CN100404505C - 新的取代吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作治疗呼吸疾病的药用化合物的式(I)的取代吲哚。

Description

新的取代吲哚
本发明涉及可用作治疗呼吸疾病药用化合物的取代的吲哚，包含所述化合物的药物组合物以及其制备方法。
EPA 1 170594公开了一种鉴别用于治疗前列腺素D2(孤儿受体CRTh2的配体)介导的疾病状态的化合物的方法。GB 1356834公开了一系列据说具有消炎、止痛以及退热活性的化合物。现在惊奇地发现一些吲哚乙酸对CRTh2受体有活性，并因此可潜在地用于治疗多种呼吸疾病，包括哮喘和COPD。
第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1为氢、卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、芳基(任选被氯或氟取代)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后面三种基团任选被被一个和多个独立地选自卤素、OR8以及NR5R6、S(O)xR7的取代基取代，其中x为0、1或2；
R2为氢、卤素、CN、SO2R4或CONR5R6、CH2OH、CH2OR4或C1-7烷基，后一基团任选被一个和多个独立地选自卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7的取代基取代，其中x为0、1或2；
R3为芳基或杂芳基，各基团任选被一个和多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素CN、硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后面三种基团任选被一个和多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7，其中x＝0、1或2；
R4表示芳基、杂芳基，或C1-6烷基，所有基团任选被一个和多个独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(，其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基取代；
R5和R6独立地表示氢原子、C1-6烷基，或芳基，或杂芳基，后三种基团任选被一个和多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素原子、芳基、OR8以及NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15；CN、硝基，或
R5和R6可与相连的氮原子一起形成3-8员任选包含一或多个选自O、S(O)x、NR16的原子的饱和的杂环，其中x＝0、1或2，并且其自身任选被C1-3烷基取代；
R7和R13独立地表示C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所有基团任选被卤素原子取代；
R8表示氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任选被卤素原子或芳基取代)、芳基或杂芳基(任选被卤素取代)；
各R9、R10、R11、R12、R14、R15，独立地表示氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所有基团任选被卤素原子取代)；以及
R16为氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y为O或NR7，
●条件是当R1是氢原子且R2是甲基的时候，则R3不是2-硝基苯基。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基或链烯基或烷基或链烯基部分可为线性的、支链的或环状的。
芳基为苯基或萘基。
杂芳基定义为5-7员芳香环或可为6，6-或6，5-稠合的二环，各环包含一个或多个选自N、S和O的杂原子。实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、肉啉、二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、喹诺酮。
针对R5和R6定义中的杂环指饱和的杂环，实例包括吗啉、硫吗啉、氮杂环丁烷、咪唑烷、吡咯烷、哌啶以及哌嗪。
术语烷基，无论单独或作为另一种基团的部分使用，包括直链、支链或环状烷基基团。
优选地R1为氢、卤素、硝基、NR4R5、腈、SO2R4、SO2NR5R6、OMe、芳基、CO2R8或C1-6烷基，其任选被一个和多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素原子、OR8和NR8R9、S(O)xR7，其中x＝0、1或2。可存在多于一个R1取代基并且这些取代基可相同或不同。更优选地R1为芳基、氢、甲基、氯、氟、腈、硝基、溴、碘、SO2Me、SO2Et、NR4R5、SO2N-烷基2、烷基(任选被氟原子取代)。最优选地R1为氢、甲基、苯基、氯、氟、碘、腈、SO2Me、CF3、腈。
可在吲哚环上任何适合的位置存在一个或多个R1基团。优选地R1基团位于4和(或)5-位。优选地不是氢的取代基R1的数目为1或2。
优选地R2为C1-6烷基，更优选地甲基。
合适地R3为苯基或杂芳基。适合的杂芳基包括6，6-或6，5-稠合的二环芳香环体系，任选包含1～3个选自氮、氧或硫的杂原子，或5-至7-员包含1～3个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
合适的杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、肉啉、二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、吲哚、1，2-苯并异噻唑和喹诺酮。
优选地R3为喹啉基、苯基或噻唑，各基团可如上被取代。更优选地R3为苯基或喹啉基，各基团可如上被取代。
R3基团可被一个和多个选自卤素、甲氧基、烷基、CF3、SO2烷基、芳基或氰基的取代基取代。更优选地R3上的取代基为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、SO2Me、三氟甲基或芳基。
优选地，取代基可存在于R3基团的任何合适的位置。最优选地当R3为苯基的时候，取代基位于4-位。
当R3为杂环的时候，杂原子可位于环上的任何位置。
优选的本发明化合物包括：
3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[(二乙基氨基)磺酰基]-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
6-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
7-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
2-甲基-3-[(4-甲基苯基)硫基]-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-乙酸；
5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(3-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
2，5-二甲基-3-[(2-甲基苯基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(2-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-(1H-咪唑-2-基硫基)-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
2，5-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-2-噁唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸，
2，5-二甲基-3-(8-喹啉基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(1-甲基乙基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(4-苯基-2-噻唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-羧基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-碘-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；以及其可药用盐。
一些式(I)的化合物存在立体异构体的形式。应该理解为本发明包括式(I)的化合物的所有几何以及光学异构体以及其混合物包括外消旋物。其互变体以及混合物还形成了本发明的一个方面。
上述式(I)的化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物，优选地碱加成盐如铵、钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨丁三醇或普鲁卡因，或酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。优选的盐包括钠盐和铵盐。
上述式(I)的化合物可转化成其可药用盐或溶剂合物。优选的盐包括钠盐。
另一方面本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，所述的方法包括将式(II)的化合物：
其中R1、R2和R3如式(I)中定义或为其保护的衍生物，与式(A)的化合物在碱存在的条件下进行反应：
L-CH2CO2R17(A)
其中R17为成酯基团并且L为离去基，并任选随后以任何顺序：
·去除任何保护基
·水解酯基R17得到相应的酸
·形成可药用盐。
所述的反应可在适合的溶剂如THF中利用碱如氢化钠等进行。适合的基团R17包括C1-6烷基如甲基、乙基或叔丁基。适合的L为离去基团如卤素，特别地为溴。优选地式(A)的化合物为溴代乙酸乙酯、甲酯或叔丁基酯。
酯基团R17的水解可利用常规的步骤进行，例如通过用氢氧化钠水溶液或三氟乙酸进行搅拌。
应当意识到一些官能团需要利用标准的保护基进行保护。官能团的保护和脱保护记载在例如‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，以及‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
式(II)的化合物可通过将式(III)化合物与式(IV)化合物进行反应而制备得到：
Figure C0381834400121
其中R1、R2和R3如式(I)中定义。
优选地该反应在乙酸中加热进行。
或者，式(II)的化合物可通过将式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应制备得到。
Figure C0381834400122
其中R1、R2和R3如式(I)中定义。
优选地所述反应在适合的溶剂，如二氯甲烷或THF中，利用氯化试剂如磺酰氯或次氯酸叔丁酯(tert-butyl hypochlorite1)进行反应。
式(III)、(IV)和(V)的化合物为商业可提供的或可利用本技术领域中公知的标准化学方法进行制备。
或者，式(I)的化合物可从式(VI)的化合物制备得到。该反应利用式(B)的化合物在卤化剂如碘存在下在适合的有机溶剂如DMF中进行。
Figure C0381834400123
其中R1、R2、R3和R17如式(I)和(A)中定义或其保护的衍生物。式(I)的化合物可利用前述的标准条件经水解得到。
式(VI)的化合物可如前面所述的通过与式(A)的化合物反应从式(VII)的化合物制备得到。
一些式(VII)的化合物为商业可提供的或通过与式(B)的化合物反应从式(VIII)的化合物制备得到。所述的反应在硫醇，优选地硫代水杨酸存在下在三氟乙酸中进行。
Figure C0381834400132
式(VIII)的化合物可通过将式(IV)的化合物与化合物(IX)反应制备得到，按照前述制备式(II)的化合物的方法，其中R1、R2和R3如式中定义(II)或其保护的衍生物。R18为C1-C6烷基(例如，甲基)或R3的等价物。
Figure C0381834400133
或者，式(VII)的化合物可通过与式(B)的化合物反应转化成式(I)的化合物。所述的反应在碘存在下在适合的有机溶剂如DMF中进行。有时该反应在碱如氢化钠存在下进行反应，搅拌一段时间后，将反应混合物用式(A)的化合物处理并随后进行水解。或者可以分离出式(VIII)的中间体然后与式(A)的化合物反应随后水解。
或者，式(I)的化合物可通过与式(XI)的化合物反应从式(X)的化合物制备得到。
Figure C0381834400142
其中R1、R2、R3、R5和R6如式(I)中定义，并且R17如式(A)中定义或其保护的衍生物。Y为卤素，优选地为溴或碘。优选地反应利用Buchwald反应条件进行，利用钯催化剂。更优选地使用的催化剂为Pd2(dba)3，BINAP作为配体。所述的反应在甲苯中在碱如叔丁醇钾存在下在110℃进行。酯基团R17随后按照前述方法进行水解。
或者，式(I)的化合物可通过与式(XII)的化合物反应从式(X)的化合物制备得到。
Figure C0381834400143
其中R1、R2、R3、R5和R6如式中定义(I)，并且R17如式(A)中定义或其保护的形式。Y为卤素，优选地溴或碘。优选地该反应利用Suzuki偶联反应条件利用钯催化剂进行，催化剂为Pd(PPh3)4。反应在乙醇和甲苯中在碱如碳酸氢钠存在的条件下回流状态下进行。酯基团R17随后进行如前所述的水解。
式(X)的化合物通过与上述的式(A)的化合物进行反应而从式(II)的化合物制备得到。
式(XI)和(XII)的化合物为商业可提供的或可通过本领域公知的方法进行制备。
据相信一些式(II)、(VI)、(VIII)和(X)的化合物是新的，并构成了本发明的另一方面。
在另一方面，本发明提供了式(IA)的化合物，所述化合物为式(I)化合物的一个亚类：
Figure C0381834400151
其中
R1和R2独立地氢、卤素、CN、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SO2C1-6烷基或CONR4R5，其中R4和R5独立地为氢或C1-6烷基；并且
R3为苯基或杂芳基，各基团任选被一个和多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SO2C1-6烷基、CN、氨基或CONR4R5取代基的取代，其中R4和R5独立地为氢或C1-6烷基，
以及其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物、其前药、可药用盐或溶剂合物在治疗中的应用。
式(I)的化合物具有作为药物，特别是作为CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可用于治疗(治疗性或预防性)人和非人动物中的病症/疾病，所述的疾病被过量的或未受调节的PGD2以及其代谢物的产生所恶化或引起。所述病症/疾病的实例包括：
(1)(呼吸道)阻塞性气道疾病包括：哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘特别是久喘或绵延难治的哮喘(例如晚期哮喘或气道高反应性))；慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆的COPD)；支气管炎(包括嗜酸性的支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎(如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎)、药物性鼻炎、膜性鼻炎(包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎)、腺病性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎(神经性鼻炎(花粉热)或血管运动性鼻炎)；鼻息肉病；肉样瘤病；农夫肺和相关的疾病；纤维化肺；特发性间质性肺炎；囊性纤维化病；镇咳活性；与炎症有关的或医源性引起的慢性咳嗽的治疗；
(2)(骨头和关节)关节炎包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、银屑病关节炎或莱特病)、贝赫切特病、Sjogren氏综合征或全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、Phemphigus、泡状Phemphigus、大疱性片剂皮松解症、荨麻疹、血管胚层症、红斑血管炎(vasculitides，erythemas)、皮肤的嗜酸粒细胞增多、慢性皮肤溃疡、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠病；食物相关的变态反应，其在远离消化道起作用(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(中枢以及外周神经系统)神经退行性疾病以及痴呆病症(例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化以及其他运动神经疾病、Creutzfeldt-Jacob病以及其他朊病毒病、HIV脑病(AIDS痴呆综合征)、亨延顿(氏)舞蹈病、额颞痴呆、卢伊体痴呆以及血管性痴呆)、多神经病(如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、多病灶运动神经病)、神经丛病；CNS脱髓鞘(如多发性硬化症、急性播散性/出血性脑脊髓炎，以及亚急性硬化性全脑炎)、神经肌肉疾病(如重症肌无力以及兰伯特-伊顿综合征)、脊髓疾病(如热带痉挛性下肢轻瘫以及僵体综合征)、类肿瘤性综合征(如小脑退化以及脑脊髓炎)、CNS外伤；偏头痛；中风。
(6)(其它组织或疾病)动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮；全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(erythematosus)；桥本甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞过多筋膜炎、高IgE综合症、瘤型麻风、先天性血小板减少紫癜；术后粘连、脓毒症以及心脏、脑、四肢缺血/再灌注损伤、肝炎(酒精性、steatohepatitis以及慢性病毒性)、血管球性肾炎、肾损伤、慢性肾衰以及其他器官。
(7)(同种异体移植物排斥)下列的急性和慢性疾病：例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；
(8)与PGD2或其代谢物水平升高相关的疾病。
因此，本发明提供了如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物用于治疗。
优选地本发明的化合物可用于治疗疾病，其中趋化因子受体属于CRTh2受体超家族。
可用本发明化合物治疗的具体的疾病为哮喘、鼻炎以及其中PGD2或其代谢物水平升高的其他疾病。优选地本发明的化合物用来治疗哮喘。
另一方面，本发明提供了如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在用于制备与用于治疗哮喘和鼻炎的药物(如吸入以及口服甾体化合物、吸入β2-受体激动剂以及口服白三烯受体拮抗剂)组合用于治疗的药物中的用途。
另一方面，本发明如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗其中调节CRTh2受体活性是有益的的疾病或病症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防性″，除非有相反的指出。术语″治疗性″和″治疗地″也应作相应的理解。
本发明还提供了一种治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病的方法，其中前列腺素类结合其受体(尤其是CRTh2)受体，所述的方法包括对病人施用治疗有效量的如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物或前药。
本发明还提供了一种治疗病人中炎性疾病，尤其是牛皮癣方法，所述的病人患或处于患所述疾病的危险中，所述的方法包括向病人施用治疗有效量的如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物。
为了上述治疗用途，施用的剂量将，当然地，随施用的化合物、给药方式以及期望的治疗以及显示的疾病而变。
式(I)的化合物、其前药以及可药用盐和溶剂合物可以其自身使用并且通常以药物组合物的形式进行给药，所述的药物组合物中式(I)化合物/盐/溶剂合物(活性成分)与可药用佐剂、稀释剂或载体结合。取决于给药方式，药物组合物优选地包括0.05～99％w(重量百分比)，更优选地0.05～80％w，更优选地0.10～70％w，并更优选地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括如前定义的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体。
药物组合物可以溶液、悬浮剂、七氟烷烃气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对肺和/或气道或对皮肤)；或以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式进行全身给药如经口给药，或以溶液或悬浮液的形式进行肠胃外给药或经皮下给药或以栓剂的形式经直肠给药或透皮给药。优选地本发明的化合物经口服给药。
本发明还提供了包括如前所述的式(I)的化合物，或其可药用盐或溶剂合物以及可药用佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明将通过下述非限制性实施例进行说明，其中，除非另有说明：
(i)实施例和方法中的标题化合物和小标题化合物利用AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD labs/命名程序(6.0版本)进行命名；
(ii)除非另有说明，反相制备性HPLC利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行；
(iii)快速柱层析指正相硅胶色谱；
(iv)溶剂利用MgSO4或Na2SO4干燥；
(v)蒸发利用真空旋转蒸发进行并且后处理步骤在经过滤去除残留的固体如干燥剂后进行；
(vi)除非另有说明，操作在温度范围为18-25℃的环境温度下进行，并且在惰性气体如氩气或氮气的气氛下进行；
(vii)给出的产率仅仅为了说明并不一定是能得到的最大值；
(viii)式(1)终化合物的结构利用核(通常为质子)磁共振(NMR)以及质谱技术确证；质子磁共振化学位移以δ单位测量并且峰的多重性显示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；
(ix)中间体通常没有完全表征并且其纯度利用薄层层析(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、质谱(MS)、红外(IR)或NMR分析进行评估；
(x)质谱(MS)：通常只报告显示分子质量的离子。
当给出数据的时候，以δ值的形式给出主要诊断性质子的1HNMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出；
(xi)使用下述缩写：
EtOAc  乙酸乙酯
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
NMP    N-甲基吡咯烷酮
THF    四氢呋喃
RT     室温
TFA    三氟乙酸
实施例1
3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯
将3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚(300mg)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的搅拌溶液用氢化钠(42mg，60％矿物油中的分散物)处理。10分钟后，将反应用溴代乙酸乙酯(116μl)处理并连续搅拌24小时。将反应倾入到蒸馏水(200ml)中，并用乙醚萃取(3×100ml)。将萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发并将残留物经快速柱层析纯化，用10％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱。得到为黄色固体的小标题化合物(产量130mg)。
1HNMR CDCl3：δ(1H，m)，7.17-7.03(4H，m)，6.94(2H，m)，4.85(2H，s)，4.22(2H，q)，2.46(3H，s)，2.40(3H，s)，1.26(3H，t)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤(i)化合物(120mg)在乙醇(5ml)中的溶液用水(5ml)和2.5N氢氧化钠溶液(1ml)处理。将形成的悬浮液在70℃搅拌1小时并真空蒸发乙醇。将水性残留物用2N盐酸酸化，并滤出沉淀物并真空浓缩得到为灰白色固体的标题化合物(产量102mg)。
1HNMR d6-DMSO：
Figure C0381834400191
13.12(1H，brs)，7.41(1H，d)，7.27(1H，m)，7.24(1H，m)，7.15(1H，m)，7.01-6.94(3H，m)，5.08(2H，s)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)。
M.pt.219-221℃
实施例2-10为式(I)化合物的实例并通过下述通用方法进行制备：
向适当的芳基硫醇(1g)在二氯甲烷的溶液(15ml)中加入三乙胺(1摩尔当量)，然后加入1-氯丙酮(1摩尔当量)。将反应搅拌2小时。将反应用水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。向该产物中加入1-(4-甲基苯基)肼盐酸盐(1摩尔当量)和乙酸(15ml)。将反应在70℃加热5小时。蒸发溶剂并经反相HPLC纯化(用梯度洗脱剂系统(25％乙腈/NH3(aq)(0.1％)～95％乙腈//NH3(aq)(0.1％)洗脱)得到下述表1的中间体化合物。
中间体 名称   MS：ES(-ve)(M-H)
  (i)   3-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   304
  (ii)   3-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   304
  (iii)   3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   282
  (iv)   3-[(3-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   270
  (v)   3-[(4-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   280
  (vi)   3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   286
  (vii)   3-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   320
  (viii)   3-[(4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   270
  (ix)   3-[(4-氯-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚   300
表1
然后按照类似于实施例1的方式，将这些中间体化合物进行N-烷基化和酯水解。得到表2的实施例2-10。
实施例 名称   MS：ES(-ve)(M-H)
  2   3-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   362
  3   3-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   362
  4   3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   340
  5   3-[(3-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   328
  6   3-[(4-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   338
  7   3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   344
  8   3-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   378
  9   3-[(4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   328
  10   3-[(4-氯-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸   358
表2
实施例11
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-4-腈
在-78℃下，将搅拌的1-[(4-氯苯基)硫基]-丙酮(6.14g)在干燥的二氯甲烷溶液(150ml)用磺酰氯(2.25ml)处理。30分钟后，用30分钟滴加制备的N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(6.01g)和5-氨基-2-氯-苄腈(3.89g)在干燥的二氯甲烷(80ml)中溶液。将反应混合物再搅拌2小时，之后加入三乙胺(4.26ml)并将反应混合物温热至室温，将反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释。用水、1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空蒸发，并将残留物经纯化快速柱层析，用异己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到小标题化合物(1g)。
1HNMR CDCl3：δ12.52(s，1H)，7.74(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(m，2H)，6.97(m，2H)，3.29(s，3H)。
也得到位置异构体，5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-6-腈(600mg)。
1HNMR CDCl3：δ8.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dt)，6.91(2H，dt)，2.57(3H，s)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
向搅拌氢化钠(96.1mg，60％矿物油中的分散体)在干燥的四氢呋喃(15ml)的溶液中加入3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-4-腈(400mg)在干燥的四氢呋喃(5ml)中的溶液。30分钟后，将反应用溴代乙酸甲酯(177μl)处理并继续搅拌4小时。真空去除溶剂，将残留物再溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发并将残留物经快速柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯和异己烷混合物洗脱。得到黄色固体的小标题化合物(360mg)。
1HNMR CDCl3：δ7.37(1H，d)，7.30(1H，d)，7.18-7.13(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，4.92(2H，s)，3.80(3H，s)，2.55(3H，s)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤ii)的产物0.1g溶解在THF(5ml)和NaOH(200μl，1.25M溶液)中。3小时后，再加NaOH(200μl，1.25M溶液)并将反应混合物室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残留物溶解在水中。将溶液用稀HCl酸化。将得到的沉淀过滤得到白色固体的标题化合物(86mg)。
1HNMR DMSO：δ7.99(1H，d)，7.47(1H，d)，7.38(2H，dt)，7.3(2H，dt)，6.98(2H，dt)，5.25(2H，s)，2.49(3H，s)。
MS：APCI+[M+H]390
M.pt.237-238℃
实施例12
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例11部分ii)的方法、利用实施例11部分i)的产物制备得到小标题化合物。
ii)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例11部分iii)的方法、利用部分i)的产物制备得到标题化合物。
1HNMR DMSO：δ8.42(1H，s)，7.59(1H，s)，7.3(2H，dt)，6.99(2H，dt)，5.24(2H，s)，2.46(3H，s)。
实施例13
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例11部分i)的方法从3-氨基-4-甲氧基苯基乙基碸制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ9.00(1H，s)，7.91(1H，d)，7.12(2H，dd)，6.86(2H，m)，6.73(1H，d)，4.05(3H，s)，4.05(3H，s)，3.46(2H，q)，2.46(3H，s)和1.16(3H，t)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例11部分ii)的方法、从步骤i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.92(1H，d)，7.13(2H.dt)，6.85(2H，dt)，6.73(1H，d)，5.27(2H，s)，3.98(3H，s)，3.79(3H，s)，3.48(2H，q)，2.38(3H，s)和1.18(3H，t)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例11部分iii)的方法、从步骤ii)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR DMSO：δ7.72(1H，d)，7.24(2H，m)，6.96(1H，d)，6.86(2H，dt)，5.29(2H，s)，5.27(2H，s)，3.97(3H，s)，3.41(2H，q)，2.34(3H，s)和1.01(3H，t)。
实施例14
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[(二乙基氨基)磺酰基]-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-N，N-二乙基-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰胺
利用实施例11部分i)的方法、从3-氨基-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.80(1H，d)，7.88(1H，s)，7.08(2H，d)，6.85(2H，d)，6.66(1H，d)，4.04(3H，s)，3.25(4H，q)，3.79(3H，s)，2.43(3H，s)和0.98(6H，t)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[(二乙基氨基)磺酰基]-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例11部分ii)的方法、从步骤i)的产物制备得到小标题化合物，不经进一步的纯化直接使用。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[(二乙基氨基)磺酰基]-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例11部分iii)的方法、从步骤ii)的产物制备得到小标题化合物。
m.pt.247-249℃
1HNMR DMSO：δ7.56(1H，d)，7.18(2H，dt)，6.85-6.79(3H，m)，5.13(2H，s)，3.94(3H，s)，3.14(4H，q)，2.29(3H，s)和0.88(6H，t)。
实施例15
4-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-氯-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
向(3-氯苯基)-肼盐酸盐(2g)在乙酸(30ml)中的悬浮液中加入1-[(4-氯苯基)硫基]-丙酮(2.24g)、乙腈(20ml)和水(10ml)。将混合物室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残留物悬浮在EtOAc中，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物溶解乙酸(20ml)中并在80℃加热过夜。将反应混合物倾入到水中，利用NaOH调节碱性并将有机物萃取到EtOAc中。将EtOAc用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经快速柱层析纯化(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.816g)。
1HNMR CDCl3：δ8.38(s，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.14-7.07(m，4H)，6.96(dt，2H)，2.52(s，3H)
ii)4-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
向部分(i)的产物(0.2g)在THF溶液(5ml)中加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(0.65ml)。将混合物搅拌30分钟，然后加入溴代乙酸甲酯(62μl)，将反应室温搅拌过夜。再向混合物中加入0.3ml的1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液THF以及30μl的溴代乙酸甲酯，并再搅拌3小时。然后将混合物经快速柱层析纯化(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(0.21g)。
1HNMR CDCl3：δ7.17-7.11(m，5H)，6.95(dt，2H)，4.89(s，2H)，3.78(s，3H)，2.49(s，3H)
iii)4-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向部分(ii)的产物(0.11g)在THF的溶液(5ml)中加入1.25M的NaOH水溶液(0.25ml)。将反应室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残留物溶解/悬浮在水中。用稀HCl(aq)调节pH至2并将有机物萃取到EtOAc中，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并真空浓缩。将残留物利用NH2吸附剂(2g)经固相萃取纯化，用乙腈、然后用10％三氟乙酸/乙腈洗脱得到标题化合物(0.06g)。
1HNMR CDCl3：δ7.54(dd，1H)，7.27(dt，2H)，7.14(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.95(dt，2H)，5.16(s，2H)，2.43(s，3H)
MS：APCI-[M-H]364
M.pt.184-187℃
实施例16
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)5-氯-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例15部分(i)的方法、利用(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备得到小标题化合物。利用快速柱层析纯化产物(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR CDCl3：δ8.31(s，1H)，7.48(d，1H)，7.26(m，2H)，7.13(m，3H)，6.93(m，2H)，2.51(s，3H)。
ii)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例15部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.52(d，1H)，7.27(d，1H)，7.20-7.10(m，3H)，6.97-6.89(m，2H)，4.80(d，2H)，3.79(d，3H)，2.47(d，3H)。
iii)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向部分(ii)的产物(0.11g)在THF(5ml)中的溶液中加入1.25M的NaOH(aq)溶液(0.25ml)。将反应室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残留物溶解/悬浮在水中。利用稀HCl(aq)调节pH至2并将过滤分出沉淀的固体并在40℃真空干燥得到标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.60(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，7.19(dd，1H)，6.98(dt，2H)，5.15(s，2H)，2.42(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]364
M.pt.分解＞211℃
实施例17
6-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)6-氯-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例15部分(i)的方法制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ8.27(s，2H)，7.39(d，1H)，7.34(d，1H)，7.10(m，3H)，6.92(m，2H)，2.50(s，3H)。
ii)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例15部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.43(d，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.14-7.09(m，3H)，6.92(dd，2H)，4.85(s，2H)，3.80(d，3H)，2.46(d，3H)。
iii)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例16部分(iii)的方法、利用部分(ii)的产物制备得到标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.71(d，1H)，7.33(d，1H)，7.26(dt.2H)，7.09(dd，1H)，6.96(dt，2H)，5.08(s，2H)，2.40(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]364
M.pt.分解＞189℃
实施例18
7-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)7-氯-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例15部分(i)的方法、利用(2-氯苯基)-肼盐酸盐制备得到小标题化合物。利用快速柱层析(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化产物。
1HNMR CDCl3：δ8.48(s 1H)7.40(d，1H)，7.19(m，1H)7.13-7.11(m，2H)，7.06(t，1H)，6.96-6.92(m，2H)，2.55(s，3H)。
ii)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯
利用实施例15部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ7.44(d，1H)，7.18-7.09(m，3H)，7.03(td，1H)，6.92(dd，2H)，5.37(2H，d)，3.81(3H，d)，2.46(3H，d)。
iii)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例16部分(iii)的方法、利用部分(ii)的产物制备得到标题化合物。
1HNMR DMSO
Figure C0381834400271
7.35(dd，1H)，7.28(dt，2H)，7.20(dd，1H)，7.07(t，1H)。6.98(dt，2H)，5.36(s，2H)，2.45(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]364
M.pt.分解＞207℃
实施例19
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
利用实施例11步骤i)的方法、从4-甲基磺酰基-苯胺盐酸盐制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ8.78(1H，s)，8.16(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.13(2H，dt)，6.92(2H，dt)，3.06(3H，s)，2.55(3H，s)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸，甲基酯利用实施例11步骤ii)的方法、从步骤i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR CDCl3：δ8.20(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.38(1H，d)，7.14(1H，dd)，6.92(2H，dd)，4.96(2H，s)，3.79(3H，d)，2.52(3H，s)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
将部分ii)的产物(190mg)用甲醇(10ml)、LiOH(18.9mg)以及水(2ml)处理。将反应混合物搅拌4小时。真空浓缩反应混合物并将残留物溶解在水中，用HCl酸化得到白色固体的标题化合物，44mg。
1HNMR CDCl3：δ8.19(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.13(1H，dd)，6.91(2H，dd)，4.98(2H，s)，3.04(3H，s)，2.53(3H，s)。
M.pt.185-187℃。
实施例20
2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
小标题化合物按下述方法制备得到：利用实施例19部分i)的方法从3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐制备得到3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚和3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚的混合物。经快速硅胶层析纯化，用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂。得到标题化合物：
1HNMR DMSO：δ7.77(2H，ddd)，7.33(2H，t)，7.24(2H，dt)，6.87(2H，dt)，3.32(3H，s)，2.40(3H，s)。
此外，也分离得到3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚。该异构体用于实施例2步骤i中。
1HNMR DMSO：δ12.30(1H，s)，7.93(1H，d)，7.50-7.59(2H，m)，7.27(2H，dd)，6.95-7.(2H，m)，3.19(3H，s)，2.52(3H，s)。
ii)2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
向实施例21步骤i的产物(0.28g)溶解在THF(5ml)的溶液中加入NaH(63mg，60％油分散体)，并将反应搅拌10分钟。加入溴代乙酸乙酯(0.13ml)，并将反应搅拌3小时。加入EtOH(2ml)和NaOH(2ml，10％水溶液)，并将反应搅拌30分钟。蒸发EtOH，然后加入HCl(1M)得到白色的沉淀。过滤并用乙醚洗涤得到固体的标题化合物(0.351g)。
1HNMR DMSO：δ13.33(1H，s)，8.02(1H，dd)，7.81(1H，dd)，7.40(1H，t)，7.24(2H，dt)，6.89(2H，dt)，5.29(2H，s)，3.32(3H，s)，2.39(3H，s)
MS：APCI+[M+DMSO]488
实施例21
2-甲基-3-[(4-甲基苯基)硫基]-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)2-甲基-3-[(4-甲基苯基)硫基]-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯
向搅拌的氢化钠(45mg，60％矿物油中的分散体)在干燥的四氢呋喃(10ml)溶液中加入3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(160mg)(实施例20步骤i的产物)。30分钟后，将反应用溴代乙酸乙基酯(78μl)处理并继续搅拌1小时。用乙醇终止反应，真空蒸发溶剂，将残留物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发并将残留物经快速柱层析纯化，用30％乙酸乙酯和异己烷混合物洗脱。得到白色固体的小标题化合物(180mg)。
MS：ES+[M+H]438。
ii)2-甲基-3-[(4-甲基苯基)硫基]-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤ii)的产物(180mg)溶解在乙醇(5ml)中并加入NaOH(1ml，10％溶液)。1小时后，真空浓缩反应混合物并将残留物溶解在水中。将溶液用含水的HCl(1M)酸化，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发。将产物利用NH2树脂(0.5g)纯化，用乙腈负载并用5％乙酸/乙腈洗脱得到30mg白色固体的产物。
1HNMR DMSO：δ8.11(1H，s)，7.50-7.62(2H，m)，7.24-7.29(2H，m)，6.98(2H，dd)，4.96(2H，s)，3.21(3H，s)，2.48(3H，s)
MS：APCI+[M+DMSO]488。
实施例22
4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例15部分(i)的方法、利用(3-溴苯基)-肼盐酸盐制备得到小标题化合物。产物利用快速柱层析纯化(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR CDCl3 δ7.31(1H，s)，7.30(2H，d)，7.13(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.94(2H，dt)，2.52(3H，s)。
ii)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯
利用实施例11部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物和叔丁基溴代乙酸酯制备得到小标题化合物。将产物利用快速柱层析纯化(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR CDCl3：δ7.31(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.05(t，1H)，6.94-6.91(m，2H)，4.77(s，2H)，2.49(s，3H)，1.43(s，9H)。
iii)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向部分(ii)的产物(0.09g)在二氯甲烷(2ml)的溶液中加入三氟乙酸(0.1ml)。将反应室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤并在40℃真空干燥过夜得到标题化合物(0.025g)。
1HNMR(DMSO)
Figure C0381834400301
7.59(dd，1H)，7.29-7.25(m，3H)，7.08(t，1H)，6.94(dt，2H)，5.16(s，2H)，2.43(s，3H)。
MS：APCI+[M+H]411
M.pt.分解＞213℃
实施例23
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
向干燥的烧瓶中装入实施例22部分(ii)的产物(1g)、N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.48g)、Pd2(dba)3(3mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基Binap(10mg)和甲苯(5ml)。将反应在110℃加热1小时，然后冷却。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，在MgSO4上干燥并真空浓缩。将残留物利用快速柱层析纯化(洗脱剂25％EtOAc/己烷然后50％EtOAc/己烷/1％乙酸)。利用反相制备性HPLC进一步纯化(洗脱剂乙腈/NH3(aq))得到标题化合物(0.021g)。
1HNMR(DMSO)
Figure C0381834400311
7.22(dt，2H)，7.12(d，1H)，7.02(t，1H)，6.93(dt，2H)，6.66(d，1H)，4.57(s，2H)，3.33(s，4H)，2.79(s，4H)，2.36(s，3H)，1.39(s，9H)。
MS：APCI+[M+H]516
M.pt.173℃
实施例24
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯
利用实施例23的方法制备得到小标题化合物。产物利用快速柱层析进行纯化(洗脱剂25％EtOAc/己烷)。
1HNMR(DMSO)90℃7.21-7.15(m，3H)，7.08(t，1H)，6.92(d，2H)，6.72(d，1H)，4.99(s，2H)，3.26(s，4H)，2.81(t，4H)，2.40(s，3H)，1.40(s，18H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-乙酸
向部分(i)的产物(0.34g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入4M HCl的二噁烷溶液(1.3ml)，将混合物室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，悬浮在二氯甲烷(20ml)中并加入三氟乙酸(6ml)并将反应再搅拌18小时。真空浓缩反应混合物并将残留物用醚研磨得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜得到标题化合物(0.2g)。
1HNMR(DMSO)90℃δ7.28-7.20(m，3H)，7.12(t，1H)，6.95(d，2H)，6.77(d，1H)，5.02(s，2H)，3.08(d，4H)，3.00(d，4H)，2.42(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]414
M.pt.分解＞249℃
实施例25
5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)5-溴-3-[4(-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例15部分(i)的方法、利用(4-溴苯基)-肼盐酸盐制备得到小标题化合物。利用快速柱层析纯化产物(洗脱剂10％EtOAc/己烷)。
1HNMR(CDCl3)
Figure C0381834400321
8.31(s，1H)，7.64(d，1H)，7.28(dd，2H)，7.22(d，2H)，7.13(m，2H)，6.93(dt，2H)，2.51(s，3H)。
MS：APCI+[M+H]352
ii)5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯
利用实施例11部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物以及溴乙酸叔丁基酯制备得到小标题化合物。利用快速柱层析纯化产物(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR(DMSO)δ7.54(d，1H)，7.45(d，1H)，7.34-7.25(m，3H)，6.97(m，2H)，5.15(s，2H)，2.41(s，3H)，1.41(s，9H)。
蒸发后将乙醇加入到残留物中，层析后也得到副产物5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯。
1HNMR(DMSO)δ7.56(d，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，6.97(dd，2H)，5.27(s，2H)，4.17(q，2H)，2.41(s，3H)，1.21(t，3H)。
iii)5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐
向部分(ii)的副产物(0.2g)在乙醇(10ml)的溶液中加入1M的NaOH水溶液(0.5ml)。将反应室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并将残留物从沸腾水中重结晶。过滤分离固体，在40℃真空干燥过夜得到标题化合物(0.13g)。
1HNMR(DMSO)δ7.39(d，1H)，7.37(d，1H)，7.26(d，2H)，7.21(dd，1H)，6.97(dt，2H)，4.47(s，2H)，2.38(s，3H)。
实施例26
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯
向实施例25部分(ii)的产物(0.5g)在乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中加入2M碳酸钠的水溶液(1.4ml)、苯基硼酸(0.131g)以及四(三苯基膦)钯(0)(1.2g)。将反应加热回流2小时，冷却并真空浓缩。将残留物经快速柱层析纯化得到小标题化合物(0.4g)。将其不经进一步的表征用于步骤(ii)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例26部分(iii)的方法制备得到标题化合物。经反相制备性HPLC纯化得到标题化合物。
1HNMR(DMSO)
Figure C0381834400331
7.61-7.53(4H，m，)，7.46-.38(3H，m)，7.31-7.22(3H，m)，7.01(2H，dd)，4.91(2H，s)，2.42(3H，s)。
MS：APCI-[M-H]406
实施例27
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚
用5分钟向冷却至-70℃的搅拌的4-氨基苄腈(5g)在二氯甲烷(150ml)的溶液中滴加次氯酸叔丁基酯(4.6g)。将反应搅拌10分钟，然后加入1-[4-氯苯基)硫基]-2-丙酮(8.49g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。1小时后，加入三乙胺(5.9ml)并将反应温热至室温。将反应用二氯甲烷稀释，用HCl(aq)、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并真空浓缩得到褐色的固体。从甲醇中重结晶纯化得到小标题化合物(7.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.93(dd，2H)，2.56(s，3H)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-乙酸，乙基酯
利用实施例11部分(ii)的方法、利用部分(i)的产物制备得到小标题化合物。不经进一步的表征用于部分(iii)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例16部分(iii)的方法、利用部分(ii)的产物制备得到标题化合物。
1HNMR(DMSO)
Figure C0381834400341
13.34(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.29(dt，2H)，7.02-6.98(m，2H)，5.23(s，2H)，2.46(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]355
实施例28
3-[(4-氰基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基-乙酸，铵盐
i)(2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸
将60％氢化钠/油(0.64g)加入到2，5-二甲基-1H-吲哚(2.0g)在DMF(15ml)中的溶液中。15分钟后，快速加入溴乙酸乙酯(2.7ml)，并将反应搅拌20分钟。将反应混合物用1％乙酸水溶液(100ml)终止，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)并用水(2×50ml)和盐水(20ml)洗涤。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到褐色的固体。将固体溶解在EtOH(20ml)中并加入氢氧化钠水溶液(1M，10ml)。1小时后，将溶液用盐酸水溶液(1M，～10ml)调节至pH6，并且然后真空蒸发。将残留物经快速柱层析纯化(1-10％甲醇的二氯甲烷梯度溶液)。得到红/褐色固体的小标题化合物(1.3g)。
MS(APCI+)204[M+H]+
1HNMR DMSO-d6：δ7.22-7.17(2H，m)，6.85(1H，d)，6.11(1H，s)，4.87(2H，s)，2.34(3H，s)，2.30(3H，s)
ii){3-[(4-氰基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，铵盐
将碘(0.51g)加入到4-氰基苯硫醇(0.27g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，将溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.25g)。
MS：APCI-[(M-NH4)-H]-334
1HNMR DMSO-d6：δ7.62(2H，d)，7.35(1H，d)，7.10(1H，s)，7.08(2H，d)，6.97(1H，d)，4.80(2H，s)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)
实施例29
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加入到3-甲氧基苯硫醇(0.25g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.22g)。
MS：APCI-[(M-H]-340
1HNMR DMSO-d6：δ7.40(1H，d)，7.16(1H，s)，7.11(1H，t)，6.98(1H，d)，6.63(1H，d)，6.55(1H，d)，6.45(1H，s)，5.08(2H，s)，3.61(3H，s)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)
实施例30
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
将碘(0.51g)加入到4-甲氧基苯硫醇(0.25g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.27g)。
MS：APCI-[(M-H]-340
1HNMR DMSO-d6：δ7.24(1H，d)，7.15(1H，s)，6.95(2H，d)，6.90(1H，d)，6.78(2H，d)，4.60(2H，s)，3.66(3H，s)，2.38(3H，s)和2.33(3H，s)。
实施例31
3-[(3-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸铵盐
将碘(0.44g)加入到2-乙基苯硫醇(0.32g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.18g)。
MSAPCI)[(M-NH4)-H]-338
1HNMR DMSO-d6：δ7.26(1H，d)，7.16(1H，d)，7.08(1H，s)，7.01-6.85(3H，m)，6.48(1H，d)，4.57(2H，s)，2.83(2H，q)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.31(3H，t)
实施例32
2，5-二甲基-3-[(2-甲基苯基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.29g)加入到2-甲基苯硫醇(0.16g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.16g)。
MS：APCI-[(M-H]-324
1HNMR DMSO-d6：δ7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，7.07(1H，s)，6.97-6.86(3H，m)，6.47(1H，d)，4.49(2H，s)，2.42(3H，s)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s)
实施例33
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐
将碘(0.29g)加入到3-氯苯硫醇(0.175g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在EtOH(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂得到无色油状的产物。然后将油状物溶解在用氢氧化钠水溶液(1M，0.52ml)处理的甲醇(10ml)中，并真空蒸发得到白色固体的钠盐(0.19g)。
MS APCI-[(M-Na)-H]-344
1HNMR DMSO-d6：δ7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)
实施例34
3-[(2-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，钠盐
将碘(0.51g)加入到2-氟苯硫醇(0.26g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂得到无色油状的产物。然后将油状物溶解在用氢氧化钠水溶液(1M，0.52ml)处理的MeOH(10ml)中，并真空蒸发得到白色固体的钠盐(0.08g)。
MS APCI-[(M-Na)-H]-328
1HNMR DMSO-d6：δ7.24(1H，d)，7.18(1H，m)，7.10(1H，s)，7.09(1H，m)，6.91(1H，d)，6.56(1H，m)，6.56(1H，m)，4.42(2H，s)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s)
实施例35
3-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加入到2，6-二氯苯硫醇(0.36g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.22g)。
MS APCI-[M-H]-378
1HNMR DMSO-d6：δ7.49(2H，d)，7.29(1H，m)，7.24(1H，d)，7.13(1H，s)，6.88(1H，d)，4.81(2H，s)，2.44(3H，s)，2.29(3H，s)
实施例36
3-(1H-咪唑-2-基硫基)-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
将碘(0.51g)加到1H-咪唑-2-硫醇(0.20g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.23g)。
MS APCI-[M-H]-300
1HNMR DMSO-d6：δ8.15(1H，s)，7.21(1H，d)，7.21(2H，s)，6.90(1H，d)，4.51(2H，s)，2.40(3H，s)，2.35(3H，s)
实施例37
2，5-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加到1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.20g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)中的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.24g)。
MS APCI-[M-H]-301
1HNMR DMSO-d6：δ8.15(1H，s)，7.21(1H，d)，7.20(1H，s)，6.90(1H，d)，4.49(2H，s)，2.40(3H，s)，2.35(3H，s)
实施例38
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加入到4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.20g)以及实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.21g)。
MS APCI-[M-H]-315
1HNMR DMSO-d6：δ8.44(1H，s)，7.29(1H，s)，7.19(1H，d)，6.90(1H，d)，4.46(2H，s)，3.52(3H，s)，2.46(3H，s)，2.35(3H，s)
实施例39
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-2-噁唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加入到4-甲基-2-噁唑硫醇(0.23g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.23g)。
MS APCI-[M-H]-315
1HNMR DMSO-d6：δ7.69(1H，s)，7.29(1H，d)，7.22(1H，s)，6.95(1H，d)，4.78(2H，s)，2.42(3H，s)，2.36(3H，s)，1.99(3H，s)
实施例40
2，5-二甲基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
将碘(0.51g)加到1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(0.23g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体。过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.21g)。
MS APCI-[M-H]-314
1HNMR DMSO-d6：δ7.37(1H，s)，7.29(1H，d)，7.15(1H，s)，6.93(1H，d)，6.84(1H，s)，4.97(2H，s)，3.60(3H，s)，2.49(3H，s)，2.36(3H，s)
实施例41
2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸铵盐
i)4-(甲基磺酰基)-苯硫醇
将1-氟-4-(甲基磺酰基)-苯(1.74g)以及硫氢化钠水合物(0.67g)溶解在DMF(10ml)中并在室温搅拌24小时。将反应用水终止，用2M盐酸(20ml)酸化，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。然后将合并的萃取物用水(2×25ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发得到白色固体的小标题化合物(1.8g)。
MS：ESI+：[M+H]188
1HNMR CDCl3：δ7.99(2H，d)，7.27(2H，d)，3.05(3H，s)
ii)2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸，铵盐
将碘(0.51g)加到实施例41步骤i)的产物(0.565g)和实施例28步骤i)的产物(0.2g)在DMF(5ml)的溶液中的。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体，经过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.25g)
MS：APCI-[M-H]388
1HNMR DMSO-d6：δ7.69(2H，d)，7.31(1H，d)，7.15(2H，d)，7.11(1H，s)，6.95(1H，d)，4.62(2H，s)，3.13(3H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)
实施例42
2，5-二甲基-3-(8-喹啉基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸，半-铵盐
将碘(0.25g)加到8-喹啉硫醇(0.16g)和实施例28步骤i)的产物(0.1g)在DMF(5ml)的溶液中。1小时后，溶液经反相HPLC纯化。真空蒸发溶剂并将油状残留物用醚处理得到固体，经过滤并干燥得到白色固体的标题化合物(0.08g)。
MS：APCI-[M-H]361
1HNMR DMSO-d6：δ8.97(1H，s)，8.37(1H，d)，7.62(2H，m)，7.32(1H，d)，7.27(1H，t)，7.08(1H，s)，6.94(1H，d)，6.71(1H，d)，4.69(2H，s)，2.36(3H，s)，2.30(3H，s)
实施例43
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)7-氯-5-氟-2，4-二甲基-3-甲硫基-1H-吲哚
在-65℃在氮气下，将2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(1.65g)在二氯甲烷(100ml)的搅拌溶液用次氯酸叔丁酯(1.13g)的二氯甲烷(5ml)溶液处理，在-65℃搅拌10分钟，在-65℃用甲基硫代丙酮(1.080g)的二氯甲烷(5ml)溶液处理，在-65℃搅拌1小时，在-65℃用三乙胺(1.05g)处理并使之达到室温。洗涤溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经硅胶层析纯化，利用25％丙酮的异己烷溶液作为洗脱剂得到标题化合物(1.7g)。
MS：APCI-[M-H]242
1HNMR DMSO-d6：δ11.67(1H，s)，7.07(1H，d)，2.71(3H，d)，2.48(3H，s)，2.19(3H，s)。
ii)7-氯-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚
将部分i)的产物(1.13g)和硫代水杨酸(thiosalicylic acid)(1.43g)在三氟乙酸(50ml)中的溶液在60℃搅拌2小时并蒸发。将残留物溶解在二氯甲烷中，用1N氢氧化钠水溶液然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经硅胶层析纯化利用10％乙酸乙酯的异己烷溶液作为洗脱剂得到标题化合物(0.82g)。
MS：ESI 197[M+H]
1HNMR DMSO-d6：δ11.25(1H，s)，6.97(1H，d)，6.28(1H，q)，2.40(3H，d)，2.30(3H，d)
iii)5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚
将搅拌的10％钯-碳(200mg)在乙醇(50ml)中的悬液用甲酸铵(2.3g)的水(2ml)溶液处理，搅拌1分钟，用部分ii)的产物(721mg)的乙醇(10ml)溶液处理，搅拌2天，用更多的10％钯-碳(500mg)处理，在40℃搅拌2小时并过滤。将固体用乙醇洗涤并将合并的滤液蒸发。将残留物溶解在醚中、洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物。
MS：ESI+[M+H]163
1HNMR CDCl3：δ7.82(1H，s)，7.04-7.01(1H，m)，6.82(1H，dd)，6.21-6.21(1H，m)，2.45(3H，s)，2.40-2.40(3H，m)。
iv)5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸甲基酯
将步骤iii)的产物(2g)和碳酸铯(4.8g)在丙酮(100ml)中的搅拌的悬浮液用溴代乙酸甲基酯(4.22g)处理，加热回流过夜，用更多的碳酸铯(2.4g)以及溴代乙酸甲基酯(1.3ml)处理，加热回流2小时并蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤(3x)，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经硅胶层析纯化，利用20％丙酮的异己烷溶液作为洗脱剂得到白色固体的标题化合物(2.57g)
MS：APCI-[M-H]253
BP 176℃。
1HNMR DMSO-d6：δ6.92-6.83(2H，m)，6.30(1H，s)，4.76(2H，s)，3.74(3H，s)，2.40-2.39(6H，m)。
v)5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸
将步骤iv)的产物(2.51g)在THF(50ml)的搅拌溶液用氢氧化锂(894mg)的水溶液(10ml)处理，搅拌过夜并浓缩以去除大部分的THF。将残留物用1N盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。经洗涤以及干燥(MgSO4)并蒸发萃取液得到白色固体的标题化合物(2.33g)。
1HNMR DMSO-d6：δ12.98(1H，s)，7.16(1H，dd)，6.83(1H，dd)，6.27(1H，s)，4.92(2H，s)，2.32-2.32(6H，m)
MS：APCI-[M-H]220
vi)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将步骤v)的产物(221mg)和碘(508mg)在DMF(2ml)的搅拌溶液用4-氯苯硫酚(288mg)的溶液处理并搅拌过夜。将溶液经反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(50mg)。
MS：APCI-[M-H]362
1HNMR DMSO-d6：δ7.30-7.25(3H，m)，6.97-6.89(3H，m)，4.74(2H，s)，2.44(3H，d)，2.36(3H，s)
实施例44
3-[(4-氰基苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)以及4-巯基苄腈(270mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]353
1HNMR DMSO-d6：δ7.68-7.63(2H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.12-7.08(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.78(2H，s)，2.40(3H，d)，2.35(3H，s)
实施例45
3-[(2-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)和2-氯苯硫酚(289mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]362
1HNMR DMSO-d6：δ7.45-7.42(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.94-6.87(1H，m)，6.53-6.50(1H，m)，4.53(2H，s)，2.39(3H，d)，2.33(3H，s)
实施例46
5-氟-3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
Figure C0381834400421
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)和2-甲氧基苯硫酚(280mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]358
1HNMR DMSO-d6：δ7.39-7.34(1H，m)，7.08-6.93(3H，m)，6.74-6.69(1H，m)，6.33(1H，dd)，5.09(2H，s)，3.89(3H，s)，2.40(3H，d)，2.34(3H，s)
实施例47
5-氟-3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)和2-乙基苯硫酚(276mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]356
1HNMR DMSO-d6：δ7.28-7.23(1H，m)，7.18(1H，dd)，7.03-6.87(3H，m)，6.47(1H，dd)，4.71(2H，s)，2.80(2H，q)，2.40(3H，d)，2.35(3H，s)，1.29(3H，t)
实施例48
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(1-甲基乙基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)和2-异丙基苯硫酚(304mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]370
1HNMR DMSO-d6：δ7.29-7.25(2H，m)，7.03(1H，td)，6.95-6.88(2H，m)，6.47(1H，dd)，4.78(2H，s)，3.44(1H，五重峰)，2.40(3H，d)，2.35(3H，s)，1.30(6H，d)。
实施例49
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例49)，步骤vi)的方法，从实施例49)，步骤v)的产物(221mg)、碘(508mg)和2-三氟甲基苯硫酚(356mg)制备得到标题化合物。
MS：APCI-[M-H]396
1HNMR DMSO-d6：δ7.70(1H，d)，7.38(1H，t)，7.27-7.23(2H，m)，6.91(1H，t)，6.76(1H，d)，4.57(2H，s)，2.38(3H，d)和2.35(3H，s)。
实施例50
2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(4-苯基-2-噻唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
i)2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-(甲硫基)-1H-吲哚
利用实施例43步骤i)的方法、利用4-甲基-3-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺得到标题化合物。
1HNMR DMSO-d6：δ11.94(1H，s)，7.49(1H，d)，7.01(1H，d)，3.51(3H，s)，2.69(3H，s)，2.55(3H，s)，2.19(3H，d)
b)2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
将部分a)的产物(1.00g)以及硫代水杨酸(1.15g)在三氟乙酸(20ml)中的溶液在60℃搅拌2小时并且然后真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，用1N氢氧化钠水溶液然后用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题化合物(0.47g)。
1HNMR DMSO-d6：δ11.36(1H，s)，7.46(1H，d)，6.99(1H，d)，6.64(1H，d)，3.33(3H，s)，3.10(3H，s)，2.66(3H，s)
c)2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(4-苯基-2-噻唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸
将搅拌步骤b)的产物(200mg)和碘(210mg)在DMF(2ml)的溶液用4-苯基-2-噻唑硫醇(300mg)处理并搅拌1小时。将溶液用60％氢化钠(4.0摩尔当量)处理并搅拌过夜。加入溴代乙酸甲酯(0.30g)，30分钟后加入水(2ml)、四氢呋喃(2ml)以及氢氧化锂(0.20g)。再搅拌30分钟后，将反应混合物酸化(2MHCl，5ml)并萃取到乙酸乙酯(3×10ml)中。将合并的有机物用饱和的盐水(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残留物经反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(172mg)。
MS：APCI-[M-H]471
1HNMR DMSO-d6：δ7.94-7.69(4H，m)，7.49-7.24(3H，m)，7.19(1H，d)，5.05(2H，s)，3.57(3H，s)，3.34(3H，s)，2.80(3H，s)。
实施例51
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例50步骤iii)的步骤利用步骤ii)的产物(200mg)和3-氯苯硫醇(0.3g)制备得到标题化合物。
将化合物经反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(40mg)。
MS：APCI-[M-H]422
1HNMR DMSO-d6：δ7.83-7.69(1H，m)，7.26-6.97(3H，m)，6.88-6.73(2H，m)，5.01(2H，d)，3.57(3H，s)，3.32(3H，s)，2.69(3H，s)
实施例52
3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例57步骤iii)的方法、利用步骤ii)的产物(200mg)和2-氯苯硫醇(0.3g)制备得到标题化合物(55mg)。
MS：APCI-[M-H]422
1HNMR DMSO-d6：δ7.76(1H，d)，7.39(1H，m)，7.21-6.95(3H，m)，6.34(1H，m)，4.93(2H，s)，3.64(3H，s)，3.29(3H，s)，2.69(3H，s)
实施例53
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
(i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
向部分27(i)的产物(2g)的乙醇(20ml)溶液中加入12.5M的氢氧化钠溶液(5ml)。将混合物加热回流4天。冷却后，将混合物倾入到水中并用浓盐酸将pH调节至2。过滤分离沉淀的固体并且然后从沸腾的甲醇中重结晶得到小标题化合物(2g)。
1HNMR DMSO-d6：δ12.51(1H，s)，12.05(1H，s)，7.96(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.46(1H，dd)，7.27(2H，dd)，6.97(2H，dd)，2.47(3H，s)
(ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸，甲基酯
部分(i)(lg)的产物在甲醇(50ml)的溶液/悬浮液中加入三甲基甲硅基氯化物(12.6ml)。室温搅拌过夜后，将混合物真空浓缩得到定量产率的小标题化合物。
1HNMR DMSO-d6：δ12.12(1H，s)，7.97(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.27(2H，dt)，6.97(2H，dt)，3.80(3H，s)，2.47(3H，s)
(iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯
利用实施例11部分(ii)的方法、利用部分(ii)的产物以及溴代乙酸叔丁基酯制备得到小标题化合物。将产物利用快速柱层析纯化(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR DMSO-d6：δ8.01(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.28(2H，m)，6.97(2H，dt)，5.20(2H，s)，3.81(3H，s)，2.44(3H，s)，1.42(9H，s)
(iv)3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例(22)部分(iii)的方法、利用部分(iii)的产物制备得到标题化合物。
1HNMR DMSO-d6：δ13.28(1H，s)，8.01(1H，d)，7.81(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.28(2H，d)，6.98(2H，d)，5.20(2H，s)，3.82(3H，s)，2.45(3H，s)。
MS：APCI-[M-H]388
M.pt 221-223℃
实施例54
5-羧基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
(i)5-羧基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
将实施例53(0.5g)的产物在1M氢氧化钠水溶液(3ml)中的悬液在密封管中利用微波在100℃加热10分钟。将混合物倾入到水中并用盐酸2M将pH调节至2。过滤分离沉淀的固体，50℃真空干燥过夜得到标题化合物(0.1g)。
1HNMR DMSO-d6：δ7.99(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.28(2H，dd)，6.99(2H，dt)，5.19(2H，s)，2.45(3H，s)
MS：APCI-[M-H]374
M.p分解＞302℃
实施例55
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4硝基-1H-吲哚
向冷却至-78℃的3-硝基苯胺(8g)在THF(700ml)的搅拌溶液中，用5分钟滴加次氯酸叔丁基酯(6.3g)。用20分钟将反应温热至-65℃，然后加入1-[4-氯苯基)硫基]-2-丙酮(11.6g)的四氢呋喃溶液(20ml)。2小时后，加入三乙胺(8.1ml)并将反应温热至室温。将2M HCl(aq)加入到反应混合物中，然后减压浓缩。将残留物在甲醇中形成淤浆并过滤收集沉淀的固体得到小标题化合物(5.8g)。
1HNMR DMSO-d6：δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4硝基-1H-吲哚-乙酸，乙基酯
向氢化钠，60％在矿物油中的分散体(0.85g)在THF(100ml)的搅拌的悬浮液中加入部分(i)的产物(5.6g)的THF(50ml)溶液。室温搅拌30分钟后，用10分钟滴加溴代乙酸乙酯(2.3ml)。2小时后，将反应真空浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。从沸腾的乙醇中重结晶得到小标题化合物(5g)。
1HNMR DMSO-d6：δ7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
iii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4硝基-1H-吲哚-乙酸
向部分(ii)的产物(0.1g)的THF的溶液(5ml)中加入1MNaOH的水溶液(0.25ml)。将反应室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残留物溶在/悬浮在水中。利用稀盐酸将pH调节至2并过滤分离出沉淀的固体，50℃真空干燥得到标题化合物(0.07g)。
1HNMR DMSO-d6：δ13.37(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(d，1H)，7.34(t，1H)，7.25(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.28(s，2H)，2.45(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]375
M.pt.分解＞198℃
实施例56
4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
i)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯
将实施例55部分(ii)的产物(2.25g)在乙醇(170ml)中的悬浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下在2bar氢气压下搅拌。搅拌过夜后，过滤去除催化剂并真空浓缩滤液。经快速柱层析纯化(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)得到小标题化合物(1.4g)。
1HNMR(DMSO)7.30(dd，2H)，7.00(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
同时从反应中还分离出副产物3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，乙基酯(0.33g)。
1HNMR DMSO-d6：δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
ii)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例1部分(iii)的方法制备得到标题化合物(0.03g)。
1HNMR(DMSO)
Figure C0381834400481
7.29(dt，2H)，7.01(dt，2H)，6.88(t，1H)，6.76(d，1H)，6.30(d，1H)，4.99(s，2H)，2.33(s，3H)。
MS：APCI-[M-H]345
M.pt.分解＞235℃
实施例57
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例55部分(ii)的方法、利用实施例2部分(i)的产物制备得到化合物。经反相制备性HPLC进行纯化。
1HNMR DMSO-d6：δ7.29(dt，2H)，7.02(m，2H)，6.88(t，1H)6.64(d，1H)，6.11(d，1H)，5.66(t，1H)，4.51(s，2H)，3.04(dt，2H)，2.31(s，3H)，1.01(t，3H)。
MS：APCI+[M+H]375.
实施例58
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-碘-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
(i)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-碘-2-甲基-1H-吲哚
利用实施例27部分(i)的方法、利用3-碘苯胺制备得到小标题化合物。将产物利用快速柱层析纯化(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)。
1HNMR DMSO-d6：δ11.99(1H，s)，7.50(1H，dd)，7.44(1H，dd)，7.26(2H，m)，6.92-6.84(3H，m)，2.43(3H，s)
(ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-4-碘-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
利用实施例11部分(ii)以及部分(iii)的方法、利用部分(i)的产物制备得到小标题化合物。
1HNMR DMSO-d6：δ7.52(2H，d)，7.25(2H，dt)，6.93-6.86(3H，m)，4.86(2H，s)，2.40(3H，s)
MS：APCI-[M-H]456
实施例59
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
i)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸，1，1-二甲基乙基酯
向实施例22部分(ii)产物(0.5g)在乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.4ml)、苯基硼酸(0.131g)以及四(三苯基膦)钯(0)(1.2g)。将反应加热回流2小时，冷却并真空浓缩。将残留物经快速柱层析纯化得到小标题化合物(0.4g)。其不经进一步的表征用于步骤(ii)。
ii)3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸
向部分(i)的产物(0.4g)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，将反应室温搅拌过夜。将反应真空浓缩并将残留物溶解在/悬浮于水中。用2M盐酸将pH调节至2，并过滤分离沉淀的固体。将其经反相制备性HPLC(乙腈/NH3(aq)作为洗脱剂)纯化得到固体。将固体悬浮在水中，并用2M HCl(aq)调节pH至2，过滤分离固体，用己烷研磨并在40℃真空干燥过夜得到标题化合物(0.15g)。
1HNMR DMSO-d6：δ7.55(d，1H)，7.26-7.07(m，8H)，6.87(d，1H)，6.56(m，2H)，5.18(s，2H)，2.40(s，3H)。
MS：APCI+[M+H]408
药理数据
配体结合分析
[3H]PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences，具体的活性为100-210Ci/mmol。其他所有的化学品为分析级。
将表达rhCRTh2/Gα16的EK细胞按照常规的方法保持在含10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酸以及1％非必需氨基酸的DMEM中。为了制备膜，使贴壁的转染的HEK细胞在两层组织培养容器(Fisher，目录号TKT-170-070E)中生长至融合。加入500mM丁酸钠培养最后18小时诱导最大量的受体表达水平。将贴壁的细胞用磷酸缓冲液(PBS，50ml每细胞容器)洗涤一次，并通过向每一细胞容器加入50ml冰冷的膜均质化缓冲液[20mM HEPES(pH 7.4)，0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟以及100μg/ml杆菌肽]使之分离。在220xg在4℃离心10分钟沉淀细胞，再悬浮在一半起始体积的新鲜膜均质化缓冲液中，用Polytron匀浆器进行2×20秒脉冲进行破坏，并在整个过程中将管放置在冰中。在4℃以220xg离心10分钟去除未破损的细胞，并在4℃以90000xg离心30分钟沉淀膜级分。将使用的每个细胞容器中的最终的沉淀再悬浮在4ml的膜均质化缓冲液并测定蛋白含量。将膜分成适合的等分储存在-80℃。
所有的分析在Corning透明、平底、白色96-孔NBS板(Fisher)上进行。在分析之前，将含CRTh2的HEK细胞膜包被到SPA PVT WGA珠(Amersham)上。进行包被的时候，将膜与珠通常典型地以25μg膜蛋白/mg珠的浓度在4℃不断搅动过夜。(对每一批膜应分别确定最佳包被浓度)。离心沉淀小珠(在4℃，800xg离心7分钟)，用分析缓冲液(含5mM氯化镁的50mM HEPESpH 7.4)洗涤一次并最终以10mg/ml的珠浓度再悬浮再分析缓冲液中。
各分析包含20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和的SPA珠，以及10μl的化合物溶液或13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2，以测定非特异性结合，Cayman化学公司)。将化合物以及DK-PGD2溶解在DMSO中并在同样的溶剂中稀释至100x需要的终浓度。将分析缓冲液加入至得到10％DMSO的终浓度(化合物现在的浓度为10x需要的终浓度)并将该溶液加入到分析板中。将分析板在室温孵育2小时并在Wallac Microbeta液闪计数器上计数(每孔1分钟)。
式(I)的化合物的IC50小于(＜)10μM。
具体地，实施例23的pIC50＝6.05，实施例50的pIC50＝7.2且实施例29的pIC50＝8.35。

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure C038183440002C1
其中
R1为氢、卤素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SO2NR5R6、NR5R6、苯基或C1-6烷基，其中所述苯基任选被氯或氟取代，并且任选存在多于一个R1取代基并且这些取代基相同或不同；
R2为C1-7烷基；
R3为苯基或包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7员芳香环或为6，6-或6，5-稠合的二环，各基团任选被一个和多个独立地选自下列的取代基取代：氢、卤素、CN、硝基、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-6烷基，后面三种基团任选被一个和多个独立地选自下列基团的取代基取代：卤素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7，其中x＝0、1或2；
R4表示C1-6烷基，所述基团任选被一个和多个卤素原子取代；
R5和R6独立地表示氢原子或C1-6烷基，或
R5和R6与相连的氮原子一起形成3-8员任选包含一或多个选自O、S(O)x、NR16的原子的饱和的杂环，其中x＝0、1或2，并且其自身任选被C1-3烷基取代；
R7表示C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所有基团任选被卤素原子取代；
R8表示氢原子、C(O)R9、任选被卤素原子或芳基取代的C1-C6烷基、任选被卤素取代的芳基或杂芳基；
R9表示氢原子、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选被卤素原子取代；以及
R16为氢或COYC1-C4烷基，其中Y为O，
除非另有说明，取代基中的烷基或链烯基或烷基或链烯基部分为线性的、支链的或环状的；或者下列化合物：
2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(4-苯基-2-噻唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-羧基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
条件是化合物(2-甲基-3-(2-硝基苯硫基)-1-吲哚基)乙酸除外，以及
其中所述芳基是苯基或萘基，以及所述杂芳基是包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5-7员芳香环或为6，6-或6，5-稠合的二环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、甲基、氯、氟、腈、硝基、溴、碘、SO2Me、SO2Et、NR5R6、SO2N-(C1-C6烷基)2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为C1-6烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R3为喹啉基、苯基或噻唑，各基团被一或多个氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、SO2Me或三氟甲基取代。
5.根据权利要求1的化合物，选自：
3-[(4-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯-4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2，5-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯-2-甲基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[((二乙基氨基)磺酰基]-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
6-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
7-氯-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
2-甲基-3-[(4-甲基苯基)硫基]-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
4-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-[4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1-哌嗪基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-(1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-乙酸；
5-溴-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-5-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(3-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(3-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸
2，5-二甲基-3-[(2-甲基苯基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(2-氟苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-(1H-咪唑-2-基硫基)-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，
2，5-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(4-甲基-2-噁唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-3-[[4-(甲基磺酰基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸，
2，5-二甲基-3-(8-喹啉基硫基)-1H-吲哚-1-乙酸，
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氰基苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-5-氟-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，4-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(1-甲基乙基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
5-氟-2，4-二甲基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-3-[(4-苯基-2-噻唑基)硫基]-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(2-氯苯基)硫基]-2，5-二甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-5-(甲氧基羰基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
5-羧基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；
4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-4-碘-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；以及其可药用盐。
6.权利要求1～5中任一项定义的式(I)化合物，或其可药用盐在制备用于治疗前列腺素D2介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的疾病为哮喘或鼻炎。
8.一种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述的方法包括
将式(II)的化合物：
Figure C038183440005C1
其中R1、R2和R3如权利要求1中对式(I)所定义的基团，或者为所述基团的被保护衍生物，与式(A)的化合物在碱存在的条件下进行反应：
L-CH2CO2R17    (A)
其中R17为成酯基团并且L为离去基，并任选随后以任何顺序：
●去除任何保护基
●水解酯基R17得到相应的酸
●形成可药用盐。
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