BR112019021320B1

BR112019021320B1 - Composto e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112019021320B1
Application number: BR112019021320-1A
Authority: BR
Inventors: Jae-Hoon Kang; Hong-Sub Lee; Yoon-Suk Lee; Jin-Ah Jeong; Sungwook KWON; Jeong-Guen KIM; Kyung-Sun Kim; Dong-Keun Song; Sun-Young Park; Kyeo-Jin KIM; Ji-hye CHOI; Hey-Min HWANG
Original assignee: Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2017-04-12
Filing date: 2018-04-12
Publication date: 2024-04-24

Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de isoxazol que incluem composições farmacêuticas e à preparação de derivados de isoxazol. E, mais particularmente, a presente invenção forneceu uma composição farmacêutica de derivados de isoxazol para ativação de receptor de Farnesoide X (FXR, NR1H4).

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] O presente pedido reivindica prioridade ao pedido de patente coreano n° 10-2017-0047393 depositado em 12 de abril de 2017 e pedido de patente coreano n° 10-2018-0042545 depositado em 12 de abril de 2018, cujas revelações estão incorporadas ao presente documento a título de referência.

[002] A presente invenção refere-se a compostos úteis como agonistas para receptor de Farnesoide X (FXR, NR1H4), formulação farmacêutica que compreende tais compostos e seu estudo para usos medicinais.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[003] O receptor de Farnesoide X (FXR, NR1H4) é um membro da superfamília de receptores de hormônio nuclear de fatores de transcrição ativada por ligante. FXR é altamente expresso no fígado, intestino, rim, glândulas adrenais, tecido adiposo branco e é induzido durante a diferenciação de adipócitos in vitro. (Cariu B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11.039 a 11.049).

[004] Não apenas FXR regula diversos processos fisiológicos como modulação da regulação do ácido biliar (BA), metabolismo de lipídios/glicose, inflamação/fibrose, mas recentemente também tem sido ligado à patologia de receptores FXR.

[005] Esse receptor nuclear é o “sensor” de ácido biliar intracelular e sua função fisiológica principal é proteger células do fígado contra o efeito prejudicial da sobrecarga de ácidos biliares (BA). O intestino é o tecido que expressa o primeiro gene alvo de FXR identificado. De fato, IBAB-P é expresso em enterócitos e liga ácidos biliares, limitando, assim, a concentração libre de BA de modo intracelular e consequentemente sua toxicidade. (Makishima M, et al., Science, 1999, 284(5418), 1.362 a 1.365). FXR é altamente expresso no fígado e regula genes principais envolvidos na síntese, metabolismo e transporte de BA, incluindo CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST α e OST β em seres humanos. Um efeito da ativação de FXR é a regulação descendente de CYP7A1 e, dessa forma, da síntese de ácido biliar; isso é realizado através da indução de SHP (parceiro de heterodímero pequeno) que, então, reprime a transcrição de CYP7A1 (Claude T, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2.020 a 2.031). A expressão alterada ou falha desses genes tem sido descrita em pacientes com doença hepática colestática. Constatou-se que o agonista de FXR, ácido 6-etil-quenodesoxicólico (6EtCDCA), reverte completamente a deficiência do fluxo biliar e protege os hepatócitos contra lesão de célula hepática causada pelo ácido litocólico citotóxico (Pelliciari R, et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3.569 a 3.572).

[006] No intestino, FXR também induz a expressão de SHP que reprime a transcrição do gene de transportador de ácido biliar dependente de sódio apical (ASBT, SLC10A2) que codifica o transportador de ácido biliar dependente de sódio apical de alta afinidade que mouse bile acids a partir do lúmen intestinal para o enterócito como parte da reciclagem enteroepática de ácidos biliares (Li H, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66). A expressão de gene de proteína de ligação de ácido biliar ileal (IBABP) também é induzida por agonistas de FXR no enterócito (Grober J, et al.,J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29.759 a 29.754). FXR também parece estar envolvido na sinalização parácrina e endócrina mediante a regulação ascendente da expressão do fator de crescimento de fibroblasto de citocina 15 (roedores) ou 19 (macacos, seres humanos) (Holt J, et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1.581 a 1.591; Inagaki T,et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217 a 225).

[007] A ativação de FXR também tem sido descrita como regulando de modo descendente as enzimas pró- inflamatórias iNOS e COX-2, bem como a migração de célula de músculo liso vascular (Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2.606 a 2.611). FXR também é expresso em células estreladas hepáticas (HSC) que desempenham uma função na deposição de matriz extracelular durante o processo fibrótico. O tratamento de HSCs cultivadas com o agonista de FXR, ácido 6-etil-quenodesoxicólico (6EtCDCA), resulta na expressão diminuída de marcadores fibróticos como actina de músculo liso α e colágeno α1(I). 6EtCDCA também tem sido relatado como impedindo o desenvolvimento e promovendo a resolução de fibrose hepática em múltiplos modelos de roedores dessa doença (Fiorucci S, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1.497 a 1.512; Fiorucci S, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584 a 595).

[008] O processo de circulação enteroepática de ácidos biliares também é um regulador principal de homeostase de colesterol sérico. Após a biossíntese de colesterol no fígado, o ácido biliar (BA) é secretado com a bile dentro do lúmen do intestino delgado para auxiliar na digestão e absorção de gordura e vitaminas lipossolúveis, A razão de BA diferente determina a hidrofilicidade do grupamento de ácido biliar e sua capacidade de solubilizar o colesterol. A ativação de FXR aumenta a hidrofilicidade do grupamento, diminuindo a solubilização intestinal de colesterol, bloqueando de modo eficaz sua absorção. O relatório recente tem mostrado que FXR opõe esse efeito em parte reprimido diretamente a expressão de HMGCoA redutase através de uma via que envolve SHP (parceiro de heterodímero pequeno) ^ LRH1 (Datta S, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807 a 812).

[009] De acordo com os estudos subsequentes, a ativação de FXR afeta o metabolismo de triglicerídeo (TG) através de várias vias como fator de transcrição de ligação a elemento regulador de esterol 1 (SREBF1), apoC-III, apoC-II, sindecano-1 e o receptor de VLDL. Recentemente, novos compostos moduladores de FXR mostram a capacidade para reduzir níveis plasmáticos tanto de triglicerídeo (TG) como de colesterol em modelos de animal normais e hiperlipidêmicos (WO2007070796).

[010] Além disso, o tratamento de ácido cólico ou agonista de FXR GW4064 reduziu os níveis plasmáticos de glicose e aperfeiçoou a sensibilidade de insulina em três modelos diabéticos (camundongos db/db, ob/ob e KK-A(y)) (Cariu B,et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11.039 a 11.049, Zhang Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1.006 a 1.011; Ma K, et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1.102 a 1.109). Isso demonstra que FXR está envolvido no metabolismo de glicose.

[011] Portanto, a atividade de FXR tem sido implicada em uma variedade de doenças, que incluem, porém sem limitação, distúrbio da homeostase de ácido biliar, inflamação/fibrose e níveis altos de triglicerídeo (TG)/ colesterol no plasma.

[012] Os agonistas de FXR convencionalmente conhecidos INT-747(OCA) e EDP-305 são ácidos biliares modificados (BA), desenvolvidos para o tratamento de doenças causadas pelo distúrbio de homeostase de ácido biliar como doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH), distúrbios alcoólicos, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC) e causadas por efeitos colaterais clínicos para o acúmulo de substâncias no corpo.

[013] Os seguintes compostos de molécula pequena como agonista de FXR foram derivados de GW4064, PX-102(GS- 9674)/PX-104 e a Global Pharmaceutical Company publicou diversas patentes com diversos derivados (WO2000037077, WO2003015771, WO2004048349, WO2009012125, WO2009149795, WO2011020615, WO2013037482 e WO2016097933).

[014] À medida que o agonista de FXR tem progredido em relação à literatura clínica publicada anteriormente, o mesmo tem um novo mecanismo de ação para o tratamento.

[015] O agonista de FXR está em desenvolvimento como alvo para o tratamentos de uma variedade de doenças, que incluem, porém sem limitação, distúrbio da homeostase de ácido biliar, inflamação/fibrose e níveis altos de triglicerídeo (TG)/ colesterol no plasma.

[016] Assim, a presente invenção espera que os pacientes com doenças metabólicas, incluindo, porém sem limitação, doenças hepáticas colestáticas, fibrose de órgão e fibrose de fígado, tenham capacidade para abrir um campo terapêutico do novo mecanismo.

REVELAÇÃO PROBLEMA DA TÉCNICA

[017] A presente invenção está relacionada a compostos de atividade excelente como agonista de FXR. Particularmente, a presente invenção se refere a derivados e processos para a preparação dos mesmos.

[018] Além disso, o objetivo da presente invenção é fornecer uso médico para o tratamento útil de doenças, para modular a atividade como receptores FXR e para o tratamento, prevenção ou amenização de um ou mais sintomas de doença ou distúrbio relacionado à atividade dos receptores, incluindo, mas não se limitando a, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou afecção gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças hepáticas, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, osteoporose e envelhecimento cutâneo.

[019] Entretanto, os objetivos da técnica a serem alcançados na presente invenção não se limitam àqueles indicados acima e outros objetivos podem ser claramente compreendidos por aqueles versados na técnica a partir da seguinte descrição.

SOLUÇÃO DA TÉCNICA

[020] Para solucionar o problema descrito acima, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[Fórmula I]

[021] Na presente Fórmula I,

[022] Y é carbono ou nitrogênio,

[023] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[024] Z é

[025] n é 0, 1 ou 2,

[026] X1, X2 e X3 são, cada um, carbono ou nitrogênio,

[027] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[028] em que, m é 1 ou 2,

[029] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[030] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[031] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[032] R5 é hidrogênio,

[033] R6 e R7 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[034] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[035] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[036] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcoolC1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[037] A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[038] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou amenização de doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão que compreende o composto representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[039] A presente invenção fornece um uso para o tratamento, prevenção ou amenização de doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão que compreende o composto representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[040] A presente invenção fornece um método para o tratamento, prevenção ou amenização de doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica representada pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero da mesma ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao indivíduo (incluindo ser humano).

EFEITOS VANTAJOSOS

[041] Os compostos da presente invenção são altamente ativos como agonista de FXR, e de acordo com suas composições farmacêuticas, espera-se que sejam úteis para aplicações terapêuticas que são aperfeiçoadas pelo agonista de FXR, como doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão.

MELHOR MODO

[042] Mais adiante neste documento, a presente invenção será descrita em detalhes.

[043] A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula I]

[044] Na presente Fórmula I,

[045] Y é carbono ou nitrogênio,

[046] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[047] Z é

[048] n é 0, 1 ou 2,

[049] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente, carbono ou nitrogênio,independentemente,

[050] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[051] em que, m é 1 ou 2,

[052] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[053] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[054] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[055] R5 é hidrogênio,

[056] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[057] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[058] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente,oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[059] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila,C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3. Na presente invenção, o composto da Fórmula I é, de preferência, selecionado a partir de i) ou iv) revelado abaixo: i) No caso, Z éR3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, trifluorometila, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, ORa3,NRa4CO2Ra3,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos, em que, m é 1 ou 2, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, trifluorometila,, azetidina ou piperidina, Ra3 é hidrogênio, metila, etila, propila, terc butila, ciclopropila, trifluorometila, , azetidina, piperidina, piperazina ou morfolina, Ra4 é hidrogênio ou metila. ii) No caso, Z é, Rc3 é hidrogênio ou metila, Rw1 é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila, iii) No caso, Z é, R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, cloro ou trifluorometila, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, cloro, flúor, iodo, ciano, metila, etila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila,NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, NRa4CO2Ra3, azetidina, piperazina ou pirrolidina, em que, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, trifluoroetila,, azetidina, piperidina ou oxetano, Ra3 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, ciclopropila, trifluorometila,azetidina, piperidina, piperazina ou morfolina, Ra4 é hidrogênio, metila ou etila. iv) No caso, Z é, R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, cloro ou flúor, n é 0 ou 1, R5 é, W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CRw1 ou NRw1, em que, Rw1 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila,

[060] Os exemplos particularmente preferenciais do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção compreendem os seguintes:

[061] ácido 4-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-1)

[062] ácido 3-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-2)

[063] ácido 3-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; (I-3)

[064] ácido 4-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; (I-4)

[065] 4-((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol; (I-5)

[066] 4-((3-cloro-4-(feniletinil)fenoxi)metil)- 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol; (I-6)

[067] 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila; (I-7)

[068] 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila; (I-8)

[069] 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila; (I-9)

[070] 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metila; (I-10)

[071] (3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)carbamato de etila; (I-11)

[072] 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzenossulfonamida; (I-12)

[073] N-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)metanossulfonamida; (I-13)

[074] N-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)sulfamida; (I-14)

[075] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-15)

[076] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-16)

[077] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; (I-17)

[078] ácido 2-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isonicotínico; (I-18)

[079] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)picolínico; (I-19)

[080] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; (I-20)

[081] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (dimetilamino)benzoico; (I-21)

[082] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-3- (dimetilamino)benzoico; (I-22)

[083] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- (dimetilamino)benzoico; (I-23)

[084] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (dietilamino)benzoico; (I-24)

[085] ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-25)

[086] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- (dimetilamino)benzoico; (I-26)

[087] ácido 3-cloro-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-27)

[088] ácido 4-cloro-3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-28)

[089] ácido 2-cloro-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-29)

[090] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- fluorobenzoico; (I-30)

[091] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (trifluorometil)benzoico; (I-31)

[092] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- etinilbenzoico; (I-32)

[093] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- cianobenzoico; (I-33)

[094] ácido 3-((2,6-dicloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-34)

[095] ácido 2-cloro-3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-35)

[096] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- fluorobenzoico; (I-36)

[097] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- fluorobenzoico; (I-37)

[098] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- fluorobenzoico; (I-38)

[099] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (trifluorometoxi)benzoico; (I-39)

[100] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- metoxibenzoico; (I-40)

[101] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- formilbenzoico; (I-41)

[102] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropilamino)metil)benzoico; (I-42)

[103] ácido 3-(azetidin-1-ilmetil)-5-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-43)

[104] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((metilamino)metil)benzoico; (I-44)

[105] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etilamino)metil)benzoico; (I-45)

[106] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoico; (I-46)

[107] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((isopropilamino)metil)benzoico; (I-47)

[108] ácido 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-48)

[109] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((dimetilamino)metil)benzoico; (I-49)

[110] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (morfolinometil)benzoico; (I-50)

[111] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((oxetan-3-ilamino)metil)benzoico; (I-51)

[112] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metilamino)benzoico; (I-52)

[113] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (etilamino)benzoico; (I-53)

[114] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (isopropilamino)benzoico; (I-54)

[115] ácido 3-(azetidin-1-il)-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-55)

[116] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (pirrolidin-1-il)benzoico; (I-56)

[117] cloridrato de ácido 3-(azetidin-3- ilamino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I57)

[118] cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperidin-4-ilamino)benzoico; (I58)

[119] cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoico; (I-59)

[120] ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metilbenzoico; (I-60)

[121] ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxibenzoico; (I-61)

[122] ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoico; (I-62)

[123] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- metilbenzoico; (I-63)

[124] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ciclopropilbenzoico; (I-64)

[125] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- etilbenzoico; (I-65)

[126] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- isopropilbenzoico; (I-66)

[127] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- iodobenzoico; (I-67)

[128] ácido 3-((2,5-dicloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-68)

[129] ácido 3-((2,3-dicloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-69)

[130] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-6- fluorofenil)etinil)benzoico; (I-70)

[131] ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzoico; (I-71)

[132] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3- etilureido)benzoico; (I-72)

[133] ácido 3-acetamido-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-73)

[134] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)amino)benzoico; (I-74)

[135] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoico; (I-75)

[136] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoico; (I-76)

[137] ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-77)

[138] ácido 3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-78)

[139] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((ciclopropilmetoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-79)

[140] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-80)

[141] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-81)

[142] ácido 3-(((azetidin-3- iloxi)carbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I82)

[143] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2- oxo-oxazolidin-3-il)benzoico; (I-83)

[144] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isoftálico; (I-84)

[145] cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazina-1-carbonil)benzoico; (I-85)

[146] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metilsulfonamido)benzoico; (I-86)

[147] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-87)

[148] ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-88)

[149] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indazol-6-carboxílico; (I-89)

[150] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carboxílico; (I-90)

[151] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indol-6-carboxílico; (I-91)

[152] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-92)

[153] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3- (isopropilamino)propil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-93)

[154] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1- (piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-94)

[155] cloridrato de ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-95)

[156] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2- dimetoxietil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-96)

[157] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- hidroxietil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-97)

[158] ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-98)

[159] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indazol-4-carboxílico; (I-99)

[160] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-di- hidrobenzofurano-7-carboxílico; (I-100)

[161] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indol-4-carboxílico; (I-101)

[162] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-102)

[163] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-103)

[164] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- etilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-104)

[165] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- propilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-105)

[166] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- isopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-106)

[167] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-107)

[168] ácido 7-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5-carboxílico; (I-108)

[169] ácido 7-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2,3- dimetilquinoxalina-5-carboxílico; (I-109)

[170] ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- ciclopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-110)

[171] ácido 2-butil-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-111)

[172] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-112)

[173] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- etilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-113)

[174] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- propilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-114) e

[175] ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- isopropilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico. (I-115)

[176] Na presente invenção, “C1-6 alquila” é uma hidrocarbonil amina saturada com cadeias lineares ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. A alquila exemplificadora inclui, porém sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, 1-metiletila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, 1-metilbutila, 1,1- dimetilpropila, 1-metilpentila ou 1,1-dimetilbutila.

[177] Na presente invenção, “C3-6 cicloalquila” é destinada como um anel hidrocarbonila saturada com 3 a 6 átomos de carbono. A cicloalquila exemplificadora inclui, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila.

[178] Na presente invenção, “C1-6 alquilamina” é uma hidrocarbonil amina saturada com cadeias lineares ou ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. As alquilaminas exemplificadoras incluem, porém sem limitação, metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, 1-metiletilamina, dietilamina ou dimetilamina.

[179] Na presente invenção, “álcool C1-6 alquílico” é um grupo R-OH com R conforme definido acima. O álcool alquílico exemplificador com 1 a 6 átomos de carbono incluem, porém sem limitação, álcool metílico, álcool etílico, álcool propílico, álcool isopropílico ou álcool n-butílico.

[180] Na presente invenção, “halo” é destinado como átomo de bromo, flúor ou cloro.

[181] Na presente invenção, “halo C1-6 alquila” é destinada como um radical C1-6 alquila que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de halogênio conforme definido acima. A haloalquila exemplificadora inclui, porém sem limitação, difluorometila ou trifluorometila.

[182] Na presente invenção, “arila” é destinada como anel aromático com anel único e um halogênio substituído. A arila exemplificadora inclui, porém sem limitação, fenila ou halo fenila.

[183] Na presente invenção, “heteroarila” é destinada como um anel monocíclico com pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A heteroarila exemplificadora inclui, porém sem limitação, piridinila, quinolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, imidazolila, pirimidinila, indolila, pirazinila ou indazolila.

[184] Na presente invenção, “heterociclo” é destinado como um anel mono-tricíclico de hidrocarbonila saturado ou parcialmente insaturado com pelo menos um átomo de nitrogênio. Os mono heterociclos exemplificadores com 5 a 6 átomos incluem, porém sem limitação, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila pirollila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila. Além disso, o anel aromático bicíclico exemplificador inclui, porém sem limitação, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxazinona, benzoxadiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofurila, benzopirazinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzopiranila, pirolopiridanila, furopiridinila ou imidazotiazolila.

[185] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, quando se refere a um componente de uma composição farmacêutica, significa que o componente, quando administrado a um animal, não tem efeitos adversos indevidos como toxicidade excessiva, irritação ou resposta alérgica comensurados com uma relação de risco/benefício razoável.

[186] O termo “tratamento”, como usado no presente documento, abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um ser humano, e inclui inibir a doença, isto é, impedir seu desenvolvimento; ou aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença e/ou seus sintomas ou condições e desacelerar a progressão da doença.

[187] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto da presente invenção que ameniza, atenua ou elimina uma doença ou afecção particular ou impede ou atrasa o início de uma doença ou afecção particular.

[188] Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou assimétricos e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não se limitando a, diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos como misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Um estereoisômero específico também pode ser mencionado como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é muitas vezes chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é mencionada como uma mistura racêmica ou um racemato.

[189] “Diastereômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da outra. Os diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereômeros podem se separar mediante procedimentos analíticos de alta resolução como eletroforese e cromatografia.

[190] “Enantiômeros” se referem a dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas não sobrepostas uma da outra.

[191] A frase “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Os sais exemplificadores incluem, porém sem limitação, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato “mesilato”, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2- hidroxi-3- naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de uma outra molécula como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção química orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos em que múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Por conseguinte, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.

[192] Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um piranosidil ácido, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa hidroxi ácido, como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico ou similares.

[193] Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso ou similares. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, porém sem limitação, sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[194] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar o composto representado pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aprovado do mesmo.

[195] O método para preparar o composto da Fórmula A8 de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema 1.[Esquema 1]

[196] O composto da Fórmula A8, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula A2 conforme mostrado no Esquema 1.

[197] R6 e R7 da Fórmula A8, A2 e A7, ilustradas no Esquema 1, são definidos conforme abaixo.

[198] Em que,

[199] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi.

[200] O método de preparação da Fórmula A8 de acordo com a presente invenção compreende:

[201] Preparar o composto da Fórmula A3 por meio de aminação redutora da Fórmula A2 (Etapa 1);

[202] Preparar o composto da Fórmula A4 por meio da cloração da Fórmula A3 (Etapa 2);

[203] Preparar o composto da Fórmula A6 por meio da ciclização da Fórmula A4 com o composto da Fórmula A5 (Etapa 3);

[204] Preparar o composto da Fórmula A7 por meio da redução da Fórmula A6 (Etapa 4);

[205] Preparar o composto da Fórmula A8 por meio da bromação da Fórmula A7 (Etapa 5).

[206] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 1 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, um composto da Fórmula A2 pode ser convertido na Fórmula A3 por meio de aminação redutora sob condições de hidroxil amina e hidróxido de sódio em etanol e água destilada a 90 °C durante 24 horas.

[207] O exemplo de preparação do composto da Fórmula A3 a partir da Fórmula A2 por meio de aminação redutora na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[208] ii) Na segunda etapa, um composto da Fórmula A3, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula A4 por meio de cloração realizada na presença de reagentes de cloração em um ou mais dentre N,N- dimetilformamida ou clorofórmio à temperatura ambiente durante 1 hora.

[209] O exemplo de preparação do composto da Fórmula A4 a partir do composto da Fórmula A3 por meio de cloração na Etapa 2 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[210] iii) Na terceira etapa, o composto da Fórmula A4, preparado conforme descrito na etapa 2, pode ser convertido na Fórmula A6 por meio da ciclização com a Fórmula A5 sob condição básica à temperatura ambiente durante 24 horas.

[211] O exemplo de preparação do composto daFórmula A6 a partir do composto da Fórmula A4 e A5 por meio da ciclização na Etapa 3 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[212] iv) Na quarta etapa, o composto da Fórmula A6, preparado conforme descrito na etapa 3, pode ser convertido na Fórmula A7 por meio da redução realizada na presença de reagente de redução em THF à temperatura ambiente durante 7 horas.

[213] O exemplo de preparação do composto da Fórmula A7 a partir do composto da Fórmula A6 por meio da redução na Etapa 4 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[214] v) Na quinta etapa, o composto da Fórmula A7, preparado conforme descrito na etapa 4, pode ser convertido na Fórmula A8 por meio da bromação realizada na presença de reagente de bromação em diclorometano à temperatura ambiente durante 4 horas.

[215] O exemplo de preparação do composto da Fórmula A8 a partir do composto da Fórmula A7 por meio da bromação na Etapa 5 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[216] Ademais, um outro método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema de reação 2.

[217] [Esquema 2]

[218] O composto da Fórmula I, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula B2 conforme mostrado noEsquema 2.

[219] Y, R1, R2, R6, R7 e Z da Fórmula I, B2 e B7, ilustradas no Esquema 2, são definidos conforme abaixo:

[220] Na presente Fórmula I,

[221] Y é carbono ou nitrogênio,

[222] R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[223] Z é

[224] n é 0, 1 ou 2,

[225] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente, carbono ou nitrogênio,

[226] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[227] em que, m é 1 ou 2,

[228] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[229] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[230] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[231] R5 é hidrogênio,

[232] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[233] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[234] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[235] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila,C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[236] O método de preparação da Fórmula I deacordo com a presente invenção compreende:

[237] Preparar o composto da Fórmula B3 por meioda proteção do grupo hidroxila da Fórmula B2 (Etapa 1);

[238] Preparar o composto da Fórmula B4 por meioda reação de Sonogashira da Fórmula B3 (Etapa 2);

[239] Preparar o composto da Fórmula B5 por meio da desproteção de terc-butildimetiloxi( ) da Fórmula B4 (Etapa 3);

[240] Preparar o composto da Fórmula B6 por meio da substituição da Fórmula B5 por A8 (Etapa 4);

[241] Preparar o composto da Fórmula I por meio da reação de Sonogashira ou hidrólise após a reação de Sonogashira da Fórmula B6 e B7 (Etapa 5).

[242] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 2 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, o composto da Fórmula B3 pode ser preparado por meio da proteção de grupo hidroxila da Fórmula B2 com o uso de cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl) e imidazol em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente durante 6 a 24 horas.

[243] O exemplo de preparação do composto da Fórmula B3 a partir da Fórmula B2 por meio da proteção de grupo hidroxila na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção está no seguinte esquema de reação.

[244] ii) Na segunda etapa, o composto da Fórmula B3, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula B4 por meio da reação de Sonogashira com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) em um ou mais dentre N,N-dimetilformamida ou metanol a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas.

[245] O exemplo de preparação do composto da Fórmula B4 a partir do composto da Fórmula B3 por meio da reação de Sonogashira na Etapa 2 acima do método de preparação da presente invenção está no seguinte esquema de reação.

[246] iii) Na terceira etapa, o composto da Fórmula B4, preparado conforme descrito na etapa 2, pode ser convertido na Fórmula B5 por meio da desproteção de terc- Butildimetiloxi com o uso de fluoreto de potássio em um ou mais dentre tetraidrofurano ou metanol ou solução de fluoreto de tetrabutil amônio a 0 °C até a temperatura ambiente durante 1 a 6 horas.

[247] O exemplo de preparação do composto da Fórmula B5 a partir do composto da Fórmula B4 por meio da reação de desproteção na Etapa 3 acima do método de preparação da presente invenção está no seguinte esquema de reação.

[248] iv) Na quarta etapa, o composto da Fórmula B5, preparado conforme descrito na etapa 3, pode ser convertido na Fórmula B6 por meio da substituição por A8 sob condições básicas em um ou mais dentre THF ou N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente durante 5 a 24 horas.

[249] O exemplo de preparação do composto da Fórmula B6 a partir do composto da Fórmula B5 com A8 por meio da substituição na Etapa 4 acima do método de preparação da presente invenção está no seguinte esquema de reação.

[250] v) Na quinta etapa, o composto da Fórmula B6, preparado conforme descrito na etapa 4, pode ser convertido na Fórmula I por meio da reação de Sonogashira com B7 com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPH3)2) e iodeto de cobre(I) sob condição básica em um ou mais dentre tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas. Ademais, o composto da Fórmula I pode ser preparado a partir da Fórmula B6 com B7 por meio da reação de Sonogashira com hidrólise com o uso de hidróxido de lítio em um ou mais dentre tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou água a 80 C durante 4 a 48 horas.

[251] O exemplo da preparação do composto da Fórmula I a partir do composto da Fórmula B6 com B7 por meio da reação de Sonogashira ou hidrólise após a reação de Sonogashira a partir da Etapa 5 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado abaixo.

[252] Ademais, um outro método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema de reação 3.

[253] [Esquema 3]

[254] O composto da Fórmula I, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula B6 conforme mostrado no Esquema 3.

[255] R1, R2, R6, R7, Rd1, Y e Z da Fórmula I, D1, B2 e B7, ilustradas no Esquema 3, são definidos conforme abaixo.

[256] Na presente Fórmula I,

[257] Rd1 é bromo ou iodo,

[258] Y é carbono ou nitrogênio,

[259] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[260] Z é

[261] n é 0, 1 ou 2,

[262] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente, carbono ou nitrogênio,

[263] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[264] em que, m é 1 ou 2,

[265] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[266] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[267] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[268] R5 é hidrogênio,

[269] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[270] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[271] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[272] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[273] O método de preparação da Fórmula I de acordo com a presente invenção compreende:

[274] Preparar o composto da Fórmula D2 por meio da reação de Sonogashira da Fórmula B6 e D1 (Etapa 1);

[275] Preparar o composto da Fórmula I por meio da desproteção de terc-butiloxicarbonila () ou tercbutildimetiloxi () e hidrólise da Fórmula D2 (Etapa

[276] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 3 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, o composto da Fórmula B6, preparado conforme descrito na etapa 4 no Esquema 2, pode ser convertido na Fórmula D2 por meio da reação de Sonogashira com a Fórmula D1 com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPH3)2) e iodeto de cobre(I) sob condição básica em um ou mais dentre tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas

[277] O exemplo de preparação do composto da Fórmula D2 a partir do composto da Fórmula B6 com D1 por meio da reação de Sonogashira na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[278] ii) Na segunda etapa, o composto da Fórmula D2, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido D2, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula I por meio de hidrólise com o uso de hidróxido de lítio em um ou mais dentre tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou água a rt a 80 °C durante 4 a 48 horas, seguido da desproteção na presença de solução de tribrometo de boro ou solução de cloreto de hidrogênio em diclorometano ou tetaidrofurano (THF) a 0 a 80 C durante 2 a 24 horas.

[279] O exemplo de preparação do composto da Fórmula I a partir do composto da Fórmula D2 por meio da hidrólise e reação de desproteção na Etapa 2 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[280] Ademais, um outro método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema de reação 4.

[281] [Esquema 4]

[282]

[283] O composto da Fórmula I, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula B6 conforme mostrado no Esquema 4.

[284] R1, R2, R6, R7, Re1, Re2, Y e Z da Fórmula I, B6 e E3, ilustradas no Esquema 4, são definidos conforme abaixo:

[285] Na presente Fórmula I,

[286] Re1 é um aldeído ou nitro,

[287] Re2 é CH2NRa1Ra2 ou NH2,

[288] Y é carbono ou nitrogênio,

[289] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[290] Z é

[291] n é 0, 1 ou 2,

[292] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente,carbono ou nitrogênio,

[293] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[294] em que, m é 1 ou 2,

[295] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[296] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[297] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[298] R5 é hidrogênio,

[299] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[300] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[301] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[302] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[303] O método de preparação da Fórmula I de acordo com a presente invenção compreende:

[304] Preparar o composto da Fórmula E2 por meio da reação de Sonogashira da Fórmula B6 e E1 (Etapa 1);

[305] Preparar o composto da Fórmula E3 por meio de redução ou aminação redutora da Fórmula E2 (Etapa 2);

[306] Preparar o composto da Fórmula I por meio de hidrólise da Fórmula E3 (Etapa 3).

[307] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 4 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, o composto da Fórmula B6, preparado conforme descrito na etapa 4 no Esquema 2, pode ser convertido na Fórmula E2 por meio da reação de Sonogashira com a Fórmula E1 com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2) e iodeto de cobre(I) sob condição básica em um ou mais dentre tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas

[308] O exemplo de preparação do composto da Fórmula E2 a partir do composto da Fórmula B6 com E1 por meio da reação de Sonogashira na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[309] ii) Na segunda etapa, o composto da Fórmula E2, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula E3 por meio de redução ou aminação redutora dependendo do tipo do Re1 substituinte.

[310] A segunda etapa no método de preparação acima do Esquema 4 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir.

[311] Na segunda etapa do método de preparação, o composto desejado da Fórmula E3 pode ser preparado por meio de redução ou aminação redutora.

[312] A reação de redução acima pode ser realizada por dicloridrato de estanho(II) em acetato de etila ou etanol com o composto da Fórmula E2 (Quando Re2 é nitro na Fórmula acima) à temperatura ambiente durante um dia e é ilustrada no seguinte esquema de reação.

[313] Na presente invenção, o composto da Fórmula E2 (Quando Re1 é aldeído na Fórmula acima) também pode ser convertido na Fórmula E3 (substituinte A pode ser introduzido na presença de carbonato de sódio e Rc4-I em N,N- dimetilformamida) por meio de aminação redutora na presença de triacetoxiboroidreto de sódio (NaBH(OAc)3) ou ácido acético em um ou mais dentre diclorometano ou 1,2-dicloroetano à temperatura ambiente durante a noite e é ilustrada no seguinte esquema de reação.

[314] iii) Na terceira etapa, o composto da Fórmula E3, preparado conforme descrito na etapa 2, pode ser convertido na Fórmula I por meio de hidrólise com o uso de hidróxido de lítio em um ou mais dentre tetraidrofurano, 1,4- dioxano ou água a rt a 80 °C durante 4 a 48 horas.

[315] O exemplo de preparação do composto da Fórmula I a partir do composto da Fórmula E3 por meio de hidrólise na Etapa 3 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[316] Ademais, um outro método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema de reação 5.

[317] [Esquema 5]

[318] O composto da Fórmula I, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula B6, conforme mostrado no Esquema 5.

[319] R1, R2, R3, R6, R7, Y e Z da Fórmula I, B6 e G4, ilustradas no Esquema 5, são definidos conforme abaixo:

[320] Na presente Fórmula I,

[321] Y é carbono ou nitrogênio,

[322] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[323] Z é

[324] n é 0, 1 ou 2,

[325] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente, carbono ou nitrogênio,

[326] R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[327] em que, m é 1 ou 2,

[328] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[329] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[330] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,.

[331] R5 é hidrogênio,

[332] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[333] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[334] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[335] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila,C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[336] O método de preparação da Fórmula I de acordo com a presente invenção compreende:

[337] Preparar o composto da Fórmula G2 por meio da reação de Sonogashira da Fórmula B6 e G1 (Etapa 1);

[338] Preparar o composto da Fórmula G3 por meio da redução da Fórmula G2 (Etapa 2);

[339] Preparar o composto da Fórmula G4 por meio da reação de substituição ou adição da Fórmula G3 (Etapa 3);

[340] Preparar o composto da Fórmula I por meio de hidrólise do composto da Fórmula G4 (Etapa 4).

[341] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 5 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, o composto da Fórmula B6, preparado conforme descrito na etapa 4 no Esquema 2, pode ser convertido na Fórmula G2 por meio da reação de Sonogashira com a Fórmula G1 com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPH3)2) e iodeto de cobre(I) sob condição básica em um ou mais dentre tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas

[342] O exemplo de preparação do composto da Fórmula G2 a partir do composto da Fórmula B6 com G1 por meio da reação de Sonogashira na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[343] ii) Na segunda etapa, o composto da Fórmula G2, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula G3 com o uso de dicloridrato de estanho(II) em acetato de etila ou etanol à temperatura ambiente durante um dia e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[344] iii) Na terceira etapa, o composto da Fórmula G3, preparado conforme descrito na etapa 2, pode ser convertido na Fórmula G4 por meio de substituição ou adição.

[345] A terceira etapa no método de preparação acima do Esquema 5 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir.

[346] Na terceira etapa do método de preparação, o composto desejado da Fórmula G4 pode ser preparado por meio de substituição ou adição.

[347] O composto da Fórmula G3 pode ser convertido na Fórmula G4 por meio da substituição acima na presença de terc-butilnitrila com iodo em tolueno à temperatura ambiente durante 3 horas ou por meio da substituição de iodo seguido da substituição por composto de amina com o uso de L- prolina, carbonato de césio, iodeto de cobre(I) em dimetilsulfóxido.

[348] O exemplo de preparação do composto da Fórmula G4 a partir do composto da Fórmula G3 por meio da substituição ou substituição de iodo seguido da substituição de amina na Etapa 3 acima do método de preparação da presenteinvenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[349] Na presente invenção, o composto da Fórmula G4 pode ser preparado por meio da reação de adição que é realizada com o composto da Fórmula G3 e (Rc3 na Fórmula é igual àquele definido na Fórmula I acima) em diclorometano ou N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente durante 3 a 6 horas e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[350] O composto da Fórmula G3 pode ser convertido na Fórmula G4 por meio de um outro método da reação de adição que é realizada com(Rc3 na Fórmula é igual àquele definido na Fórmula I acima) na presença de trifosgênio ou 1,1'-carbonildiimiazol em diclorometano ou tetraidrofurano (THF) à temperatura ambiente durante 2 a 6 horas e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[351] iv) Na quarta etapa, o composto da Fórmula G4, preparado conforme descrito na etapa 3, pode ser convertido na Fórmula I por meio de hidrólise com o uso de hidróxido de lítio em um ou mais dentre tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou água a rt a -80 °C durante 4 a 48 horas.

[352] O exemplo de preparação do composto da Fórmula I a partir da Fórmula G4 por meio de hidrólise na Etapa 4 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[353] Ademais, um outro método de preparação do composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção é mostrado no seguinte esquema de reação 6.

[354] [Esquema 6]

[355] O composto da Fórmula I, que é um composto da presente invenção, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto da Fórmula B6, conforme mostrado no Esquema 6.

[356] R1, R2, R3, R6, R7, Rj1, Y e Z da Fórmula I, B6 e J3, ilustradas no Esquema 6, são definidos conforme abaixo:

[357] Na presente Fórmula I,

[358] Rj1 é H ou éster metílico,

[359] Y é carbono ou nitrogênio,

[360] R1 e R2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo ou trifluorometila,

[361] Z é

[362] n é 0, 1 ou 2,

[363] X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente,carbono ou nitrogênio,

[364] R3 e R4 são, cada um, independentemente,hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[365] em que, m é 1 ou 2,

[366] Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente,hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[367] Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos,

[368] Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila,

[369] R5 é hidrogênio,

[370] R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi,

[371] Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,

[372] W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO,

[373] em que, Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico, , (CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

[374] O método de preparação da Fórmula I de acordo com a presente invenção compreende:

[375] Preparar o composto da Fórmula J2 por meio da reação de Sonogashira da Fórmula B6 e J1 (Etapa 1);

[376] Preparar o composto da Fórmula J3 por meio da redução da Fórmula J2 (Etapa 2);

[377] Preparar o composto da Fórmula I por meio de hidrólise ou adição do composto da Fórmula J3 (Etapa 3);

[378] Cada etapa no método de preparação acima do Esquema 6 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir. i) Na primeira etapa, o composto da Fórmula B6, preparado conforme descrito na etapa 4 no Esquema 2, pode ser convertido na Fórmula J2 por meio da reação de Sonogashira com a Fórmula J1 com o uso de quantidade catalítica de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPH3)2) e iodeto de cobre(I) sob condição básica em um ou mais dentre tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida a 70 a 100 °C durante 3 a 24 horas

[379] O exemplo de preparação do composto da Fórmula J2 a partir do composto da Fórmula B6 com J1 por meio da reação de Sonogashira na Etapa 1 acima do método de preparação da presente invenção é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[380] ii) Na segunda etapa, o composto da Fórmula J2, preparado conforme descrito na etapa 1, pode ser convertido na Fórmula J3 por meio da reação de redução com dicloridrato de estanho(II) em acetato de etila ou etanol à temperatura ambiente durante um dia e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[381] iii) Na terceira etapa, o composto daFórmula J3, preparado conforme descrito na etapa 2, pode ser convertido na Fórmula I por meio de hidrólise ou reação de adição.

[382] A terceira etapa no método de preparação acima do Esquema 6 é descrita em maiores detalhes conforme exposto a seguir.

[383] Na terceira etapa do método de preparação, o composto desejado da Fórmula I pode ser preparado por meio de hidrólise ou reação de adição.

[384] O composto da Fórmula J3 pode ser convertido na Fórmula I por meio da reação de hidrólise acima sob a condição de hidróxido de lítio em um ou mais dentre tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou água a rt a 80 °C durante 4 a 48 horas e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[385] Ademais, o composto da Fórmula I pode ser preparado por meio da reação de adição com a Fórmula J3 sob condição básica em N,N-dimetilformamida ou tetraidrofurano à temperatura ambiente ou condição de aquecimento durante 3 ou 24 horas na presente invenção e é ilustrado no seguinte esquema de reação.

[386] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou amenização das doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão que compreende o composto da Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[387] As doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão podem ser causadas pela atividade de receptor de FXR. As doenças exemplificadoras incluem hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou afecção gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças hepáticas, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, osteoporose e envelhecimento cutâneo.

[388] A presente invenção fornece um método de tratamento, prevenção ou amenização de doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão em um indivíduo que precisa do mesmo, que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ao indivíduo. A dosagem de composição farmacêutica da presente invenção pode variar dependendo do peso, idade, gênero, condições físicas, dieta do paciente, do tempo e modo de administração, taxas de excreção e da gravidade da enfermidade. Os mamíferos (incluindo ser humano) são desejáveis para o indivíduo sem limite.

[389] Os compostos da invenção destinados ao uso farmacêutico podem ser administrados como um sólido ou líquido, como um comprimido, cápsula, solução ou suspensão. As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção e métodos para sua preparação ficarão prontamente evidente aos versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edição (Mack Publishing Company, 1995).

[390] Administração oral

[391] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal e/ou administração bocal, lingual ou sublingual por meio da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.

[392] As formulações adequadas para administração oral incluem tampões sólidos, microparticulados sólidos, semissólido e líquido (incluindo sistemas dispersos ou de múltiplas fases) como comprimidos; cápsulas macias ou duras que contêm multi- ou nano-particulados, líquidos, emulsões ou pós; pastilhas (incluindo preenchidas com líquido); gomas de mascar; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; aspersões; e emplastros bocais/mucoadesivos. As formulações líquidas (incluindo sistemas dispersos e de múltiplas fases) incluem emulsões, suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser apresentadas como cargas em cápsulas macias ou duras (produzidas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropil metil celulose) e tipicamente compreendem um carreador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metil celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas mediante a reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.

[393] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 a 986 por Liang e Chen (2001)

[394] A porção de liberação imediata pode compreender um desintegrador. Os exemplos de desintegradores incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, celulose em pó, hidróxi-propil celulose substituída por alquila inferior, polacrilina potássica, amido, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio e misturas dos mesmos. Em geral, o desintegrador irá compreender de 1% em peso a 80% em peso, de preferência, de 5% em peso a 60% em peso da camada.

[395] Os exemplos de materiais de matriz, cargas ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, açúcar comprimível, celulose microcristalina, celulose em pó, amido, amido pré-gelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, poloxâmeros, óxido de polietileno, hidroxipropil metil celulose e misturas dos mesmos.

[396] Mediante a preparação de formas de dosagem que incorporam as composições da invenção, os compostos também podem ser mesclados com excipientes convencionais como aglutinantes, incluindo gelatina, amido pré-gelatinizado e similares; lubrificantes, como óleos vegetais hidrogenados, ácido esteárico e similares; diluentes, como lactose, manose e sacarose; desintegradores, como carboximetil celulose e glicolato de amido de sódio; agentes de suspensão, como povidona, álcool polivinílico e similares; absorventes, como dióxido de silício; conservantes, como metilparabeno, propilparabeno e benzoato de sódio; tensoativos; como lauril sulfato de sódio, polissorbato 80 e similares; saborizantes; e adoçantes. Se estiverem presentes, os tensoativos iriam compreender de 0,2% em peso a 5% em peso e os absorventes iriam compreender de 0,2% em peso a 1% em peso. Outros excipientes incluem um ou mais dentre: antioxidantes, corante, agentes saborizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.

[397] Combinações de comprimido ou porções de combinações podem ser alternativamente granuladas a úmido, seco ou fundidas, congeladas em fusão ou extrudadas antes da formação de comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; a mesma pode ser encapsulada.

[398] A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247- 6918-X).

[399] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

[400] Administração parenteral

[401] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, em músculo ou em um órgão interno. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranianio, intramuscular e subcutâneo.

[402] Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão. Um exemplo de uma injeção sem agulha é PowderjectTM.

[403] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes como sais, carboidratos e agentes tampão (de preferência, a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca em pó a ser usada em conjunto com um veículo adequado como água estéril livre de pirogênio.

[404] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por meio de liofilização, pode ser prontamente realizada com o uso de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos versados na técnica.

[405] Uma forma de dosagem adequada como combinação com intensificador de solubilidade, pode aumentar a solubilidade do composto da Fórmula I usado em solução não oral.

[406] As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada/controlada. As formulações de liberação controlada/modificada incluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Dessa forma, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Os exemplos de tais formulações incluem stents revestidos de fármaco e microesferas de PGLA.

[407] Administração local

[408] Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, isto é, de maneira dérmica ou transdérmica. As formulações típicas para esse propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós pulverizáveis, revestimentos, espumas, filmes, emplastros para pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados.

[409] Dose

[410] Em pacientes humanos, a dose diária precisa administrada depende de diversos fatores como a idade, sexo, peso e condição do paciente que é tratado. A quantidade de dose pode ser selecionada dentro dos limites do efeito de tratamento para atingir o objetivo sem efeito adverso grave ou nocivo.

[411] Por exemplo, a dosagem do composto da invenção pode ser administrada em uma quantidade eficaz que se situa na faixa de 0,05 a 1.000 mg por dia em pacientes. Os seguintes níveis de dosagem e outros níveis de dosagem no presente documento são para o indivíduo humano médio que tem uma faixa de peso de cerca de 65 a 70 kg. O versado na técnica será prontamente capaz de determinar os níveis de dosagem necessários para um indivíduo cujo peso se encontra fora dessa faixa, como crianças e idosos. MODO PARA INVENÇÃO

[412] A presente invenção se explica, porém sem limitação, em detalhes através dos seguintes exemplos e exemplos experimentais. [Exemplos]

[413] <Intermediário 1>4- (bromometil) -5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol

[414] Etapa 1: Preparação de 2,6- diclorobenzaldeido-oxima

[415] Hidróxido de sódio (6,3 g, 160 mmol) e 2,6- diclorobenzaldeído (25 g, 140 mmol) em etanol (200 ml) foi adicionado a cloridrato de hidroxilamina (11 g, 160 mmol) em água (100 ml) e agitado durante 24 horas a 90 °C. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, filtrada com água (200 ml, 2 vezes) e seca a vácuo para proporcionar o composto intermediário 2,6-diclorobenzaldeido-oxima (25,9 g, 96%).

[416] H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 11,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,41 (dd, 1H).

[417] Etapa 2: Preparação de cloreto de 2,6- dicloro-N-hidroxibenzimidoíla

[418] N-clorossuccinimida (NCS, 18,4 g, 140 mmol) foi adicionada a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (25,9 g, 140 mmol) em clorofórmio (1.000 ml) e agitado durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, diluída com diclorometano e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificada com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário cloreto de 2,6-dicloro-N-hidroxibenzimidoila (29 g) sem qualquer purificação adicional.

[419] Etapa 3: Preparação de 5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etila

[420] O composto intermediário (Etapa 2) (29 g, 129 mmol) foi adicionado a 3-ciclopropil-3-oxopropanato de etila (25 ml, 194 mmol) em trietilamina (150 ml) e agitado durante 24 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário 5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato de etila (22,37 g, 56%).

[421] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,38 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H).

[422] Etapa 4: (5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol

[423] Hidreto de di-isobutilalumínio 1 M (DIBAL- H, 144 ml, 144 mmol) foi adicionado ao composto intermediário (Etapa 3) (22,37 g, 71,7 mmol) em tetraidrofurano (72 ml) a 0 °C e agitado durante 7 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de ácido cítrico a 10% em p/p e água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário (5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metanol (12,2 g, 60%).

[424] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (t, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H).

[425] Etapa 5: Preparação de 4-(bromometil)-5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol

[426] Trifenilfosfina (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol) e tetrabromometano (21,4 g, 64,53 mmol) foi lentamente adicionada ao composto intermediário (Etapa 4) (12,2 g, 43,02 mmol) em diclorometano (158 ml) a 0 °C e agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e purificada com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto titular (13,44 g, 90%).

[427] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,46-7,45 (dd, 2H), 7,40-7,36 (dd, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 2H).

[428] <Exemplo 1> ácido 4-((4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-1)

[429] Etapa 1: Preparação de terc-butil(4- iodofenoxi)dimetilsilano

[430] Cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 2,1 g, 13,6 mmol) e imidazol (1,2 g, 18,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-iodofenol (2 g, 9,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (45 ml) e agitado durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário terc-butil(4- iodofenoxi)dimetilsilano (2,8 g, 93%).

[431] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,32 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 0,78 (t, 9H), 0,23 (t, 6H).

[432] Etapa 2: Preparação de terc-butil(4- ((trimetilsilil)etil)fenoxi)silano

[433] Trimetilsililacetileno (2,4 ml, 17 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ii) (PdCl2(PPh3)2, 0,6 g, 0,85 mmol), iodeto de cobre(I) (0,16 g, 0,85 mmol) e trietilamina (0,6 ml, 4,25 mmol) foram adicionados a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (2,8 g, 8,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 ml) e agitado durante 12 horas a 80 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário terc-butil(4-((trimetilsilil)etil)fenoxi)silano (1,99 g, 77%).

[434] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,32 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).

[435] Etapa 3: Preparação de 4- ((trimetilsilil)etinil)fenol

[436] Fluoreto de potássio (KF, 3,8 g, 65 mmol) foi adicionado a uma solução do composto intermediário (Etapa 2) (1,99 g, 6,5 mmol) em metanol (65 ml) a 0 °C e agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas a vácuo. O 4-((trimetilsilil)etil)fenol resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[437] Etapa 4: Preparação de 5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)-4-((4-etinilfenoxi)metil)isoxazol

[438] 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxlazol (Intermediário 1) (2,25 g, 6,5 mmol) e carbonato de potássio (1,34 g, 9,75 mmol) foram adicionados a uma solução do composto intermediário (Etapa 3) (1,25 g, 6,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (65 ml) agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)-4-((4-etinilfenoxi)metil)isoxazol (2,05 g, 82%)

[439] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 5H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[440] Etapa 5: Preparação de 4-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[441] 4-iodobenzoato (67 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ii) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) foram adicionados a uma solução do composto intermediário (Etapa 4) (200 mg, 0,52 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,2 ml) e agitada durante 4 horas a 80 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário 4-((4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (175 mg, 65%).

[442] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 8,03 (d, 2H), 8,01-7,40 (m, 7H), 6,83 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 4H).

[443] Etapa 6: Preparação de ácido 4-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[444] Hidróxido de lítio (14,2 mg, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução do composto intermediário (Etapa 5) (175 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e água destilada (0,4 ml) e agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada ao pH=2 a 3 com HCl 1 N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e evaporadas a vácuo para proporcionar o composto titular (133 mg, 78%).

[445] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (dd, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,43-7,40 (m, 4H), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 2H), 1,19-1,13 (m, 2H).

[446] <Exemplo 2> ácido 3-((4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-2)

[447] Etapa 1: Preparação de 3-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[448] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4 do Exemplo 1) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromobenzoato de metila (56 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol), e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (40 mg, 30%).

[449] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,17 (s, 1H), 8,17-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 5H), 7,347,30 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).

[450] Etapa 2: Preparação de ácido 3-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[451] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (40 mg, 0,08 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (LiOH, 3,3 mg, 0,08 mmol) para proporcionar o composto titular (30 mg, 78%).

[452] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,19-8,18 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 5H), 7,367,34 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[453] <Exemplo 3> ácido 3-((4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; (I-3)

[454] Etapa 1: Preparação de terc-butil(4-iodo- 3-(trifluorometil)fenoxi)dimetilsilano

[455] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 4- iodo-3-(trifluorometil)fenol (40 mg, 0,14 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 32 mg, 0,21 mmol) e imidazol (19 mg, 0,28 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(4-iodo-3- (trifluorometil)fenoxi)dimetilsilano (52 mg, 93%).

[456] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,64(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[457] Etapa 2: Preparação de terc- butildimetil(3-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)etinil)fenoxi)silano

[458] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (52 mg, 0,13 mmol) foi reagido com trimetilsililacetileno (0,036 ml, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ii) (PdCl2(PPh3)2, 9,1 mg, 0,013 mmol), iodeto de cobre(I) (2,4 mg, 0,013 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,65 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butildimetil(3-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)etinil)fenoxi)silano (41,1 mg, 88%).

[459] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).

[460] Etapa 3: Preparação de 3-(trifluorometil)- 4-((trimetilsilil)etinil)fenol

[461] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (41,1 mg, 0,16 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (KF, 93 mg, 1,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-(trifluorometil)-4- ((trimetilsilil)etinil)fenol. O resíduo resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[462] Etapa 4: Preparação de 5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)-4-((4-etinil-3- (trifluorometil)fenoxi)metil)isoxazol

[463] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, esse composto intermediário (Etapa 3) (0,16 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxlazol (Intermediário 1) (50 mg, 0,144 mmol), e carbonato de potássio (26,6 mg, 0,192 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-((4- etinil-3-(trifluorometil)fenoxi)metil)isoxazol (36 mg, 50%).

[464] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,50-7,48 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H).

[465] Etapa 5: Preparação de 3-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoato de metila

[466] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4) (36 mg, 0,080 mmol) foi reagido com 3-iodobenzoato de metila (21 mg, 0,080 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 5,6 mg, 0,008 mmol), iodeto de cobre(I) (1,5 mg, 0,008 mmol) e trietilamina (0,013 ml, 0,096 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoato de metila (3 mg, 75%).

[467] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,17-8,16 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,457,31 (m, 4H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,221,15 (m, 2H).

[468] Etapa 6: Preparação de ácido 3-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico

[469] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 5) (35 mg, 0,06 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (2,5 mg, 0,06 mmol) para proporcionar o composto titular (23 mg, 68%).

[470] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,23-8,21 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,097,08 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[471] <Exemplo 4> ácido 4-((4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; (I-4)

[472] Etapa 1: Preparação de 4-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoato de metila

[473] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, o composto intermediário (Etapa 4 do Exemplo 3) 5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)-4-((4-etinil-3- (trifluorometil)fenoxi)metil)isoxazol (45 mg, 0,1 mmol) foi reagido com 4-iodobenzoato de metila (28 mg, 0,1 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 13 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (1,7 mg, 0,01 mmol) e trietilamina (0,06 ml, 0,46 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoato de metila (42 mg, 71%).

[474] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (dd, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[475] Etapa 2: Preparação de ácido 4-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico

[476] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (42 mg, 0,07 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (29 mg, 0,7 mmol) para proporcionar o composto titular (40 mg, 100%).

[477] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73-7,58 (m, 5H), 7,24-7,21 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 4H).

[478] <Exemplo 5>4-((3-cloro-4- etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol; (I-5)

[479] Etapa 1: Preparação de terc-butil(3-cloro- 4-iodofenoxi)dimetilsilano

[480] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 3- cloro-4-iodofenol (10 g, 39,5 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 7,5 g, 47,2 mmol) e imidazol (3 g, 59 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc- butil(3-cloro-4-iodo fenoxi)dimetilsilano (9 g, 66%).

[481] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,64(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[482] Etapa 2: Preparação de terc-butil(3-cloro- 4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)dimetilsilano

[483] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (9 g, 24,4 mmol) foi reagido com trimetilsililacetileno (6,76 ml, 48,8 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 0,85 g, 1,22 mmol), iodeto de cobre(I) (0,23 g, 1,22 mmol) e trietilamina (15,3 ml, 109,8 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(3-cloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenoxi)dimetilsilano (7,44 g, 90%).

[484] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).

[485] Etapa 3: Preparação de 3-cloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenol

[486] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (7,44 g, 21,9 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (KF, 12,7 g, 219 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-cloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenol e usado sem purificação adicional.

[487] Etapa 4: Preparação de 4-((3-cloro-4- etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol

[488] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, o composto intermediário (Etapa 3) (4,92 g, 21,9 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 1) (7,59 g, 21,9 mmol) e carbonato de potássio (4,54 g, 32,9 mmol) para proporcionar o composto titular (7,15 g, 78%).

[489] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[490] <Exemplo 6>4-((3-cloro-4- (feniletinil)fenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol; (I-6)

[491] Etapa 1: Preparação de 4-((3-cloro-4- (feniletinil)fenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol

[492] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (exemplo 5) (128 mg, 0,306 mmol) foi reagido com bromobenzeno (48 mg, 0,306 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21,5 mg, 0,031 mmol), iodeto de cobre(I) (5,8 mg, 0,031 mmol) e trietilamina (0,052 ml, 0,367 mmol) para proporcionar o composto titular (7,15 g, 78%).

[493] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,54-7,52 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 7H), 6,87-6,86 (d, 1H), 6,69-6,66 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[494] <Exemplo 7>3- ((2-cloro-4- ((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila; (I-7)

[495] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[496] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 6) (128 mg, 0,31 mmol) foi reagido com 3-iodobenzoato de metila (80 mg, 0,31 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,8 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,052 ml, 0,37 mmol) para proporcionar o composto titular (107 mg, 63%).

[497] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,886,87 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[498] (Exemplo 8)3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila (I-8)

[499] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoato de metila

[500] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (exemplo 5) (3,6 g, 8,59 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-nitrobenzoato de metila (2,6 g, 10,3 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 302 mg, 0,429 mmol), iodeto de cobre(I) (81,8 mg, 0,429 mmol) e trietilamina(1,44 ml, 10,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-nitrobenzoato de metila (3,9 g, 80%).

[501] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,78 (t, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,46 *t, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[502] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[503] O composto intermediário (etapa 1) foi dissolvido em acetato de etila (70 ml), e etanol (35 ml) e dicloridrato de estanho(II) (15,5 g, 68,7 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para gerar 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (3,0 g, 77%).

[504] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,59-7,58 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,696,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,90 (s,3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H).

[505] Etapa 3: Preparação de 3- ((2-cloro-4- ((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila

[506] O composto intermediário (etapa 2) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8,8 ml), e etilcloroformato (250 ul, 2,64 mmol), trietilamina (369 ul, 2,64 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 13 ul, 0,0881 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para gerar o composto titular (254 mg, 65%).

[507] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 13,42 (l, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,05-1,32 (m, 5H).

[508] (Exemplo 9)3- (terc- butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (I-9)

[509] Etapa 1: Preparação de 3- (terc- butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[510] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 3). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (500 mg, 0,880 mmol) foi reagido com dicarbonato de di-terc-butila (385 mg, 1,76 mmol), 4- dimetilaminopiridina (5,4 mg, 0,044 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,32 mmol) para proporcionar o composto titular (300 mg, 51%).

[511] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,51 - 7,31 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,61(s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,31 1,23 (m, 2H), 1,19 - 1,16 (m, 2H).

[512] (Exemplo 10) 3-((2-cloro-4-((ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metila; (I-10)

[513] Etapa 1: Preparação de 3- ((2-cloro-4- ((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metila

[514] O composto 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila (exemplo 8) (220 mg, 0,348 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml), e hidreto de sódio (25 mg, 1,04 mmol) e iodometano (87 ul, 1,39 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar o composto titular (113 mg, 48%).

[515] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,34(t, 3H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).

[516] <Exemplo 11>(3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)carbamato de etila; (I-11)

[517] Etapa 1: Preparação de 4-((3-cloro-4-((3- nitrofenil)etinil)fenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol

[518] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (300 mg, 0,72 mmol) foi reagido com 1-iodo-3-nitrobenzeno (178,4 mg, 0,72 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (Pd(PPh3)4, 81 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(I) (13,3 mg, 0,07 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((3-cloro-4-((3- nitrofenil)etinil)fenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (368,8 mg, 95%).

[519] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,36(s, 1H), 8,17(d, 1H), 7,82(d, 1H), 7,55-7,43(m, 2H), 7,42-7,40(m, 3H), 6,88(d, 1H), 6,71(dd, 1H), 4,83(s, 2H), 2,18-2,13(m, 1H), 1,31- 1,30(m, 2H), 1,19-1,17(m, 2H).

[520] Etapa 2: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)anilina

[521] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (100 mg, 0,19 mmol) foi reagido com dicloridrato de estanho(II) (208,9 mg, 0,93 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)anilina (60 mg, 62%).

[522] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,70(s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,55-7,33(m, 4H), 7,15-7,12(m, 1H), 6,99-6,93(m, 1H), 6,88(d, 1H), 6,66(dd, 1H), 4,80(s, 2H), 2,17-2,14(m, 1H), 1,30-1,24(m, 2H), 1,19-1,14(m, 2H).

[523] Etapa 3: Preparação de (3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)carbamato de etila

[524] Trietilamina (12,3 ul, 0,08 mmol) e etilcloroformato (8,3 ul, 0,08 mmol) foram adicionados a uma suspensão do composto intermediário (Etapa 2) (30 mg, 0,06 mmol) em diclorometano e agitados por 7 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, e o produto foi extraído em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para gerar o composto titular (25 mg, 72%).

[525] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 7,53(s, 1H), 7,43- 7,41(m, 2H), 7,38-7,29(m, 3H), 7,17(t, 1H), 7,05(dd, 1H), 6,81(d, 1H), 6,65(dd, 1H), 5,90(s, 2H), 4,08(q, 2H), 2,28- 2,21(m, 1H), 1,19(t, 3H), 1,14-1,08(m, 4H).

[526] <Exemplo 12>3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzenossulfonamida; (I-12)

[527] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzenossulfonamida

[528] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (75 mg, 0,17 mmol) foi reagido com 3-bromobenzenossulfonamida (200 mg, 0,85 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 13 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (3,5 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,030 ml, 0,21 mmol) para proporcionar o composto titular (12 mg, 12%).

[529] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (m, 1H), 7,86-.7,89 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,57-7,44 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[530] <Exemplo 13>N- (3- ((2-cloro-4- ((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)metanossulfonamida; (I-13)

[531] Etapa 1: Preparação de N-(3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)metanossulfonamida

[532] Cloreto de metanossulfonila (2 gotas) foi adicionado a uma solução de 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)anilina (Etapa 2 do exemplo 11) (35 mg, 0,0686 mmol) em tetra- hidrofurano (1 ml), e trietilamina (0,05 ml, 0,343 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, adicionou-se HCl(aq) 1 N e extraiu-se em acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto titular (27 mg, 67%).

[533] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,42-7,32 (m, 7H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,04 (s, 3H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[534] <Exemplo 14>N- (3- ((2-cloro-4- ((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)sulfamida; (I-14)

[535] Etapa 1: Preparação de N-(3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)sulfamida

[536] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 13 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)anilina (Etapa 2 do exemplo 11) (34,8 mg, 0,0683 mmol) foi reagida com clorossulfonilisocianato (2 gotas) e piridina (15 μl, 0,1366 mmol) para proporcionar o composto titular (23,9 mg, 89%).

[537] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,67 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,31-7,29 (d, 2H), 7,217,08 (m, 5H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,15-1,13 (m, 2H).

[538] <Exemplo 15> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-15)

[539] Etapa 1: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ( (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[540] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Exemplo 7) (105 mg, 0,190 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (8 mg, 0,19 mmol) para proporcionar o composto titular (66 mg, 65%).

[541] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,27-8,26 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 5H), 6,896,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[542] <Exemplo 16> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-16)

[543] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[544] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (175 mg, 0,42 mmol) foi reagido com 4-bromobenzoato de metila (100 mg, 0,38 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 53 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre(I) (7 mg, 0,04 mmol) e trietilamina (0,26 ml, 1,89 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (150 mg, 71%).

[545] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (dd, 2H), 7,59 (dd, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[546] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[547] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (150 mg, 0,27 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (114 mg, 2,7 mmol) para proporcionar o composto titular (106 mg, 73%).

[548] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,16 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,65-7,62 (m, 4H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H).

[549] <Exemplo 17> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; (I-17)

[550] Etapa 1: Preparação de 6- ((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotinato de metila

[551] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 6-bromonicotinato de metila (61,9 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)nicotinato de metila (77 mg, 68%).

[552] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,20 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 2,20-2,10(m, 1 H), 1,34-1,29 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).

[553] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico

[554] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (77 mg, 0,14 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58 mg, 1,40 mmol) para proporcionar o composto titular (23,5 mg, 27%).

[555] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,55 (l, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 7,60 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 1 H),7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,25-1,12 (m, 5H).

[556] <Exemplo 18> ácido 2-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isonicotínico; (I-18)

[557] Etapa 1: Preparação de 2-((4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isonicotinato de metila

[558] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 2-bromoisonicotinato de metila (61,9 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)isonicotinato de metila (47,6 mg, 36%).

[559] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,77 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H),7,31-7,44 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 2 H), 1,21-1,11 (m, 2H).

[560] Etapa 2: Preparação de ácido 2- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isonicotínico

[561] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (47,6 mg, 0,086 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (36 mg, 0,86 mmol) para proporcionar o composto titular (27 mg, 58%).

[562] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,73(l, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60 -7,65 (m, 1 H), 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,13 (d, 1H),6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,32-1,03(m, 5H).

[563] <Exemplo 19> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)picolínico; (I-19)

[564] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)picolinato de metila

[565] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 6-bromopicolinato de metila (65,9 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)picolinato de metila (60,4 mg, 45%).

[566] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (dd 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H),7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H),6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 2,18-2,12(m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (dd, 2H), 1,17 (dd, 2H).

[567] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)picolínico

[568] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (60,4 mg, 0,106 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (44,5 mg, 1,06 mmol) para proporcionar o composto titular (9,7 mg, 17%).

[569] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,42 (l, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,05-1,32 (m, 5H).

[570] <Exemplo 20> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; (I-20)

[571] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotinato de metila

[572] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 5-bromonicotinato de metila (65,9 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)nicotinato de metila (68,8 mg, 52%).

[573] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,13 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).

[574] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico

[575] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (68,8 mg, 0,124 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (52 mg, 1,24 mmol) para proporcionar o composto titular (44,8 mg, 67%).

[576] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,17 (m, 2H).

[577] <Exemplo 21> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoico; (I-21)

[578] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoato de metila

[579] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 4-bromo-3-(dimetilamino)benzoato de metila (67 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoato de metila (70 mg, 42%).

[580] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70- 6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,01 (s, 6H), 2,182,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[581] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dimetilamino)benzoico

[582] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (70 mg, 0,118 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (4,9 mg, 0,118 mmol) para proporcionar o composto titular (54 mg, 78%).

[583] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,60 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70- 6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[584] <Exemplo 22> ácido 4-((2-cloro-4 - ((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoico; (I-22)

[585] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoato de metila

[586] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 4-bromo-3-(dimetilamino)benzoato de metila (67 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoato de metila (80 mg, 55%).

[587] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,58 (l, 1H), 7,53 (l, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,716,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[588] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-3-(dimetilamino)benzoico

[589] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (80 mg, 0,14 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58,7 mg, 1,4 mmol) para proporcionar o composto titular (42 mg, 55%).

[590] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,92 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,49 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4H).

[591] <Exemplo 23> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoico; (I-23)

[592] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoato de metila

[593] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 4-bromo-2-(dimetilamino)benzoato de metila (134 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoato de metila (132 mg, 43%).

[594] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,66-7,64 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,886,87 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[595] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(dimetilamino)benzoico

[596] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (132 mg, 0,221 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (9,3 mg, 0,221 mmol) para proporcionar o composto titular (36 mg, 28%).

[597] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,26-8,24 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,726,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[598] <Exemplo 24> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoico; (I-24)

[599] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoato de metila

[600] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (20 mg, 0,052 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-(dietilamino)benzoato de metila (14,9 mg, 0,052 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 4,2 mg, 0,006 mmol), iodeto de cobre(I) (1,14 mg, 0,006 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU, 0,04 ml, 0,26 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoato de metila (9 mg, 28%).

[601] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,706,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,423,37 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 6H).

[602] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(dietilamino)benzoico

[603] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (9 mg, 0,0144 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (0,6 mg, 0,0144 mmol) para proporcionar o composto titular (5 mg, 57%).

[604] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,99-6,98 (m, 1H), 6,876,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,31-1,30 (m, 2H), 1,201,16 (m, 6H).

[605] <Exemplo 25> ácido 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-25)

[606] Etapa 1: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[607] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do Exemplo 8) (71 mg, 0,13 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (54,6 mg, 1,30 mmol) para proporcionar o composto titular (54 mg, 78%).

[608] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,62 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,696,68 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H).

[609] <Exemplo 26> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoico; (I-26)

[610] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoato de metila

[611] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-4-(dimetilamino)benzoato de metila (67 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoato de metila (70 mg, 48%).

[612] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,14 (d, 1H), 7,87-7,84 (dd, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,241,16 (m, 2H).

[613] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-(dimetilamino)benzoico

[614] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (70 mg, 0,12 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (50,4 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 53%).

[615] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,95 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 4H).

[616] <Exemplo 27> ácido 3-cloro-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-27)

[617] Etapa 1: Preparação de 3-cloro-5- ((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[618] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-clorobenzoato de metila (65 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-cloro- 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (87 mg, 61%).

[619] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H).

[620] Etapa 2: Preparação de ácido 3-cloro-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[621] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (87 mg, 0,16 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (67,2 mg, 1,6 mmol) para proporcionar o composto titular (43 mg, 50%).

[622] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,93 (l, 1H), 7,88 (l, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 4H).

[623] <Exemplo 28> ácido 4-cloro-3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-28)

[624] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[625] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-4-clorobenzoato de metila (65 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-cloro- 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (87 mg, 61%).

[626] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,22 (d, 1H), 7,92-7,89 (dd, 1H), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,35-7,33 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H).

[627] Etapa 2: Preparação de ácido 4-cloro-3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[628] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (87 mg, 0,16 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (67,2 mg, 1,6 mmol) para proporcionar o composto titular (43 mg, 50%).

[629] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,10 (d, 1H), 7,94-7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,87-6,84(d, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4H).

[630] <Exemplo 29> ácido 2-cloro-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-29)

[631] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[632] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (exemplo 5) (155 mg, 0,37 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-clorobenzoato de metila (100 mg, 0,34 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 48 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (6,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,23 ml, 1,7 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-cloro-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (155 mg, 78%).

[633] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,44-7,31 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[634] Etapa 2: Preparação de ácido 2-cloro-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[635] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (155 mg, 0,264 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58,7 mg, 2,64 mmol) para proporcionar o composto titular (75 mg, 50%).

[636] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ13,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H).

[637] <Exemplo 30> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoico; (I-30)

[638] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoato de metila

[639] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (50 mg, 0,119 mmol) foi reagido com 3-fluoro-5-iodobenzoato de metila (40 mg, 0,143 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), iodeto de cobre(I) (2,3 mg, 0,012 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,143 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoato de metila (23 mg, 34%).

[640] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,716,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[641] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-fluorobenzoico

[642] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (23 mg, 0,040 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (1,7 mg, 0,040 mmol) para proporcionar o composto titular (17 mg, 76%).

[643] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89- 6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).

[644] <Exemplo 31> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoico; (I-31)

[645] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila

[646] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (50 mg, 0,119 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metila (41 mg, 0,143 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), iodeto de cobre(I) (2,3 mg, 0,012 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,143 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoato de metila (56 mg, 76%).

[647] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,17 (m, 2H).

[648] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometil)benzoico

[649] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (55 mg, 0,089 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (3,7 mg, 0,089 mmol) para proporcionar o composto titular (50 mg, 93%).

[650] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,321,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[651] <Exemplo 32>ácido 3-((2-cloro-4- ((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoico; (I-32)

[652] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4- ((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoato de metila

[653] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (exemplo 5) (11,2 mg, 0,027 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metila (7,6 mg, 0,032 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o intermediário 3-((2- cloro-4-((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoato de metila (14,7 mg, 85%).

[654] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,51-7,32 (m, 4 H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 2H).

[655] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etinilbenzoico

[656] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (14,7 mg, 0,023 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (9,5 mg, 0,23 mmol) para proporcionar o composto titular (4,0 mg, 31%).

[657] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,98 (l, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 8,17- 8,12(m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,12 - 2,19 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 2H).

[658] <Exemplo 33> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-cianobenzoico; (I-33)

[659] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-cianobenzoato de metila

[660] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-cianobenzoato de metila (129 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-cianobenzoato de metila (165 mg, 55%).

[661] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,26(s, 1H), 7,97(s, 1H), 7,45-7,34(m, 4H), 6,91(d, 1H), 6,75- 6,72(dd, 1H), 4,86(s, 2H), 4,00(s, 3H), 2,19-2,15(m, 1H), 1,35- 1,31(m, 2H), 1,22-1,17(m, 2H).

[662] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-cianobenzoico

[663] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (165 mg, 0,28 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (117 mg, 2,8 mmol) para proporcionar o composto titular (97 mg, 62%).

[664] 1H-RMN (DMSO, 400MHz) : δ 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H), 6,866,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4H).

[665] <Exemplo 34> ácido 3-((2,6-dicloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-34)

[666] Etapa 1: Preparação de terc-butil(3,5- dicloro-4-iodofenoxi)dimetilsilano

[667] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 3,5- dicloro-4-iodofenol (2 g, 6,92 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 1,56 g, 10,38 mmol) e imidazol (0,94 g, 13,84 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(3,5-dicloro-4- iodofenoxi)dimetilsilano (2,45 g, 88%).

[668] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) : δ 7,82 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H) .

[669] Etapa 2: Preparação de terc-butil(3,5- dicloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)dimetilsilano

[670] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (2,45 g, 6,09 mmol) foi reagido com trimetilsililacetileno (1,73 ml, 12,18 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 0,43 g, 0,61 mmol), iodeto de cobre(I) (0,12 g, 0,61 mmol) e trietilamina (1,7 ml, 12,18 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(3,5-dicloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenoxi)dimetilsilano (1,12 g, 52%).

[671] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,82 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[672] Etapa 3: Preparação de 3,5-dicloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenol

[673] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (1,12 g, 3,17 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (KF, 1,84 g, 31,7 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3,5-dicloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fenol. O resíduo resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[674] Etapa 4: Preparação de 5-ciclopropil-4- ((3,5-dicloro-4-etinilfenoxi)metil)-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol

[675] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, esse composto intermediário (Etapa 3) (3,17 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxlazol (Intermediário 1) (1,1 g, 3,17 mmol) e carbonato de potássio (0,66 g, 4,76 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-4-((3,5-dicloro-4-etinilfenoxi)metil)-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (1,16 g, 81%).

[676] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[677] Etapa 5: Preparação de 3-((2,6-dicloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[678] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4) (200 mg, 0,48 mmol) foi reagido com 3-bromobenzoato de metila (103 mg, 0,48 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 35 mg, 0,05 mmol), iodeto de cobre(I) (10 mg, 0,05 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 0,96 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2,6-dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (158 mg, 56%).

[679] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,22-8,21 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,341,30 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[680] Etapa 6: Preparação de ácido 3-((2,6- dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[681] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 5) (158 mg, 0,269 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (112 mg, 2,70 mmol) para proporcionar o composto titular (150 mg, 97%).

[682] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,08-8,07 (m, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,68-6,67 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,27-1,26 (m, 2H), 1,15-1,13 (m, 2H).

[683] <Exemplo 35> ácido 2-cloro-3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-35)

[684] Etapa 1: Preparação de 2-cloro—3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[685] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (268 mg, 0,64 mmol) foi reagido com 3-boromo-2-clorobenzoato de metila (173 mg, 0,58 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 81 mg, 0,12 mmol), iodeto de cobre(I) (11 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-cloro-3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (152 mg, 44%).

[686] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,72-7,67 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[687] Etapa 2: Preparação de ácido 2-cloro-3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[688] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (152 mg, 0,26 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (109 mg, 2,6 mmol) para proporcionar o composto titular (86 mg, 58%).

[689] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,61 (s, 1H), 7,78 (t, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4H).

[690] <Exemplo 36> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoico; (I-36)

[691] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoato de metila

[692] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (60 mg, 0,143 mmol) foi reagido com 2-fluoro-3-iodobenzoato de metila (48 mg, 0,171 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 10,1 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre(I) (2,8 mg, 0,014 mmol) e trietilamina (0,024 ml, 0,172 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoato de metila (76 mg, 93%).

[693] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,30 (m, 4H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 6,616,59 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).

[694] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoico

[695] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (76 mg, 0,133 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (11,2 mg, 0,266 mmol) para proporcionar o composto titular (62 mg, 83%).

[696] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,82-7,80 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 4H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,77-6,76 (m, 1H), 6,596,57 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).

[697] <Exemplo 37> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoico; (I-37)

[698] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoato de metila

[699] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (60 mg, 0,143 mmol) foi reagido com 2-fluoro-5-iodobenzoato de metila (48 mg, 0,171 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 10,1 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre(I) (2,8 mg, 0,014 mmol) e trietilamina (0,024 ml, 0,172 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoato de metila (42 mg, 51%).

[700] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,21-8,20 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,006,98 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H).

[701] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-fluorobenzoico

[702] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (42 mg, 0,0735 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (9,3 mg, 0,221 mmol) para proporcionar o composto titular (32 mg, 79%).

[703] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,14-8,13 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,856,84 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[704] <Exemplo 38> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoico; (I-38)

[705] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoato de metila

[706] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (50 mg, 0,119 mmol) foi reagido com 4-fluoro-3-iodobenzoato de metila (40 mg, 0,143 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), iodeto de cobre(I) (2,3 mg, 0,012 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,143 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoato de metila (54 mg, 66%).

[707] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,016,99 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H).

[708] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-fluorobenzoico

[709] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (54 mg, 0,0946 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (7,9 mg, 0,189 mmol) para proporcionar o composto titular (40 mg, 76%).

[710] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 4H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,846,83 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,30-1,28 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 2H).

[711] <Exemplo 39> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoxi)benzoico (I-39)

[712] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etil)-5-(trifluorometoxi)benzoato de metila

[713] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,23 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoato de metila (68,8 mg, 0,23 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 16 mg, 0,023 mmol), iodeto de cobre(I) (4,4 mg, 0,023 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etil)-5-(trifluorometoxi)benzoato de metila (67,0 mg, 50%).

[714] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 2H).

[715] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(trifluorometoxi)benzoico

[716] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (67,0 mg, 0,10 mmol) foi reagido com LiOH (44,0 mg, 1,05 mmol) para proporcionar o composto titular (58 mg, 93%).

[717] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H),2,19-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,24-1,14 (m, 2H).

[718] <Exemplo 40> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metoxibenzoico; (I-40)

[719] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metoxibenzoato de metila

[720] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 6) (150 mg, 0,35 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-metoxibenzoato de metila (88 mg, 0,35 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 12,5 mg, 0,018 mmol), iodeto de cobre(I) (3,4 mg, 0,018 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 1,07 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etil)-5-metoxibenzoato de metila (24,0 mg, 12%).

[721] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[722] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metoxibenzoico

[723] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (24,0 mg, 0,04 mmol) foi reagido com LiOH (16,7 mg, 0,40 mmol) para proporcionar o composto titular (9 mg, 40%).

[724] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz) : δ 7,76 (s, 1H) 7,50 (s, 1H), 7,49- 7,30 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (s, 1H) 6,81 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H) 1,26-1,20 (m, 2H),

[725] 1,14-1,10 (m, 2H). <Exemplo 41> ácido 3-((2-cloro-4 -((5 ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoico; (I-41)

[726] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila

[727] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (3,2 g, 13 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-formilbenzoato de metila (3,71 g, 16 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 420 mg, 0,65 mol), iodeto de cobre(I) (114 mg, 0,65 mol) e trietilamina(2,2 ml, 16 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- formilbenzoato de metila (4,1 g, 58%).

[728] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 10,06 (s, 1H), 8,46-8,40 (m, 2H), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,89(d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[729] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoico

[730] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (100 mg, 0,172 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (72,2 mg, 1,72 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 33%).

[731] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ13,70 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,66-2,32 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 4H).

[732] <Exemplo 42> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((ciclopropilamino)metil)benzoico; (I-42)

[733] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((ciclopropilamino)metil)benzoato de metila

[734] Ciclopropilamina (0,042 ml, 0,60 mmol) e ácido acético (16 mg, 0,258 mmol) foram adicionados a uma solução de composto intermediário (Etapa 1 do Exemplo 41) (150 mg, 0,258 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 ml) e agitados por 12 horas à temperatura ambiente. Cianoboro-hidrato de sódio (49 mg, 0,775 mmol) foi adicionado a uma solução de mistura de reação e agitado por 2 horas à temperatura ambiente._A mistura de reação foi concentrada a vácuo, adicionou-se diclorometano e salmoura lavada. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para gerar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropilamino)metil)benzoato (100 mg, 64%).

[735] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,45-3,41 (m, 4H), 2,25-2,12 (m, 4H), 1,32-1,14 (m, 4H).

[736] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((ciclopropilamino)metil)benzoico

[737] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (58 mg, 0,12 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (40 mg, 0,96 mmol) para proporcionar o composto titular (62 mg, 82%).

[738] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,50 (s l, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,102,04 (m, 1H), 1,20-1,13 (m, 5H), 0,38-0,30 (m, 4H).

[739] <Exemplo 43> ácido 3-(azetidina-1-il- metil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I43)

[740] Etapa 1: Preparação de 3-(azetidina-1- ilmetil) -5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[741] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((cloro-4((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (150 mg, 0,258 mmol) foi reagido com azetidinaciclopropilamina (40 ul, 0,60 mmol), ácido acético (16 mg, 0,258 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (49 mg, 0,775 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-(azetidina- 1-ilmetil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (100 mg, 64%).

[742] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 2,172,11 (m, 2H), 1,31-1,13 (m, 5H), 0,47-0,39 (m, 4H).

[743] Etapa 2: Preparação de ácido 3-(azetidina- 1-il-metil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[744] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (23 mg, 0,04 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (15 mg, 0,36 mmol) para proporcionar o composto titular (11 mg, 49%).

[745] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,95-3,90 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 6H).

[746] <Exemplo 44> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoico; (I-44)

[747] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoato de metila

[748] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((cloro-4((ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (150 mg, 0,258 mmol) foi reagido com metilamina (0,1 ml, 0,60 mmol), ácido acético (16 mg, 0,258 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (49 mg, 0,775 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoato de metila (100 mg, 64%).

[749] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, NH, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H).

[750] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((metilamino)metil)benzoico

[751] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (26 mg, 0,04 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (18 mg, 0,43 mmol) para proporcionar o composto titular (8,5 mg, 32%).

[752] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67-7,52 (m, 5H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,25-1,11 (m, 5H).

[753] <Exemplo 45> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoico; (I-45)

[754] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoato de metila

[755] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (150 mg, 0,258 mmol) foi reagido com ácido acético (16 mg, 0,258 mmol), etilamina 6,0 M (0,1 ml, 0,60 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (49 mg, 0,775 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoato (100 mg, 64%).

[756] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 5H).

[757] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etilamino)metil)benzoico

[758] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (100 mg, 0,164 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (69 mg, 1,64 mmol) para proporcionar o composto titular (88 mg, 91%).

[759] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (q, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 5H), 1,59-1,32 (m, 2H).

[760] <Exemplo 46> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)benzoico; (I-46)

[761] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)benzoato de metila

[762] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), trifluoroetilamina (51 mg, 0,516 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)benzoato (176 mg, 77%).

[763] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 3H), 3,96-3,93 (m, 5H), 3,22 (q, 2H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 2H), 1,191,16 (m, 2H).

[764] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)benzoico

[765] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (176 mg, 0,254 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (54 mg, 1,28 mmol) para proporcionar o composto titular (130 mg, 78%).

[766] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,83-7,74 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2H).

[767] <Exemplo 47> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((isopropilamino)metil)benzoico; (I-47)

[768] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((isopropilamino)metil)benzoato de metila

[769] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), isopropilamina (31 mg, 0,516 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((isopropilamino)metil)benzoato (95 mg, 44%).

[770] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,25-1,24 (m, 2H), 1,16(d, 6H).

[771] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((isopropilamino)metil)benzoico

[772] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (95 mg, 0,144 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (61 mg, 1,44 mmol) para proporcionar o composto titular (71 mg, 81%).

[773] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,577,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,31 (d, 6H), 1,20-1,12 (m, 4H).

[774] <Exemplo 48>ácido 3- ((terc- butilamino)metil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; CI48)

[775] Etapa 1: Preparação de 3-((terc- butilamino)metil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[776] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), terc-butilamina (38 mg, 0,516 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (45 mg, 21%).

[777] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,05(s, 1H), 7,96(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41-7,38(m, 3H), 7,35-7,31(m, 1H), 6,87(d, 1H), 6,69(dd, 1H), 4,81(s, 2H), 4,32(s, 1H), 3,94(s, 3H), 3,76(s, 2H), 2,18-2,12(m, 1H), 1,38-1,31(m, 2H), 1,27- 1,14(m, 2H).

[778] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((terc- butilamino)metil)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[779] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (45 mg, 0,070 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (30 mg, 0,70 mmol) para proporcionar o composto titular (45 mg, 83%).

[780] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,647,62 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,20-1,12 (m, 4H).

[781] <Exemplo 49> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoico; (I49)

[782] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoato de metila

[783] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), dimetilamina (34 ul, 0,516 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((dimetilamino)metil)benzoato de metila (65 mg, 34%).

[784] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H).

[785] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((dimetilamino)metil)benzoico

[786] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (65 mg, 0,04 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (40 mg, 0,40 mmol) para proporcionar o composto titular (9,7 mg, 40%).

[787] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,182,11 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[788] <Exemplo 50> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoico; (I-50)

[789] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoato de metila

[790] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 41 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), morfolina (45 mg, 0,516 mmol) e cianoboro- hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (morfolinometil)benzoato e metila (99 mg, 44%).

[791] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,45-2,44 (m, 4H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).

[792] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(morfolinometil)benzoico

[793] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (99 mg, 0,151 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (63 mg, 1,51 mmol) para proporcionar o composto titular (85 mg, 96%).

[794] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,96-7,76 (m, 3H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,50-2,46 (m, 5H), 1,27-1,11 (m, 4H).

[795] <Exemplo 51> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((oxetan-3-ilamino)metil)benzoico; (I-51)

[796] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((oxetan-3-ilamino)metil)benzoato de metila

[797] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 42 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-formilbenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 41) (200 mg, 0,344 mmol) foi reagido com ácido acético (21 mg, 0,344 mmol), oxetan-3-ilamina (38 mg, 0,516 mmol) e cianoboro-hidrato de sódio (65 mg, 1,03 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((oxetan-3-ilamino)metil)benzoato de metila (98 mg, 45%).

[798] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,033,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).

[799] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((oxetan-3-ilamino)metil)benzoico

[800] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (98 mg, 0,154 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (64 mg, 1,54 mmol) para proporcionar o composto titular (40 mg, 46%).

[801] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,91-7,89 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H).

[802] <Exemplo 52> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoico; (I-52)

[803] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoato de metila

[804] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-(metilamino)benzoato de metila (63 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoato de metila (70 mg, 48%).

[805] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,52-7,39 (m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4H).

[806] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilamino)benzoico

[807] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (70 mg, 0,13 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (54,5 mg, 1,3 mmol) para proporcionar o composto titular (36,8 mg, 53%).

[808] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,21 (m, 1H),7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (l, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,71 (d, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4H).

[809] <Exemplo 53> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoico; (I-53)

[810] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoato de metila

[811] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-(etilamino)benzoato de metila (67 mg, 0,26 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,2 ml, 1,3 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoato de metila (70 mg, 48%).

[812] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,52-7,39 (m, 4H), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4H).

[813] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(etilamino)benzoico

[814] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (70 mg, 0,13 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (54,5 mg, 1,3 mmol) para proporcionar o composto titular (37,7 mg, 53%).

[815] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,21 (, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (l, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,71 (d, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4H).

[816] <Exemplo 54> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(isopropilamino)benzoico; (I-54)

[817] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(isopropilamino)benzoato de metila

[818] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (50 mg, 0,119 mmol) foi reagido com 3-iodo-5-(isopropilamino)benzoato de metila (46 mg, 0,143 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 mg, 0,012 mmol), iodeto de cobre(I) (2,3 mg, 0,012 mmol) e trietilamina (0,020 ml, 0,143 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(isopropilamino)benzoato de metila (23 mg, 34%).

[819] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,716,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[820] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(isopropilamino)benzoico

[821] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (23 mg, 0,040 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (17 mg, 0,40 mmol) para proporcionar o composto titular (13 mg, 56%).

[822] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,896,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).

[823] <Exemplo 55> ácido 3-(azetidin-1-il)-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-55)

[824] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-iodobenzoato de metila

[825] Nitrito de terc-butila (0,126 ml, 1,05 mmol) e iodo (536 mg, 2,11 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (300 mg, 0,528 mmol) em tolueno (5 ml) e agitados por 1 hora a 55 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para gerar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-iodobenzoato de metila (108 mg, 44%).

[826] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (t, 1H), 7,99 (dt, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,46-7,22 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).

[827] Etapa 2: Preparação de 3-(azetidin-1-il)- 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[828] Azetidina (12 mg, 0,13 mmol), L-prolina (2,2 mg, 0,019 mmol), carbonato de césio (36 mg, 0,11 mmol) e iodeto de cobre(I) (1,6 mg, 0,01 mmol) foram adicionados a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (44 mg, 0,065 mmol) em sulfóxido de dimetila (1 ml) e agitados por 1 dia a 80 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para gerar o composto intermediário 3- (azetidin-1-il)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (14 mg, 36%).

[829] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,55 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,726,67 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,97-3,90 (m, 7H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[830] Etapa 3: Preparação de ácido 3-(azetidin- 1-il)-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[831] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (14 mg, 0,023 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (10 mg, 0,23 mmol) para proporcionar o composto titular (14 mg, 99%).

[832] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,60 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,94-3,90 (m, 4H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 2H), 1,18-1,14(m, 2H).

[833] <Exemplo 56> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(pirrolidin-1-il)benzoico; (I-56)

[834] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metila

[835] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 55 (Etapa 2). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-iodobenzoato de metila (Etapa 1 do Exemplo 55) (44 mg, 0,065 mmol) foi reagido com pirrolidina (15 mg, 0,13 mmol), L-prolina (2,2 mg, 0,019 mmol), carbonato de césio (36 mg, 0,11 mmol) e iodeto de cobre(I) (1,6 mg, 0,01 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(pirrolidin-1-il)benzoato de metila (14 mg, 36%).

[836] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,48 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 6,886,84 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,33 (t, 4H), 2,17-2,15 (m, 1H), 2,03-2,01 (m, 4H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[837] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(pirrolidin-1-il)benzoico

[838] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (14 mg, 0,031 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (13 mg, 0,31 mmol) para proporcionar o composto titular (11 mg, 62%).

[839] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,55-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,35 (t, 4H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[840] <Exemplo 57> cloridrato de ácido 3- (azetidin-3-ilamino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I57)

[841] Etapa 1: Preparação de 3-((3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila

[842] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (300 mg, 0,72 mmol) foi reagido com 3-((3-bromo-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (277,38 mg, 0,72 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(I) (13 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (370 mg, 71%).

[843] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,60(s, 1H), 7,41-7,32(m, 4H), 7,21(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,81(d, 1H), 6,69(dd, 1H), 4,82(s, 2H), 4,36-4,32(m, 2H), 4,19-4,11(m, 2H), 3,90(s, 3H), 3,73(dd, 1H), 2,16-2,05(m, 1H), 1,48(s, 9H), 1,42- 1,24(m, 2H), 1,19-1,15(m, 2H).

[844] Etapa 2: Preparação de ácido 3-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidina-3-il)amino)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[845] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (35 mg, 0,048 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (17 mg, 0,48 mmol) para proporcionar o composto intermediário ácido 3-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidina-3-il)amino)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico (29 mg, 85%).

[846] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,66 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,37-4,33 (m, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30-1,28 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 2H).

[847] Etapa 3: Preparação de ácido 3-(azetidina- 3-ilamino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[848] Esse composto intermediário (Etapa 2) (29 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em diclorometano. Solução de HCl 5~6 N (41 ul, 0,20 mmol) foi adicionada a 0 °C após agitação à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação adicionou acetato de etila e lavou-se com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e recristalizadas para proporcionar o composto titular (10 mg, 38%).

[849] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,93(s l, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 2H).

[850] <Exemplo 58> cloridrato de ácido 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperidin-4-ilamino)benzoico; (I58)

[851] Etapa 1: Preparação de 4-((3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[852] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (300 mg, 0,72 mmol) foi reagido com 4-((3-bromo-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (298 mg, 0,72 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(I) (13 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (340 mg, 63%).

[853] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,52 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 2H).

[854] Etapa 2: Preparação de ácido 3-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-il)amino)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[855] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (49,4 mg, 0,07 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (27,6 mg, 0,7 mmol) para proporcionar ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- il)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico (18 mg, 35%).

[856] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,72 (s, 2H), 7,58-7,29 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H).

[857] Etapa 3: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperidina-4-ilamino)benzoico

[858] Esse composto intermediário (Etapa 2) (18 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em diclorometano. Solução de HCl 5~6 N (12 ul, 0,048 mmol) foi adicionada a 0 °C após agitação à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação adicionou acetato de etila e lavou-se com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e recristalizadas para proporcionar o composto titular (7 mg, 44%).

[859] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 7,66-7,50 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,53-3,41 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H).

[860] <Exemplo 59> cloridrato de ácido 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoico; (I-59)

[861] Etapa 1: Preparação de 4-(3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1- carboxilato de terc-butila

[862] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 4-(3-bromo-5-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1- carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butila (114 mg, 65%).

[863] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,90-6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,94 (s, 3H), 3,62-3,60 (t, 4H), 3,23 (s, 4H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H).

[864] Etapa 2: Preparação de ácido 3-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[865] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (114 mg, 0,15 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (63 mg, 1,5 mmol) para proporcionar o composto intermediário ácido 3-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico (108 mg, 98%).

[866] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,68 (s, 1H),7,53-7,52 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,81-6,80 (d, 1H), 6,64-6,61 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,54-3,52 (t, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25-1,21 (m, 2H), 1,11-1,09 (m, 2H).

[867] Etapa 3: Preparação de cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazin-1-il)benzoico

[868] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 57 (Etapa 3). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (108 mg, 0,14 mmol) foi reagido com solução 6 M de ácido clorídrico para proporcionar o composto titular (59 mg, 64%).

[869] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): 7,70-7,67 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1H), 6,95-6,94 (d, 1H), 6,806,77 (dd, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,42-3,40 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 4H).

[870] <Exemplo 60> ácido 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metilbenzoico; (I-60)

[871] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metil-5-nitrobenzoato de metila

[872] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 3-bromo-4-metil-5-nitrobenzoato de metila (78,6 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II)(PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metil-5-nitrobenzoato de metila (88 mg, 60%).

[873] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[874] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metilbenzoato de metila

[875] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (88 mg, 0,14 mmol) foi reagido com dicloridrato de estanho(II) (315 mg, 1,4 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metilbenzoato de metila (50 mg, 61%).

[876] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[877] Etapa 3: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metilbenzoico

[878] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (50 mg, 0,08 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (36 mg, 0,8 mmol) para proporcionar o composto titular (53 mg, 108%).

[879] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,65 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,98(s, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).

[880] <Exemplo 61> ácido 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxibenzoico; (I-61)

[881] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxi-5-nitrobenzoato de metila

[882] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,26 mmol) foi reagido com 3-bromo-4-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (72 mg, 0,26 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (Pd(PPh3)4, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,52 ml, 2,98 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (102,8 mg, 63%).

[883] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50- 7,44(m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,793,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).

[884] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxibenzoato de metila

[885] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (102,8 mg, 0,164 mmol) foi reagido com dicloridrato de estanho(II) (369 mg, 1,64 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxibenzoato de metila (80 mg, 51%).

[886] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,507,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,793,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).

[887] Etapa 3: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-4-metoxibenzoico

[888] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (80 mg, 0,14 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58,7 mg, 1,4 mmol) para proporcionar o composto titular (42 mg, 55%).

[889] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 7,54 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,32-2,42 (m, 1H), 1,27-1,37 (m, 2H), 0,88-0,96 (m, 2H).

[890] <Exemplo 62> ácido 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoico; (I-62)

[891] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxi-3-nitrobenzoato de metila

[892] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (140 mg, 0,33 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobenzoato de metila (96,9 mg, 0,33 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (69 ul, 0,4 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metoxi-3-nitrobenzoato de metila (126,5 mg, 61,1%).

[893] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[894] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoato de metila

[895] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (126,5 mg, 0,2 mmol) foi reagido com dicloridrato de estanho(II) (225,63 mg, 1,0 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoato de metila (51 mg, 43%).

[896] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,39-7,33 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2H), 1,16-1,11 (m, 2H).

[897] Etapa 3: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoico

[898] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (51 mg, 0,09 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (36 mg, 0,9 mmol) para proporcionar o composto titular (37,3 mg, 71%).

[899] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 7,55-7,50 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,382,34 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 4H).

[900] <Exemplo 63> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metilbenzoico; (I-63)

[901] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metilbenzoato de metila

[902] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 3-bromo-5-metilbenzoato de metila (65,5 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- metilbenzoato de metila (87 mg, 31%).

[903] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).

[904] Etapa 2: Preparação de ácido metil-3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-metilbenzoico

[905] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (87 mg, 0,153 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (64,3 mg, 1,53 mmol) para proporcionar o composto titular (28,8 mg, 34%).

[906] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,43 (l, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,59 (l, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,21-1,11 (m, 5H).

[907] <Exemplo 64> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-ciclopropilbenzoico; (I-64)

[908] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-ciclopropilbenzoato de metila

[909] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (77,3 mg, 0,18 mmol) foi reagido com 3-ciclopropil-5-iodobenzoato de metila (55,8 mg, 0,18 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 23 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (4 mg, 0,02 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (38 ul, 0,22 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ciclopropilbenzoato de metila (45,9 mg, 43%).

[910] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,97 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 2H), 1,05-0,99 (m, 2H), 0,79-0,73 (m, 2H).

[911] Etapa 2: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metoxibenzoico

[912] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (45,9 mg, 0,077 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (32,5 mg, 0,77 mmol) para proporcionar o composto titular (22,8 mg, 51%).

[913] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,77 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 2H).

[914] <Exemplo 65> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etilbenzoico; (I-65)

[915] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etilbenzoato de metila

[916] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (84,7 mg, 0,2 mmol) foi reagido com 3-etil-5-iodobenzoato de metila (58,7 mg, 0,2 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (Pd(PPh3)4, 23,1 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (3,8 mg, 0,02 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (41,8 ul, 0,24 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- etilbenzoato de metila (78,2 mg, 67%).

[917] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,20-1,14 (m, 2H).

[918] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-etilbenzoico

[919] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (78,2 mg, 0,13 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (56,5 mg, 1,3 mmol) para proporcionar o composto titular (27 mg, 37%).

[920] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 7,93 (d, 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 1,27-1,21 (m, 4H).

[921] <Exemplo 66> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-isopropilbenzoico; (I-66)

[922] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-isopropilbenzoato de metila

[923] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (64,2 mg, 0,15 mmol) foi reagido com 3-iodo-5-isopropilbenzoato de metila (46,6 mg, 0,15 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (Pd(PPh3)4, 17,3 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (2,9 mg, 0,02 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (31,3 ul, 0,18 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-isopropilbenzoato de metila (76,3 mg, 86%).

[924] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 1,21-1,14 (m, 2H).

[925] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-isopropilbenzoico

[926] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (76,3 mg, 0,13 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (53,8 mg, 1,3 mmol) para proporcionar o composto titular (37 mg, 50%).

[927] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,84 (d, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H), 1,23 (d, 6H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).

[928] <Exemplo 67> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-iodobenzoico; (I-67)

[929] Etapa 1: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-iodobenzoico

[930] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- iodobenzoato de metila (Etapa 2 do Exemplo 56) (108 mg, 0,159 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (66,7 mg, 1,59 mmol) para proporcionar o composto titular (41 mg, 39%).

[931] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,50 (l, 1H), 8,22(t, 1H), 8,11(t, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,27-1,12 (m, 5H).

[932] <Exemplo 68> ácido 3-((2,5-dicloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-68)

[933] Etapa 1: Preparação de terc-butil(2,5- dicloro-4-iodofenoxi)dimetilsilano

[934] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 2,5- dicloro-4-iodofenol (0,5 g, 1,73 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol) e imidazol (0,23 g, 3,46 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(2,5-dicloro- 4- iodofenoxi)dimetilsilano (0,61 g, 88%).

[935] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[936] Etapa 2: Preparação de terc-butil(2,5- dicloro-4-((trimetilsilil)etinil)fanoxi)dimetilsilano

[937] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (0,61 g, 1,52 mmol) foi reagido com dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 106,68 mg, 0,15 mmol), iodeto de cobre(I) (29 mg, 1,22 mmol) e trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(2,5-dicloro- 4-((trimetilsilil)etinil)fanoxi)dimetilsilano (368,97 mg, 65%).

[938] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[939] Etapa 3: Preparação de 2,5-dicloro-4- (trimetilsilil)etinilfenol

[940] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (368,97 mg, 0,99 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (KF, 574 mg, 9,9 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2,5-dicloro-4- (trimetilsilil)etinilfenol (185 mg, 45%) e usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.

[941] Etapa 4: Preparação de 5-ciclopropil-4- ((2,5-dicloro-4-etinilfenoxi)metil)-3-(2,6- duclorofenil)isoxazol

[942] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, esse composto intermediário (Etapa 3) (256,6 mg, 0,99 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Intermediário 1) (343,6 mg, 0,99 mmol) e carbonato de potássio (205,2 mg, 1,49 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-4-((2,5-dicloro-4- etinilfenoxi)metil)-3-(2,6-duclorofenil)isoxazol (345,4 mg, 77%).

[943] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[944] Etapa 5: Preparação de 3-((2,5-dicloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[945] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4) (345,4 mg, 0,762 mmol) foi reagido com 3-bromobenzoato de metila (163,9 mg, 0,762 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(I) (7 mg, 0,035 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,16 ml, 1,05 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2,5-dicloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (232,7 mg, 52%).

[946] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 11,33 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,89 (s, 3H).

[947] Etapa 6: Preparação de ácido 3-((2,5- dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[948] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 2 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 5) (232,7 mg, 0,40 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (167,8 mg, 4 mmol) para proporcionar o composto titular (133 mg, 58%).

[949] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,04 (t, 1H), 7,97(d, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,28-1,12 (m, 5H).

[950] <Exemplo 69> ácido 3-((2,3-dicloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-69)

[951] Etapa 1: Preparação de terc-butil(2,3- dicloro-4-iodofenoxi)dimetilsilano

[952] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 2,3- dicloro-4-iodofenol (0,5 g, 1,73 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol) e imidazol (0,23 g, 3,46 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(2,3-dicloro-4- iodofenoxi)dimetilsilano (0,61 g, 88%).

[953] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[954] Etapa 2: Preparação de terc-butil(2,3- dicloro-4-((trimetilsilil)etinil)fanoxi)dimetilsilano

[955] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (0,61 g, 1,52 mmol) foi reagido com dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 106,68 mg, 0,15 mmol), iodeto de cobre(I) (29 mg, 1,22 mmol) e trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol) e trimetil silil acetileno (0,42 ml, 3,04 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(2,3-dicloro-4- ((trimetilsilil)etinil)fanoxi)dimetilsilano (368,97 mg, 65%).

[956] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[957] Etapa 3: Preparação de 2,3-dicloro-4- (trimetilsilil)etinilfenol

[958] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (368,97 mg, 0,99 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (KF, 574 mg, 9,9 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2,3-dicloro-4- (trimetilsilil)etinilfenol (185 mg, 45%) e usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.

[959] Etapa 4: Preparação de 5-ciclopropil-4- ((2,3-dicloro-4-etinilfenoxi)metil)-3-(2,6- duclorofenil)isoxazol

[960] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, esse composto intermediário (Etapa 3) (256,6 mg, 0,99 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Intermediário 1) (343,6 mg, 0,99 mmol) e carbonato de potássio (205,2 mg, 1,49 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-4-((2,3-dicloro-4- etinilfenoxi)metil)-3-(2,6-duclorofenil)isoxazol (345,4 mg, 77%).

[961] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[962] Etapa 5: Preparação de 3-((2,3-dicloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[963] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4) (345,4 mg, 0,762 mmol) foi reagido com 3-bromobenzoato de metila (163,9 mg, 0,762 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 mg, 0,07 mmol), iodeto de cobre(I) (7 mg, 0,035 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,16 ml, 1,05 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2,3-dicloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (232,7 mg, 52%).

[964] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,06 (t, 1H), 8,03-7,78 (m, 2H), 7,96-7,53 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,28-1,13 (m, 5H).

[965] Etapa 6: Preparação de ácido 3-((2,3- dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[966] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 5) (232,7 mg, 0,40 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (167,8 mg, 4 mmol) para proporcionar o composto titular (133 mg, 58%).

[967] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,05 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 1,12-1,26 (m, 5H).

[968] <Exemplo 70> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-6- fluorofenil)etinil)benzoico (I-70)

[969] Etapa 1: Preparação de terc-butil(3-cloro- 5-fluoro-4-iodofenoxi)dimetilsilano

[970] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 1). Assim, 3- cloro-5-fluoro-4-iodofenol (0,5 g, 1,84 mmol) foi reagido com cloreto de terc-butildimetilsilila (TBSCl, 0,39 g, 2,60 mmol) e imidazol (0,23 g, 3,46 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(3-cloro-5- fluoro-4- iodofenoxi)dimetilsilano (0,54 g, 76%).

[971] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[972] Etapa 2: Preparação de terc-butil(3-cloro- 5-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)fenoxi))dimetilsilano

[973] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (0,54 g, 1,40 mmol) foi reagido com dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 106,68 mg, 0,14 mmol), iodeto de cobre(I) (29 mg, 0,14 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3,04 mmol) e trimetil silil acetileno (0,42 ml, 3,04 mmol) para proporcionar o composto intermediário terc-butil(3-cloro-5-fluoro-4- ((trimetilsilil)etilnil)fenoxi)dimetilsilano (239,91 mg, 48%).

[974] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,25 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

[975] Etapa 3: Preparação de 3-cloro-5-fluoro- 4-((trimetilsilil)etilnil)fenol

[976] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (239,91 mg, 0,67 mmol) foi reagido com fluoreto de potássio (390 mg, 6,7 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-cloro-5-fluoro-4- ((trimetilsilil)etilnil)fenol sem purificação adicional.

[977] Etapa 4: Preparação de 4-((3-cloro-4- etinil-5-fluorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol

[978] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, esse composto intermediário (Etapa 3) (162,6 mg, 0,67 mmol) foi reagido com 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Intermediário 1) (232,5 mg, 0,67 mmol) e carbonato de potássio (138,90 mg, 1,01 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((3-cloro-4-etinil-5- fluorofenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (210,7 mg, 72%).

[979] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[980] Etapa 5: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi) -6- fluorofenil)etinil)benzoato de metila

[981] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, esse composto intermediário (Etapa 4) (210,7 mg, 0,48 mmol) foi reagido com 3-bromobenzoato de metila (103,2 mg, 0,48 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 35 mg, 0,05 mmol), iodeto de cobre(I) (9,5 mg, 0,05 mmol) e 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU, 0,36 ml, 2,4 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-6- fluorofenil)etinil)benzoato de metila (131,5 mg, 48%).

[982] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,21 (t, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H).

[983] Etapa 6: Preparação de ácido 3-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)- 6-fluorofenil)etinil)benzoico

[984] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 5) (131,5 mg, 0,23 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (96,5 mg, 2,3 mmol) para proporcionar o composto titular (79,4 mg, 62%).

[985] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50-7,33 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H).

[986] <Exemplo 71> ácido 3-amino-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzoico; (I-71)

[987] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metil-3-nitrobenzoato de metila

[988] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoato de metila (70,1 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2-metil- 3-nitrobenzoato de metila (105,2 mg, 72%).

[989] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,11-8,10 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H).

[990] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzoato de metila

[991] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 8 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (105,2 mg, 0,172 mmol) foi reagido com dicloridrato de estanho(II) (388 mg, 1,72 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzoato de metila (62 mg, 62%).

[992] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,42-7,31 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,321,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[993] Etapa 3: Preparação de ácido 3-amino-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzoico

[994] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (62 mg, 0,106 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (44 mg, 1,06 mmol) para proporcionar o composto titular (53 mg, 88%).

[995] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,06 (dd, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,211,19 (m, 2H), 1,14-1,13 (m, 2H).

[996] <Exemplo 72> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoico; (I-72)

[997] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoato de metila

[998] O composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (150 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml), e etilisocianito (31 ul, 0,396 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoato de metila (117 mg, 69%).

[999] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,95 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (q, 1H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 1,24-1,20 (m, 3H), 1,15-1,11 (m, 4H).

[1000] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3-etilureido)benzoico

[1001] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (105 mg, 0,165 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58 mg, 1,65 mmol) para proporcionar o composto titular (20,6 mg, 20%).

[1002] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,12 (l, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 1,24-1,15 (m, 5H), 1,07-1,04 (q, 3H).

[1003] <Exemplo 73> ácido 3-acetamido-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-73)

[1004] Etapa 1: Preparação de 3-acetamido-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[1005] O composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (100 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,7 ml), e cloreto de acetila (26 ul, 0,264 mmol) e trietilamina (55 ul, 0,264 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar o composto intermediário 3-acetamido-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (44 mg, 41%).

[1006] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,23 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32(m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (q, 1H), 4,26 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1 H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).

[1007] Etapa 2: Preparação de ácido 3-acetamido- 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1008] O composto intermediário (Etapa 1) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml)/água (0,14 ml), e hidróxido de lítio (58 mg, 0,716 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 4 a 5 com solução 1 N de ácido clorídrico, e a mistura de reação foi extraía com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto titular (18,0 mg, 42%).

[1009] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (l, 1H), 10,25 (l, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,647,20 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,07(s, 3H), 1,21-1,14 (m, 5H).

[1010] <Exemplo 74> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoico; (I-74)

[1011] Etapa 1: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoico

[1012] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila (Exemplo 8) (55,1 mg, 0,086 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (36,1 mg, 0,86 mmol) para proporcionar o composto titular (45,2 mg, 84%).

[1013] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,55 (l, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,25(t, 3H), 1,21-1,14 (m, 5H).

[1014] <Exemplo 75> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoico; (I-75)

[1015] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila

[1016] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 10 (Etapa 1). Assim, 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila (Exemplo 8) (50 mg, 0,078 mmol) foi reagido com hidreto de sódio (5,6 mg, 0,234 mmol) e iodometano (6 ul, 0,093 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metila (35 mg, 69%).

[1017] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 2,17-2,13 (m, 1 H), 1,34(t, 3H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).

[1018] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-((etoxicarbonil)amino)benzoico

[1019] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o intermediário (Etapa 1) (20 mg, 0,031 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (12,8 mg, 0,31 mmol) para proporcionar o composto titular (18 mg, 94%).

[1020] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,38 (l, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64-7,62(m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,23-1,11 (m, 8H).

[1021] <Exemplo 76> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoico; (I-76)

[1022] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoato de metila

[1023] Di-isopropilamina (0,3 ml, 1,8 mmol) foi adicionada a uma solução de ciclopropanol (0,1 ml, 1,8 mmol) e trifosgênio (267 mg, 0,9 mmol) em diclorometano, que foi resfriada a 0 °C, e agitada por 1 hora à temperatura ambiente. 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato (Etapa 2 do exemplo 8) (100 mg, 0,18 mmol) e di- isopropiletilamina (0,12 ml, 0,54 mmol) foram adicionados à mistura de reação e agitados por 3 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, e o produto foi extraído em diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoato de metila (35 mg, 30%).

[1024] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,96 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H).

[1025] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoico

[1026] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (30 mg, 0,046 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (19 mg, 0,46 mmol) para proporcionar o composto titular (9 mg, 31%).

[1027] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,09(m, 1H), 1,23-1,14 (m, 6H), 0,72-0,70 (m, 4H).

[1028] <Exemplo 77>ácido 3- ((terc- butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; CI77)

[1029] Etapa 1: Preparação de ácido 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1030] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, 3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Exemplo 9) (300 mg, 0,449 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (188 mg, 4,49 mmol) para proporcionar o composto titular (227 mg, 77%).

[1031] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (l, 1H), 8,10(t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19-1,14 (m, 5H).

[1032] <Exemplo 78>ácido 3- ((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-78)

[1033] Etapa 1: Preparação de 3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[1034] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 10 (Etapa 1). Assim, 3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Exemplo 9) (220 mg, 0,329 mmol) foi reagido com hidreto de sódio (24 mg, 0,988 mmol) e iodometano (87 ul, 1,31 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (102 mg, 45%).

[1035] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,98 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,46(s, 9H), 1,32 1,24 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[1036] Etapa 2: Preparação de ácido 3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1037] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (100 mg, 0,146 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (61,5 mg, 1,46 mmol) para proporcionar o composto titular (28,3 mg, 29%).

[1038] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,37 (l, 1H), 7,88(t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,67(s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,21-1,11 (m, 5H).

[1039] <Exemplo 79> ácido 3-((2-cloro-4 - ((5- ciclopropil-3- (2,6- -diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((ciclopropilmetoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-79)

[1040] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((ciclopropilmetoxi)carbonil)amino)benzoato de metila

[1041] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 76 (Etapa 1). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato (Etapa 2 do exemplo 8) (100 mg, 0,18 mmol), di-isopropilamina (0,3 ml, 1,6 mmol), trifosgênio (53 mg, 0,18 mmol), ciclopropanometanol (0,03 ml, 0,35 mmol) e N, N-di- isopropiletilamina (0,12 ml, 0,54 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropilmetoxi)amino)benzoato de metila (38 mg, 32%).

[1042] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,93 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,56-1,16 (m, 4H), 0,62 (m, 2H), 0,34 (m, 2H).

[1043] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil) -5- (((ciclopropilmetoxi)carbonil)amino)benzoico

[1044] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (30 mg, 0,045 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (19 mg, 0,46 mmol) para proporcionar o composto titular (15 mg, 52%).

[1045] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,92 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,13-1,04 (m, 4H), 0,46 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).

[1046] <Exemplo 80> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-80)

[1047] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoato de metila

[1048] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 76 (Etapa 1). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato (Etapa 2 do exemplo 8) (150 mg, 0,264 mmol), 1,1'-carbonildi- imidazol (47 mg, 0,29 mmol) e álcool ciclopropiletílico (43 mg, 0,5 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoato de metila (30 mg, 17%)).

[1049] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 6,87 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,33-1,16 (m, 4H), 0,76 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,11 (m, 2H).

[1050] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoico

[1051] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (30 mg, 0,044 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (50 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o composto titular (13 g, 44%).

[1052] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,06(m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74-0,65 (m, 4H), 0,30 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).

[1053] <Exemplo 81> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoico; (I-81)

[1054] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoato de metila

[1055] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 78 (Etapa 1). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (70 mg, 0,123 mmol), 1,1'- carbonildi-imidazol (22 mg, 0,136 mmol) e etilenoglicol (13,6 ul, 0,24 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoato de metila (20 mg, 25%)).

[1056] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,94 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 4H).

[1057] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoico

[1058] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (20 mg, 0,03 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (50 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o composto titular (11 mg, 57%).

[1059] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 9,93 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 5H).

[1060] <Exemplo 82> ácido 3-(((azetidin-3- iloxi)carbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I82)

[1061] Etapa 1: Preparação de 3-(((3-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil-etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)carbamoil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[1062] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 78 (Etapa 1). Assim, 3- amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8)(170 mg, 0,30 mmol), 3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,69 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,19 ml, 1,04 mmol) e trifosgênio (72 mg, 0,24 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-(((3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil-etinil)-5- (metoxicarbonil)fenil)carbamoil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 35%).

[1063] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,94 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,56 (m, 9H), 1,45-1,15 (m, 4H).

[1064] Etapa 2: Preparação de ácido 3- (((azetidin-3-iloxi)carbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1065] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (30 mg, 0,04 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (19 mg, 0,46 mmol) para proporcionar o composto titular (12 mg, 61%).

[1066] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,28 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,24-1,19 (m, 7H), 0,57 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

[1067] <Exemplo 83> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoico; (I-83)

[1068] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoato de metila

[1069] O composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (100 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) e 2-cloroetilcloroformato (27,3 ul, 0,264 mmol), e carbonato de potássio (36,5 mg, 0,264 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2-oxo- oxazolidin-3-il)benzoato de metila (73 mg, 65%).

[1070] RMN de H (CDCl3, 400 MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,19 (m, 1H) 1,31-1,27 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[1071] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)benzoico

[1072] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (65 mg, 0,101 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (43 mg, 1,019 mmol) para proporcionar o composto titular (21 mg, 33%).

[1073] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,45 (l, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,16 (q, 2H), 1,24-1,13 (m, 5H).

[1074] <Exemplo 84> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isoftálico; (I-84)

[1075] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isoftalato de dimetila

[1076] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (196,2 mg, 0,47 mmol) foi reagido com 5-iodoisoftalato de dimetila (150 mg, 0,47 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (Pd(PPh3)4, 54,3 mg, 0,05 mmol), iodeto de cobre(I) (10 mg, 0,05 mmol) e N,N- di- isopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)isoftalato de dimetila (278 mg, 97%).

[1077] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,64 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,98 (s, 6H), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H).

[1078] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)isoftálico

[1079] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (278 mg, 0,46 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (193 mg, 4,6 mmol) para proporcionar o composto titular (66,6 mg, 71,5%).

[1080] 1H-RMN (MeOD, 400MHz): δ 8,61 (t, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H), 1,21-1,27 (m, 4H).

[1081] <Exemplo 85> cloridrato de ácido 3-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazina-1-carbonil)benzoico; (I-85)

[1082] Etapa 1: Preparação de 4-(3-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metoxicarbonil)benzoil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila

[1083] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (115 mg, 0,27 mmol) foi reagido com 4-(3-(metoxicarbonil)benzoil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,27 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (56,4 ul, 0,32 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metoxicarbonil)benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (88 mg, 43%).

[1084] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50-7,38(m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,66-3,40(m, 6H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,20-1,12(m, 2H).

[1085] Etapa 2: Preparação de ácido 3-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazina-1—carbonil)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1086] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (88 mg, 0,12 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (48,3 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o ácido 3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazina-1-carbonil)-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico (61 mg, 67,7%).

[1087] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,31-7,28(m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,90-3,82(m, 1H), 3,62-3,30 (m, 6H), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,29-1,16 (m, 2H).

[1088] Etapa 3: Preparação de cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(piperazina-1-carbonil)benzoico

[1089] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 57 (Etapa 3). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (61 mg, 0,08 mmol) foi reagido com solução de HCl 5~6 N (48 ul, 0,24 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 64%).

[1090] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,56 (l, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 3H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 4H), 1,311,19 (m, 4H).

[1091] <Exemplo 86> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoico; (I-86)

[1092] Etapa 1: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoato de metila

[1093] O composto intermediário 3-amino-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (Etapa 2 do exemplo 8) (150 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e N,N-dimetilformamida (1 ml), e cloreto de metilsulfonila (22,5 ul, 0,290 mmol) e 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 40 ul, 0,264 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoato de metila (74 mg, 44%).

[1094] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,01 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,19 (m, 1H) 1,05-1,32 (m, 4H).

[1095] Etapa 2: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-5-(metilsulfonamido)benzoico

[1096] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (etapa 1) (20 mg, 0,031 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (13 mg, 0,31 mmol) para proporcionar o composto titular (16 mg, 85%).

[1097] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (l, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,05-1,32 (m, 5H).

[1098] <Exemplo 87> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-87)

[1099] Etapa 1: Preparação de 2- (trifluorometil)benzoaldeido-oxima

[1100] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 1). Assim, 2-(trifluorometil)benzoaldeído (11 g, 160 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio (6,3 g, 160 mmol) e 2,6- diclorobenzoaldeído (25 g, 140 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-(trifluorometil)benzoaldeido-oxima (25,9 g, 96%).

[1101] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,53-8,52 (t, 1H), 8,04-8,02 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,60-7,56 (t, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H).

[1102] Etapa 2: Preparação de cloreto de N- hidroxi-2-(trifluorometil)bezamidoíla

[1103] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (25,9 g, 140 mmol) foi reagido com N-clorossuccinimida (NCS, 18,4 g, 140 mmol) para proporcionar cloreto de N-hidroxi-2- (trifluorometil)bezamidoíla (29 g) e usado sem purificação adicional.

[1104] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,57 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H).

[1105] Etapa 3: Preparação de 5-ciclopropil-3- (2- (trifluorometil)fenil)ioxazol-4-carboxilato de etila

[1106] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 3). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (29 g, 129 mmol) foi reagido com 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etila (25 ml, 194 mmol) e trietilamina (150 ml) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)ioxazol-4-carboxilato de etila (22,37 g, 56%).

[1107] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,80-7,78 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 2H), 1,01-0,97 (m, 2H).

[1108] Etapa 4: Preparação de (5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)metanol

[1109] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 4). Assim, o composto intermediário (Etapa 3) (22,37 g, 71,7 mmol) foi reagido com hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em THF (DIBAL- H, 144 ml, 144 mmol) para proporcionar o composto intermediário (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metanol (12,2 g, 60%).

[1110] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,81-7,79 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).

[1111] Etapa 5: Preparação de 4-(bromometil)-5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)ioxazol

[1112] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 5). Assim, o composto intermediário (Etapa 4) (12,2 g, 43,02 mmol) foi reagido com fosfito de trifenila (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol), tetrabromometano (21,4 g, 64,53 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)ioxazol (13,44 g, 90%).

[1113] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ7,83-7,81 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 2H).

[1114] Etapa 6: Preparação de 4-((3-cloro-4- etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)ioxazol

[1115] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, o composto intermediário (Etapa 5) (7,59 g, 21,9 mmol) foi reagido com 3-cloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenol (Etapa 3 do exemplo 5) (4,92 g, 21,9 mmol), carbonato de potássio (4,54 g, 32,9 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((3- cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)ioxazol (7,15 g, 78%).

[1116] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[1117] Etapa 7: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)ioxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[1118] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, o composto intermediário (Etapa 6) (128 mg, 0,31 mmol) foi reagido com 3-iodobenzoato de metila (80 mg, 0,31 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,8 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,052 ml, 0,37 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)ioxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (107 mg, 63%).

[1119] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,75 (s,2H), 3,93 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,281,26 (m, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H).

[1120] Etapa 8: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1121] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 7) (107 mg, 0,20 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (84 mg, 2,0 mmol) para proporcionar o composto titular (92,5 mg, 86%).

[1122] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,65 (d, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,14-7,13 (d, 1H), 6,89-6,86 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,51-2,42 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 4H).

[1123] <Exemplo 88> ácido 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; (I-88)

[1124] Etapa 1: Preparação de 2- (trifluorometoxi)benzoaldeido-oxima

[1125] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 1). Assim, 2-(trifluorometil)benzoaldeído (11 g, 160 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio (6,3 g, 160 mmol) e 2,6- diclorobenzoaldeído (25 g, 140 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-(trifluorometoxi)benzoaldeido-oxima (25,9 g, 96%).

[1126] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H).

[1127] Etapa 2: Preparação de cloreto de N- hidroxi-2-(trifluorometoxi)benzamidoíla

[1128] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (25,9 g, 140 mmol) foi reagido com N-clorossuccinimida (NCS, 18,4 g, 140 mmol) para proporcionar o composto intermediário cloreto de N-hidroxi-2- (trifluorometoxi)benzamidoíla (29 g) e usado sem purificação adicional.

[1129] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,79 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H).

[1130] Etapa 3: Preparação de 5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato de etila

[1131] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 3). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (29 g, 129 mmol) foi reagido com 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etila (25 ml, 194 mmol) e trietilamina (150 ml) para proporcionar o composto intermediário 5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-carboxilato (22,37 g, 56%).

[1132] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).

[1133] Etapa 4: Preparação de (5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4-il)metanol

[1134] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 4). Assim, o composto intermediário (Etapa 3) (22,37 g, 71,7 mmol) foi reagido com hidreto de di-isobutilalumínio 1 M em THF (DIBAL- H, 144 ml, 144 mmol) para proporcionar o composto intermediário (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metanol (12,2 g, 60%).

[1135] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,58-7,50 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 2H).

[1136] Etapa 5: Preparação de 4-(bromometil)-5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol

[1137] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o Intermediário 1 (Etapa 5). Assim, o composto intermediário (Etapa 4) (12,2 g, 43,02 mmol) foi reagido com fosfito de trifenila (TPP, 16,9 g, 64,53 mmol) e tetrabromometano (21,4 g, 64,53 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (13,44 g, 90%).

[1138] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,60-7,53 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 2H).

[1139] Etapa 6: Preparação de 4-((3-cloro-4- etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol

[1140] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 4). Assim, o composto intermediário (Etapa 5) (7,59 g, 21,9 mmol) foi reagido com 3-cloro-4-((trimetilsilil)etinil)fenol (Etapa 3 do Exemplo 5) (4,92 g, 21,9 mmol) e carbonato de potássio (4,54 g, 32,9 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol (7,15 g, 78%).

[1141] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,30 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,172,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 2H).

[1142] Etapa 7: Preparação de 3-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila

[1143] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, o composto intermediário (Etapa 6) (128 mg, 0,31 mmol) foi reagido com 3-iodobenzoato de metila (80 mg, 0,31 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,8 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,052 ml, 0,37 mmol) para proporcionar o composto intermediário 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila (107 mg, 63%).

[1144] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,14-1,13 (m, 2H).

[1145] Etapa 8: Preparação de ácido 3- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico

[1146] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 7) (107 mg, 0,20 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (84 mg, 2,0 mmol) para proporcionar o composto titular (92,5 mg, 86%).

[1147] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,6 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,95 (d, 1H) 7,78-7,76 (d, 1H), 7,69-.51 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,90-6,88 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).

[1148] <Exemplo 89> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-carboxílico; (I-89)

[1149] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1 H-indazol-1,6-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-6-metila

[1150] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (176 mg, 0,422 mmol) foi reagido com 4-bromo-1H-indazol-1,6-dicarboxilato de 1-(terc- butil)-6-metila (100 mg, 0,281 mmol), iodeto de cobre(I) (5,3 mg, 0,028 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 39,5 g, 0,056 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol- 1,6-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-6-metila (107 mg, 55%).

[1151] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17-8,16 (d, 1H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,18 (m, 2H).

[1152] Etapa 2: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-carboxilato de metila

[1153] Ácido trifluoroacético (0,15 ml) foi adicionado a uma solução de composto intermediário (Etapa 1) (98 mg, 0,140 mmol) em diclorometano (3 ml) e agitado por 3 dias à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, adicionou-se acetato de etila e lavou-se com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas a vácuo e purificadas com o uso de cromatografia em sílica para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-6- carboxilato de metila (24 mg, 28%).

[1154] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 10,47 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[1155] Etapa 3: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-6-carboxílico

[1156] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (24 mg, 0,04 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (17 mg, 0,405 mmol) para proporcionar o composto titular (20 mg, 86%).

[1157] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 4H).

[1158] <Exemplo 90> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico; (I-90)

[1159] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metila

[1160] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5)(101 mg, 0,24 mmol) foi reagido com 4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1,6-dicarboxilato de 1-(terc-butil)-6-metila (71 mg, 0,20 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 7 mg, 0,01 mmol), iodeto de cobre(I) (2 mg, 0,01 mmol) e trietilamina (0,03 ml, 0,24 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metila (57 mg, 48%).

[1161] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69-7,32 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[1162] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico

[1163] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (30 mg, 0,05 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (50 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o composto titular (15 mg, 52%).

[1164] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 4H).

[1165] <Exemplo 91> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxílico; (I-91)

[1166] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil) -1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-6-metila

[1167] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (236 mg, 0,56 mmol) foi reagido com 4-bromo-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-(terc- butil)-6-metila (200 mg, 0,56 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 79 mg, 0,11 mmol), iodeto de cobre(I) (11 mg, 0,06 mmol) e trietilamina (0,39 ml, 2,82 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-6-metila (141 mg, 36%).

[1168] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[1169] Etapa 2: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxilato de metila

[1170] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 89 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (141 mg, 0,2 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético (0,28 ml, 3,8 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (49 mg, 41%).

[1171] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,52 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 6,91-6,89 (dd, 2H), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[1172] Etapa 3: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxílico

[1173] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (49 mg, 0,08 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (33 mg, 0,8 mmol) para proporcionar o composto titular (45 mg, 98%).

[1174] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 11,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 2H).

[1175] <Exemplo 92> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-92)

[1176] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6- carboxilato de metila

[1177] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (41,87 mg, 0,10 mmol) foi reagido com 4-bromo-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-(terc- butil)-6-metila (32,52 mg, 0,10 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 7,7 mg, 0,011 mmol), iodeto de cobre(I) (2 mg, 0,011 mmol) e trietilamina (42 ul, 0,30 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-1,6-dicarboxilato de metila (67 mg, 68%).

[1178] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,84-6,83 (d, 1H), 6,74-6,71 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,33-4,29 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,75-2,71 (t, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H).

[1179] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6- carboxílico

[1180] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (46 mg, 0,069 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (29 mg, 0,694 mmol) para proporcionar o composto titular (0,014 g, 31%).

[1181] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74-7,73 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,4-4,36 (t, 2H), 2,64-2,60 (t, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,16-1,14 (m, 2H).

[1182] <Exemplo 93> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3-(isopropilamino)propil)-1H- indol-6-carboxílico; (I-93)

[1183] Etapa 1: Preparação de 1-(3-((terc- butoxicarbonil)(isopropil)amino)propil)-4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxilato de metila

[1184] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(3-((terc- butoxicarbonil)(isopropil)amino)propil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (235 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 1-(3-((terc- butoxicarbonil)(isopropil)amino)propil)-4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (165 mg, 38%).

[1185] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,12 (l, 2H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,52 (l, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,86-1,15 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).

[1186] Etapa 2: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3-(isopropilamino)propil)-1H- indol-6-carboxilato de metila

[1187] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 89 (Etapa 2). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (165 mg, 0,20 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,0 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3-(isopropilamino)propil)-1H- indol-6-carboxilato de metila (85,7 mg, 62%).

[1188] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,12 (l, 2H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,52 (l, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,86-1,15 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).

[1189] Etapa 3: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3-(isopropilamino)propil)-1H- indol-6-carboxílico

[1190] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 2) (85,7 mg, 0,12 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (50 mg, 1,2 mmol) para proporcionar o composto titular (32 mg, 39%).

[1191] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,866,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 3,06 (l, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).

[1192] <Exemplo 94> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-94)

[1193] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6- carboxilato de metila

[1194] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (82,5 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (78 mg, 48%).

[1195] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,54-8,53 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 4H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,331,30 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

[1196] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-6- carboxílico

[1197] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (78 mg, 0,114 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (47,8 mg, 1,14 mmol) para proporcionar o composto titular (72,4 mg, 95%).

[1198] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 12,88 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,13-7,12 (d, 1H),7,04-7,03 (d, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

[1199] <Exemplo 95> cloridrato de ácido 4-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-95)

[1200] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-morfolina-etil)-1H-indol-6- carboxilato de metila

[1201] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (105 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-morfolina-etil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (87,6 mg, 52%).

[1202] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,82-6,81 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,32-4,28 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,37 (t, 3H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,48-2,46 (m, 4H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[1203] Etapa 2: Preparação de cloridrato de ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6- carboxílico

[1204] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito p ara o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (87,6 mg, 0,124 mmol) foi reagido com proporcionar hidróxido o composto de lítio (52 mg, 1,24 mmol) para titular (72,8 mg, 85%).

[1205] 1H-RMN (DMSO, 400MHz) : δ 12,89 (s, 1H), 10, 96 ( s, 1H), 8,3 0 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 3H) , 7, 58 -7,54 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87-6,84 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H) , 5,00 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 3,57- 3,56 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,2 3-1, 17 (m, 2H), 1,15 -1,12 (m, 2H).

[1206] <Exemplo 96> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-96)

[1207] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indol-6- carboxilato de metila

[1208] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (178 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (205 mg, 58%).

[1209] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,48-7,31 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,726,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 6,96 (s, 3H), 3,35 (s, 6H), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,201,16 (m, 2H).

[1210] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2-dimetoxietil)-1H-indol-6- carboxílico

[1211] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (205 mg, 0,30 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (126 mg, 3,0 mmol) para proporcionar o composto titular (115 mg, 58%).

[1212] 1H-RMN (DMSO 400MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 6,866,84 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,62 (q, 1H), 4,01 (dd, 2H), 6,27 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 1,23-1,14(m, 4H).

[1213] <Exemplo 97> ácido 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-6- carboxílico; (I-97)

[1214] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-6- carboxilato de metila

[1215] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- 1H-indol-6-carboxilato de metila (118 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-6- carboxilato de metila (48,6 mg, 32%).

[1216] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,374,35 (t, 2H), 4,00-3,99 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 2H).

[1217] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-6- carboxílico

[1218] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto reagido intermediário com hidróxido (Etapa 1) (48,6 mg, 0,076 mmol) foi de lítio (32 mg, 0,76 mmol) para proporcionar o composto titular (41,5 mg, 8

[1219] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): 8%). δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,91-6,90 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,73 -6,70 (m, 1H), 4 ,83 (s, 2H), 4,40- 4,37 (t, (m, 2H), 2H), 4,02-4,00 (t, 2H), 2,18-2,17 1,20-1,16 (m, 2H).

[1220] <Exemplo 98> ácido (m, 1H), 1,32-1,27 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol- 6- carboxílico; (I-98)

[1221] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol- 6-carboxilato de metila

[1222] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,239 mmol) foi reagido com 4-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- metilpropil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (126 mg, 0,287 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) para proporcionar o composto intermediário 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- hidroxietil)-1H-indol-6-carboxilato de metila (44,4 mg, 28%).

[1223] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4H), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,96(s, 3H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 4H), 1,09 (s, 6H).

[1224] Etapa 2: Preparação de ácido 4- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-indol- 6-carboxílico

[1225] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (44,4 mg, 0,066 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (27 mg, 0,66 mmol) para proporcionar o composto titular (39 mg, 91%).

[1226] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4H), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,23-1,14 (m, 4H), 1,09 (s, 6H).

[1227] <Exemplo 99> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-carboxílico; (I-99)

[1228] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butila)-4-metila

[1229] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (118 mg, 0,28 mmol) foi reagido com 6-bromo-1H-indazol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc- butil)-4-metila (100 mg, 0,28 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 20 mg, 0,028 mmol), iodeto de cobre(I) (2,6 mg, 0,014 mmol) e trietilamina (0,08 ml, 0,56 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-4-metila (74 mg, 38%).

[1230] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,26-1,22 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H).

[1231] Etapa 2: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-carboxilato de metila

[1232] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 89 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (74 mg, 0,11 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,7 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indazol-4-carboxilato de metila (36 mg, 55%).

[1233] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 2H).

[1234] Etapa 3: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-4-carboxílico

[1235] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (36 mg, 0,06 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (25 mg, 0,6 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 100%).

[1236] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,301,21 (m, 2H), 1,16-1,12 (m, 2H).

[1237] <Exemplo 100> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxílico; (I-100)

[1238] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxilato de metila

[1239] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,23 mmol) foi reagido com 3-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxilato de metila (61 mg, 0,23 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 8 mg, 0,01 mmol), iodeto de cobre(I) (2,2 mg, 0,01 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etil)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxilato de metila (50 mg, 37%).

[1240] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,191,14 (m, 2H).

[1241] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3,(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-di-hidrobenzofuran-7-carboxílico

[1242] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (50 mg, 0,08 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (35 mg, 0,84 mmol) para proporcionar o composto titular (27 mg, 56%).

[1243] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,70-7,48 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,67 (t, 2H), 3,26-3,14 (t, 3H), 1,24-1,12 (m, 2H), 0,87-0,84 (m, 2H).

[1244] <Exemplo 101> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-4-carboxílico; (I-101)

[1245] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil) -1H-indol-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-4-metila

[1246] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (354 mg, 0,846 mmol) foi reagido com 6-bromo-1H-indol-1,4-dicarboxilato de 1-(terc- butil)-4-metila (100 mg, 0,282 mmol), iodeto de cobre(I) (5,3 mg, 0,028 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 40 mg, 0,056 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,411 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butil)-4-metila (74 mg, 38%).

[1247] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 4H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,33-1,31 (m, 2H), 1,201,17 (m, 2H).

[1248] Etapa 2: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-4-carboxilato de metila

[1249] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 89 (Etapa 2). Assim, o composto intermediário (Etapa 1) (74 mg, 0,108 mmol) foi reagido com ácido trifluoroacético (0,2 ml) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- indol-4-carboxilato de metila (29 mg, 45%).

[1250] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,56 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,201,15 (m, 2H).

[1251] Etapa 3: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-4-carboxílico

[1252] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, o composto intermediário (Etapa 2) (29 mg, 0,049 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (20 mg, 0,489 mmol) para proporcionar o composto titular (19 mg, 67%).

[1253] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,32-1,24 (m, 4H).

[1254] <Exemplo 102> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-102)

[1255] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila

[1256] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (127,2 mg, 0,30 mmol) foi reagido com 5-bromobenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (77,8 mg, 0,30 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (63 ul, 0,36 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (31 mg, 17%).

[1257] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,24-8,22 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31(m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,24-1,15(m, 2H).

[1258] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico

[1259] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (31 mg, 0,05 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (22 mg, 0,52 mmol) para proporcionar o composto titular (20 mg, 69%).

[1260] 1H-RMN (MeOD4, 400MHz): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53- 7,44 (m, 3H), 7,40-7, 37(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2, 33(m, 1H), 1,34-1,20 (m, 4H).

[1261] <Exemplo 103> ácido 5-((2-cloro-4 - ((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-103)

[1262] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila

[1263] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (100 mg, 0,24 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (64 mg, 0,24 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 23 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (3,8 mg, 0,02 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (50 ul, 0,28 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (44,2 mg, 30%).

[1264] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,24-8,22 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2H), 7,36-7,31(m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2H), 1,24-1,15(m, 2H).

[1265] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico

[1266] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (44 mg, 0,073 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (30,4 mg, 0,73 mmol) para proporcionar o composto titular (30 mg, 69%).

[1267] 1H-RMN (MeOD4, 400MHz): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36-2,33(m, 1H), 1,34-1,20 (m, 4H).

[1268] <Exemplo 104> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-104)

[1269] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila

[1270] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (143,7 mg, 0,34 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-etilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (97,5 mg, 0,34 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (71 ul, 0,41 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- etilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (45,9 mg, 22%).

[1271] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,33(m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,04 (q, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,29-1,25 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 2H).

[1272] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico

[1273] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (45 mg, 0,07 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (30,4 mg, 0,72 mmol) para proporcionar o composto titular (24 mg, 56,3%).

[1274] 1H-RMN (MeOD4, 400MHz): δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,50-7,46(m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,07 (q, 2H), 2,40-2,36(m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,26-1,23 (m, 4H).

[1275] <Exemplo 105> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-105)

[1276] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila

[1277] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (130 mg, 0,31 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-propilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (92,2 mg, 0,31 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (64,8 ul, 0,37 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- propilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (88,4 mg, 45%).

[1278] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,11 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,13-1,91(m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,20-1,19 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).

[1279] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico

[1280] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (88 mg, 0,14 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (58 mg, 1,4 mmol) para proporcionar o composto titular (61 mg, 70%).

[1281] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,68 (s l, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 4H), 1,02 (t, 3H).

[1282] <Exemplo 106> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxílico; (I-106)

[1283] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila

[1284] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (326 mg, 0,78 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-isopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (232 mg, 0,78 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 92,4 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre(I) (15,2 mg, 0,08 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,16 ml, 0,94 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- isopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (210 mg, 64%).

[1285] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,44-7,39 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,50 (d, 6H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,99-1,16 (m, 2H).

[1286] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxílico

[1287] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (86 mg, 0,14 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (56,7 mg, 1,4 mmol) para proporcionar o composto titular (74 mg, 85%).

[1288] 1H-RMN (MeOD4, 400MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,17-1,10 (m, 4H).

[1289] <Exemplo 107> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7- carboxílico; (I-107)

[1290] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(metoximetil)benzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila

[1291] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (224 mg, 0,53 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-(metoximetil)benzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila (145,9 mg, 0,49 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 17,2 mg, 0,025 mmol), iodeto de cobre(I) (4,8 mg, 0,025 mmol) e trietilamina (82,2 ul, 0,59 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(metoximetil)benzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila (108 mg, 35%).

[1292] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,222,10 (m, 1H), 1,54-1,29 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[1293] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7- carboxílico

[1294] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (50 mg, 0,08 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (32,9 mg, 0,8 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 72%).

[1295] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,17 (l, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,24-1,12 (m, 4H).

[1296] <Exemplo 108> ácido 7-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5-carboxílico; (I-108)

[1297] Etapa 1: Preparação de 7-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5-carboxilato de metila

[1298] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 7-bromoquinoxalina-5-carboxilato de metila (138 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 7-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5-carboxilato de metila (223 mg, 71%).

[1299] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,48-7,23 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[1300] Etapa 2: Preparação de ácido 7- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5-carboxílico

[1301] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (223 mg, 0,37 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (155 mg, 3,7 mmol) para proporcionar o composto titular (46 mg, 21%).

[1302] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 4H).

[1303] <Exemplo 109> ácido 7-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoxalina-5-carboxílico; (I-109)

[1304] Etapa 1: Preparação de 7-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoxalina-5-carboxilato de metila

[1305] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5) . Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 7-bromo-2,3-dimetilquinoxalina-5-carboxilato de metila (153 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 7-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoxalina-5-carboxilato de metila (190 mg, 65%).

[1306] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,24 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 2H).

[1307] Etapa 2: Preparação de ácido 7- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil) isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-dimetilquinoxalina-5-carboxílico

[1308] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (190 mg, 0,31 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (130 mg, 3,1 mmol) para proporcionar o composto titular (63 mg, 33%).

[1309] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 14,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,51(m, 1H), 1,21-1,14 (m, 2H).

[1310] <Exemplo 110> ácido 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-ciclopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxílico; (I-110)

[1311] Etapa 1: Preparação de 5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-ciclopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila

[1312] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (182 mg, 0,43 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-ciclopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (117 mg, 0,40 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 14 mg, 0,02 mmol), iodeto de cobre(I) (3,8 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (67 ul, 0,48 mmol) para proporcionar o composto intermediário 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-ciclopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxilato de metila (121 mg, 48%).

[1313] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 2H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).

[1314] Etapa 2: Preparação de ácido 5- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-ciclopropilbenzo[d]oxazol-7- carboxílico

[1315] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (120 mg, 0,19 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (79,4 mg, 1,9 mmol) para proporcionar o composto titular (102 mg, 87,4%).

[1316] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,6 (s l, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,39-2,30 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 8H).

[1317] <Exemplo 111> ácido 2-butil-5-((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; (I-111)

[1318] Etapa 1: Preparação de 2-butil-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila

[1319] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (339,3 mg, 0,81 mmol) foi reagido com 5-bromo-2-butilbenzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (230 mg, 0,74 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 26 mg, 0,037 mmol), iodeto de cobre(I) (7 mg, 0,037 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,89 mmol) para proporcionar o composto intermediário 2-butil-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxilato de metila (260 mg, 54%).

[1320] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,311,22 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H), 1,61 (t, 3H).

[1321] Etapa 2: Preparação de ácido 2-butil-5- ((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico

[1322] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (260 mg, 0,40 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (167,9 mg, 4 mmol) para proporcionar o composto titular (203 mg, 80%).

[1323] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,67 (s l, 1H), 8,06(d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68-7,61(m, 2H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,80(s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,102,04 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H), 1,21-1,17 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).

[1324] <Exemplo 112> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-112)

[1325] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila

[1326] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 6-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (140 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (164 mg, 52%).

[1327] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 4H).

[1328] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-metilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico

[1329] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (164 mg, 0,27 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (113 mg, 2,7 mmol) para proporcionar o composto titular (34 mg, 21%).

[1330] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H).

[1331] <Exemplo 113> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-113)

[1332] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila

[1333] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 6-bromo-2-etilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (148 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (200 mg, 62%).

[1334] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,47 (q, 3H), 1,32-1,17 (m, 4H).

[1335] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-etilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico

[1336] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (200 mg, 0,32 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (134 mg, 3,2 mmol) para proporcionar o composto titular (35 mg, 18%).

[1337] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,38-1,14 (q, 3H), 1,23-1,08 (m, 4H).

[1338] <Exemplo 114> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; (I-114)

[1339] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila

[1340] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 6-bromo-2-propilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (155 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (191 mg, 58%).

[1341] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,01 (q, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 4H), 1,20-1,17 (m, 3H).

[1342] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-propilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico

[1343] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (191 mg, 0,30 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (130 mg, 3,0 mmol) para proporcionar o composto titular (37 mg, 20%).

[1344] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,98 (q, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 4H), 1,01 (q, 3H).

[1345] <Exemplo 115> ácido 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-4- carboxílico; (I-115)

[1346] Etapa 1: Preparação de 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-4- carboxilato de metila

[1347] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 5). Assim, 4- ((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (Exemplo 5) (200 mg, 0,52 mmol) foi reagido com 6-bromo-2-isopropilbenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (148 mg, 0,52 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre(I) (11,4 mg, 0,06 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,4 ml, 2,6 mmol) para proporcionar o composto intermediário 6-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-4- carboxilato de metila (158 mg, 48%).

[1348] 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4H), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 8H).

[1349] Etapa 2: Preparação de ácido 6- ((2-cloro- 4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)-2-isopropilbenzo[d]oxazol-4- carboxílico

[1350] Esse composto foi produzido com o uso do procedimento descrito para o exemplo 1 (Etapa 6). Assim, esse composto intermediário (Etapa 1) (158 mg, 0,25 mmol) foi reagido com hidróxido de lítio (105 mg, 2,5 mmol) para proporcionar o composto titular (37 mg, 24%).

[1351] 1H-RMN (DMSO, 400MHz): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 8H).

[1352] <Experiência 1> Teste in vitro para atividade de FXR

[1353] Para avaliar o teste in vitro, os compostos da invenção (de I-1 a I-115) foram determinados da seguinte forma e apresentados na tabela 1. 1. Determinação de atividades celulares de FXR

[1354] O ensaio repórter de FXR foi realizado para medir as atividades celulares de FXR dos compostos na presente invenção. As células repórteres de FXR com alto nível de expressão de FXR humano foram semeadas em placas de cultura celular de 96 poços e incubadas por 1~2 horas a 37 °C sob atmosfera de CO2 a 5%. Os compostos da invenção diluídos em DMSO com várias concentrações foram adicionados às placas de cultura celular de 96 poços, e as mesma foram incubadas por 24 horas a 37 °C sob atmosfera de CO2 a 5%. Após a incubação, calculou-se o EC50 com o uso de substrato de luciferase. O Emáx dos compostos na presente invenção foi calculado onde o Emáx de GW-4064, um agonista de FXR completo, é 100%.TABELA 1

[1355] Faixa A: EC50 < 20

[1356] Faixa B: 20 < EC50 < 60

[1357] Faixa C: 60 < EC50 < 200

[1358] Faixa D: 200 < EC50 < 1.000

[1359] Faixa E: 1.000 < EC50

[1360] De acordo com a tabela 1 acima, confirmou- se que os compostos na presente invenção eram agonistas de FXR por meio de ensaio com base em células. Os compostos com atividades celulares de FXR intensificadas exibiram melhor atividade que GW-4064, um agonista de FXR completo.

[1361] <Experiência 2> Farmacocinética de camundongo

[1362] Para avaliar o teste de farmacocinética, os 18 compostos dos exemplos da invenção foram determinados da seguinte forma. Amostras sanguíneas são coletadas em 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1.140 min. A quantificação ocorre com o uso de um método LC-MS/MS específico para o composto selecionado. Parâmetros de farmacocinética são calculados com o uso do software de análise compartimental WinNonLinnon.TABELA 2

[1363] Conforme pode ser observado na tabela 2, os compostos selecionados apresentaram farmacocinética significativa em camundongos machos Balb/c.

Claims

1. COMPOSTO, caracterizado por ser representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo [Fórmula I] Na presente Fórmula I, Y é carbono ou nitrogênio, R1 e R2 são cada um, independentemente, hidrogênio, halo ou trifluorometila, Z é o, n é 0, 1 ou 2, X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente, carbono ou nitrogênio, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos, em que, m é 1 ou 2, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos, Ra3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila,ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos, Ra4 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R5 é hidrogênio, R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, trifluorometila ou trifluorometoxi, Rc3 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CHRw1, CRw1, NRw1 ou CO, em que Rw1 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, halo C1-6 alquila, C1-6 alquilamina, álcool C1-6 alquílico,(CH2)p heteroarila ou (CH2)p arila, em que, p é 1, 2 ou 3.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 e R4 serem, cada um, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, trifluorometila,NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, ORa3,NRa4CO2Ra3, ou heterociclos com 3 ou 8 membros que contêm um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio nos mesmos, em que, m é 1 ou 2, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, trifluoroetila,, azetidina ou piperidina, Ra3 é hidrogênio, metila, etila, propila, terc-butila, ciclopropila, trifluorometila,, azetidina, piperidina, piperazina ou morfolina, Ra4 é hidrogênio ou metila, Rc3 é hidrogênio ou metila, Rw1 é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila, Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 serem, cada um, independentemente, hidrogênio, cloro ou trifluorometila, em que, quando o Z é, R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio, cloro, fluoro, iodo, ciano, metila, etila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila, , NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, NRa4CO2Ra3, azetidina, piperazina ou pirrolidina, em que, Ra1 e Ra2 são, cada um, independentemente, hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, trifluoroetila,azetidina, piperidina ou oxetano, Ra3 é hidrogênio, metila, etila, terc-butila, ciclopropila, trifluorometila, , azetidina, piperidina, piperazina ou morfolina, Ra4 é hidrogênio, metila ou etila, Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 serem, cada um, independentemente, hidrogênio, cloro ou flúor, em que, quando o Z én é 0 ou 1, R5 é, W1, W2 e W3 são, cada um, independentemente, oxigênio, nitrogênio, CRw1 ou NRw1, em que, Rw1 é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, , Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto representado pela Fórmula I ser selecionado dentre o grupo que consiste nos seguintes compostos e pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero dos mesmos ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: Ácido 4-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; ácido 4-((4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-2- (trifluorometil)fenil)etinil)benzoico; 4-((3-cloro-4-etinilfenoxi)metil)-5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol; 4-((3-cloro-4-(feniletinil)fenoxi)metil)-5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol; 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila; 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)amino)benzoato de metila; 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoato de metila; 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoato de metila; (3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)carbamato de etila; 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzenossulfonamida; N-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)metanossulfonamida; N-(3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)fenil)sulfamida; Ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; ácido 2-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)isonicotínico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)picolínico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)nicotínico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (dimetilamino)benzoico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-3- (dimetilamino)benzoico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- (dimetilamino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (dietilamino)benzoico; ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- (dimetilamino)benzoico; ácido 3-cloro-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 4-cloro-3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 2-cloro-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- fluorobenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (trifluorometil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- etinilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- cianobenzoico; ácido 3-((2,6-dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 2-cloro-3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- fluorobenzoico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- fluorobenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- fluorobenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (trifluorometoxi)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- metoxibenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- formilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropilamino)metil)benzoico; ácido 3-(azetidin-1-ilmetil)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((metilamino)metil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etilamino)metil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((isopropilamino)metil)benzoico; ácido 3-((terc-butilamino)metil)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((dimetilamino)metil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (morfolinometil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-((oxetan-3- ilamino)metil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metilamino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (etilamino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (isopropilamino)benzoico; ácido 3-(azetidin-1-il)-5-((2-cloro-4-((5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (pirrolidin-1-il)benzoico; cloridrato de ácido 3-(azetidin-3-ilamino)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (piperidin-4-ilamino)benzoico; cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (piperazin-1-il)benzoico; ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- metilbenzoico; ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-4- metoxibenzoico; ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metoxibenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- metilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ciclopropilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- etilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- isopropilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- iodobenzoico; ácido 3-((2,5-dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2,3-dicloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)-6- fluorofenil)etinil)benzoico; ácido 3-amino-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metilbenzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(3- etilureido)benzoico; ácido 3-acetamido-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)amino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((etoxicarbonil)(metil)amino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- ((ciclopropoxicarbonil)amino)benzoico; ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-((2-cloro-4- ((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (((ciclopropilmetoxi)carbonil)amino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- ciclopropiletoxi)carbonil)amino)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(((2- hidroxietoxi)carbonil)amino)benzoico; ácido 3-(((azetidin-3-iloxi)carbonil)amino)-5-((2- cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5-(2-oxo- oxazolidin-3-il)benzoico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)isoftálico; cloridrato de ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (piperazina-1-carbonil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-5- (metilsulfonamido)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 3-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzoico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-6- carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H- benzo[d]imidazol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-6- carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(3- (isopropilamino)propil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-6-carboxílico; cloridrato de ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- morfolinoetil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2,2- dimetoxietil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2- hidroxietil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1-(2-hidroxi- 2-metilpropil)-1H-indol-6-carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2,3-di- hidrobenzofurano-7-carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indazol-4- carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-1H-indol-4- carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- etilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- propilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- isopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 7-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)quinoxalina-5- carboxílico; ácido 7-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2,3- dimetilquinoxalina-5-carboxílico; ácido 5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- ciclopropilbenzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 2-butil-5-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4- il)metoxi)fenil)etinil)benzo[d]oxazol-7-carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- metilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- etilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- propilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico; e ácido 6-((2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)etinil)-2- isopropilbenzo[d]oxazol-4-carboxílico.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e representado pela Fórmula I, racêmico, enantiômero, diastereoisômero do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é a composição é para o tratamento, prevenção ou amenização de doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelas doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão serem tratadas, prevenidas ou amenizadas pela ativação de receptores FXR.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelas doenças metabólicas, doenças hepáticas colestáticas e fibrose de órgão serem selecionadas dentre o grupo que consiste em hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, lipodistrofia, colestase/fibrose, doença de cálculo biliar de colesterol, doença ou afecção gastrointestinal, hiperglicemia, diabetes, resistência à insulina, inflexibilidade metabólica, nefropatia, doenças hepáticas, aterosclerose, câncer, distúrbios inflamatórios, osteoporose e envelhecimento cutâneo.