3次，每次50ml。在有机相中直接加入4g粗硅胶拌样，用石油醚∶乙酸乙酯=4∶1洗脱，得白色固体0.30g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H);δ6.84-6.86(dd,2H);δ6.94-6.98(m,1H);δ7.26-7.46(m，6H);δ7.55-7.61(t,1H);δ8.71-8.73(d,1H);δ9.03-9.05(d,1H)。MS(TOF)559.5(M+)。
实施例2(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4，5-二苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯甲醚改为苯，得淡黄色固体0.20g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.92-6.96(d,1H);δ6.97-7.10(t,1H);δ7.22-7.37(m，8H);δ7.38-7.43(m,5H);δ7.57-7.61(m,3H);δ8.83-8.86(d,1H);δ9.08-9.11(d,1H)。MS(TOF)529.4(M+)。
实施例3(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-甲氧基苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯乙酸改为乙酸，得白色固体0.20mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,3H);δ6.91-6.95(d,1H);δ6.96-7.00(t,1H);δ7.20(s,1H);δ7.34-7.39（m，5H）；δ7.53-7.57(m,3H);δ7.83-7.85(dd,2H)；δ8.65-8.67（d，1H）;δ8.99-9.01(d，1H)。MS(TOF)483.4(M+)。
实施例4(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(2，4-二氟苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯乙酸改为乙酸，苯甲醚改为2,4-二氟苯，得白色固体0.23g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90-6.94(d,1H);δ6.96-6.99(t,1H);δ7.11-7.12(d,1H);δ7.20-7.24(q,1H);δ7.30-7.34(q,1H);δ7.39-7.45(m,3H);δ7.56-7.60(m,3H);δ8.08-8.12(m,1H);δ8.76-8.79(d,1H);δ9.04-9.06(d,1H)。MS(TOF)448.0(M+)。
实施例5(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-氯苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯乙酸改为乙酸，苯甲醚改为4-氟苯，得白色固体0.12g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91-6.95(d,1H);δ6.96-7.00(d,1H);δ7.30(s,1H);δ7.40-7.48(m,5H);δ7.55-7.60(m,3H);δ7.87-7.89(m,2H);δ8.73-8.75(d,1H);δ9.03-9.05(d,1H)。MS(TOF)488.1(M+)。
实施例6(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯乙酸改为乙酸，苯甲醚改为苯，得白色固体0.22g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91-6.95(d,1H);δ6.96-7.00(t,1H);δ7.22(s,1H);δ7.28-7.30(t,1H);δ7.38-7.43（m，5H）；δ7.55-7.59(m,3H);δ7.85-7.87(dd,2H)；δ8.67-8.69（d，1H）;δ9.01-9.03(d，1H)。MS(TOF)453.6(M+)。
实施例7(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-（4-甲氧基苯基）-5-环戊基甲基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺
采用实施例1的方法，将其中的苯乙酸改为3-环戊基丙酸，得黄色固体0.19g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.88(t,3H);δ1.04-1.07(t，1H);δ1.30-1.36(m，2H);δ1.50-1.56(m，2H);δ2.70-2.74(t,2H);δ3.16-3.17(d,1H);δ3.78(s,3H);δ6.86-6.90(t,1H);δ6.92-6.96(d,1H);δ6.97-6.99(d,1H);δ7.41-7.48(m,5H);δ7.53-7.60(m,3H);δ8.39-8.42(d,1H);δ8.92-8.94(d,1H)。MS(TOF)465.5(M+)。
实施例8(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺盐酸盐
实施例6的化合物0.15g，加入2ml盐酸乙酸乙酯溶液搅拌5h，析出白色固体，过滤，得到目标化合物0.12g。元素分析结果：
C：49.05%，H：3.46%，N：8.59%。
实施例9化合物的抗细胞凋亡作用和保护心肌细胞作用的评价
1、动物与试剂
新生24h内的Wistar大鼠，雌雄不拘﹝军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号为SCXK-(军)2007-004﹞。高糖DMEM培养基、胰蛋白酶、Ⅱ型胶原酶购自Gibco公司；新生胎牛血清（FBS）购自北京元亨圣马生物技术研究所；5-溴-2-脱氧尿嘧啶(5-Brdu)、衣霉素(Tunicamycin，TM)购自Sigma公司；噻唑蓝(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Amresco产品；其余化学试剂均为国产分析纯。Universal MicroplateReaderEL800型酶标仪为美国BIO-TEK公司产品。
2、心肌细胞原代培养
取24h内新生Wistar乳鼠，经碘酒、酒精消毒腹部，无菌操作取出心尖部分组织，剪碎成1mm3大小。加入适量的0.125%胰酶、0.1%胶原酶Ⅱ（终浓度分别为0.1%和0.02%），37℃水浴机械振荡，每次10min，反复消化直至组织块完全消化为止。制备心肌细胞悬液接种到75cm2培养瓶。差速贴壁法去除非心肌细胞，用含10%FBS的DMEM培养液调整细胞密度，按104个/ml接种到96孔板，置于37℃、5%CO2孵箱进行原代培养。24h后换半液，再补加含0.1%5-Brdu（5-溴-2-脱氧尿嘧啶）的培养基抑制非心肌细胞生长。原代培养每48h换一次培养液。
3、细胞存活率(MTT)测定
化合物毒性测定：本发明化合物用DMSO配制，DMSO为溶剂。心肌细胞培养4天后，分别给予不同浓度的化合物处理（0μM,0.3μM,1μM,3μM,10μM,30μM,100μM,300μM），置于37℃、5%CO2孵箱培养48h，而后每孔加入10μl MTT（5mg/ml）继续孵育4h，最后每孔加入100μL10%的SDS，37℃5%CO2下孵育24h，使MTT结晶完全溶解。酶联免疫检测仪550nm波长测定每孔吸光度。按公式：抑制率（%）=（给药组OD值/溶剂对照孔平均OD值）×100%。其中溶剂对照组为DMSO。以化合物浓度的对数为横坐标，化合物抑制率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，并用Origin分析软件求半数细胞抑制剂量值（IC50）。结果以表示，利用该法可初步确定具有细胞毒性的化合物浓度。
4、保护由Tm诱导的心肌细胞凋亡活性
化合物活性测定：心肌细胞培养4天后，分别给予不同浓度的化合物（0.3μM、1μM、3μM）处理后30min后，加入TM终浓度为0.5μg/ml，同时设置终浓度为0.5μg/ml的TM组和溶剂对照组（DMSO）。置于37℃、5%CO2孵箱培养48h，而后每孔加入10μlMTT（5mg/ml）继续孵育4h，最后每孔加入100μL 10%的SDS，37℃5%CO2下孵育24h，使MTT结晶完全溶解。酶联免疫检测仪550nm波长测定每孔吸光度。其中TM和本发明化合物用DMSO配制。按公式：细胞存活率（%）=给药组OD值/溶剂对照孔平均OD值×100%。结果以表示。进而用软件计算得到EC50值（表1），从而测定本发明化合物对TM诱导心肌细胞凋亡的保护作用。
实施例化合物保护心肌细胞活性结果如下:
表1对TM诱导心肌的细胞凋亡活性的保护作用
  化合物   EC50(uM)
  实施例1   100
  实施例2   47
  实施例3   61
  实施例4   0.8
  实施例5   0.3
  实施例6   30
实验结果表明，实施例4和5化合物对Tm诱导的心肌细胞凋亡有很好的保护作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (8)

1.通式(I)化合物，或其可药用盐，
其中
R1代表氢、C1-8烷基、取代C1-8烷基、C3-8环烷基-C1-8烷基、苯基、取代苯基；
R2代表苯基、取代苯基；其中，
所述取代C1-8烷基、取代苯基分别是指被一个或多个选自以下的基团取代的C1-8烷基和苯基：卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基、氰基、巯基。
2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中
R1代表氢、甲基、丙基、己基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基、苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基；
R2代表苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基。
3.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中
R1代表氢、己基、环戊基甲基、苯基；
R2代表苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、4-氯苯基。
4.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其选自以下化合物：
(1)(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-(4-甲氧基苯基)-5苯基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺；
(2)(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4，5-二苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
(3)(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-甲氧基苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
(4)(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(2，4-二氟苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
(5)(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-氯苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
(6)(2E)-3-(2-苯基)-N-[1-(4-苯基-2-噻唑基)-2,2,2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；
(7)(2E)-3-(2-苯基)-N-{1-[4-(4-甲氧基苯基)-5-环戊基甲基-2-噻唑基]-2,2,2-三氯乙基}-2-丙烯酰胺。
5.药物组合物，其包含权利要求1－4任一项所述化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，所述赋形剂为稀释剂。
7.权利要求1-4任一项所述化合物或其可药用盐，用于制备抗细胞凋亡、预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
8.权利要求1-4任一项所述化合物或其可药用盐，用于制备保护心肌细胞、预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状的药物的用途。
CN201210144906.1A 2012-05-11 2012-05-11 噻唑类化合物及其用途 Expired - Fee Related CN103387551B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210144906.1A CN103387551B (zh) 2012-05-11 2012-05-11 噻唑类化合物及其用途
US14/399,680 US9139543B2 (en) 2012-05-11 2013-05-10 Thiazole compounds and uses thereof
PCT/CN2013/075471 WO2013166989A1 (zh) 2012-05-11 2013-05-10 噻唑类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210144906.1A CN103387551B (zh) 2012-05-11 2012-05-11 噻唑类化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103387551A CN103387551A (zh) 2013-11-13
CN103387551B true CN103387551B (zh) 2015-05-20

Family

ID=49531983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210144906.1A Expired - Fee Related CN103387551B (zh) 2012-05-11 2012-05-11 噻唑类化合物及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9139543B2 (zh)
CN (1) CN103387551B (zh)
WO (1) WO2013166989A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102241673A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 丙烯酰胺类化合物及其医药用途
CN102241628A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 (2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及其医药用途
CN102336720A (zh) * 2011-03-02 2012-02-01 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR101064258B1 (ko) * 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102241673A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 丙烯酰胺类化合物及其医药用途
CN102241628A (zh) * 2010-05-14 2011-11-16 中国人民解放军总医院 (2e)-3-苯基-n-[2,2,2-三氯-1-[[(8-喹啉基氨基)硫代甲基]氨基]乙基]-2-丙烯酰胺及其医药用途
CN102336720A (zh) * 2011-03-02 2012-02-01 华中科技大学 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013166989A1 (zh) 2013-11-14
US20150119430A1 (en) 2015-04-30
US9139543B2 (en) 2015-09-22
CN103387551A (zh) 2013-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102369202A (zh) 氮杂喹啉酮衍生物及其应用
JP2018083799A (ja) ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
CA3230259A1 (en) Indole compounds and methods of use
KR20210097100A (ko) 2-(1-아실옥시-n-펜틸)벤조산 및 염기성 아미노산 또는 아미노구아니딘이 형성하는 염, 이의 제조 방법 및 용도
JP2017520528A (ja) ホルミルペプチド受容体調節物質としてのイミダゾール誘導体
JP2010511012A (ja) デフェラシロックス（ｉｃｌ６７０ａ）の多形形態
JP3606326B2 (ja) 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
JP5752239B2 (ja) 尿素化合物及びアポトーシスを阻害するためのその使用
SK2722002A3 (en) Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
JP2005517634A (ja) 誘導型ｎｏ−シンターゼ阻害剤としての２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用
CN113387909B (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
CN103387551B (zh) 噻唑类化合物及其用途
JP2017513934A (ja) フェナントロリンホスホン酸誘導体及びその調製方法と応用
CN102241673B (zh) 丙烯酰胺类化合物及其医药用途
WO2016141188A1 (en) Compounds for modulating mitochondrial function
JP5858298B2 (ja) ヘキセノン化合物及びその医学的使用
NO302364B1 (no) Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse
CN115850289B (zh) 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途
EP2573078B1 (en) Acrylamide compounds and use thereof for inhibiting apoptosis
WO2018009854A1 (en) Indoline derivatives and method for using and producing the same
CN102241627B (zh) 脲类化合物及其医药用途
WO2020206118A1 (en) Remodilins to prevent or treat cancer metastasis, glaucoma, and hypoxia
CN116082239A (zh) Pde4/7双靶点抑制剂及其制备方法与应用
SE175504C1 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150520

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee