CN102336720A - 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类2-氨基噻唑衍生物,该化合物是以取代芳香哌嗪和取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物反应制备得到,具有分子量合适,结构稳定,可穿透细胞膜,毒副作用较小等特点,可用于制备用于治疗早老性痴呆AD或其他神经退行性疾病的药物,还可用于制备治疗因氧化应激等原因导致神经细胞凋亡所致疾病的神经细胞保护剂,也可以用于制备降低器官移植后排斥反应的MyD88抑制剂,以及制备用于治疗自身免疫疾病或I型糖尿病等疾病的免疫调节剂。
Description
技术领域
本发明属于化学及医药领域,涉及到一类2-氨基噻唑衍生物及制备方法和其在医药领域中的应用。
背景技术
含2-氨基噻唑环的化合物在抗菌、消炎、抗过敏等方面有很多应用,近年来在多巴胺受体激动剂、血管紧张素受体拮抗剂等类型的药物中也有发现。但在神经退行性疾病和免疫抑制剂等方面还很少有报道。虽然报道还很少。
属于原发性神经元变性为基础的神经退行性功能障碍疾病的AD,除了使超过7%的60岁以上的老年人蒙受折磨外,并具有年轻化的趋势,因此寻找治疗AD等神经退行性疾病的有效药物,已成为世界医学界的研究热点。
导致AD产生的因素很多:包括由于乙酰胆碱转移酶活性降低以及胆碱摄取能力低下引起神经元或神经胶质细胞不能提供充分的营养、轴突传递功能受损等导致的皮下神经元系统功能衰退;由于体内谷氨酸受体活性过强、活性氧水平过高(氧化应激)、炎症、病毒感染等导致代谢通路受损、线粒体能量产生减少;由于β-淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶(β-secretase)、γ-分泌酶(γ-secretase)作用产生的β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)引起的淀粉样蛋白团块聚集[6-9],由Tau蛋白的异常磷酸化等导致的神经纤维缠结以及细胞核或线粒体DNA突变、RNA等。
目前对AD的防治是基于对AD病因的和症状的控制,常用的方法主要包括利用提高患者的认知能力,减少皮下神经元系统功能的快速衰退,如利用胆碱受体激动剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂(如安理申(Aricept)、他克林、多奈哌齐等)增加体内乙酰胆碱的量以加强认知功能,利用降低自由基量(如VE和司来吉兰等)和避免胞内钙超载(如钙拮抗剂尼莫地平等)药物以减少神经元和突触丢失等方法进行改善,取得一定的效果,对早期AD有一定的改善作用。但是迄今为止无论是单纯的乙酰胆碱酯酶抑制剂还是其它类型的药物的临床效果都不理想。
虽然诱发神经细胞凋亡的调控因素很多,但作用于抑制神经细胞快速凋亡的药物的作用机制要么是移去细胞凋亡信号、阻止细胞凋亡的启动,要么是抑制细胞凋亡启动后所产生的级联反应。存在于真核细胞中的非组蛋白染色体蛋白聚ADP-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)poly-merase,PARP]具有调节许多细胞过程的功能,可修复DNA和维持基因组稳定性,调节转录水平调控有关蛋白的表达,影响复制和分化[Nguewa,P.A.;Fuertes,M.A.;Valladares,B.;Alonso,C.;Perez,J.M.Poly(ADP-ribose)polymerases:Homology,structural domains and functions.Novel Therapeutical Applications[J].Prog.Biophys.Mol.Biol.,88,143-172(2005).]。对PARP的抑制既可以减少由于炎症反应的等因素对器官造成的损伤,又可降低NMDA和KA的神经兴奋性毒性[Kauppinen,TM.;Swanson,RA.The role of poly(ADP-ribose)polymerase-1 in CNS disease.Neuroscience.145,1267-1272(2007)],具有神经细胞保护作用,在神经退行性疾病,神经炎症,脑缺血损伤等疾病的治疗中得到广泛关注。
AD属于多因素疾病(multi-factorial diseases),单一靶标药物往往难以奏效的特点,目前除了在治疗中采用多药联用等方法外,人们已经注意到多靶标点作用药物的优势[参见Bolognesi ML,Minarini An,Tumiatti V,Melchiorre C:Mini-Reviews in MedicinalChemistry(2006),6(11),1269-1274.]。已经有人利用拼合原理设计出可同时作用于AChe和脑MAO的抑制剂(如拉多替吉ladostigil、雷伐斯的明rivastigmine等)等。
另外,研究表明各种内源性和外源性的危险因子,刺激天然免疫系统的各个TLR,刺激信号经关键分子髓样分化蛋白(myeloid-differentation protein 88,MyD88)传导,最后也激活NF-B,产生相应的免疫反应过程[参见MariaClaudioGraziaGallo,J BIO CHEM 280,16(2005)15809-15814]。因此,MyD88就是天然免疫的关键分子节点,阻断了MyD88就阻断了天然免疫系统的主要反应,进而产生相应的免疫抑制效果。由于MyD88本身是一个免疫抑制剂新靶点,已知的MyD88抑制剂多数都是拟肽类化合物或结构复杂的小分子化合物,难以制备,制备成本较高,难以在临床上推广应用[参见WO 2006/067091A1]。
发明内容
本发明的任务是提供一类2-氨基噻唑衍生物。
本发明的另一个任务是提供这类2-氨基噻唑衍生物及其中间体的制备方法。
本发明的又一个任务是提供这类2-氨基噻唑衍生物的医药应用,包括对于乙酰胆碱酯酶和PARP-1的抑制作用达到一系列医疗作用,从而治疗与其相关的多种疾病(如早老性痴呆(AD)及其他神经退行性疾病);通过抑制髓样分化蛋白(MYD-88)而产生的免疫抑制作用,在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用。
本发明提供的这类2-氨基噻唑衍生物具有以下式(I)所示的结构,
其中
R1R2为环烷基;或者R1为取代芳香基团,R2为H、C1~C11的烃基、-CH2Ph(苄基)或含有C1~C11烃基的醚甲基(-CH2OR);
R3为含有氨基的基团;
n=0~5。
以上所述的作为R1R2的环烷基可以为含有3~7元环的环烃基。
以上所述的作为R1的取代芳香基团可以为取代苯环(a)、取代吡啶(b)、取代吡咯(c)、取代吲哚(d)或取代咪唑(e):
其中:
R4为C1~C11的烃烷基、含有3~7元环的环烃基、含C1~C10烃基的烷氧基、含C1~C10烃基的羧酸酯基或卤素基团(-Cl,-Br,-CN),R4的取代位置可以在对位、邻位或间位。
当式(I)中的X为羰基时,R3为具有以下式(f)结构的哌嗪衍生物、具有以下式(g)结构的哌啶衍生物、具有以下式(h)结构的四氢吡咯衍生物、具有以下式(i)结构的吡啶或具有以下式(j)结构的氨基衍生物,
其中
R5为取代苯环(a)、取代吡啶(b)或取代吡咯(c);
Ar为-苄基或3-吡啶甲基。
R2为H、C1~C11的烃基、-CH2Ph(苄基)或含有C1~C11烃基的醚甲基(-CH2OR);
当式(I)中的X为甲烯基时,R3为吡啶、3-吲哚或4-咪唑,n=0。
本发明提供的2-氨基噻唑衍生物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一:将二乙醇胺的羟基用卤素取代后得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐,将得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下反应,制得第一中间体取代芳香哌嗪;
步骤二:将取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物;
步骤三:将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物与卤代酰卤反应,得到第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物;
步骤四:将第一中间体取代芳香哌嗪和第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物反应,得含有杂环的本发明式(I)化合物;或
将第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物先与苄胺反应,所得产物再与相应的卤代烃作用,即制得含有一般氨基的本发明式(I)化合物;或
将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物和取代醛基化合物在碱催化下缩合,即制得含甲烯基的本发明式(I)化合物。
式(I)的2-氨基噻唑衍生物的合成是先合成相关中间体(1)、(2),(3),用二乙醇胺的羟基卤代后,得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下环化,制得取代芳香哌嗪(中间体1);取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得取代2-氨基噻唑衍生物(中间体2),中间体2与卤代酰卤反应,得到取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物(中间体3);再由相关中间体利用烷基化反应等得到目标化合物。用中间体1和中间体3通过烷基化反应,得含有杂环的目标产物(I);中间体3先与苄胺反应,所得产物再与相应的卤代烃作用,制得含有一般氨基的目标化合物(I);中间体2和取代醛基化合物在碱催化下缩合即制得含甲烯基的目标化合物(I)。
合成本发明化合物的反应路线:
1、中间体的合成
2、目标化合物合成
X为羰基的目标化合物的
方法1
方法2
方法3
方法4
X为甲烯基的目标化合物的合成
本发明化合物的具体制备方法:
本发明化合物的具体制备方法包括中间体和目标化合物的制备。
中间体制备:
取代苯基哌嗪(1)的制备二乙醇胺的羟基卤代后,得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺环化即得,可利用微波催化法合成,也可以用常规法合成。
(1)(微波催化法)将双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代苯胺固体(摩尔比1∶1.2)加入到正丁醇搅拌混合均匀,195w功率下微波辐射2~8min,稍冷却后加入计算量的粉状无水碳酸钠,继续微波辐射15~20min,趁热过滤,滤液静置析晶,得取代苯基哌嗪。
(2)(常规法)将双(2-二氯乙基)胺盐酸盐加入到正丁醇搅拌混合均匀,搅拌下加入取代苯胺固体(与双(2-二氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1∶1.2),加热回流搅拌反应30-60h,稍冷却后加入计算量的粉状无水碳酸钠,继续回流搅拌反应48-150h,用TLC监测反应至反应完全,后处理同前。
4,5-二取代-2-氨基噻唑(2)的制备取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得,可利用微波催化法合成,也可以用常规法合成。
将研成粉末状的硫脲、碘按照摩尔比2∶1的比例混合均匀,加入取代甲酮衍生物搅拌均匀,在合适功率的微波条件下反应数分钟,反应完全后,加入少量乙醚,过滤,用乙醚洗涤沉淀,得2-氨基噻唑的氢碘酸盐。将此氢碘酸盐溶于热水中,搅拌下加入计算量的碳酸氢钠固体,调节溶液pH至中性,过滤所得沉淀,用水洗涤,干燥,得2-氨基噻唑粗品。
4,5-二取代-2-氨基噻唑-N-ω-卤代酰胺(3)的制备4,5-二取代2-氨基噻唑与卤代酰卤反应,得到取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物。
将4,5-二取代-2-氨基噻唑用于无水THF中,冰浴下缓慢滴加卤代酰卤(如氯乙酰氯,与4,5-二取代-2-氨基噻唑的摩尔比为1∶1.2),滴加完毕后室温搅拌反应,TLC监测反应至反应完全。利用层析法分离样品。
氯乙酰氯也可用丙烯酰氯代替,生成相应的4,5-二取代-2-氨基噻唑-N-氯丙酰胺。
目标化合物制备:
方法1 2-(4-取代哌嗪-1-基)-N-4,5-二取代噻唑-2-乙酰胺的制备取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物(3)和取代哌嗪盐酸盐(1)通过烷基化反应,得含有杂环的目标产物(I)
通法:将等摩尔的取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物(3)和取代哌嗪盐酸盐(1)溶于DMF中,加入碳酸盐或有机碱及相应的催化剂,在50-100℃条件下反应,用TLC监测反应至反应完全。反应完全后加水处理,并用有机溶剂提取,有机层用水洗涤,干燥,用色谱法分离。
方法2 3-(4-取代哌嗪-1-基)-N-4,5-二取代噻唑-2-丙酰胺的制备
制备通法:将等摩尔的4,5-二取代-2-氨基噻唑-N-丙烯酰胺和取代哌嗪盐酸盐(1)溶于相关溶剂中,加入有机碱,在50-100℃条件下反应,用TLC监测反应至反应完全。反应完全后加水处理,并用有机溶剂提取,有机层用水洗涤,干燥,用色谱法分离。
方法3 3-(N,N-二取代胺基)-N-4,5-二取代噻唑-2-酰胺的制备取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物先与2-胺甲基衍生物反应,所得产物再与相应的卤代烃作用,得含有一般氨基的目标化合物。也可用4,5-二取代-2-氨基噻唑-N-丙烯酰胺与2-胺甲基衍生物进行加成反应,所得产物再与相关卤代烃发生取代反应,得相应的3-(N,N-二取代胺基)-N-4,5-二取代噻唑-2-丙酰胺。
将等摩尔的将等摩尔的取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物(3)和2-氨甲基衍生物溶于相关溶剂中,加入有机碱,在50-100℃条件下反应,用TLC监测反应至反应完全,减压蒸除溶剂,再加入DMF和等摩尔量的卤代烃及相应的碱,在50-110℃条件下搅拌反应,用TLC监测反应至反应完全(约需4-10h),反应完全后加水处理,并用有机溶剂提取,有机层用水洗涤,干燥,用色谱法分离。
方法4氨基噻唑衍生物(II)的制备4,5二取代-2-氨基噻唑(2)与取代甲醛在有机碱催化下缩合得到,可利用微波催化法合成,也可以用常规法合成。
本发明化合物用于治疗时,氨基噻唑衍生物(I)可以通过任何适当的方法提供给个体,直接给药(局部给药,如注射、移植或者局部应用于目的组织部位等)和全身系统给药(经注射途径给药和口服给药等)。通过静脉注射、皮下注射、分子内给药、眼内给药、腹腔给药、肌肉注射、口腔含服、、皮内注射、经皮肤给药、气管内给药、大脑内给药、颅内给药、脊柱内给药、心室内给药、鞘膜内给药、脑池内给药、囊内给药和气雾吸入等,化合物通过非肠胃途径给药应用到某些特定部位,这样就能较好地结合一部分水性的或者生理学上可以配伍的流质混悬液和水溶液。
本发明提供的2-氨基噻唑衍生物能用于治疗某些神经退行性疾病,如早老性痴呆,氧化应激等原因引起的神经细胞快速凋亡而引起的疾病,多种自身免疫疾病和慢性炎症性疾病,缺血再灌注损伤类疾病以及用于降低移植后排斥反应及移植免疫耐受诱导和维持等方面的疾病。药物能一次性的提供或者连续的提供。新化合物可以单独的给与或者与其他试剂结合给与,例如:化合疗法的化合物。新药物含有一定量的有治疗疗效的新化合物。而新化合物的含量将依照病人的病情而定。病人的体重,病情的严重程度,给药方法以及开处方的药师都要列入考虑合适剂量的范围。
本发明所提出的2-氨基噻唑衍生物可以通过适合药物分子的任何途径连续或者间断给药。口服给药或腹腔给药都可以做为给药的合适途径。
本发明提供的2-氨基噻唑类衍生物,可以明显的作用于与老年痴呆相关的乙酰胆碱酯酶和PARP-1,并且具有可同时作用于两个靶点的特性,因此可在临床上用于老年痴呆的治疗。同时式(I)的氨基噻唑类衍生物与MyD88分子的关键活化位点相匹配而能特异性结合,能够竞争性结合而抑制MyD88相应的信号传导,可在临床上应用于抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等,开创了此类小分子物质的应用先河,为多种天然免疫相关性疾病找到了一种全新的药物治疗可能。本发明提供了利用2-氨基噻唑衍生物对于乙酰胆碱酯酶和PARP-1的抑制作用达到一系列医疗作用,从而治疗与其相关的多种疾病(如早老性痴呆(AD)及其他神经退行性疾病)。
本发明提供了利用2-氨基噻唑衍生物通过抑制髓样分化蛋白(MYD-88)而产生的免疫抑制作用,在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤和抗慢性炎症反应、抗内毒素血症等方面的治疗作用。
本发明是基于PARP1受体、AchE和MYD88受体为靶标进行设计的,因此本发明所设计的化合物对于包括PARP1受体、AchE和MYD88受体等有关的靶点引起的疾病也有作用。
本发明提到的式(I)的2-氨基噻唑衍生物,分子量合适,结构稳定,可穿透细胞膜,毒副作用较小。
因此,本发明提供的2-氨基噻唑衍生物可用于制备用于治疗早老性痴呆AD或其他神经退行性疾病的药物,还可用于制备治疗因氧化应激等原因导致神经细胞凋亡所致疾病的神经细胞保护剂,也可以用于制备降低器官移植后排斥反应的MyD88抑制剂,以及制备用于治疗自身免疫疾病或I型糖尿病等疾病的免疫调节剂。
本发明的优势在于,设计并得到了一类结构为式(I)的2-氨基噻唑衍生物,在相关的实验中充分证实了其对于乙酰胆碱酯酶和PARP-1的抑制作用以及对于氧化应激和缺氧损伤引起的神经细胞快速凋亡的保护作用,有可能作为治疗或预防老年痴呆等神经退行性疾病的有效药物。在作为MyD88特异性抑制剂应用在实验中,充分证实了该在用于移植后抗排斥和诱导免疫耐受、治疗各种炎症反应、防治缺血再灌注损伤等方面具有明显的效果。
2-氨基噻唑结构良好的稳定性和抗氧化性等特性,非常有利于其衍生物药理活性的发挥和药物动力学性质的改善。与原来的乙酰胆碱酯酶抑制剂、PARP-1抑制剂以及MyD88抑制剂相比,本发明的优势还在于式(I)的一类2-氨基噻唑衍生物合成时,原料如二乙醇胺,碘分子,芳香酮、硫脲等价廉易得,步骤少,产物易于分离和纯化。
附图说明
图1:本发明提出的氨基噻唑衍生物对AchE的抑制作用,附图1为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物(对于乙酰胆碱酯酶(AchE)的抑制活性试验结果的柱状图。乙酰胆碱酯酶取自于SD大鼠。
图2:本发明提出的氨基噻唑衍生物对PARP-1的抑制作用,附图2为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物(浓度为1μM)对于聚ADP-核糖聚合酶-1(PARP-1)的抑制活性试验结果的柱状图。
图3:本发明提出的氨基噻唑衍生物对抗双氧水细胞保护活性(细胞存活提高率),附图3为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物对于双氧水(H2O2)诱发(氧化应激)的神经细胞凋亡的保护作用试验结果的柱状图,细胞为人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞。
图4:本发明提出的氨基噻唑衍生物对抗氯化钴缺氧损伤的细胞保护活性(细胞存活提高率),附图4为描述根据本发明所提供的氨基噻唑衍生物对于氯化钴(CoCl2)诱发(缺氧损伤)的神经细胞凋亡的保护作用试验结果的柱状图,细胞为人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞。
图5:氯化钴损伤后的SH-SY5Y细胞,附图5为经过氯化钴(CoCl2)诱发(缺氧损伤)的人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞的照片。
图6:氯化钴损伤后加入本发明提出的氨基噻唑衍生物保护后的SH-SY5Y细胞,附图6为利用经过氯化钴(CoCl2)诱发(缺氧损伤)处理,并用本发明提出的氨基噻唑衍生物处理后的人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞照片。
图7-10:本发明提出的氨基噻唑衍生物抑制LPS、CpG引起的共刺激分子CD80的上调图。附图7中,本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关地减少T细胞活化;附图8中,LPS、CPG、心肌组织匀浆溶媒刺激DC,本发明提出的氨基噻唑衍生物下调CD80的表达;附图9为本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关性下调DC表面CD 80表达;附图10为本发明提出的氨基噻唑衍生物剂量相关性下调巨噬细胞表面CD80表达。
图11:本发明提出的氨基噻唑衍生物减低糖尿病发生率曲线图,附图11中实验分组:MyD88KO NOD小鼠,MyD88KO/+NOD小鼠,NOD小鼠本发明提出的氨基噻唑衍生物用药组。
具体实施方式
以下通过不同的实施例对本发明的内容作进一步的描述,但不意味对本发明范围的限制。
实施例1:4-苯基-2-氨基噻唑的制备
分别将硫脲7.6g(0.1mol)、碘12.7g(0.05mol)用研钵研细、混匀,迅速加入苯乙酮6.0g(0.05mol),搅拌混匀后,在微波反应器中控制150W-200W反应2-3min。反应完毕后,加入约40ml-50ml的乙醚,快速搅拌,过滤,滤饼用少量乙醚洗涤多次,得微黄色固体。将所得固体溶于约150ml的80度左右的热水中,搅拌下加入碳酸氢钠固体,调pH值至7-8,抽滤,并用少量水洗涤多次,得微黄色固体5.5g(0.031mol),粗产率62.5%,无水乙醇重结晶,静置,得微黄色的针状结晶3.4g(0.019mol,产率38.6%,熔点153-156℃)。IR(KBr,/cm-13435(s),3253(m,v-NH2);3113.55(m,thiazolering v-HC=);1599(s,v-C=N);1517(s,Benz ring skelecton);1338(m,v C-N);768.8(thiazole ring skelecton);716(δBenzringbend.);1HNMR(CDCl3,300MHz,δ/ppm)7.78(d,J=8Hz,2H,Aryl-H),7.47(t,J=27Hz,2H),7.28(t,J=15Hz,1H,Aryl-H),6.73(s,1H,thiazole-H),5.11(s,2H,-NH2).
实施例2:中间体1-(4-甲氧基苯基)哌嗪的制备
(1)(双(2-二氯乙基)胺烟酸盐的合成,搅拌下将用氯仿稀释的二乙醇胺的混合液缓慢滴加到冷却至0℃左右的氯化亚矾(与二乙醇胺的摩尔比为1∶4)与氯仿的混合溶液中,滴加完毕后,室温条件下继续搅拌反应2-5h,然后逐渐升温至30-70℃,维持此温反应2h,反应完毕后,加入无水乙醇,冷却,减压过滤,固体分别用乙醇、乙醚洗涤,干燥得到双(2-二氯乙基)胺盐酸,产率97.8%,mp:205.1~207.0℃.
(2)将4.3g(24mmol)双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与2.5g(20mmol)4-甲氧基苯胺固体加入到50mL正丁醇搅拌混合均匀,195w功率下微波辐射6min,稍冷却后加入1.3g(12mmol)无水碳酸钠粉末,继续微波辐射19min,趁热过滤,少量热的正丁醇洗涤滤饼,滤液冷却至室温,加入一倍体积的无水乙醇混匀后静置。过滤所得晶体分别用无水乙醇及乙醚洗涤。乙醇/乙醚(1∶2)重结晶,真空干燥得白色晶体3.2g,产率76.9%,mp:203.6~205.2℃。UV(λ/nm)λmax=246;HPLC(min)Rt=2.717;1H-NMR(DMSO-6D,300MHz,δ/ppm)7.03~6.89(m,4H,Aryl-H),4.69(s,1H,N-H),3.70(s,3H,CH3O),3.32~3.32(t,4H,NCH2),3.25~3.22(t,4H,NCH2);13C-NMR(DMSO-6D,300MHz,δ/ppm)154.6(C8),143.6(C5),119.8(C6,10),114.9(C7,9),55.6(C11),47.7(C1,4),43.2(C2,3)
实施例3:4-苯基噻唑-2-氯乙酰胺(2-ch1oro-N-(4-pheny1thiazol-2-yl)acetamide)的制备
将4-苯基-2-氨基噻唑3.5g(0.02mol)溶于尽量少的四氢呋喃中,冰浴条件下缓慢滴加氯乙酰氯2.5g(0.024mol),溶液呈微黄色,滴加完毕后撤去冰浴,室温搅拌反应4h,TLC监测反应(乙酸乙酯∶石油醚-1∶4,Rf:0.2)。反应完成后,产物与硅胶1∶15硅胶柱层析,流动相为乙酸乙酯∶石油醚-1∶4,得到较纯净的黄色颗粒状化合物1.8g(7.14mmol,产率35.7%,熔点179-181℃)。
实施例4:2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(编号为TJ-M201005)的制备
将4-苯基噻唑-2-(2-氯)-乙酰胺0.5g(2.1mmol),1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐0.48g(2.1mmol)溶于20mlDMF中,加入碳酸钾0.29g(2.1mmol)以及催化量的碘化钾,加热80℃条件下反应,TLC检测反应进行,大约反应5h。反应完全后,反应液中加入饱和食盐水处理,用二氯甲烷多次萃取,合并二氯甲烷溶液,并用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩后利用硅胶柱层析法分离,以乙酸乙酯∶石油醚(1∶∶10)为流动相,浓缩后得土黄色固体0.6g(1.5mmol产率70%,熔点186-189℃)。UV(CH3OH)Amax/nm 268.1,231.0;1H-NMR(CDCl3):2.83(t,J=8.4Hz,4H),3.22(t,J=8.4Hz,4H),3.35(s,2H),3.80(s,3H),6.87(d,J=9.2Hz,2H),6.95(d,J=9.2Hz),7.18(s,1H),7.27(s,CDCl3),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.85(d,J=8.0Hz,2H);13C-NMR(CDCl3)50.85,53.75,55.58,61.10,107.87,114.55,118.66,126.09,128.07,128.76,134.34,140.54,147.35,150.13,157.02,168.38。
实施例5:2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)丁酰胺(编号为TJ-M201018)的制备
将4-苯基噻唑-2-(2-溴)-丁酰胺0.6g(2.1mmol),1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐0.48g(2.1mmol)溶于20mlDMF中,加入碳酸钾0.29g(2.1mmol)以及催化量的碘化钾,反映条件同实施例4,得黄色晶体0.7g(1.5mmol产率73%,熔点189-192℃)。UV(CH3OH)Amax/nm 262.0,233.4;1H-NMR(CDCl3):2.68(m,2H),2.83-3.31(t,J=5.4Hz,4H),2.87(m,4H),3.22(t,J=8.4Hz,4H),3.55(s,2H),3.80(s,3H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),6.91(d,J=5.4Hz),7.15(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.85(d,J=8.0Hz,2H);13C-NMR(CDCl3),28.45,31.26,50.85,52.70,55.59,61.10,107.29,114.55,118.60,127.92,128.97,128.76,134.34,146.34,149.35,155.18,157.42,168.38,206.98。
实施例6:2-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)-乙酰胺(编号为TJ-M201002)的制备
与实施例5相同,产率82%,熔点176-178℃;UV(CH3OH)Amax/nm 268.1,235.1;1H-NMR(CDCl3)2.30(s,3H),2.81(t,J=6.4Hz,4H),3.26(t,J=6.4Hz,4H),3.34(s,2H)6.88(d,J=7.2Hz,2H),7.11(d,J=7.2Hz,2H)7.18(s,1H)7.27(s,CDCl3)6.873-7.868(m,5H);13C-NMR(CDCl3)20.45,49.85,53.72,61.15,107.86,116.75,126.09,127.92,128.60,128.76,129.75,134.35,148.78,150.14,157.02,168.43。
实施例7:3-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺(编号为TJ-M201015)的制备
将0.5g(2.2mmol)4-苯基噻唑-2-丙烯酰胺、0.24g(2.2mmol)苄基哌嗪溶于30ml无水乙醇中,加入三乙胺0.22g(2.2mmol),60℃条件下加热搅拌反应,TLC检测反应进行(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺-1∶4∶1d)。反应完全后减压蒸除大量乙醇,利用硅胶柱层析纯化,流动相(乙酸乙酯∶石油醚/三乙胺-1∶8/1‰),得到较纯的微黄色粉状固体化合物0.5g(1.2mmol产率56.0%,熔点197-201℃)。UV(CH3OH)Amax/nm 260.0,225.0;1H-NMR(CDCl3)
2.62(t,J=6.0Hz,2H),2.70(s,8H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),3.63(s,2H),7.15(s,1H),7.27(s,CDCl3),7.29-7.37(m,6H),7.45(t,6.4Hz,2H),7.90(d,J=7.2Hz,2H);13C-NMR(CDCl3):30.93,31.17,52.21,52.98,62.92,107.28,125.98,127.26,127.82,128.33,129.23,134.61,149.82,157.48,170.10,206.97。
实施例8:3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-N-(4-苯基噻唑-2-基)丙酰胺(编号为TJ-M201021)的制备
制备方法同实施例6,柱层析流动相(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺-1∶4∶1‰),产物为白色片状晶体0.5g(1.2mmol产率53.9%,熔点202-204℃)。UV(CH3OH)Amax/nm 261.0,233.2;1H-NMR(CDCl3)2.68(m,4H),2.83-2.87(m,6H),3.31(t,J=4.8Hz,2H),3.81(s,3H),6.91(d,J=5.2Hz,2H),6.98(d,J=5.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.27(s,CDCl3)7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.85(d,J=5.2Hz,2H);13C-NMR(CDCl3)31.26,50.80,52.51,53.06,55.59,107.28,114.52,118.62,127.81,128.62,134.45,145.32,149.86,154.17,157.41,169.99,206.98。
实施例9:3-(N,N-吡啶甲基-乙基胺)-N-(4-苯基-5-甲基-2-基)丙酰胺(编号为TJ-M201041)的合成
将4-苯基-5-甲基噻唑-2-丙烯酰胺0.5g(2.0mmol)、2-氨甲基吡啶0.22g(2.0mmol)溶于约30ml无水乙醇,加入三乙胺0.21g(2.0mmol),在50-100℃条件下搅拌反应,TLC检测反应进行(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺-1∶3∶1d)反应完全后,旋蒸除去溶剂,加入约15ml的DMF及0.24g(2.2mmol)的溴乙烷和适量的碳酸钾,50-100℃条件下反应TLC监测反应(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺-4∶1∶1d)。反应完毕后,硅胶柱分离(流动相为乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺-8∶1∶1‰),得白色颗粒状化合物0.41g(1.0mmol产率50%,熔点185-187℃)。UV(CH3OH)Amax/nm 269.9,230.0,1H-NMR(CDCl3)1.22(t,J=7.2Hz,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),2.76(q,J=7.2Hz,2H),2.89(t,J=6.4Hz,2H),3.25(s,3H),3.78(s,2H),7.27(s,CDCl3),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),7.35(t,J=7.8Hz,2H),7.34(m,2H),7.97(d,J=7.2Hz,2H),13C-NMR(CDCl3)10.36,31.69,45.87,48.11,58.05,60.82,107.13,125.99,127.69,127.77,128.63,128.68,129.48,134.75,149.87,157.30,170.11。
实施例10:N-2-异烟酰基-4-苯基噻唑-2-胺(编号为TJ-M201050)的制备:
将4-苯基-2-氨基噻唑(I)1g(5.6mmol)、异烟酸1.02g(8.4mmol)、DMAP0.68g(5.6mmol),DCC1.73g(5.6mmol)混合于15ml丙酮中,将混合物在平行合成仪中25℃条件下震荡反应24h,过滤所得的白色固体,用丙酮洗涤沉淀(3×3ml),合并丙酮溶液并减压蒸去丙酮,得到淡黄色固体,加入蒸馏水洗涤数次至中性,抽滤得到浅黄色粉末,用75%乙醇溶液重结晶,真空干燥得0.9g浅黄色针状结晶,产率60%,熔点213~216℃。UV(MeOH,λmax/nm):228.;IR(KBr σ/cm-1):3400(w,v N-H),3028(w,v Ar-H),1602(m,v C=0),1542(s,thiazole ringv -C=N),704(m,δBenz ring bend);1H-NMR(CDCl3,300MHz,δ/ppm):7.25(dd,1H,Aryl-H),7.29(dd,2H,Aryl-H),7.45(d,2H,Aryl-H),7.58(s,1H,thiazole-H),7.67(d,2H,pyridine-H),8.64(d,2H,pyridine-H),11.49(s,1H,NH).。
实施例11:N-2-烟酰基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(编号为TJ-M201057)的制备:
反应过程和处理方法同实施例10。得浅黄色粉末状固体,产率34%,熔点189~192℃。UV(MeOH,λmax/nm):212.4.;IR(KBr σ/cm-1):3421(s,vN-H),2930(m,pyridine ring v-HC=),1641(s,v C=0),1542(s,thiazole ring v-C=N);1H-NMR(CDCl3,300MHz,δ/ppm):1.63(m,4H,CH2),2.58(m,4H,CH2),7.38(s,1H,pyridine-H),8.24(s,1H,pyridine-H),8.68(s,1H,pyridine-H),8.77(s,1H,pyridine-H),9.19(s,1H,-NH-)。
实施例12((1H-吲哚-3-基)次甲基)-4-(2,4-二乙氧苯基)噻唑-2-胺(编号为TJ-M201061)的制备:
将4-(2,4-二乙氧基苯基)-2-氨基噻唑(c)1.6g(0.006mol)、3-甲醛基吲哚0.9g(0.006mol)混合后溶于20ml无水乙醇,并滴入3滴六氢吡啶作催化剂。在微波辐射功率为65W条件下搅拌反应1min后,调整微波功率为130W继续反应1h,得到黄色混浊溶液。趁热抽滤,滤饼水洗2~3次,真空干燥得2.2g黄色粉末,产率93.8%,mp 218~220℃。IR(KBr)/cm-1 3224,3113,1523.72,1486.64.1H-NMR(DMSO-d6)1.34(t,J=6.6Hz,3H),1.48(t,J=6.6Hz,3H),4.01(q,J=6.6Hz,2H),4.10(q,J=6.6Hz,2H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),6.48(dd,J=7.2Hz andJ=2.4Hz,1H),7.16-7.21(m,2H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),8.38(d,J=3.6Hz,1H),9.10(s,1H),11.64(s,1H).13C-NMR(DMSO-d6)171.27,164.70,158.31,156.20,147.64,136.52,134.14,129.73,123.84,122.37,121.13,120.62,115.17,113.67,110.96,104.21,98.40,62.74,62.27,13.77,13.69.MS(ESI positive ion)m/z:392.2(M+1).
实施例13((1H-吲哚-3-基)次甲基)-4-(萘-1-基)噻唑-2-胺(编号为TJ-M201064)的合成
将4-(萘-1-基)-2-氨基噻唑0.7g(0.003mol)、3-甲醛基吲哚0.4g(0.003mol)和25ml无水乙醇混合,并滴入3滴六氢吡啶作催化剂。在微波辐射功率为65W条件下搅拌反应1min后,调整微波功率为130W继续反应1.3h,得到黄色浊液。趁热抽滤,滤饼水洗2~3次。真空干燥得1.0g黄色粉末,产率94.4%,mp 239~241℃。IR(KBr,σ/cm-1):3102.94(s,thiazolering vHC=),3056.71(w,phenyl ring v=C-H),1598.24(s,vC=C),1520.61(m,Schiffbase vC=N),1497.64(m,thiazole vC=N),778.05,740.33(δnaphthyl ring bend),740.33(δphenyl ring bend);1H-NMR(DMSO,300MHz,δ/ppm):12.13(s,1H,NH),9.21(s,1H,CH=N),8.33~8.37(m,2H,naphthyl-H),8.27(s,1H,indyl-H),7.95~7.98(m,2H,naphthyl-H),7.73,7.72(d,1H,indyl-H),7.64(s,1H,thiazole-H),7.54~7.57(m,2H,naphthyl-H),7.54,7.53(d,1H,indyl-H),7.51,7.50(d,1H,naphthyl-H),7.22~7.27(m,2H,indyl-H);13C-NMR(DMSO,300MHz,δ/ppm):174.53(C10),159.57(C9),152.74(C11),138.28(C13),138.16(C8),134.16(C17),133.60(C22),131.39(C1),129.21(C16),128.96(C18),127.96(C21),127.12(C19),126.66(C20),126.52(C15),126.15(C3),125.26(C14),124.18(C5),122.65(C6),122.52(C4),115.63(C7),114.95(C12),113.13(C2).
实施例14:TJ-M2010类2-氨基噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用
利用Fllman法测定部分TJ-M2010氨基噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。乙酰胆碱酯酶取自于SD大鼠。SD大鼠(160-180g)2只,低温条件下取大脑海马部,用2ml裂解液裂解匀浆,3000r/min离心15分钟,吸取上清液,分装,-20℃冻存备用。经BCA法测定,匀浆蛋白含量为11.383mg/mL(吸光度A=0.428),标准液10mg/mL(吸光度A=0.376)。选取本发明所提到的氨基噻唑衍生物(I)、(II)中的TJ-M201018(1)、TJ-M201005(2)、TJ-M201041(3)、TJ-M201021(4)、TJ-M201064(5)和TJ-M201057(6)等6个化合物进行试验。选择1%的DMSO酶溶液作为空白对照,以tacrine做阳性对照。结果见附图1
实验结果表明,TJ-M2010系列的氨基噻唑衍生物对于AchE有一定的抑制作用,其抑制强度接近于Tacrine。
实施例15:本发明提出的氨基噻唑衍生物对PARP-1的抑制作用
采用的是PARP通用显色方法试剂盒(R&D Catalog Number 4677-096-K)。原理是:96孔板的地步已经固定涂布有组蛋白(histone-coated),组蛋白为PARP-1催化反应的底物。向每一孔中依次加入PARP-1酶、生物素标记了的NAD+、激活剂Nicked DNA、以及各种抑制剂。PARP-1被Nicked DNA激活后会催化PAR连接到组蛋白上,从而形成PARP-1-PAR-组蛋白复合物固定在底部。而在复合物蛋白上连接有可以显色的HRP(辣根过氧化酶)。反应合适的时间后,吸弃反应液适当清洗并加入可以被HRP催化显色的底物TACS,可以用酶标仪在630nm处进行读数。该反应也可以被0.2N的盐酸终止,并在450nm处进行读数。
典型的PARP-1抑制剂3-AB,在2M到10mM浓度范围内对PARP-1均有抑制作用,因此作为阳性对照。选取本发明所提到的氨基噻唑衍生物(I)、(II)中的TJ-M201018(1)、TJ-M201005(2)、TJ-M201041(3)、TJ-M201021(4)、TJ-M201064(5)、TJ-M201057(6)和TJ-M201061(7)等7个化合物进行试验。结果表明(见附图2),化合物1-3和7在1M的浓度下对PARP-1的抑制率均大于50%。
实施例16:本发明提出的氨基噻唑衍生物对过氧化氢诱导的神经细胞凋亡的保护作用
选取人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞作为实验细胞,利用浓度为1000μM/L的H2O2作用SH-SY5Y细胞12小时,细胞存活率能够达到50%左右,确定双氧水损伤模型。利用MTT法,考察本发明提出的氨基噻唑衍生物TJ-M201018(1)、TJ-M201005(2)、TJ-M201021(4)和TJ-M201064(5)在不同浓度下对双氧水损伤细胞的保护作用,结果见图3
结果表明,化合物4(TJ-M201021)在1μM浓度下对双氧水损伤的SH-SY5Y细胞有一定的保护作用,达到30%,
实施例10:本发明提出的2-氨基噻唑衍生物对氯化钴缺氧损伤诱导的神经细胞凋亡的保护作用
选取人多巴胺能神经母瘤细胞——SH-SY5Y细胞作为实验细胞,利用浓度为600μM/L氯化钴作用24小时,损伤模型细胞成活率在55%左右,确定氯化钴缺氧损伤模型。利用MTT法,选取本范明所提出的氨基噻唑衍生物TJ-M201018(1)、TJ-M201005(2)、TJ-M201041(3)、TJ-M201021(4)、TJ-M201064(5)、TJ-M201057(6)进行试验,考察本发明提出的氨基噻唑衍生物的化合物在不同浓度下对氯化钴缺氧损伤细胞的保护作用,结果见附图4
结果表明,本发明提出的氨基噻唑衍生物对氯化钴缺氧损伤的细胞保护具有较好的保护作用。在显微镜下观察,细胞损伤后(图5)边缘模糊不清,细胞数量明显减少;而加入保护剂TJ-M201021(4)的细胞(图6),细胞数量较多,细胞边缘明显,生长状况良好。
实施例11:本发明提出的2-氨基噻唑衍生物用于治疗自身免疫性疾病
体外实验——细胞流式仪结果:证明MyD88抑制剂可阻止DC成熟,用于治疗自身免疫性疾病。
步骤:
1.应用了本发明提出的氨基噻唑衍生物TJ-M201021(见实施例8)的BALB/c小鼠来源骨髓细胞,破红,2×10 6/ML密度RPMI1640培养基(加GM-CSF1Ong/ml,IL-410ng/ml)
2.48小时去悬浮细胞,第六天收悬浮及半贴壁细胞
3.DCs加TJ-M20102150mM 0培养1小时,加入坏死心肌上清液,LPS(200ng/ml),PolyI:C(20mg/ml),CpG(10mg/ml)培养12小时
4.加流式抗体FITC标记抗CD80,CD86,上机检测TJ-M201021抑制了RAW264.7细胞对TLR刺激物(LPS、CpG)引起的共刺激分子CD80的上调,说明TJ-M201021能够有效的阻断TLR信号通路,进而抑制了细胞的免疫反应,见图7,图8。
Raw264.7:48孔板细胞数为9*105/孔,每孔1ml培养基体系,首先加入不同浓度梯度TJ-M201021预孵育2h,然后加入CP6,终浓度40ug/ml,37℃CO2培养箱孵育过夜(12h)。加流式抗体FITC标记抗CD80,CD86,上机检测;
DC:48孔板,细胞数为1*106/孔,每孔1ml培养基体系,首先加入不同浓度梯度TJ-M201021预孵育2h,然后加入LPS,终浓度1ug/ml,37℃CO2培养箱孵育过夜(12h)。加流式抗体FITC标记抗CD80,CD86,检测;
可见本发明提出的氨基噻唑衍生物对DC和巨噬细胞表面CD80表达起一浓度相关性抑制,见图9,图10。
以上检测结果说明MyD88抑制剂可降低CD80表达,从而阻止DC细胞的成熟。DC细胞成熟已被证明为多种自身免疫性疾病如自身免疫性心肌病、实验自身免疫性葡萄炎、I型糖尿病、多发性硬化症、红斑狼疮等发病的关键步骤之一。故MyD88抑制剂可用于此类疾病的治疗。
体内试验:应用MyD88-/-以及本发明提出的氨基噻唑衍生物对构建I型糖尿病模型的影响
实验步骤:
1.实验分组:MyD88KO NOD小鼠,MyD88KO/+NOD小鼠,NOD小鼠TJ-M201002(见实施例6)用药;
2.用药组:抗原注射前1天,第0-3,5,7,9,11,13,15天分别腹腔注射溶于0.5%CMC的TJ-M2010,150mg/kg/d;
3.各组均腹腔注射分支杆菌抗原并持续监测其浓度;
4.清洁级饲养观察30周,取尾静脉血,测非空腹血糖,连续2次所测血糖≥22mmol/L为糖尿病建模标准。
所得I型糖尿病发生率曲线见图11。结果显示:MyD88KO杂合子组随着时间延长I型糖尿病发生逐渐增加,而MyD88KO纯合子组无I型糖尿病发生,氨基噻唑衍生物组I型糖尿病发生率与MyD88KO纯合子组相当,说明MyD88通路与I型糖尿病的发生有必然的联系,阻断其通路能减少糖尿病的发生,因此小分子MyD88抑制剂TJ-M2010可能成为I型糖尿病的有效防治方法。
在上文中,结合一些具体的实施方案针对本发明的化合物及其制备方法和应用进行了描述。但应当理解,本发明的保护范围不应受到这些具体实施方案的过度限制。事实上,对本文所提供的实施方案的修改或调整对于本领域技术人员来说并不偏离本发明的主旨和范围,因而包涵在本发明之中。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物,其特征在于,所述的环烷基为含有3~7元环的环烃基。
5.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物,其特征在于,当X为甲烯基时,R3为吡啶、3-吲哚或4-咪唑,n=0。
6.权利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物的制备方法,其特征在于:
步骤一:将二乙醇胺的羟基用卤素取代后得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐,将得到的双(2-二氯乙基)胺盐酸盐与取代芳香胺在微波或常规条件下反应,制得第一中间体取代芳香哌嗪;
步骤二:将取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加热反应制得第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物;
步骤三:将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物与卤代酰卤反应,得到第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物;
步骤四:将第一中间体取代芳香哌嗪和第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物反应,得含有杂环的本发明式(I)化合物;或
将第三中间体取代2-氨基噻唑的ω-卤代酰胺衍生物先与苄胺反应,所得产物再与相应的卤代烃作用,即制得含有一般氨基的本发明式(I)化合物;或
将第二中间体取代2-氨基噻唑衍生物和取代醛基化合物在碱催化下缩合,即制得权利要求5所述的含甲烯基的本发明式(I)化合物。
7.权利要求1~5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗早老性痴呆AD或其他神经退行性疾病药物中的应用。
8.权利要求1~5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗因神经细胞凋亡所致疾病的药物中的应用。
9.权利要求1~5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于降低器官移植后排斥反应的MyD88抑制剂中的应用。
10.权利要求1~5中任一项所述的2-氨基噻唑衍生物在制备用于治疗自身免疫疾病或I型糖尿病药物中的应用。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012116585A1 (zh) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂的制药用途 |
CN103387551A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑类化合物及其用途 |
WO2017075845A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 武汉应内药业有限公司 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用 |
CN109394764A (zh) * | 2018-09-03 | 2019-03-01 | 温州医科大学 | 一种n-(噻唑-2-基)-3-(哌嗪-1-基)丙酰胺类化合物在药物制备中的应用 |
CN113730410A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-12-03 | 武汉应内药业有限公司 | 一种皮炎膏剂及制备方法 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2517898A1 (de) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Lanxess Deutschland GmbH | Kieselsäurehaltige Kautschukmischungen mit schwefelhaltigen Additiven |
RU2621708C2 (ru) | 2011-06-22 | 2017-06-07 | ПУРДЬЮ ФАРМА Эл. Пи. | Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение |
CN103224476A (zh) * | 2013-05-25 | 2013-07-31 | 上高县瑞雅精细化工有限公司 | 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺 |
JP2017500287A (ja) * | 2013-11-06 | 2017-01-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Gsk−3阻害剤として有用な置換ピリジン誘導体 |
AU2014347027A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | GSK -3 inhibitors |
US9839267B1 (en) * | 2016-12-29 | 2017-12-12 | Shadecraft, Inc. | Shading system with artificial intelligence application programming interface |
US20190137978A1 (en) * | 2017-08-31 | 2019-05-09 | Shadecraft, Inc. | Intelligent Umbrella and/or Robotic Shading System Mechanical and Tracking Improvements |
WO2019169135A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | University Of Southern California | Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder |
CN115010715B (zh) * | 2022-06-24 | 2023-07-21 | 河南师范大学 | 3-(吲哚-2-基)琥珀酰亚胺和吲哚并苯并二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3957766A (en) * | 1970-06-19 | 1976-05-18 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions |
WO1993000342A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract |
WO1996037493A1 (de) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridyl-thiazole und deren verwendung zum schutz von pflanzen gegen befall durch mikroorganismen |
EP1486490A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-12-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azole compounds |
WO2007110337A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2406634A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
MX2007007259A (es) | 2004-12-20 | 2007-08-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Inhibidores de homodimerizacion de myd88. |
WO2008101029A2 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of thiazole, oxazole and imidazole compounds for the treatment of sodium channel-mediated diseases or conditions |
US20120122870A1 (en) * | 2009-05-08 | 2012-05-17 | Musc Foundation For Research Development | Treatment Of Ischemia-Reperfusion Injury |
CN103038231B (zh) * | 2010-03-17 | 2016-04-20 | 泰纬生命科技股份有限公司 | Hec1活性调节剂及其方法 |
CN102166214B (zh) * | 2011-03-02 | 2012-12-12 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂在医学上的用途 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3957766A (en) * | 1970-06-19 | 1976-05-18 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions |
WO1993000342A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract |
WO1996037493A1 (de) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyridyl-thiazole und deren verwendung zum schutz von pflanzen gegen befall durch mikroorganismen |
EP1486490A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-12-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azole compounds |
WO2007110337A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
C. LANDREAU ET AL.: "2-AMINO-4-DIMETHYLAMINO-1-THIA-3-AZABUTADIENES AS PRECURSORS OF THIAZOLES", 《PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON》 * |
CHRISTINA PAPADOPOULOU ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of new thiazolyl/benzothiazolyl-amides, derivatives of 4-phenyl-piperazine", 《IL FARMACO》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012116585A1 (zh) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂的制药用途 |
CN103387551A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑类化合物及其用途 |
WO2013166989A1 (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑类化合物及其用途 |
CN103387551B (zh) * | 2012-05-11 | 2015-05-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑类化合物及其用途 |
US9139543B2 (en) | 2012-05-11 | 2015-09-22 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Thiazole compounds and uses thereof |
CN106668022A (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-17 | 武汉应内药业有限公司 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用 |
WO2017075845A1 (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | 武汉应内药业有限公司 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用 |
CN106668022B (zh) * | 2015-11-05 | 2020-09-15 | 武汉应内药业有限公司 | 氨基噻唑类MyD88特异性抑制剂TJM2010-5的应用 |
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