CN114634500A - 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途 - Google Patents

一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN114634500A
CN114634500A CN202210181275.4A CN202210181275A CN114634500A CN 114634500 A CN114634500 A CN 114634500A CN 202210181275 A CN202210181275 A CN 202210181275A CN 114634500 A CN114634500 A CN 114634500A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
compound
indole
thiazolidine
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210181275.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114634500B (zh
Inventor
孟歌
葛维娟
张解和
李佳
高立信
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN202210181275.4A priority Critical patent/CN114634500B/zh
Publication of CN114634500A publication Critical patent/CN114634500A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114634500B publication Critical patent/CN114634500B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域,具体为一种含5‑取代‑3‑(3‑芳基取代噻唑烷‑4‑酮‑2‑叉基亚肼基)吲哚‑2‑酮类衍生物及其合成方法和应用。本发明利用拼合原理、药效团模型以及PTP1B抑制剂的结构特征,结合PTP1B酶活性位点的特性,设计合成具有生物碱吲哚‑3‑取代1,3‑噻唑烷‑4‑酮基本结构的化合物。体外对PTP1B酶抑制活性测试表明:本发明化合物在浓度为5μg/mL下都显示出了良好的PTP1B抑制活性,抑制率为50%以上,其半数抑制浓度(IC50值)在0.45~14.53μM之间;抑制率最高达92.70%,活性最好的IC50值达0.45μM,可成为PTP1B抑制剂的先导化合物。对接结果表明所设计的化合物与酶的多个作用位点都有很好的相互作用,包括氢键,疏水相互作用,范德华力等。

Description

一种PTP1B抑制剂及其合成方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含5-取代-3-(3-芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物及其合成方法和用途。
背景技术
蛋白质酪氨酸磷酸酶1B是第一个于1988年被成功分离纯化的蛋白质酪氨酸磷酸酶,它在胰岛素信号转导中起负调节作用,PTP1B作为治疗2型糖尿病和肥胖症的最好的药物靶点之一已得到广泛研究。PTP1B与肿瘤的发生发展也有着密切的关系1。尽管PTP1B也是信号转导途径中的组成成分,但直到近些年,人们才逐渐认识到它在人类健康和疾病中的重要性,从而将PTP1B作为一种新的靶点,开发治疗相关疾病的新药物2。PTP1B作为一个很重要的信号转导酶,通过调节细胞的酪氨酸磷酸化水平而参与多种疾病的发生发展,因此开发小分子PTP1B抑制剂作为治疗多种疾病的药物具有非常诱人前景3。尽管近些年来学者们对于PTP1B抑制剂的研究已越来越热,然而传统意义上的PTP1B抑制剂却存在生物利用度差,选择性差,毒性大等各种各样的问题,使得此类抑制剂的研究也受到极大的挑战,目前PTP1B为靶点治疗各种相关疾病的新药多数还处于临床前研究的阶段,并无上市药物,因此寻找结构新颖,作用位点特异性好,高效低毒的新型PTP1B抑制剂已成为一个必然的研究趋势,也为我们开发具有自主知识产权的创新药物提供了机会。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖、作用位点特异性好、高效低毒的PTP1B抑制剂及其合成方法和用途。
鉴于传统PTP1B抑制剂面临各种各样的问题,很多学者将目光投向了五元杂环;其中噻唑烷-4-酮及吲哚等杂环结构由于其广泛的生物活性及良好的生物兼容性,近些年来得到广泛研究;更重要的是,这些结构片段在近些年来有关新型的PTP1B抑制剂研究的文献报道中也活跃起来;李佳等人表达纯化了人类PTP1B催化结构域,建立了一个分子水平的高通量筛选测试方法,筛选48000个纯化合物,发现一个新型噻唑烷-4-酮的结构片段有效竞争性的PTP1B抑制剂Y1(LGH00081),其对PTP1B抑制的IC50为1.6μmol/L4;他们继而又设计合成了系列3-取代的吲哚2-酮骨架的衍生物,评价其对PTP1B抑制活性,其中活性最好化合物Y2 IC50为3.48μM;这些结构片段对PTP1B抑制活性至关重要(图1)5;发明人先期还设计合成了一系列噻唑烷-4-酮取代的3-吲哚衍生物(Y3)和3-取代芳亚胺基靛红衍生物(Y4),并进行PTP1B酶抑制活性筛选,浓度为20μg/mL时,所筛选的44个目标化合物,在一定程度都对PTP1B有抑制活性(图1)6,7;作为PTP1B抑制剂的化合物Y1、Y2、Y3、Y4的结构式如下:
Figure BDA0003522318830000021
通过对目标化合物PTP1B抑制活性分析,总结其构效关系如下:
(1)以1,3-噻唑烷-4-酮取代的3-吲哚衍生物(Y3系列化合物)的抑酶活性明显高于3-取代芳亚胺基靛红衍生物(Y4系列化合物),这表明在吲哚的3位引入1,3-噻唑烷-4-酮杂环有利于抑酶活性的提高;
(2)在1,3-噻唑烷-4-酮的2位和3位引入取代基时有助于活性的提高;
(3)当目标分子中存在更多潜在的氢键供体(如吲哚环的NH,羟肟基上的OH)和氢键受体(如1,3-噻唑酮的C=O,吲哚-位上的C=O,1,3-噻唑烷酮2-位上的亚氨基,吲哚3-位的亚氨基)时,有利于化合物抑酶活性的提高;其次对PTP1B三维晶体结构的考察发现,PTP1B酶总共包含有435个氨基酸残基,PTP1B的潜在活性位点主要有A,B,C三个部位(图2);其中A位点,位于一个浅口袋的底部,由His214–Arg221八个氨基酸残基组成,对酶的催化活性起着至关重要的作用,然而该位点却具有很强的正电性及高度的保守性,导致了针对该单一位点所设计的抑制剂理化性质和选择性均较差;第二结合B位点比A位点大而浅,其与芳基磷酸基的结合能力较低,是非催化活性位点,然而却在决定底物特异性方面起到了非常重要的作用;C位点是一个位于Lys41和Arg47附近的大平坦区域,可容纳一些带负电荷的取代基8;总之,通过分析发现,所以该受体结合腔的拓扑学形状和氨基酸残基的空间配置允许该类抑制剂有较大的结构变化;为避免以往针对单一位点所设计的抑制剂所面临的问题,我们希望通过拼合原理,将不同的活性片段通过合适的连接基,设计出能够同时作用于A,B,C等多个位点的抑制剂(图1)。
本发明根据利用结构拼合原理、药效团模型以及PTP1B活性位点的特点,选取芳香性的吲哚和1,3-噻唑烷-4-酮五元杂环作为基本活性骨架,通过不同长度的连接基将其融合到一个分子当中,设计了出A和B两个系列的化合物。其中A系列化合物的设计,在吲哚和1,3-噻唑烷-4-酮的基本母核的不同位置引入各种取代基来调节抑制剂的大小,连接基的设计考虑到构效关系中所提到的目标分子中存在更多潜在的氢键供体有利于酶活性的提高,以及PTP1B受体结合腔各结合位点之间的空间位置与距离要求,选择富含H-键受体的双氮原子连接基(=N-N=)作为连接基团,以期小分子抑制剂能伸展至多个位点产生相互作用。B系列化合物直接将吲哚和1,3-噻唑烷-4-酮五元杂环这两个基本活性骨架通过连接基部分融合,期望通过与连接有各种取代基的A系列化合物对比,考察不同位置的取代对活性影响的程度,同时连接基部分在亚肼基的基础上增加了一个甲叉基将其延长,来考察连接基的长短对于化合物活性影响的程度,从而为进一步探索化合物与酶作用的模式的研究提供依据,目标化合物的设计思路见图2。
上述目标分子的设计思想是基于对PTP1B结合腔结构和小分子抑制剂的药效团特征分析,设计化合物能够同时作用与酶的A,B,C甚至更多位点,以下为所设计化合物与酶活性部位作用模拟图(图3),旨在在发现理化性质好,活性高,选择性更好的PTP1B抑制剂候选化合物。
根据上述设计思想,本发明提供的新型PTP1B抑制剂,具体为5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物,其结构通式为式(TM)所示:
Figure BDA0003522318830000031
其中,R1为以F,Cl为代表的卤素吸电子基,以甲基(Me)为代表的烷基供电子基;R2为各卤素为代表的各种吸电子和以甲氧基(OMe)为代表的各种供电子基;R3为以F,OH为代表的吸电子基。
典型的,化合物TM有26种,依次记为TM1,TM2,…,TM26;其与R1,R2,R3的对应关系如下:
Figure BDA0003522318830000032
本发明还包括所述5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的药用盐,其水合物和溶剂化物,其多晶和共晶,其同样生物功能的前体和衍生物。
本发明中,所述5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的药用盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。
本发明还提供上述5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的合成方法,具体是以各种的廉价易得的取代芳香胺类化合物为起始原料,经过多步骤反应制备得到目标化合物,其合成路线为:
Figure BDA0003522318830000041
合成的具体步骤为:
(1)首先以各种取代的芳香胺(1,1.0~1.1equiv.)为起始原料,在水合氯醛(1,1.1~1.2equiv.),盐酸羟氨(1,3.0~3.3equiv.)的作用进行反应,经过简单后处理后,分别经过硅胶柱层析分离,制备得到中间体(2),产率介于62.6~87.6%之间;
(2)中间体(2)在浓硫酸的作用下环合得到重要中间体各种5-取代的靛红(3),产率介于70.8~98.3%之间;
(3)与上述合成步骤的同时,以各种取代的苯胺(1.1,1.0~1.1equiv.)和CS2(4,1.8~2.0equiv.)为原料,在碱性条件下合成不稳定的硫代乙酸氨基盐类中间体,稍加分离纯化后,继而采用氯甲酸甲酯(1.0~1.1equiv.)进脱硫反应,简单后处理经过硅胶柱层析分离,即可得到各种取代的芳基异硫氰酸酯(5),产率介于40.6~85.5%之间;
(4)将异硫氰酸酯(5)在水合肼(80%)作用下肼解得到各种芳基取代的氨基硫脲(6),产率介于58.2~87.8%之间,为另一种重要中间体;
(5)将上述两种重要中间体5-取代的靛红(3,1.0~1.1equiv.)和芳基异硫氰酸酯(6,1.0~1.1equiv.)在浓硫酸催化下在乙醇中进行分子间脱水缩合反应,得到各种席夫碱中间体7,产率介于58.3~87.8%之间,分别将席夫碱7中的任意一种化合物(7,1.0~1.1equiv.)与2-氯乙酸乙酯(1.0~1.1equiv.)在无水乙酸钠催化下进行等摩尔比的环合反应,得到中间体8,产率介于72.1~97.7%之间;
(6)最后分别将中间体8(1.0~1.1equiv.)与化合物9对位取代的芳基苯甲醛(如对羟基苯甲醛或对氟苯甲醛,1.0~1.1equiv.),在无水哌啶(1%,催化用量)的催化下,通过Knoevenagel缩合反应,经分离纯化后可得到目标化合物TM,产率介于74.2~98.57%之间。
化合物9中,R3为以F,OH为代表的吸电子基(EWG)。
典型的,所述取代的芳香胺(1),其中,R1取为F,CH3,Cl,并依次记为取代的芳香胺(1a,1b,1c),与其对应的中间体(2)、中间体5-取代的靛红(3),依次记为中间体(2a,2b,2c),中间体5-取代的靛红(3a,3b,3c);
所述取代的苯胺(1.1),其中,R2取为4-F,4-CH3,4-Cl,4-OCH3,4-H,4Br,2-Cl,3-Cl,3-CF3,并依次记为取代的苯胺(1.1a,1.1b,…,1.1i),与其对应的中间体芳基异硫氰酸酯(5)、中间体芳基异硫氰酸酯(6),依次记为芳基异硫氰酸酯(5a,5b,…,5i),芳基异硫氰酸酯(6a,6b,…,6i);
所述的席夫碱7,有26种,记为席夫碱7a,7b,…7z,对应的中间体8,也为26种,记为8a,8b,…8z,其对应的R1,R2如下:
Figure BDA0003522318830000051
得到目标化合物TM有26种,其与对应的R1,R2,R3如下:
Figure BDA0003522318830000052
本发明涉及并合成的新化合物通过NMR和质谱分析表征。目标化合物体外对PTP1B酶抑制活性表明:在浓度为5μg/mL下都显示出良好的PTP1B抑制活性,其半数抑制浓度(IC50值)在0.45~14.53μM之间。抑制率最高达92.70%(化合物TM26),活性最好的化合物IC50值为0.45μM(TM21),对所有目标化合物在酶分子水平上的生物活性初步筛选实验结果显示,目标产物在体外酶水平的对PTP1B在不同程度上显示良好抑制活性。对接结果表明所设计活性较好的化合物与酶的多个作用位点都有很好的相互作用,包括氢键,疏水相互作用,范德华力等。所以本发明提供的新化合物可作为PTP1B抑制剂的潜在先导化合物。并为进一步指导设计开发新型的PTP1B抑制剂提供理论依据。
附图说明
图1为PTP1B潜在活性位点。
图2为目标化合物的设计思路。
图3为化合物与酶的活性部位期望作用的模拟图。
图4为本发明化合物TM23与PTP1B酶分子对接图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步介绍本发明。
实施例包括相关中间体和目标化合物的合成、生物活性筛选、构效关系研究和分子對接分析。
实施例1,中间体的合成
(1)中间体2a-2c合成
在一干净的500mL单口瓶中,加入水合氯醛(9.0g,55.0mmol),水(240mL),搅拌均匀后依次加入无水硫酸钠(130g),取代苯胺(1a-1c,50.0mmol),盐酸溶液(2.2mL HCl+10.0mL水),盐酸羟氨(10.4g),加毕,逐渐升温至65℃,反应2h,停止加热,趁热过滤分别得各固体粗品,分别经柱纯化(P:E=5:1~3:1)得乳白色固体(2a,6.68g,73.4%,m.p.158.1~159.7℃);柱纯化(P:E=3:1~2:1)得淡黄色固体(2b,7.33g,87.6%,m.p.155.6~156.9℃);将所得粗品2c热溶于乙酸乙酯中,加入石油醚调节极性,析出大量乳白色固体,抽滤干燥得纯品(2c,6.20g,62.6%,m.p.171.7~173.3℃)。
(2)中间体3a-3c合成
在一干净的150mL三口瓶中,加入浓硫酸(24.0mL),升温至50℃,慢慢加入上述合成中间体(2a-2c,30.0mmol),随着量的加入,溶液颜色慢慢加深,变黑,加毕,温度调至80℃,反应20min,取碎冰(100g)慢慢加入反应体系,冰水颜色为红棕色,静置,抽滤,水洗至中性,将该固体溶于90mL10%NaOH中,用浓盐酸调节pH至4,抽滤,滤液继续用浓盐酸调pH至2,有大量砖红色固体析出,抽滤干燥得红棕色固体3a(98.3%,220.1~221.8℃),3b(70.8%,185.3~187.5℃),3c(95.1%,248.4~251.2℃。
(3)中间体5a-5i的合成
称取各取代苯1.1a-1.1i(50.0mmol)置于一干净100mL三颈瓶,依次加入乙醚(15mL)、CS2(4,3.6mL,90.0mmol)以及三乙胺(7.2mL),体系于25~30℃下反应12h。体系中产生大量固体,抽滤,滤饼用无水乙醚(30.0mL)洗涤,得粉末状固体。将该固体置空气中自然干燥10min,挥去其中残存的乙醚后,将其转移至100mL干净三颈瓶中,加氯仿(50.0mL),体系成均相,加入三乙胺(7.2mL),冰盐浴冷却至0℃以下,搅拌下向体系中滴加氯甲酸甲酯(3.9mL,50.0mmol),滴加过程中,体系温度控制在5℃以下。滴加完毕,水浴29~30℃反应1h,TLC监测反应进行程度,待反应完毕,停止反应,向体系中加入硅胶拌样后,柱层析分离(石油醚体系),得无色油状液体或白色固体,即得中间体5a-5i(表1)。
表1中间体5a-5i总结表
Figure BDA0003522318830000071
(4)中间体6a-6i的合成
在一干净的50mL单口瓶中,加入芳基异硫氰酸酯(5a-5i,2.00mmol),加入20mL异丙醇溶解,搅拌下滴加水合肼(85%,2.40mmol),立刻有大量白色沉淀生成,将该体系在室温下继续搅拌30min,过滤,滤饼用异丙醇洗涤3次得各种N-取代氨基硫脲为中间体产物6a-6i(表2)。
表2各种N-取代氨基硫脲中间体6a-6i总结表
化合物 产率(%) 熔点(℃) 化合物 产率(%) 熔点(℃)
6a 78.7 173-175 6f 85.8 165-167
6b 86.1 136-137 6g 80.5 130-131
6c 86.1 178-179 6h 58.2 126-127
6d 87.8 148-149 6i 85.2 118-120
6e 79.2 137-138
(5)中间体7a-z的合成
在一干净的100mL单口瓶中,加入5-取代靛红(3a-3c,3.50mmol),95%乙醇(30.0mL),搅拌下加入N-取代氨基硫脲(6a-6i,3.50mmol),待混合均匀,向体系中滴加一滴浓硫酸,逐渐升温至回流,反应5h,TLC监测,待原料反应完全,停止加热,冷却至室温,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤,得橘红色固体为各种吲哚芳基双取代硫脲类中间体产物,这些中间体是下一步通过环合反应制备各种1,3-噻唑烷-4-酮的重要中间体,將其编号,化学名称,产率和熔点汇总在下表之中(表3)。
表3各种双取代缩氨基硫脲类中间体7a-z总结表
Figure BDA0003522318830000081
Figure BDA0003522318830000091
(6)中间体(8a~8z)的合成
5-氟-3-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8a)的合成
称取化合物7a(0.10g,0.30mmol)置于一干净的50mL单口瓶中,加入95%乙醇(15.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.10g,1.20mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.045g,0.36mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,产物加适量乙酸乙酯热熔,抽滤,滤液旋干后得纯产品(0.08g,72.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H,indole-NH),7.58(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.46(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.13(td,J=9.2,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.92(dd,J=8.9,2.8Hz,1H,indole-4-H),6.80(dd,J=8.6,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.22(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氟-3-(2-(3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8b)的合成
称取化合物7b(0.61g,1.85mmol)置于一干净的50mL单口瓶中,加入95%乙醇(25.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.61g,7.40mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.30g,2.40mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约6h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥称重(0.65g,95.6%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H,indole-NH),7.41(d,J=8.3Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.35(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.11(td,J=9.0,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.92(dd,J=8.9,2.8Hz,1H,indole-4-H),6.78(dd,J=8.5,4.3Hz,1H indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.41(s,3H,3-N-Ar-CH3)。
5-氟-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8c)的合成
称取化合物7c(1.22g,3.50mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(35.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(1.16g,14.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.51g,4.20mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约6h,原料处仍有点,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥后粗品1.10g,石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1柱纯化,发现溶解度较差,得纯品干燥称重(0.98g,72.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H,indole-NH),7.68(d,J=8.6Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.55(d,J=8.6Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.11(m,1H,indole-6-H),6.92(dd,J=8.8,2.5Hz,1H,indole-4-H),6.79(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氟-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8d)的合成
称取化合物7d(2.06g,6.00mmol)置于一干净的250mL单口瓶中,加入95%乙醇(100mL),搅拌下加入无水乙酸钠(2.00g,24.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(1.28mL,12.0mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用大量无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥得纯品(2.01g,97.6%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H,indole-NH),7.40(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.14(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.10(dd,J=9.2,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.99(dd,J=8.9,2.8Hz,1H,indole-4-H),6.79(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),3.84(s,3H,3-N-Ar-OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:174.24,172.55,165.19,160.07,158.97,156.62,149.39,140.77,129.65(2C),119.50,117.75,115.47,114.98(2C),111.67,55.92,33.48。
5-氟-3-(2-(3-苯基-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8e)的合成
称取化合物7e(1.10g,3.50mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(35.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(1.16g,14.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.51g,4.20mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥后粗品(1.03g,83.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H,indole-NH),7.61(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.57(m,1H,3-N-Ar-4-H),7.50(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.11(td,J=9.2,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.94(dd,J=8.8,2.7Hz,1H,indole-4-H),6.79(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.24(s,2H,thiazolidine-CH2-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:174.10,172.46,165.16,158.93,156.57,149.35,140.80,135.40,129.69(2C),128.52(2C),119.55,117.65,115.26,111.71,33.58。
5-氟-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8f)的合成
称取化合物7f(2.36g,6.00mmol)置于一干净的250mL单口瓶中,加入95%乙醇(100mL),搅拌下加入无水乙酸钠(2.00g,24.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(1.28mL,12.0mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约6h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥后粗品(2.53g,97.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(s,1H,indole-NH),7.82(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.49(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.13(td,J=9.1,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.93(dd,J=8.8,2.8Hz,1H,indole-4-H),6.80(dd,J=8.6,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.22(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氟-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8g)的合成
称取化合物7g(1.74g,5.00mmol)置于一干净250mL单口瓶中,加入95%乙醇(80mL),搅拌下加入无水乙酸钠(1.64g,20.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(1.10mL,10.0mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥得纯品(1.77g,91.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H,indole-NH),7.78(m,1H,3-N-Ar-3-H),7.71(m,1H,3-N-Ar-6-H),7.65(ddd,J=13.6,7.2,1.9Hz,2H,3-N-Ar-4,5-H),7.12(td,J=9.2,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.78(m,2H,indole-4,7-H),4.37(dd,J=53.5,17.8Hz,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氟-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8h)的合成
称取化合物7h(1.04g,3.00mmol)置于一干净250mL单口瓶中,加入95%乙醇(60.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.98g,12.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.7mL,6.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得黄色固体,干燥得纯品(1.13g,97.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H,indole-NH),7.70(d,J=1.4Hz,1H,3-N-Ar-4-H),7.66(d,J=1.2Hz,1H,3-N-Ar-2-H),7.64(t,J=5.2Hz,1H,3-N-Ar-6-H),7.52(m,1H,3-N-Ar-5-H),7.14(td,J=9.1,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.98(dd,J=8.7,2.8Hz,1H,indole-4-H),6.81(dd,J=8.6,4.3Hz,1H,indole-7-H),4.22(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氟-3-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8i)的合成
称取化合物7i(0.38g,1.00mmol)置于一干净50mL单口瓶中,加入95%乙醇(20.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.34g,4.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.24mL,2.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,析出固体,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得土黄色固体,干燥得纯品(0.28g,66.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H,indole-NH),8.01(s,1H,3-N-Ar-2-H),7.96(m,1H,3-N-Ar-4-H),7.86(dd,J=4.9,1.4Hz,2H,3-N-Ar-5,6-H),7.12(td,J=9.1,2.8Hz,1H,indole-6-H),6.82(ddd,J=12.9,8.6,3.5Hz,2H,indole-4,7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-甲基-3-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8j)的合成
称取化合物7j(0.75g,2.30mmol)置于一干净100mL单口瓶中,加入95%乙醇(50.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.75g,9.20mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.55mL,4.60mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,放置过夜,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥得纯品(0.80g,94.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(s,1H,indole-NH),7.58(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.48(t,J=8.8Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.07(d,J=8.0Hz,2H,indole-Ar-H),6.69(d,J=7.9Hz,1H,indole-Ar-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.00(s,3H,indole-5-CH3)。
5-甲基-3-(2-(3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8k)的合成
称取化合物7k(0.61g,1.90mmol)置于一干净100mL单口瓶中,加入95%乙醇(40mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.63g,7.60mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.46mL,3.80mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,后续操作同化合物8j,得暗黄色固体,干燥得纯品(0.64g,92.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.57(s,1H,indole-NH),7.43(d,J=8.2Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.36(d,J=8.3Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.09(s,1H,indole-4-H),7.06(d,J=8.0Hz,1H,indole-6-H),6.68(d,J=7.8Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.42(s,3H,3-N-Ar-CH3),1.97(s,3H,indole-5-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.68,172.42,165.28,150.22,142.24,139.06,133.55,132.99,131.01,130.26(2C),129.52,128.38(2C),117.33,110.46,33.46,21.26,20.59。
5-甲基-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8l)的合成
称取化合物7l(0.345g,1.00mmol)置于一干净的50mL单口瓶中,加入95%乙醇(20.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.34g,4.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.24mL,2.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得橘红色固体,干燥得纯品(0.30g,78.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(s,1H,indole-NH),7.71(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.56(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.08(d,J=8.4Hz,2H,indole-Ar-H),6.69(d,J=7.8Hz,1H,indole-Ar-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.01(s,3H,indole-5-CH3)。
5-甲基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8m)的合成
称取化合物7m(0.85g,2.50mmol)置于一干净的250mL单口瓶中,加入95%乙醇(60.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.82g,10.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.60mL,5.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得橘红色固体,干燥得纯品(0.92g,96.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.58(s,1H,indole-NH),7.40(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.16(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.11(s,1H,indole-4-H),7.06(dd,J=7.9,1.1Hz,1H,indole-6-H),6.68(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),4.20(s,2H,thiazolidine-CH2-),3.84(s,3H,3-N-Ar-OCH3),1.98(s,3H,indole-5-CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:172.83,172.53,165.30,159.93,150.19,142.23,133.51,131.03,129.80(2C),129.56,128.04,117.38,114.91(2C),110.45,55.87,33.39,20.66。
5-甲基-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8n)的合成
称取化合物7n(0.78g,2.00mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(30.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.66g,8.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.48mL,4.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得橘红色固体,干燥得纯品(0.76g,88.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(s,1H,indole-NH),7.85(d,J=8.6Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.49(d,J=8.6Hz,2H 3-N-Ar--2,6-H),7.08(d,J=7.0Hz,2H,indole-Ar-H),6.69(d,J=8.5Hz,1H,indole-Ar-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.03(s,3H,indole-5-CH3)。
5-甲基-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8o)的合成
称取化合物7o(0.52g,1.50mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(35.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.50g,6.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.36mL,3.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得橘红色固体,干燥得纯品(0.51g,88.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H,indole-NH),7.70(d,J=1.7Hz,1H,3-N-Ar-3-H),7.67(dd,J=4.0,1.3Hz,2H,3-N-Ar-4,6-H),7.52(m,1H,3-N-Ar-5-H),7.08(d,J=5.3Hz,2H,indole-4,6-H),6.70(d,J=8.4Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.02(s,3H,indole-5-CH3)。
5-甲基-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8p)的合成
称取化合物7p(0.45g,1.30mmol)置于一干净的50mL单口瓶中,加入95%乙醇(25.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.43g,5.20mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.32mL,2.60mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得橘红色固体,干燥得纯品(0.48g,96.0%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H,indole-NH),7.70(s,1H,3-N-2-Ar-H),7.67(dd,J=4.0,1.3Hz,2H,3-N-Ar-4,6-H),7.52(m,1H,3-N-5-Ar-H),7.08(d,J=5.0Hz,2H,indole-4,6-H),6.70(d,J=8.4Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.02(s,3H,indole-5-CH3)。
5-甲基-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8q)的合成
称取化合物7q(0.38g,1.00mmol)置于一干净的50mL单口瓶中,加入95%乙醇(20.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.34g,4.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.24mL,2.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8j,得红色固体,干燥得纯品(0.32g,76.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.60(s,1H,indole-NH),7.99(m,2H,3-N-Ar-H),7.89(d,J=8.2Hz,2H,3-N-Ar-H),7.06(m,1H,indole-6-H),6.94(s,1H,indole-4-H),6.69(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),4.21(s,2H,thiazolidine-CH2-),1.91(s,3H,indole-5-CH3)。
5-氯-3-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8r)的合成
称取化合物7r(0.52g,1.50mmol)置于一干净100mL单口瓶中,加入95%乙醇(50.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.50g,6.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.36mL,3.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,停止加热,冷却至室温,加入适量水稀释,放置过夜,抽滤,滤饼用冷的无水乙醇洗涤得橘红色固体,干燥得纯品(0.54g,93.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,indole-NH),7.57(dd,J=8.9,5.0Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.45(t,J=8.8Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.31(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-6-H),7.20(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8s)的合成
称取化合物7s(0.86g,2.50mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(40.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.82g,10.0mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.60mL,5.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.78g,81.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,indole-NH),7.41(d,J=8.2Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.35(d,J=8.3Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.30(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-6-H),7.23(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),6.80(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-),2.41(s,3H,3-N-Ar-CH3)。
5-氯-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8t)的合成
称取化合物7t(0.73g,2.00mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(30.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.66g,8.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.48mL,4.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.70g,86.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H,indole-NH),7.69(d,J=8.6Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.55(d,J=8.6Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.31(dd,J=8.3,2.2Hz,1H,indole-6-H),7.22(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8u)的合成
称取化合物7u(0.61g,1.70mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(40.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.56g,6.80mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.40mL,3.40mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.62g,91.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,indole-NH),7.39(d,J=9.0Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.30(d,J=8.2Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.28(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),7.14(d,J=9.0Hz,1H,indole-6-H),6.81(d,J=8.2Hz,1H,indole-7-H),4.22(s,2H,thiazolidine-CH2-),3.83(s,3H,3-N-Ar-OCH3)。
5-氯-3-(2-(3-苯基-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8v)的合成
称取化合物7v(0.66g,2.00mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(30.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.66g,8.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.48mL,4.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约6h,后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.62g,83.8%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H,indole-NH),7.62(t,J=7.3Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.57(d,J=7.1Hz,1H,3-N-Ar-4-H),7.49(d,J=7.1Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.30(dd,J=8.3,2.2Hz,1H,indole-6-H),7.25(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.24(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8w)的合成
称取化合物7w(0.62g,1.50mmol)置于一干净的100mL单口瓶中,加入95%乙醇(30.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.50g,6.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.36mL,3.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h。后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.62g,92.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H,indole-NH),7.82(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.48(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.31(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-6-H),7.22(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8x)的合成
称取化合物7x(0.73g,2.00mmol)置于一干净100mL单口瓶中,加入95%乙醇(40.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.66g,8.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.48mL,4.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约4h,后续操作同化合物8r,得红色固体,干燥称重(0.66g,81.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H,indole-NH),7.78(dd,J=7.7,1.7Hz,1H,3-N-Ar-3-H),7.70(dt,J=14.0,4.7Hz,1H,3-N-Ar-6-H),7.64(td,J=6.9,1.9Hz,2H,3-N-Ar-4,5-H),7.30(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-4-H),7.08(d,J=2.2Hz,1H,indole-6-H),6.81(d,J=8.4Hz,1H,indole-7-H),4.37(dd,J=53.8,17.8Hz,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8y)的合成
称取化合物7y(0.73g,2.00mmol)置于一干净100mL单口瓶中,加入95%乙醇(30mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.66g,8.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.48mL,4.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8r,得橘红色固体,干燥称重(0.68g,83.9%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H,indole-NH),7.68(m,1H,3-N-Ar-4-H),7.66(s,1H,3-N-Ar-2-H),7.65(d,J=1.3Hz,1H,3-N-Ar-6-H),7.51(m,1H,3-N-Ar-5-H),7.32(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-6-H),7.22(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),6.82(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),4.22(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
5-氯-3-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8z)合成
称取化合物7z(0.40g,1.00mmol)置于一干净50mL单口瓶中,加入95%乙醇(20.0mL),搅拌下加入无水乙酸钠(0.34g,4.00mmol),滴加氯乙酸乙酯(0.24mL,2.00mmol),逐渐升温至78℃,回流反应约5h,后续操作同化合物8r,得暗黄色固体,干燥得纯品(0.30g,74.6%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H,indole-NH),7.92(dd,4H,3-N-Ar-H),7.29(m,1H,indole-6-H),7.08(s,1H,indole-4-H),6.81(d,J=8.2Hz,1H,indole-7-H),4.23(s,2H,thiazolidine-CH2-)。
实施例2,目标化合物TM1~TM26的合成
(1)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM1)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8c,0.194g,0.50mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.067g,0.55mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.1mL),加热回流反应5h,停止加热,待体系冷至室温,有大量红色物质析出,抽滤,少量乙醇洗涤,干燥得红色粉末状固体(0.185g,75.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H,indole-NH),7.78(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.70(d,J=3.9Hz,4H,3-N-Ar-H),7.60(d,J=8.1Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.12(t,J=7.7Hz,1H,indole-6-H),6.98(d,J=8.0Hz,3H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H,indole-4-H),6.79(m,1H,indole-7-H)。
(2)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM2)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8d,0.57g,1.50mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.18g,1.50mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(20.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.3mL),加热回流反应5h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.655g,89.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H,indole-NH),10.40(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.80(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.52(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.16(t,J=6.1Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.12(dd,J=8.9,2.5Hz,1H,indole-6-H),7.07(dd,J=8.8,2.7Hz,1H,indole-4-H),7.00(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.80(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H),3.85(d,J=8.1Hz,3H)。
(3)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM3)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8f,0.39g,0.9mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.12g,1.00mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.2mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得深红色粉末状固体(0.39g,81.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H,indole-NH),10.40(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.85(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.81(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(d,J=8.4Hz,4H,3-N-Ar-H),7.14(td,J=9.0,2.8Hz,1H,indole-6-H),7.00(m,3H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H,indole-4-H),6.80(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H)。
(4)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM4)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8g,0.58g,1.50mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.18g,1.50mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(20.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.3mL),加热回流反应4h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.68g,91.9%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H,indole-NH),10.46(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.90(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.84(m,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.70(dd,J=7.6,2.0Hz,1H,3-N-Ar-H),7.67(m,3H,3-N-Ar-H),7.15(m,1H,indole-4-H),7.01(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.84(dd,J=8.2,2.2Hz,1H,indole-6-H),6.81(m,1H,indole-7-H)。
(5)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM5)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8h,0.23g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(10.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.12mL),加热回流反应5h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.245g,82.8%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H,indole-NH),10.41(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.85(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.82(s,1H,3-N-Ar-2-H),7.68(m,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.63(m,3H,3-N-Ar-H),7.13(m,1H,indole-4-H),7.05(dd,J=8.6,2.6Hz,1H,indole-6-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H)。
(6)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM6)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8i,0.19g,0.45mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.06g,0.50mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.1mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得深红色粉末状固体(0.193g,81.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),7.53(tdd,12H)。
(7)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基吲哚-2-酮(TM7)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8j,0.258g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.312g,94.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.78(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.71(m,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.62(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.51(t,J=8.8Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.13(s,1H,indole-4-H),7.08(m,1H,indole-6-H),6.99(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.69(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.00(s,3H,indole-5-CH3)。
(8)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM8)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8k,0.218g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.243g,86.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H,indole-NH),10.40(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.79(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.47(q,J=8.4Hz,4H,3-N-Ar-H),7.16(s,1H,indole-4-H),7.08(d,J=7.8Hz,1H,indole-6-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.69(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.44(s,3H,3-N-Ar-CH3),1.98(s,3H,indole-5-CH3)。
(9)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM9)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8l,0.192g,0.50mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.067g,0.55mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.1mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.236g,96.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.63(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.78(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.72(dd,J=20.3,8.8Hz,4H,3-N-Ar-H),7.61(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.12(s,1H,indole-4-H),7.08(d,J=8.0Hz,1H,indole-6-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.68(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.01(s,3H,indole-5-CH3)。
(10)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM10)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8m,0.34g,1.00mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.12g,1.00mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.2mL),加热回流反应5h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.385g,79.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H,indole-NH),10.37(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.80(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.63(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.53(d,J=8.9Hz,2H,3-N-Ar-H),7.40(d,J=8.9Hz,1H,indole-6-H),7.20(m,2H,3-N-Ar-H)7.07(s,1H,indole-4-H),7.00(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.70(d,J=8.2Hz,1H,indole-7-H),3.86(s,3H,3-N-Ar-OCH3),2.00(s,3H,indole-5-CH3)。
(11)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM11)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8n,0.30g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.305g,81.8%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.63(s,1H,indole-NH),10.41(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.88(d,J=8.5Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.78(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(dd,J=8.3,6.5Hz,4H,3-N-Ar-H),7.13(s,1H,indole-4-H),7.08(d,J=8.0Hz,1H,indole-6-H),6.99(d,J=8.5Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.68(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.03(s,3H,indole-5-CH3)。
(12)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM12)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8o,0.27g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.334g,97.7%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H,indole-NH),10.41(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.86(s,1H,3-N-Ar-H),7.78(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.70(d,J=5.1Hz,2H,3-N-Ar-H),7.65(m,1H,3-N-Ar-H),7.61(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.15(s,1H,indole-4-H),7.08(d,J=7.9Hz,1H,indole-6-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.70(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.01(s,3H,indole-5-CH3)。
(13)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM13)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8p,0.23g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.278g,94.9%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.65(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.86(s,1H,3-N-Ar-2-H),7.79(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.70(d,J=5.2Hz,2H,3-N-Ar-4,6-H),7.65(m,1H,3-N-Ar-5-H),7.62(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.15(s,1H,indole-4-H),7.09(d,J=8.0Hz,1H,indole-6-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),6.70(d,J=7.9Hz,1H,indole-7-H),2.01(s,3H,indole-5-CH3)。
(14)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-甲基-1H-吲哚-2-酮(TM14)的合成
称取化合物5-甲基-3-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8q,0.21g,0.50mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.067g,0.55mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.1mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.237g,90.8%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H,indole-NH),10.42(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),8.18(s,1H,3-N-Ar-2-H),8.01(d,J=7.7Hz,2H,3-N-Ar-H),7.92(m,1H,3-N-Ar-H),7.79(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(d,J=8.1Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.03(dd,J=24.6,8.4Hz,4H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H,indole-4,6-H),6.69(d,J=7.8Hz,1H,indole-7-H),1.91(s,3H,indole-5-CH3)。
(15)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM15)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8r,0.272g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.294g,85.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H,indole-NH),10.40(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.81(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.70(dd,J=8.8,5.0Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.62(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.48(t,J=8.8Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.31(dd,J=8.3,2.2Hz,1H,indole-6-H),7.26(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H)。
(16)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM16)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(4-甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8s,0.23g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.12mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.252g,86.0%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H,indole-NH),10.40(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.82(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.63(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.45(q,J=8.4Hz,4H,3-N-Ar-H),7.31(m,2H,indole-4,6-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=9.0Hz,1H,indole-7-H),2.42(s,3H,3-N-Ar-CH3)。
(17)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM17)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8t,0.24g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(10mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.12mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.247g,81.0%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,indole-NH),7.80(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.69(q,J=8.8Hz,4H,3-N-Ar-H),7.61(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.29(m,2H,indole-4,6-H),6.99(d,J=8.5Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.80(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H)。
(18)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM18)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8u,0.28g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6.0h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.331g,93.8%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.80(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.62(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.52(m,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.34(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),7.30(dd,J=8.3,2.3Hz,1H,indole-6-H),7.16(d,J=9.0Hz,2H,3-N-Ar-3,5-H),6.99(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H),3.85(s,3H,3-N-Ar-OCH3)。
(19)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-苯基-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM19)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-3-苯基-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8v,0.26g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.314g,94.6%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.83(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.61(m,7H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H,3-N-Ar-H),7.31(m,2H,indole-4,6-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H)。
(20)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM20)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8w,0.314g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(25.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.346g,89.2%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H,indole-NH),10.39(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.85(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.82(d,J=8.4Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.61(dd,J=8.5,5.1Hz,4H,3-N-Ar-H),7.32(dd,J=8.3,2.2Hz,1H,indole-6-H),7.28(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),6.99(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:168.04,165.85,164.69,160.66,149.53,143.33,134.41,133.68,133.15(2C),132.94(2C),132.79,130.76(2C),128.14,126.24,124.50,123.19,118.22,116.95(2C),116.25,112.29。
(21)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM21)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8x,0.24g,0.60mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.08g,0.66mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(10.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.12mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.256g,83.9%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H,indole-NH),10.46(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.89(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.84(m,2H,3-N-Ar-H),7.68(m,4H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H,3-N-Ar-H),7.32(dd,J=8.3,2.1Hz,1H,indole-6-H),7.14(d,J=2.1Hz,1H,indole-4-H),7.01(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.82(d,J=8.4Hz,1H,indole-7-H)。
(22)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM22)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(3-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8y,0.283g,0.70mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.095g,0.77mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.15mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物A1,干燥得红色粉末状固体(0.328g,92.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H,indole-NH),10.41(s,1H,thiazolidine-5-Ar-OH),7.82(s,2H,thiazolidine-5-=CH,3-N-Ar-2-H),7.68(d,J=5.2Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.64(dd,J=8.9,5.2Hz,3H,3-N-Ar-H),7.31(m,2H,indole-4,6-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.82(d,J=8.2Hz,1H,indole-7-H)。
(23)3-(2-(5-(4-羟基苯甲叉基)-3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氯-1H-吲哚-2-酮(TM23)的合成
称取化合物5-氯-3-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8z,0.175g,0.40mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9a,0.054g,0.44mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(15.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.1mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.194g,89.4%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H,indole-NH),8.16(s,1H,3-N-Ar-2-H),7.99(d,J=7.7Hz,2H,3-N-Ar-H),7.90(m,1H,3-N-Ar-H),7.83(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.63(d,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.30(dd,J=8.3,2.2Hz,1H,indole-6-H),7.15(d,J=2.2Hz,1H,indole-4-H),7.00(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),6.81(d,J=8.3Hz,1H,indole-7-H)。
(24)3-(2-(5-(4-氟苯甲叉基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM24)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8d,0.38g,1.00mmol),化合物4-氟苯甲醛(9b,0.12mL,1.11mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(20.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.3mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.478g,97.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H,indole-NH),7.90(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.83(dd,J=8.7,5.4Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),7.55(d,J=8.9Hz,2H,3-N-Ar-2,6-H),7.45(t,J=8.8Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.17(d,2H,3-N-Ar-3,5-H),7.12(m,1H,indole-4-H),7.05(dd,J=8.7,2.7Hz,1H,indole-6-H),6.80(dd,J=8.5,4.3Hz,1H,indole-7-H),3.86(s,3H,3-N-Ar-OCH3)。
(25)3-(2-(5-(4-氟苯甲叉基-3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM25)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(4-溴苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8f,0.43g,1.00mmol),化合物4-氟苯甲醛(9b,0.12mL,1.11mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(20.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.3mL),加热回流反应6h,后续操作同化合物TM1,干燥得深红色粉末状固体(0.52g,96.5%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H,indole-NH),7.91(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.86(t,J=9.2Hz,4H,3-N-Ar-H),7.63(d,J=8.6Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),7.45(t,J=8.4Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.15(s,1H,indole-4-H),6.99(d,J=8.6Hz,1H,indole-6-H),6.81(d,J=3.9Hz,1H,indole-7-H)。
(26)3-(2-(5-(4-氟苯甲叉基)-3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-5-氟-1H-吲哚-2-酮(TM26)的合成
称取化合物5-氟-3-(2-(3-(2-氯苯基)-4-氧代噻唑烷-2-叉基)亚肼基)-1H-吲哚-2-酮(8g,0.39g,1.00mmol),化合物4-羟基苯甲醛(9b,0.12mL,1.11mmol)置于一干净50mL烧瓶中,加入无水乙醇(20.0mL),搅拌下,加入无水哌啶(0.3mL),加热回流反应4h,后续操作同化合物TM1,干燥得红色粉末状固体(0.446g,90.1%),m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H,indole-NH),8.02(s,1H,thiazolidine-5-=CH),7.87(m,4H,3-N-Ar-H),7.69(m,2H,thiazolidine-5-Ar-3,5-H),7.47(t,J=8.7Hz,2H,thiazolidine-5-Ar-2,6-H),7.16(td,J=9.1,2.6Hz,1H,indole-4-H),6.82(dd,J=10.8,6.4Hz,2H,indole-6,7-H)。
实施例3,目标化合物对PTP1B酶的抑制活性测试
将被测试样品用DMSO溶解,低温保存,DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。采用光吸收检测法,在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。首先在大肠杆菌中表达并纯化得到GST融合蛋白,从中提取纯化用于试验筛选的PTP1B酶,再采用紫外底物pNPP,观察不同化合物对重组酶的活性抑制,以初步评价化合物的药用效果。PTP1B水解底物pNPP的磷酯得到的产物在405nm处有很强的光吸收。因此可以通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化以观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制作用。实验中PTP1B所采用的阳性参照化合物为齐墩果酸,实验结果见表4。
具体方法是采用光吸收检测法评价所合成的目标化合物对PTP1B酶的抑制活性,实验数据处理方法及结果如下:首先计算酶初速度期内单位时间光吸收强度的增量(单位:mO.D./min),以此代表酶的初速度,然后依据如下给出的公式计算样品对酶活性的抑制率(%Inhibition)。
Figure BDA0003522318830000241
式中,VSample——加药组的初速度;
VDMSO——DMSO组(即不加药组)的初速度。
实验初步筛选的纯化合物浓度为5μg/mL(粗提物为100μg/mL),设置3个复孔。所合成的化合物对酶抑制活性的初筛实验结果显示:目标化合物对PTP1B酶都表现出良好的抑制活性(阳性对照齐墩果酸IC50为1.28μg/mL),活性结果见表4。
表4.目标化合物TM1-TM26的生物活性表
Figure BDA0003522318830000242
Figure BDA0003522318830000251
表4列出了化合物TM1-TM26的活性测试结果。所合成的26个化合物在5μg/mL浓度下都显示出良好的PTP1B抑制活性,对PTP1B酶的抑制率在50%以上,抑制率最高的化合物达92.70%(TM26)。并测试了活性计量依赖关系,计算得到了其半数抑制浓度(IC50值),IC50值在0.45~14.53μM之间,其中活性最好的化合物IC50值为0.45μM(TM21)。
通过对目标化合物PTP1B的抑制活性分析,将构效关系总结如下:
(1)本发明化合物对PTP1B抑制率均>70%,其它大部分化合物的PTP1B抑制率都集中在80%左右;
(2)1,3-噻唑烷酮的5-位被芳甲叉基取代的化合物,在1H-吲哚-2-酮的5-位及1,3-噻唑烷-4-酮的3-位芳基上引入不同取代基后,其对PTP1B酶的抑制率均在80%左右,其IC50除TM21最好为0.45μM,其余化合物IC50值在1.02~4.44μM之间,没有表现出特别明显的活性差异;
(3)当1H-吲哚环被吸电子基(R1=5-F)取代时,若同时在1,3-噻唑烷-4-酮的3-位芳基的对位保留不取代(R2=H)引入供电子基(R2=CH3)时,对其生物活性会有一定程度降低作用,而若当在此芳环任何位置上引入吸电子基(R2=X)时,均可通过降低3-位苯环电子云密度,进而调节整个分子电子云分布,从而有助于提高化合物的抑酶活性;
(4)当1H-吲哚环被供电子基(R1=5-CH3)取代时,无论是在同时在1,3-噻唑烷-4-酮的3-位芳基保留不取代或在其任何位置上引入一些供电子基(R2=CH3)还是在其任何位置上引入一些吸电子基(R2=X,CF3)时,从分子整体上来讲对化合物的抑酶活性生物活性不会造成太大影响,其抑酶活性还会保留在较高水平;
(5)由上述分析,可知目标分子中各处的取代基的种类和分布是相互作用的,它们共同协同调节着整个分子的电子云分布,从而使得化合物在与药物靶标相互作用的时候表现出适当的分子间相互作用,达到较好适配效果;
(6)本发明的研究结果再次证明以下结论:当目标分子中引入更多潜在氢键供体(如1H-吲哚环的NH,苯环上的OH)和氢键受体(如1,3-噻唑烷-4-酮的C=O,1H-吲哚2位上的C=O,1,3-噻唑烷-4-酮2位上的亚肼基)时,有利于化合物抑酶活性提高。
实施例4,目标化合物对PTP1B酶的对接研究分析
为了探究该类结构与酶的可能的作用模式,我们采用分子对接的方法。鉴于目前尚无该类结构的化合物与PTP1B复合物晶体结构的报道,所以利用小配体平均分子量相似的方法,我们从PDB数据库选取了编号为2F70的复合物晶体,抽出小配体分子后,分别对酶和做相关处理后,本发明以化合物TM21为例,与酶做分子对接,其对接结果如图4。
观察化合物与酶的活性腔穴表面之间的相互作用情况可以发现,1,3-噻唑烷-4-酮5位对羟基苯甲叉基深入到PTP1B酶的活性口袋中,3-位N原子上取代的芳环落在的由Tyr46,Arg47,Asp48三个氨基酸组成的pTyr结合口袋里形成疏水作用,而1H-吲哚-2酮部分则相对伸向酶表面区域,相互作用较少。进一步把化合物TM21与PTP1B活性位点做对接,对接结果显示,深入活性位点的对羟基苯甲叉基与催化活性位点的重要氨基酸残基Arg221形成氢键相互作用,而且还和负责底物识别区的WPD loop上保守的氨基酸残基Asp181形成了氢键相互作用。这些结果与得到活性数据也相互吻合,进一步验证该系列化合物的作用模式。
总之,本发明实施例成功合成26个结构新颖的目标化合物,且都有很好的晶型和纯度,所有新化合物结构均已通过1H NMR表征,部分化合物经13C NMR确证。对所合成的26目标物进行了酶水平的PTP1B抑制活性测试。当的目标化合物的结构特征是在1,3-噻唑烷酮引入5-位被芳甲叉基取代,其中大多数除化合物均显示出非常好的PTP1B抑制活性,PTP1B酶的抑制率均比较高,IC50值在1.02~4.44之间,活性最好的化合物TM21的IC50为0.45μM。
本发明不限于上述实例。
参考文献:
[1].Chen,J.;Jiang,C.S.;Ma,W.Q.;Gao,L.X.;Gong,J.X.;Li,J.Y.;Li,J.;Guo,Y.W.,The first synthesis of natural disulfide bruguiesulfurol and biologicalevaluation of its derivatives as a novel scaffold for PTP1B inhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(18),5061-5065.
[2].(a)Schneider,R.;Beumer,C.;Simard,J.R.;Grutter,C.;Rauh,D.,Selective detection of allosteric phosphatase inhibitors.Journal of theAmerican Chemical Society 2013,135(18),6838-6841;(b)Huijsduijnen,R.H.v.;Bombrun,A.;Swinnen,D.,Selecting protein tyrosine phosphatases as drugtargets.Drug discovery today 2002,7(19),1013-1019;(c)Combs,A.P.,Recentadvances in the discovery of competitive protein tyrosine phosphatase 1Binhibitors for the treatment of diabetes,obesity,and cancer.J.Med.Chem.2010,53(6),2333-2344.
[3].Lee,S.;Wang,Q.,Recent development of small molecular specificinhibitor of protein tyrosine phosphatase 1B.Medicinal research reviews 2007,27(4),553-573.
[4].Shi,L.;Yu,H.-p.;Zhou,Y.-y.;Du,J.-q.;Shen,Q.;Li,J.-y.;Li,J.,Discovery of a novel competitive inhibitor of PTP1B by high-throughputscreening.Acta Pharmacol Sin 2008,29(2),278-284.
[5].Daia,H.-L.;Shenb,Q.;Zheng,J.-B.;Jing-Ya Lib;Wen,R.;Li,J.,Synthesis and biological evaluation of novel indolin-2-one derivatives asprotein tyrosine phosphatase 1B inhibitors.Lett.org.chem.2011,8(7),526-530.
[6].王梅.3-芳(杂)环亚甲(胺)基吲哚衍生物的设计合成及生物活性研究.硕士学位论文,西安交通大学,2012.
[7].Meng,G.;Wang,M.;Ge,W.;Zhang,X.;Li,J.;Li,J.;Gao,L.5-(1H-indole-3-methylene)-1,3-thiazolidine-4-ketone derivatives as PTP1B and CDC25Binhibitors and their preparation CN104059060A,2014.05.30 2014.
[8].Ala,P.J.;Gonneville,L.;Hillman,M.C.;Becker-Pasha,M.;Wei,M.;Reid,B.G.;Klabe,R.;Yue,E.W.;Wayland,B.;Douty,B.;Polam,P.;Wasserman,Z.;Bower,M.;Combs,A.P.;Burn,T.C.;Hollis,G.F.;Wynn,R.,Structural basis for Inhibition ofprotein-tyrosine phosphatase 1B by isothiazolidinone heterocyclic phosphonatemimetics.J.Biol.Chem.2006,281(43),32784-32795。

Claims (7)

1.一种5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物,其特征在于,结构通式为式TM所示:
Figure FDA0003522318820000011
其中,R1为以F,Cl为代表的卤素吸电子基,以甲基(Me)为代表的烷基供电子基;R2为各卤素为代表的各种吸电子和以甲氧基OMe为代表的各种供电子基;R3为以F,OH为代表的吸电子基EWG。
2.根据权利要求1所述的5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物,其特征在于,化合物TM有26种,依次记为TM1,TM2,…,TM26;其与R1,R2,R3的对应关系如下:
Figure FDA0003522318820000012
3.根据权利要求1所述的5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物,其特征在于,还包括所述5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的药用盐,其水合物和溶剂化物,其多晶和共晶,其同样生物功能的前体和衍生物。
4.根据权利要求1所述的5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物,所述5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的药用盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。
5.一种如权利要求1所述的5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物的合成方法,其特征在于,以取代芳香胺类化合物为起始原料,经过多步骤反应制备得到目标化合物,其合成路线为:
Figure FDA0003522318820000021
合成的具体步骤为:
(1)以各种取代的芳香胺(1)为起始原料,在水合氯醛、盐酸羟氨的作用下进行反应,经过后处理后,经过硅胶柱层析分离,制备得到中间体(2);这里,取代的芳香胺(1)为1.0~1.1equiv.,水合氯醛为1.1~1.2equiv.,盐酸羟氨为3.0~3.3equiv.;
(2)中间体(2)在浓硫酸的作用下环合,得到中间体5-取代的靛红(3);
(3)与上述合成步骤的同时,以取代的苯胺(1.1)和CS2(4)为原料,在碱性条件下合成不稳定的硫代乙酸氨基盐类中间体,分离纯化后,采用氯甲酸甲酯进脱硫反应,经过硅胶柱层析分离,即得到取代的芳基异硫氰酸酯(5);这里,取代的苯胺(1.1)为,1.0~1.1equiv.,CS2(4)为1.8~2.0equiv.,氯甲酸甲酯为1.0~1.1equiv.;
(4)将异硫氰酸酯(5)在水合肼作用下肼解得到各种芳基取代的氨基硫脲(6);
(5)将上述两种重要中间体5-取代的靛红(3)和芳基异硫氰酸酯(6)在浓硫酸催化下在乙醇中进行分子间脱水缩合反应,得到席夫碱中间体(7);将席夫碱(7)与2-氯乙酸乙酯在无水乙酸钠催化下进行等摩尔比的环合反应,即得到中间体8;这里,5-取代的靛红(3)为1.0~1.1equiv.,芳基异硫氰酸酯(6)为1.0~1.1equiv.,席夫碱(7)为1.0~1.1equiv.,2-氯乙酸乙酯为1.0~1.1equiv.;
(6)最后将中间体(8)与对位取代苯甲醛9,在无水哌啶的催化下,通过Knoevenagel缩合反应,经分离纯化,得到目标化合物TM;这里,中间体8为1.0~1.1equiv.,化合物9为1.0~1.1equiv.;
化合物9中,R3为以F,OH为代表的吸电子基。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于,所述取代的芳香胺(1),其中,R1取为F,CH3,Cl,并依次记为取代的芳香胺(1a,1b,1c),与其对应的中间体(2)、中间体5-取代的靛红(3),依次记为中间体(2a,2b,2c),中间体5-取代的靛红(3a,3b,3c);
所述取代的苯胺(1.1),其中,R2取为4-F,4-CH3,4-Cl,4-OCH3,4-H,4Br,2-Cl,3-Cl,3-CF3,并依次记为取代的苯胺(1.1a,1.1b,…,1.1i),与其对应的中间体芳基异硫氰酸酯(5)、中间体芳基异硫氰酸酯(6),依次记为芳基异硫氰酸酯(5a,5b,…,5i),芳基异硫氰酸酯(6a,6b,…,6i);
所述的席夫碱7,有26种,记为席夫碱7a,7b,…7z,对应的中间体8,也为26种,记为8a,8b,…8z,其对应的R1,R2如下:
Figure FDA0003522318820000031
得到目标化合物TM有26种,其与对应的R1,R2,R3如下:
Figure FDA0003522318820000032
7.如权利要求1-4之一所述的5-取代-3-(芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼基)-1H-吲哚-2-酮类衍生物在制备在制备PTP1B抑制剂中的用途。
CN202210181275.4A 2022-02-26 2022-02-26 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途 Active CN114634500B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210181275.4A CN114634500B (zh) 2022-02-26 2022-02-26 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210181275.4A CN114634500B (zh) 2022-02-26 2022-02-26 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114634500A true CN114634500A (zh) 2022-06-17
CN114634500B CN114634500B (zh) 2024-03-29

Family

ID=81947846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210181275.4A Active CN114634500B (zh) 2022-02-26 2022-02-26 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114634500B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160708A1 (zh) * 2022-02-27 2023-08-31 复旦大学 吲哚酮取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EMAN MANSOUR: "Synthesis of Some Novel Indoline-2, 3-Dione Derivatives and the Influence of Gamma Irradiation on Their Biological Activities", POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS, vol. 42, no. 10, pages 6846 - 6860, XP093087609, DOI: 10.1080/10406638.2021.1991395 *
NILGÜN KARALI: "Synthesis and anticonvulsant activity of some new thiosemicarbazone and 4-thiazolidone derivatives bearing an isatin moiety", FARMACO, vol. 49, no. 12, pages 819 - 822 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160708A1 (zh) * 2022-02-27 2023-08-31 复旦大学 吲哚酮取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114634500B (zh) 2024-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5764555B2 (ja) 治療組成物および関連する使用方法
Charaya et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thiazol-2-yl benzamide derivatives as glucokinase activators
EP3424912A1 (en) 2-aminothiazole derivatives for medical use
CN102958921B (zh) 一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用
EP1339680A1 (en) Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN105263915A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法
JP2002332266A (ja) PPAR−γモジュレータ
CN114634501B (zh) 3,5-双芳基-噻唑烷酮-偶氮链-吲哚酮类衍生物及其制备方法和用途
JP2021528454A (ja) 化合物
WO2023160708A1 (zh) 吲哚酮取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和应用
CN102753524B (zh) 可用作dpp-1抑制剂的双环衍生物
CN106749223B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN101827595B (zh) 作为神经肽y2受体调节剂的取代的哌嗪和哌啶类
JP2004508366A (ja) オキシインドール誘導体
CN114634500A (zh) 一种ptp1b抑制剂及其合成方法和用途
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
RU2385866C2 (ru) Новые производные 2,6-диаминопиридин-3-она
CN104168958B (zh) 可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
CN114634505B (zh) 取代吲哚酮-链接-取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途
CN114634506B (zh) 取代1h-吲哚-2-酮-链接-3,5-取代芳基-1,3-噻唑烷酮类衍生物
CN114634503B (zh) 含吲哚生物碱杂环取代-1,3-噻唑烷酮类衍生物及其制备方法和用途
CN106467540A (zh) 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用
CN114634502B (zh) 3-芳基取代噻唑烷-4-酮-2-叉基亚肼甲叉基-1h-吲哚类衍生物及其制备方法
CN114634504B (zh) 取代吲哚酮-偶氮链-3-取代-噻唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
CN104016977B (zh) 一种取代噻二嗪二酮类衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant