UA79464C2 - Substituted indoles, methods for their production and method for treating disorders mediated by prostaglandin d2 - Google Patents

Substituted indoles, methods for their production and method for treating disorders mediated by prostaglandin d2 Download PDF

Info

Publication number
UA79464C2
UA79464C2 UA20041109794A UA20041109794A UA79464C2 UA 79464 C2 UA79464 C2 UA 79464C2 UA 20041109794 A UA20041109794 A UA 20041109794A UA 20041109794 A UA20041109794 A UA 20041109794A UA 79464 C2 UA79464 C2 UA 79464C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indole
acetic acid
thio
dimethyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
UA20041109794A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Bonnert
Stephen Brough
Tony Cook
Mark Dickinson
Rukhsana Rasul
Hitesh Sanganee
Simon Teague
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA79464C2 publication Critical patent/UA79464C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується замішених індолів, корисних як фармацевтичні сполуки для лікування респіраторних 2 розладів, фармацевтичних композицій, що містять їх, і способів їх приготування.
ЇУ ЕРА 1 170 594) описано способи ідентифікації сполук, які можуть бути використані для лікування хворобливих станів, опосередкованих простагландином 02, лігандом для рецептора СКТИ2, що не має підтримки. У ОВ 1356834| описано групу сполук, які як вважають, мають протизапальну, анальгетичну і жарознижуючу активність. Несподівано було виявлено, що певні індол-оцтові кислоти є активними на рецепторі 70 свтю,і тому можна сподіватись, що вони будуть потенційно корисними для лікування різних респіраторних захворювань, включаючи астму і обструктивну хворобу легеневих шляхів.
Першим аспектом винаходу є сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
ЖЩЧ--.--Щ6.МШЩШВБВКМЩШЩйЙШЩ8566БМББВБВБШБШБШВКИКИКМБЗБЗ2Ш З к 13) с о у якій
В - гідроген, галоген, СМ, нітрогрупа, 50587, ОН, ОВ7, (087, 802Мвгв9, СОМ, МАВ, арил (як варіант, заміщений хлором або флуором), Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл або Су валкіл, причому останні три групи, «г зо як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед галогену, ОК 8 Її Мер, (0,8, де х дорівнює 0,1 або 2; іш
В2 - гідроген, галоген, СМ, 50287 або СОМАЗВ5, СНоОН, СНоОВ" або Су талкіл, причому остання група, як Ж варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед атомів галогену, ов ме, Ге»! (0,87, де х дорівнює 0, 1 або 2; м
ВЗ - арил або гетероарил, кожний з яких, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед гідрогену, галогену, СМ, нітрогрупи, ОН, 50287, ОВ, 587, ОК", 802Ме?во, СОМ,
МА5Вб, МНСОВ", МНЗОовВ", МНСО»В?!, МА/80о87, МА/СОоВ, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сі валкілу, « причому останні три групи як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед атомів галогену, ОЗ і МА?ЕЄ, 5(0)Х87, де х дорівнює 0,1 або 2; - с В - арил, гетероарил, або С. валкіл, які, як варіант, можуть бути заміщені одним або більше замісниками, ч» незалежно вибраними серед атомів галогену, арилу, гетероарилу, ОВО, ОН, МАЕ! В72, (0583 (де х дорівнює " 0, 1 або 2), СОМ "В75, МА Сов 5, 502Мв В 75, МА /7802в 5, СМ, нітрогрупи; 15 Во ї 25 є незалежно атомом гідрогену, Сі валкільною групою або арилом, або гетероарилом, останні три з -1 яких, як варіант, можуть бути заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед атомів галогену, арилу, ОВЗ ї МА""В!5, СОМ ЯВ5, МВ 'ЯсСОвВ 5, 505МА В 5, Ме! 150585; СМ, нгтрогрупи, або іс, Во ії ВУ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8--ленне насичене їз гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить один або більше атомів, вибраних серед О, 5(0),, де Х дорівнює
Ф 50 0,1 або2, ме 5, і яке саме, як варіант, заміщене С. залкілом;
В ї КЗ незалежно є С.і-Свалкілом, арильною або гетероарильною групою, які можуть бути, як варіант, чз» заміщені атомами галогену; 28 - атом гідрогену, С(О)ВУ, С.-Свалкіл (як варіант, заміщений атомами галогену або арилом), арильна або гетероарильна група (як варіант, заміщена галогеном); кожна з КУ, ВТО, ВЛ", в, ВлЯ, в!5 незалежно є атомом гідрогену, Сі-Свалкілом, арильною або
ГФ) гетероарильною групою (які можуть бути, як варіант, заміщені атомами галогену); і 25. гідроген, Сі .залкіл, -СОС.-С;алкіл, СОМ С.-Суалкіл, де У є О або МВ". по Тут, якщо не вказано інше, алкільна або алкенільна група або алкільний або алкенільний компонент у групі замісника можуть бути лінійними, розгалуженими або циклічними. 60 Арилом є феніл або нафтил.
Гетероарил визначають як 5-7--ленне ароматичне кільце або як 6,6- або 6,5-злитий біцикл, де кожне кільце містить один або більше гетероатомів, вибраних серед М, 5 і О. Приклади включають піридин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран, ізоксазол, пірол, ізотіазол і азулен, нафтил, інден, хінолін, ізохінолін, індол, індолізин, бензо|рІфуран, бенз(б)гіопен, 1Н-індазол, бензімідазол, бензтіазол, 1,2-бензізотіазол, бо бензоксазол, пурин, 4Н-хінолізин, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтиридин, піперидин, хінолон.
Гетероциклічні кільця КЕ? і 29 є насиченими гетероциклами, приклади яких включають морфолін, тіоморфолін, азетидин, імідазолідин, піролідин, піперидин і піперазин.
Термін алкіл, взятий окремо або як частина іншої групи, включає прямоланцюговий, розгалужений або циклічний алкіл.
Бажано, коли К' - гідроген, галоген, нітрогрупа, МА"В?, нітрил, 50287, 5802МА?В?, ОМе, арил, сов або С. вапкіл, які можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними серед атомів галогену, ОБУ, МЕЗВУ, 5(0)Х87, де Х дорівнює 0, 1 або 2. Замісників В! (однакових або різних) може бути декілька. Більш бажано, коли Б! - арил, гідроген, метил, хлор, флуор, нітрил, нітрогрупа, то бром, йод, 5ОоМе, 502ЕЇ, МЕ7В?, 5805М-алкіло, алкіл (як варіант, заміщений атомами флуору). Найкраще, коли К1. гідроген, метил, феніл, хлор, флуор, йод, нітрил, ЗО2оМе, СЕз, нітрил.
Група або групи БК! можуть бути у будь-якій позиції на індольному кільці, бажано на 4-й або 5-й позиції.
Бажана кількість замісників Б, відмінних від гідрогену, становить 1 або 2.
Бажано, коли В2 є С.-Свалкілом, найкраще, метилом.
ВЗ - феніл або гетероарил. Бажані гетероарильні групи включають 6,6- або 6,5-злиті біциклічні ароматичні кільцеві системи, які, як варіант, містять 1-3 гетероатоми, вибрані серед нітрогену, оксигену або сульфуру, або 5-7--ленне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані серед нітрогену, оксигену або сульфуру.
Прикладами гетероарильних груп можуть бути піридин, піримідин, тіазол, оксазол, піразол, імідазол, фуран, ізоксазол, пірол, ізотіазол і азулен, нафтил, інден, хінолін, ізохінолін, індол, індолізин, бензо(|р|фуран, бензо|бІгіофен, 1Н-індазол, бензімідазол, бензтіазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хінодізин, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтирідин, птеридин, індол, 1,2-бензізотіазол і хінолон.
Бажано, коли КЗ - хіноліл, феніл або тіазол, кожний з яких може бути заміщений, як це було визначено с вище. Більш бажано, коли ВЗ - феніл або хіноліл, кожний з яких може бути заміщений, як це було визначено (о) вище.
Група КЗ може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними серед галогену, метокси, алкілу,
СЕз, ЗО»оалкілу, арилу або ціаногрупи. Більш бажано, коли замісниками на ВЗ є флуор, хлор, метил, етил, « ізопропіл, метокси, ЗОоМе, трифлуорметил або арил. Замісники можу бути присутні у будь-якій позиції у групі
ВЗ, бажано, у 4-й позиції. ї-о
Коли ВЗ є гетероцикпом, гетероатоми можуть знаходитись у будь-якій позиції на кільці. -
Бажані сполуки винаходу включають: о 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота;
Зо 3-К(2-хлор-4-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; в. 3-КЗ-хлор-4-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; « 3-К4-етилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; З с 3-(2,5-діхлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; "» 3-КА-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; " 3-К4-хлор-2-метилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-ціано-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-6-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; - 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4--етилсульфоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; о 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-К(Кдіетиламіно)сульфоніл)|-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 4-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; ве 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; б 50 б-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 7-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; їз» 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2-метил-3-(4-метилфеніл)тіо|-6--"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 4-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-І4-(1,1-диметилетокси)карбоніл/)-1-піперазиніл|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота;
ГФ! 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-(1-піперазиніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-бром-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; ю 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; бо 3-К4-ціанофеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-етилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((2-метилфеніл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; бо 3-КЗ-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота;
3-(2,6-дихлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(1Н-імідазол-2-ілтіо)-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-З-іл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо|-1АН-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-|(4-метил-2-оксазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((4-(метилсульфоніл)фенілігіо|)-1Н-індол-1-оцтова кислота, 2,5-диметил-3-(8-хінолінілтіо)-1Н-індол-1-оцтова кислота, 70 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-ціанофеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-3-(2-метоксифеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-3-(2-етилфеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-2,4-диметил-3-((2-(1-метилетил)феніл/)гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-2,4-диметил-3-(2-(трифлуорметил)феніл|гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-3-(4-феніл-2-тіазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-4-"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-4-"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(4-хлорфеніл)тіо|-5-(метоксикарбоніл)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-карбокси-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-нітро-1Н-індол-1-оцтова кислота; 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4--етиламіно)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; сч 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-йод-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота; і) і їх фармацевтично прийнятні солі.
Певні сполуки формули (І) можуть існувати у стереоїзомерних формах. Зрозуміло, що винахід охоплює всі геометричні і оптичні ізомери сполук формули (І) і їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери і їх суміші також «Е зо Входять в об'єм винаходу.
Сполука формули (І) може бути перетворена у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, бажано, в ісе) основну сіль приєднання, наприклад, сіль амонію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, літію, магнію, цинку, «Е бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометаміну або прокаїну, або у кислотну сіль приєднання, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, Ме
Зв малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат. Бажаними є солі натрію і амонію. М
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятну сіль або сольват. Бажаними є солі натрію.
Подальшим аспектом винаходу є спосіб приготування сполук формули (І), який включає реакцію сполуки формули (І): « т ші с ;» й -І се) де щ» 20 ві вр2:в3 : - : (2) у якій КО, К- Її КУ є такими, що визначені для формули (І), або є їх захищеними похідними, з сполукою
Т» формули (А):
І-сн»сОов 17 (А) й , , , , , , де В" - групоутворюючий естер і Ї - відщдеплювальна група, у присутності основи, і, як варіант, після (Ф; цього у будь-якому порядку: г - видалення будь-якої захисної групи - гідроліз естерної групи в! до відповідної кислоти во - утворення фармацевтично прийнятної солі.
Реакцію можна проводити у придатному придатному розчиннику, наприклад, ТГФ з використанням основи, наприклад, гідриду натрію тощо. Придатні групи КЕ!" включають С. валкільні групи, наприклад, метил, етил або третичний бутил. Придатною відщеплювальною групою може бути галоген, зокрема, бром. Бажаними сполуками формули (А) є етил, метил або трет-бутилбромацетат. бБ Гідроліз естерної групи КЕ!" можна провести, виконуючи звичайні процедури, наприклад, перемішуванням з водним гідроксидом натрію або трифлуороцтовою кислотою.
Зрозуміло, що певні функціональні групи потребують захисту стандартними захисними групами. Введення і усунення захисту функціональних груп, описані, (наприклад, у "Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Спетівігу", ей. Бу
У. М. ЕР. МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973), і "Ргоїесіїме Сгоиурз іп Огдапіс Зупіпезів", Зга ед., Т. МУ. Огеепе 5 Р. 0. М.
МУшїв, УМіеу-Іпіегвсіепсе (1999)).
Сполуки формули (Ії) можна приготувати реакцією сполуки формули (ІІІ) з сполукою формули (ІМ): х би не А, Мена (п) ія (5 у якій В", В2 і ЕЗ є такими, що визначені для формули (І). Реакцію бажано проводити в оцтовій кислоті з нагріванням.
Сполуки формули (ІІ) можна також приготувати реакцією сполуки формули (М) з сполукою формули (ІМ): зач Пл. - ве с (8) с Фо ов ч у якій В", В2 і ВЗ є такими, що визначені для формули (1). с
Реакцію бажано проводити у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ або ТГФ, використовуючи хлоруючий агент, наприклад, сульфонілхлорид або трет-бутилгіпохлорит. Сполуки формул (ІІІ), (ІМ) ї (М) є комерційно « доступними або можуть бути приготовлені з використанням стандартної хімії. Ге!
Сполуки формули (І) можна також приготувати з сполук формули (МІ). Реакцію проводять з сполукою 32 формули (В) у присутності галогенуючого агента, наприклад, йоду, у придатному органічному розчиннику, - наприклад, ДМФ: - я
І» В -І
Ф со ФО щ» де В", 82, Зі є такими, що визначені для формул (І) і (А), або є їх захищеними похідними. Сполуки б формули (І) отримують гідролізом в стандартних умовах:
Чл» Сполуки формули (МІ) можна також приготувати з сполук формули (МІІ) реакцією з сполукою формули (А), як це було описано. 5 що
Ф! ї по ни іме) 60
Деякі сполуки формули (МІЇ) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені з сполук формули (МІ) 65 реакцією з сполукою формули (В). Реакцію проводять у присутності тіолу, бажано, тіосаліцилової кислоти, у трифлуороцтовій кислоті.
дя 7 й - - Я т.е, дач т - ен и я коша, - я. в " "й "7 . 7 Й - к ' 70 ТИ. СН.
Сполуки формули (МІ) можна приготувати реакцією сполуки формули (ІМ) з сполукою (ІХ), як це було описано для приготування сполук формули (І), у яких В ", 22 і ЕЗ є такими, що визначені для формули (І), або є їх захищеними похідними. ВЗ є С.-Сбв алкілом (наприклад, метилом) або є еквівалентною КЗ. і
Кк я Енн сни щі (т 5 (щу
Сполуки формули (МІЇ) можна також перетворити у сполуки формули (І) реакцією з сполукою формули (В).
Реакцію проводять у присутності йоду, у придатному органічному розчиннику, наприклад, ДМФ. Іноді реакцію сч проводять у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, після перемішування реакційну суміш обробляють 29 сполукою формули (А) і потім гідролізують. У іншому варіанті інтермедіат формули (МІ) може бути ізольований (3 і потім введений у реакцію з сполукою формули (А) з подальшим гідролізом. « о» наче (в п | Ф пткикщиаанаатаааатьшик ди тс « (22) і -
Сполуки формули (І) можна також приготувати з сполук формули (Х) реакцією з сполуками формули (ХІІ): З с "» . Що й я и в. я -х Ме нини щи у ДО тич ери атитькікрьояй - Ка ; -1 е Я чи - М че (Те) око ке м в, І
Е
Ф їх а. с» де В", 2, 3, в і 25 є такими, що визначені для формули (І), а В!" - як у формулі (А), або є їх захищеними похідними. М - галоген, бажано, бром або йод. Реакцію бажано . проводити в умовах реакції Бухвальда з / Використанням каталізу паладієм. Бажано використовувати Ра»з(дьа)з з ВІМАР як лігандом. Реакцію проводять у толуолі у присутності основи, наприклад, третичному бутоксиді натрію при 1102. Естерну групу В!" потім
Ф) гідролізують, як це було описано. ка Сполуки формули (І) можна також приготувати з сполук формули (Х) реакцією з сполукою формули (ХІ!Ї): 60 б5 дурня с я щі г 70 їх Ф де В", 22, 23, 2, і ЕЗ є такими, що визначені для формули (І), а В" - для формули (А) або є їх захищеними похідними. У - галоген, бажано, бром або йод. Реакцію бажано проводити в умовах реакції з'єднання Сузуки, з використанням каталізу паладієм, а саме РаЯ(РРА 3)4. Реакцію проводять в етанолі і толуолі у присутності /5 основи, наприклад, гідрокарбонаті натрію під зворотним холодильником. Естерну групу В!" потім гідролізують, як це було описано.
Сполуки формули (Х) отримують з сполук формули (ІІ) реакцією з сполукою формули (А), як це було описано.
Сполуки формули (ХІІ) і (ХІЇ) є комерційно доступними або можуть бути приготовлені відомими методами.
Певні сполуки формул (ІЇ), (М), (МІП) ї (Х) можна вважати новими, які утворюють подальший аспект винаходу.
Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (ІА), яка є підкласом формули (1): (А) к с о « я с ад ій (22) де В і В2 є незалежно гідрогеном, галогеном, СМ, аміногрупою, нітрогрупою, Сі. валкілом, Сі валкоксилом, - 5021 валкілом, СОМЕ" В, де В і В? є незалежно гідрогеном або С. валкілом; і
ВЗ - феніл або гетероарил і кожна з цих груп, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними серед галогену, С. валкілу, Сі валкокси, 502С1 валкілу, СМ, аміногрупи або СОМ, де ЕЛіВ є « незалежно гідрогеном або С. валкілом, і їх фармацевтично прийнятні солі. з с Подальшим аспектом винаходу є використання сполуки формули (1), її проліків, фармацевтично прийнятної солі або сольвату у терапії. ;» Сполуки формули (І) є активними фармацевтичними препаратами, зокрема, модуляторами активності рецептора СКТИ2, і можуть бути використані у лікуванні (терапевтичному або профілактичному) станів/захворювань людини і інших тварин, з ускладненнями або таких, що спричинені надмірним або -І неконтрольованим продукуванням РоОба і його метаболітами. Приклади таких станів/захворювань включають: (1) (респіраторні шляхи) Обструктивні хвороби дихальних шляхів, включаючи: астму (зокрема, бронхіальну, і, алергічну, внутрішню, зовнішню і пилову, хронічну або стійку (наприклад, застарілу астму і надчутливість їх дихальних шляхів)); хронічну обструктивну легеневу хворобу (ХОЛХ) (наприклад, незворотну ХОЛХ); бронхіт (включаючи еозинофільний); гострий, алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт (наприклад, творожистий
Ме. риніт, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сикативний риніт), медикаментозний риніт, мембранний риніт ї» (включаючи крупозний, фібринозний і псевдомембранний риніт), золотушний риніт, постійний алергічний риніт, еозонофільний риніт (включаючи нервовий риніт (сінна пропасниця) і вазомоторний риніт); носові поліпи; саркоїдоз; хвороби, пов'язані з фермерськими легенями; фіброїдні легені; ідіопатичну внутрішньотканинну ов пневмонію; фіброз яєчника; протикашлеву активність; лікування хронічного кашлю, викликаного запаленням або ятрогенного;
Ф) (2) (кістки і суглоби) артрити, включаючи ревматичний, інфекційний, аутоіїмунний, серонегативний, ка спондилоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріазний артрит і хвороба Рейтера), хвороба Бесе, синдром Сйоргена і системний склероз; во (3) (шкіра і очі) псоріаз, атопікальний дерматит, контактний дерматит, інші екзематичні дерматити, себорейний дерматит, ІГіспеп ріапиз, пемфігус, бульйозний пемфігус, бульйозний епідермолізис, кропивниця, ангіодерми, васкуліти, еритеми, шкірні еозинофілії, хронічні шкірні виразки, увеліт, виразкове ареатакомне облисіння і весінній кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишечний такт) коеліатична хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, 65 хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба подразненого кишечнику; харчові алергії з дією, віддаленою від кишечнику (наприклад, мігрень, риніт і екзема);
(5) (центральна і периферійна нервові системи) нейродегенеративні хвороби і розлади слабоумства (наприклад, хвороба Альцгеймера, аміотропічний латеральний склероз і інші нейромоторні хвороби, хвороба
Кройцфельда-Якоба і інші пріонні хвороби, викликана ВІЛ енцефалопатія (комплекс слабоумства СНІД), хвороба Хантинітона, лобно-скронне слабоумство, тілесне слабоумство Леві і васкулярне слабоумство), полінейропатії (наприклад, синдром Плена-Бара, хронічна запальна демієлінативна полірадикулонейропатія, мультифокальна моторна нейропатія), плексопатії, деміелінація ЦНС (наприклад, множинний склероз, гострий розсіяний/геморагічний енцефаломієліт і субгострий склеротичний паненцефаліт), нейром'язові розлади (наприклад, міастенія і синдром Ламберта-Ітона), спінальні розлади (наприклад, тропічний спазматичний /о парапарез і синдром гордовитості), паранеопластичні синдроми (наприклад, мозочкова дегенерація і енцефаломієліт), травма ЦНС, мігрень і інсульт. (6) (інші тканинні і системні хвороби) набутий атеросклероз, СНІД, еритематозна волчанка; системна волчанка, еритематоз; тироїдит Хашімото, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофілія Тазсійв, синдром гіпер-ЮЯЕ, лепроматозна проказа, ідіопатична тромбоцитопенія ририга; післяопераційні адгезії, сепсис і ішемічно-реперфузійна травма серця, мозку, периферичний гепатит (алкоголічний гепатит, стеатогепатит і хронічна вірусна хвороба), гломерулонефрит, ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність і і хвороби інших органів. (7) (відторгнення аллотрансплантату) гостре і хронічне, після, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри і роговиці; і хронічна хвороба несприяття трансплантату; (8) хвороби, пов'язані з підвищеним рівнем РО або його метаболітів.
Отже, винахід пропонує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для використання у терапії.
Бажано використовувати сполуки винаходу для лікування хвороб, при яких рецептор хемокіну належить до субродини рецептора СКТН2. сч
Конкретними станами, які можуть лікувати сполуки винаходу, є астма, риніт і інші хвороби, пов'язані з підвищеним рівнем Роба або його метаболітів. Сполуки винаходу бажано використовувати для лікування астми. і)
Згідно з подальшим аспектом, винахід пропонує визначену вище сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для виготовлення медикаменту, призначеного для терапії.
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує визначену вище сполуку формули (І) або її фармацевтично «Е зо прийнятну сіль або сольват, для виготовлення медикаменту, призначеного для терапії у комбінації з ліками, що використовується для лікування астми і риніту (наприклад, інгаляційними і оральними стероїдами, інгаляційними ісе) агоністами В2-рецептора і оральними антагоністами рецептора лейкотрієну). «Е
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує визначену вище сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування людських хвороб або б»
Зв станів, при яких сприятливою є модуляція активності рецептора СКТП2. М
У цьому описі термін "терапія" включає також "профілактику" якщо не зазначено протилежне. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" визначаються відповідним чином.
Винахід також включає спосіб лікування хвороб, опосередкованих РОЮ2 або його метаболітами, коли простаноїд зв'язується з його (зокрема, СКТИ2) рецептором, який включає введення пацієнту терапевтично « ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, як це з с було визначено вище. . Винахід також включає спосіб лікування запальних хвороб, зокрема, псоріазу, у пацієнтів, що страждають а від нього або ризикують захворіти цією хворобою, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, як це було
ВвИиЗНачено вище. -І При такому терапевтичному використанні доза, що має бути введена, варіюється залежно від використаної сполуки, способу введення, бажаного лікування і розладу. і, Сполуки формули (І) її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і проліки можна використовувати як такі, їх але звичайно їх краще вводити у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться разом з фармацевтично прийнятними наповнювачем, розріджувачем або
Ме. носієм. Залежно від способу введення пацієнту фармацевтична композиція, бажано, включає від 0,05 до 99965 (за ї» масою), більш бажано, від 0,05 до 8095 (за масою), краще від 0,10 до 7095 (за масою), найкраще від 0,10 до 5095 (за масою) активного інгредієнта (від повної маси композиції).
Винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як це було визначено вище, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачем, розріджувачем або носієм.
Ф) Фармацевтичні композиції можна вводити локально (наприклад, у легені і/або легеневі шляхи або у шкіру) У ка формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозольних і сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, оральним введенням у вигляді таблеток, капсул, сиропів, порошків і гранул, або парентеральним 6о введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним введенням або ректальним введення супозиторіями або трансдермально. Бажаним способом введення сполук винаходу є оральний.
Винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як це було визначено вище, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм. 65 Далі винахід ілюструється необмежуючими прикладами, в яких (якщо не зазначено інше): (Ї) назви і субназви сполук у прикладах узгоджені з програмою ІГАБ./Мате АСО (версія 6,0) від Адмапсейд
Спетіса! Оемеіортепі Іпс, Сапада; (її) якщо не зазначено інше, зворотно-фазова РХВР (рідинна хроматографія високого розрізнення) виконується з використанням зворотно-фазової кремнеземної колонки Зуттеїйгу, МомаРак або Ех-Тегтга; (ії) колонна флеш-хроматографія є нормально-фазовою кремнеземною хроматографією; (м) розчинники висушують з Мп5О» або Ма»5ЗО, (М) випарювання виконують роторним випарюванням у вакуумі з завершуючими процедурами після видалення залишкової твердої речовини, наприклад, висушуючих агентів, фільтруванням; (мі) якщо не зазначено інше, операції проводять при зовнішній температурі, тобто при 18-252С і в атмосфері 70 інертного газу, наприклад, аргону або нітрогену; (мії) вихід реакції наведений лише для ілюстрації і не обов'язково є максимально можливим; (мії) структури кінцевих продуктів формули (1) підтверджуються ЯМР (звичайно протонним) і мас-спектрографією; значення хімічних зсувів протонного магнітного резонансу виміряють згідно з дельта-шкалою і множинність піків позначеною - синглет; 4 - дублет; Її - триплет; т - мультиплет; бг - 75 широкий; 4 - квартет, диіп - квінтет; (їх) інтермедіатам не надається повна характеризація і їх чистоту оцінюють тонкошаровою хроматографією (ТШХ), РХВР, мас-спектрометрією (М5), інфрачервоним (ІК) або ЯМР-аналізом; (х) мас-спектр (М): надаються лише іони, які вказують основну масу, дані "НН ЯМР наведено у формі дельта-значень для головних діагностичних протонів, у 1/млн (часток на млн) відносно тетраметилсилану (ТМ) як внутрішнього стандарту; (хі) абревіатури: сч о « зо Приклад 1.3-(4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) етиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо1-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти ісе)
З перемішуванням 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індолу (ЗООмг) у сухому ДМФ (15мл) обробляють «Е гідридом натрію (42мг 6б090-ї дисперсії у мінеральному маслі). Через 1Охвил. реакцію обробляють етилбромацетатом (116бмкл) і перемішування продовжують ще 24год. Реакцію вливають у дистильовану воду Ме
Зв (20Омл) і екстрагують діетилетером (Зх100мл). Екстракти сушать (Мо5О;), випарюють іп масца і залишок М очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом 1095 етилацетату у ізогексані. Проміжну сполуку отримують як жовту тверду речовину (вихід 13ОмгГ). "ЯН ЯМР СОСІ»: 5 (1Н, т), 7,17-7,03 (4Н, т), 6,94 (2Н, т), 4,85 (2Н, 5), 4,22 (2Н, а), 2,46 (ЗН, в), 2,40 « (ЗН, 5), 1,26 (ЗНО. її) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота - с Розчин сполуки з операції (ї) (120мг) в етанолі (бмл) обробляють водою (5мл) і 2.5М розчином гідроксиду ч натрію (Імл). Одержану суспензію перемішують при 7023 протягом год. і етанол видаляють іп масца. Водний я залишок підкислюють 2М гідрохлорною кислотою і осад відфільтровують і концентрують іп масца, одержуючи бажану сполуку як білувату тверду речовину (вихід 102мгГг). "ЯН ЯМР аб-ОМ50О: 5 13,12 (1Н, Бг 8), 7,41 (1Н, 4), 7,27 (1Н, т), 7,24 (1Н, т), 7,15 (1Н, т), 7,01-6,94
Ше (ЗН, т), 5,08 (2Н, 5), 2,39 (ЗН, в), 2,34 (ЗН, 5).
Те) Точка плавл. 219-221
Приклади 2-10 є прикладами сполук формули (І) і виконуються згідно з такою загальною процедурою: ве До розчину відповідного арилтіолу (1г) у ДХМ (15мл) додають триетиламін (1 молярний еквівалент) і потім
Ге») 20 1-хлорацетон (1 молярний еквівалент). Реакцію перемішують 2год., потім промивають водою, сушать (Мао50о 4), фільтрують, і випарюють. До цього продукту додають 1-(4-метилфеніл)гідразингідрохлорид (1 молярний
Т» еквівалент) і оцтову кислоту (15мл). Реакцію підігрівають при 709 протягом 5год.. Випарювання розчинника і очищення зворотно-фазовою РХВР (з градієнтною елюентною системою (2595 МесСМм/МН з(водн)у (0,190) до 9590 ря Месм/мчн з(водн.у (О,190)) дає такі інтермедіати: о з во бо (мії) 3-(4-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1 Н-індол 270
Ці інтермедіати потім М-алкілюють і естер гідролізують, як у Прикладі 1. Це дає Приклади 2-10. й в а етилфенпторовдиметилніндол оцтова шелога 0338 в |мповдихлорфенітог? вздиметил 1ніндол- оцтова вело 38 9 8афлуорфеніліорабдиметилиніндолсоцтова кислота 00000328
Приклад 11. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-ціано-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2.5-диметил-1Н-індол-4-карбонітрил
З перемішуванням розчин 1-((4-хлорфеніл)тіо|-ацетону (6,14г) у сухому ДХМ (15Омл) при -782С обробляють 720 сульфурилхлоридом (2,25мл). Через ЗОхвил. протягом ЗОхвил. краплями додають розчин
М,М,М',М'-тетраметил-1,8-нафталіндіаміну (6,01г) і 5-аміно-2-хлорбензонітрилу (3,89г) у сухому ДХМ (8Омл).
Суміш перемішують ще 2год., після чого . додають триетиламін (4,2бмл) і реакцію залишають досягти кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляють ДХМ (200мл), промивають водою, 1М НСЇ і розсолом. Органічну фазу сушать (М950)), випарюють іп масца і залишок очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом см ізогексан і етилацетат (1: 1), і одержують проміжну сполуку (г), (о)
ТН ЯМР СОСІ»: 5 12,52 (5,1Н), 7,74 (4, 1Н), 7,38 (ад, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 3,29 (в,ЗН).
Був також отриманий регіоізомер, 5-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-б-карбонітрил (бООмг).
ТН ЯМР СОСІ»: 5 8,68 (1Н, 5), 7,69 (1Н, в), 7,61 (1Н, в), 7,15 (2Н, аб, 6,91 (2Н, 40, 2,57 (ЗН, в). «І ї) метиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо|-4-ціано-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
З перемішуванням до розчину гідриду натрію (96,1мг, 6б09о-на дисперсія у мінеральному маслі) у сухому ТГФ шо (1Бмл) додають 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-4-карбонітрил (400мг) у сухому ТГФ (бБмл). Через «Ж
ЗОхвил. реакцію обробляють метилбромацетатом (177мкл) і перемішування продовжують ще 4год. Розчинник видаляють іп масца, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою, розсолом, сушать (Мао5О /), Ф випарюють іп масца і залишок очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом суміш 1: 1 їч- етилацетат/ізогексан. Проміжну сполуку отримують як жовту тверду речовину (ЗбОомг).
ТН ЯМР СОСІВ: 5 7,37 (1Н, а), 7,30 (1Н, 9), 7,18-7,13 (2Н, т), 7,00-6,96 (2Н, т), 4,92 (2Н, в), 3,80 (ЗН, 5), 2,55 (ЗН, в). « ії) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-ціано-2.5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Продукт операції ії) (О,1г) розчиняють у ТГФ (5мл) і Маон (200Омкл, розчин 1,25М). Через Згод. додають ще о, с маон (200Омкл, розчин 1.25М) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну "» суміш концентрують іп маса і залишок розчиняють у воді. Розчин підкислюють розбавленою НОСІ. Осад " фільтрують і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (86бмг). "ІН ЯМР ОМО: 5 7,99 (1Н, 4), 7,47 (1Н, 9), 7,38 (2Н. а, 7,3 (2Н, аб, 6,98 (2Н, 40, 5,25 (2Н, в), 2,49 (ЗН, в).
М8: АРСІЧМУНІ 390 і Точка плавл. 237-238 (Се) Приклад 12.5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-6-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) метиловий естер 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-6-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти т Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, її), використовуючи продукт Прикладу 11, Ї). (Ге) 20 її) 5-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-6-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
І» Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), використовуючи продукт Ї). "ІН ЯМР ОМ5О: 5 8,42 (1Н, в), 7,59 (1Н, в), 7,3 (2Н, аю, 6,99 (2Н, аб, 5,24 (2Н, в), 2,46 (ЗН, в).
Приклад 13. 3-((4-хлорфеніл)тіол-4--етилсульфоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 3-К4А-хлорфеніл)тіо|-4--етилсульфоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з З-аміно-4-метоксифенілетил-сульфону. (Ф. ТН ЯМР СОСІя: 5 9,00 (1Н, 85), 7,91 (ІН, а), 7,12 (2Н, ад), 6,86 (2Н, т), 6,73 (1Н, а), 4,05 (ЗН, з), ко 4,05 (ЗН, 5), 3,46 (2Н, 4), 2,46 (ЗН, в) і 1,16 (ЗН, 9. ї) метиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4--етилсульФоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти во Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з продукту операції Ї).
ТН ЯМР СОСІз: 5 7,92 (1Н, а), 7,13 (2Н. аю, 6,85 (2Н, аб, 6,73 (1Н, 4), 5,27 (2Н, 8), 3,98 (ЗН, зв), 3,79 (ЗН, в), 3,48 (2Н, а), 2,38 (ЗН, в) і 1,18 (ЗН, 0. ії) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4--етилсульфоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з продукту операції ії). бо ТН ЯМР ОМ8О: 5 7,72 (1Н, 4), 7,24 (2Н, т), 6,96 (ІН, 4), 6,86 (2Н, аю, 5,29 (2Н, 58), 5,27 (2Н, в), 3,97 (ЗН, в), 3,41 (2Н, а), 2,34 (ЗН, в) і 1,01 (ЗН, 0.
Приклад 14. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-(діетиламіно)сульфоніл|-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 3-К(4-хлорфеніл)тіо|-М,М-діетил-7-метокси-2-метил-1Н-індол-4-сульфонамід
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з З-аміно-М,М-діетил-4-метокси-бензолсульфонамід.
ТН ЯМР СОСІ»я: 5 7,80 (1Н, а), 7,88 (1Н, в), 7,08 (2Н, а), 6,85 (2Н, 4), 6,66 (1Н, а), 4,04 (ЗН, в), 3,25 (АН, а), 3,79 (ЗН, в), 2,43 (ЗН, в) і 0,98 (6Н, 90. ї) метиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-(діетиламіно)сульфоніл)|-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з продукту операції ії) і використовують без очищення. 70 ії) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-(діетиламіно)сульфонал|-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, ії), з продукту операції ії).
Точка плавл. 247-249
ТН ЯМР ОМ5О: 5 7,56 (1Н, 4), 7,18 (2Н, 40, 6,85-6,79 (ЗН, т), 5,13 (2Н, 5), 3,94 (ЗН, в), 3,14 (4Н, а), 2,29 (ЗН, в) і 0,88 (6Н, 0.
Приклад 15. 4-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 4-хлор-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол
До суспензії (З-хлорфеніл)-гідразингідрохлориду ((2г) в оцтовій кислоті (ЗОмл) додають 1-К4-хлорфеніл)тіо|-ацетон (2,24г), ацетонітрил (2О0мл) і воду (1Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують іп масцо і залишок суспендують в Е(Ас, промивають розчином гідрокарбонату натрію, розсолом, сушать (М950)) і концентрують іп масо. Залишок розчиняють в оцтовій кислоті (2Омл) і підігрівають при 809 протягом ночі. Реакційну суміш вливають у воду, підлужують доданням Маон і органіку екстрагують в ЕЮАс. ЕЮАс промивають розсолом, сушать (Мао 4) і концентрують іп масою. Очищення колонною флеш-хроматографією (елюент 1095 Е(ОАс/гексан) дає проміжну сполуку (0,816Гг).
ТН ЯМР СОСІ»: 5 8,38 (8, 1Н), 7,27-7,23 (т, 1Н), 7,14-7,07 (т, 4Н), 6,96 (аї, 2Н), 2,52 (в, ЗН). с 29 ї) метиловий естер 4-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти о
До розчину продукту Ї) (0,2г) у ТГФ (бБмл) додають 1,0М розчин біс(триметилсиліл)аміду натрію у ТГФ (0,65мл). Суміш перемішують ЗОхвил. і потім додають метилбромацетат (б2мкл), реакцію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додають ще 0,Змл 1,0М розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію у
ТГФ ії ЗоОмкл метилбромацетату і перемішують ще Згод.. Суміш очищають колонною флеш-хроматографією З 3о (елюент 14965 Е(ОдАс/гексан) і одержують проміжну сполуку (0,21г). (Се) "ІН ЯМР СОСІз: 5 7,17-7,11 (т, 5Н), 6,95 (4, 2Н), 4,89 (5, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 2,49 (в, ЗН). - ії) 4-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
До розчину продукту (ії) (0,11) у ТГФ (бмл) додають 1.25М розчин Маон (водн.) (0,25мл). Реакцію (22) 35 перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують іп масо і залишок їм- розчиняють/суспендують у воді. рН доводять до 2 доданням розбавленої НОСІ (водн.) і органіку екстрагують в
ЕЮАс, промивають розсолом, сушать над МозО), і концентрують іп масцо. Залишок очищають екстрагуванням твердої фази, використовуючи розчинник МН» (2г), з елюентом ацетонітрилом і потім 1095 трифлуороцтової кислоти/ацетонітрил, і одержують бажану сполуку (0,06Гг). « 40 "Н ЯМР СОСІз: 5 7,54 (ад, 1Н), 7,27 (а4ї, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,08 (ад, 1Н), 6,95 (аї, 2Н), 5,16 (в, 2Н),2,43 (в, ЗН) - с М: АРСІ-ЇМ-НІ 364 є Точка плавл. 184-1872С "» Приклад 16. 5-хлор-3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 5-хлор-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол 45 Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15, (ї), використовуючи (4-хлорфеніл)-гідразингідрохлорид. -і Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (2096 ЕЮАс/гексан як елюент). с ТН ЯМР СОСІ»: 5 8,31 (8, 1Н), 7,48 (й, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,13 (т, ЗН), 6,93 (т, 2Н), 2,51 (в, ЗН). ї) метиловий естер 5-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти ве Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15, (ії), використовуючи продукт (Її).
Ф 20 ТН ЯМР СОСІя: 5 7,52 (01), 7,27 (9, 1), 7,20-7,10 (т, ЗН), 6,97-6,89 (т, 2Н), 4,80 (й, 2Н), 3,79 (4,
ЗН), 2,47 (й, ЗН).
Т» ії) 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
До розчину продукту (ії) (0,11) у ТГФ (бмл) додають 1,25М розчин Маон (водн.) (0,25мл). Реакцію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують іп маса і залишок розчиняють/зизрепаеа у воді. рН коригують до 2 використовуючи розбавлену НОСІ (водн.), твердий осад ізолюють
ГФ) фільмуванням і сушать у вакуумі при 402С, одержуючи бажану сполуку . з ТН ЯМР СОСІЗз: 5 7,60 (4, 1Н), 7,32-7,26 (т, ЗН), 7,19 (ад, 1Н), 6,98 (аї, 2Н), 5,15 (в, 2Н), 2,42 (в, ЗН).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 364 во Точка плавл. (розкл.) 2211260
Приклад 17. б-хлор-3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) б-хлор-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15, (ї). "ІН ЯМР СОСІз: 5 8,27 (в, 2Н), 7,39 (й, 1Н), 7,34 (4, 1Н), 7,10 (т, ЗН), 6,92 (т, 2Н), 2,50 (в, ЗН). 65 ї) метиловий естер б-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15, (ії), використовуючи продукт (Її).
ТН ЯМР СОСІ: 5 7,43 (а, 1), 7,27-7,25 (т, 1 Н), 7,14-7,09 (т, ЗН), 6,92 (да, 2Н), 4,85 (в, 2Н), 3,80 (9, ЗН), 2,46 (4, ЗН). ії) б-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 16, (ії), використовуючи продукт (ії).
ТН ЯМР СОСІз: 5 7,71 (д, 1Н), 7,33 (а, 1Н), 7,26 (4ї, 2Н), 7,09 (ад, 1Н), 6,96 (аї, 2Н), 5,08 (з, 2Н), 2,40 (в, ЗН).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 364
Точка плавл. (розкл.) 218990
Приклад 18. 7-хлор-3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 7-хлор-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15 (ї), використовуючи (2-хлорфеніл)-гідразингідрохлорид. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1495 Е(ОАс/гексан як елюент).
ТН ЯМР СОСІз: 5 8,48 (в 1Н) 7,40 (а, 1), 7,19 (т, 1Н) 7,13-7,11 (т, 2Н), 7,06 (ї, 1Н), 6,96-6,92 (т, 2Н), 2,55 (в, ЗН). ї) метиловий естер 7-хлор-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15 (ії), використовуючи продукт (і).
ТН ЯМР СОСІз: 5 7,44 (4, 1), 7,18-7,09 (т, ЗН), 7,03 (14, 1Н), 6,92 (да, 2Н), 5,37 (2Н, а), 3,81 (ЗН, а), 2,46 (ЗН, 4) її) 7-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 16 (ії), використовуючи продукт (ії). "Н ЯМР ОМО 5 7,35 (ад, 1Н), 7,28 (аї, 2Н), 7,20 (да, 1Н), 7,07 (Її, 1Н). 6,98 (а, 2Н), 5,36 (5, 2Н), 2,45 (в, ЗН).
М: АРСІ- |М-НІ 364
Точка плавл. (розкл.) 220726 с
Приклад 19. 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота о ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11 ї), з 4-метилсульфоніланілінгідрохлориду.
ТН ЯМР СОСІя: 5 8.15 (1Н, 8), 8,16 (1Н,а), 7,74 (1Н, аа), 7,47 (1Н, а), 7,13 (2Н, аю, 6,92 (2Н, а, 3,06 (ЗН, 5), 2,55 (ЗН, в). « ї) метиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтової кислоти с
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11 ії), з продукту операції і).
ТН ЯМР СОСІз: 5 8,20 (1Н, а), 7,79 (1Н, ад), 7,38 (1Н, а), 7,14 (1Н, ас), 6,92 (2Н, ад), 4,96 (2Н, зв), « 3,79 (ЗН, а), 2,52 (ЗН, 5). б ії) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота 325 Продукт її) (190мг) обробляють метанолом (1Омл), ГІОН (18,9мг) і водою (2мл). Реакційну суміш перемішують - 4год., концентрують іп масца, залишок розчиняють у воді, підкислюють НСЇ і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину, 44мг.
ТН ЯМР СОСІз: 5 8,19 (1Н, а), 7,79 (1Н, аа), 7,39 (1Н, а), 7,13 (1Н, ач), 6,91 (2Н, аа), 4,98 (2Н, в), « 3,04 (ЗН, 5), 2,53 (ЗН, в). то Точка плавл. 185-18720. а с Приклад 20. 2,5-диметил-3-((4-«(«метилсульфоніл)фенілігіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота :з» ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-(метилсульфоніл)-1Н-індол і 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 19 ї) з З-(«метилсульфоніл)анілінгідрохлориду і отримують суміш
НИКИ й й й -1 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-6-(метилсульфоніл)-1Н-індолу і 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-"метилсульфоніл)-1Н-індолу, яку очищають кремнеземною флеш-хроматографією іс), з 5095 ЕІОАс/гексан як елюентом. Це дає бажаний продукт: їх "ІН ЯМР ОМ0О: 5 7,77 (2Н, дав), 7,33 (2Н, 0, 7,24 (2Н, аб, 6,87 (2Н, 49, 3,32 (ЗН, в), 2,40 (ЗН, в).
Крім того, ізольовано 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-6--"метилсульфоніл)-1Н-індол. Цей ізомер використано у іа Прикладі 2, віер Ї). «з» "ЯН ЯМР ОМ5О: 5 12,30 (1Н, 8), 7,93 (1 Н, са), 7,50-7,59 (2Н, т), 7,27 (2Н, ад), 6,95-7 (2Н, т), 3,19 (ЗН, 5), 2,52 (ЗН, в). її) 2,5-диметил-3-((4-(метилсульфоніл)феніл|гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота
До продукту Прикладу 21 ї) (0,28г) розчиненого у ТГФ (5мл), додають Ман (бЗмг, 6095-а дисперсія у маслі) і реакцію залишають перемішуватись на 1Охвил. Додають етилбромацетат (0,1Змл) і реакцію залишають о перемішуватись на Згод. Додають ЕЮН (2мл) і Маон (2мл, 1095 водн.) і реакцію залишають перемішуватись на іме) ЗОхвил. Випарювання ЕЮН з подальшим доданням НСЇІ (1М) дає білий осад, який фільтрують і промивають діетилетером, одержуючи бажаний продукт як тверду речовину (0,351г). бо "ЯН ЯМР ОМ5О: 5 13,33 (1Н, 8), 8,02 (1Н, ас), 7,81 (1Н, аа), 7,40 (ІН, 0, 7,24 (2Н, аю, 6,89 (2Н, а, 5,29 (2Н, 5), 3,32 (ЗН, 8), 2,39 (ЗН, 5).
М: АРСІ. ІМ-ЮОМ5О) 488
Приклад 21. 2-метил-3-(4-метилФеніл)тіо|-6--метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) етиловий естер 2-метил-3-((4-метилфеніл)тіо|-6-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтової кислоти бо З перемішуванням до розчину гідриду натрію (45мг 60905-ї дисперсії у мінеральному маслі) у сухому ТГФ (1Омл) додають 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-6--(метилсульфоніл)-1Н-індол (1бО0мг) (продукт Прикладу 20, ії).
Через ЗОхвил. реакцію обробляють етилбромацетатом (78мкл) і перемішування продовжують год. Реакцію гасять етанолом, розчинник видаляють іп масца, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою, сушать (М9503) і випарюють іп маса, залишок очищають колонною флеш-хроматографією з елюентом 3090 етилацетату і ізогексан у суміші. Проміжну сполуку отримують як білу тверду речовину (180мгГ).
М5: ЕБАЇМ АНІ 438. ії) 2-метил-3-(4-метилфеніл)тіо|-6--«метилсульФоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота
Продукт операції ії) (18Омг), розчиняють в етанолі (5мл) і додають Маон (мл 1095-го розчину). Через 1Тгод. реакційну суміш концентрують іп маса і залишок розчиняють у воді. Розчин підкислюють водною НОСІ (1М) і /о екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать (МоЗО;) і випарюють іп масца. Продукт очищають використовуючи МНо-смолу (0,5г) у МесСмМ і вивільняють 595-ю оцтовою кислотою/МесмМ, одержуючи ЗОмг продукту у вигляді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР ОМ8О: 5 8,11 (1Н, в), 7,50-7,62 (2Н, т), 7,24-7,29 (2Н, т), 6,98 (2Н, ад), 4,96. (2Н, в), 3,21 (ЗН, 5), 2,48 (ЗН, в).
М5: АРСІЯІМОМ5О) 488.
Приклад 22. 4-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 4-бром-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15 (ї), використовуючи (З-бромфеніл)-гідразингідрохлорид. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1095 Е(ОАс/гексан як елюент).
ІН ЯМР СОС» 5 7,31 (1Н, в), 7,30 (2Н, 9), 7,13 (2Н, а, 7,02 (1Н, 9, 6,94 (2Н, аб, 2,52 (ЗН, в). її) 1,1-диметилетиловий естер 4-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Цю сполук приготовляють, як у Прикладі 11 (її), використовуючи продукт (ї) і 1-бутилбромацетат. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1095 Е(ОАс/гексан як елюент).
ПН ЯМР СОСІя: 5 7,31 (да, 1Н), 7,21 ( аа, 1), 7,14-7,10 (т, 2Н), 7,05 (ї, 1Н), 6,94-6,91 (т, 2Н), 4,77 с (в,?2Н), 2,49 (в, ЗН), 1,43 (в, 9Н). о ії) 4-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
До розчину продукт (ії) (О0,09г) у ДХМ (2мл) додають трифлуороцтову кислоту (0,Тмл). Реакцію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Твердий осад ізолюють фільтруванням, промивають гексаном, сушать протягом ночі під вакуумом при 402С і одержують бажану сполуку (0,025Гг). М "ІН ЯМР (ОМ50О) 5 7,59 (да, 1Н), 7,29-7,25 (т, ЗН), 7,08 (ї, 1Н), 6,94 (4ї, 2Н), 5,16 (5, 2Н), 2,43 (в, ЗН). (Се)
М: АРСІЯУМНІ 411 -
Точка плавл. (розкл.) 221320
Приклад 23. б» 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-І4-(1,1-диметилетокси)карбоніл/|-1-1-піперазиніл|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота їм-
У суху колбу вносять продукт Прикладу 22, (ії) (1г), М-трет-бутоксикарбонілпіперазин (0,48г), Ра 5(дра)з (Змг), 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінаптил Віпар (1Омг) і толуол (5мл). Реакцію підігрівають при 110922 год., потім залишають охолонути. Суміш розбавляють Е(Ас, промивають водою, сушать над Мо950), і концентрують іп масца. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією (елюент 2595 ЕЮдбс/гексан, потім 5090 «
ЕЮАс/гексан/190о-на оцтова кислота). Для подальшого очищення використовують зворотно-фазову препаративну с РХВР (елюент Месм/МН» (водн.) ) і одержують бажану сполуку (0,021г). ц ТН яЯМР (0М5О0) 5 7,22 (а 2), 7,12 (а, 1), 7,02 (Б тн), 6,93 (а 2Н), 6,66 (д, 1Н), 4,57 (в, 2Н), "» 3,33 (в, АН), 2,79 (в, 4Н), 2,36 (в, ЗН), 1,39 (в, 9Н).
М: АРСІЧМ НІ 516
Точка плавл. 17390 -і Приклад 24. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-(1-піперазиніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота с ї) 1,1-диметилетиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-І4-(1,1-диметилетокси)карбоніл/)-1-піперазиніл|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти т» Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 23. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (елюент бо 50 2595 ЕЮАс/гексан).
ТН яЯМР (0М50) 902С 5 7,21-7,15 (т, ЗН), 7,08 ( 1Н), 6,92 (а, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 4,99 (в, 2Н), 3,26 ї» (85, 4Н), 2,81 (ї, 4Н), 2,40 (в, ЗН), 1,40 (зв, 18Н). її) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-(1-піперазиніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота
До розчин продукту (ї) (0,34г) у ДХМ (5мл) додають 4М НСЇ у діоксані (1,3мл), суміш перемішують при 22 кімнатній температурі протягом ночі. Твердий осад ізолюють фільтруванням, суспендують у ДХМ (2Омл) і
ГФ) додають трифлуороцтову кислоту (бмл), і реакцію перемішують ще 18год. Суміш концентрують іп масио і залишок перетирають з етером, одержуючи тверду речовину, яку сушать протягом ночі при 40 2С у вакуумі і о одержують бажану сполуку (0,2г).
ТН ЯМР (ОМ) 902С 5 7,28-7,20 (т, ЗН), 7,12 (5 1), 6,95 (а, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 3,08 60 (а, 4Н), 3,00 (4, 4Н), 2,42 (в, ЗН).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 414
Точка плавл. (розкл.) 224996
Приклад 25. 5-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота бе ї) 5-бром-3-І4(-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 15 (ї), використовуючи (4-бромфеніл)-гідразингідрохлорид. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (елюент 1095 Е(ОАс/гексан).
ТН ЯМР (СОСІ»з) 5 8,31 (5, 1Н), 7,64 (а, 1Н), 7,28 (да, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 6,93 (аї, 2Н), 2,51 (в, ЗН).
М: АРСІЧМ НІ 352 її) 1,1-диметилетиловий естер 5-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11 (ії), використовуючи продукт (ії) і Ебутилбромацетат. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1095 Е(ОАс/гексан як елюент).
ТН ЯМР (0М5О0) 5 7,54 (а, 1), 7,45 (а, 1), 7,34-7,25 (т, ЗН), 6,97 (т, 2Н), 5,15 (в, 2Н), 2,41 (в,
ЗН), 1,41 (в, 9Н).
Додання етанолу до залишку після випарювання і дає побічний продукт: етиловий естер 5-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти після хроматографії.
ТН ЯМР (0М50) 5 7,56 (а, 1Н), 7,46 (а, 1), 7,34-7,27 (т, ЗН), 6,97 (да, 2Н), 5,27 (в, 2Н), 4,17 (а, 2Н), 2,41 (8, ЗН), 1,21 (ї, ЗН). ії) натрієва сіль 5-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти 12 До розчину побічного продукту (її) (0,2г) в етанолі (ЛОмл) додають 1М розчин Маон (водн.) (0,5мл).
Реакцію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, потім концентрують у вакуумі і залишок рекристалізують з киплячої води. Тверду речовину ізолюють фільтруванням, сушать протягом ночі при 40 С у вакуумі і одержують бажану сполуку (0,13Гг). "Н ЯМР (ОМЗ0О) 5 7,39 (4, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (да, 1Н), 6,97 (аї, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 2,38 (в, ЗН).
Приклад 26. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) етиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-феніл-1Н-індол-1-оцтової кислоти
До розчину продукту Прикладу 25 (ії) (0,5г) в етанолі (0,вмл) і толуолі (Змл) додають 2М розчин карбонату натрію у воді (1,4мл), фенілборну кислоту (0,131г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (1,2г). Реакцію сч підігрівають під зворотним холодильником 2год., охолоджують і концентрують іп масою. Залишок очищають колонною флеш-хроматографією і одержують проміжну сполуку (0,4г), яку використовують в операції (ії) без о характеризації. її) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 26 (ії). Очищення зворотно-фазовою препаративною РХВР дає « бажану сполуку. "ЯН ЯМР (ОМ) 5 7,61-7,53 (4Н, т,), 7,46-7,38 (ЗН, т), 7,31-7,22 (ЗН, т), 7,01 (2Н, аа), 4,91 (2Н, зв), ісе) 2,42 (ЗН, в). ЧІ
М: АРСІ- |М-Н) 406
Приклад 27. 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота іа ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-ціано-2-метил-1Н-індол ї-
З перемішуванням до розчину 4-амінобензонітрилу (5г) у ДХМ (150мл), охолодженого до -702С, краплями протягом бхвил. додають і-бутилгіпохлорит (4,6г). Реакцію перемішують ТОхвил. і потім додають розчин 1-(4-хлорфеніл)тіо|-2-пропанону (8,49г) у ДХМ (2Омл). Через год. додають триетиламін (5,О0мл) і реакцію « залишають нагрітись до кімнатної температури. Реакцію розбавляють ДХМ, промивають НОСІЇ (водн.), розсолом, сушать над Мо5зО); і концентрують у вакуумі, одержуючи коричневу тверду речовину. Очищення - с рекристалізацією з метанолу дає проміжну сполуку (7,5Г). "з ТН ЯМР (СОСІз) 6 8,61 (з, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 7,44 (ад, 1), 7,41 (9, 1 Н), 7,19-7,08 (т, 2Н), 6,93 (ад, " 2Н), 2,56 (в, ЗН). ї) етиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо|-5-ціано-2-метил-1Н-індол-оцтової кислоти
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11 (ії), використовуючи продукт (ї), і використовують без -і подальшої характеризації в опер. (ії). с ії) 3-К4-хлорфеніл Угіо1-5-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 16 (ії), використовуючи продукт (ії). ве "ЯН ЯМР (0М50О) 5 13,34 (в, 1Н), 7,82-7,77 (т, 2Н), 7,57 (ад, 1Н), 7,29 (й, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 5,23 б 20 (в,2Н), 2,46 (в, ЗН).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 355. ї» Приклад 28. Амонієва сіль 3-((4-ціанофеніл)тіо|)-2,5-диметил-1Н-індол-1-іл-оцтової кислоти ї) (2,5-диметил-1Н-індол-1-іл)уоцтова кислота 6090-й гідрид натрію/масло (0,64г) додають до розчину 2,5-диметил-1Н-індолу (2,0г) у ДМФ (15мл). Через 2о 15хвил. швидко додають етилбромацетат (2,7мл) і реакцію перемішують 20хвил. Реакційну суміш гасять 195-ю
ГФ! (водн.) оцтовою кислотою (10Омл), екстрагують етилацетатом (2х100мл) і промивають водою (2х5Омл) і розсолом (20мл). Екстракти сушать (Ма95О)), фільтрують і випарюють іп масцо, одержуючи коричневу тверду ді речовину, яку розчиняють в ЕН (20мл) і додають водний гідроксид натрію (1М, 1Омл). Через год. розчин коригують до рНЄ гідрохлорною кислотою (1М, прибл. 1Омл) і потім випарюють іп масою. Залишок очищають 60 колонною флеш-хроматографією (градієнт 1-1096 метанолу у ДХМ) і одержують проміжну сполуку як червоно-коричневу тверду речовину (1,Гг).
М5 (АРСІюЮ) 204 (МАНІ "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 7,22-7,17 (2Н, т), 6,85 (1Н, а), 6,11 (1Н, в), 4,87 (2Н, 5), 2,34 (ЗН, в), 2,30 (ЗН, 5). ії) амонієва сіль (3-(4-ціанофеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-іл) оцтової кислоти Йод (0,51г) додають бо до розчину 4-ціанобензолтіолу (0,27г) і продукту Прикладу 28, ї) (0027) у ДМФ (Ббмл). Через год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп ухасца, маслянистий залишок обробляють етером одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (0,25).
М: АРСІ- (М-МН.)-НІ 334
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,62 (2Н, а), 7,35 (1Н, 4), 7,10 (1Н, в), 7,08 (2Н, а), 6,97 (1Н, 49), 4,80 (2Н, в), 2,36 (ЗН, 58), 2,32 (ЗН, в).
Приклад 29. 3-((З-метоксифеніл|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Йод (0,51г) додають до розчину З-метоксилбензолтіоле (0,25г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2) у ДМФ 70 (бБмл). Через 1год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (0,22Гг).
М5: АРСІ-(КМ-НІ 340
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,40 (1Н, 4), 7,16 (1Н, 8), 7,11 (ІН, 09, 6,98 (ІН, 4), 6,63 (1Н, а), 6,55 (1Н, 9), 6,45 (1Н, 5), 5,08 (2Н, в), 3,61 (ЗН, 5), 2,39 (ЗН, в), 2,34 (ЗН, в).
Приклад 30. Амонієва сіль 3-(4-метокси(реніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтовоїкислоти
Йод (0,51г) додають до розчину 4-метоксилбензолтіолу (0,25г) і продукту Приклад 28 Її) (0,27) у ДМФ (5мл).
Через 1Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполук як білу тверду речовину (0,27г).
М5: АРСІ-(КМ-НІ 340 "ЯН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,24 (1Н, 4), 7,15 (1ІН, в), 6,95 (2Н, а), 6,90 (1Н, 4), 6,78 (2Н, а), 4,60 (2Н, з), 3,66 (ЗН, 5), 2,38 (ЗН, в) і 2,33 (ЗН, 5). с
Приклад 31. Амонієва сіль 3-((З-етилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Йод (0,44г) додають до розчину 2-етилбензолтіолу (0,32г) і продукту Приклад 28 ї) (0,2г) у ДМФ (Бмл). о
Через 1Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масо, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполук як білу тверду речовину (0,18Г). «г
М: АРСІ-(М-МН.)-НІ" 338 "ЯН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,26 (1Н, а), 7,16 (ІН, 4), 7,08 (ІН, в), 7,01-6,85 (ЗН, т), 6,48 (1Н, с), 4,57 (2Н, ї-о 8), 2,83 (2Н, а), 2,34 (ЗН, 5), 2,31 (ЗН, в), 1,31 (ЗН, 0. «
Приклад 32. 2,5-диметил-3-(2-метилфеніл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота Ф
Йод (0,29г) додають до розчину 2-метилбензолтіолу (0,16г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2г) у ДМФ (5мл).
Через 1год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масо, маслянистий залишок /їч-» обробляють етером і одержують, тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (0,16г).
М5: АРСІ-(КМ-НІ 324 «
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,24 (1Н, а), 7,15 (1Н, а), 7,07 (1Н, в), 6,97-6,86 (ЗН, т), 6,47 (1Н, а), 4,49 (2Н, З 70 в),2,42 (ЗН, 5), 2,33 (ЗН, в), 2,31 (ЗН, в) с Приклад 33. Натрієва сіль 3-((З-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти з» Йод (0,29г) додають до розчину З-хлорбензолтіолу (0,175г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2г) в ЕЮН (5мл).
Через Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масио і одержують продукт у вигляді безбарвного масла, яке розчиняють у метанолі (1Омл), обробляють водним гідроксидом натрію (1М, 0,52мл) і випарюють іп масио, одержуючи натрієву сіль як білу тверду речовину (0,19Г).
В М: АРСІ-(М-Ма)-НІ 344 ре) ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,28-7,15 (2Н, т), 7,13-7,06 (2Н, т), 6,97-6,88 (ЗН, т), 4,42 (2Н, в), 2,36 (ЗН, в), їх 2,33 (ЗН, 5).
Приклад 34. Натрієва сіль 3-(2-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти ме) Йод (0,51г) додають до розчину 2-флуорбензолтіолу (0,26г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,27) у ДМФ (5мл).
Т» Через год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, одержуючи продукт у вигляді безбарвного масла, яке розчиняють у Меон (10мл), обробляють водним гідроксидом натрію (1М, 0,52мл), випарюють іп масца і одержують натрієву сіль як білу тверду речовину (0,08Гг).
М5 АРСІ-(М-Ма)-НІ 328 о ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,24 (1Н, 49), 7,18 (ІН, т), 7,10 (ІН, 8), 7,09 (1ІН, т), 6,91 (1Н, а), 6,56 (1Н, т), 6,56 (1Н, т), 4,42 (2Н, в), 2,35 (ЗН, 5), 2,33 (ЗН, 5). іме) Приклад 35. 3-(2,6-дихлорфеніл)тіо|-2.5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Йод (0,51г) додають до розчину 2,6-дихлорбензолтіолу (0,3бг) і продукту Прикладу 28 ї) (02) у ДМФ бо (бБмл). Через год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (0,22Гг).
М: АРСІ-ІМ-НІ 378
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,49 (2Н, а), 7,29 (1Н, т), 7,24 (1Н, 4), 7,13 (1Н, 8), 6,88 (1Н, 4), 4,81 (2Н, зв), бо 2,44 (ЗН, в), 2,29 (ЗН, в).
Приклад 36. Амонієва сіль -(1Н-імідазол-2-ілтіо)-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Йод (0,51г) додають до розчину 1Н-імідазол-2-тіолу (0,20г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2г) у ДМФ (Б5мл).
Через 1Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполук як білу тверду речовину (0,23Г).
М5 АРСІ-ІМ-НІ 300 "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 8,15 (1Н, 5), 7,21 (1Н, 4), 7,21 (2Н, 5), 6,90 (1Н, а), 4,51 (2Н, в), 2,40 (ЗН, в), 2,35 (ЗН, в)
Приклад 37. 2,5-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-З-ілтіо)-ТІН-індол-1-оцтова кислота
Йод (0,51г) додають до розчину 1Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (0,20г) і продукту Прикладу 28 ї) (027) у ДМФ (бБмл). Через Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполук як білу тверду речовину (0,24Гг).
М5 АРСІ-ЇМ-НІ 301 12 "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 8,15 (1Н, 5), 7,21 (1Н, а), 7,20 (1Н, в), 6,90 (1Н, а), 4,49 (2Н, в), 2,40 (ЗН, 8),2,35 (ЗН, в)
Приклад 38. 2,5-диметил-3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота
Йод (0,51г) додають до розчину 4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-тіолу (0,20г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2г) у ДМФ (бмл). Через год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполук як білу тверду речовину (0,217г).
М5ЗАРСІ-(М-НІ 315
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 8,44 (1Н, 8), 7,29 (1Н, 8), 7,19 (ІН, а), 6,90 (ІН, 4), 4,46 (2Н, 5), 3,52 (ЗН, 5), 2,46 (ЗН, 5), 2,35 (ЗН, 5). с
Приклад 39. 2,5-диметил-3-|(4-метил-2-оксазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота
Йод (0,51г) додають до розчину 4-метил-2-оксазолтіолу (0,23г) і продукту Прикладу 28 ї) (0,2д) у ДМФ і) (бБмл). Через 1год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку відфільтровують, сушать і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (0,23Г). «г
М5ЗАРСІ-(М-НІ 315
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,69 (1Н, 8), 7,29 (1Н, 4), 7,22 (1Н, 8), 6,95 (ІН, 4), 4,78 (2Н, 5), 2,42 (ЗН, 5), ї-о 2,36 (ЗН, в), 1,99 (ЗН, в). «
Приклад 40. 2,5-диметил-3-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|-АН-індол-1-оцтова кислота Ф
Йод (0,51г) додають до розчину 1-метил-1Н-імідазол-2-тіолу (0,23г) і продукту Прикладу 28 Її) (02г) у ДМФ (Бмл). Через год. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий - залишок обробляють етер і одержують тверду речовину, яку відфільтровують і сушать, одержуючи бажану сполук як білу тверду речовину (0,21г).
М5 АРСІ- (М-НІ 314 «
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,37 (1Н, 8), 7,29 (1Н, 4), 7,15 (1Н, в), 6,93 (1Н, 4), 6,84 (1Н, 8), 4,97 (2Н, зв), З 70 3,60(ЗН, 5), 2,49 (ЗН, в), 2,36 (ЗН, в). с Приклад 41. Амонієва сіль 2,5-диметил-3-((4-(метилсульфоніл)фенілітіо|-тіФ|-1Н-індол-1-оцтової кислоти з» ї) 4-«метилсульфоніл)-бензолтіол 1-флуор-4-(метилсульфоніл)-бензол (1,74г) і гідрат гідросульфіду натрію (0,67г) розчиняють у ДМФ (1Омл) і перемішують при кімнатній температурі 24год. Реакцію гасять водою, підкислюють 2М гідрохлорною кислотою (20мл) і екстрагують етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані екстракт промивають водою (2х25мл) і розсолом (20мл). їв. Органічний розчин сушать (Ма5О54), фільтрують, випарюють іп маса, одержуючи проміжну сполуку як білу (Се) тверду речовину (1,8Г). ї» М: ЕБІЧМНІ 188 "ІН ЯМР СОСІ»: 5 7,99 (2Н, 4), 7,27 (2Н, а), 3,05 (ЗН, в). (22) її) Амонієва сіль 2,5-диметил-3-((4--(«метилсульфоніл)фенілігіо|-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Ї» Йод (0,51г) додають до розчину продукту Прикладу 41 ії) (0,565г) і продукту Прикладу 28 ї) (02) у ДМФ (бБмл). Через Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку фільтрують і сушать, одержуючи бажану сполуку дв ЯК білу тверду речовину (0,25г)
М: АРСІ-ЇМ-НІ 388 (Ф, "ЯН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,69 (2Н, а), 7,31 (ІН, 4), 7,15 (2Н, 4), 7,11 (1Н, 5), 6,95 (ІН, 4), 4,62 (2Н, з), ка 3,13 (ЗН, 5), 2,36 (ЗН, в), 2,33 (ЗН, 5).
Приклад 42. Геміамоніева сіль 2,5-диметил-3-(8-хінолінілтіо)-1Н-індол-1-оцтової кислоти во Йод (0,25г) додають до розчину 8-хінолінтіолу (0,16г) і продукту Прикладу 28 ї) (01г) у ДМФ (Бмл). Через 1Тгод. розчин очищають зворотно-фазовою РХВР. Розчинник випарюють іп масца, маслянистий залишок обробляють етером і одержують тверду речовину, яку фільтрують і сушать, одержуючи бажану сполук як білу тверду речовину (0,08Г).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 361 65 ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 8,97 (1Н, 8), 8,37 (ІН, а), 7,62 (2Н, т), 7,32 (1Н, а), 7,27 (1Н, 9, 7,08 (1Н, зв), 6,94 (1Н, а), 6,71 (1Н, 4), 4,69 (2Н, в), 2,36 (ЗН, в), 2,30 (ЗН, 5).
Приклад 43. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 7-хлор-5-флуор-2,4-диметил-3-метилтіо-1Н-індол
З перемішуванням розчин 2-хлор-4-флуор-5-метилаланіну (1,65г) у метиленхлориді (10Омл) під нітрогеном обробляють при -652С розчином і-бутилгіпохлориту (1,13г) у метиленхлориді (бмл), перемішують при -659С 1бхвил., обробляють при -65 «С розчином метилтіоацетону (1,080г) у метиленхлориді (5мл) і перемішують при -652С; протягом 1год., обробляють при -652С триетиламіном (1,05г) і залишають досягти зовнішньої температури.
Розчин промивають, сушать (Ма950;) і випарюють. Залишок очищають кремнеземною хроматографією, використовуючи 2595 ацетону у ізогексані як елюент, і одержують бажану сполуку (1,7г). 70 М: АРСІ-(М-Н)І 242 "ІН ЯМР ОМ50О-йв: 5 11,67 (1Н, в), 7,07 (1Н, 9), 2,71 (ЗН, 9), 2,48 (ЗН, в), 2,19 (ЗН, в). її) 7-хлор-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол
Розчин продукту і) (1,13г) і тіосаліцилову кислоту (1,43г) у ТФК (5Омл) перемішують при 609 2год. і випарюють. Залишок вносять у метиленхлорид, промивають водним розчином гідроксиду натрію, потім водою, 75 сушать (М9505) і випарюють. Залишок очищають кремнеземною хроматографією, використовуючи 1095 етилацетату у ізогексані як елюент, і одержують бажану сполуку (0,82г).
М: ЕІ 197 (МАНІ "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 11,25 (1Н, в), 6,97 (1Н, 4), 6,28 (1Н, 4), 2,40 (ЗН, а), 2,30 (ЗН, 9) ії) 5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол
Перемішуючи, суспензію 1095 паладію на карбоні (200мг) в етанолі (ХО0мл) обробляють розчином формату амонію (2,3г) у воді (2мл), перемішують їхвил., обробляють розчином продукту ії) (721мг) в етанолі (1Омл), перемішують протягом 2 днів, обробляють ще 1095 паладієм на карбоні (500мг), перемішують при 402 протягом 2год. і фільтрують. Тверду речовину промивають етанолом і об'єднані фільтрати випарюють. Залишок вносять в в етер, промивають, сушать (М950)), випарюють і одержують бажану сполуку. см
МУ: ЕВІЧМУНІ 163 Го)
ТН ЯМР СОСІ»: 5 7,82 (1Н, в), 7,04-7,01 (1Н, т), 6,82 (1Н, аа), 6,21-6,21 (1Н, т), 2,45 (ЗН, в), 2,40-2,40 (ЗН, т). їм) метил 5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іліацетат.
З перемішуванням суспензію продукту ії) (2г) і карбонат цезію (4,8г) у ацетоні (10Омл) обробляють «г зо метилбромацетатом (4,22г), підігрівають під зворотним холодильником протягом ночі, обробляють карбонатом цезію (2,4г) і метилбромацетатом (1,Змл), підігрівають під зворотним холодильником 2год. і випарюють. Залишок со вносять в етилацетат, промивають розсолом (3 х), сушать (Мо5О 54) і випарюють. Залишок очищають «г кремнеземною хроматографією, використовуючи 2095 ацетону у ізогексані як елюент, і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (2,57). Ме)
М: АРСІ-ЇМ-НІ 253 ча
Точка плавл. 17620. "ІН ЯМР ОМ50О-айв: 5 6,92-6,83 (2Н, т), 6,30 (1Н, в), 4,76 (2Н, в), 3,74 (ЗН, в), 2,40-2,39 (6Н,т).
М) 5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-іл|оцтова кислота «
З перемішуванням розчин продукту ім) (2,51г) у ТГФ (5Омл) обробляють розчином гідроксиду літію (894мг) у воді (1Омл), перемішують протягом ночі і концентрують-для видалення ТГФ. Залишок підкислюють 1М - с гідрохлорною кислотою і екстрагують метиленхлоридом, потім промивають і сушать (М950,;), екстракт ч випарюють і одержують бажану сполуку як білу тверду речовину (2,33Г). ни "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 12,98 (1Н, в), 7,16 (1Н, да), 6,83 (1Н, ав), 6,27 (1Н, в), 4,92 (2Н,8), 2,32-2,32 (6Н, т).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 220 мі) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота. - З перемішуванням розчин продукту М) (221мг) і йод (508мг) у ДМФ (2мл) обробляють розчином
Ге! 4-хлортіофенолу (288мг) і перемішують протягом ночі. Розчин очищають зворотно-фазовою препаративною
РХВР їі одержують бажану сполуку (5ОмгГг). ве М: АРСІ-ЇМ-НІ 362 б 20 "ІН ЯМР ОМ50О-айв: 5 7,30-7,25 (ЗН, т), 6,97-6,89 (ЗН, т), 4,74 (2Н, в), 2,44 (ЗН, 9), 2,36 (ЗН, в)
Їх Приклад 44. 3-К4-ціаноФеніл)тіо|-5-флуор-2.4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполуку приготовляють з продукту Прикладу 49), М) (221мг), йоду (508мг) і 4-тіобензонітрилу (27Омг), як у Прикладі 49, мі).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 353 59 ТН ЯМР ОМ 50-йв: 5 7,68-7,63 (2Н, т), 7,33-7,29 (1Н, т), 7,12-7,08 (2Н, т), 6,98 -6,92 (1Н, т),4,78-(2Н, (Ф) 8), 2,40 (ЗН, а), 2,35 (ЗН, 5).
Ге Приклад 45. 3-(2-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполук приготовляють з продукту Прикладу 49), М) (221мг), йоду (508мг) і 2-хлортіофенолу (289мгГ), во. ЯКУ Прикладі 49), мі).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 362
ТЛ ЯМ, ОМ5О-йв: 5 7,45-7,42 (1Н, т), 7,25-7,21 (1Н, т), 7,13-7,06 (2Н, т), 6,94 -6,87 (ІН, т), 6,53-6,50 (1Н, т), 4,53 (2Н, в), 2,39 (ЗН, а), 2,33 (ЗН, 5).
Приклад 46. 5-флуор-3-(2-метоксифеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота б5
70 о.
Бажану сполук приготовляють з продукту Прикладу 49, М) (221мг), йоду (508мг) і 2-метокситіофенолу (280мг), як у Прикладі 49), мі).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 358
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,39-7,34 (1Н, т), 7,08-6,93 (ЗН, т), 6,74-6,69 (1ІН, т), 6,33 (1Н, ас), 5,09 (2Н, зв), 75 3,89 (ЗН, в), 2,40 (ЗН, 49), 2,34 (ЗН, 5).
Приклад 47. 5-флуор-3-(2-етилфеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполуку приготовляють з продукту Прикладу 49, М) (221мг), йоду (508мг) і 2-етилтіофенолу (276бмгГг), як у Прикладі 49, мі).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 356
ТН ЯМР ОМ8О-йр: 5 7,28-7,23 (1Н, т), 7,18 (1Н, аа), 7,03-6,87 (ЗН, т), 6,47 (1Н, аа), 4,71 (2Н, 5), 2,80 (2Н, а), 2,40 (ЗН, а), 2,35 (ЗН, 5), 1,29 (ЗН, 9
Приклад 48. 5-флуор-2,4-диметил-3-((2-(1-метилетил)фенілітгіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполук приготовляють з продукту Прикладу 49, М) (221мг), йоду (508мг) і 2-ізопропілтіофенолу (З04мг), як у Прикладі 49, мі). сч
М8: АРСІ-ІМ-НІ 370 о
ТН ЯМР ОМ8О-йр: 5 7,29-7,25 (2Н, т), 7,03 (1Н, 4), 6,95-6,88 (2Н, т), 6,47 (1Н, аа), 4,78 (2Н, зв), 3,44 (1Н, аціпіебю, 2,40 (ЗН, а), 2,35 (ЗН, в), 1,30 (6Н, а).
Приклад 49. 5-флуор-2,4-диметил-3-(2-"трифлуорметил)феніл|гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота -
Бажану сполуку приготовляють з продукту Прикладу 49, М) (221мг), йоду (508мг) і 2-трифлуорметилтіофенолу (З356бмг), як у Прикладі 49, мі). (Се)
М: АРСІ-ЇМ-НІ 396 «
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,70 (ІН, 4), 7,38 (ІН, 0, 7,27-7,23 (2Н, т), 6,91 (1ІН, 9, 6,76 (1Н, 4), 4,57 (2Н, 8), 2,38 (ЗН, 4) і 2,35 (ЗН, в). іа
Приклад 50. 2.5-диметил-4-"(метилсульфоніл)-3-((4-феніл-2-тіазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота че ї) 2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-3-(метилтіо)-1Н-індол
Бажану сполуку отримують, як у Прикладі 43 ї) використовуючи 4-метил-3--(«метилсульфоніл)-бензоламін. "ІН ЯМР ОМ50О-й: 5 11,94 (1Н, в), 7,49 (1Н, 9), 7,01 (1Н, 9), 3,51 (ЗН, в), 2,69 (ЗН, в), 2,55 (ЗН, 8),2,19 (ЗН, а). « р) 2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-1Н-індол
Розчин продукту а) (1,00г) і тіосаліцилову кислоту (1,15г) у ТФК (20мл) перемішують при 602С 2год. і потім - с концентрують іп масца. Залишок вносять у метиленхлорид, промивають 1М водним розчином гідроксиду натрію, ч» потім водою, сушать (Мао5О)), випарюють і одержують бажану сполуку (0,47г). " "ІН ЯМР ОМ5О-дв: 5 11,36 (1Н, в), 7,46 (1Н, 4), 6,99 (1Н, а), 6,64 (1Н, 4), 3,33 (ЗН, в), 3,10 (ЗН, 5),2,66 (ЗН, 5). с) 2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-3-(4-феніл-2-тіазоліл)тіо|-АН-індол-1-оцтова кислота
З перемішуванням розчин продукту операції 5) (200мг) і йоду (210мг) у ДМФ (2мл) обробляють - 2-тіазолтіолом, 4-феніл- (З0Омг) і перемішують 1год. Розчин обробляють 60905-м гідридом натрію (4,0 молярні
Ге) еквіваленти) і перемішують протягом ночі. Додають метилбромацетат (0,30г) і після З0-хвилинного перемішування воду (2мл), ТГФ (2мл) і гідроксид літію (0,20г). Після перемішування протягом ще Збхвил. те реакційну суміш підкислюють (2М НОСІ, Б5мл) і екстрагують в етилацетат (Зх1Омл). Об'єднану органіку промивають
Ге») 20 насиченим розсолом (ЗхіОмл), сушать (Ма95О);) і випарюють. Залишок очищають зворотно-фазовою
І» препаративною РХВР і одержують бажану сполуку (172мгГ).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 471
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,94-7,69 (4Н, т), 7,49-7,24 (ЗН, т), 7,19 (1Н, 4), 5,05 (2Н, в), 3,57 (ЗН, в), 3,34 (ЗН, 5), 2,80 (ЗН, в).
Приклад 51. 3-(З-хлорфеніл)тіол-2,5-диметил-4-(метилсульфоніл|-1Н-індол-1-оцтова кислота (Ф) Бажану сполук отримують за процедурою Прикладу 50 ії), використовуючи продукт операції ії) (20Омг) і
Ге З-хлорбензолтіол (0,ЗГг).
Сполуку очищають зворотно-фазовою препаративною РХВР і одержують бажану сполуку (40мгГг). во М: АРСІ-ЇМ-НІ 422
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 7,83-7,69 (1Н, т), 7,26-6,97 (ЗН, т), 6,88-6,73 (2Н, т), 5,01 (2Н, а), 3,57 (ЗН, 5), 3,32 (ЗН, 5), 2,69 (ЗН, в).
Приклад 52. 3-(2-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполуку (55мг) приготовляють, як у Прикладі 57 ії), використовуючи продукт операції ії) (20Омг) і б5 2-хлорбензолтіол (0,Зг).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 422
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,76 (1Н, 4), 7,39 (1Н, т), 7,21-6,95 (ЗН, т), 6,34 (1Н, т), 4,93 (2Н, в), 3,64 (ЗН, 8), 3,29 (ЗН, 5), 2,69 (ЗН, в).
Приклад 53 3-((4-хлорфеніл)тіо|-5-(метоксикарбоніл)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота (ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-5-карбонова кислота
До розчину продукту Прикладу 27 (і) (2г) в етанолі (2О0мл) додають 12.5М розчин гідроксиду натрію (5мл).
Суміш підігрівають під зворотним холодильником протягом 4 днів. Після охолодження суміш вливають у воду і рН коригують 2, використовуючи концентр. НС! (водн.). Твердий осад ізолюють фільтруванням і потім рекристалізують з киплячого метанолу, одержуючи проміжну сполуку (2г). "ЯН ЯМР ОМ5О-йв: 5 12,51 (1Н, 5), 12,05 (1Н, 8), 7,96 (1Н, а), 7,75 (1Н, ас), 7,46 (1Н, ач), 7,27 (2Н, ад), 6,97 (2Н, авд), 2,47 (ЗН, в). (ії) метиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-5-карбонової кислоти
До розчину/суспензії продукту (ї) (1г) у метанолі (ХО0мл) додають триметилсилілхлорид (12,бмл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш концентрують іп масца і одержують проміжну 715 сполуку. "ЯН ЯМР ОМ5О-йв: 5 12,12 (1Н, 8), 7,97 (1Н, а), 7,77 (1Н, ач), 7,49 (ІН, аа), 7,27 (2Н, аю, 6,97 (2Н, аю, 3,80 (ЗН, 5), 2,47 (ЗН, в). (ії) 1,1-диметилетиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-5-(метоксикарбоніл)-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти.
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11 (ії), використовуючи продукт (ії) і ЕЄбутилбромацетат. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1495 Е(ОАс/гексан як елюент).
ТН ЯМР ОМЗО-йв: 5 8,01 (1Н, а), 7,82 (1Н, да), 7,67 (1Н, 4), 7,28 (2Н, т), 6,97 (2Н, аб, 5,20 (2Н, зв), 3,81 (ЗН, 5), 2,44 (ЗН, 5), 1,42 (9Н, 5). (їм) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-(метоксикарбоніл)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполук приготовляють, як у Прикладі 22 (ії), використовуючи продукт (її). с
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 13,28 (1Н, 5), 8,01 (ІН, а), 7,81 (1Н, ас), 7,68 (1Н, са), 7,28 (2Н, 4), 6,98 (2Н, д), о) 5,20 (2Н, 5), 3,82 (ЗН, в), 2,45 (ЗН, 5).
М: АРСІ-(М-НІ 388
Точка плавл. 221-223 «Е
Приклад 54. 5-карбокси-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота (ї) 5-карбокси-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ке,
Суспензію продукту Прикладу 53 (0,5г) у 1М гідроксиді натрію (водн.) (Змл) підігрівають у герметичній «г трубці при 1002 у мікрохвильовій печі протягом 1Охвил. Суміш вливають у воду і рН коригують до 2, використовуючи 2М НОЇ (водн.). Твердий осад ізолюють фільтруванням, сушать протягом ночі у вакуумі при о 509С і одержують бажану сполуку (0,1г). ї- "ІН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,99 (1Н, а), 7,79 (1Н, аа), 7,64 (1Н, 9), 7,28 (2Н, ав), 6,99 (2Н, аю, 5,19(2Н, в), 2,45(ЗН, в).
М: АРСІ-ЇМ-НІ 374
Точка плавл. (розкл.) 730220 «
Приклад 55. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-нітро-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4нітро-1Н-індол не) с З перемішуванням розчин З-нітроаніліну (87) у ТГФ (700мл) охолоджують до -78 9Сб і додають "з І-бутилгіпохлорит (6,3г) протягом бхвил. краплями. Реакцію залишають нагрітись до -65 2 протягом 20Охвил. і потім додають розчин 1-(4-хлорфеніл)тіо|-2-пропанону (11,6г) у ТГФ (20мл). Через 2год. додають триетиламін (8,1мл) і реакцію залишають нагрітись до кімнатної температури. До реакційної суміші додають 2М НС! (водн.) і -1 395 потім концентрують іп маса. Залишок перемішують у метанол і твердий осад ізолюють фільтруванням, одержуючи проміжну сполуку (5,8Гг). іс) "ІН ЯМР ОМ50О-дв: 5 12,55 (з, 1Н), 7,76 (ад, 1Н), 7,63 (ай, 1Н), 7,31-7,22 (т, ЗН), 6,91 (да, 2Н), 2,47 (в, ЗН). їх ї) етиловий естер 3-І4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4нітро-1Н-індол-оцтової кислоти
З перемішуванням до суспензії гідриду натрію (6095-а дісперсія у мінеральному маслі, 0,85г) у ТГФ (100мл)
Ме, додають розчин продукту операції (ї) (5,6г) у ТГФ (5Омл). Після перемішування при кімнатній температурі
Їх» протягом ЗОхвил. краплями протягом 7Охвил додають етилбромацетат (2,3мл). Через 2год. реакцію концентрують іп масца, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою, розсолом, сушать (Мазо у) і концентрують іп масца. Рекристалізація з киплячого етанолу дає проміжну сполуку (5Гг). "ЯН ЯМР ОМ8О-йр: 5 7,97 (аа, 1), 7,65 (да, їн), 7,35 ( 1), 7,26 (й 2Н), 6,92 (а 2Н), 5,40 (5, 2Н), 4,19 (ад, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 1,22 (І, ЗН).
Ф, її) 3-К4-хлорфенілуУгіо1-2-метил-4нітро-1Н-індол-оцтова кислота ко До розчину продукту (ії) (0,1г) у ТГФ (5мл) додають 1М розчин Маон (водн.) (0,25мл). Реакцію перемішують протягом ночі при кімнатній температурі Реакційну суміш концентрують іп уасца і залишок бо розчиняють/суспендують у воді. рН коригують до 2, використовуючи розбавлену НСІ (водн.) і твердий осад ізолюють фільтруванням, сушать під вакуумом при 502С і одержують бажану сполуку (0,07г).
ТН ЯМР ОМ8О-йв: 5 13,37 (в, 1), 7,97 (а, їн), 7,64 (й, 1), 7,34 (5 1), 7,25 (4 2Н), 6,92 (а 2Н), 5,28 (8, 2Н), 2,45 (в, ЗН).
М: АРСІ- |М-НІ 375 65 Точка плавл. (розкл.) 21989
Приклад 56. 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) етиловий естер 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти
Суспензію продукту Прикладу 55 (ії) (2,25г) в етанолі (17Омл) перемішують у присутності 595 РУС (0,5г) у Но під тиском 2бар. Після перемішування протягом ночі каталізатор видаляють фільтруванням і фільтрати концентрують іп масца.
Очищення колонною флеш-хроматографією (1496 ЕЮАс/гексан як елюент) дає проміжну сполуку (1,4Гг).
ТН ЯМР (0М5О0) 5 7,30 (аа, 2Н), 7,00 (й, 2Н), 6,85 (ї, їн), 6,68 (ад, 1), 6,23 (аа, Н), 5,33 (з, 2Н), 5,09 (в, 2Н), 4,16 (да, 2Н), 2,33 (8, ЗН), 1,21 (І, ЗН).
Також ізольовано етиловий естер 3-((4-хлорфеніл)тіо|-4--етиламіно)-2-метил-1Н-індол-1-оцтової кислоти як 70 побічний продукт реакції (0,33Г). "ЯН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,32 (ад, 2Н), 7,01 (аа, 2Н), 6,95 (ї, 1Н), 6,73 (а, 1Н), 6,16 (а, 1Н), 5,70 (ї, 1Н), 5,11 (в, 2Н), 4,16 (а, 2Н), 3,05 (а, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 1,21 (І, ЗН), 1,02 (ї, ЗН). її) 4-аміно-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Бажану сполуку приготовляють, як у Прикладі 1 (іїї) (0,03Гг). "Н ЯМР (ОМЗ0О) 5 7,29 (4, 2Н), 7,01 (ді, 2Н), 6,88 (ї, 1Н), 6,76 (а, 1Н), 6,30 (а, 1Н), 4,99 (5, 2Н), 2,33 (в, ЗН).
М: АРСІ- |М-Н) 345
Точка плавл.(розкл.) 223590
Приклад 57. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4--етиламіно)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Сполуку приготовляють, як у Прикладі 55 (ії), використовуючи побічний продукт Прикладу 2 (Її).
Очищення-зворотно-фазовою препаративною РХВР.
ТН ЯМР ОМ5О-йв: 5 7,29 (4, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 6,88 (ї 1Н) 6,64 (а, 1), 6,11 (а, 1Н), 5,66 (ї, 1Н), 4,51 (в, 2Н), 3,04 (ді, 2Н), 2,31 (8, ЗН), 1,01 (І, ЗН).
М: АРСІ (МАНІ 375. сч
Приклад 58. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-йод-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота () 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-йод-2-метил-1Н-індол о
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 27 (ї), використовуючи З3-йоданілін. Продукт очищають колонною флеш-хроматографією (1495 ЕЮАс/гексан як елюент). "ІН ЯМР ОМ50О-дйв: 5 11,99 (1Н, в), 7,50 (1Н, аа), 7,44 (1Н, да), 7,26 (2Н, т), 6,92 -6,84 (ЗН, т), 2,43 (ЗН, в) «г (ії) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-йод-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота
Цю сполуку приготовляють, як у Прикладі 11, (ії) і (ії), використовуючи продукт (Її). о
ІН ЯМР ОМ50О-айв: 5 7,52 (2Н, 9), 7,25 (2Н, 49, 6,93-6,86 (ЗН, т), 4,86 (2Н, в), 2,40 (ЗН, в). чу
М: АРСІ-ЇМ-НІ 456 б»
Приклад 59. 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота ї) 1,1-диметилетиловий естер 3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-феніл-1Н-індол-1-оцтової кислоти -
До розчину продукту Прикладу 22, (ії) (0,5г) в етанолі (О,8мл) і толусолі (Змл) додають 2М розчин карбонату натрію у воді (1,4мл), фенілборну кислоту (0,131г) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (1,2г).
Реакцію підігрівають під зворотним холодильником 2год., охолоджують і концентрують іп масца. Залишок « очищають колонною флеш-хроматографією і одержують проміжну сполуку (0,4г), яку використовують в операції (ії) без характеризації. - с її) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота ч До розчину продукту () (04г) у ДХМ (10мл) додають ТФК (2мл), реакцію перемішують при кімнатній є» температурі протягом ночі, потім концентрують іп масца і залишок розчиняють/суспендують у воді. рН коригують 2, використовуючи 2М НСІ (водн.) і твердий осад ізолюють фільтруванням. Очищення проводять
Ззворотно-фазовою препаративною РХВР (МесСм/МНз (водн.) як елюент) і одержують тверду речовину, яку -і суспендують у воді і рН коригують до 2 використовуючи 2М НСЇ (водн.), тверду речовину ізолюють с фільтруванням, перетирають з гексаном, сушать протягом ночі при 402С у вакуумі одержують бажану сполуку (0,15г). о "ІН ЯМР ОМ50О-ав: 5 7,55 (й, 1Н), 7,26-7,07 (т, 8Н), 6,87 (д, 1Н), 6,56 (т, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 2,40 (в, ЗН). бу 70 М8: АРСІЧМ-НІ 408
Фармакологічні дані ї» Аналіз на зв'язування ліганду
І'НІРОО» був придбаний від Регкіп ЕІтег І Ме Зсіепсез і мав питому активність 100-210Сі/ммоль. Всі інші хімічні реактиви були рівня придатності для аналізу. 99 Клітини, що експресують гПСкКТп2/баї!б були у звичайний спосіб підтримані у ОМЕМ з вмістом 1095 Роегаї
ГФ) Воміпе Зегит (НуСіопе), їмг/мл генецитину, 2ММ І-глутаміну і 190 несуттєвих амінокислот. Для приготування т мембран були вирощені зв'язуючі трансфектовані клітини НЕК для утворення центрів продукування двошарових тканевих культур |Різпег, Мо у каталозі ТКТ-170-070Е). Максимальні рівні експресії рецептора були індуковані доданням до культури 500мМ бутирату натрію протягом останніх 18год. Зв'язуючі клітини промивали одноразово 60 розсолом, буферованим фосфатом (РВ5, 5Омл на центр продукування) і відокремлювали доданням на кожний центр продукування БОмл льодяного гомогенізуючого мембрану буфера (2О0ММ НЕРЕЗ (рН7,4), 01мМмМ дитіотреїтолу, мМ ЕОТА, 01МмМ фенілметилсульфонілфлуориду і 1О0Омкг/мл бацитрацину). Клітини були гранульовані на центрифузі при 220хд протягом 1Охвил. при 42С, ресуспендовані у половині первісного об'єму свіжого гомогенізуючого мембрану буфера і були подрібнені з використанням гомогенізатора Роїукгоп серіями б5 2х20сек. з утриманням посудини у льоді протягом всього часу. Незруйновані клітини були видалені центрифугою при 220хд протягом 1Охвил. при 42С і мембранну фракцію гранулювали на центрифузі при 9000хд протягом
ЗОхвил. при 42С. Останню гранулу ресуспендували у 4мл свіжого гомогенізуючого мембрану буфера на кожний центр продукування клітин і визначали вміст протеїну. Мембрани зберігали при -802С відповідними аліквотами.
Всі дослідження проводили у білих 96-Ініздових платах МВ5 (Різпег) з прозорим -дном (Согпіп9д). Перед аналізом мембрани клітин НЕК, які містили СКТН2, були нанесені на бусини ЗРА РМТ М/БА (Атегезпат). Для цього мембрани інкубували з бусинами у розрахунку 25мкг протеїну мембрани на бусину при 42С з постійним перемішуванням протягом ночі. (Оптимальну концентрацію покриття визначали для кожної партії мембран).
Бусини гранулювали на центрифузі (800хд 7хвил. при 42С), промивали один раз аналітичним буфером (50ММ 70 НЕРЕЗ, рН7,4 з 5ММ хлориду магнію) і ресуспендували у аналітичному буфері з концентрацією бусин 1Омг/мл.
Кожний аналіз містив 20мкл 6,258М ГНІРОО», 20мкл насичених мембраною бусин 5РА як у аналітичному буфері, так і у 1Омкл розчину сполуки, або 13,14-дигідро-15-кетопростагландину 0» (ОК-РОЮ», для визначення неспецифічного зв'язування, Саутап спетіса! сотрапу). Сполуки і ОК-РОба розчиняли у ДМСО і розбавляли у тому ж розчиннику до 100х бажаної кінцевої концентрації. Після додання аналітичного буфера одержували 75 кінцеву концентрацію 1095 ОМ5О (сполуки тепер мали 10х бажаної кінцевої концентрації) і цей розчин додавали до аналітичної плати. Цю плату інкубували при кімнатній температурі 2год. і вели підрахунок на рідинному сцинтиляційному лічильнику У/аІас Місгобегйа (1хвил. на гніздо).
Сполуки формули (І) мають значення ІКоо менше 1ОмкМ, зокрема, у Прикладі 23 ріК5о-6,05, у Прикладі 50 рікКсо-7,2 і у Прикладі 29 ріКсо-8,35.

Claims (9)

Формула винаходу
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: с пон (0) о М « 2 у в. Ге) « у якій ч- В - гідроген, галоген, СМ, нітрогрупа, 50587, ОН, ОВ7, (087, 802Мвгв9, СОМ, МАВ, арил (як варіант, заміщений хлором або флуором), Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл або С). валкіл, причому останні три групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, ов8 ї Меер, 5(0ОХВ, « де х дорівнює 0, 1 або 2; 70 В2 - гідроген, галоген, СМ, 50587 або СОМА?РВЄ, СНоОН, СНООВ" або С. 7алкіл, причому остання група, як 8 с варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, Оов8 ї Мер, :з» З(О),В 7, де х дорівнює 0, 1 або 2; ВЗ - арил або гетероарил, кожний з яких, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з гідрогену, галогену, СМ, нітрогрупи, ОН, 80587, ОБ", 587, ЗОВ", 502Мвв5, СОМ, МА?е, - МНСОВ", МНВО»В", МНСОоВ", МВ/80587, МВ/СОоВ", Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сі валкілу, причому с останні три групи, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, ОВ ї МАР, 8(0)Х8 7, де х дорівнює 0,1 або 2; ть В - арил, гетероарил або С. валкіл, які, як варіант, можуть бути заміщені одним або більше замісниками, Ф)» 79 незалежно вибраними з атомів галогену, арилу, гетероарилу, ОВО, ОН, МВ!!ВИ2, (035813 (де х дорівнює 0, 1 Їх або 2), СОМ "В "5, МВ'ЯСсОвВ "5, 505МВ иВ5, МВ 780585, СМ, нітрогрупи; В? ї 259 є незалежно атомом гідрогену, С; валкільною групою або арилом, або гетероарилом, причому останні три, як варіант, можуть бути заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, вв арилу, ОКУ ії МАВ, СОМ ИВИ5, МА ИСОВ, 802МА МВ, МА !"805в8 5, СМ, нітрогрупи, або Во ії ВУ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-8--ленне насичене о гетероциклічне кільце, яке, як варіант, містить один або більше атомів, вибраних з О, 5(0),, де х дорівнює 0, 1 іме) або 2, ме 5, і яке саме, як варіант, заміщене С. залкілом; В ї КЗ незалежно є С.-Свалкілом, арильною або гетероарильною групою, які можуть бути, як варіант, 60 заміщені атомами галогену; 28 - атом гідрогену, С(О)ВУ, С.-Свалкіл (як варіант, заміщений атомами галогену або арилом), арильна або гетероарильна група (як варіант, заміщена галогеном); кожна з БУ, ВО, в", в? ВМ, в'Ї незалежно є атомом гідрогену, Сі-Свалкілом, арильною або гетероарильною групою; і 65 25. гідроген, Сі далкіл, -СОС.1-Сузалкіл, СОУ С.-Суалкіл, де У є О або МВ",
кожна з БУ, ВО, в", в? ВМ, в'Ї незалежно є атомом гідрогену, Сі-Свалкілом, арильною або гетероарильною групою (які можуть бути, як варіант, заміщені атомами галогену); і
25. гідроген, Сі далкіл, -СОС.1-Сузалкіл, СОУ С.-Суалкіл, де У є О або МВ", причому у цьому контексті, якщо не вказано інше, алкільна або алкенільна група або алкільний або алкенільний компонент у групі замісника можуть бути лінійними, розгалуженими або циклічними.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у ній Б! - арил, гідроген, метил, хлор, флуор, нітрил, нітрогрупа, бром, йод, ЗОоМе, 502ЕЇ, МЕ", 50»М-алкіло.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що у ній В? є С. валкілом. то
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, у ній КЗ - хіноліл, феніл або тіазол, заміщений одним або більше флуором, хлором, метилом, етилом, ізопропілом, метокси, ЗОоМе, трифлуорметильною або арильною групами.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з таких сполук: 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К(2-хлор-4-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; т 3-КЗ-хлор-4-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1 Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-етилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(2,5-дихлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КА-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлор-2-метилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-ціано-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-6-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; сч 29 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4--етилсульфоніл)-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; о 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4-К(Кдіетиламіно)сульфоніл)|-7-метокси-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 4-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; б-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; З 7-хлор-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; (Се) 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2-метил-3-(4-метилфеніл)тіо|-6--"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; З 4-бром-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; (о) 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-І4-(1,1-диметилетокси)карбоніл/)-1-піперазиніл|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота;
с. ! | . і м. 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-(1-піперазиніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-бром-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-5-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-ціано-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; « 3-К4-ціанофеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота, з т : . 3-КЗ-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; с 3-К4-метоксифеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота, :з» 3-КЗ-етилфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((2-метилфеніл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота, НИ й - 3-К2-флуорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота, 3-(2,6-дихлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; (се) 3-(1Н-імідазол-2-ілтіо)-2,5-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота, 1» 2,5-диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-З3-ілтіо)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо|-1АН-індол-1-оцтова кислота; (о) 50 2,5-диметил-3-|(4-метил-2-оксазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; Т» 2,5-диметил-3-((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-3-((4-(метилсульфоніл)фенілігіо|)-1Н-індол-1-оцтова кислота, 2,5-диметил-3-(8-хінолінілтіо)-1Н-індол-1-оцтова кислота, 3-К4-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-ціанофеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; ГФ) 3-К2-хлорфеніл)тіо|-5-флуор-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 7 5-флуор-3-(2-метоксифеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-3-(2-етилфеніл)тіо|-2,4-диметил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 5-флуор-2,4-диметил-3-((2-(1-метилетил)феніл/)гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; бо 5-флуор-2,4-диметил-3-(2-(трифлуорметил)феніл|гіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 2,5-диметил-4-(метилсульфоніл)-3-(4-феніл-2-тіазоліл)тіо|-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-КЗ-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-4-"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К2-хлорфеніл)тіо|-2,5-диметил-4-"метилсульфоніл)-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(4-хлорфеніл)тіо|-5-(метоксикарбоніл)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; бо 5-карбокси-3-((4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота;
3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-нітро-1Н-індол-1-оцтова кислота; 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-4--етиламіно)-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-(4-хлорфеніл)тіо|-4-йод-2-метил-1Н-індол-1-оцтова кислота; 3-К4-хлорфеніл)тіо|-2-метил-4-феніл-1Н-індол-1-оцтова кислота; і їх фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що вона призначена для використання у терапії. 70
7. Спосіб лікування хвороби, опосередкованої простагландином 02, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі за пп. 1-6.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що хворобою є астма або риніт.
9. Спосіб одержання сполуки формули (І), який включає введення сполуки формули (І): Н (1) і
8-5. з у якій В", 22 і 23 є такими, як визначено для формули (І), або є їх захищеними похідними, у реакцію зі сполукою формули (А): с 29 І-СНоСО, (А) о де КВ!" - естероутворююча група, і | - відщеплювальна група, у присутності основи, і як варіант, після цього у будь-якій послідовності: видалення будь-якої захисної групи, « гідроліз естерної групи в" до відповідної кислоти, утворення фармацевтично прийнятної солі. (Се) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /Ф) з5 науки України. їч- -
с
І.Й и? -І се) щ» ФО 50 с» Ф) іме) 60 б5
UA20041109794A 2002-05-30 2003-05-27 Substituted indoles, methods for their production and method for treating disorders mediated by prostaglandin d2 UA79464C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201635A SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Novel compounds
PCT/SE2003/000856 WO2003101961A1 (en) 2002-05-30 2003-05-27 Novel substituted indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79464C2 true UA79464C2 (en) 2007-06-25

Family

ID=20288018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109794A UA79464C2 (en) 2002-05-30 2003-05-27 Substituted indoles, methods for their production and method for treating disorders mediated by prostaglandin d2

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7166607B2 (uk)
EP (1) EP1513812B1 (uk)
JP (1) JP4485354B2 (uk)
KR (1) KR20050010507A (uk)
CN (1) CN100404505C (uk)
AR (1) AR039934A1 (uk)
AT (1) ATE501118T1 (uk)
AU (1) AU2003228201A1 (uk)
BR (1) BR0311494A (uk)
CA (1) CA2487675A1 (uk)
CO (1) CO5631431A2 (uk)
DE (1) DE60336314D1 (uk)
ES (1) ES2360936T3 (uk)
IS (1) IS7607A (uk)
MX (1) MXPA04011876A (uk)
MY (1) MY133624A (uk)
NO (1) NO20045589L (uk)
NZ (1) NZ536883A (uk)
PL (1) PL375111A1 (uk)
RU (1) RU2288914C2 (uk)
SE (1) SE0201635D0 (uk)
TW (1) TW200407305A (uk)
UA (1) UA79464C2 (uk)
WO (1) WO2003101961A1 (uk)
ZA (1) ZA200409641B (uk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) * 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7321001B2 (en) 2002-12-20 2008-01-22 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) * 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
CA2542716A1 (en) * 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
SE0303180D0 (sv) * 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL1725553T3 (pl) 2004-03-11 2008-10-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne tetrahydropirydoindolu
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
US8022063B2 (en) 2004-05-29 2011-09-20 7Tm Pharma A/S CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
GB0412914D0 (en) * 2004-06-10 2004-07-14 Oxagen Ltd Compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2005276640A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-sulfanyl-benzoimidazol-1-yl-acetic acid derivatives as CRTH2 antagonists
US7405215B2 (en) 2004-09-21 2008-07-29 Wyeth Indole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof
PL1809602T3 (pl) * 2004-10-27 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne indolowe przydatne jako modulatory receptora progesteronu
JP5208510B2 (ja) 2004-11-23 2013-06-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なフェノキシ酢酸誘導体
EP1833791B1 (en) 2004-12-27 2011-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole derivatives as crth2 receptor antagonists
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
WO2007010965A1 (ja) 2005-07-22 2007-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体
EP1916245B1 (en) * 2005-07-22 2011-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0521275D0 (en) * 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
GB0524428D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 7Tm Pharma As Medicinal use of receptor ligands
GB0525143D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101454284A (zh) * 2006-05-26 2009-06-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
PL2037967T3 (pl) 2006-06-16 2017-07-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antagoniści receptora prostaglandyny D2 w leczeniu łysienia androgenowego
PL2046740T3 (pl) 2006-07-22 2012-10-31 Oxagen Ltd Związki o aktywności antagonisty CRTH2
NZ574705A (en) 2006-08-07 2011-12-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd (3-amino-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives
MX2009010068A (es) * 2007-03-21 2010-02-24 Argenta Oral Therapeutics Ltd Derivados de acido indolizin acetico como antagonistas de crth2.
UA100983C2 (uk) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Біфенілоксипропанова кислота як модулятор crth2 і інтермедіати
EP2327693B9 (en) 2007-12-14 2012-10-24 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indoles and their therapeutic use
CA2707789A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Phenyl acetic acid derivatives as inflammation modulators
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
AU2009204700B2 (en) 2008-01-18 2013-07-04 Atopix Therapeutics Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509991A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2265581A1 (en) 2008-01-22 2010-12-29 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
WO2011079007A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
KR101444572B1 (ko) 2010-03-22 2014-09-24 액테리온 파마슈티칼 리미티드 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9ｈ-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 용도
MX2012015252A (es) 2010-06-30 2013-05-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc.
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
CN107266433A (zh) 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
DK2697223T3 (en) 2011-04-14 2016-09-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7- (heteroaryl-amino) -6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a] indole-acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor
WO2012158435A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Han-Jie Zhou Compositions and methods for jamm protein inhibition
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
KR20190007106A (ko) 2011-12-21 2019-01-21 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
CA2867901A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for regulating hair growth
AU2013307328B2 (en) * 2012-08-28 2017-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
NZ743463A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
ES2911276T3 (es) 2013-03-15 2022-05-18 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sGC
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
CN106304835A (zh) 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3102225B1 (en) 2014-02-05 2020-03-25 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
MX368179B (es) 2014-03-17 2019-09-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados del acido acetico azaindol y su uso como moduladores de receptor de prostaglandina d2.
MX2016011900A (es) 2014-03-18 2016-12-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acido azaindol-acetico y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
TWI695831B (zh) * 2014-09-13 2020-06-11 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US20200078351A1 (en) 2015-07-30 2020-03-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2
PL3350179T3 (pl) 2015-09-15 2021-08-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystaliczne postacie
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CN109563087A (zh) 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 sGC刺激剂的固体形式
CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
CN111867582A (zh) 2018-03-14 2020-10-30 爱尔兰詹森科学公司 衣壳组装调节剂给药方案
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
WO2022166638A1 (zh) * 2021-02-02 2022-08-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚衍生物的盐及其用途
CN115093360B (zh) * 2022-07-06 2023-11-17 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种吲哚类衍生物的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
JPS5239671A (en) * 1975-09-22 1977-03-28 Sankyo Co Ltd Process for preparing indole-3-thioether compounds
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
WO1993005020A1 (en) * 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
FR2692574B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-23 Sanofi Elf Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles.
AU6165894A (en) 1993-01-28 1994-08-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth
CA2156420A1 (en) * 1993-02-24 1994-09-01 Theresa M. Williams Inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5567711A (en) 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
ZA987554B (en) 1997-08-21 2000-02-21 American Home Prod Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds.
ATE239013T1 (de) 1997-12-19 2003-05-15 Lilly Co Eli Hypoglykamische imidazoline derivate
AU5886500A (en) 1999-06-23 2001-01-09 Sepracor, Inc. Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof
AU7962200A (en) * 1999-10-29 2001-05-14 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
RU2337909C2 (ru) 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30
JP4485354B2 (ja) 2010-06-23
RU2004135064A (ru) 2005-08-10
US7166607B2 (en) 2007-01-23
IS7607A (is) 2004-12-21
AR039934A1 (es) 2005-03-09
TW200407305A (en) 2004-05-16
NZ536883A (en) 2006-08-31
CA2487675A1 (en) 2003-12-11
ATE501118T1 (de) 2011-03-15
RU2288914C2 (ru) 2006-12-10
ZA200409641B (en) 2006-02-22
MXPA04011876A (es) 2005-03-31
PL375111A1 (en) 2005-11-28
CN1671659A (zh) 2005-09-21
EP1513812B1 (en) 2011-03-09
KR20050010507A (ko) 2005-01-27
JP2005538955A (ja) 2005-12-22
WO2003101961A1 (en) 2003-12-11
ES2360936T3 (es) 2011-06-10
AU2003228201A1 (en) 2003-12-19
EP1513812A1 (en) 2005-03-16
BR0311494A (pt) 2005-03-29
DE60336314D1 (de) 2011-04-21
NO20045589L (no) 2005-02-02
CN100404505C (zh) 2008-07-23
MY133624A (en) 2007-11-30
US20050165055A1 (en) 2005-07-28
CO5631431A2 (es) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79464C2 (en) Substituted indoles, methods for their production and method for treating disorders mediated by prostaglandin d2
KR101377688B1 (ko) Ｍｅｋ의 ｎ-(아릴아미노)설폰아미드 억제제
JP4791729B2 (ja) インドール−３−硫黄誘導体
JP6543366B2 (ja) 新しいサリチル酸誘導体、薬学上許容可能なその塩、その組成物及びその使用方法
CA3022561A1 (en) Cyclopropyl-amide compounds as dual lsd1/hdac inhibitors
WO2013025733A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
EA019882B1 (ru) Модуляторы рецептора простациклина (pgi2), пригодные для лечения связанных с ним расстройств
JPWO2007126043A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
JPWO2007102392A1 (ja) Ｍｍｐ−１３選択的阻害剤
JP7368365B2 (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
JP2010533645A5 (uk)
JP2010533645A (ja) 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤
CN102947299B (zh) 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物
US11077115B2 (en) Rorgamma modulators and uses thereof
EP3455212B1 (en) Inhibitors of protease-activated receptor-2
US20030162813A1 (en) Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
TW202237571A (zh) 製造PPAR-δ促效劑之方法
WO2022041026A1 (en) Pyridazinone compounds
TW202320762A (zh) 氘化化合物
ES2853975T3 (es) Agonistas del GPR40
JPH1059940A (ja) ４−ニトロスルホンアミドピリジン誘導体
FR2940288A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf