KR20180115126A

KR20180115126A - 담즙산 수용체의 효능제인 치환된 이중고리 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20180115126A
Application number: KR1020170047390A
Authority: KR
Inventors: 강재훈; 이홍섭; 이윤석; 정진아; 권성욱; 김경선; 송동근; 최지혜; 황혜민
Original assignee: 일동제약(주)
Priority date: 2017-04-12
Filing date: 2017-04-12
Publication date: 2018-10-22

Abstract

본 발명은 치환된 이중고리 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 치환된 이중고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 담즙산 수용체인 파네소이드 x 수용체(fxr, nr1h4)를 활성화하기 위한 치환된 이중고리 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

담즙산 수용체의 효능제인 치환된 이중고리 화합물 및 이의 용도{A substituted bicyclic compound as bile acid receptors agonist and used thereof}

본 발명은 담즙산 수용체인 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형 또는 이의 의약적 용도에 관한 것이다.

파나소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)는 리간드-활성화 전사 요소의 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일원이고 간, 창자, 신장, 부신, 백색 지방질 조직에서 고도로 발현되며 생체 외 지방세포 분화 과정에서 유도된다[Cariu B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049].

FXR은 담즙산(BA) 조절, 지질/당의 대사, 염증 및 섬유화 등의 다양한 생리학적 과정들을 조정할 뿐만 아니라 최근에는 FXR 수용체의 병리학과의 연관성 또한 입증 되었다.

먼저 상기 핵 수용체는 세포 내 담즙산 “센서”이고, 그의 주요한 생리적 활성은 담즙산(BA) 과부하의 악영향으로부터 간 세포를 보호하는 것이다. 창자는 동정된 첫 번째 FXR 목표 유전자를 발현하는 조직이다. 실제로 IBAB-P는 장세포에서 발현되고, 담즙산을 결박하여 세포 내 BA의 유리 농도를 제한하고, 그 결과 그 독성을 제한한다 (Makishima M, et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). FXR은 간에서 고도로 발현되고, 인간의 CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST α 및 OST β를 포함하는 BA 합성, 대사 및 수송과 관련된 핵심 유전자를 조정한다. FXR 활성화 효과는 CYP7A1의 하향조절이며, 즉 담즙산 활성이며; 이는 SHP(Small Heterodimer Partner)의 유도를 통해 달성되고, 따라서 CYP7A1 전사를 억제한다(Claude T, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031). 이들 유전자 변성 발현 또는 기능 부전은 담즙울체성 간 질환을 앓는 환자에게서 설명되어 왔다. FXR 효능제(agonist)인 6-에틸-체노데옥시콜린산(6EtCDCA)이 담즙 흐름 손상을 완전히 개선시키고 세포 독성 리토콜산에 의해 야기되는 간 세포 손상에 대한 간 세포를 보호한다는 것이 밝혀졌다(Pelliciari R, et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572).

장에서, FXR은 또한 담즙산의 장간 재생의 일부로서 장 관내강으로부터 장세포 내로 담즙산을 운반하는 고 친화성 첨단(apical) 소듐 의존성 담즙산 운반체를 엔코딩하는 첨단 소듐 의존성 담즙산 운반체(ASBT, SLC10A2) 유전자의 전사를 억제하는 SHP(Small Heterodimer Partner)의 발현을 유도하기도 한다(Li H, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66). 장세포에서 회장 담즙 결합 단백질 (IBABP) 유전자 발현도 FXR 효능제(agonist)에 의해 유도된다(Grober J, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754). 세포 내 유전자 발현의 조절 이외에, 사이토킨 섬유아세포 성장 인자 15(설치류) 또는 19(원숭이, 인간)(Holt J, et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; Inagaki T, et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225)의 발현을 조절함으로써 주변 및 내분비 신호에도 관여하는 것으로 보인다.

또한 FXR 활성화는 전염성 효소 iNOS 및 COX-2를 하향조절할 뿐만 아니라 혈관 평활근세포의 이동을 설명해 왔다(Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2606-2611). FXR은 또한 섬유화 과정 동안 세포 외 매트리스의 침착에서 역할을 수행하는 간 별세포(HSC)에서 발현된다. 배양된 HSC를 FXR 효능제(agonist)인 6-에틸-체노데옥시콜린산(6EtCDCA)으로 처리하면 섬유화 마커, 예컨데 α-민무늬근 액틴 및 α1(I)콜라겐의 발현이 감소되는 것으로 나타난다. 6EtCDCA는 또한 이 질병의 다중 설치류 모델에서 간 섬유증의 진전을 억제하고 용해를 촉진하는 것으로 보고되었다(Fiorucci S, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci S, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595).

담즙산(BA)의 장간 순환 과정 또한 세럼 콜레스테롤 항상성의 주요 조절체이다. 간에서 콜레스테롤로부터의 생합성 후 소장의 루멘에서 담즙산(BA)를 분비함으로써 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 비정상적인 담즙산(BA) 비율은 담즙산 풀의 친수성 및 그의 콜레스테롤 용해능을 결정한다. FXR 활성화는 상기 풀의 친수성을 증가시키고 창자 내 콜레스테롤의 가용화를 감소시켜 효과적으로 콜레스테롤의 흡수를 막는다. 최근 연구에 따르면 FXR가 SHP(Small Heterodimer Partner) 및 LRH1과 관련된 경로를 통하여 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 혈중 내 중성지방(TG)의 농도를 줄이는 작용을 한다(Datta S, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-812). 이 후 연구에 따르면 FXR 활성화는 SREBP-1c, 아포C-III, 아포 C-II, 신데칸-1(Syndecan-1) 및 VLDL 수용체 등에 관여된 여러 경로를 통하여 중성지방(TG) 대사에 영향을 미친다고 보고되었다. 최근에는 새로운 FXR 효능제(agonist) 화합물이 정상과 고지혈증 동물 모델에서 혈중 내 중성지방(TG)과 콜레스테롤을 감소시키는 결과를 보여주었다(WO2007070796).

또한 FXR 효능제(agonist)인 GW4064 또는 콜산을 처리한 마우스에서 혈중 내 포도당 농도가 현저히 감소되었으며 3개의 당뇨병 모델(db/유, ob/ob 및 KK-A(y)마우스)에서 인슐린 민감성이 개선된 연구결과를 얻었다(Cariu B, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11039-11049; Zhang Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011; Ma K, et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). 이는 FXR이 포도당 대사에 관여한다는 것을 입증하고 있다.

따라서 FXR는 담즙산(BA) 항상성 조절 장애, 염증 및 섬유화, 혈중 내 고농도의 중성지방(TG)과 콜레스테롤로 야기된 질환 등 이에 제한되지는 않는 다양한 질환과 관련되었다.

종래 공지된 FXR 효능제(agonist)는 담즙산(BA)를 변형한 INT-747(OCA)와 EDP-305 물질이 있으며, 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 간질환, 원발 담즙 간경변증(PBC), 원발 경화 쓸개관염(PSC) 등 담즙산(BA) 항상성 조절 장애로 야기된 질병 치료용으로 개발되었으며 임상에서 물질의 체내 축적에 따른 부작용이 야기되었다.

이후, FXR 효능제(agonist)의 작은 분자 화합물은 GW4064, PX-102(GS-9674)/PX-104 화합물 등이 도출 되었으며 대형 제약사 들이 다양한 유도체들에 대한 특허를 공개하였다(WO2000037077, WO2003015771, WO2003090745, WO2004048349, WO2007076260, WO2007092751, WO2007140174, WO2007140183, WO2008025539, WO2008025540, WO2008051942, WO2008157270, WO2009005998, WO2009012125, WO2009149795, WO2011020615, WO2013007387, WO2013037482, WO2016097933, WO2016096115, 및 WO2016096116.).

FXR 효능제(agonist)에 대한 임상은 상기 문헌에 기재된 선행기술에 대하여 진행되고 있으며, 치료를 위한 새로운 작용 메카니즘으로 기대되고 있다.

FXR 효능제(agonist)의 개발은 FXR는 담즙산(BA) 항상성 조절 장애, 염증 및 섬유화, 혈중 내 고농도의 중성지방(TG)과 콜레스테롤로 야기된 질환 등 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 치료용의 타겟이며, 전세계적인 이목이 집중되고 있다. 따라서 본 발명을 통해, 담즙정체성 간질환, 기관 섬유증 또는 간 섬유증 질환뿐만 아니라 대사 질환을 가진 환자들에게 새로운 기작의 치료의 장을 열어줄 수 있을 것으로 기대된다.

본 발명은 FXR 효능제로서 우수한 활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 유도체 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 FXR 수용체 활성을 조절하기 위한 용도 및 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지형증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증 및 피부 노화 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 수용체 활성과 관련 있는 하나 이상의 질환 또는 증상의 치료, 예방 또는 경감을 위한 용도에 관한 것이며 상기 신규 유도체의 의약적 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

Y는 탄소 또는 질소이고,

R¹과 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,

Z은

,

또는

이고,

상기 Z이

또는

일 때,

L은 CH₂CH₂, CHCH 또는

이고,

X¹과 X²는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,

R³는 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬,

,

, CONR^c1R^c2, NR^c1R^c2, CH₂NR^c1R^c2, CHR^c1R^c2, OR^c3, NHCOR^c3, NHCO₂R^c3, NHCONHR^c3, NHSO₂R^c3 또는 환 내 질소 1회 내지 2회 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^c1와 R^c2는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬,

,

또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^c3는 수소, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 여기서, p은 1, 2 또는 3이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C₁ _-6알킬 또는 C₃ _-8사이클로알킬이고,

R⁴는 수소,

,

또는

이고,

Q¹과 Q²는 각각 독립적으로 탄소, 산소 또는 NR^q1이고, 여기서, R^q1는 수소, C_1-6 알킬,

,

또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 여기서, p은 1, 2 또는 3이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬 또는 C₃ _-6사이클로알킬이고,

상기 Z이

일 때,

L은 비치환되어 직접 연결되고,

n은 1 또는 2이고,

R⁵는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6알킬아민, C₃ _-6 사이클로알킬,

,

, CONR^d1R^d2, NR^d1R^d2, CH₂NR^d1R^d2, CHR^d1R^d2, OR^d3, NHCOR^d3, NHCO₂R^d3, NHCONHR^d3 또는 NHSO₂R^d3이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^d1와 R^d2는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6알킬아민, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^d3는 수소, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고,

R⁶은 수소,

또는

이고,

W¹는 탄소 또는 질소이고,

W²는 산소, CH₂ 또는 NR^d4이고, 여기서, R^d4는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4알킬아민 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.

본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 FXR 효능제의 활성이 뛰어나므로, 이를 함유하는 약제학적 조성물은 FXR 효능제에 의해 개선되는 질환의 치료에 유용하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료용으로 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

Y는 탄소 또는 질소이고,

Z은

,

또는

이고,

상기 Z이

또는

일 때,

L은 CH₂CH₂, CHCH 또는

이고,

X¹과 X²는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,

,

R⁴는 수소,

,

또는

이고,

,

상기 Z이

일 때,

L은 비치환되어 직접 연결되고,

n은 1 또는 2이고,

,

R⁶은 수소,

또는

이고,

W¹는 탄소 또는 질소이고,

상기 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 i) 내지 iii )에 기재된 화합물이다.

i) R³는 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,

, CONR^c1R^c2, NR^c1R^c2, CH₂NR^c1R^c2, CHR^c1R^c2, OR^c3, NHCOR^c3, NHCO₂R^c3, NHCONHR^c3, NHSO₂R^c3또는 환 내 질소 1회 내지 2회 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서, m은 1 또는 3이고, R^c1와 R^c2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,

,

또는 i) 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^c3는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 여기서, p은 1 또는 2 이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고,

Q¹과 Q²는 각각 독립적으로 탄소 또는 NR^q1 이고, 여기서, R^q1는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필,

,

, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 여기서, p은 1 또는 2이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고,

R⁵는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸,

,

, CONR^d1R^d2, NR^d1R^d2, CH₂NR^d1R^d2, CHR^d1R^d2, OR^d3, NHCOR^d3, NHCO₂R^d3, NHCONHR^d3 또는 NHSO₂R^d3이고, 여기서, m은 1 또는 3이고, R^d1와 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸 또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^d3는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로부틸 이고,

W²는 산소또는 NR^d4이고, 여기서, R^d4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인 화합물.

ii) L은 CH₂CH₂ 또는

이고, Z는

또는

이고, R^q1는 수소, 메틸,

또는

인 화합물.

iii) L은 비치환되어 직접 연결되고, Z는

,

,

또는

이고, R⁵은 수소 또는 메틸이고, W²는 산소또는 NR^d4이고, R^d4는 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물.

본 발명에 따른 상기 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.

4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸; (I-1)

1-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카복실산; (I-2)

2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복실산; (I-3)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복실산; (I-4)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산; (I-5)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카복실산; (I-6)

2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아이소인돌린-5-카복실산; (I-7)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아이소인돌린-5-카복실산; (I-8)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실산; (I-9)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산; (I-10)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-5-카복실산; (I-11)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산; (I-12)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카복실산; (I-13)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-6-카복실산; (I-14)

2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-5-카복실산; (I-15)

6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산; (I-16)

6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산; (I-17)

6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-3-카복실산; (I-18)

6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-카복실산; (I-19) 및

6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-나프토산; (I-20)

본 발명에서, "C₁ _-6알킬"은 선형이거나 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-다이메틸에틸, 1-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1-메틸펜틸 또는 1,1-다이메틸부틸이다.

본 발명에서, "C₁ _-6알킬아민"은 사슬 내 적어도 하나의 질소를 포함하거나 포함하지 않는 선형이거나 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소기와 연결된 아민이다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 1-메틸에틸아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민 또는 다이메틸에틸렌다이아민이다.

본 발명에서, "C₃ _-6사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 환을 의미한다. 예를 들어, 이로 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

본 발명에서, "헤테로사이클"은 환 내 적어도 하나의 질소를 포함하는 일환, 이환 또는 삼환의 포화되거나 부분 불포화된 탄화수소 고리이다. 여기서, 5 내지 6개의 고리 원소를 갖는 일환 헤테로사이클의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 피롤리딘, 피퍼리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 및 트리아지닐기이다. 또한, 이환 헤테로방향족사이클기의 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사지논, 벤즈옥사디아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸릴, 벤조피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 피롤로피리다이닐, 푸로피리디닐 또는 이미다조티아졸릴기이다.

본 발명에서, "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 포함한다.

본 발명에서, "치료"는 인간 또는 동물에 목적하는 치료 효과, 예를 들어 질병 또는 질환의 진행이 억제 혹은 중지, 질병 또는 질환의 진행 속도 감소, 증상 개선 및 치료를 포함하며, 또한 질병 또는 질환의 발병이 예방되는 것을 포함한다.

본 발명에서, "치료적 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체 혼합물이라 한다. 거울상 이성질체 의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.

본 발명에서, "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.

본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 의미한다.

본 발명에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말한다. 예시적 염으로, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 삭카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 상기 카운터 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 혹은 무기 잔기일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 상기 약제학적으로 허용되는 염의 일부인 경우는 다수의 카운터 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 이온 또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등) 혹은 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 하이드록실산(예: 구연산 또는 주석산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유기 산을 무기 또는 유기 염기, 그 중 아민, 알칼리금속 히드록시드 또는 알칼리토금속 히드록시드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 유기염, 암모니아, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염, 또는 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 또는 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 의한 화학식 8 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.

[반응식1]

본 발명의 화학식 A8의 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 A2의 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.

상기 본 발명에 따른 화학식 A8 화합물의 제조 방법은

화학식 A2 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 화학식 A3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);

화학식 A3 화합물을 염소화 반응시켜 화학식 A4 화합물을 제조하는 단계(제2단계);

화학식 A4 화합물을 화학식 A5 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 A6 화합물을 제조하는 단계(제3단계);

화학식 A6 화합물을 환원 반응시켜 화학식 A7 화합물을 제조하는 단계(제4단계);

화학식 A7 화합물을 브롬화 반응 시켜 화학식 A8 화합물을 제조하는 단계(제5단계)를 포함한다.

상기 반응식 1의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.

i) 제1단계에서는, 화학식 A2 화합물을 에탄올과 증류수 용매 중에서, 하이드록실아민과 수산화 나트륨의 조건의 90℃에서 24시간 동안 염소화 반응시켜 화학식 A3 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 A2 화합물을 염소화 반응을 이용하여 화학식 A3 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 A3 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 및 클로로포름의 하나 이상의 용매 중에서 염소화제와 상온에서 1시간 동안 염소화 반응시켜 화학식 A4 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 A3 화합물을 염소화 반응을 이용하여 화학식 A4 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화학식 A4 화합물을 염기 조건의 상온에서 24시간 동안 화학식 A5 화합물과 고리화 반응시켜 화학식 A6 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 A4 화합물을 화학식 A5 화합물과 고리화 반응을 이용하여 화학식 A6 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 A6 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매 중에서 환원제와 상온에서 7시간 동안 환원 반응시켜 화학식 A7 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제4단계 공정에서 화학식 A6 화합물을 환원 반응을 이용하여 화학식 A7 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

iv) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화학식 A7 화합물을 다이클로로메탄 용매 중에서 브롬화제와 상온에서 4시간 동안 브롬화 반응시켜 화학식 A8 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제5단계 공정에서 화학식 A7 화합물을 브롬화 반응을 이용하여 화학식 A8 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타내었다.

[반응식2]

상기 반응식 2에 도시된 화학식 I과, 화학식 B2 내지 화학식 B4에서 Y, R¹, R², n, R⁵, R⁶ 또는 W²는 아래에서 정의한 바와 같다.

위의 식 중에서,

Y는 탄소 또는 질소이고,

n은 1 또는 2이고,

,

R⁶은 수소,

또는

이고,

본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 B2 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.

상기 본 발명에 따른 화학식 ? 화합물의 제조 방법은

화학식 B2 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 B3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);

화학식 B3 화합물을 화학식 B4 화합물과 부흐발트 아민화 반응 또는 부흐발트 아민화 또는 가수분해 시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제2단계)를 포함한다.

상기 반응식 2의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.

i) 제1단계에서는, 화학식 B2 화합물을 화학식 A8 화합물과 N,N-다이메틸포름아마이드 용매 중에서 염기 조건으로 상온에서 6 내지 24시간 동안 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 B3 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 B2 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응을 이용하여 화학식 B3 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 B3 화합물을 N, N-다이메틸포름아마이드 또는 1,4-다이옥산의 하나 이상의 용매를 선택하여 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(Pd(dba)₂)또는 팔라듐(II)아세테이트(Pd(OAc)₂)의 촉매, 2-다이사이클로헥실포스포노-2′, 4′, 6′-트리아이소프로필바이페닐(XPhos), 　(2-바이페닐)다이-터트-부틸포스핀(JohnPhos) 또는 2,2′-비스(다이페닐포스피노)-1,1′-바이나프탈렌(BINAP)의 리간드와 탄산세슘 또는 트리에틸아민의 염기 조건에서 40 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 B4 화합물과 부흐발트 아민화 반응시켜 화학식 B4 화합물을 제조할 수 있다. 또는 상기 제1단계에서 제조된 화학식 B3 화합물을 화학식 B4 화합물의 부흐발트 아민화 반응과 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 B3 화합물을 화학식 B4 화학식과 부흐발트 아민화 반응 또는 부흐발트 아민화 반응과 가수분해 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 3에 나타내었다.

[반응식3]

상기 반응식 3에 도시된 화학식 I과, 화학식 C2 내지 화학식 C8에서 Y, R¹, R², n, r, R⁵, R⁶, 또는 W²는 아래에서 정의한 바와 같다.

위의 식 중에서,

Y는 탄소 또는 질소이고,

n은 1 또는 2이고,

r은 0, 1 또는 2이고,

,

R⁶은 수소,

또는

이고,

본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 C2 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.

상기 본 발명에 따른 또 다른 화학식 I 화합물의 제조 방법은

화학식 C2 화합물을 하이드록시 보호화 반응시켜 화학식 C3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);

화학식 C3 화합물을 소노가시라 반응시켜 화학식 C4 화합물을 제조하는 단계(제2단계);

화학식 C4 화합물을 터트-부틸다이메틸실옥시(

) 탈보호화 반응시켜 화학식 C5 화합물을 제조하는 단계(제3단계);

화학식 C5 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 C6 화합물을 제조하는 단계(제4단계);

화학식 C6 화합물을 화학식 C7 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 C8 화합물을 제조하는 단계(제5단계);

화학식 C8 화합물을 고리화 반응 또는 고리화 반응과 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제6단계)를 포함한다.

상기 반응식 3의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.

i) 제1단계에서는, 화학식 C2 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 용매 중에서 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl)와 이미다졸 조건으로 상온에서 6 내지 24시간 동안 화학식 C3 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 C2 화합물로부터 하이드록시 보호화 반응을 이용하여 화학식 C3 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화학식 C3 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 메탄올의 하나 이상의 용매를 선택하여 트리메틸실릴아세틸렌과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂)의 촉매 조건에서 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 소노가시라 반응시켜 화학식 C4 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제2단계 공정에서 화학식 C3 화학식으로부터 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 C4 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화학식 C4 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올의 하나 이상의 용매를 선택하여 플루오르화칼륨 또는 테트라-n-부틸암모늄플로라이드 용매 조건에서 0℃ 내지 상온에서 1 내지 6시간 동안 터트-부틸다이메틸실옥시(

) 탈보호화 반응시켜 화학식 C5 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제3단계 공정에서 화학식 C4 화합물로부터 탈보호화 반응을 이용하여 화학식 C5 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화학식 C5 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중 하나 이상의 용매를 선택하여 염기 조건으로 상온에서 5 내지 24시간 동안 화학식 A8 화합물과 치환 반응시켜 화학식 C6 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제4단계 공정에서 화학식 C5 화합물을 화학식 A8 화합물과 치환 반응을 이용하여 화학식 C6 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

v) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화학식 C6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드에서 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 C7 화합물과 소노가시라 반응시켜 화학식 C8 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제5단계 공정에서 화학식 C6 화합물을 화학식 C7 화합물과 소노가시라 반응을 이용하여 화학식 C8 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

vi) 제6단계에서는, 상기 제5단계에서 제조된 화학식 C8 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 아세토나이트릴 의 하나 이상의 용매를 선택하여 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂)의 촉매 조건의 70 내지 100℃에서 4시간 동안 고리화 반응시켜 화학식 C8 화합물을 제조할 수 있다. 또는 상기 제 5단계에서 제조된 화학식 C8 화합물을 팔라듐 촉매의 고리화 반응과 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 제조방법 중 제6단계 공정에서 화학식 C8 화합물로부터 고리화 반응 또는 고리화 반응과 가수분해 반응을 이용하여 화학식 I 화합물을 제조하는 일 실시 예를 도시하면 하기 반응식과 같다.

또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 4에 나타내었다.

[반응식4]

상기 반응식 4에 도시된 화학식 I과, 화학식 C6, 화학식 D2에서 Y, R¹, R² 또는 Z는 아래에서 정의한 바와 같다.

위의 식 중에서,

Y는 탄소 또는 질소이고,

Z이

또는

이고,

X¹과 X²는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고, R³는 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬,

,

, CONR^c1R^c2, NR^c1R^c2, CH₂NR^c1R^c2, CHR^c1R^c2, OR^c3, NHCOR^c3, NHCO₂R^c3, NHCONHR^c3, NHSO₂R^c3 또는 환 내 질소 1회 내지 2회 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^c1와 R^c2는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬,

,

R⁴는 수소,

,

또는

이고,

,

또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 여기서, p은 1, 2 또는 3이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬 또는 C₃ _-6사이클로알킬이다.

본 발명의 화학식 I 화합물은 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 C6 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.

상기 본 발명에 따른 또 다른 화학식 ? 화합물의 제조 방법은

화학식 C6 화합물을 화학식 D2 화합물과 소노가시라 반응 또는 소노가시라 반응과 가수 분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조하는 단계(제1단계)를 포함한다.

상기 반응식 4의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.

i) 제1단계에서는, 화학식 C6 화합물을 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 의 하나 이상의 용매를 선택하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂)의 촉매와 커퍼(I)아이오다이드에서 70 내지 100℃에서 3 내지 24시간 동안 화학식 D2 화합물과 소노가시라 반응 시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다. 또는 화학식 C6 화합물을 화학식 D2 화합물과 소노가시라 반응과 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥센 또는 물의 하나 이상의 용매를 선택하여 수산화 리튬 조건에서 상온 내지 80℃에서 4 내지 48시간 동안 가수분해 반응시켜 화학식 I 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물을 제공한다. 이때, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등은 FXR 수용체를 활성화시키는 것을 특징으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고증성지반혈증, 이상지형증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증 또는 피부 노화으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료, 예방 또는 경감하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여되며, 상기 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 또한 상기 개체에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물이다.

본 발명에 따른 상기 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명 화합물의 적합한 제약 조성물 및 이들의 제조방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조방법은 예를 들면, 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다('Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995).

경구 투여

본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 수반할 수 있으며, 이에 따라 화합물은 위장관에 진입하게 되며, 또는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있는데 이에 의해 화합물은 구강으로부터 직접 혈류로 진입하게 된다.

경구 투여에 적합한 제형은 예를 들면, 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 함당정제(액체-충만된 것 포함), 츄잉제(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름(점막점착제 포함), 스프레이와 같은 고체 제형, 및 액상 제형을 포함한다. 액상 제형은 예를 들면, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로는 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁용제를 포함한다. 액상 제형은 또한 예를 들면, 향낭으로부터 고형분의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌(Liang C, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2005, 11(6), 981-986)에 기재된 것들과 같은 속용성, 속붕해성 제형으로도 사용될 수 있다.

정제 제형의 경우, 복용량에 따라, 약물은 제형의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%, 좀더 전형적으로는 투약형의 약 5 wt% 내지 약 60 wt%를 구성한다. 약물 외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화(pregelatinized) 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예를 들면, 락토스(일수화물, 분무-건조 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.

정제는 또한 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화실리콘 및 탈크와 같은 활택제를 임의로 포함할 수 있다. 존재할 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 5 wt%를 구성할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2 wt% 내지 약 1 wt%를 구성할 수 있다.

정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 다른 가능한 성분으로는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛 은폐제(taste-masking agent)가 포함된다.

정제 혼합물은 직접 또는 롤러로 타정하여 정제를 형성할 수 있다. 그 대신에 정제 혼합물 또는 혼합물의 일부는 타정하기 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비-코팅될 수 있으며; 심지어는 캡슐화될 수도 있다.

정제의 제형은 하기 문헌에 논의되어 있다(“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980; ISBN 0-8247-6918-X).

경구 투여용 고체 제형은 즉시 또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다.

비경구 투여

본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기 중으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 심실내, 요도내, 인트러스테말(intrastemal), 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다.

비경구 투여용의 적합한 장치는 바늘(극미침 포함) 주사기, 바늘없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

비경구 제형은 전형적으로는, 예를 들면, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 더욱 적합하게는 멸균 비-수용액으로서 또는 멸균 발열성 물질 제거 수와 같은 적합한 매개체와 함께 사용되는 건조 형태로서 조제될 수 있다.

예를 들면, 동결건조에 의해 멸균 조건하에서 비경구 제형의 제조는 당업자에 공지된 표준 제약 기술을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제형 기술을 이용하여 증가시킬 수 있다.

비경구 투여용 제형은 즉시 및/또는 조절 방출되도록 조제될 수 있다. 방출 조절 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 임플란트 데포(implanted depot)로서의 투여를 위한 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 조제될 수 있다. 그러한 제형의 예는 약물-코팅 스텐트 및 PLGA 미세구를 포함한다.

국소 투여

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소 투여, 즉 피부 투여 또는 경피 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 박판, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유탁액을 포함한다. 리포좀 역시도 사용될 수 있다.

복용량

인간 환자에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 화합물의 종류, 투여 경로, 투여 시간, 병용되는 다른 화합물의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 이전의 병력 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화합물의 투여량은 유해하거나 해로운 심각한 부작용을 야기하지 않으면서 목적하는 치료 효과가 달성되는 범위 내에서 정해질 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 사람에게 약 0.05mg 내지 약 1000mg 범위/1일의 범위로 투여될 수 있다. 총 1일 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 이들 복용량은 약 65kg 내지 약 70kg 체중의 평균 인간 대상에 기초한다. 의사는 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상, 예를 들면, 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 것이다.

본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

[실시 예]

<실시 예 1> 4-( 브로모메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 (I-1)

단계 1 : 2,6- 다이클로로벤조알데하이드 옥심의 제조

하이드록실아민 하이드로클로라이드(11g, 160mmol)을 증류수(100ml)에 녹이고 수산화 나트륨(6.3g, 160mmol)과 2,6-다이클로로벤조알데하이드(25g, 140mmol)을 에탄올(200ml)에 녹인 용액을 첨가한 후 90℃에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 생성 된 고체는 증류수(200ml, 2회)로 세척하고 건조하여 중간체 화합물 2,6-다이클로로벤조알데하이드 옥심(25.9g, 96%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.41 (dd, 1H).

단계 2: 2,6- 다이클로로 - N - 하이드록시벤지미도일 클로라이드의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(25.9g, 140mmol)을 클로로포름(1000ml)에 녹이고 N-클로로숙신이미드(NCS, 18.4g, 140mmol)을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물 2,6-다이클로로-N-하이드록시벤지미도일 클로라이드(29g)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

단계 3 : 에틸 5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4- 카복실레이트의 제조

에틸 3-사이클로프로필-3-옥소프로파네이트(25ml, 194mmol)을 트리에틸아민(150ml)에 녹이고 상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(29g, 129mmol)을 첨가하고 상온에서 24시간 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 에틸 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸 -4-카복실레이트(22.37g, 56%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H).

단계 4 : (5- 사이클로로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메탄올의 제조

상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(22.37g, 71.7mmol)을 테트라하이드로퓨란(72ml)에 녹인 후 0^oC로 냉각하였다. 동일 온도에서 1M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(DIBAL-H, 144ml, 144mmol)을 첨가하고 상온에서 7시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 10 w/w% 시트르산 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 (5-사이클로로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메탄올(12.2g, 60%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.40 (t, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H).

단계 5 : 4-( 브로모메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로벤질 ) 아이속사졸의 제조

상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(12.2g, 43.02mmol)을 다이클로로메탄(158ml)에 녹인 후 0^oC로 냉각 하였다. 동일 온도에서 트리페닐포스파이트(TPP, 16.9g, 64.53mmol)과 테트라브로모메탄(21.4g, 64.53mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 목적화합물(13.44g, 90%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.46-7.45 (dd, 2H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H).

<실시 예 2> 1-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (I-2)

단계 1 : 5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-((4- 아이오도페녹시 ) 메틸 ) 아이속사졸의 제조

실시 예 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(26.5mg, 0.076mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)에 녹이고 4-아이오도페놀(16.7mg, 0.076mmol)과 탄산칼륨(21mg, 0.15mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-아이오도페녹시)메틸)아이속사졸(32mg, 85%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.60-1.14 (m, 2H).

단계 2 : 1-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )페닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 카보나이트릴의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(32mg, 0.065mmol)을 톨루엔(1ml)에 녹이고 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카보나이트릴(10.3mg, 0.065mmol)와 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(Pd(dba)₂, 7.4mg, 0.013mmol), 2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(XPhos, 6.2mg, 0.013mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 18.7mg, 0.20mmol)을 첨가하고 75℃에서 12시간 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석 한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 중간체 화합물 1-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카보나이트릴(16mg, 45%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.65-7.59 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.46-6.45 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.43-2.42 (m, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.21-1.13 (m, 4H).

단계 3 : 1-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )페닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(16mg, 0.029mmol)을 에탄올(1.2ml)에 녹이고 수산화 칼륨(16.8mg, 0.30mmol)을 첨가한 후 80℃에서 18시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 2 ~ 3으로 조절하고 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 목적화합물(12mg, 78%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.68 (br, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.43-2.42 (m, 1H), 1.92 (t, 2H), 1.21-1.13 (m, 4H).

<실시 예 3> 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -7- 카복실산 (I-3)

단계 1 : 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )페닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -7- 카보나이트릴의 제조

실시 예 2의 단계 1에서 제조한 중간체인 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-아이오도페녹시)메틸)아이속사졸(100mg, 0.21mmol)와 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴(33.2mg, 0.21mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(Pd(dba)₂, 24.2mg, 0.042mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 26.2mg, 0.042mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 60.1mg, 0.63mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴(71.5mg, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.46-7.39 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 4H).

단계 2 : 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )페닐)-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -7- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(71.5mg, 0.13mmol)과 수산화 칼륨(72.9mg, 1.30mmol)을 실시 예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(24.4mg, 35%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.73-7.71 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78-6.75 (dd, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 4H).

<실시 예 4> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -7- 카복실산 (I-4)

단계 1 : 4-((3- 클로로 -4- 아이오도페녹시 ) 메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸의 제조

실시 예 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(2g, 5.76mmol)과 3-클로로-4-아이오도페놀(1.47g, 5.76mmol), 탄산칼륨(1.59g, 11.52mmol)을 실시 예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-아이오도페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(2.67g, 89%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.62 (d, 1H), 7.41-7.39 (dd, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.47-6.44 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H).

단계 2 : 2-(2- chloro -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4- yl )메톡시) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -7- 카보나이트릴의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.19mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴(30.06mg, 0.19mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(Pd(dba)₂, 21.9mg, 0.038mmol), 2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(XPhos, 18.1mg, 0.038mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 11mg, 0.114mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(2-chloro-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-카보나이트릴(38.8mg, 35% )을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.46-7.31 (m, 6H), 6.98-6.96 (dd, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H).

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(38.8mg, 0.067mmol)과 수산화 칼륨(37.6mg, 0.67mmol)을 실시 예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(25.2mg, 66%)을 얻었다.

<실시 예 5> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6- 카복실산 (I-5)

단계 1 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6- 카보나이트릴의 제조

실시 예 4의 단계 1에서 제조한 중간체인 4-((3-클로로-4-아이오도페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.19mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카보나이트릴(30.1mg, 0.19mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(Pd(dba)₂, 21.9mg, 0.038mmol), 2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(XPhos, 18.1mg, 0.038mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 11mg, 0.114mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-카보나이트릴(38.8mg, 35% )을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.46-7.40 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70-6.67 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H).

단계 2 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(38.8mg, 0.067mmol)과 수산화 칼륨(37.6mg, 0.67mmol)을 실시 예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(25.2mg, 66%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.91-7.88 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70-6.67 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H).

<실시 예 6> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 카복실산 (I-6)

단계 1 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -5- 카보나이트릴의 제조

실시 예 4의 단계 1에서 제조한 중간체인 4-((3-클로로-4-아이오도페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.19mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-카보나이트릴(30.06mg, 0.19mmol), 팔라듐(II)아세테이트(Pd(OAc)₂, 8.5mg, 0.038mmol), 2-다이사이클로헥실포스포노-2',4',6'-트리아이소프로필바이페닐(XPhos, 18.1mg, 0.038mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 11mg, 0.114mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-카보나이트릴(46.6mg, 42% )을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.53 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H).

단계 2 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -5- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(46.6mg, 0.07mmol)과 수산화 리튬(33.6mg, 0.80mmol)을 실시 예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(28.7mg, 72%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.73 (br, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.78-6.75 (dd, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.42-2.43 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 4H).

<실시 예 7> 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실산 (I-7)

단계 1 : 5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-((4- 아이오도 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 아이속사졸의 제조

실시 예 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(26.5mg, 0.076mmol)과 4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)페놀(16.7mg, 0.076mmol), 탄산칼륨(21mg, 0.15mmol)을 실시 예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4-((4-아이오도-3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸)아이속사졸(32mg, 85%)을 얻었다.

단계 2 : 메틸 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실레이트의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.18mmol)과 메틸 아이소인돌린-5-카복실레이트(36.7mg, 0.18mmol), 팔라듐(II)아세테이트(Pd(OAc)₂, 8.1mg, 0.036mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 22.4mg, 0.036mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 52mg, 0.54mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아이소인돌린-5-카복실레이트(41.3mg, 38% )를 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.98-7.94 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.51 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 4H).

단계 3 : 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 )-2-(트 리플루오로메 틸) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(41.3mg, 0.068mmol)을 1,4-다이옥산(1ml)와 증류수(0.2ml)에 녹이고 수산화 리튬(28.5mg, 0.68mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 1N 염화수소 수용액을 사용하여 pH 4 ~ 5으로 조절하고 에틸아세테이트로 희석 한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 목적화합물(13.6mg, 34%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.37 (s, 4H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 4H).

<실시 예 8> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실산 (I-8)

단계 1 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실레이트의 제조

실시 예 4의 단계 1에서 제조한 중간체인 4-((3-클로로-4-아이오도페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.18mmol)과 메틸 아이소인돌린-5-카복실레이트(36.7mg, 0.18mmol), 팔라듐(II)아세테이트(Pd(OAc)₂, 8.1mg, 0.036mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 22.4mg, 0.036mmol), 소듐 터트-부톡사이드(Na^tOBu, 52mg, 0.54mmol)을 실시 예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아이소인돌린-5-카복실레이트(41.3mg, 38% )를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68-4.67 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H).

단계 2 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 아이소인돌린 -5- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(41.3mg, 0.068mmol)과 수산화 리튬(28.5mg, 0.68mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(15.5mg, 41%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.64-4.62 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H).

<실시 예 9> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실산 (I-9)

단계 1 : 터트 -부틸(3- 클로로 -4- 아이오도페녹시 )다이메틸실란의 제조

3-클로로-4-아이오도페놀(10g, 39.5mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(40ml)에 녹이고 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl, 7.5g, 47.2mmol)와 이미다졸(3g, 59mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-4-아이오도페녹시)다이메틸실란(9g, 66%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.64(d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).

단계 2 : 터트 -부틸(3- 클로로 -4-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 페녹시 )다이메틸실란의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(9g, 24.4mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(25ml)에 녹이고 트리메틸실릴아세틸렌(6.76ml, 48.8mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂, 0.85g, 1.22mmol), 커퍼(I)아이오다이드(0.23g, 1.22mmol), 트리에틸아민(15.3ml, 109.8mmol)을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 터트-부틸(3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페녹시)다이메틸실란(7.44g, 90%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.35(d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.25 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).

단계 3 : 3- 클로로 -4-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )페놀의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(7.44g, 21.9mmol)을 메탄올(65ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서 플루오르화칼륨(KF, 12.7g, 219mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 다이클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 중간체 화합물 3-클로로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페놀을 얻었으며 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

단계 4 : 4-((3- 클로로 -4- 에티닐페녹시 ) 메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸의 제조

상기 단계 3에서 제조한 중간체 화합물(4.92g, 21.9mmol)과 실시 예 1인 4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(7.59g, 21.9mmol), 탄산칼륨(4.54g, 32.9mmol)을 실시 예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(7.15g, 78%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.41-7.30 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H).

단계 5 : 메틸 3-아미노-4-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )아이속사졸-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 ) 벤조에이트의 제조

상기 단계 4에서 제조한 중간체 화합물(100mg, 0.26mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(2.6ml)에 녹이고 메틸 3-아미노-4-브로모벤조에이트(59.8mg, 0.26mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 첨가한 후 80℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 3-아미노-4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(98.9mg, 67%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 7.43-7.32 (m, 7H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.70 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.52 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).

단계 6 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실레이트의 제조

상기 단계 5에서 제조한 중간체 화합물(98.9mg, 0.17mmol)을 아세토나이트릴(2.6ml)에 녹이고 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂, 22.6mg, 0.087mmol)을 첨가한 후 80℃에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(85.9mg, 89%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.86 (br, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82-6.79 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).

단계 7 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실산의 제조

상기 단계 6에서 제조한 중간체 화합물(85.9mg, 0.151mmol)과 수산화 리튬(28.5mg, 0.68mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(52mg, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.15 (br, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.89-6.87 (dd, 1H), 6.80 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 4H).

<실시 예 10> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-6- 카복실산 (I-10)

단계 1 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-6- 카복실레이트의 제조

실시 예 9의 단계 6에서 제조한 중간체 화합물인 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(50mg, 0.088mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(1ml)에 녹이고 아이오도메탄(1ul, 0.18mmol)과 탄산칼륨(24.9mg, 0.18mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(45.6mg, 91%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.12 (br, 1H), 7.84-7.82 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81-6.79 (d, 1H), 6.49 (br, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).

단계 2 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(45.6mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(33.6mg, 0.8mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(27.3mg, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.03 (br, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78-6.76 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H).

<실시 예 11> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 )-1 H -인돌-5- 카복실산 (I-11)

단계 1 : 메틸 4-아미노-3-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )아이속사졸-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 ) 벤조에이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트(59.8mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-아미노-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)벤조에이트(113.7mg, 77%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.07 (d, 1H), 7.83-7.80 (dd, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.83-4.81 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).

단계 2 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실레이트의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(113.7mg, 0.20mmol)과 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂, 26mg, 0.10mmol)을 실시 예 9의 단계 6와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(85.9mg, 78%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.82 (br, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.93-7.90 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).

단계 3 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1 H -인돌-6- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(88.6mg, 0.156mmol)과 수산화 리튬(65.46mg, 1.56mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(47.5mg, 55%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.33 (d, 1H), 7.85-7.82 (dd, 1H), 7.56-7.43 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 6.89-6.86 (dd, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 4H).

<실시 예 12> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-5- 카복실산 (I-12)

단계 1 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-5- 카복실레이트의 제조

실시 예 12의 단계 2에서 제조한 중간체 화합물인 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트(50mg, 0.088mmol)와 아이오도메탄(1ul, 0.18mmol), 탄산칼륨(24.9mg, 0.18mmol)을 실시 예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실레이트(44.5mg, 87%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.12 (d, 1H), 7.84-7.82 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.81-6.79 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(44.5mg, 0.077mmol)과 수산화 리튬(32.3mg, 0.77mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(31mg, 71%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.03 (br, 1H), 7.68-7.65 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78-6.76 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 4H).

<실시 예 13> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌-5- 카복실산 (I-13)

단계 1 : 메틸 4-아미노-3-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )아이속사졸-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 4-아미노-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(77.5mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(35.1mg, 0.05mmol), 커퍼(I)아이오다이드(9.5mg, 0.05mmol), 트리에틸아민(0.18ml, 1.3mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-아미노-3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트(57.9mg, 35%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 9.19-9.12 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.32 (br, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.35-1.16 (m, 5H).

단계 2 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌-5- 카복실레이트의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(98.9mg, 0.09mmol)과 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂, 11.7mg, 0.045mmol)을 실시 예 9의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카복실레이트(85.9mg, 89%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 9.19-9.12 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.35-1.16 (m, 5H).

단계 3 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌-5- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(85.9mg, 0.08mmol)과 수산화 리튬(33.6mg, 0.80mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(26.4mg, 53%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 9.18-9.22 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.34-1.16 (m, 5H).

<실시 예 14> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 ) 벤조퓨란 -6- 카복실산 (I-14)

단계 1 : 메틸 4-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-3- 하이드록시벤조에이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(126mg, 0.3mmol)과 메틸 3-하이드록시-4-아이오도벤조에이트(100mg, 0.36mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(6mg, 0.03mmol), 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.13ml, 0.9mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 4-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-3-하이드록시벤조에이트(20mg, 12%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.54 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 5H).

단계 2 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 벤조퓨란 -6- 카복실레이트의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(20mg, 0.043mmol)과 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂, 5.6mg, 0.022mmol)을 실시 예 9의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-6-카복실레이트(22.5mg, 92%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.35 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 5H).

단계 3 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 벤조퓨란 -6- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(22.5mg, 0.04mmol)과 수산화 리튬(28.5mg, 0.68mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(16.6mg, 75%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 13.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.27-1.13 (m, 5H).

<실시 예 15> 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 ) 벤조퓨란 -5- 카복실산 (I-15)

단계 1 : 메틸 3-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-4- 하이드록시벤조에이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(126mg, 0.3mmol)과 메틸 4-하이드록시-3-아이오도벤조에이트(100mg, 0.36mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(6mg, 0.03mmol)와 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(DBU, 0.13ml, 0.9mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 3-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-4-하이드록시벤조에이트(30.7mg, 15%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.54 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.25-1.12 (m, 5H).

단계 2 : 메틸 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 벤조퓨란 -5- 카복실레이트의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(30.7mg, 0.054mmol)과 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐(II)(PdCl₂(CH₃CN)₂, 7mg, 0.027mmol)을 실시 예 9의 단계 6과 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-5-카복실레이트(27mg, 88%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.25-1.12 (m, 5H).

단계 3 : 2-(2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 벤조퓨란 -5- 카복실산의 제조

상기 단계 2에서 제조한 중간체 화합물(27mg, 0.048mmol)과 수산화 리튬(20.1mg, 0.48mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(18.4mg, 69%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.89 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.26-1.03 (m, 5H).

<실시 예 16> 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 ) 에티닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-3- 카복실산 (I-16)

단계 1 : 메틸 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-3- 카복실레이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(69.7mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트(98.9mg, 67%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.12 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).

단계 2 : 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 메틸 -1 H -인돌-3- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(85.9mg, 0.151mmol)과 수산화 리튬(28.5mg, 0.68mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(52mg, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.82 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H).

<실시 예 17> 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 ) 에티닐 )-1- 아이소프로필 -1 H -인돌-3- 카복실산 (I-17)

단계 1 : 메틸 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 아이소프로필 -1 H -인돌-3- 카복실레이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 6-브로모-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실레이트(77mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실레이트(97mg, 59%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.12 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.49 (d, 6H) 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).

단계 2 : 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 아이소프로필 -1 H -인돌-3- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(97mg, 0.153mmol)과 수산화 리튬(64.2mg, 1.53mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(73.2mg, 77%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.693 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.82 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.23-1.12 (m, 4H).

<실시 예 18> 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1 H -인돌-3- 카복실산 (I-18)

단계 1 : 메틸 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1 H -인돌-3- 카복실레이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 1-(터트-부틸) 3-메틸 6-브로모-1H-인돌-1,3-다이카복실레이트(92mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-3-카복실레이트(53.9mg, 35%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.74 (br, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.70-6.68 (dd, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H).

단계 2 : 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1 H -인돌-3- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(53.9mg, 0.091mmol)과 수산화 리튬(38.2mg, 0.91mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(17.4mg, 33%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 11.98 (br, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.30-7.28 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.84-6.81 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 4H).

<실시 예 19> 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3- 카복실산 (I-19)

단계 1 : 메틸 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )아이속사졸-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3- 카복실레이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 6-브로모-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-카복실레이트(76.5mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-카복실레이트(88.7mg, 54%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.09 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71-6.68 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 4H), 1.08-1.04 (m, 2H).

단계 2 : 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-1- 사이클로프로필 -1 H -인돌-3- 카복실산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(88.7mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(58.7mg, 1.4mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(61.4mg, 71%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 8.04-8.02 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.37-7.35 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85-6.82 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 1.23-1.03 (m, 8H).

<실시 예 20> 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일)메톡시) 페닐 ) 에티닐 )-2- 나프토산 (I-20)

단계 1 : 메틸 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-2- 나프토에이트의 제조

실시 예 9의 단계 4에서 제조한 중간체 화합물인 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(100mg, 0.26mmol)과 메틸 6-브로모-2-나프토에이트(68.9mg, 0.26mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드(21mg, 0.03mmol), 커퍼(I)아이오다이드(5.7mg, 0.03mmol), 트리에틸아민(0.1ml, 0.8mmol)을 실시 예 9의 단계 5와 동일한 방법으로 중간체 화합물 메틸 6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-나프토에이트(84.8mg, 59%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 8.57 (br s, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.14-1.21 (m, 2H).

단계 2 : 6-((2- 클로로 -4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이속사졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 에티닐 )-2- 나프토산의 제조

상기 단계 1에서 제조한 중간체 화합물(83mg, 0.14mmol)과 수산화 리튬(57.7 mg, 1.4mmol)을 실시 예 7의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 목적화합물(40mg, 48.8%)을 얻었다.

¹H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.61 (t, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.21-1.27 (m, 4H).

<실험 예 1> 시험관내 FXR 활성 측정

상기 제조된 실시 예 1 내지 20(I-1 ~ I-20)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 시험관 내 FXR 활성을 측정하고 그 결과를 아래 표 1에 나타내었다:

1. 세포 내 FXR 활성 측정

본 발명의 화합물들에 의한 세포 내 FXR 활성을 측정하기 위해 FXR reporter assay를 수행하였다. 96well plate에 FXR이 과발현된 FXR reporter cell을 분주한 후 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터에서 1~2시간 배양하였다. DMSO에 다양한 농도로 녹인 본 발명에 의한 화합물들을 상기 96 well plate에 처리한 후 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 화합물 처리가 종료되면 기질을 처리하여 화학 발광 신호에 의한 EC₅₀을 산출하였으며 화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀의 비율인 활성 계수를 도출하였다.

화합물	시험명
화합물	Reporter Cell 활성 계수
GW4064	C
PX-102	D
LJN-452	B
I-8	B
I-9	D
I-10	D
I-11	E
I-12	C
I-13	E
I-15	D
I-16	B
I-17	A
I-18	A
I-19	B
I-20	A

범위 A: 활성 계수(화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀) ≤ 30

범위 B: 30 ＜ 활성 계수(화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀) ≤ 90

범위 C: 90 ＜ 활성 계수(화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀) ≤ 300

범위 D: 300 ＜ 활성 계수(화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀)≤ 1,000

범위 E: 1,000 ＜ 활성 계수(화합물의 EC₅₀ / GW4064의 EC₅₀)

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포 내 FXR 활성 측정 평가에서 우수한 FXR 활성을 보였다.

<실험 예 2> 마우스에서의 약물 동태 시험

상기 제조된 실시 예 16과 18(I-16과 I-18)의 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 약물 동태 시험을 실시하였다. 혈액 샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140분에 채혈하였으며, 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 약물 동태학적 파라미터는 WinNonLinnon-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였다.

화합물	C_max[ng/mL]	AUC[ng/mL*hr]	t₁ _/2[hr]
GW4064	269.67	253.31	2.48
PX-102	130.28	352.09	2.51
LJN-452	34.57	85.29	NA
I-16	354.33	635.56	3.36
I-18	659.5	5907.44	4.10

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Balb/c 수컷 마우스를 사용한 약물 동태 시험에서 우수한 생체 내에 분포를 보였다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
Y는 탄소 또는 질소이고,
R¹과 R²는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 트리플루오로메틸이고,
Z은
,
또는
이고,
상기 Z이
또는
이고,
X¹과 X²는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R³는 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬,
,
, CONR^c1R^c2, NR^c1R^c2, CH₂NR^c1R^c2, CHR^c1R^c2, OR^c3, NHCOR^c3, NHCO₂R^c3, NHCONHR^c3, NHSO₂R^c3 또는 환 내 질소 1회 내지 2회 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^c1와 R^c2는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬,
,
또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^c3는 수소, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 여기서, p은 1, 2 또는 3이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C₁ _-6알킬 또는 C₃ _-8사이클로알킬이고,
R⁴는 수소,
,
,
또는
이고,
Q¹과 Q²는 각각 독립적으로 탄소, 산소 또는 NR^q1이고, 여기서, R^q1는 수소, C_1-6 알킬,
,
또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 여기서, p은 1, 2 또는 3이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬 또는 C₃ _-6사이클로알킬이고,
상기 Z이
일 때,
L은 비치환되어 직접 연결되고,
n은 1 또는 2이고,
R⁵는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6알킬아민, C₃ _-6 사이클로알킬,
,
,
,
,
, CONR^d1R^d2, NR^d1R^d2, CH₂NR^d1R^d2, CHR^d1R^d2, OR^d3, NHCOR^d3, NHCO₂R^d3, NHCONHR^d3 또는 NHSO₂R^d3이고, 여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^d1와 R^d2는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6알킬아민, C₃ _-6 사이클로알킬 또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^d3는 수소, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이고,
R⁶은 수소,
또는
이고,
W¹는 탄소 또는 질소이고,
W²는 산소, CH₂ 또는 NR^d4이고, 여기서, R^d4는 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4알킬아민 또는 C₃ _-6 사이클로알킬이다.
제1항에 있어서,

R³는 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,
, CONR^c1R^c2, NR^c1R^c2, CH₂NR^c1R^c2, CHR^c1R^c2, OR^c3, NHCOR^c3, NHCO₂R^c3, NHCONHR^c3, NHSO₂R^c3또는 환 내 질소 1회 내지 2회 포함하는 헤테로사이클이고, 여기서, m은 1 또는 3이고, R^c1와 R^c2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,
,
또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^c3는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 여기서, p은 1 또는 2 이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고,
Q¹과 Q²는 각각 독립적으로 탄소 또는 NR^q1 이고, 여기서, R^q1는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필,
,
, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 여기서, p은 1 또는 2이고, R^d1과 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고,
R⁵는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸,
,
,
, CONR^d1R^d2, NR^d1R^d2, CH₂NR^d1R^d2, CHR^d1R^d2, OR^d3, NHCOR^d3, NHCO₂R^d3, NHCONHR^d3 또는 NHSO₂R^d3이고, 여기서, m은 1 또는 3이고, R^d1와 R^d2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸 또는 환 내 질소 1회 내지 3회 포함하는 헤테로사이클이고, R^d3는 수소, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로부틸 이고,
W²는 산소또는 NR^d4이고, 여기서, R^d4는 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
L은 CH₂CH₂ 또는
이고,
또는
이고, R^q1는 수소, 메틸,
또는
인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,
L은 비치환되어 직접 연결되고, Z는
,
,
또는
이고, R⁵은 수소 또는 메틸이고, W²는 산소또는 NR^d4이고, R^d4는 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
4-(브로모메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸;
1-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카복실산;
2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-카복실산;
2-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아이소인돌린-5-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)아이소인돌린-5-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-6-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1H-인돌-5-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-6-카복실산;
2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)벤조퓨란-5-카복실산;
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산;
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산;
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1H-인돌-3-카복실산;
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-카복실산; 및
6-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-나프토산;
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 화합물은 담즙산 수용체인 FXR을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등의 치료, 예방 또는 경감에 대한 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등은 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고증성지반혈증, 이상지형증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 위장관 질환 또는 병태, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 격직성, 신장병증, 간 질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증 또는 피부 노화으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.