TW202237571A - 製造PPAR-δ促效劑之方法 - Google Patents

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Abstract

本文闡述製造PPARδ促效劑化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸、包括其鹽形式之方法。

Description

製造PPAR-δ促效劑之方法
本文闡述製造過氧化體增殖劑活化受體δ (PPARδ) 促效劑化合物之方法。
PPARδ係配體活化轉錄調節劑之核調控性超家族之成員且在全身表現。PPARδ促效劑誘導與脂肪酸氧化及粒線體生源論有關之基因。PPARδ亦具有抗發炎性質。
本文闡述製造PPARδ促效劑(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物 I)及其醫藥上可接受之鹽(例如鈉鹽)之方法。
在一態樣中，本文闡述製備化合物 II之方法：
Figure 02_image003
化合物 II； 該方法包含： (1)    使化合物 3或其鹽：
Figure 02_image005
(化合物 3)； 其中B係
Figure 110143957-A0304-1
酸、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯或三氟硼酸酯； 與化合物 4在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，
Figure 02_image007
(化合物 4)； 其中R係C 1-C 6烷基；且 X係Br或I； 以提供化合物 5或其鹽：
Figure 02_image009
化合物 5； 其中R係C 1-C 6烷基； (2) (i) 使化合物 5與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在適宜溶劑中反應，以提供化合物 6：
Figure 02_image011
化合物 6； 其中M係鈉、鉀或鋰； 及 (ii) 使化合物 6與適宜酸在適宜溶劑中接觸，以提供化合物 I：
Figure 02_image013
化合物 I； 及 (3) 使化合物 I與氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下反應，以提供化合物 II。
在一些實施例中，提供製備化合物 5或其鹽之方法：
Figure 02_image015
化合物 5； 其中R係C 1-C 6烷基； 該方法包含： 使化合物 3或其鹽：
Figure 02_image017
(化合物 3)； 其中B係
Figure 110143957-A0304-1
酸、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯或三氟硼酸酯； 與化合物 4在適宜偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，
Figure 02_image019
(化合物 4)； 其中R係C 1-C 6烷基；且 X係Br或I； 以提供化合物 5。
在一些實施例中，提供製備化合物 3或其鹽之方法：
Figure 02_image021
化合物 3； 其中B係
Figure 110143957-A0304-1
酸、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯或三氟硼酸酯； 該方法包含使化合物 1：
Figure 02_image023
(化合物 1)； 其中X'係Cl、Br或I； 與化合物 2或其鹽在偶合觸媒、適宜銅(I)輔觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應。
Figure 02_image025
(化合物 2)。
在一些實施例中，提供化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)嗎啉鹽酸鹽(化合物 3b)：
Figure 02_image027
化合物 3b。
在一些實施例中，提供具有以下化合物 4c之結構之化合物：
Figure 02_image029
化合物 4c。
在一些實施例中，提供製備化合物 4c之方法：
Figure 02_image031
化合物 4c； 該方法包含： 使化合物 4-8：
Figure 02_image033
(化合物 4-8)； 與化合物 4-4c在適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，
Figure 02_image035
(化合物 4-4c)； 以提供化合物 4c。
在一些實施例中，提供製備化合物 4a之方法：
Figure 02_image037
化合物 4a ；該方法包含： 使化合物 4-8：
Figure 02_image039
(化合物 4-8)； 與化合物 4-4a在適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，
Figure 02_image041
(化合物 4-4a)； 以提供化合物 4a。
自下列詳細說明可明瞭本文所述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，儘管詳細說明及具體實例指示具體實施例，但僅以闡釋方式給出，此乃因彼等熟習此項技術者自此詳細說明將明瞭在本揭示內容之精神及範圍內之各種變化及修改。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2020年11月25日提出申請之美國臨時專利申請案第63/118,435號之權益，該臨時專利申請案以全文引用之方式併入本文中。
(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物I)係強效、選擇性及口服生物可利用之PPARδ促效劑。PPAR係核受體超家族之成員，其係調控許多細胞過程之基因表現之配體調節之轉錄因子。三種PPAR α、γ及δ係由脂質活化且係代謝症候群之組分之當前藥物療法的靶標。PPARα (貝特(fibrate)類甘油三酯(TG)降低藥物之靶標)主要在肝中表現，其在禁食狀態下上調參與脂質氧化之基因。PPARγ在脂肪組織中高度表現且調控脂肪生成及胰島素敏感性。吡格列酮(Pioglitazone)係來自噻唑啶二酮類別之藥物，其經由活化PPARγ增加島素敏感性。化合物I對PPARδ展現顯著高於PPARα及PPARγ之選擇性(分別100倍及400倍)，且用作PPARδ之完全促效劑及PPARα及PPARγ二者之僅部分促效劑。
PPARδ控制參與細胞代謝過程(例如葡萄糖穩態、脂肪酸合成及儲存及脂肪酸移動及代謝)之基因。PPARδ在若干代謝活性組織(包括、肝、肌肉及脂肪)中表現。其係骨骼肌中最豐富之PPAR同種型，且與糖酵解II型肌纖維相比，在氧化性I型肌纖維中具有更高表現。據報導，許多不同生理及病理因素會影響骨骼肌PPARδ含量。短期運動及耐力訓練二者皆會導致人類及齧齒類動物骨骼肌中PPARδ之表現增加。目前尚無市場上有售之靶向PPARδ之藥物。
PPARδ在小鼠肌肉中之遺傳過表現及藥理學活化二者皆導致具有高粒線體含量之纖維數量增加，並改善脂肪酸氧化。轉基因小鼠之骨骼肌中組成型活性PPARδ (VP16-PPARδ)之過表現預程式化氧化肌纖維之增加，從而增強未訓練之成年小鼠之跑步耐力(Wang, Y.-X.等人 (2004). Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARδ. PLoS Biol. 2, e294)。PPARδ促效劑GW1516與運動(持續4週)之組合在小鼠中協同誘導抗疲勞氧化肌纖維及粒線體生物發生，且因此增強身體表現(Narkar, V.A.等人 (2008). AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics. Cell 134, 405-415)。當小鼠用GW1516治療更長時間(8週比4週)時，觀察到自葡萄糖至脂肪酸氧化之能量受質使用量明顯轉變，變至類似於運動訓練之位準，指示脂肪酸代謝增加(Fan, W.等人 (2017). PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose. Cell Metab. 25, 1186-1193.e4)。 化合物 I
化合物I係可用於本文所述治療方法之PPARδ促效劑。在表現所有三種過氧化體增殖物活化受體(PPAR)同型之人類細胞系中，化合物I係強效(EC 50＜ 100 nM)及選擇性人類PPARδ促效劑，對PPARα (EC 50＞ 10 µM)及PPARγ (EC 50＞10 µM)之活性較小。化合物I係完全PPARδ促效劑，而其對PPARα及PPARγ僅展現部分促效劑活性。另外，化合物I不導致表現核受體RXR、FXR、LXR α或LXR β之人類細胞之活化。
活體內實驗展現，化合物I治療改變小鼠肌肉中參與長鏈脂肪酸(CPT1b)之β氧化及粒線體生物發生(PGC-1α)之路徑中若干眾所周知之PPARδ調控基因之表現模式。在大鼠肌肉中，化合物I治療增加已知PPAR調控之靶基因血管生成素樣4 (ANGPTL4)之表現。
在迄今進行之臨床研究中，化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或水合物被認為係安全的且耐受性良好。未報告嚴重不良事件(SAE)，且在化合物I或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或水合物、治療組及安慰劑組之間，不良事件(AE)之發生率相似。
化合物I係指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸，其具有下文所示之化學結構：
Figure 02_image043
化合物 I。
化合物II係指(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉，其具有下文所示之化學結構：
Figure 02_image045
化合物 II。
在一些實施例中，化合物II係非晶形。
在一些實施例中，化合物II係結晶的。 合成
使用標準合成技術或使用業內已知之方法結合本文所述之方法合成本文所述之化合物。除非另外指示，否則採用質譜術、NMR、HPLC之習用方法。
化合物係使用標準有機化學技術、例如March’s Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中所述之彼等技術來製備。可採用本文所述合成轉變之替代反應條件，例如改變溶劑、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在所述反應中，當期望最終產物具有反應性官能基(例如羥基或胺基)時，可能需要保護該等官能基以避免其不必要地參與該等反應。適用於保護基團生成及其去除之技術之詳細說明闡述於以下中：Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999，及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994，該等參考文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。 化合物 I 及化合物 II 之合成
本文揭示如 方案 A中概述之 化合物 I及 化合物 II之合成方法。 方案 A
Figure 02_image047
如本文所揭示， 方案 A中之變量定義如下：B係
Figure 110143957-A0304-1
酸、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯或三氟硼酸酯；X'係Cl、Br或I；R係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基；且X係Br或I。
在一些實施例中，在步驟1中，化合物 1及化合物 2或其鹽之薗頭(Sonogashira)交叉偶合產生化合物 3或其鹽。在一些實施例中，在步驟2中，化合物或化合物 3之鹽與乙烯基鹵化物化合物 4之隨後鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶合產生化合物 5或其鹽。在一些實施例中，在步驟2之後及步驟3之前，藉由金屬清除劑自化合物 5中去除殘留金屬(例如鈀)。在一些實施例中，在步驟3中化合物或化合物 5之鹽之皂化、之後酸中和產生羧酸化合物 I。在一些實施例中，用鈉溶液(例如氫氧化鈉)處理化合物 I，以產生化合物 II。在一些實施例中，使化合物 II結晶。 步驟 1 ：化合物 3 之合成
Figure 02_image049
如本文所揭示，化合物 3或其鹽係自化合物 1及化合物 2或其鹽來製備。在一些實施例中，化合物 3或其鹽係藉由化合物 1及化合物 2或其鹽之薗頭交叉偶合來產生。在一些實施例中，使化合物 1與化合物 2或其鹽在偶合觸媒、適宜銅(I)輔觸媒、適宜鹼存在下及在適宜溶劑中反應，以產生化合物 3或其鹽。
在一些實施例中，步驟1中之偶合觸媒係鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒為鈀(0)觸媒。在其他實施例中，鈀觸媒係鈀(II)觸媒。在一些實施例中，使鈀觸媒與配體預配位。在一些實施例中，步驟1進一步包含添加外源性配體。在一些實施例中，配體係膦配體。在一些實施例中，配體係脂肪族膦配體，例如三甲基膦、三環己基膦、三-第三丁基-膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係芳香族膦，例如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係亞磷酸鹽配體，例如三甲基亞磷酸鹽、三苯基亞磷酸鹽或諸如此類。在一些實施例中，配體係雙-膦配體，例如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或諸如此類。在一些實施例中，配體係三苯基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 2Cl 2。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 3Cl。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 4。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.005 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.01 equiv。
在一些實施例中，步驟1中之銅(I)輔觸媒係銅(I)鹽。在一些實施例中，步驟1中之銅(I)輔觸媒係CuCl、CuBr或CuI。在一些實施例中，銅(I)輔觸媒係CuI。在一些實施例中，銅(I)輔觸媒係銅(I) - N-雜環卡賓(銅-NHC)錯合物。在一些實施例中，步驟1中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.001 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.001、約0.002、約0.003、約0.004、約0.005、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09或約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.005 equiv。
在一些實施例中，薗頭反應中之適宜鹼包括胺鹼。在一些實施例中，薗頭反應之適宜胺鹼係三級胺鹼。薗頭反應之適宜胺鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺、1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)或諸如此類。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係三乙胺。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)。在一些實施例中，在步驟1中使用約1、2、3、4、5或6當量之鹼。在一些實施例中，在步驟1中使用約1.5、約2.5、約3.5、約4.5、約5.5或約6.5當量之鹼。在一些實施例中，在步驟1中使用約2.5當量之鹼。
在一些實施例中，步驟1中所用之溶劑系統係單一溶劑。在一些實施例中，步驟1中所用之溶劑系統係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟1中所用之溶劑系統係乙腈、二甲基甲醯胺、二乙醚、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其組合。在一些實施例中，步驟1中所用之溶劑系統係四氫呋喃。
在一些實施例中，步驟1中所用之溫度介於約40°與100℃之間、較佳介於約50℃與70℃之間。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度介於55℃與65℃之間。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度介於約58℃與約63℃之間。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度係約60℃。
在一些實施例中，化合物 1中之B基團係
Figure 110143957-A0304-1
酸或
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image051
Figure 02_image053
或
Figure 02_image055
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸。在一些實施例中，B係
Figure 02_image057
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image059
Figure 02_image061
或
Figure 02_image063
。在一些實施例中，B係
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，B係三氟硼酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，在化合物 1 中 ，X'係鹵素。在一些實施例中，X'係Cl、Br或I。在一些實施例中，X'係Br或I。在一些實施例中，X'係Br。在一些實施例中，X'係I。
在一些實施例中，化合物 1係化合物 1a：
Figure 02_image069
化合物 1a。
在一些實施例中，化合物 2或其鹽在本文所述合成程序中以鹽形式或游離鹼形式使用。在一些實施例中，化合物 2之鹽形式係酸加成鹽形式。在一些實施例中，使用化合物 2之鹽形式。在一些實施例中，使用化合物 2之鹽酸鹽且其由化合物 2a表示：
Figure 02_image071
化合物 2a 。
在一些實施例中，化合物 3或其鹽以游離鹼形式分離。在一些實施例中，化合物 3或其鹽分離為鹽形式。在一些實施例中，化合物 3或其鹽分離為鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物 3或其鹽係化合物 3a或其鹽。在一些實施例中，化合物 3或其鹽係化合物 3b之鹽酸鹽。
Figure 02_image073
Figure 02_image075
化合物 3a化合物 3b。 步驟 2 ： 化合物 5 之合成
Figure 02_image077
如本文所揭示，化合物 5或其鹽係自化合物 3或其鹽及化合物 4來製備。在一些實施例中，化合物 5或其鹽係藉由化合物 3或其鹽與化合物 4之鈴木-宮浦交叉偶合來產生。在一些實施例中，化合物 3或其鹽與化合物 4在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以產生化合物 5或其鹽。在一些實施例中，步驟2中之化合物 3或其鹽係化合物 3b之鹽酸鹽。
在一些實施例中，化合物 4係化合物 4a、化合物 4b、化合物 4c或化合物 4d：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
化合物 4a化合物 4b
Figure 02_image083
Figure 02_image085
化合物 4c化合物 4d。
在一些實施例中，化合物 4係化合物 4a。在一些實施例中，化合物 4係化合物 4c。
在一些實施例中，步驟2中之偶合觸媒係鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒係鈀(0)觸媒。在其他實施例中，鈀觸媒係鈀(II)觸媒。在一些實施例中，使鈀觸媒與配體預配位。在一些實施例中，步驟2進一步包含添加外源性配體。在一些實施例中，配體係膦配體。在一些實施例中，配體係脂肪族膦配體，例如三甲基膦、三環己基膦、三-第三丁基-膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係芳香族膦，例如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係亞磷酸鹽配體，例如三甲基亞磷酸鹽、三苯基亞磷酸鹽或諸如此類。在一些實施例中，配體係雙-膦配體，例如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或諸如此類。在一些實施例中，配體係丁基二-1-金剛烷基膦。在一些實施例中，配體係三苯基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 2Cl 2。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 4。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd 2(dba) 3。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.005 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.01 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.02 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.03 equiv。
在一些實施例中，鈴木反應中之適宜鹼包括胺鹼及無機鹼。鈴木反應之適宜胺鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺、1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)或諸如此類。鈴木反應之適宜無機鹼包括(但不限於)碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、CsF或諸如此類。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係CsF。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係三乙胺。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係Na 2CO 3。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係K 2CO 3。在一些實施例中，在步驟2中使用約1、2、3、4、5或6當量之鹼。在一些實施例中，在步驟2中使用1.1當量之鹼。
在一些實施例中，步驟2中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，步驟2中所用之適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟2中所用之適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯、水或其組合。在一些實施例中，步驟2中所用之適宜溶劑係甲苯與水之混合物。在一些實施例中，步驟2中所用之適宜溶劑係甲基第三丁基醚(MTBE)。
在一些實施例中，步驟2中所用之溫度介於約40°與120℃之間、較佳介於約50℃與100℃之間。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度介於約57℃與約62℃之間。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度係約60℃。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度係約80℃。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度係約90℃。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度介於77℃與82℃之間。
在一些實施例中，化合物 3或其鹽之B基團係
Figure 110143957-A0304-1
酸或
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image087
Figure 02_image089
或
Figure 02_image091
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸。在一些實施例中，B係
Figure 02_image093
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image095
或
Figure 02_image097
。在一些實施例中，B係
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，B係三氟硼酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image101
。
在一些實施例中，化合物 4之X基團係鹵素。在一些實施例中，X係Cl、Br或I。在一些實施例中，X係Br或I。在一些實施例中，X係Br。在一些實施例中，X係I。
在一些實施例中，化合物 4之R基團係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基或C 1-C 10烯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、沉香基或香葉基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係甲基。在一些實施例中，R係乙基。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽在本文所述合成程序中以游離鹼形式使用。在一些實施例中，化合物 5或其鹽在本文所述合成程序中以鹽形式使用。在一些實施例中，使用化合物 5之鹽酸鹽。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽之R基團係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基或C 1-C 10烯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、沉香基或香葉基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係甲基。在一些實施例中，R係乙基。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽係化合物 5a或其鹽、化合物 5b或其鹽、化合物 5c之鹽酸鹽或化合物 5d之鹽酸鹽：
Figure 02_image103
化合物 5a化合物 5b
Figure 02_image105
化合物 5c化合物 5d。
由於上述合成方法利用過渡金屬觸媒之事實，實施純化步驟以減少產物中鈀之量。執行純化步驟以減少產品中鈀之量，以使活性醫藥成分符合鈀規範指南。(「Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts」 European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use,London, 2007年1月, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.)。在一些實施例中，減少產物中鈀之量之純化步驟包括(但不限於)用固體三巰基三嗪(TMT)、聚苯乙烯結合之TMT、巰基-多孔聚苯乙烯結合之TMT、聚苯乙烯結合之乙二胺、活性碳、玻璃珠粒海綿、Smopex TM、二氧化矽結合之清除劑、硫醇衍生之矽膠、N-乙醯基半胱胺酸、n-Bu 3P、結晶、萃取、L-半胱胺酸、n-Bu 3P/乳酸處理(Garrett等人， Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900)。在一些實施例中，活性碳包括(但不限於) DARCO ®KB-G、DARCO ®KB-WJ。在一個態樣中，二氧化矽結合之清除劑包括(但不限於):
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
或
Figure 02_image113
；其中
Figure 02_image115
表示矽膠。在一些實施例中，減少鈀量之純化步驟包括使用活性碳、衍生之矽膠(例如硫醇衍生之矽膠)或其組合。
在一些實施例中，用金屬清除劑進一步處理化合物 5或其鹽以去除殘留鈀。在一些實施例中，金屬清除劑包括SiO2、木炭、L-半胱胺酸水溶液、Silicycle金屬清除劑、Si-硫醇、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱胺酸或3-巰基丙基乙硫醚二氧化矽。在一些實施例中，清除劑負載量(w/w)為約1∶3、約1∶2或約1∶1。在一些實施例中，金屬清除劑係3-巰基丙基乙硫醚二氧化矽。在一些實施例中，金屬清除劑係L-半胱胺酸。
在該等實施例中之一些中，鈀含量減少至約100 ppm或更少。在該等實施例中之一些中，鈀含量減少至約10 ppm。該等實施例中之一些中，鈀含量足夠減少至不可檢測。
在一些實施例中，藉由利用業內已知之方法來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。在一些實施例中，藉由使用電感耦合電漿質譜(ICP-MS)來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。在一些實施例中，藉由使用美國藥典總則第＜231＞章重金屬(U.S. Pharmacopeia General Chapter ＜231＞ Heavy Metals)中所述之技術來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。 步驟 3 ： 化合物 I 之合成
Figure 02_image117
如本文所揭示，化合物 I或其鹽係自化合物 5或其鹽來製備。在一些實施例中，在步驟3中化合物或化合物 5 之酸加成鹽形式之皂化、之後酸中和產生羧酸化合物 I或其鹽。在一些實施例中，使化合物 5或其鹽與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在適宜溶劑中反應，以產生化合物 6。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜酸處理化合物 6，提供化合物 I或其鹽。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜酸處理之前，未分離化合物 6。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鈉反應，以提供化合物 6，其中M +係Na +(即化合物 II)。在其他實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鉀反應，以提供化合物 6，其中M +係K +。在其他實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鋰反應，以提供化合物 6，其中M +係Li +。在一些實施例中，在步驟3中使用約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約4或約5當量之氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在一些實施例中，在步驟3中使用約2.5當量之氫氧化鈉。
在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或其組合。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係乙醇與水之混合物。
在一些實施例中，步驟3中所用之溫度介於約0℃與50℃之間、較佳介於約15℃與30℃之間。在一些實施例中，步驟3中所用之溫度係約25℃。在一些實施例中，步驟3中所用之溫度介於15℃與25℃之間。
在一些實施例中，步驟3中中和之適宜酸係乙酸、檸檬酸、草酸、乳酸、鹽酸、硝酸或硫酸。在一些實施例中，適宜酸係乙酸。
在一些實施例中，步驟3之中和步驟中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或其組合。在一些實施例中，適宜溶劑係水。在一些實施例中，適宜溶劑係乙醇。 步驟 4 ： 化合物 II 之合成
Figure 02_image119
如本文所揭示，化合物 II係自化合物 I或其鹽來製備。在一些實施例中，用鈉溶液處理化合物 I或其鹽，以產生化合物 II。在一些實施例中，在適宜溶劑存在下用氫氧化鈉溶液處理化合物 I或其鹽，以提供 II。
在一些實施例中，步驟4中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈或其組合。在一些實施例中，適宜溶劑係水與乙酸乙酯之混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水、乙醇及乙酸乙酯之混合物。
在一些實施例中，步驟4中所用之溫度介於約20℃與50℃之間。在一些實施例中，步驟4中所用之溫度係約40℃。在一些實施例中，步驟4中所用之溫度係約50℃。 中間體化合物 4a 之合成
本文亦揭示化合物 4a及化合物 4c之合成方法，如 方案 B中所概述。 方案 B
Figure 02_image121
在一些實施例中，化合物 4-1與炔丙基醇之薗頭交叉偶合產生化合物 4-2。在一些實施例中，隨後炔烴 4-2進行氫鹵化(例如氫碘化、氫溴化)，產生化合物 4-3。在一些實施例中，隨後溴化或氯化烯丙基醇 4-3，以產生化合物 4-4。
在偶合觸媒、適宜銅(I)輔觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中實施化合物 4-1與炔丙基醇之間之薗頭交叉偶合反應，以產生化合物 4-2(參見方案A之步驟1)。在一些實施例中，適宜偶合觸媒係Pd(PPh 3) 3Cl。在一些實施例中，適宜銅(I)輔觸媒係CuI。在一些實施例中，適宜鹼係二異丙基乙胺。在一些實施例中，適宜溶劑係2-甲基四氫呋喃。
炔烴化合物 4-2之氫鹵化產生乙烯基鹵化合物 4-3(例如乙烯基碘化合物 4-3a 或乙烯基溴化合物 4-3c)。在一些實施例中，炔烴化合物 4-2之氫碘化產生乙烯基碘化合物 4-3a。在一些實施例中，炔烴化合物 4-2之氫溴化產生乙烯基溴化合物 4-3c。在一些實施例中，在添加適宜溶劑中之錪鎓(I +)源之前，經由氫金屬化之第一步驟進行反應。在一些實施例中，在添加適宜溶劑中之溴鎓(Br +)源之前，經由氫金屬化之第一步驟進行反應。在一些實施例中，藉由金屬氫化物實施氫金屬化。在一些實施例中，金屬氫化物係氫化鋁。在一些實施例中，金屬氫化物係氫化鋁鋰(LAH)、二異丁基氫化鋁(DIBAL)或諸如此類。在一些實施例中，錪鎓源係碘(I 2)、N-碘琥珀醯亞胺(NIS)或諸如此類。在一些實施例中，溴鎓源係溴(Br 2)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)或諸如此類。在一些實施例中，氫碘化或氫溴化步驟中所用之適宜溶劑係二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷或其組合。在一些實施例中，氫碘化或氫溴化步驟中所用之適宜溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，氫碘化或氫溴化步驟中所用之適宜溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，氫碘化或氫溴化步驟中所用之適宜溶劑係2-甲基四氫呋喃與四氫呋喃之混合物。
烯丙醇化合物 4-3之溴化產生化合物 4-4，其中Y係Br。在一些實施例中，化合物 4-4係化合物 4-4a。在一些實施例中，化合物 4-4係化合物 4-4c。在一些實施例中，化合物 4-3(即，化合物 4-3a或化合物 4-3c)與適宜溴化劑在適宜溶劑中反應，以產生化合物 4-4(例如化合物 4-4a或化合物 4-4c)。在一些實施例中，適宜溴化劑係PBr 3、PPh 3及N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、PPh 3及CBr 4、PPh 3及Br 2或諸如此類。在一些實施例中，溴化步驟中所用之適宜溶劑係二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯或其組合。在一些實施例中，溴化步驟中所用之適宜溶劑係二氯甲烷。
烯丙醇化合物 4-3之氯化產生烯丙基溴化合物 4-4，其中Y係Cl。在一些實施例中，化合物 4-4係化合物 4-4b。在一些實施例中，化合物 4-4係化合物 4-4d。在一些實施例中，化合物 4-3(例如化合物 4-3a或化合物 4-3c)在適宜氯化條件下在適宜溶劑中反應，以產生化合物 4-4(即，化合物 4-4a或化合物 4-4c)。在一些實施例中，適宜氯化劑係亞硫醯氯、草醯氯、甲磺醯氯、芳基磺醯氯(例如苯磺醯氯、甲苯磺醯氯)或諸如此類。在一些實施例中，氯化條件包含使用適宜鹼。在一些實施例中，適宜鹼係胺鹼。適宜胺鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、dabco、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯及1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。在一些實施例中，適宜溶劑係二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、甲苯或其組合。
在一些實施例中，用2-溴乙酸甲酯烷基化化合物 4-5，產生化合物 4-6。在一些實施例中，酮 4-6之拜耳-維立格氧化(Baeyer-Villiger oxidation)產生化合物 4-7，且隨後去除乙酸酯基團，產生化合物 4-8。在一些實施例中，用化合物 4-4烷基化化合物 4-8，以產生化合物 4a或化合物 4c。
用2-溴乙酸甲酯與適宜鹼在適宜溶劑中烷基化化合物 4-5，產生化合物 4-6。在一些實施例中，適宜鹼係碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、CsF或諸如此類。在一些實施例中，適宜鹼係Cs 2CO 3。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯，或其組合。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之適宜溶劑係乙腈。
酮化合物 4-6之拜耳-維立格氧化產生化合物 4-7。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜氧化劑處理酮 4-6，產生化合物 4-7。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜過氧酸或過氧化物處理酮化合物 4-6，產生化合物 4-7。在一些實施例中，適宜過氧酸或過氧化物係間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、過乙酸、三氟過乙酸、oxone、過氧化氫或諸如此類。在一些實施例中，適宜過氧酸或過氧化物係m-CPBA。在一些實施例中，拜耳-維立格氧化步驟中所用之適宜溶劑係三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、水、甲苯，或其組合。在一些實施例中，拜耳-維立格氧化步驟中所用之適宜溶劑係二氯甲烷。
在適宜鹼存在下且在適宜溶劑中實施化合物 4-7之乙酸酯基團之去除，以產生化合物 4-8。在一些實施例中，適宜鹼係NaOH、LiOH、NaOAc、KOAc、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3或諸如此類。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜鹼係NaOH。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜鹼係Na 2CO 3。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜鹼係K 2CO 3。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜溶劑係乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、乙酸異丙酯、1,4-二噁烷、甲苯、水，或其組合。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜溶劑係乙腈。在一些實施例中，去保護步驟中所用之適宜溶劑係甲醇。
用化合物 4-4與適宜鹼且在適宜溶劑中烷基化化合物 4-8，產生化合物 4a。用化合物 4-4c與適宜鹼且在適宜溶劑中烷基化化合物 4-8，產生化合物 4c。在一些實施例中，適宜鹼係碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、CsF或諸如此類。在一些實施例中，適宜鹼係Cs 2CO 3。在一些實施例中，適宜鹼係K 2CO 3。在一些實施例中，適宜鹼係Na 2CO 3。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯或其組合。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之適宜溶劑係乙腈。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之溶劑係甲基第三丁基醚。在一些實施例中，烷基化步驟中所用之溶劑係甲基第三丁基醚與水之組合。
在一些實施例中，用化合物 4-4烷基化化合物 4-8係於介於約40℃與約100℃之間之溫度下實施。在一些實施例中，烷基化步驟係於介於約50℃與約80℃之間之溫度下實施。在一些實施例中，烷基化步驟係於介於約57℃與約62℃之間之溫度下實施。在一些實施例中，烷基化步驟係於約50℃、約60℃、約70℃或約80℃下實施。在一些實施例中，烷基化步驟係於約60℃下實施。 化合物 II 之替代合成
本文亦揭示 化合物 II之替代合成方法，如 方案 C中所概述。 方案 C
Figure 02_image123
如本文所揭示， 方案 C中之變量定義如下：R係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基；且X係Br或I；B係
Figure 110143957-A0304-1
酸、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯或三氟硼酸酯；且X'係Cl、Br或I。
在一些實施例中，步驟1中乙烯基鹵化合物 4與化合物 7之鈴木-宮浦交叉偶合產生化合物 8。在一些實施例中，步驟2中化合物 8與化合物 2或其鹽之隨後薗頭交叉偶合產生化合物 5或其鹽。在一些實施例中，在步驟2之後且在步驟3之前，藉由金屬清除劑自化合物 5或其鹽去除殘留金屬(例如鈀)。在一些實施例中，合成之最後兩個步驟遵循與上文針對方案A所述相同之步驟。在一些實施例中，在步驟3中化合物或化合物 5之酸加成鹽之皂化、之後酸中和產生化合物 I。在一些實施例中，用鹼性溶液(例如氫氧化鈉)處理化合物 I，以產生化合物 II。在一些實施例中，使化合物 II結晶。 步驟 1 ：化合物 8 之合成
Figure 02_image125
如本文所揭示，化合物 8係自化合物 4及化合物 7來製備。在一些實施例中，化合物 8係藉由化合物 4及化合物 7之鈴木-宮浦交叉偶合來產生。在一些實施例中，使化合物 4與化合物 7在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以產生化合物 8。
在一些實施例中，步驟1中之偶合觸媒係鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒係鈀(0)觸媒。在其他實施例中，鈀觸媒係鈀(II)觸媒。在一些實施例中，使鈀觸媒與配體預配位。在一些實施例中，步驟1進一步包含添加外源性配體。在一些實施例中，配體係膦配體。在一些實施例中，配體係脂肪族膦配體，例如三甲基膦、三環己基膦、三-第三丁基-膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係芳香族膦，例如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係亞磷酸鹽配體，例如三甲基亞磷酸鹽、三苯基亞磷酸鹽或諸如此類。在一些實施例中，配體係雙-膦配體，例如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或諸如此類。在一些實施例中，配體係三苯基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 2Cl 2。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 4。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.005 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.01 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.02 equiv。在一些實施例中，步驟1中所用之鈀之量係約0.03 equiv。
在一些實施例中，鈴木反應中之適宜鹼包括胺鹼及無機鹼。鈴木反應之適宜胺鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺、1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)或諸如此類。鈴木反應之適宜無機鹼包括(但不限於)碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、CsF或諸如此類。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係CsF。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係三乙胺。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係Na 2CO 3。在一些實施例中，步驟1中所用之鹼係K 2CO 3。在一些實施例中，在步驟1中使用約1、2、3、4、5或6當量之鹼。
在一些實施例中，步驟1中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，步驟1中所用之適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟1中所用之適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯、水或其組合。在一些實施例中，步驟1中所用之適宜溶劑係甲苯。
在一些實施例中，步驟1中所用之溫度介於約40°與120℃之間、較佳介於約50℃與100℃之間。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度係約60℃。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度係約80℃。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度係約90℃。在一些實施例中，步驟1中所用之溫度介於75℃與85℃之間。
在一些實施例中，化合物 7之B基團係
Figure 110143957-A0304-1
酸或
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image127
Figure 02_image129
,或
Figure 02_image131
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸。在一些實施例中，B係
Figure 02_image133
。在一些實施例中，B係
Figure 110143957-A0304-1
酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image135
Figure 02_image137
或
Figure 02_image139
。在一些實施例中，B係
Figure 02_image141
。
在一些實施例中，B係三氟硼酸酯。在一些實施例中，B係
Figure 02_image143
。
在一些實施例中，化合物 7之X'基團係鹵素。在一些實施例中，X'係Cl、Br或I。在一些實施例中，X'係Br或I。在一些實施例中，X'係Br。在一些實施例中，X'係I。
在一些實施例中，化合物 7係化合物 7a：
Figure 02_image145
化合物 7a 。
在一些實施例中，化合物 4之X基團係鹵素。在一些實施例中，X係Cl、Br或I。在一些實施例中，X係Br或I。在一些實施例中，X係Br。在一些實施例中，X係I。
在一些實施例中，化合物 4之R基團係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基。在一些實施例中，R係C 1-C 20烷基或C 1-C 20烯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、沉香基或香葉基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係甲基。在一些實施例中，R係乙基。
在一些實施例中，化合物 4係化合物 4a、化合物 4b、化合物 4c或化合物 4d：
Figure 02_image147
Figure 02_image149
化合物 4a化合物 4b
Figure 02_image151
Figure 02_image153
化合物 4c化合物 4d。
在一些實施例中，化合物 8之R基團係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基。在一些實施例中，R係C 1-C 20烷基或C 1-C 20烯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、沉香基或香葉基。在一些實施例中，R係C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係甲基。在一些實施例中，R係乙基。
在一些實施例中，化合物 8之X基團係鹵素。在一些實施例中，X係Cl、Br或I。在一些實施例中，X係Br或I。在一些實施例中，X係Br。在一些實施例中，X係I。
在一些實施例中，化合物 8係化合物 8a、化合物 8b、化合物 8c或化合物 8d：
Figure 02_image155
Figure 02_image157
化合物 8a化合物 8b
Figure 02_image159
Figure 02_image161
化合物 8c化合物 8d。 步驟 2 ： 化合物 5 之合成
Figure 02_image163
如本文所揭示，化合物 5或其鹽係自化合物 8 及化合物 2或其鹽來製備。在一些實施例中，化合物 5或其鹽係藉由化合物 8 及化合物 2或其鹽之薗頭交叉偶合來產生。在一些實施例中，使化合物 8與化合物 2或其鹽在偶合觸媒、適宜銅(I)輔觸媒、適宜鹼存在下及在適宜溶劑中反應，以產生化合物 5或其鹽。
在一些實施例中，步驟2中之偶合觸媒係鈀觸媒。在一些實施例中，鈀觸媒係鈀(0)觸媒。在其他實施例中，鈀觸媒係鈀(II)觸媒。在一些實施例中，使鈀觸媒與配體預配位。在一些實施例中，步驟2進一步包含添加外源性配體。在一些實施例中，配體係膦配體。在一些實施例中，配體係脂肪族膦配體，例如三甲基膦、三環己基膦、三-第三丁基-膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係芳香族膦，例如XPhos、SPhos、JohnPhos、Amphos、三苯基膦、甲基二苯基膦或諸如此類。在一些實施例中，配體係亞磷酸鹽配體，例如三甲基亞磷酸鹽、三苯基亞磷酸鹽或諸如此類。在一些實施例中，配體係雙-膦配體，例如二苯基膦基甲烷(dppm)、二苯基膦基乙烷(dppe)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或諸如此類。在一些實施例中，配體係三苯基膦。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 2Cl 2。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 3Cl。在一些實施例中，鈀觸媒係Pd(PPh 3) 4。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.005 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.005、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09或約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之鈀之量係約0.01 equiv。
在一些實施例中，步驟2中之銅(I)輔觸媒係銅(I)鹽。在一些實施例中，步驟2中之銅(I)輔觸媒係CuCl、CuBr或CuI。在一些實施例中，銅(I)輔觸媒係CuI。在一些實施例中，銅(I)輔觸媒係銅(I) - N-雜環卡賓(銅-NHC)錯合物。在一些實施例中，步驟2中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.001 equiv至約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.001、約0.002、約0.003、約0.004、約0.005、約0.01、約0.02、約0.03、約0.04、約0.05、約0.06、約0.07、約0.08、約0.09或約0.1 equiv。在一些實施例中，步驟2中所用之銅(I)輔觸媒之量係約0.005 equiv。
在一些實施例中，薗頭反應中之適宜鹼包括胺鹼。在一些實施例中，薗頭反應之適宜胺鹼係三級胺鹼。薗頭反應之適宜胺鹼包括(但不限於)三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺、1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)或諸如此類。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係三乙胺。在一些實施例中，步驟2中所用之鹼係1,8-二氮雜二環十一-7-烯(DBU)。在一些實施例中，在步驟2中使用約1、約2、約3、約4、約5或約6當量之鹼。
在一些實施例中，步驟2中所用之溶劑系統係單一溶劑。在一些實施例中，步驟2中所用之溶劑系統係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟2中所用之溶劑系統係乙腈、二甲基甲醯胺、二乙醚、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、異丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水或其組合。在一些實施例中，步驟2中所用之溶劑系統係甲苯。
在一些實施例中，步驟2中所用之溫度介於約40°與約100℃之間、較佳介於約50℃與約70℃之間。在一些實施例中，步驟2中所用之溫度介於65℃與約75℃之間。
在一些實施例中，使用化合物 2之游離鹼形式。在一些實施例中，使用化合物 2之鹽形式。在一些實施例中，使用化合物 2之酸加成鹽形式。在一些實施例中，化合物 2以鹽酸鹽形式使用。在一些實施例中，化合物 2或其鹽係化合物 2a之鹽酸鹽：
Figure 02_image165
化合物 2a 。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽以化合物 5之游離鹼形式使用。在一些實施例中，化合物 5或其鹽以化合物 5之酸加成鹽形式使用。在一些實施例中，化合物 5或其鹽以鹽酸鹽形式使用。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽之R基團係C 1-C 20烷基、C 1-C 20烯基、C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基。在一些實施例中，R係C 1-C 20烷基或C 1-C 20烯基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、萜烯基、冰片基、烯丙基、沉香基或香葉基。在一些實施例中，R係C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 10烷基。在一些實施例中，R係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。在一些實施例中，R係甲基或乙基。在一些實施例中，R係甲基。在一些實施例中，R係乙基。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽係化合物 5a或其鹽、化合物 5b或其鹽、化合物 5c之鹽酸鹽或化合物 5d之鹽酸鹽：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
化合物 5a化合物 5b
Figure 02_image171
Figure 02_image173
化合物 5c化合物 5d。
由於上述合成方法利用過渡金屬觸媒之事實，實施純化步驟以減少產物中鈀之量。執行純化步驟以減少產品中鈀之量，以使活性醫藥成分符合鈀規範指南。(「Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts」 European Medicines Agency Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use,London, 2007年1月, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.)。在一些實施例中，減少產物中鈀之量之純化步驟包括(但不限於)用固體三巰基三嗪(TMT)、聚苯乙烯結合之TMT、巰基-多孔聚苯乙烯結合之TMT、聚苯乙烯結合之乙二胺、活性碳、玻璃珠粒海綿、Smopex TM、二氧化矽結合之清除劑、硫醇衍生之矽膠、N-乙醯基半胱胺酸、n-Bu 3P、結晶、萃取、L-半胱胺酸、n-Bu 3P/乳酸處理(Garrett等人， Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889-900)。在一些實施例中，活性碳包括(但不限於) DARCO ®KB-G。DARCO ®KB-WJ。在一個態樣中，二氧化矽結合之清除劑包括(但不限於):
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
或
Figure 02_image181
；其中
Figure 02_image183
表示矽膠。在一些實施例中，減少鈀量之純化步驟包括使用活性碳、衍生之矽膠(例如硫醇衍生之矽膠)或其組合。
在一些實施例中，用金屬清除劑進一步處理化合物 5或其鹽以去除殘留鈀。在一些實施例中，金屬清除劑包括SiO 2、木炭、L-半胱胺酸水溶液、Silicycle金屬清除劑、Si-硫醇、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱胺酸或3-巰基丙基乙硫醚二氧化矽。在一些實施例中，清除劑負載量(w/w)為約1∶3、約1∶2或約1∶1。在一些實施例中，金屬清除劑係3-巰基丙基乙硫醚二氧化矽。
在該等實施例中之一些中，鈀含量減少至約10 ppm。該等實施例中之一些中，鈀含量足夠減少至不可檢測。
在一些實施例中，藉由利用業內已知之方法來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。在一些實施例中，藉由使用電感耦合電漿質譜(ICP-MS)來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。在一些實施例中，藉由使用美國藥典總則第＜231＞章重金屬中所述之技術來確定殘留重金屬(例如鈀)雜質之存在。
在一些實施例中，合成之最後兩個步驟遵循如上文針對方案A所述相同之步驟。 步驟 3 ：化合物 I 之合成
Figure 02_image185
如本文所揭示，化合物 6係自化合物 5或其鹽來製備。在一些實施例中，在步驟3中化合物 5或其鹽之皂化、之後酸中和產生羧酸化合物 I。在一些實施例中，使化合物 5或其鹽與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在適宜溶劑中反應，以產生化合物 6。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜酸處理化合物 6 ，提供化合物 I。在一些實施例中，在適宜溶劑中用適宜酸處理之前，未分離化合物 6。
在一些實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鈉反應，以提供化合物 6，其中M +係Na +(即，化合物 II)。在一些實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鉀反應，以提供化合物 6，其中M +係K +。在一些實施例中，化合物 5或其鹽與氫氧化鋰反應，以提供化合物 6，其中M +係Li +。在一些實施例中，在步驟3中使用約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約4或約5當量之氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。在一些實施例中，在步驟3中使用約2.5當量之氫氧化鈉。
在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或其組合。在一些實施例中，步驟3中所用之適宜溶劑係乙醇與水之混合物。
在一些實施例中，步驟3中所用之溫度介於約0 °與50℃之間、較佳介於約15℃與30℃之間。在一些實施例中，步驟3中所用之溫度係約25℃。在一些實施例中，步驟3中所用之溫度介於15℃與25℃之間。
在一些實施例中，步驟3中中和之適宜酸係乙酸、檸檬酸、草酸、乳酸、鹽酸、硝酸或硫酸。在一些實施例中，適宜酸係乙酸。
在一些實施例中，步驟3之中和步驟中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或其組合。在一些實施例中，適宜溶劑係水。 步驟 4 ： 化合物 II 之合成
Figure 02_image187
如本文所揭示，化合物 II係自化合物 I來製備。在一些實施例中，用鈉溶液處理化合物 I，以產生化合物 II。在一些實施例中，在適宜溶劑存在下用氫氧化鈉溶液處理化合物 I，以提供化合物 II。
在一些實施例中，步驟4中所用之適宜溶劑係單一溶劑。在一些實施例中，適宜溶劑係共溶劑混合物。在一些實施例中，適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或其組合。在一些實施例中，適宜溶劑係水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或其組合。在一些實施例中，適宜溶劑係水與乙酸乙酯之混合物。
在一些實施例中，步驟4係於室溫下實施。在一些實施例中，步驟4係於室溫下或高於室溫下實施。在一些實施例中，步驟4中所用之溫度介於約20°與60℃之間。在一些實施例中，步驟4中所用之溫度係約40℃。在一些實施例中，步驟4中所用之溫度係約50℃。在一些實施例中，步驟4係低於室溫實施。
在一些實施例中，化合物 I及/或化合物 II之樣品包括可檢測量之一或多種雜質。在一些實施例中，該等雜質係在化合物 I及/或化合物 II之合成期間產生之不期望化合物。在一些實施例中，本文所述合成程序提供實質上不含合成雜質之化合物 I及/或化合物 II之樣品。
本文闡述實質上不含(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之化合物 II。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量小於1 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量小於0.5 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量小於0.15 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量小於0.10 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量不可檢測。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉之量藉由NMR、HPLC或諸如此類不可檢測。
本文亦闡述實質上不含(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量小於1 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量小於0.5 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量小於0.15 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量小於0.10 % (w/w)。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量不可檢測。在一些實施例中，(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4'-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯之量藉由NMR、HPLC或諸如此類不可檢測。
在一些實施例中，本文所述化合物及固態形式係如實例中概述來合成。
如本文所用之「醫藥上可接受的」係指不破壞化合物之生物活性或性質且係相對無毒之材料，例如載劑或稀釋劑，即該材料投與給個體而不引起不期望之生物效應或以有害方式與包含其之組合物之任何組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由陽離子形式之治療活性劑與適宜陰離子之組合、或在替代實施例中陰離子形式之治療活性劑與適宜陽離子之組合組成的一種形式之治療活性劑。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002.  S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子型物質相比，醫藥鹽通常在胃及腸液中更易溶解且更快溶解，且因此以固體劑型可用。此外，由於其溶解度通常隨pH變化，故在消化道之一個或另一個部分中選擇性溶解係可能的，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣來操縱。此外，由於鹽形成分子可與中性形式平衡，故可調整通過生物膜之途徑。
在一些實施例中，藉由使本文揭示之化合物與酸反應獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示之化合物(即游離鹼形式)係鹼性的，並與有機酸或無機酸反應。無機酸包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid，decanoic acid)；己酸(caproic acid，hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid，octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環拉酸；十二烷基磺酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖醛酸；龍膽酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；煙酸；油酸；草酸；棕櫚酸；巴莫酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一烯酸。
在一些實施例中，本文揭示之化合物製備為鹽酸鹽。
在一些實施例中，藉由使本文揭示之化合物與鹼反應獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示之化合物係酸性的並與鹼反應。在該等情況下，本文揭示之化合物之酸性質子由金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)置換。在一些情形下，本文揭示之化合物與有機鹼(例如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺)配位。在其他情形下，本文所述之化合物與胺基酸(例如但不限於精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽之可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。在一些實施例中，本文提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
在一些實施例中，本文揭示之化合物製備為鈉鹽。
應理解，提及醫藥上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物在本文所述過程期間便捷地製備或形成。另外，本文提供之化合物視情況以非溶劑化形式及溶劑化形式存在。
可投與哺乳動物(例如人類)之治療劑必須藉由遵照法規指南製備。該等政府監管之指南稱為良好生產規範(GMP)。GMP指南概述活性治療劑之可接受污染程度，例如最終產品中之殘留溶劑量。較佳溶劑係適用於GMP設施並符合工業安全考慮之彼等溶劑。溶劑之分類定義在(例如) the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 「Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (2005年11月)中。
溶劑分為三類。1類溶劑有毒，且應避免使用。2類溶劑係在治療藥物生產期間限制使用之溶劑。3類溶劑係具有低毒性潛能且對人類健康風險較低之溶劑。3類溶劑之數據指示，其在急性或短期研究中毒性較低，且在基因毒性研究中呈陰性。
應避免之1類溶劑包括:苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；及1,1,1-三氯乙烷。
2類溶劑之實例係：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烷及二甲苯。
具有低毒性之3類溶劑包括：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、 第三丁基甲醚(MTBE)、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
活性藥物成分(API)中之殘留溶劑源自API之生產。在一些情形下，藉由實際生產技術並未完全去除溶劑。適當選擇合成API之溶劑可提高產率，或決定諸如晶型、純度及溶解度等特徵。因此，溶劑係合成過程中之關鍵參數。
在一些實施例中，包含化合物 II之組合物包含有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物 II之組合物包含殘餘量之有機溶劑。在一些實施例中，包含化合物 II之組合物包含殘餘量之3類溶劑。在一些實施例中，3類溶劑選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、 第三丁基甲醚、異丙苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。在一些實施例中，3類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 第三丁基甲基醚、庚烷、異丙醇及乙醇。
在一些實施例中，包含化合物 II之組合物包括可檢測量之有機溶劑。在一些實施例中，有機溶劑係3類溶劑。
在其他實施例中，係包含化合物 II之組合物，其中組合物包含小於約1%之可檢測量之溶劑，其中溶劑選自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、庚烷及2-丙醇。在另一實施例中，係包含化合物 II之組合物，其中組合物包含小於約5000 ppm之可檢測量之溶劑。在又一實施例中，係包含化合物 II之組合物，其中溶劑之可檢測量小於約5000 ppm、小於約4000 ppm、小於約3000 ppm、小於約2000 ppm、小於約1000 ppm、小於約500 ppm或小於約100 ppm。
在另一實施例中，本文所述之化合物經同位素標記(例如用放射性同位素)或藉由另一其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文所述化合物包括同位素標記之化合物，其與本文提供之各式及結構中列出者相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 124I、 125I、 131I、 32P及 33P。在一態樣中，本文所述之同位素標記之化合物(例如納入放射性同位素(例如 3H及 14C)之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一態樣中，用同位素(例如氘)之取代提供由更大之代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或改變之代謝途徑以減少不期望之代謝物或減少之劑量要求。
在一些實施例中，化合物 II上之一或多個氫原子經氘置換。在一些實施例中，用氘取代提供由更大之代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或減少之劑量要求。
在一態樣中，闡述具有以下結構之化合物：
Figure 02_image189
其中， 每一R獨立地選自氫或氘， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物之醫藥上可接受之鹽係鈉鹽。
本文提供之化合物包括所有非鏡像異構物、個別鏡像異構物、阻轉異構物及差向異構物形式及其適當混合物。本文提供之化合物及方法包括所有順式(cis)、反式(trans)、順(syn)、反(anti)、反式(entgegen，E)及順式(zusammen，Z)異構物以及其適當混合物。
除非另外陳述，否則本申請案中使用之下列術語具有下文給出之定義。術語「包括(including)」以及其他形式(例如「include」及「includes」)之使用不具有限制意義。本文所用之各部分標題僅出於組織目的，而不能解釋為限制所述標的物。
術語「鹵基」或另一選擇「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵素係氟、氯或溴。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常被視為包埋於分子中或附加至分子上之化學實體。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之總體健康狀況無持久有害效應。
如本文所用術語「調節」意指與靶直接或間接相互作用以改變靶之活性，僅作為實例，包括增強靶之活性、抑制靶之活性、限制靶之活性或延長靶之活性。
如本文所用術語「調節劑」係指與靶直接或間接相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係促效劑。
如本文所用術語「投與」(「administer」、「administering」、「administration」)、及諸如此類係指可用於將化合物或組合物遞送至期望生物作用位點之方法。該等方法包括(但不限於)經口途徑。
術語「個體」或「患者」包括哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員：人類、非人類靈長類動物，例如黑猩猩以及其他猿類及猴類。在一態樣中，哺乳動物係人類。
如本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)包括以預防及/或治療方式緩和、減輕或改善疾病或病況之至少一種症狀，預防額外症狀，抑制疾病或病況，例如，阻止疾病或病況之發展，緩解疾病或病況，引起疾病或病況之消退，緩解由疾病或病況引起之病況，或阻止疾病或病況之症狀。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所述化合物調配成醫藥組合物。使用一種或多種醫藥上可接受之非活性成分以習用方式調配醫藥組合物，該等非活性成分有助於將活性化合物處理成醫藥上使用之製劑。適當調配物取決於所選投與途徑。本文所述醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第17版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其揭示內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所述化合物在醫藥組合物中單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與。本文所述化合物及組合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用位點之任何方法實現。 治療方法
在一個實施例中，本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用於治療哺乳動物之將受益於調節PPARδ活性之疾病或病況之藥劑。治療需要該治療之哺乳動物之本文所述之任何疾病或病況的方法涉及向該哺乳動物投與治療有效量之包括至少一種本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，化合物 I或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物 II)用於治療哺乳動物之腎病。在一些實施例中，腎病係亞伯氏症候群(Alport syndrome)、古巴斯捷氏症候群(Goodpasture syndrome)、薄基底膜腎病(TBMN)、局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植後抗GBM(腎小球基底膜)腎炎。在一些實施例中，腎病係X連鎖亞伯氏症候群(XLAS)、體染色體隱性亞伯氏症候群(ARAS)或體染色體顯性亞伯氏症候群(ADAS)。
在一些實施例中，化合物 I或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物 II)用於治療哺乳動物之肌肉萎縮。在一些實施例中，肌肉萎縮繼發於慢性疾病。在一些實施例中，慢性疾病係多發性硬化、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓性肌萎縮、重大疾病神經病變、癌症、鬱血性心臟衰竭、慢性肺病、慢性腎衰竭、慢性肝病、糖尿病、庫欣氏症候群(Cushing syndrome)、慢性感染、糖皮質激素誘導之肌病、史他汀(statin)誘導之肌病、多發性肌炎或皮肌炎。在一些實施例中，慢性疾病係神經疾病或藥物誘導之肌肉疾病。在一些實施例中，肌肉萎縮繼發於主要影響骨骼肌之遺傳性疾病。在一些實施例中，遺傳性疾病係肌肉營養不良症或肌強直性營養不良。在一些實施例中，肌肉萎縮由肌肉疾病引起。在一些實施例中，肌肉疾病係肌肉營養不良症、多發性肌炎或肌強直。在一些實施例中，肌肉疾病為對全身疾病反應而發生。在一些實施例中，全身性疾病係甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進、腎上腺耗竭(depletion)、糖尿病或自體免疫性疾病。在一些實施例中，全身性疾病係癌症、獲得性免疫缺失症候群(AIDS)、慢性阻塞性肺病、鬱血性心臟衰竭、心肌病、慢性肝病、腎病、肺氣腫、結核症、軟骨病、激素缺乏、神經性厭食症及全身性營養不良。
在一些實施例中，化合物 I或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物 II)用於治療哺乳動物之原發性粒線體肌病。在一些實施例中，哺乳動物已經診斷患有卡恩斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome，KSS)、萊氏症候群(Leigh syndrome)、母系遺傳之萊氏症候群(MILS)、粒線體DNA耗竭症候群(MDS)、粒線體腦肌病、乳酸性酸中毒及中風樣發作(MELAS)、粒線體神經胃腸腦肌病(MNGIE)、肌抽躍癲癇合併紅色襤褸肌纖維症(MERRF)、神經病性共濟失調及色素性視網膜炎(NARP)、皮爾遜症候群(Pearson syndrome)或進行性外眼肌麻痺(PEO)。
在一些實施例中，化合物 I或其醫藥上可接受之鹽(例如化合物 II)用於治療哺乳動物之脂肪酸氧化障礙(FAOD)。在一些實施例中，脂肪酸氧化障礙(FAOD)包括肉鹼運輸蛋白缺乏症、肉鹼/醯基肉鹼轉位酶缺乏症、肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症1型、肉鹼棕櫚醯基轉移酶缺乏症2型、戊二酸血症2型、長鏈3-羥基醯基CoA去氫酶缺乏症、中鏈醯基CoA去氫酶缺乏症、短鏈醯基CoA去氫酶缺乏症、短鏈3-羥基醯基CoA去氫酶缺乏症、三功能蛋白缺乏症或極長鏈醯基CoA去氫酶缺乏症或其組合。在一些實施例中，脂肪酸氧化障礙包含肉鹼棕櫚醯基轉移酶II (CPT2)缺乏症、極長鏈醯基-CoA去氫酶(VLCAD)缺乏症、長鏈3-羥基醯基-CoA去氫酶(LCHAD)缺乏症、三功能蛋白(TFP)缺乏症；或其組合。 實例
僅出於闡釋目的提供以下實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。 實例 1 ： (Z)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3- 碘烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4a) 及 (Z)-2-(4-((3- 溴 -3-(4- 氟苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4c) 之製備
Figure 02_image191
實例 1-1 ： 3-(4- 氟苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 醇 ( 化合物 4-2) 之製備
Figure 02_image193
向100 L夾套反應器中裝入36 L 2-Me-THF及4-氟-碘苯(6.0 kg, 27 mol)且迅速脫氣。在氮氣氛中，向反應器中添加N,N-二異丙基乙胺(7 L)、碘化銅(I) (200 g, 1.05 mol)及Pd(PPh 3) 3Cl (91 g, 85 mmol)。在夾套溫度達到20℃後，經2h之時段逐滴添加炔丙醇(1.9 L, 32.4 mol)，同時保持反應溫度在30-40℃之範圍內。在添加後，將反應混合物於20℃下保持30分鐘且藉由LC/MS分析觀察完全轉化。快速添加1M鹽酸(20 L)且反應混合物之pH係5~7。於30℃下攪拌30分鐘後，分離各層且排出下方水層。向反應器中添加20 L水且將混合物於rt下攪拌30分鐘。分離各層後，排出下層，且向反應器中添加12 L 6%碳酸氫鈉水溶液。於rt下攪拌30分鐘後，排出下層且用20 L鹽水洗滌有機相。分離水層後，收集有機相且用2-Me-THF洗滌反應器。在減壓下濃縮合併之有機相且獲得10.88 kg粗產物。
將矽膠(12 kg)加載至30 L管柱中且用己烷調節。將粗產物加載於管柱頂部上。用乙酸乙酯:己烷溶析產物。彙集含有純產物之部分且在減壓下濃縮，以產生期望產物，將其儲存於冷凍器中。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.45-7.40 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.96 (s, 1H)。 替代條件
向含有2-Me-THF (6 ml/g)中之化合物 4-1(1 eq)之反應容器中添加DIPEA (1 eq)、CuI (0.04 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.005 eq)，於15-25℃下在N 2氣氛下攪拌。將溫度調整至30-40℃且逐滴添加炔丙醇(1.2 eq)。將所得混合物於30-40℃下攪拌5-10 h。監測反應，於30-40℃下攪拌直至炔丙醇≤100 ppm，且然後冷卻至15-25℃。然後過濾反應混合物，且用2-Me-THF (2 ml/g)洗滌殘餘物。於10-20℃下用1M HCl (2-5 ml/g)將濾液調整至pH 5-7。將混合物於15-25℃下攪拌30-60分鐘，然後於15-25℃下靜置30-60分鐘。分離有機相且於15-25℃下與7% NaHCO 3溶液(2 ml/g)一起攪拌30-60 min，過濾，然後於15-25℃靜置30-60 min。再次，分離有機相且於15-25℃下與7% NaHCO 3溶液(2 ml/g)一起攪拌30-60 min，過濾，然後於15-25℃下靜置30-60分鐘。再次分離有機相且於15-25℃下與10% Na 2SO 4(3 ml/g)一起攪拌30-60分鐘，然後於15-25℃下靜置30-60分鐘。在低於45℃下將有機層濃縮至2.5-3.5 ml/g。向分離之水相中添加庚烷(9-12 ml/g)且將混合物於15-25℃下攪拌30-60 min，然後經由矽膠過濾。用庚烷/2-Me-THF (9:1, 10-20 ml/g)洗滌殘餘物，且將兩種濾液與第一濃縮有機層合併。分離有機層，經由矽膠過濾，且用庚烷/2-Me-THF (1:1, 30-35ml/g)洗滌殘餘物。合併兩種濾液且在低於45℃下濃縮至3-5 ml/g。接下來，添加2-MeTHF (5 ml/g)且在低於45℃下將混合物再次濃縮至3-5 ml/g。重複此操作且若所得混合物之卡爾-費歇爾(Karl Fischer，KF)分析＞0.5%，則再添加2-Me-THF且將混合物再次濃縮至6-8 ml/g直至KF ≤0.5%。 實例 1-2 ： (Z)-3-(4- 氟苯基 )-3- 碘丙 -2- 烯 -1- 醇 ( 化合物 4-3a) 之製備
Figure 02_image195
在氮氣沖洗下向2-Me-THF溶液(6.8 L)中逐份裝入氫化鋁鋰(287 g, 7.55 mol)。添加後，將內容物冷卻至0℃。經60分鐘逐滴添加3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇( 4-2,800 g, 5.33 mol)於2-Me-THF (2 L)中之溶液，同時保持反應溫度低於-5℃。添加後，將反應混合物於-5℃下攪拌60分鐘且達到完全轉化。逐滴添加碳酸二甲酯(DMC, 624 mL, 6.4 mol)於2-Me-THF (1.6 L)中之溶液，同時保持反應溫度低於0℃。添加結束時，溫度開始快速下降且經5分鐘添加剩餘碳酸鹽溶液。將混合物攪拌30分鐘且然後冷卻至-10℃。向混合物中逐滴添加碘(1.62 kg, 6.4 mol)於無水2-Me-THF (2.0 L)中之溶液，同時保持溫度低於0℃。將所得混合物攪拌過夜且使溫度緩慢升溫至室溫。
逐滴添加亞硫酸鈉溶液(0.86 M, 5 L)以淬滅反應。溫度在整個添加過程中增加(20-35℃)。添加期間，混合物變為黃色凝膠且攪拌變得困難。繼續添加亞硫酸鈉溶液且大部分凝膠分解成黃色液體。
如上文所述完成另三個批次之程序。且合併彼等四個批次用於後處理。將合併之淬滅之混合物攪拌30分鐘。然後分離上層(有機層)。向下層(水性乳液層)中添加鹽酸(3 M, 50 L)。攪拌30分鐘後，乳液分解。然後用乙酸乙酯(20 L)萃取此混合物，且去除水層。合併有機層且用15% NaCl/5% Na 2HPO 4溶液(20 L)洗滌，使各相分離且去除下方相。檢查pH且調整至中性範圍(6-8)。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且濃縮，以產生5.6 kg粗產物，使其避光。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.48-7.43 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.22-6.18 (m, 1H), 4.38 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H)。 實例 1-3 ： (Z)-3- 溴 -3-(4- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 醇 ( 化合物 4-3c) 之製備
Figure 02_image197
化合物 4-3c之合成始於化合物 4-2，其合成可參見上文實例1-1。向無水THF (3 ml/g)與無水2-Me-THF (4.6 ml/g)之混合物中裝入固體氫化鋁鋰(1.1 eq)且於10-30℃下攪拌2-6 h且然後冷卻至介於-15℃與-5℃之間。逐滴添加3-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇( 4-2)於2-MeTHF (1 eq)中之溶液且將混合物於介於-15℃與-5℃之間攪拌3-5 h。藉由IPC監測反應且視需要進一步添加LAH。反應完成後，逐滴添加碳酸二甲酯(DMC)於2-MeTHF (1.2 eq)中之溶液，保持溫度介於-15℃與-5℃之間。將混合物於介於-15℃與-5℃之間攪拌1-2 h且然後冷卻至介於-40℃與-20℃之間。添加NBS (1.02 eq)且將反應混合物於介於-40℃與-20℃之間攪拌1-3 h，或若需要，攪拌更長時間。然後將溫度調整至10-15℃且於10-20℃下逐滴添加23% NaHSO 3溶液(0.2 eq)；將混合物於10-20℃下攪拌1-2 h。過濾混合物，用2-Me-THF (2.5-6.0 ml/g)洗滌殘餘物，且合併濾液。將溫度調整至10-30℃，逐滴添加10% Na 2SO 3溶液(5 ml/g)，且將混合物於20-30℃下攪拌30-60分鐘。將混合物於20-30℃下靜置30至60分鐘。分離有機相且添加7% Na 2SO 4溶液(7 ml/g)。將混合物於20-30℃下攪拌20-40分鐘且然後於20-30℃下靜置1-2 h。分離有機層且在低於35℃下濃縮至3-4 ml/g。重複添加2-Me-THF且在低於35℃下將混合物濃縮至3-4 ml/g直至KF ＜0.2%。汽提等分試樣之 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ7.60 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 4.25 (d, 2H)。 實例 1-4 ： (Z)-1-(3- 溴 -1- 碘丙 -1- 烯 -1- 基 )-4- 氟苯 ( 化合物 4-4a) 之製備
Figure 02_image199
用黑色塑膠板蓋住100L夾套反應器中(Z)-3-(4-氟苯基)-3-碘丙-2-烯-1-醇( 4-3a, 7.5 kg, 27 mol)於甲苯(46 L)中之溶液，以使反應溶液避光。冷卻至0℃後，逐滴添加PBr 3(973 mL, 10.5 mol)，同時保持反應溫度低於5℃。添加後，將所得混合物攪拌60分鐘以達到完全轉化。添加10% K 2HPO 4溶液(1.6 Kg K 2HPO 4·3H 2O，於17L H 2O中)且將混合物攪拌30分鐘。虹吸出有機層並用乙酸乙酯(5 L)萃取水層。合併有機層且用10%鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，且在減壓下濃縮，以得到7.83 Kg產物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.50-7.44 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.19-6.14 (m, 1H), 4.22 (d, J= 3.9, 2H)。 實例 1-5 ： (Z)-1-(1,3- 二溴丙 -1- 烯 -1- 基 )-4- 氟苯 ( 化合物 4-4c) 之製備
Figure 02_image201
將化合物 4-3c於2-Me-THF中之溶液用二氯甲烷(DCM, 4 ml/g)稀釋，且將混合物濃縮至2-5 ml/g，保持溫度低於35℃。再重複此兩次，然後將混合物之溫度調整至介於-5℃與5℃之間。在介於-5℃與5℃之間添加PBr 3(0.4eq)且在介於-5℃與5℃之間將反應物攪拌3-5 h。藉由IPC監測反應且若需要進一步裝入PBr 3(0.05eq)。在介於-5℃與5℃之間將反應混合物繼續攪拌3-5 h直至IPC指示反應完成(剩餘＜2%化合物 4-93c)。添加正庚烷(10 ml/g)且在介於-5℃與5℃之間用10% K 2HPO 4溶液(0.85 eq)將pH調整至3-5。將混合物升溫至20-30℃且於20-30℃下攪拌20-40分鐘。然後將混合物於20-30℃下靜置20-40分鐘。分離有機層且用5% Na 2SO 4溶液(0.30 eq)洗滌，於20-30℃下攪拌20-40分鐘且然後於20-30℃下靜置20-40分鐘。分離有機相且在低於35℃下濃縮至2-4 ml/g。添加庚烷(7 ml/g)且經由矽膠過濾混合物。用庚烷(4 ml/g)洗滌殘餘物，且合併濾液，然後濃縮至2-5 ml/g。 實例 1-6 ： 2-(4- 乙醯基 -2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4-6) 之製備
Figure 02_image203
向100L夾套反應器中裝入無水乙腈(45 L)及4-羥基-3-甲基苯乙酮( 4-5, 4 kg, 26.6 mol)。將混合物冷卻至12℃。逐份添加碳酸銫(13 kg, 40 mol)，同時保持溫度低於25℃。添加後，將混合物攪拌30分鐘且將溫度降低至15℃。添加溴乙酸甲酯(2.6 L, 28 mol)，同時維持溫度低於25℃。觀察到放熱反應。將反應混合物於25℃下繼續攪拌過夜且藉由LC-MS監測轉化。添加完成後，過濾混合物以去除無機鹽且用乙腈(2 × 4 L)洗滌濾餅。合併濾液及洗滌溶液且在減壓下濃縮。將所得固體溶解於乙酸乙酯(20 L)中且用H 2O (20 L)洗滌。將混合物攪拌30分鐘且然後分離各層。去除水層後，用MgSO 4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，以提供6.0 kg 2-(4-乙醯基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.80-7.76 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 替代條件
將化合物 4-5於乙腈(11 ml/g)中之溶液冷卻至5-10℃。於5-10℃下向含有化合物 4-5之溶液中添加Cs 2CO 3且於5-10℃下將反應混合物攪拌30-60分鐘。接下來，於5-10℃下向反應混合物中添加2-溴乙酸甲酯(1.05 eq)，於5-10℃下攪拌3-5 h或更長時間，直至IPC指示反應混合物中存在不超過2%化合物 4-5。若需要，添加額外2-溴乙酸甲酯(0.05-0.1eq)。然後過濾混合物且在低於35℃下濃縮至2-4 ml/g。用DCM重複稀釋混合物且濃縮。添加水且於20-25℃下將混合物攪拌20-30分鐘，且然後於20-25℃下靜置20-30分鐘。分離含有化合物 4-6於DCM中之溶液的有機層，且繼續進行。 實例 1-7 ： 2-(4- 乙醯氧基 -2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4-7) 之製備
Figure 02_image205
向100 L夾套反應器中裝入化合物 4-6(6.4 kg, 28.8 mol)、二氯甲烷(50 L)及85% m-CPBA (8.77 kg, 43.2 mol)。將反應混合物加熱至回流(40℃)且攪拌過夜。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫。然後用1 M Na 2SO 3(25 L)、2M Na 2CO 3(25 L)、飽和Na 2CO 3(2×20 L)及鹽水(2×20 L)處理反應混合物。每次將雙相混合物攪拌10-15分鐘，然後分離各層。分離水層；有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生7.24 kg期望產物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.91-6.83 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.29 (m, 6H)。 替代條件
於16-21℃下向含有化合物 4-6之DCM溶液(1 eq, 0.1-5 ml/g)之反應容器中添加m-CPBA (0.5eq)，且將反應物於16-21℃下攪拌20-30分鐘。額外兩次添加m-CPBA (0.5eq)，於16-21℃下攪拌20-30分鐘。將反應混合物之溫度調整至19-24℃，且將反應物於19-24℃下攪拌20-30 h或更長時間，直至IPC指示化合物 4-6之量小於化合物 4-7之量之3%。完成時，將反應物用1M Na 2SO 3溶液(30 ml/g)淬滅，在添加期間維持溫度介於15-25℃之間。然後將混合物於20-30℃下攪拌5-10 h，之後過濾並用DCM洗滌殘餘物。將有機層用2M Na 2CO 3溶液洗滌兩次，於15-25℃下攪拌30-60分鐘且然後靜置30-60分鐘，之後分離有機相。最後用水(3 ml/g)洗滌含有化合物 4-7之有機溶液且在低於45℃下濃縮至3-5 ml/g。測定產物溶液之純度、分析及KF結果。 實例 1-8 ： 2-(4- 羥基 -2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4-8) 之製備
Figure 02_image207
向100 L夾套反應器中裝入無水甲醇(48 L)、化合物 4-7(6.9 kg, 28.9 mol)及氫氧化鈉(463 g, 11.57 mol)。將反應混合物於室溫下攪拌2 hr。藉由LC-MS跟隨反應進程。在幾乎完全轉化時，停止反應。在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 L)中。用水(20 L)、飽和碳酸氫鈉(20 L)及鹽水(20 L)洗滌有機溶液。每次洗滌時，將混合物攪拌10-15分鐘；然後分離各層且去除水層。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，以得到4.25 kg淺粉色固體狀粗產物。將固體重新溶解於最少量之乙酸乙酯中且於60℃下藉由添加己烷結晶。獲得3.3 kg期望產物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.67-6.64 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 替代條件
在低於45℃下將來自先前步驟之化合物 4-7於DCM中之溶液濃縮至2-4 ml/g。向混合物中添加MeOH (4-4.5 ml/g)，且在低於45℃下將混合物濃縮至3-5 ml/g。再重複兩次添加MeOH及體積減少，之後添加Na 2CO 3(0.40 eq)。將混合物調整至15-25℃且於15-25℃下攪拌5-10 h。添加乙酸異丙酯(4 ml/g)且將混合物於15-25℃下攪拌5-10分鐘，之後過濾並在低於45℃下濃縮至4-5V。再重複添加乙酸異丙酯，且重複濃縮混合物。接下來，添加10% Na 2SO 4(3 ml/g)且將混合物於20-30℃下攪拌15-30分鐘，之後靜置30-60分鐘。分離有機層，再次用10% Na 2SO 4(3ml/g)洗滌，於20-30℃下攪拌15-30 min且然後靜置30-60分鐘。在低於45℃下將有機相濃縮至2-3V且調整至55-65℃。於55-65℃下逐滴添加甲基環己烷(5-18 ml/g)。將混合物緩慢冷卻至15-25℃且於15-25℃下攪拌1-12 h。藉由過濾分離產物，用甲基環己烷(1-2ml/g)洗滌且於40-50℃下乾燥18-24 h。生成純度、分析及KF數據。 實例 1-9 ： (Z)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3- 碘烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4a) 之製備
Figure 02_image209
向100 L夾套反應器中裝入無水乙腈(30 L)、(Z)-1-(3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基)-4-氟苯(化合物 4-4a, 4.96 kg, 14.5 mol)及碳酸鉀(6.0 kg, 43.5 mol)。用黑色塑膠板蓋住反應器，以使反應溶液避光。向混合物中添加2-(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物 4-8, 3.0 kg, 15.3 mol)及碳酸銫(950 g, 2.9 mol)。將所得混合物於rt下攪拌3天。添加額外20%碳酸銫(950 g, 2.9 mol)以推動反應完成。經由矽藻土墊過濾反應混合物。用乙腈(2×4 L)沖洗濾餅。去除有機溶劑且將所得油重新溶解於乙酸乙酯(15 L)中。將有機溶液用鹽水(15 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生6.2 kg粗產物，於60℃下將其用最少量之甲苯溶解。添加己烷且使混合物結晶。過濾所得固體且用甲醇洗滌，以產生白色固體狀期望產物(化合物 4a)。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.49-7.45 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.30 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)； LC-MS: m/z= 479 (M+Na +)。 實例 1-10 ： (Z)-2-(4-((3- 溴 -3-(4- 氟苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 4c) 之製備
Figure 02_image211
將化合物 4-4c之庚烷溶液(1.05 eq)在低於35℃下濃縮至2-3 ml/g。添加乙腈(4 ml/g)且將混合物在低於35℃下重新濃縮至2-3 ml/g，之後添加額外乙腈(8 ml/g)。向反應混合物中添加2-(4-羥基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯(化合物 4-8)、K 2CO 3(2 eq)及Cs 2CO 3(0.3eq)，且將反應混合物之溫度調整至20-30℃。將混合物於20-30℃下攪拌5-10 h或更長時間，直至IPC指示剩餘＜3%化合物 4-8。過濾混合物，用乙酸乙酯(1-2 ml/g)洗滌殘餘物且合併濾液且在低於45℃下濃縮至2-4 ml/g。添加乙酸乙酯(6 ml/g)且將混合物在低於45℃下濃縮至6-8 ml/g。重複此程序直至乙酸乙酯溶液中之乙腈含量低於10%。添加10% Na 2SO 4溶液(3 ml/g)且將混合物於15-25℃下攪拌30-60分鐘。然後將混合物靜置30-60分鐘。重複此程序，且分離有機層且在低於45℃下濃縮至2-3 ml/g。逐滴添加MeOH (6 ml/g)且將混合物在低於45℃下濃縮至2-3 ml/g。重複此過程直至餾出物中乙酸乙酯含量≤10%。向混合物中添加乙酸乙酯(0.1-1 ml/g)，然後調整至55-65℃且然後緩慢冷卻至15-25℃且攪拌0.5-1 h。過濾化合物 4c，用MeOH洗滌且於30-50℃下乾燥18-24 h或直至殘餘MeOH ≤1%且KF ≤1%。 實例 2 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I) 之製備
Figure 02_image213
實例 2-1 ： 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 ( 化合物 2a) 之製備
Figure 02_image215
向反應容器中添加THF (8 ml/g)中之炔丙基溴(1 eq)及嗎啉(1.95 eq)，保持溫度介於10-20℃之間。將溫度調整至15-25℃且將混合物於15-25℃攪拌1-2 h，藉由IPC監測。若需要，添加額外炔丙基溴或嗎啉，直至混合物於15-25℃攪拌1-2 hr。反應完成後，過濾最終混合物。製備HCl/EA溶液(2 M, 1.5 eq)且添加至濾液中，保持溫度介於10-20℃之間。將溫度調整至15-25℃且將混合物於15-25℃下攪拌2-5 h。在減壓下去除反應混合物中之HCl氣體達1-3 h。藉由過濾分離產物，用THF洗滌，且於20-30℃下真空乾燥3-6 h，之後於40-50℃下額外乾燥10-20 h。對產物取樣用於KF IPC且若需要，於40-50℃下進一步乾燥10-20 h。藉由HPLC及KF評價純度。 實例 2-2 ： 4-(3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 嗎啉鹽酸鹽 ( 化合物 3b) 之製備
Figure 02_image217
使用THF (7 ml/g)中之化合物 1a(1 equiv)、化合物 2a(1.1 equiv)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1 mol%)、CuI (0.5 mol%)、DBU (2.5 equiv)實施薗頭反應。首先，將化合物 1a及 2a於20-30℃下在THF中攪拌0.5至1 h。於20-30℃下逐滴添加DBU且用N 2吹掃容器。在N 2下添加CuI及Pd(PPh 3)Cl 2且將混合物調整至58-63℃且攪拌5-8 h。GC-MS顯示痕量未反應之 2、未反應之 1a及期望產物。當GC-MS顯示剩餘＜5%起始材料時，將反應物冷卻至25-35℃且過濾。將濾液調整至15-25℃且於15-25℃下添加AcOH (1-2 eq)直至達到pH 6-7。將混合物在低於45℃下濃縮至2-3ml/g。添加甲苯(10 ml/g)且將混合物在低於45℃下濃縮至4-6 ml/g且將溫度調整至20-30℃。添加水(5-6 ml/g)且將混合物於20-30℃下攪拌20-40分鐘且於20-30℃下靜置1-2 h。分離有機相且添加額外水(5-6 ml/g)。將混合物於25-35℃下攪拌20-40分鐘，過濾且於25-35℃下靜置20-40 min。
為了將游離鹼 3a轉化為HCl鹽 3b，分離有機層且於15-25℃下在攪拌的同時添加2N HCl/THF溶液。將混合物於15-25℃下額外攪拌2-5 h。然後過濾產物，用甲苯洗滌，且於20-30℃下乾燥3-6 h，之後於45-55℃下進一步乾燥10-20 h或更長時間直至KF ＜3%，殘餘THF ＜1%，且甲苯 ＜3%。 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ7.67 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.70-4.10 (br, 4H), 3.25-3.60 (br, 4H), 1.18 (s, 12H)。 實例 2-3 ： 自化合物 4a 之 (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 5c) 之製備
Figure 02_image219
向反應容器中裝入5 g化合物 3b(1 equiv)、化合物 4a(1.1 equiv)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(3 mol%)、K 2CO 3(3 equiv)、MTBE:H 2O (1:1, 10 vol.)。將反應物於60℃下加熱48 h，然後冷卻至r.t.，且分離各層。用1M NaOH洗滌有機相。進一步用水及鹽水洗滌有機相。 殘餘鈀之去除
於60℃下將有機相用3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽處理2 h，過濾，且將濾液減少至½體積。 至化合物 5c 鹽酸鹽之轉化
添加醚中之2M HCl，且將混合物攪拌2 h，過濾，且用MTBE洗滌，以得到5.8 g (74%產率)化合物 5c。 1H-NMR與結構一致。 實例 2-4 ：自化合物 4c 之 (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 5c) 之製備
Figure 02_image221
向反應容器中裝入MTBE (7 ml/g)中之化合物 3b(1.1 eq)且於20-30℃下攪拌，同時添加Na 2CO3溶液(1.1 eq, 4-8 ml/g H 2O)。接下來，向混合物中添加化合物 4c且用N 2吹掃容器。在N 2下添加Pd 2(dba) 3(0.02 eq)及丁基二-1-金剛烷基膦(0.08 eq)且將混合物調整至57-62℃。將反應物於57-62℃下攪拌4-12 h。然後將反應混合物用MTBE (1-3 ml/g)稀釋且於57-62℃下攪拌4-12 h。重複此過程，且藉由IPC監測反應，於57-62℃下攪拌，直至剩餘小於5%起始材料。當IPC顯示剩餘小於5%起始材料時，然後將混合物冷卻至20-30℃且用AcOH調整至pH 5-7。過濾反應混合物且於20-30℃下靜置30-60分鐘。然後分離有機相且添加5%檸檬酸溶液(5-7 ml/g)。將混合物於20-30℃下攪拌30-60分鐘且於20-30℃下靜置30-60分鐘。重複此過程，且實施最終水洗滌(5ml/g)，於20-30℃下攪拌30-60分鐘。分離有機相且在低於50℃下濃縮至3-5 ml/g。然後添加甲苯(8 ml/g)且在低於50℃下濃縮至4-5 ml/g。然後添加正庚烷(3-6 ml/g)且將混合物於20-30℃下攪拌3-6 h且經由矽藻土過濾。 殘餘鈀之去除
向反應混合物中添加3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽，且將混合物加熱至55-65℃並攪拌2-4 h，之後過濾。 5c 至鹽酸鹽之轉化
於20-30℃下向含有化合物 5c之溶液中添加10% HCl/THF溶液(1-2 ml/g)且攪拌1-3 h。然後將反應溫度降低至0-10℃且將溶液攪拌2-5 h。藉由過濾分離材料，用甲苯洗滌且於40-50℃下乾燥10-20 h。將乾燥餅與水(10-15 ml/g)混合且於20-30℃下攪拌10-22 h。過濾混合物，用水洗滌且於20-30℃下乾燥20-40 h，以產生化合物 5c，純度測定為≥95%，KF ≤5% (殘餘Pd ≤100ppm且Cu ≤3000ppm)。 5c 之可選純化
於回流溫度(82℃)下將化合物 5c(5.07 kg)與乙腈(70.5 kg)一起研磨10分鐘。將懸浮液冷卻至22℃且過濾。將固體用乙腈(9.0 kg)洗滌且在過濾器上乾燥10分鐘。HPLC指示99.09面積%純度。將化合物 5c於43℃下在真空下在盤式乾燥器中在氮氣吹掃下乾燥22 h，以產生4.54 kg (70.9%)化合物 5c。 實例 2-5 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I) 之製備
Figure 02_image223
向反應容器中裝入化合物 5c、EtOH (6-10 ml/g)及水(2.5-4 ml/g)且於15-25℃下攪拌。在攪拌混合物的同時，添加NaOH水溶液(1.8 N, 2.5 eq)，且將溫度調整至25-30℃，於該溫度下反應繼續攪拌1-3 h。藉由IPC監測反應且繼續攪拌直至化合物 5c/ (化合物 5c+ 化合物 I)小於1%。然後將混合物冷卻至15-25℃。用AcOH (3.25 eq)於水中之溶液(1-1.5 ml/g)調整混合物之pH且於15-25℃下攪拌2-3 h。將混合物在低於45℃下濃縮至6-10 ml/g，之後添加水(4-6ml/g)，從而促進藉由過濾分離化合物 I。用水/EtOH 10:1洗滌濾液。重複此洗滌直至化合物I之純度不小於98%。將產物於45-55℃下乾燥10-20 hr或更長時間直至KF ＜3%。
在一些情況下，於73-75℃下將化合物I (3.99 kg)在2-Me-THF (ACS級, 36.2 kg)中研磨10分鐘。將懸浮液冷卻至24℃並過濾。用2-Me-THF (4.1 kg)沖洗反應器且將沖洗液送至過濾器。將固體在過濾器上乾燥35分鐘且於43℃下在減壓下在盤式乾燥器上進一步乾燥21 h，以產生3.34 kg (81.5%總產率)白色至灰白色固體狀化合物 I。 實例 3 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I) 之替代製備
Figure 02_image225
實例 3-1 ： (Z)-2-(4-((3-(4- 溴苯基 )-3-(4- 氟苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 8c) 之製備
Figure 02_image227
向72 L容器中添加 4a(3000 g, 6.575 mol)、無水甲苯(35.5 L)、
Figure 110143957-A0304-1
酸酯 7a(1334 g, 6.641 mol)及氟化銫(2000 g, 13.28 mol)。將溶液用氮氣脫氣45 min。添加四(三苯基膦)鈀(0) (227.9 g, 0.1972 mol)且使氮氣鼓泡通過溶液達30 min。將反應物於80℃下攪拌8 hr。HPLC分析顯示剩餘6.5% 4a。添加額外 7a(13.3 g)且將反應物攪拌10 hr以上。HPLC分析顯示剩餘3.3% 4a。添加額外 7a(13.3 g)且將反應物攪拌6 hr以上。HPLC分析顯示剩餘2.3% 4a。添加額外 7a(13.3 g)且將反應物攪拌17 hr以上。HPLC分析顯示剩餘小於1% 4a。冷卻反應物至30℃以下，向攪拌溶液中添加矽藻土(2 kg)，且在30 L玻璃過濾器中在矽藻土(5 kg)上過濾溶液。用甲苯(8.5 L)沖洗矽藻土墊。將濾液傾倒至72 L清潔容器中且將容器放置於氮氣下，直至可實施下一步驟。 實例 3-2 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( 化合物 5c) 之製備
Figure 02_image229
向含有 8c(6.575 mol, 假定來自前一步驟之定量產率)之甲苯溶液(44 L)之72 L容器中添加四氫呋喃(4.6 L)、DBU (1301 ml, 8.547 mol)及 2a(987.6 g, 7.890 mol)。將溶液用氮氣脫氣45 min。向溶液中添加碘化銅(I) (50.09 g, 0.2630 mol)。使氮氣鼓泡通過溶液達10 min。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (187.4 g, 0.267 mol)且使氮氣鼓泡通過溶液達30 min。將反應物於65℃下攪拌18 hr。冷卻反應物至30℃以下，向攪拌溶液中添加矽藻土(1 kg)及活性碳(546.0 g)，且在矽藻土(5 kg)上過濾溶液。用甲苯(14 L)沖洗矽藻土墊且將濾液傾倒至72 L清潔容器中，使用冰浴將其冷卻至20℃以下。添加鹽酸(808 ml)以將溶液之pH調整至4以下。將溶液冷卻至10℃，攪拌3 hr且過濾。乾燥濾餅，用甲苯(11 L)沖洗且再次乾燥。用水(5 × 10 L)沖洗濾餅。將濾餅在過濾器上乾燥19 hr且於45℃下在真空烘箱中進一步乾燥4天，以得到黃褐色固體狀中間體 5c(2968.2, 對於2個步驟為79.75%)。 實例 3-3 ：自化合物 5c 去除殘餘鈀
向含有 5c(1481.5 g, 2.617 mol)於甲醇(40 L)中之溶液之72 L容器中添加3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽(800.0 g)。將溶液加熱至64.5℃且在氮氣下攪拌150 min。將溶液冷卻至50℃且過濾。用甲醇(5.5 L)洗滌固體。將濾液蒸發至初始體積之1/10。將剩餘甲醇與甲苯(3 × 3.33 L)共沸。添加甲苯(4.5 L)，將溶液於室溫下在旋轉蒸發器上攪拌15 hr且過濾溶液。用甲苯(4.5 L)洗滌濾餅且在過濾器上風乾6 hr。將固體於50℃下在真空烘箱中乾燥36 hr，以得到米色固體狀中間體 5c。以此方式運行此反應兩次，以產生：1192.7g (樣品#1, 鈀含量=10 ppm，HPLC=99.13%)及1255.0g (樣品#2, 鈀含量=13 ppm, HPLC=98.96%)。總量 = 2447.7g (82.6%回收率)。 實例 3-4 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸 ( 化合物 I) 之製備
Figure 02_image231
向含有中間體 5c(1218.8 g, 2.153 mol)於乙醇(18 L)及水(6 L)中之溶液之72 L容器中添加氫氧化鈉(215.3 g, 5.383 mol)於水(3 L)中之溶液。將溶液加熱至28.5℃且攪拌3 hr，同時冷卻至22.5℃。在單獨燒瓶中，將乙酸(400.0 ml)溶解於水(6.6 L)中。將全部(7 L)乙酸溶液經5 min添加至72L容器中以獲得pH 6。將此混合物攪拌1 hr且然後於40℃下在減壓下濃縮，直至去除所有乙醇(約24 L餾出物)。將剩餘內容物轉移至另一72 L容器且用水(4.5 L)稀釋。將此混合物攪拌1 hr且過濾。用水(2 × 5 L)沖洗72 L容器且將沖洗液轉移至濾餅。將濾餅風乾16 hr且然後於50℃下在真空烘箱中乾燥50 hr，以得到淺黃色固體狀化合物 I。以此方式運行此反應兩次，以產生：1089.6g (樣品#1, HPLC=99.7%)及1099.2g (樣品#2, HPLC=99.4%)。總量 = 2188.8g (98.6%產率)。 實例 4 ： (E)-2-(4-((3-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3- 嗎啉基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯基 ) 烯丙基 ) 氧基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙酸鈉 ( 化合物 II) 之製備
Figure 02_image233
向含有化合物 I(1089.4 g, 2.113 mol)於乙酸乙酯(43 L)中之溶液之72 L敞口頭圓底燒瓶中添加氫氧化鈉(82.0 g, 2.050 mol)於水(675 ml)中之溶液。將溶液加熱至40℃且過濾。於40℃下在減壓下濃縮濾液，直至去除35 L溶劑。將溶液於20℃下攪拌1 hr且過濾。用乙酸乙酯(4 L)洗滌濾餅且在過濾器上風乾24 hr，之後於50℃下在真空烘箱中乾燥36 hr，以得到1079.6 g米色固體。將此固體懸浮於乙醇(22 L)中，且於室溫下攪拌3 hr且然後過濾。將濾餅風乾2 hr且然後用乙醇(2 × 4 L)製成漿液，之後過濾。將濾餅風乾24 hr且然後轉移至50℃下之真空烘箱中達24 hr，以得到米色固體狀化合物 II 。以此方式運行此反應兩次，以產生：905.7 g (樣品#1, HPLC=99.85%, KF=0.65%, 乙酸=19 ppm)及968.7 g (樣品#2, HPLC=99.87%, KF=0.53%, 乙酸=44 ppm)。總量 = 1874.4 g (82.5%產率)。
將上述兩種樣品於室溫下在旋轉蒸發燒瓶中摻和1 hr，以產生1859.0 g化合物 II。 1H-NMR (300 MHz, 1:1 CDCl 3/DMSO-d6): δ 7.45 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
本文所述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。
Figure 110143957-A0101-11-0001-1

Claims (76)

  1. 一種製備化合物 II之方法，
    Figure 03_image001
    化合物 II； 該方法包含： (1) 使化合物 3或其鹽：
    Figure 03_image236
    化合物 3； 其中B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸、
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯或三氟硼酸酯； 與化合物 4
    Figure 03_image238
    化合物 4； 其中R係C 1-C 6烷基；且 X係Br或I； 在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以提供化合物 5或其鹽：
    Figure 03_image240
    化合物 5； 其中R係C 1-C 6烷基； (2) (i) 使化合物 5與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在適宜溶劑中反應，以提供化合物 6：
    Figure 03_image242
    化合物 6； 其中M係鈉、鉀或鋰； 及 (ii) 使化合物 6與適宜酸在適宜溶劑中接觸，以提供化合物 I：
    Figure 03_image244
    化合物 I； 及 (3) 使化合物 I與氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下反應，以提供化合物 II。
  2. 如請求項1之方法，其中： 其中B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸或
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯；且 R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。
  3. 如請求項1之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸頻哪醇酯(pinacol ester)； R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。
  4. 如請求項2或3之方法，其中： R係甲基或乙基；且 X係I。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中化合物 4係化合物 4a或化合物 4c：
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    化合物 4a化合物 4c。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該化合物 5係：
    Figure 03_image250
    HCl                                                        。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中： 步驟(1)之該偶合觸媒係鈀觸媒； 步驟(1)之該適宜鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、碳酸氫鈉、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Na 3PO 4或K 3PO 4；且 步驟(1)之該適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯、水，或其組合。
  8. 如請求項7之方法，其中： 步驟(1)之該偶合觸媒係鈀觸媒； 步驟(1)之該適宜鹼係Na 2CO 3；且 步驟(1)之該適宜溶劑係甲苯與水之混合物。
  9. 如請求項7或8之方法，其中： 步驟(1)係在約77-82℃之溫度實施。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中： 步驟(2)(i)之該適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯，或其組合。
  11. 如請求項10之方法，其中： 在步驟(2)(i)中，該化合物 5與氫氧化鈉反應；且 步驟(2)(i)之該適宜溶劑係水與乙醇之混合物。
  12. 如請求項10或11之方法，其中： 步驟(2)(i)係在約15-25℃之溫度實施。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中： 步驟(2)(ii)之該適宜酸係乙酸、檸檬酸、草酸、乳酸、鹽酸、硝酸或硫酸；且 步驟(2)(ii)之該適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯，或其組合。
  14. 如請求項13之方法，其中： 步驟(2)(ii)之該適宜酸係乙酸；且 步驟(2)(ii)之該適宜溶劑係水。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中： 在步驟(2)(ii)之前，未分離化合物 6。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中： 步驟(3)之該適宜溶劑係水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯，或其組合。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其進一步包含用金屬清除劑處理化合物 5。
  18. 如請求項17之方法，其中： 該金屬清除劑包含SiO 2、木炭、L-半胱胺酸水溶液、Silicycle金屬清除劑、Si-硫醇、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱胺酸，或3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽。
  19. 一種製備化合物 5或其鹽之方法，
    Figure 03_image252
    化合物 5； 其中R係C 1-C 6烷基； 該方法包含： 使化合物 3或其鹽：
    Figure 03_image254
    化合物 3； 其中B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸、
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯或三氟硼酸酯； 與化合物 4
    Figure 03_image256
    化合物 4； 其中R係C 1-C 6烷基；且 X係Br或I； 在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以提供化合物 5。
  20. 如請求項19之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯；且 R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。
  21. 如請求項19之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸頻哪醇酯； R係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、戊基或己基。
  22. 如請求項19之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸頻哪醇酯；且 R係甲基。
  23. 如請求項19至22中任一項之方法，其中化合物 3或其鹽係化合物 3b：
    Figure 03_image258
    化合物 3b。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中化合物 4係化合物 4a：
    Figure 03_image260
    (化合物 4a)。
  25. 如請求項19至23中任一項之方法，其中化合物 4係化合物 4c：
    Figure 03_image262
    (化合物 4c)。
  26. 如請求項19至25中任一項之方法，其中化合物 5係：
    Figure 03_image264
    。
  27. 如請求項19至26中任一項之方法，其中： 該偶合觸媒係鈀觸媒； 該適宜鹼係Na 2CO 3； 該適宜溶劑係甲苯與水之混合物；且 該反應係在約77-82℃之溫度實施。
  28. 如請求項19至27中任一項之方法，其進一步包含用金屬清除劑處理化合物 5。
  29. 如請求項28之方法，其中： 該金屬清除劑包含SiO 2、木炭、L-半胱胺酸水溶液、Silicycle金屬清除劑、Si-硫醇、SiliaBond DMT、SiliaBond半胱胺酸，或3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽。
  30. 如請求項19至29中任一項之方法，其進一步包含： (i) 使化合物 5與氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在適宜溶劑中反應，以提供化合物 6：
    Figure 03_image266
    化合物 6； 其中M係鈉、鉀或鋰 及 (ii) 使化合物 6與適宜酸在適宜溶劑中接觸，以提供化合物 I：
    Figure 03_image268
    化合物 I。
  31. 如請求項30之方法，其中： 在步驟(i)中，化合物 5與氫氧化鈉反應； 步驟(i)之該適宜溶劑係水與乙醇之混合物；且 步驟(i)係在約15-25℃之溫度實施。
  32. 如請求項30或31中任一項之方法，其中： 步驟(ii)之該適宜酸係乙酸；且 步驟(ii)之該適宜溶劑係水。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中： 在步驟(ii)之前，未分離化合物 6。
  34. 如請求項31至33中任一項之方法，其進一步包含使化合物 I與氫氧化鈉溶液在適宜溶劑存在下反應，以提供化合物 II。
  35. 如請求項34之方法，其中： 該適宜溶劑係水、乙醇及乙酸乙酯之混合物。
  36. 一種化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸鈉，其係藉由如請求項1至18或30至35中任一項之方法獲得。
  37. 一種化合物(E)-2-(4-((3-(4-氟苯基)-3-(4-(3-嗎啉基丙-1-炔-1-基)苯基)烯丙基)氧基)-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或其鹽，其係藉由如請求項19至29中任一項之方法獲得。
  38. 一種製備化合物 3或其鹽之方法，
    Figure 03_image270
    化合物 3； 其中B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸、
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯或三氟硼酸酯 該方法包含使化合物 1：
    Figure 03_image272
    化合物 1； 其中X'係Cl、Br或I； 與化合物 2或其鹽：
    Figure 03_image274
    化合物 2； 在偶合觸媒、適宜銅(I)輔觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應。
  39. 如請求項38之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸酯。
  40. 如請求項38之方法，其中： B係
    Figure 110143957-A0304-1
    酸頻哪醇酯。
  41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中： X'係Br。
  42. 如請求項38至41中任一項之方法，其中化合物 1係：
    Figure 03_image276
    。
  43. 如請求項38至42中任一項之方法，其中： 化合物 3或其鹽之製備包含使化合物 1與化合物 2或化合物 2之鹽酸鹽反應：
    Figure 03_image278
    。
  44. 如請求項38至43中任一項之方法，其中化合物 3或其鹽係化合物 3b：
    Figure 03_image280
    化合物 3b。
  45. 如請求項38至44中任一項之方法，其中： 該偶合觸媒係鈀觸媒； 該適宜銅(I)輔觸媒係CuI； 該適宜鹼係1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)； 且該適宜溶劑係四氫呋喃；且 該反應係在約55-65℃之溫度實施。
  46. 一種化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)嗎啉鹽酸鹽(化合物 3b)，其係藉由如請求項38至45中任一項之方法獲得。
  47. 一種化合物4-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)嗎啉鹽酸鹽(化合物 3b)：
    Figure 03_image282
    化合物 3b。
  48. 一種化合物，其具有以下化合物 4c之結構：
    Figure 03_image284
    化合物 4c。
  49. 一種製備化合物 4之方法：
    Figure 03_image286
    化合物 4； 其中X係Br或I； 該方法包含使化合物 4-8：
    Figure 03_image288
    化合物 4-8與化合物 4-4：
    Figure 03_image290
    化合物 4-4其中X係Br或I；且Y係Br或Cl； 在適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以提供化合物 4 。
  50. 如請求項49之方法，其中： 該適宜鹼係碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4、CsF，或其組合；且 該適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯，或其組合。
  51. 如請求項50之方法，其中： 該適宜鹼係K 2CO 3、Cs 2CO 3，或其組合；且 該適宜溶劑係乙腈。
  52. 如請求項49之方法，其中化合物 4-4係藉由包含以下之方法製備： (1) 使4-氟碘苯或4-氟溴苯與炔丙醇
    Figure 03_image292
    ； 在偶合觸媒、適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以提供化合物 4-2：
    Figure 03_image293
    化合物 4-2； (2) 使化合物 4-2在適宜溴化條件或適宜碘化條件下反應，以提供化合物 4-3：
    Figure 03_image295
    化合物 4-3； 其中X係Br或I； (3) 化合物 4-3在適宜溶劑中用適宜溴化劑溴化以提供化合物 4-4，其中Y係Br；或化合物 4-3在適宜溶劑中用適宜氯化劑氯化以提供化合物 4-4，其中Y係Cl。
  53. 如請求項52之方法，其中： 步驟(1)之該偶合觸媒係鈀觸媒； 步驟(1)之該適宜鹼係三乙胺、二異丙基乙胺、1,2,2,6,6-五甲基六氫吡啶、三丁基胺或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；且 步驟(1)之該適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二乙醚、乙醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、異丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水，或其組合。
  54. 如請求項53之方法，其中： 步驟(1)之該偶合觸媒係鈀觸媒； 步驟(1)之該適宜鹼係二異丙基乙胺； 且步驟(1)之該適宜溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  55. 如請求項52至54中任一項之方法，其中： 步驟(1)進一步包含使用適宜Cu(I)輔觸媒。
  56. 如請求項55之方法，其中： 該適宜銅(I)輔觸媒係CuCl、CuBr或CuI。
  57. 如請求項52之方法，其中： 步驟(2)之該溴化經由以下進行： (i) 氫金屬化；及(ii)在適宜溶劑中與溴鎓(bromonium)(Br +)源反應。
  58. 如請求項57之方法，其中： 步驟(i)中之氫金屬化係藉由金屬氫化物實施。
  59. 如請求項58之方法，其中： 該金屬氫化物係氫化鋁鋰。
  60. 如請求項57之方法，其中： 步驟(ii)中之該溴鎓(Br +)源係N-溴-琥珀醯亞胺(NBS)。
  61. 如請求項57至60中任一項之方法，其中： 該適宜溶劑係二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷，或其組合。
  62. 如請求項57至61中任一項之方法，其中： 該適宜溶劑係2-甲基四氫呋喃。
  63. 如請求項52之方法，其中： 步驟(2)之該碘化經由以下進行： (i) 氫金屬化；及(ii) 在適宜溶劑中與錪鎓(I +)源反應。
  64. 如請求項63之方法，其中： 步驟(i)中之氫金屬化係藉由金屬氫化物實施。
  65. 如請求項64之方法，其中： 該金屬氫化物係氫化鋁鋰。
  66. 如請求項63之方法，其中： 步驟(ii)中之該錪鎓(I +)源係碘(I 2)或N-碘琥珀醯亞胺(NIS)。
  67. 如請求項63至66中任一項之方法，其中： 該適宜溶劑係二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷，或其組合。
  68. 如請求項63至67中任一項之方法，其中： 該適宜溶劑係四氫呋喃。
  69. 如請求項52至68中任一項之方法，其中： 步驟(3)中之該適宜溴化劑係PBr 3；且 步驟(3)中之該適宜溶劑係二氯甲烷。
  70. 如請求項49之方法，其中化合物 4-8係藉由包含以下之方法製備： (1) 使化合物 4-5：
    Figure 03_image297
    化合物 4-5； 與2-溴乙酸甲酯
    Figure 03_image299
    ； 在適宜鹼存在下且在適宜溶劑中反應，以提供化合物 4-6：
    Figure 03_image301
    化合物 4-6； (2) 使化合物 4-6 與適宜氧化劑在適宜溶劑中反應，以提供化合物 4-7：
    Figure 03_image303
    化合物 4-7； (3) 使化合物 4-7與適宜鹼在適宜溶劑中反應，以提供化合物 4-8。
  71. 如請求項70之方法，其中： 步驟(1)中之該適宜鹼係碳酸氫鈉、NaOAc、KOAc、Ba(OH) 2、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Na 3PO 4、K 3PO 4或CsF；且 步驟(1)中之該適宜溶劑係乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、二異丙基醚、1,4-二噁烷、甲苯，或其組合。
  72. 如請求項71之方法，其中： 步驟(1)中之該適宜鹼係Cs 2CO 3；且 步驟(1)中之該適宜溶劑係乙腈。
  73. 如請求項70至72中任一項之方法，其中： 步驟(2)中之該適宜氧化劑係間-氯過氧苯甲酸、過乙酸、三氟過乙酸、oxone，或過氧化氫；且 步驟(2)中之該適宜溶劑係三氟乙酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、水、甲苯，或其組合。
  74. 如請求項73之方法，其中： 步驟(2)中之該適宜氧化劑係間-氯過氧苯甲酸；且 步驟(2)中之該適宜溶劑係二氯甲烷。
  75. 如請求項70至74中任一項之方法，其中： 步驟(3)中之該適宜鹼係NaOAc、KOAc、Li 2CO 3、Na 2CO 3、K 2CO 3或Cs 2CO 3；且 步驟(3)中之該適宜溶劑係乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、1,4-二噁烷、甲苯、水，或其組合。
  76. 如請求項75之方法，其中： 步驟(3)中之該適宜鹼係Na 2CO 3；且 步驟(3)中之該適宜溶劑係乙腈或甲醇。
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