CN102753524B - 可用作dpp-1抑制剂的双环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型双环衍生物，含有所述双环衍生物的药物组合物及其在治疗由DPP-1介导的疾病和病症中的用途。

Description

可用作DPP-1抑制剂的双环衍生物
技术领域
本发明涉及新型双环衍生物、包含所述双环衍生物的药物组合物及其用于治疗由DPP-1介导的疾病和病症的用途。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)的特征在于不可逆性气流受限的进行性发展。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。已经证实，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶AB是仅在活化的细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源的蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎被偏向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗COPD。
二肽基肽酶-1(DPP-1，即组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1(分子量200kd)由二硫化物连接的重链和轻链的二聚体组成，重链和轻链均来自单个蛋白前体。DPP-1mRNA在组织例如肺、脾、肾和肝脏中；在炎性细胞例如PMN、细胞毒素T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中高度表达。DPP-1的生物学功能是通过从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-1所活化的酶原为PMN来源的蛋白酶、颗粒酶A&B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此利用小分子抑制DDP-1应是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-1抑制剂的另外的治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。
仍然需要DPP-1抑制剂用于治疗DPP-1介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
其中
R1选自C1-4烷基、-C(O)-NH2、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
n为0-1的整数；
L选自-CH2CH2-NRA-和-CH2CH2CH2-NRA-；其中RA选自氢、甲基和乙基；(以及其中L取代基掺入到所示的式(I)化合物中；更特别地，L取代基掺入到式(I)化合物中，使得L取代基的N原子键合至式(I)化合物的C(O))
Y选自N和CH；
X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、-CO2H、-C(O)-NRCRD、-Q、-O-Q和-C(O)-NH-Q；
其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，该环状结构选自哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自芳基、芳烷基、杂环基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯基；
其中所述芳基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRERF、-SO2-NRERF和苯基的取代基所取代；其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；
以及其中所述杂环基含有一个或多个S杂原子，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐：
其中
R1选自C1-4烷基、-C(O)-NH2、C3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
n为0-1的整数；
L选自-CH2CH2-NRA-和-CH2CH2CH2-NRA-；其中RA选自氢、甲基和乙基；(以及其中L取代基掺入到所示的式(I)化合物中；更特别地，L取代基掺入到式(I)化合物中，使得L取代基的N原子键合至式(I)化合物的C(O))
X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、-CO2H、-C(O)-NRCRD、-Q、-O-Q和-C(O)-NH-Q；
以及其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，该环状结构选自哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基；
其中Q选自芳基、芳烷基、杂环基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊基和2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己基；
其中所述芳基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)-NRERF、-SO2-NRERF和苯基的取代基所取代；其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；
以及其中所述杂环基含有一个或多个S杂原子，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物和/或式(II)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明的一个例子是一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个例子是一种通过将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明的一个例子是一种制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。
本发明的例子是在有需要的受试者体内治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的疾病(例如，选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病)的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另一个例子是本文所述的任何化合物用于制备在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物的用途：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺病、(d)败血病、(e)肠易激病、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。
在另一个例子中，本发明涉及供在用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中使用的本文所述化合物：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐
其中，R1、R2、X、Y、L和n如本文所定义。本发明还涉及式(II)化合物及其可药用盐：
其中，R1、R2、X、Y、L和n如本文所定义。本发明的式(I)和式(II)的化合物为DPP-1抑制剂，用于治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的障碍、疾病和病症，所述障碍、疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
本领域技术人员会认识到，在式(I)化合物和式(II)化合物中出现一些变量(例如R1，R2、X、L和n等)。本领域技术人员还会认识到，在针对式(I)化合物的给定变量选择特定取代基的情况中，所述选择并非旨在限制式(II)化合物的所述变量的范围。相似地，针对式(II)化合物的给定变量选择特定取代基也并非旨在限制式(I)化合物的所述变量的范围。
在本发明的一个实施例中，R1选自C1-4烷基、-C(O)-NH2、C3-6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂芳基任选地被1-2个选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代。在本发明的另一实施例中，R1选自C1-4烷基、-C(O)-NH2、C4-6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂芳基任选地被选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代。
在本发明的另一实施例中，R1选自乙基、环丁基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡唑-1-基、呋喃-2-基、1-甲基-咪唑-4-基和氨基-羰基。在本发明的另一实施例中，R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、呋喃-2-基和1-甲基-咪唑-4-基。在本发明的另一实施例中，R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基。在本发明的另一实施例中，R1选自乙基、噻吩-2-基和噻唑-2-基。在本发明的另一实施例中，R1是噻吩-2-基。
在本发明的另一实施例中，R1为C1-4烷基。在本发明的另一实施例中，R1为C1-2烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1为乙基。
在本发明的一个实施例中，n为0。在本发明的另一实施例中，n为1。
在本发明的另一实施例中，L为在本发明的另一个实施例中，L选自-CH2CH2-N(RA)-和-CH2CH2CH2-N(RA)-；其中RA选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一实施例中，L为-CH2CH2CH2-N(RA)-；其中RA选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一实施例中，L为-CH2CH2-NRA-。在本发明的另一实施例中，L为-CH2CH2CH2-NRA-。在本发明的另一实施例中，L为-CH2CH2CH2-NH-。
在本发明的一个实施例中，L选自-CH2CH2-N(RA)-和-CH2CH2CH2-N(RA)-；其中RA选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一实施例中，L选自-CH2CH2-NH-、-CH2CH2CH2-NH-、-CH2CH2CH2-N(CH3)-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-。在本发明的另一实施例中，L选自-CH2CH2-NH-，-CH2CH2CH2-NH-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-。在本发明的另一实施例中，L选自-CH2CH2CH2-NH-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-。在本发明的另一实施例中，L选自和-CH2CH2CH2-NH-。
在本发明的另一实施例中，RA选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一实施例中，RA为氢。
在本发明的一个实施例中，选自吲哚基、1-甲基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并咪唑基。
在本发明的一个实施例中，Y选自N和CH；并且X选自N(RB)、O和S；前提条件是当X为O或S时，Y为CH。
在本发明的一个实施例中，Y为N。在本发明的另一实施例中，Y为CH。在本发明的一个实施例中，X为O。在本发明的另一实施例中，X为S。在本发明的另一实施例中，X为NRB。在本发明的另一实施例中，RB选自氢、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在本发明的另一实施例中，RB选自氢、甲基和乙基。在本发明的另一实施例中，RB选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，RB为氢。
在本发明的一个实施例中，Y选自N和CH；并且X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-2烷基。在本发明的另一实施例中，Y选自CH和N；并且X选自NH、N(CH3)和O；前提条件是当X为O时，Y为CH。在本发明的另一实施例中，Y选自CH和N；并且X选自NH和O；前提条件是当X为O时，Y为CH。在本发明的另一实施例中，Y为CH；并且X为NH。
在本发明的一个实施例中，选自吲哚基和苯并噻吩基。在本发明的另一实施例中，X选自N(RB)和S；其中RB选自氢和C1-2烷基。在本发明的另一实施例中，X选自S和NH。
在本发明的一个实施例中，R2选自氢、卤素、硝基、-CO2H、-C(O)-NRCRD、苯基、-O-苯基、杂环基和-C(O)-NH-Q；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基。作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，该环状结构选自哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自芳基、芳烷基、杂环基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯基；其中所述芳基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被1-2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)NRERF、-SO2-NRERF和苯基的取代基所取代；其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-2烷基；以及其中所述杂环基含有一个或多个S杂原子，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
在本发明的另一实施例中，R2选自氢、卤素、硝基、羧基、苯基、-O-苯基、-C(O)-NRCRD和-C(O)-NH-Q；其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-2烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，该环状结构选自1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自苯基、萘基、-C1-2烷基-苯基、杂环基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯基；其中所述苯基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被1-2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟代C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-2烷氧基、-CO2H、-C(O)NH2、-SO2-NH2和苯基的取代基所取代；以及其中所述杂环基含有一个或多个S杂原子，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
在本发明的另一实施例中，R2选自氢、5-溴基、5-(羧基)、5-(硝基)、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3，4-二甲氧基-苯基)、5-(3，5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(2-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3，4-二甲氧基-苯氧基)、6-(二乙基氨基-羰基)、5-(苯基-氨基-羰基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(2-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(4-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(2-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2，6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3，5-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(苄基-氨基-羰基)、5-([1，2，4]三唑-3-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-5-基-氨基-羰基)、5-(1-甲基-苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(5-苯基-吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-氨基-羰基)、5-(1，1-二氧代-苯并噻吩-6-基-氨基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-氨基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在本发明的另一实施例中，R2选自氢、5-溴基、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3，4-二甲氧基-苯基)、5-(3，5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(2-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3，4-二甲氧基-苯氧基)、5-(苯基-氨基-羰基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(2-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(4-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(2-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2，6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3，5-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-5-基-氨基-羰基)、5-(1-甲基-苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(5-苯基-吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-氨基-羰基)、5-(1，1-二氧代-苯并噻吩-6-基-氨基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-氨基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基-羰基)、5-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在本发明的另一实施例中，R2选自5-溴基、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3，4-二甲氧基-苯基)、5-(3，5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3，5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3，4-二甲氧基-苯氧基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2，6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在本发明的另一实施例中，R2选自5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3，4-二甲氧基-苯基)、5-(3，5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3，4-二甲氧基-苯氧基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(2，6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2，3-二氢-苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。
在本发明的另一实施例中，R2选自5-(3，4-二甲氧基苯基)和5-(3，4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)。在本发明的另一实施例中，R2为氢。
在本发明的一个实施例中，R2基团键合在核心的5-或6-位。在本发明的另一实施例中，R2基团键合在核心的5-位处。在本发明的一个实施例中，R2基团键合在核心的5-或6-位处。在另一实施例中，R2基团键合在核心的5-位处。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(R)构型存在。优选地，式(I)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(R)构型存在。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(S)构型存在。优选地，式(I)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(S)构型存在。
在一个实施例中，本发明涉及式(II)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(R)构型存在。优选地，式(II)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(R)构型存在。
在一个实施例中，本发明涉及式(II)化合物，其中“*”符号标示的立体中心以(S)构型存在。优选地，式(II)化合物以大于或等于约80％的对映体过量、更优选大于或等于约90％的对映体过量、更优选大于或等于约95％的对映体过量、还更优选大于或等于约98％的对映体过量、最优选大于或等于约99％的对映体过量的(S)构型存在。
本发明另外的实施例包括那些这样的实施例，其中为一个或多个本文所定义的变量(即 R1、R2、L、X、Y和n)所选择的取代基独立地被选择为选自本文所定义的完整列表的任何单个取代基或任何取代基子集。在本发明的另一实施例中，是选自下表1-4中所列出的代表性化合物中的任何单个化合物或化合物子集。
本发明的代表性的式(I)化合物如下表1-3所列出。本领域技术人员会认识到，在对R2取代基与式(I)化合物(包括在下表1-3中)的核心的键合位置叙述中，R2取代基的位置应根据以下编号方案进行标注：
本领域技术人员还会认识到，在本文下述的表1-3中，在标题为“R2”的列中，#-(取代的基团)的叙述应表示R2基团键合至的位置，接着是括号内的取代基的名称。例如，5-(3，4-二甲氧基-苯基)这个标记应表示在核心的5位处键合的3，4-二甲氧基-苯基基团。
表1：代表性的式(I)化合物
表2：代表性的式(I)化合物
表3：代表性的式(I)化合物
本发明代表性的式(II)化合物列于下表4中。
表4：代表性的式(II)化合物
在另一实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其IC50(根据在生物实例1中描述的程序测量)小于或等于约10μM，优选小于或等于约5.0μM，更优选小于或等于约1.0μM，更优选小于或等于约0.5μM，更优选小于或等于约0.1μM。
在另一实施例中，本发明涉及式(II)化合物，其IC50(根据在生物实例1中描述的程序测量)小于或等于约10μM，优选小于或等于约5.0μM，优选小于或等于约1.0μM，更优选小于或等于约0.5μM，更优选小于或等于约0.1μM。
本文中使用的“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
本文中，不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，术语“烷基”都应包括具有1至6个碳原子的直链和支链的碳链组成。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。前缀“CX-Y”(其中X和Y为整数)在用于烷基时应意指具有X至Y个碳原子的碳链组成。例如，术语“C1-4烷基”应意指具有1至4个碳原子的直链或支链的碳链组成。
本领域技术人员会认识到，术语“-(烷基)-”和“-(C1-4烷基)-”应代表本申请所定义的任何烷基或C1-4烷基碳链，其中所述烷基或C1-4烷基链为二价，并且进一步通过两个连接点，优选地通过两个末端碳原子键合。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤代C1-4烷基”应意指被至少一个卤素原子取代，优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CCl3、-CH2-CF3、-CH2CCl3、-CF2-CF2-CF2-CF3等等。相似地，除非另有说明，否则本文所用的术语“氟代C1- 4烷基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷基基团。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。优选地，卤代或氟代烷基为-CF3。
本文中，不论单独使用还是作为取代基的一部分使用，术语“烷氧基”应表示任何上述具有1至6个碳原子的直链和支链的碳链组成的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。前缀“CX-Y”(其中X和Y为整数)在用于烷氧基时应意指任何上述具有X至Y个碳原子的碳链组成的氧基。例如，术语“C1-4烷氧基”应意指具有1至4个碳原子的直链或支链的碳链组成的氧醚基。合适的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤代C1-4烷氧基”应意指被至少一个卤素原子取代，优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、OCCl3、-OCH2-CF3、-OCH2-CCl3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。相似地，除非另有说明，否则本文所用的术语“氟代C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代的任何以上定义的C1-4烷氧基基团。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。优选地，卤代或氟代烷氧基为-OCF3。
除非另外指明，否则本文所用的术语“芳基”应指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等。除非另外指明，否则本文所用的术语“芳烷基”应意指被芳基(例如苯基、萘基等)取代的任何C1-4烷基。例如，苄基、苯基乙基、苯基正丙基、萘-1-基甲基等。
除非另有指明，否则本文所用的术语“C3-6环烷基”应意指任何稳定的3-6元的单环饱和环状系统，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“5-6元杂芳基”应代表包含至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5或6元的单环芳环结构，其任选包含1-3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子。杂芳基基团可以连接在环的任何杂原子或碳原子处，只要结果是稳定的结构。合适的杂芳基基团的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基等。优选的杂芳基基团包括但不限于噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和三唑基。
本文所用的术语“杂环基”应代表包含至少一个选自O、N和S的杂原子的任何5-7元单环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的环结构，其任选包含1-3个另外的独立地选自O、N和S的杂原子；或包含至少一个选自O、N和S的杂原子的任何9-10元饱和的、部分饱和的、部分芳族(包括苯并稠合的)或芳族的双环环状系统，其任选具有1-4个另外的独立地选自O、N和S的杂原子。杂环基基团可以连接在环的任何杂原子或碳原子处，只要结果是稳定的结构。合适的杂环基基团的例子包括但不限于噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环己基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色满基(chromenyl)、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。优选的杂环基基团包括但不限于噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。
当特定基团是被“取代的”(如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)时，该基团可具有一个或多个独立地选自取代基列表的取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
本文所用的符号“*”应表示存在立体中心。如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果所述化合物作为对映体存在，则该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在、更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在、最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式表示的基团：
本说明书中所用的缩写，尤其是方案和实例中所用的缩写如下：
除非另有指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指该化合物以与任何含有另外的化合物的固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分离的形式存在。在一个实施例中，式(I)化合物以分离的形式制备。在另一个实施例中，式(II)化合物以分离的形式制备。
除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上纯的化合物”应表示在分离的化合物中杂质的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物作为基本上纯的化合物存在。在另一实施例中，式(II)化合物作为基本上纯的化合物存在。
除非另外指明，否则本文所用的术语“基本上不含相应盐形式”在用于描述式(I)化合物时，应表示在式(I)的分离碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，式(I)化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。在另一实施例中，式(II)化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频次；(b)减少一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免疾病或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症中的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症中的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“DPP-1介导的疾病”应包括可通过抑制DPP-1活性而调节的任何病症、疾病或障碍。本领域技术人员会认识到DPP-1介导的疾病包括但不限于：
(a)呼吸道疾病：包括气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管性、过敏性、内源性、外源性、运动诱发性、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发性)和灰尘诱发性哮喘(间歇性和持续性的以及所有严重程度的)，以及其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括感染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维变性；多系统结节病；农夫肺病及相关疾病；超敏性肺炎；肺纤维变性，包括隐原性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发抗肿瘤治疗以及慢性感染，包括肺结核和曲霉病以及其它的真菌感染；肺移植并发症；肺脉管的脉管炎和血栓形成疾病以及肺高血压；镇咳活性，包括与气道的炎性和分泌性病症相关的慢性咳嗽以及医源性咳嗽的治疗；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性的过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒以及由于呼吸道合胞病毒、流行性感冒病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
(b)皮肤疾病：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病以及迟发性超敏性反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、干皮病、脉管炎、中毒性红斑、表皮性嗜酸性粒细胞增多症、斑秃症、男性型脱发、Sweet综合征、Weber-Christian综合症、多形性红斑；蜂窝织炎，包括感染和非感染的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育异常的病变；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
(c)眼疾病：睑炎、结膜炎，包括常年性和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫性、退化性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；肉样瘤病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
(d)泌尿生殖道疾病：肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾综合症；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和亨纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起功能障碍；
(e)同种异体排斥反应疾病：例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性排斥反应；或慢性移植物抗宿主病；
(f)自体免疫和变应性疾病，所述自体免疫和变应性疾病包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征；
(g)癌症：包括治疗常见癌症，所述常见癌症包括发生在前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、直肠和结肠、胃、皮肤和脑部的肿瘤和影响骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)和影响淋巴组织增殖性系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发，以及副肿瘤综合征；以及
(h)感染性疾病：病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯性疱疹病毒、接触传染性软疣、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒；细菌性疾病，例如tubercuavium、麻风病；其它感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原体病、假丝酵母病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、卡氏肺孢子虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病病。
在另一实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法；其中DPP-1介导的疾病选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、腹动脉瘤或胸动脉瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、败血病和弓形体病。
在另一实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法；其中DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
如在本书面说明书中更广泛提供的，诸如“反应”和“反应的”的术语在本文中用于提及以下任一种化学实体：(a)这种化学实体的实际记载的形式，和(b)这种化学实体在该化合物被提及时被考虑所处的介质中的任何形式。
本领域技术人员会认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产物。本领域技术人员还会认识到，在本文给出的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙及，则各试剂独立地选择用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更简明的描述，本文给出的一些定量表述未用术语“约”修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给定的每个数量都意指实际给定值，并且也意指此类给定值的可根据本领域普通技术合理推断出的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更简明的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域技术人员会认识到所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。
除非另外指明，否则本文所用的术语“非质子溶剂”应意指任何不产生质子的溶剂。合适的例子包括但不限于DMF、1，4-二氧杂环己烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯、丙酮等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯，即式-C(O)O-R的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺类，即式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991年的文献中找到。
除非另外指明，否则术语“氧保护基团”应意指可以连接到氧原子上以保护所述氧原子避免参与反应并且在反应后可容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基团可见于诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991年的文献中找到。
本领域技术人员会认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准物对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和所制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必须和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基团来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991年。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
对于在医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于下列酸：乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在给予患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
可根据方案1中所示的方法制备式(I)化合物，其中L为
方案1
因此，将适当取代的式(V)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团，例如溴、氯、碘等，优选溴，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的硼酸(式(VI)化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2等存在下，在适当选择的碱例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当选择的非质子溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、DMF、甲苯等中进行反应，以生成相应的式(VII)化合物。
将式(VII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团，例如BOC、CBz等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等的存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，任选地在催化剂例如DMAP等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(X)化合物。
作为另外一种选择，将适当取代的式(V)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团例如溴、氯、碘等，优选溴，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团，例如BOC、CBz等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，任选地在催化剂例如DMAP等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(IX)化合物。
式(IX)化合物与适当取代的硼酸(式(VI)化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2等存在下，在适当选择的碱例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等的存在下，在适当选择的非质子溶剂例如1，4-二氧杂环已烷、DMF、甲苯等中进行反应，以生成相应的式(X)化合物。
根据已知的方法将式(X)化合物去保护，生成相应的式(Ia)化合物。例如，如果PG1为BOC，则式(X)化合物可通过与适当选择的酸例如HCl、TFA等，在适当选择的溶剂例如DCM、二乙醚等中进行反应而去保护。
本领域技术人员会认识到，如果式(Ia)化合物的X为N(RB)，则所述化合物可类似地如上所述制备，或作为另一种选择制备为对应的化合物(其中X为NH)并随后进一步与适当选择的烷基化试剂根据已知方法进行反应。
式(I)化合物(其中L为-(CH2)2-3-NH-)可根据以下方案2中所示的方法制备。
方案2
因此，将适当取代的式(XI)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团例如BOC、CBz等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，任选地在催化剂例如DMAP等的存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(XII)化合物。
根据已知的方法将式(XII)化合物进行去保护，生成相应的式(Ib)化合物。例如，如果PG1为BOC，则式(XII)化合物可通过与适当选择的酸例如HCl、TFA等，在适当选择的溶剂例如DCM、二乙醚等中进行反应而去保护。
式(I)化合物(其中Y为CH，X为N(RB)，并且L为-(CH2)2-3-NH-)可根据以下方案3所示的方法制备。
方案3
因此，将适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团例如Boc、Cbz、三氟乙酰基等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(XIII)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，任选地在催化剂例如DMAP等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(XIV)化合物。
将式(XIV)化合物与适当取代的式(XV)化合物(其中LG2为适当选择的离去基团例如碘、溴、氯等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的钯催化剂例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PhCN)2Cl2等存在下，在CuI存在下，在适当选择的溶剂例如二乙胺、DMF等中进行反应，以生成相应的式(XVI)化合物。
将式(XVI)化合物在闭环条件下，更具体而言在适当选择的催化剂例如Pd(PhCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等存在下，在适当选择的溶剂例如DMF、二乙胺等中进行反应，以生成相应的式(XVII)化合物。
将式(XVII)化合物任选地与适当选择的烷基化试剂(式(XVIII)化合物)在适当选择的碱例如NaH等存在下，在适当选择的溶剂例如DMF、THF、二乙醚等中进行反应，以生成相应的式(XIX)化合物。
将式(XVII)化合物或式(XIX)化合物根据已知方法进行去保护以除去PG1基团，以生成相应的式(Ic)化合物。例如，如果PG1为-C(O)-CF3，则将式(XVII)化合物或式(XVIII)化合物与适当选择的碱例如NaOH、KOH等，在适当选择的溶剂例如THF、甲醇等中进行反应，以生成相应的式(Ic)化合物。
本领域技术人员会认识到，式(I)化合物(其中R2为-C(O)-NRCRD或-C(O)-NH-Q)可由相应的式(I)化合物(其中R2为-C(O)OH)通过与适当取代的胺(式NHRCRD或NH2-Q的化合物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在偶联剂例如BOP-Cl、HATU等存在下，在适当选择的碱例如TEA、DIPEA等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DCM、乙腈、THF等中进行反应而制备。
本领域技术人员还会认识到，式(I)化合物(其中Y为CH，X为N(RB)，L为-(CH2)2-3-NH-并且其中R2为-O-Q)可类似地根据以上方案3中所示的方法制备，其中用式(XXVI)化合物
替代式(XV)化合物并且如上所述进行反应以生成相应的式(XXVII)化合物，
所述式(XXVII)化合物随后与适当取代的式Q-OH化合物在CuI存在下，在适当选择的碱例如Cs2CO3、K2CO3等存在下，在适当选择的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷、THF等中进行反应，以生成相应的式(XXVIII)化合物，
所述式(XXVIII)化合物随后根据已知方法去保护以除去PG1保护基团，从而生成所需的式(I)化合物(其中Y为CH，X为N(RB)，L为-(CH2)2-3-NH-并且其中R2为-O-Q)。
式(I)化合物(其中Y为CH，X为N(RB)和L为-CH2CH2CH2-NH-)可根据以下方案4所示的方法制备。
方案4
因此，将适当取代的式(XV)化合物(其中LG2为适当选择的离去基团例如碘、溴、氯等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(XX)化合物(其中PG2为适当选择的氮保护基团例如BOC、CBz、-C(O)CF3等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)通过已知方法(例如通过根据已知方法保护式(XIII)化合物)在适当选择的钯催化剂例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PhCN)2Cl2等存在下，在CuI存在下，在适当选择的溶剂例如二乙胺、DMF等中进行反应，以生成相应的式(XXI)化合物。
将式(XXI)化合物在闭环条件下，更具体而言在适当选择的催化剂例如Pd(PhCN)2Cl2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等存在下，在适当选择的溶剂例如DMF、二乙胺等中进行反应，以生成相应的式(XXII)化合物。
根据已知的方法将式(XXII)化合物进行去保护，生成相应的式(XXIII)化合物。例如，如果PG2为BOC时，则式(XXII)化合物通过与适当选择的酸例如HCl、TFA等，在适当选择的有机溶剂例如DCM、1，4-二氧杂环己烷中进行反应而去保护。
将式(XXIII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团例如BOC、CBz、-C(O)CF3等，一种已知的化合物或由已知方法制备得到的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、嘧啶等存在下，任选地在催化剂例如DMAP等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(XXIV)化合物。
根据已知的方法将式(XXIV)化合物进行去保护，以生成相应的式(Id)化合物。例如，如果PG1为BOC，则式(XXIV)化合物可通过与适当选择的酸例如HCl、TFA等在适当选择的有机溶剂例如DCM、1，4-二氧杂环己烷等中进行反应而去保护。
本领域技术人员会认识到，式(I)化合物(其中L为-CH2CH2CH2-NH-，Y为CH，X为N(RB)并且其中RB不为氢)可通过使式(XXIV)化合物与适当选择的烷基化剂如前所述进行反应，并且根据已知方法将所得产物进行去保护而制备。
式(I)化合物(其中L为-(CH2)2-3-N(RA)-并且其中RA不为氢)可类似地根据上述各方案中所示的方法来制备，其中选择适当取代的式(XXV)化合物
(其中W为氢，一种已知的化合物或由已知方法制备得到的化合物)并用其替代上述方案3中的式(XIII)化合物；或者选择适当取代的式(XXV)化合物(其中W为氮保护基团例如BOC、CBz、-C(O)CF3等，一种已知的化合物或由已知方法制备得到的化合物)并用其替代上述方案4中的式(XX)化合物。
式(II)化合物(其中L为-CH2CH2CH2-N(RA)-)可根据以下方案5中所示的方法制备。
方案5
因此，将适当取代的式(VIII)化合物(其中PG1为适当选择的氮保护基团例如BOC，CBz，-C(O)CF3等，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(C)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在适当选择的偶联剂例如HBTU、HATU、HOBt与EDC组合等存在下，在适当选择的有机碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，任选地在催化剂例如DMAP等存在下，在适当选择的有机溶剂例如DMF、DCM、NMP等中进行反应，以生成相应的式(CI)化合物。
将式(CI)化合物与适当取代的式(CII)化合物(其中LG3为适当选择的离去基团例如溴、氯、碘等)在适当选择的钯催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等存在下，在适当选择的磷试剂例如P(邻甲苯基)3、PPh3等存在下，在适当选择的碱例如TEA、DIPEA、吡啶等存在下，在适当选择的有机溶剂例如乙腈、DMF、甲苯等中进行反应，以生成相应的式(CIII)化合物。
将式(CIII)化合物与氢源例如氢气在适当选择的催化剂例如Pd/C存在下，在适当选择的有机溶剂例如甲醇、乙醇等中进行反应，以生成相应的式(IIa)化合物。
本领域技术人员会认识到，式(II)化合物(其中L为-CH2CH2-N(RA)-)可类似地根据以上方案5中所示的方法制备，其中选择适当取代的式(CIV)化合物
(其中PG0为适当选择的氮保护基团)并用其替代式(C)化合物，并且如上所述进行反应，以生成相应的式(IIb)化合物。
本领域技术人员还会认识到，式(II)化合物(其中X为N(RB))可类似地如以上方案5中所描述进行制备，其中选择适当取代的式(CV)化合物
(其中PG4为适当选择的氮保护基团例如BOC、CBz、-C(O)CF3等)并用其替代式(CII)化合物，并且如上所述进行反应，以生成相应的式(CVI)化合物。
随后，根据已知方法将式(CVI)化合物依次或同时进行去保护，接着还任选地通过与适当取代的烷基化剂反应进行取代，以生成相应的式(IIa)化合物。
本发明还包括药物组合物，该药物组合物含有一种或多种式(I)化合物和/或一种或多种式(II)化合物以及可药用载体。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的给予途径(如口服、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收部位。对于胃肠外给药，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐性。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与药用载体紧密混合，所述载体取决于给药(如口服给药或诸如肌内给药之类的肠胃外给药)所需的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于胃肠外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分的量。本发明的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)含有约0.01至约1000mg，或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病状的严重程度和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后投药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次给药的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌肉注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其可药用的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易再分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固态预配制组合物细分成含有0.01至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包衣或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为在前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，并使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种高分子酸。
本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗方法也可以用包含任何本文所定义化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可以含有介于约0.01mg和约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选介于约1.0和约500mg之间或其中任何量或范围的化合物，并且可以构成为任何适用于所选给药模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、混悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以单一日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内介质以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个剂量方案中剂量给予将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)进行组合。此外，在希望或必要时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式在经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，所述悬浮剂或分散剂如合成胶和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)化合物与药用载体紧密混合，根据给药(如口服或肠胃外给药)所需的制剂形式，该载体可采取多种的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
配制药物组合物的方法在多种出版物中均有描述，例如Pharmaceutical  Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3(《药物剂型之片剂》，第2版，修订和扩充，第1-3卷)，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷)，Avis等人编辑；以及Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷)，Lieberman等人编辑；以上出版物由MarcelDekker、Inc.出版。
无论何时需要治疗DPP-1介导的疾病，都可以采用任何上述的组合物的方式并根据本领域确立的剂量方案给予本发明的化合物。
产品的日剂量可以在每个成人每日0.1至约10000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，以用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约100mg或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约25.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约15.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约5.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的方案给药。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的且公认的细胞和/或动物模型进行的体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。例如，Methot，N.，et al.，“In Vivo Inhibition of Serine ProteaseProcessing Requires a High Fractional Inhibition of Cathepsin C”，Molecular Pharmacology，(2008)，Vol.73，No.6，pp1857-1865(Methot、N.等人，“体内抑制丝氨酸蛋白酶加工需要组织蛋白酶C的高相对抑制率”，《分子药理学》，2008年，第73卷第6期，第1857-1865页)公开了在大鼠中进行的体内检测分析，以测定组织蛋白酶C(DPP-1)的抑制。
本领域技术人员还会认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或患有给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
在下面的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-氨基丁酰胺(化合物#40)
步骤A：戊-4-炔-1-胺
在1L圆底烧瓶中加入2-(戊-4-炔基)异吲哚啉-1，2-二酮(25.3g，0.119mol)、乙醇(390mL)和水(4.4mL)。加入肼(7.8mL，0.248mol)，将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入水(90mL)，用2NHCl将所得混合物酸化至pH 3，然后在室温下搅拌30分钟。滤除所得的固体并将滤液真空浓缩。将水(90mL)加入所得残余物中，并使用冰/水浴冷却所得混合物。缓慢加入10M NaOH溶液(100mL)并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后，用二氯甲烷(2×600mL)萃取所得混合物，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到油状的戊-4-炔-1-胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.31(m，2H)，1.96(s，1H)，1.62-1.71(m，2H)。
步骤B：(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺
在500mL圆底烧瓶中加入(S)-2-氨基丁酸(5.0g，0.048mol)和二氯甲烷(170mL)。用冰/水浴冷却所得混合物。缓慢加入三氟乙酸酐(8.8mL，0.063mol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩所得混合物，得到油状的2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-丁酸，其不经进一步纯化即使用。
在500mL圆底烧瓶中加入2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-丁酸(5.0g，0.025mol)、1-羟基苯并三唑水合物(4.5g，0.033mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.4g，0.033mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.02g，0.163mmol)和二甲基甲酰胺(95mL)。然后向所得混合物中加入三乙胺(10.6mL，0.076mol)和戊-4-炔-1-胺(2.7g，0.033mol)。将所得混合物在室温下搅拌22小时，然后真空浓缩，得到的残余物经过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度90∶10-40∶60的庚烷∶乙酸乙酯)纯化，得到(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.46-4.53(m，1H)，3.32-3.48(m，2H)，2.23-2.29(m，2H)，2.00(s，1H)，1.86-1.98(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)和0.91-0.98(m，3H)。
步骤C：N-[5-(2-氨基苯基)戊-4-炔基]-2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丁酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(110mg，0.42mmol)、2-碘代苯胺(89.0mg，0.41mmol)、碘化亚铜(13.0mg，0.068mmol)、四(三苯基膦)钯(47mg，0.041mmol)和二乙胺(12.6mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，通过快速硅胶柱色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-10∶90的庚烷∶乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到N-[5-(2-氨基苯基)戊-4-炔基]-2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丁酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.24(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，3.39-3.53(m，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，1.67-1.96(m，4H)和0.88-0.93(m，3H)。
步骤D：(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入N-[5-(2-氨基苯基)戊-4-炔基]-2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)丁酰胺(130mg，0.37mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(38.0mg、0.099mmol)和二甲基甲酰胺(4.1mL)，并将所得混合物加热至80℃持续22小时。然后，将所得混合物真空浓缩并且通过快速硅胶色谱(AnalogixIF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-50∶50的庚烷∶乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.53(m，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-7.15(m，2H)，6.23(s，1H)，4.32-4.39(m，1H)，3.31-3.38(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，1.82-1.95(m，3H)，1.63-1.77(m，1H)和0.90-0.95(m，3H)；MS(ES+)356(M+1)。
步骤E：(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-氨基丁酰胺
在20mL闪烁管中加入(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(48.2mg，0.136mmol)、四氢呋喃(0.68mL)和甲醇(0.18mL)。加入3N氢氧化钠(0.14mL，0.407mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后，将所得混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl萃取。将水层中和至pH 8并用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体吸收在水中并冻干以生成(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-氨基丁酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-7.13(m，2H)，6.22(s，1H)，3.30-3.49(m，3H)，2.72-2.77(m，2H)，1.83-1.96(m，3H)，1.58-1.66(m，1H)和0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)260(M+1)。
实例2
(S)-2-氨基-N-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)丙基)丁酰胺(化合物#41)
步骤A：N-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丙基]-2-(S)-(2，2，2-三氟-乙酰胺基)- 丁酰胺
在20mL闪烁管中加入(S)-N-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(60mg，0.169mmol)和二甲基甲酰胺(0.75mL)。加入氢化钠(6.0mg，0.25mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。加入甲基碘(0.012mL，0.193mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-50∶50的庚烷∶乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到N-[3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丙基]-2-(S)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-丁酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，6.26(s，1H)，4.31-4.36(m，1H)，3.64(s，3H)，3.33-3.46(m，2H)，2.75-2.82(m，2H)，1.80-2.09(m，3H)，1.59-1.71(m，1H)和0.87-0.92(m，3H)；MS(ES+)370(M+1)。
步骤B：(S)-2-氨基-N-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)丙基)丁酰胺
在20mL闪烁管中加入N-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丙基)-2-(S)-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-丁酰胺(57.0mg，0.154mmol)、四氢呋喃(0.77mL)和甲醇(0.20mL)。加入3N氢氧化钠(0.15mL，0.450mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后，将所得混合物用二氯甲烷稀释并用1N HCl萃取。将水层中和至pH 8并用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使所得固体吸收在水中并冻干以生成(S)-2-氨基-N-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)丙基)丁酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.94-7.02(m，1H)，6.23(s，1H)，3.60-3.75(m，4H)，3.31-3.46(m，2H)，2.69-2.86(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，1.71-1.89(m，2H)和1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)274(M+1)。
列于下表5中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例1和2中描述的程序通过选择和替换适当取代的试剂来制备。
表5：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MS(MH+)
  1   355
  35   315
  40   260
  41   274
  42   261
  49   306
  56   329
实例3
2-(S)-氨基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-丁酰胺(化合物#44)
步骤A：(S)-1-(烯丙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(5.0g、0.025mol)、1-羟基苯并三唑水合物(3.4g、0.025mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.2g、0.038mol)和二氯甲烷(125mL)。加入三乙胺(7.6mL、0.055mol)和烯丙胺(1.9g、0.025mol)并将所得混合物在室温下搅拌22小时。然后，将所得混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用1N HCl(200mL)洗涤1次，用1N NaOH(200mL)洗涤1次，再用水(200mL)洗涤1次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到(S)-1-(烯丙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.77-5.88(m，1H)，5.15-5.23(m，2H)，4.03-4.19(m，1H)，3.88-3.92(m，2H)，1.82-1.94(m，1H)，1.60-1.72(m，1H)，1.45(s，9H)和0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：(S，E)-3-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙-1-烯基)-1H-吲 哚-1-甲酸叔丁酯
在50mL密封管中加入(S)-1-(烯丙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.07mmol)、3-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯(620mg，2.09mmol)、乙酸钯(II)(59mg，0.263mmol)、三邻甲苯基膦(180mg，0.591)、乙腈(10mL)和三乙胺(0.6mL，4.30mmol)。将该管用氩气充满并密封，然后搅拌并加热至90℃持续24小时。将所得混合物真空浓缩并且通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-150g柱，梯度90∶10-50∶50的庚烷∶乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到(S，E)-3-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.23-7.36(m，4H)，6.60-6.66(m，1H)，6.20-6.51(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，1.83-1.93(m，1H)，1.59-1.72(m，1H)，1.44(s，18H)和0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤C：3-[3-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-丙基]-吲哚-1-甲酸叔 丁酯
在250mL Parr加氢容器中加入(S，E)-3-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.42mmol)、10％的碳钯(34mg)和乙醇(6.0mL)。将该容器排空并充满氢气。将这个过程再重复两次。然后，该容器中充入50psi的氢气。24小时后，将所得溶液经CELITE过滤并将滤液真空浓缩，得到3-[3-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-丙基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.24(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，4.38-4.45(m，1H)，3.39-3.53(m，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，1.67-1.96(m，4H)和0.88-0.93(m，3H)。
步骤D：2-(S)-氨基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-丁酰胺
在20mL闪烁瓶中加入3-[3-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-丙基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.61mmol)、二氯甲烷(3.6mL)和在二乙醚(3.0mL)中的1M氯化氢。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩，并将残余物置于高真空下过夜，得到2-(S)-氨基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-丁酰胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-7.09(m，3H)，3.11-3.39(m，3H)，2.77-2.82(m，2H)，1.78-2.01(m，4H)和0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)260(M+1)。
化合物#43类似地根据以上实例3描述的程序制备，其中测量的MS(ES+)为277(M+1)。
实例4
(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(化合 物#47)
步骤A：(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(5.0g，0.025mol)、1-羟基苯并三唑水合物(4.5g，0.033mol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.4g，0.033mol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.02g，0.163mmol)和二甲基甲酰胺(95mL)。加入三乙胺(10.6mL、0.076mol)和戊-4-炔-1-胺(2.7g、0.033mol)并将所得混合物在室温下搅拌22小时。将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度90∶10-40∶60庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.93-4.00(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.00(s，1H)，1.83-1.92(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.57-1.67(m，1H)，1.45(s，9H)和0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：4-氨基-3-[5-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-戊-1-炔基]-苯 甲酸甲酯
在50mL圆底烧瓶中加入(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(2.24g，8.36mmol)、4-氨基-3-碘代苯甲酸甲酯(2.38g，8.59mmol)、碘化亚铜(0.21g，1.10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.12g，0.97mmol)和二乙胺(300mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-10∶90庚烷∶乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到4-氨基-3-[5-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-戊-1-炔基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.76(d，J＝6.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91-4.09(m，1H)，3.85(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，1.75-1.92(m，3H)，1.60-1.69(m，1H)，1.44(s，9H)和0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤C：(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲 酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中加入4-氨基-3-[5-(2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氨基)-戊-1-炔基]-苯甲酸甲酯(2.51g，6.02mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(490mg，1.28mmol)和二甲基甲酰胺(67mL)，并将所得混合物加热至80℃持续24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-30∶70庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.95-4.02(m，1H)，3.92(s，3H)，3.33-3.53(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，1.81-1.99(m，3H)，1.60-1.75(m，1H)，1.45(s，9H)和0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)418(M+1)。
步骤D：(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲 酸
在200mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.67g，4.00mmol)、四氢呋喃(20mL)和甲醇(5.3mL)。加入3N氢氧化钠(4.0mL，12.0mmol)并将所得混合物搅拌并加热至50℃持续8小时。然后将所得混合物冷却至室温并用1N盐酸酸化。将所得混合物用乙酸乙酯(400mL)萃取2次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.94-4.10(m，1H)，3.22-3.34(m，2H)，2.80-2.85(m，2H)，1.61-2.08(m，4H)，1.46(s，9H)和0.93-1.03(m，3H)；MS(ES+)403(M+1)。
实例5
(S)-2-(3-(2-氨基丁酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-甲酰 胺(化合物#50)
步骤A：(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨 基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰胺基)丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(740mg，1.84mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(530mg，2.08mmol)和二氯甲烷(10.6mL)。加入三乙胺(0.8mL，5.74mmol)并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。加入3，4-二甲氧基苯胺(290mg、1.89mmol)并将所得混合物在室温下搅拌23小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-115g柱，梯度100∶0-94∶6CH2Cl2∶MeOH)纯化残余物，得到(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.89(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.33-4.40(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.26-3.40(m，2H)，2.56-2.68(m，2H)，1.73-1.84(m，3H)，1.52-1.67(m，1H)，1.36(s，9H)和0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)539(M+1)。
步骤B：(S)-2-(3-(2-氨基丁酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲 哚-5-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(810mg，1.51mmol)和二氯甲烷(7.5mL)。加入在二乙醚(7.5mL)中的1M盐酸并将所得混合物在室温下搅拌40分钟。然后将所得混合物真空浓缩，将残余物用二乙醚研磨并置于高真空下，得到(S)-2-(3-(2-氨基丁酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85-7.89(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.67(s，3H)，3.65(s，3H)，3.59-3.63(m，1H)，3.04-3.37(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，1.80-1.96(m，2H)，1.62-1.77(m，2H)和0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)439(M+1)；分析计算值为：C24H30N4O4·1.1HCl·0.7H2O：C，58.68；H，6.67；N，11.41；Cl，7.94；H2O，2.57。实测值为：C，58.88；H，6.98；N，11.73；Cl，7.50；H2O，2.32。
列于下表6中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例4和5描述的程序通过选择和替代适当取代的试剂来制备。
表6：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  7   533
  47   403
  48   370
  51   380
  52   381
  53   394
  54   430
  55   431
  57   437
  58   440
  59   434
  61   369
  62   445
  63   421
  64   431
  65   431
  66   431
  67   431
  68   431
  69   438
  70   424
  71   420
  72   420
  73   435
  75   393
  76   414
  77   409
  78   435
  79   397
  80   421
  81   415
  82   448
  83   407
  84   420
  85   420
  86   468
  87   397
  88   409
  89   421
  90   397
  91   414
  92   409
  93   393
  94   440
  95   408
  97   507
实例6
(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)-3-(噻吩- 2-基)丙-1-酮(化合物#2)
步骤A：4-(2-氨基-5-溴-苯基乙炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.51g，16.8mmol)、4-氨基-3-碘代苯甲酸甲酯(5.0g，16.8mmol)、碘化亚铜(0.35g，1.85mmol)、四(三苯基膦)钯(1.94g，1.68mmol)和二乙胺(560mL)，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-70∶30庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(2-氨基-5-溴-苯基乙炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)380(M+1)。
步骤B：4-(5-溴-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中加入4-(2-氨基-5-溴-苯基乙炔基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.90g，15.6mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(1.20g，3.13mmol)和二甲基甲酰胺(175mL)，并将所得混合物加热至80℃持续24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-80∶20庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到4-(5-溴-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.16-7.23(m，2H)，6.20(s，1H)，2.84-3.02(m，5H)，1.97-2.04(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)和1.48(s，9H)；MS(ES+)380(M+1)。
步骤C：4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在100mL密封管中加入4-(5-溴-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2.74mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.58g，3.19mmol)、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.11g，0.169mmo1)、10％碳酸钠水溶液(6.1mL)和1，4-二氧杂环己烷(13.2mL)。将该容器充满氩气并密封。将所得混合物在100℃下搅拌24小时，然后用二氯甲烷(300mL)稀释混合物并用水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，2.85-2.93(m，5H)，2.02-2.11(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)和1.49(s，9H)；MS(ES+)437(M+1)。
步骤D：5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚
在50mL圆底烧瓶中加入4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.15mmol)、二氯甲烷(5.8mL)和在二乙醚中的1M盐酸(5.8mL)，并将所得混合物搅拌2小时。然后将所得混合物真空浓缩，并将残余物用二乙醚研磨，然后置于高真空下，得到5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.09-7.22(m，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67-3.74(m，1H)，3.02-3.15(m，4H)，2.50-2.61(m，2H)和1.81-2.01(m，2H)；MS(ES+)337(M+1)。
步骤E：(2-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基}-2-氧代- 1-噻吩-2-基甲基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(42.1mg，0.155mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(27.3mg，0.201mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.6mg，0.201mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.0mg，0.008mmol)和二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入三乙胺(0.07mL，0.502mmol)和5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(77.0mg、0.207mmol)并将所得混合物在室温下搅拌22小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(ISCO，SF25-40g柱，梯度90∶10-75∶25庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到(2-{4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.4(m，2H)，7.2(m，3H)，7.0(m，3H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.4(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，2.78(m，1H)，1.4-1.6(m，4H)；MS(ES+)590(M+1)。
步骤F：(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1- 基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮
在50mL圆底烧瓶中加入(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(69.0mg，0.117mmol)和二氯甲烷(1mL)。加入在二乙醚中的1M盐酸(3mL)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将所得混合物真空浓缩，并将残余物(油)在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ，C18，柱长250×50mm，梯度80∶20-0∶100H2O∶MeCN)进行纯化。使所得固体吸收在二氯甲烷中并用在二乙醚中的1M盐酸进行处理。将所得混合物真空浓缩。将这个程序再重复2次，得到(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.73(m，1H)，7.35-7.78(m，3H)，7.43(s，1H)，7.12-7.30(m，2H)，6.83-7.01(m，3H)，6.15(s，1H)，4.42-4.53(m，2H)，3.95(m，1H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，3.11-3.25(m，4H)，3.01(m，1H)，2.41(m，2H)，1.81(m，2H)；MS(ES+)490(M+1)。
列于下表7中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例6描述的程序通过选择并替代适当取代的试剂来制备。
表7：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  3   488
  4   460
  5   473
  6   474
  9   422
  10   569
  11   474
  12   462
  13   474
  14   488
  15   490
  20   455
  21   474
  23   431
  24   525
  25   461
  26   431
  45   337
  96   396
  100   336
  101   354
  102   404
  103   379
  104   366
  105   420
  109   472
  111   379
  112   380
  113   415
  114   337
  116   379
实例7
(S)-2-(3-(2-氨基-3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H- 吲哚-5-甲酰胺(化合物#17)
步骤A：2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-硫代氨基甲酰基-丙酸苄酯
在1L圆底烧瓶中加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸苄酯(10.0g，31.0mmol)、劳森试剂(6.58g，16.3mmol)和四氢呋喃(155mL)。加入肼(7.8mL，0.248mol)，将所得混合物在室温下搅拌72小时。然后将所得混合物真空浓缩，并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-60∶40庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-硫代氨基甲酰基-丙酸苄酯。MS(ES+)339(M+1)。
步骤B：2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-2-基-丙酸苄酯
在250mL圆底烧瓶中加入2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-硫代氨基甲酰基-丙酸苄酯(1.0g，2.96mmol)、二甲氧基乙烷(66mL)和溴乙酸二乙缩醛(bromoacetate diethylacetal)(2.4mL，15.5mmol)。将含有所得混合物的烧瓶装配回流冷凝器并使混合物回流3小时。然后将所得混合物真空浓缩，并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶MeOH)纯化残余物，得到2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-2-基-丙酸苄酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.20(d，J＝3.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.75(t，J＝5.5Hz，1H)，73.15(d，J＝7.4Hz，1H)和1.44(s，9H)；MS(ES+)363(M+1)。
步骤C：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻唑-2-基)丙酸
在100mL圆底烧瓶中加入2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-2-基-丙酸苄酯(370mg，1.02mmol)、四氢呋喃(9.0mL)、水(0.9mL)和氢氧化锂(48mg，1.14mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。然后将所得混合物用10％的柠檬酸中和并用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻唑-2-基)丙酸。MS(ES+)273(M+1)。
步骤D：4-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-碘苯甲酰胺
在500mL圆底烧瓶中加入4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(10.0g，36.1mmol)、甲醇(270mL)、水(30mL)和氢氧化锂(1.82g，43.3mmol)。将容器用氮气冲洗，装配回流冷凝器，并将混合物加热至温和回流保持20小时。然后将所得混合物冷却至室温，用2N盐酸酸化，再真空浓缩。在500mL圆底烧瓶中加入所得固体(9.5g，36.7mmol)并加入二氯甲烷(180mL)。加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(10.0g，39.5mmol)和三乙胺(11.1mL，79.2mmol)。然后加入3，4-二甲氧基苯胺(11.1g，72.1mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将所得的混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到4-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-碘苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.74(s，3H)和3.72(s，3H)。
步骤E：戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯
在1L圆底烧瓶中加入戊-4-炔-1-胺(10.0g，0.120mol)、二氯甲烷(600mL)和三乙胺(33.6mL，241mol)。将所得混合物用冰/水浴冷却。将另外的二碳酸二叔丁酯(38.4g，0.176mol)分3份加入并将所得化合物在室温下搅拌72小时。然后将所得混合物真空浓缩，并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度90∶10-80∶20庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.20-3.26(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，1.97(s，1H)，1.67-1.82(m，2H)和1.44(s，9H)。
步骤F：{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}- 氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.35g，7.37mmol)、4-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-碘苯甲酰胺(1.35g，6.98mmol)、碘化亚铜(0.16g，0.814mmol)、四(三苯基膦)钯(0.81g，0.701mmol)和二乙胺(230mL)，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将所得混合物真空浓缩，并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-10∶90庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)454(M+1)。
步骤G：3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲 酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，6.62mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(0.514g，1.34mmol)和二甲基甲酰胺(80mL)，并将所得混合物加热至80℃持续24小时。然后将所得混合物真空浓缩，并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度100∶0-90∶10CH2Cl2∶MeOH)纯化残余物，得到3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)454(M+1)；HPLC：Kromasil C18柱(50×2mm；3.5μ)，梯度10-90％(MeCN+0.16％TFA)在(水+0.2％TFA)中，经过4分钟，tR＝3.78分钟。
步骤H：2-(3-氨基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺
在250的圆底烧瓶中加入3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，6.62mmol)、二氯甲烷(33mL)和在二乙醚中的1M盐酸(33mL)，并将所得混合物搅拌2小时。然后将所得混合物真空浓缩，将残余物用二乙醚研磨并置于高真空下，得到2-(3-氨基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺。MS(ES+)354(M+1)；HPLC：Kromasil C18柱(50×2mm；3.5μ)，梯度10-90％(MeCN+0.16％TFA)在(水+0.2％TFA)，经过4分钟，tR＝2.46分钟。
步骤I：(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨 基甲酰基}-2-噻唑-2-基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻唑-2-基)丙酸(110mg，0.404mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(74.8mg，0.553mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg，1.03mmol)和二氯甲烷(2.2mL)。然后，向所得化合物中加入三乙胺(0.22mL，1.58mmol)和2-(3-氨基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺(220mg，0.564mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩，并利用Gilson HPLC用反相Kromasil柱(10μ，C18，柱长度250×50mm，梯度70∶30-0∶100H2O∶MeCN)的纯化残余物，得到(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-2-噻唑-2-基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)608(M+1)；HPLC：Kromasil C18柱(50×2mm；3.5μ)，梯度10-90％(MeCN+0.16％TFA)在(水+0.2％TFA)，经过4分钟，tR＝3.47分钟。
步骤J：(S)-2-(3-(2-氨基-3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基 苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-2-噻唑-2-基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(213.3mg，0.351mmol)和二氯甲烷(1.8mL)。加入在二乙醚中的1M盐酸(1.8mL)并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将所得混合物真空浓缩，得到(S)-2-(3-(2-氨基-3-(噻唑-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.75-7.87(m，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.60-3.71(m，1H)，3.53(d，J＝6.5Hz，2H)，3.01-3.31(m，2H)，2.69-2.82(m，2H)和1.76-1.91(m，2H)；MS(ES+)508(M+1)。
列于下表8中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例7中描述的程序通过选择和替代适当取代的试剂来制备。
表8：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  8   474
  17   534
  22   505
实例8
(S)-2-(3-(2-氨基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基 苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物#106)
步骤A：戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯
在1L圆底烧瓶中加入戊-4-炔-1-胺(10.0g，0.120mol)、二氯甲烷(600mL)和三乙胺(33.6mL、0.241mol)，并将所得混合物用冰/水浴冷却。将二碳酸二叔丁酯(38.4g，0.176mol)分3份加入并将所得混合物在室温下搅拌72小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度90∶10-80∶20庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.20-3.26(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，1.97(s，1H)，1.67-1.82(m，2H)和1.44(s，9H)。
步骤B：甲基-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，27.3mmol)和四氢呋喃(138mL)，并将所得混合物用冰/水浴冷却。将氢化钠(830mg，32.9mmol)分3份加入并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢加入甲基碘(8.6mL，138.1mmol)并将所得混合物搅拌72小时。将所得混合物用二氯甲烷(350mL)稀释，用1N HCl(100mL)、1NNaOH(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到甲基-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.31(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.17-2.24(m，2H)，1.96(s，1H)，1.72-1.79(m，2H)，和1.46(s，9H)。
步骤C：{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入甲基-戊-4-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.70g，8.62mmol)、4-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-碘苯甲酰胺(3.0g，7.53mmol)、碘化亚铜(0.225g，1.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0.93g，0.805mmol)和二乙胺(258mL)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-10∶90庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)468(M+1)。
步骤D：3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基(甲基) 氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入{5-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.4g，7.27mmol)、二氯双(苄腈)钯(II)(0.558g，1.45mmol)和二甲基甲酰胺(80mL)，并将所得混合物加热至80℃持续24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-10∶90庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，2.89(s，3H)，2.66-2.77(m，2H)，1.83-1.94(m，2H)和1.53(s，9H)。MS(ES+)468(M+1)。
步骤E：2-(3-甲氨基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺
在250mL圆底烧瓶中加入3-(5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.75g，5.88mmol)、二氯甲烷(32mL)和在二乙醚中的1M盐酸(32mL)，并将所得混合物搅拌2.5小时。然后将所得混合物真空浓缩，将残余物用二乙醚研磨并置于高真空下，得到2-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺。MS(ES+)368(M+1)；HPLC：Kromasil C18柱(50×2mm；3.5μ)，梯度10-90％(MeCN+0.16％TFA)在(水+0.2％TFA)，经过4分钟，tR＝2.72分钟。
步骤F：[1-({3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基}- 甲基-氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基-乙基]-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中加入2-(3-甲基氨基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺(2.30g，5.70mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(780mg，0.553mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.65g，8.61mmol)和二氯甲烷(30mL)。加入三乙胺(2.6mL，18.7mmol)并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(1.6g，5.90mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF25-40g柱，梯度90∶10-5∶95庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到[1-({3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基-乙基]-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.87(m，3H)，6.30(s，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78-3.87(m，1H)，3.30-3.43(m，2H)，2.93(s，3H)，2.61-2.76(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)和1.43(s，9H)。MS(ES+)621(M+1)。
步骤G：(S)-2-(3-(2-氨基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入[1-({3-[5-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基]-丙基}-甲基-氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基-乙基]-(S)-氨基甲酸叔丁酯(3.26g，2.52mmol)和二氯甲烷(36mL)。加入在二乙醚中的1M盐酸(26mL)并将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将所得混合物真空浓缩，得到(S)-2-(3-(2-氨基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.80(m，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.46(m，3H)，6.84-7.21(m，4H)，6.31(s，1H)，3.86-3.97(m，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.22-3.52(m，4H)，2.82(s，3H)，2.58-2.70(m，2H)和1.79-1.89(m，2H)；MS(ES+)521(M+1)；分析计算值为：C28H32N4O4S·1.25HCl·0.9H2O：C，57.74；H，6.17；N，9.35；Cl，7.56；H2O，2.72。实测值为：C，57.65；H，6.07；N，9.62；Cl，7.61；H2O，2.78。
列于下表9的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例8中描述的程序通过选择和替代适当取代的试剂来制备。
表9：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  107   453
  118   535
实例9
(S)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(化合 物#37)
步骤A：{1-[2-[1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙 基}-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(300mg，1.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(75mg，0.55mmol)、邻-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-六氟磷酸脲(500mg，1.33mmol)和二甲基甲酰胺(5.0mL)。加入三乙胺(0.77mL，0.55mmol)和2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙胺(388.2mg，1.66mmol)，将所得混合物在室温下搅拌22小时。{}然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(ISCO，SF25-40g柱，梯度90∶10-75∶25庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到{1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.69(m，2H)，7.29-7.37(m，2H)，7.54-7.33(m，4H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，5.32(t，J＝3.71Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.78-3.97(s，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.15-2.91(m，4H)和1.41-1.21(m，9H)；MS(ES+)415(M+1)。
步骤B：(S)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰 胺
在50mL圆底烧瓶中加入{1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-2-噻吩-2-基-乙基}-(S)-氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.24mmol)和二氯甲烷(4mL)。加入1M三氟乙酸(1mL)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将所得混合物真空浓缩，并将残余物(油)在Gilson HPLC上用反相Kromasil柱(10μ，C18，柱长250×50mm，梯度0-60MeCN：H2O)进行纯化。使所得固体吸收在二氯甲烷中并用在二乙醚中的1M盐酸进行处理。将所得混合物真空浓缩并将这个程序再重复2次，得到(S)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-氨基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.89-7.75(m，2H)，7.69-7.58(d，2H)，7.32-7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，4.03(t，J＝3.71Hz，1H)，3.75-3.89(m，2H)，3.59-3.3.31(m，4H)，3.04(s，1H)，2.64-2.79(m，2H)，2.80(s，1H)；MS(ES+)315(M+1)。
列于下表10中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例9中描述的程序通过选择和替代适当取代的试剂来制备。
表10：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  37   315
  38   247
  39   261
实例10
(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)- 3-(噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物#18)
步骤A：(S)-1-(4-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(噻吩- 2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酸(569.0mg，0.2.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(142.0mg，1.05mmol)、邻-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲(1025.0mg，2.73mmol)和二甲基甲酰胺(7.0mL)。加入三乙胺(1.17mL，8.39mmol)和5-溴-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑盐酸盐(730.0mg，2.306mmol)，接着将所得混合物在室温下搅拌22小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过反相HPLC(“RPHPLC”)(梯度20-90，MeCN-水)纯化残余物，得到作为其相应的三氟乙酸盐的(S)-1-(4-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.92(s，1H)，7.65(m，1H)，7.54(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，4.65(m，1H)，4.42-4.15(m，2H)，3.31-3.11(m，4H)，2.99(m，1H)，2.15-2.61(m，2H)，和1.73(m，2H)，1.43(s，9H)；MS(ES+)648(M+1)。
步骤B：(2-{4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2- 氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在10mL密封管中加入(S)-1-(4-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(67.5mg，0.37mmol)、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(10.07mg，0.015mmol)、10％碳酸钠水溶液(0.82mL)和1，4-二氧杂环已烷(2mL)。然后将容器用氩气冲洗并密封。将所得混合物在100℃下搅拌24小时，接着用二氯甲烷(300mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过RPHPLC(15-90，梯度，MeCN-水)纯化残余物，真空干燥，得到作为其相应的三氟乙酸盐的(2-{4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ES+)591(M+1)。
步骤C：(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌 啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮
在25mL圆底烧瓶中加入作为三氟乙酸盐的(2-{4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-乙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.326mmol)和1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)。加入在1，4-二氧杂环己烷中的4M盐酸(1.63mL)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将所得混合物真空浓缩，得到(S)-2-氨基-1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，2H)，7.91-7.85(m，2H)，7.61-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.3-7.2(m，2H)，6.85-7.0(m，3H)，4.75(m，1H)，4.52-4.13(m，2H)，3.96-3.84(s，6H)，3.43-3.33(m，4H)，2.96(m，1H)，2.24-1.86(m，4H)；MS(ES+)491(M+1)。
列于下表11中的代表性的本发明化合物(附上相应的实测MS(ES+)(M+1)质谱数)类似地根据以上实例9中描述的程序通过选择和替代适当取代的试剂来制备。
表11：代表性的式(I)化合物
  化合物编号   MH+
  16   434
    19     474
实例11
(S)-2-氨基-N-(3-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1H-吲哚-2-基)丙基)丁酰胺 (化合物#99)
步骤A：(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在500mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(5.0g，0.025mol)、1-羟基苯并三唑水合物(4.5g，0.033mol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.4g，0.033mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.02g，0.163mmol)和二甲基甲酰胺(95mL)。加入三乙胺(10.6mL，0.076mol)和戊-4-炔-1-胺(2.7g，0.033mol)并将所得混合物在室温下搅拌22小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度90∶10-40∶60庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.93-4.00(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.00(s，1H)，1.83-1.92(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.57-1.67(m，1H)，1.45(s，9H)和0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤B：{1-[5-(2-氨基-5-溴-苯基)-戊-4-炔基氨基甲酰基]-丙基}-(S)-氨基 甲酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中加入(1-戊-4-炔基氨基甲酰基-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(2.24g，8.36mmol)、4-溴-2-碘苯胺(2.38g，8.59mmol)、碘化亚酮(0.21g，1.10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.12g，0.97mmol)和二乙胺(300mL)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后将所得混合物真空浓缩并通过快速硅胶色谱(Analogix IF-280，SF40-400g柱，梯度90∶10-10∶90庚烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到{1-[5-(2-氨基-5-溴-苯基)-戊-4-炔基氨基甲酰基]-丙基}-(S)-氨基甲酸叔丁酯}。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.76(d，J＝6.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91-4.09(m，1H)，3.85(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，1.75-1.92(m，3H)，1.60-1.69(m，1H)，1.44(s，9H)和0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)439(M+1)。
步骤C：(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰 基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯
在100mL密封管中加入{1-[5-(2-氨基-5-溴-苯基)-戊-4-炔基氨基甲酰基]-丙基}-(S)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.22mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(0.28g，1.83mmol)、碳酸铯(0.8g，2.44mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.15g，1.1mmol)、碘化亚铜(0.07g，0.36mmol)、1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)。然后将容器用氩气冲洗并密封，并将所得混合物在120℃下搅拌24小时。然后将所得混合物用水(25mL)洗涤并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过RPHPLC(梯度35-90，乙腈-水)纯化，得到(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，7.12(s，1H)，6.94-6.82(m，2H)，6.75-6.79(m，1H)，6.67-6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，6.15(t，J＝6.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.06(m，1H)，3.93(s，6H)，3.63-3.31(m，2H)，2.74(m，2H)，1.81-1.67(m，4H)，和1.49(s，9H)，0.96(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)512(M+1)。
步骤D：
在50mL圆底烧瓶中加入(1-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1H-吲哚-2-基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-(S)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.21mmol)和二氯甲烷(3mL)。加入在二乙醚中的1M盐酸(3mL)并将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后将所得混合物真空浓缩，得到(S)-2-氨基-N-(3-(5-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1H-吲哚-2-基)丙基)丁酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.29-7.25(d，J＝9Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.72(m，2H)，6.85(m，1H)，6.15(s，1H)，3.73(s，6H)，3.65(m，1H)，3.37-3.15(m，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，1.91-1.62(m，4H)，和0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)412(M+1)。
化合物#98类似地根据以上实例11中描述的程序制备，其实测的MS(ES+)为352(M+1)。
生物实例1：DPP-1抑制测定(体外)
使用荧光底物GR-AMC(甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基香豆素，Bachem，I-1215)评估试验化合物的DPP-1(组织蛋白酶C)抑制活性。氨基-甲基香豆素的释放量与DPP-1活性成比例，使用带黑色96孔板的MolecularDevices读板机对反应进行动力学监测。
所有化合物均在室温条件下试验。测定缓冲液由50mM HEPES(pH7.0)、100mM NaCl、2mM谷胱甘肽(GSH)和0.002％TWEEN 20组成。每天在缓冲液中新添加GSH和TWEEN 20。在要使用之前，将公司内的重组人DPP-1制品(240μM储液，分子量49.6kD)在含有新鲜的2mM二硫苏糖醇(DTT)的测定缓冲液中稀释600倍以使该酶活化，然后在测定缓冲液(不含DTT)中稀释133倍，得到3nM的DPP-1工作溶液。将试验化合物在DMSO中稀释到其最终测定浓度的20倍。
在96孔黑色Coster 3915板中加入如下物质：90μL的11μM GR-AMC、5μL试验化合物(随后混合)和5μL的3nM DPP1以开始反应。在Molecular Devices Spectramax XPS读板机上在360nm激发波长、440nm发射波长处对荧光反应进行动力学监测。读板机的Softmax Pro软件确定所选数据(反应的前3-5分钟)的初始速度以及初始动力学数据的最佳线性回归拟合。最终测定条件为0.15nM DPP-1、10μM GR-AMC、50mM HEPES(pH7.0)、100mM NaCl、2mM GSH、0.002％TWEEN 20、1μM DTT、5.0％DMSO。使用GraphPad软件，通过四参数逻辑斯蒂方程(非线性回归、S形剂量-响应(变斜率))和固定的希尔系数(1.0)，绘制初始速率与试验化合物浓度的关系图，以便确定DPP-1IC50。运行内的测定变异系数(CV)通常为＜10％；运行间的CV为＜20％。
根据上述程序试验了本发明的代表性化合物，结果列于下表12中。如果根据上述程序对化合物试验了多次，则在下表中列出平均值。
表12：DPP-1抑制
  化合物编号   IC50(μM)
  1   1.20
  2   0.094
  3   0.27
  4   0.33
  5   0.30
  6   0.26
  7   0.14
  8   0.46
  9   3.70
  10   ～12.00
  11   ～12.00
  12   14.00
  13   0.85
  14   3.37
  15   2.20
  16   0.71
  17   0.16
  18   0.21
  19   0.24
  20   0.20
  21   0.54
  22   18.00
  23   0.11
  24   5.80
  25   0.25
  26   0.23
  27   0.59
  28   ＞20a
  29   ＞20a
  30   ＞20a
  35   1.30
  36   ＞10a
  37   4.25
  38   6.50
  39   43.00
  40   2.90
  41   6.30
  42   3.30
  43   14.00
  44   10.00
  45   9.60
  46   41.99
  47   53.00
  48   6.30
  49   19.00
  50   0.24
  51   4.10
  52   4.00
  53   7.40
  54   0.85
  55   0.22
  56   1.10
  57   0.70
  58   0.73
  59   1.40
  61   4.30
  62   2.80
  63   2.50
  64   0.35
  65   0.48
  66   0.91
  67   0.20
  68   0.71
  69   0.56
  70   0.89
  71   2.60
  72   2.40
  73   1.80
  74   ＞10a
  75   1.10
  76   0.82
  77   0.35
  78   0.91
  79   1.30
  80   0.68
  81   0.79
  82   0.53
  83   0.56
  84   1.00
  85   2.40
  86   1.00
  87   2.60
  88   1.00
  89   1.20
  90   0.90
  91   0.80
  92   0.35
  93   0.92
  94   1.50
  95   0.43
  96   0.37
  97   0.024
  98   0.48
  99   0.42
  100   0.52
  101   0.79
  102   0.71
  103   0.39
  104   0.34
  105   0.86
  106   0.082
  107   9.00
  108   ＞10a
  109   0.76
  110   ＞10a
  111   0.69
  112   0.52
  113   0.70
  114   0.67
  115   ＞10a
  116   2.00
  117   0.081
  118   0.37
对于这些化合物，所试验的不同浓度的数目不足以计算超出如上所述的大于约10μM或大于约20μM的确定值的IC50值。
固体口服制剂-预言性实例
作为口服组合物的一个具体实施例，将100mg的在实例6中制备的化合物#2与充分粉碎的乳糖一起配制，以提供580-590mg的总量来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物，或其可药用盐：
 (I)
    其中
R1选自C1-2烷基、-C(O)-NH2、C3-6环烷基以及5至6元杂芳基；其中所述5至6元杂芳基为噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基或咪唑基，并且任选地被独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
n为0-1的整数；
L选自、–CH2CH2-NRA-和-CH2CH2CH2-NRA-；其中RA选自氢、甲基和乙基；
Y选自N和CH；
X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-4烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、-CO2H、-C(O)-NRCRD、-Q、-O-Q和–C(O)-NH-Q；
其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自1,2,3,4-四氢喹啉-1-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基，所述芳基为苯基或萘基，所述杂环基为吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基；
其中所述芳基或杂环基，无论单独或作为取代基的一部分，均任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-CO2H、–C(O)-NRERF、-SO2-NRERF和苯基的取代基所取代；其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-4烷基；
以及当所述杂环基包含一个或多个S杂原子时，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自C1-2烷基、-C(O)-NH2、C3-6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂芳基为噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基或咪唑基，并且任选地被选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
n为0-1的整数；
L选自、–CH2CH2-N(RA)-和-CH2CH2CH2-N(RA)-；其中RA选自氢、甲基和乙基；
Y选自N和CH；
X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-2烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、-CO2H、-C(O)-NRCRD、苯基、-O-苯基、杂环基和–C(O)-NH-Q；
其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-4烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自1,2,3,4-四氢喹啉-1-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自芳基、芳基-C1-4烷基、杂环基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基；
其中所述芳基为苯基或萘基，所述杂环基为吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基；且
其中所述芳基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被1-2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、-CO2H、-C(O)NRERF、-SO2-NRERF和苯基的取代基所取代；其中RE和RF各自独立地选自氢和C1-2烷基；
以及当所述杂环基含有一个或多个S杂原子时，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自C1-2烷基、-C(O)-NH2、C4-6环烷基和5-6元杂芳基；其中所述5-6元杂芳基为噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基或咪唑基，并且任选地被选自卤素和C1-4烷基的取代基所取代；
n为0-1的整数；
L选自、–CH2CH2-N(RA)-和-CH2CH2CH2-N(RA)-；其中RA选自氢、甲基和乙基；
Y选自N和CH；
X选自N(RB)和O；其中RB选自氢和C1-2烷基；
R2选自氢、卤素、硝基、羧基、苯基、-O-苯基、-C(O)-NRCRD和–C(O)-NH-Q；
其中RC和RD各自独立地选自氢和C1-2烷基；作为另外一种选择，RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成环状结构，所述环状结构选自1,2,3,4-四氢喹啉-1-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基；
其中Q选自苯基、萘基、-C1-2烷基-苯基、杂环基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基，所述杂环基为吡啶基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基；且
其中所述苯基或杂环基，无论是单独或作为取代基的一部分，均任选地被1-2个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟代C1-2烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-2烷氧基、-CO2H、-C(O)NH2、-SO2-NH2和苯基的取代基所取代；
以及当所述杂环基含有一个或多个S杂原子时，所述杂环基还可任选地在所述一个或多个S杂原子上取代有1-2个氧代基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自乙基、环丁基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、吡唑-1-基、呋喃-2-基、1-甲基-咪唑-4-基和氨基-羰基；
n为0-1的整数；
L选自、–CH2CH2-NH-、-CH2CH2CH2-NH-、-CH2CH2CH2-N(CH3)-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-；
Y选自CH和N；
X选自NH、N(CH3)和O；
前提条件是当X为O时，Y为CH；
R2选自氢、5-溴基、5-(羧基)、5-(硝基)、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3,4-二甲氧基-苯基)、5-(3,5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3,5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(2-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3,4-二甲氧基-苯氧基)、6-(二乙基氨基-羰基)、5-(苯基-氨基-羰基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(2-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(4-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(2-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2,6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3,5-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(苄基-氨基-羰基)、5-([1,2,4]三唑-3-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-5-基-氨基-羰基)、5-(1-甲基-苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(5-苯基-吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基-氨基-羰基)、5-(1,1-二氧代-苯并噻吩-6-基-氨基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基-氨基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、呋喃-2-基和1-甲基-咪唑-4-基；
n为0-1的整数；
L选自、–CH2CH2-NH-、-CH2CH2CH2-NH-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-；
Y选自CH和N；
X选自NH和O；
前提条件是当X为O时，Y为CH；
R2选自氢、5-溴基、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3,4-二甲氧基-苯基)、5-(3,5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3,5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(2-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3,4-二甲氧基-苯氧基)、5-(苯基-氨基-羰基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(2-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(4-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(2-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2,6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3,5-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(苯并咪唑-5-基-氨基-羰基)、5-(1-甲基-苯并咪唑-4-基-氨基-羰基)、5-(吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(5-苯基-吡唑-3-基-氨基-羰基)、5-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基-氨基-羰基)、5-(1,1-二氧代-苯并噻吩-6-基-氨基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基-氨基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-喹啉-1-基-羰基)、5-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-2-基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)；
以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
6.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自乙基、噻吩-2-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；
n为0-1的整数；
L选自、-CH2CH2CH2-NH-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-；
Y选自CH和N；
X选自NH和O；
前提条件是当X为O时，Y为CH；
R2选自5-溴基、5-(苯基)、5-(4-氟苯基)、5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3,4-二甲氧基-苯基)、5-(3,5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(3-羧基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(4-三氟甲基-苯基)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)、5-(3,5-二(三氟甲基)-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(4-(氨基羰基)-苯基)、5-(3-(氨基磺酰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3,4-二甲氧基-苯氧基)、5-(3-氯苯基-氨基-羰基)、5-(4-氯苯基-氨基-羰基)、5-(3-氟苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲基苯基-氨基-羰基)、5-(4-异丙基苯基-氨基-羰基)、5-(4-叔丁基苯基-氨基-羰基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氟苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二氯苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(2,6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(萘-1-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(苯并噻唑-6-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)；
以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
7.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1选自乙基、噻吩-2-基和噻唑-2-基；
n为0-1的整数；
L选自、-CH2CH2CH2-NH-和-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-；
Y选自CH和N；
X选自NH和O；
前提条件是当X为O时，Y为CH；
R2选自5-(4-甲氧基-苯基)、5-(3,4-二甲氧基-苯基)、5-(3,5-二甲氧基-苯基)、5-(3-氰基-苯基)、5-(4-羧基-苯基)、5-(3-(氨基羰基)-苯基)、5-(苯氧基)、5-(3,4-二甲氧基-苯氧基)、5-(3-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(4-甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(2,6-二甲基苯基-氨基-羰基)、5-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)、5-(喹啉-3-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(喹啉-6-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-5-基-氨基-羰基)、5-(异喹啉-8-基-氨基-羰基)、5-(吡啶-3-基)、5-(吡啶-4-基)、5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)、5-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)和5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)；
以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
8.根据权利要求4所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1为噻吩-2-基；n为1；L选自和-CH2CH2CH2-NH-；Y为CH；并且X为NH；R2选自5-(3,4-二甲氧基苯基)和5-(3,4-二甲氧基苯基-氨基-羰基)；以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求1所述的化合物。
11.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。
12.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
13.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗由DPP-1介导的疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
15.根据权利要求10所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤。
16.根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病。
17.一种式(II)化合物，或其可药用盐，
 (II)
    其中
R1为C1-4烷基；
n为0-1的整数；
L选自–CH2CH2-NRA-和-CH2CH2CH2-NRA-；其中RA选自氢、甲基和乙基；
X选自N(RB)、O和S；其中RB选自氢和C1-4烷基；
R2为氢。
18.根据权利要求17所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1为C1-4烷基；n为0；X选自N(RB)和S；其中RB选自氢和C1-2烷基；并且R2为氢。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其可药用盐，其中
R1为乙基；n为0；X选自NH和S；并且R2为氢；以及其中以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述以星号标示的立体中心以对映体过量的(S)-立体构型存在。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和根据权利要求17所述的化合物。
22.一种药物组合物，所述药物组合物通过将根据权利要求17所述的化合物与可药用载体混合来制备。
23.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求17所述的化合物与可药用载体混合。
24.根据权利要求17所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗由DPP-1介导的疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。
26.根据权利要求21所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者体内治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性或腹主动脉瘤。
27.根据权利要求17所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、败血病、肠易激病、囊性纤维变性和腹主动脉瘤的疾病。
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