BR112020025618A2 - piridinila e pirazinil-(aza)indolsulfonamidas - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a piridinila e pirazinil-(aza)indolsulfonamidas que têm atividade de modulador de GPR17. Os compostos têm utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios associados a GPR17.

Description

“PIRIDINILA E PIRAZINIL-(AZA)INDOLSULFONAMIDAS” ANTECEDENTES

[0001] Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) constituem a maior família de receptores de membrana na célula. Os mesmos transduzem sinais extracelulares a sistemas efetores intracelulares e são envolvidos em uma ampla variedade de fenômenos fisiológicos, representando assim os alvos mais comuns de fármacos farmacêuticos embora somente uma pequena porcentagem de GPCRs são alvejados por terapias atuais.

[0002] GPCRs respondem a uma ampla variedade de ligantes. Devido ao progresso em sequenciamento de genoma humano, por cerca de 25% dos mais do que 400 GPCRs (não incluindo os GPCRs olfativos) que foram identificados, um ligante relevante fisiologicamente definido está ainda em falta. Esses receptores são conhecidos como “GPCRs órfãos”. Espera-se que “deorfanização” e identificação de suas funções in vivo clarifique mecanismos reguladores inovadores e, portanto, para revelar alvos de fármaco inovadores. Seja GPR17 tal receptor órfão é ainda uma matéria de debate. De modo filogênico, GPR17 tem grande relação com os receptores de nucleotídeo P2Y e os receptores de cisteinileucotrieno (CysLT1, CysLT2), com uma identidade de sequência de aminoácidos entre cerca de 30 e cerca de 35%, respectivamente.

[0003] Northern blot de múltiplos tecidos e análises de RT-PCR indicam uma expressão predominante de GPR17 no sistema nervoso central (CNS) (Ciana et al., 2006, EMBO J 25(19): 4615; Blasius et al., 1998, J Neurochem 70(4): 1357) e adicionalmente no coração e nos rins, isto é, órgãos que tipicamente sofrem danos isquêmicos. Duas isoformas de GPR17 humanas foram identificadas divergindo somente pelo comprimento de sua terminação N. A isoforma de GPR17 curta codifica uma proteína de resíduo de 339 aminoácidos com motivos de sete transmembranas de rodopsina típicos. A isoforma longa codifica um receptor com uma terminação N maior de 28 aminoácidos (Blasius et al., 1998). GPR17 é altamente conservada entre espécies vertebradas (~ 90% de identidade de sequência de aminoácidos tanto a ortólogos de camundongo quanto a ortólogos de rato), que pode constituir um recurso vantajoso para o desenvolvimento de pequenos ligantes de molécula e modelos de animal em um contexto de descoberta de fármaco.

[0004] No relatório de deorfanização original, GPR17 foi identificada como um receptor duplo para nucleotídeos de uracila e cisteinil-leucotrienos (cysLTs) LTC4 e LTD4, respectivamente com base em 35SGTPγS se ligando e ensaios de inibição de cAMP assim como imageamento de cálcio de célula única (Ciana et al., 2006, ibid). A evidência de funcionalidade de GPR17 foi fornecida em diferentes bases celulares tais como células 1321N1, COS7, CHO e HEK293 (Ciana et al., 2006, ibid). Subsequentemente, um estudo independente confirmou a ativação de GPR17 por nucleotídeos de uracila, mas falhou em recapitular a ativação de CysLTs (Benned- Jensen e Rosenkilde, 2010, Br J Pharmacol, 159(5): 1092). Ainda relatórios independentes recentes (Qi et al., 2013, J Pharmacol Ther 347,1, 38; Hennen et al.,2013, Sci Signal 6, 298) sugeriram a falta de responsividade de GPR17 tanto aos nucleotídeos de uracila quanto a CysLTs através de diferentes bases celulares que expressam de modo estável GPR17 (células 1321N1, CHO, HEK293). Uma função reguladora inovadora para GPR17 também foram propostas: GPR17 – mediante coexpressão com o receptor de CysLT1– rendeu o receptor de CysLT1 não responsivo a seus mediadores de lipídios endógenos LTC4 e LTD4. Investigações adicionais são necessárias para sondar farmacologia e função de GPR17 com mais profundidade.

[0005] Fármacos que modulam a atividade de GPR17 podem ter efeitos neuroprotetores, anti-inflamatórios e anti-isquêmicos e podem ser desse modo úteis para o tratamento de isquemia cerebral, cardíaca e renal, e derrame (documento nº WO 2006/045476), e/ou para aprimorar a recuperação desses eventos (Bonfanti et al, Cell Death and Disease, 2017, 8, e2871).

[0006] Acredita-se também que moduladores de GPR17 estejam envolvidos em captação de alimento, respostas de insulina e leptina e são desse modo reivindicados para uma função no tratamento de obesidade (documento nº WO 2011/113032).

[0007] Além disso, há forte evidência de que GPR17 é envolvido em processos de mielinização e que moduladores de GPR17 negativo (antagonistas ou agonistas inversos) podem ser fármacos valiosos para o tratamento ou alívio de distúrbios de mielinização, tais como esclerose múltipla ou lesão medular (Chen et al, Nature neuroscience 2009, 12(11):1398 a 1406; Ceruti et al; Brain: a journal of neurology 2009 132(Pt 8):2206-18; Hennen et al, Sci Signal, 6, 2013, 298; Simon et al J Biol Chem 291, 2016, 705; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82). Mais recentemente, dois grupos mostraram que camundongos de GPR17 -/-knock-out adulto tiveram remielinização mais rápida do que ninhada de tipo selvagem após desmielinização induzida por LPC na medula espinhal (Lu et al., Scientific Reports, 2018, 8:4502) ou no corpo caloso (Ou et al., J. Neurosci., 2016, 36(41):10560). Em contraste, foi mostrado que a ativação de GPR17 inibe a maturação de células precursoras de oligodendrócito (OPCs) prevenindo desse modo mielinização eficaz (Simon et al, supra). Isso confirmou novamente uma função crucial potencial em GPR17 no processo de remielinização e como fármaco promissor alvo em doenças de desmielinização. A identificação de antagonistas ou agonistas de GPR17 potentes e seletivos inversos seria desse modo de grande relevância no tratamento de distúrbios de mielinização.

[0008] Várias doenças de mielinização sérias são conhecidas por serem causadas por distúrbios de mielinização, tanto por uma perda de mielina (geralmente chamada de desmielinização), quanto/como por uma falha do corpo para formar apropriadamente mielina (algumas vezes chamadas de desmielinização). As doenças de mielinização podem ser idiopáticas ou secundárias a determinados eventos de gatilho como, por exemplo, lesões cerebrais traumáticas ou infecção viral. Doenças de mielinização podem afetar primeiramente o sistema nervoso central (CNS) mas também podem ser relacionadas ao sistema nervoso periférico. Doenças de mielinização incluem, entre outros, esclerose múltipla, neuromielite óptica (também conhecida como doença de Devic), leucodistrofias, síndrome de Guillain-Barré, e muitas outras doenças conforme descrito em mais detalhes adicionalmente abaixo (consultar também e.g. Love, J Clin Pathol, 59, 2006, 1151, Fumagalli et al, supra). Doenças neurodegenerativas tais como Mal de Alzheimer, Doença de Huntington, Mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica (ALS) e atrofia de sistema múltipla (MSA)

foram também fortemente associados à mielinização diminuída recentemente (consultar, por exemplo, Ettle et al, Mol Neurobiol 53, 2016, 3046; Jellinger e Welling, Movement Disorders, 31, 2016; 1767; Kang et al, Nature Neurosci 6, 2013, 571; Bartzokis, Neurochem Res (2007) 32:1655).

[0009] Esclerose Múltipla (MS) é um distúrbio progressivo crônico. Isso é uma doença autoimune inflamatória causando danos de oligodendrócito, desmielinização e, por fim, perda axonal, desse modo, causando a um amplo espectro de sinais e sintomas de uma doença neurológica severa, como, por exemplo, fadiga, tontura, mobilidade e problemas ao caminhar, dificuldades de fala e deglutição, dor e outros. MS toma várias formas, com novos sintomas que ocorrem tanto em ataques isolados (formas recorrentes) como se formando ao longo do tempo (formas progressivas). Embora determinados sintomas possam desaparecer completamente entre ataques isolados, vários problemas neurológicos frequentemente permanecem, especialmente à medida que a doença avança para uma forma mais progressiva. De acordo com a Associação de Esclerose Múltipla da América, aproximadamente 400.000 pacientes foram diagnosticados com MS nos Estados Unidos e tanto quanto 2,5 milhões em todo o mundo, com uma estimativa de 10.000 novos casos diagnosticados nos Estados Unidos anualmente. Esclerose Múltipla é duas a três vezes mais comuns em mulheres do que em homens.

[0010] Não há tratamento comum ou cura para esclerose múltipla, ou muitas outras doenças de mielinização. Tratamentos são geralmente sintomáticos e tentam aprimorar a função após um ataque e prevenir novos ataques, endereçando assim o componente inflamatório da doença. Tais fármacos imunomodulatórios são geralmente somente modestamente eficazes, em particular se a doença for progredida, mas pode ter efeitos colaterais e ser fracamente tolerados. Além disso, a maioria dos fármacos disponíveis, como ß-interferons, acetato de glatirâmero, ou anticorpos terapêuticos são somente disponíveis em forma injetável e/ou somente abordam o componente inflamatório da doença, mas não desmielinização diretamente. Outros fármacos, como corticosteroides, mostram em vez de efeitos anti- inflamatórios não específicos e imunossupressivos causando potencialmente desse modo, efeitos colaterais crônicos, tais como manifestados em síndrome de Cushing, por exemplo.

[0011] Uma forte necessidade, portanto, existe para um fármaco seguro e eficaz para o tratamento de doenças de mielinização, como MS, preferencialmente para um fármaco que é adequado para administração oral. De modo ideal, tal fármaco reverteria o processo de desmielinização diminuindo-se a desmielinização e/ou promovendo-se remielinização dos neurônios impactados. Um composto químico que diminuiria de modo eficaz a atividade de receptor de GPR17 poderia atender a esses requisitos.

[0012] No entanto, somente alguns compostos químicos são conhecidos que modulam de modo eficaz a atividade de GPR17.

[0013] O documento nº WO 2005/103291 sugere o 5- ácido levulínico de moléculas endógenas (5-ALA) e porfobilinógeno (PBG) como ligantes de ativação para GPR17, revela efeitos analgésicos de um agonista de GPR17 e propõe o uso de agonistas GPR17 para tratar dor neuropática e como ferramentas em ensaios de triagem de GPR17. No entanto, a afinidade relatada de 5-ALA e PBG é muito baixa e as quantidades necessárias nos ensaios são significativos, a saber, na faixa micromolar de três dígitos para 5-ALA ou mesmo na faixa de mM para PBG, o que torna ambos os componentes não adequados para uso em ensaios de triagem de rotina ou mesmo para terapia. Além disso, PBG é um composto reativo quimicamente instável que se decompõe rapidamente após a exposição ao ar e luz, tornando impraticável o gerenciamento em uma base de rotina. Portanto, esses compostos não oferecem um ponto inicial promissor para desenvolver moduladores de GPR17 negativo terapeuticamente eficazes.

[0014] Montelucaste e pranlucaste foram originalmente desenvolvidos como antagonistas receptores de leucotrieno e foi constatado que os mesmos atuam também no receptor de GPR17 (Ciana et al, EMBO J. 2006, 25, 4615 a 4627). No entanto, resultados subsequentes em um ensaio funcional foram contraditórios para monteculaste (Hennen et al, 2013, ibid), enquanto a inibição farmacológica de GPR17 com pranlucaste promove diferenciação de camundongo primário (Hennen et al.,

2013, ibid) e rato (Ou et al., J. Neurosci. 36, 2016, 10560 a 10573) oligodendrócitos. Pranlucaste inclusive realiza fenocópias do efeito de depressão de GPR17 em um modelo de lisolecitina de desmielinização focal devido ao fato de que tanto os camundongos com knock-out de GPR17 os camundongos de tipo selvagem tratados com pranlucaste mostram um início precoce de remielinização (Ou, ibid). Esses resultados corroboram fortemente a hipótese de que inibidores de GPR17 oferecem potencial para o tratamento de doenças de desmielinização humana.

[0015] No entanto, a afinidade de monteculaste e pranculaste a GPR17 está somente na alta faixa macromolecular (Köse et al, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 326 a 330). Dada a alta ligação proteica de ambos os compostos e sua falta penetração no cérebro, é improvável que os mesmos poderiam alcançar altas concentrações livres o suficiente para se ligar a receptores de GPR17 em quantidades adequadas para terapia humana. Adicionalmente, resultados obtidos in vivo com esses compostos são difíceis de interpretar devido a sua alta afinidade de confusão para receptores de CYSLT1. Reações cruzadas a outros receptores também têm complicações ao usar os mesmos para alvejar GPR17.

[0016] O documento nº US 8.623.593 revela determinados ácidos indol-2- carboxílicos como agonistas GPR17 e seu uso em ensaios de triagem. No entanto, seus derivados são todos agonistas potentes e não são adequados para regulação descendente da atividade de GPR17 conforme necessário no tratamento de distúrbios de mielinização, tais como MS. Além disso, essa classe de ativadores de GPR17 não passa suficientemente a barreira hematoencefálica devido ao seus grupos carboxila facilmente ionizáveis, e foram desse modo compostos principais não adequados para desenvolver moduladores de GPR17 negativo. Consultar também Baqi et al, Med. Chem. Commun., 2014, 5, 86 e Köse et al, 2014, ibid.

[0017] O documento nº WO 2013/167177 sugere determinados compostos de feniltriazol e benzodiazepina como agonistas de GPR17. No entanto, os compostos revelados foram selecionados somente com base em resultados de triagem in-silico e sem dado biológico algum foi fornecido. Os inventores do presente pedido foram instáveis para confirmar a atividade de modulação de antagonista de GPR17 de quaisquer dos supostos ligantes propostos pelos autores deste primeiro pedido de patente até agora.

[0018] Portanto, existe uma necessidade de identificar moduladores potentes, preferencialmente, moduladores negativos, em particular, agonistas inversos de GPR17 que têm capacidade de diminuir de modo eficaz a atividade de GPR17, preferencialmente mediante administração oral. FIGURAS:

[0019] A Figura 1 mostra o efeito de composto I-22 em expressão de mielina em um ensaio de oligodendrócito/mielinização. Descrição da invenção

[0020] A presente invenção refere-se a compostos que atuam como moduladores negativos do receptor de GPR17. Em uma modalidade preferencial, os compostos atuam como agonistas negativos do receptor de GPR17, inibindo desse modo um GPR17 constitucionalmente ativo.

[0021] Em uma modalidade, os compostos têm a estrutura de fórmula I

[0022] em que X1 é N ou C(R7),

[0023] R2 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0024] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0025] R5 é hidrogênio ou halogênio,

[0026] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C 3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilmetóxi, fenilóxi, benzilóxi, benzilmetóxi, piridinilmetóxi, C 1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionado dentre halogênio, ciano, C 1- .2alcóxi e fluoroC1-.2alcóxi, ou

[0027] R6 em conjunto com R7 e os átomos C aos quais os mesmos são fixados formam um anel aromático ou não aromático de cinco ou seis membros que pode compreender um ou dois heteroátomos de formação de anel, em que o dito anel é preferencialmente uma fenila ou piridila, e em que o dito anel é não substituído ou substituído por um a três resíduos R13,

[0028] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-3alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, ou

[0029] R7 forma um anel em conjunto com R6 conforme descrito acima,

[0030] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0031] R10 é selecionado dentre hidrogênio, ciano, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3- 5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0032] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0033] X2 é N ou C(R12),

[0034] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0035] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halogênio, hidróxi, ciano, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi,

[0036] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0037] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, R6 forma em conjunto com R7 e os átomos de carbono aos quais R6 e R7 são fixados um fenila não substituída ou substituída, piridila não substituída ou substituída, ou C5-6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que cada substituição, se houver, de um anel formado por R6 e R7, é preferencialmente selecionado dentre flúor, cloro, ciano, hidróxi, metila, fluorometila, metóxi e fluorometóxi,

[0038] Em cada ocorrência, em que os compostos da presente invenção contêm um grupo R6 e um grupo R7, que, em conjunto com o anel que forma átomos do sistema de anel bicíclico aos quais os mesmos são fixados, formam outro ciclo selecionado dentre fenila e piridila, esse ciclo em conjunto com a porção química bicíclica a qual a mesma é anulada forma uma porção química tricíclica que é preferencialmente selecionada dentre 1H-benzo[g]indol-3-ila e 1H-pirrolo[3,2- h]quinolin-3-ila, respectivamente. Em uma modalidade, qualquer substituição da porção química de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolin-3-ila está preferencialmente na 8 posição tais como para resultar em, por exemplo, 8-(fluorometila)-1H-pirrolo[3,2-h]quinolina.

[0039] Uma modalidade se refere a compostos de fórmula I, em que

[0040] X1 é N ou C(R7),

[0041] R2 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0042] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0043] R5 é hidrogênio ou halogênio,

[0044] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, benzila, benzilóxi, piridinilmetóxi, C1-2 alcóxi e C1-2 alquila, em que cada ciclopropila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, C1-2 alcóxi e fluoroC1-2alcóxi, ou

[0045] R6 em conjunto com R7 e os átomos C aos quais os mesmos são fixados formam um anel de piridila, de modo que a piridila em conjunto com o sistema de anel bicíclico ao qual o mesmo é anulado forma um 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina, em que o anel de piridila é substituído por um ou dois resíduos R13 ou é preferencialmente não substituído,

[0046] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-2alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-2alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, ou

[0047] R7 forma um anel em conjunto com R6 conforme descrito acima,

[0048] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0049] R10 é selecionado dentre hidrogênio, ciano, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3- 5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0050] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0051] X2 é N ou C(R12),

[0052] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0053] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre flúor, cloro, ciano, hidróxi, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi,

[0054] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0055] Uma modalidade se refere a um composto de fórmula I,

[0056] em que

[0057] X1 é N ou C(R7),

[0058] R2 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0059] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0060] R5 é hidrogênio ou halogênio,

[0061] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C 3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilmetóxi, benzilóxi, benzilmetóxi, piridinilmetóxi, C 1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionado dentre halogênio, ciano, C 1-.2alcóxi e fluoroC1- .2alcóxi

[0062] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2 alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, em que preferencialmente, R7 é selecionado dentre hidrogênio e halogênio, em particular, dentre hidrogênio e flúor,

[0063] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0064] R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0065] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0066] X2 é N ou C(R12),

[0067] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0068] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0069] Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula I, em que

[0070] X1 é N ou C(R7),

[0071] R2 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0072] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0073] R5 é hidrogênio ou halogênio,

[0074] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C 3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilmetóxi, benzilóxi, benzilmetóxi, piridinilmetóxi, C 1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, metóxi e fluorometóxi,

[0075] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-3alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano,

[0076] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi e fluorometóxi,

[0077] R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0078] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0079] X2 é N ou C(R12),

[0080] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0081] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0082] Uma modalidade se refere a compostos de fórmula I, em que X1 é N ou C(R7),

[0083] R2, R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e flúor, e são preferencialmente hidrogênio,

[0084] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila, benzilóxi, piridin-3-ilmetóxi, piridin-4-ilmetóxi, C1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, metóxi, e fluorometóxi,

[0085] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-2 alcóxi, e C1-2 alquila, em que cada alquila e alcóxi pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, metóxi, fluorometóxi e ciano,

[0086] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio e metóxi,

[0087] R10 é selecionado dentre halogênio, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquilóxi, C1- 3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-2 alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano,

[0088] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0089] X2 é N ou C(R12),

[0090] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0091] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0092] Uma modalidade se refere a compostos de fórmula I, em que

[0093] X1 é N ou C(R7),

[0094] R2 é hidrogênio,

[0095] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0096] R5 é hidrogênio ou flúor,

[0097] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila, C1-3 alcóxi, e C1- 3 alquila, em que cada cicloalquila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, metóxi, e fluorometóxi,

[0098] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-2alcóxi, e C1-2 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, ou

[0099] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi e fluorometóxi,

[0100] R10 é selecionado dentre halogênio, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquilóxi, C1- 3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0101] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0102] X2 é N ou C(R12),

[0103] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0104] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0105] Uma modalidade se refere a composto de fórmula I, em que

[0106] X1 é N ou C(R7),

[0107] R2 é hidrogênio,

[0108] R4 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio

[0109] R5 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0110] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, C1-2 alcóxi, e C1-2 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, metóxi, e fluorometóxi,

[0111] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-2alcóxi, e C1-2 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2alcóxi, fluoro C1-2 alcóxi e ciano, ou

[0112] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi e fluorometóxi,

[0113] R10 é selecionado dentre halogênio, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquilóxi, C1- 3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2 alcóxi, fluoro C1-3 alcóxi e ciano,

[0114] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0115] X2 é N ou C(R12),

[0116] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0117] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0118] Uma modalidade se refere a composto de fórmula I, em que

[0119] X1 é N ou C(R7),

[0120] R2 é hidrogênio

[0121] R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e flúor,

[0122] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, metóxi, e metila, em que cada metóxi e metila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, metóxi e fluorometóxi,

[0123] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, metóxi e metila, em que cada metóxi e metila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, fluorometóxi e ciano,

[0124] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi e fluorometóxi,

[0125] R10 é selecionado dentre halogênio, C3-4 cicloalquila, C3-4 cicloalquilóxi, C1- 2 alcóxi, e C1-2 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2 alcóxi, flúor C1-2 alcóxi e ciano,

[0126] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0127] X2 é N ou C(R12),

[0128] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0129] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0130] Uma modalidade se refere a composto de fórmula I, em que

[0131] X1 é N ou C(R7),

[0132] R2 é hidrogênio

[0133] R4 e R5 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e flúor,

[0134] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, C1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada alcóxi e alquila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênios, preferencialmente com um ou mais átomos de flúor,

[0135] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio e halogênio, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0136] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0137] R10 é selecionado dentre halogênio, cicloC3-5alquila, C1-3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-2 alcóxi e C1-2 alcóxi halogenado,

[0138] R11 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio e metóxi,

[0139] X2 é N ou C(R12),

[0140] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0141] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0142] Uma modalidade se refere a composto de fórmula I, em que

[0143] X1 é N ou C(R7),

[0144] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0145] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, metóxi, metila e isopropila, em que cada metóxi e metila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais flúores,

[0146] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, e cloro,

[0147] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, metóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0148] R10 é selecionado dentre halogênio, metila, ciclopropila, ciclopropilóxi e C1- 3 alcóxi, em que cada alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, C1-2 alcóxi e flúor C1-2 alcóxi,

[0149] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0150] X2 é N ou C(R12),

[0151] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0152] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0153] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

[0154] X1 é N ou C(R7),

[0155] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0156] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, fluorometila, metóxi e fluorometóxi,

[0157] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi e fluorometila, e preferencialmente, dentre hidrogênio e flúor,

[0158] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0159] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi, e flúor C1-2 alcóxi,

[0160] R11 é hidrogênio ou flúor

[0161] X2 é N ou C(R12), e

[0162] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0163] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0164] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

[0165] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0166] R6 é cloro ou fluorometila,

[0167] X1 é N ou C(R7),

[0168] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi e fluorometila,

[0169] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0170] R10 é selecionado dentre halogênio, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor,

ciano e flúor C1-2 alcóxi,

[0171] R11 é hidrogênio ou flúor

[0172] X2 é N ou C(R12), e

[0173] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0174] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0175] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

[0176] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0177] R6 é selecionado dentre flúor, cloro, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi e fluorometila,

[0178] X1 é N ou C(R7),

[0179] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio e flúor,

[0180] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0181] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, ciclopropila e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um substituinte selecionado dentre metóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0182] R11 é hidrogênio ou flúor

[0183] X2 é N ou C(R12),

[0184] R12, se houver, é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0185] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0186] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

[0187] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0188] R6 é cloro ou difluorometila,

[0189] X1 é N ou C(R7),

[0190] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, e fluorometila, preferencialmente hidrogênio,

[0191] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0192] R10 é selecionado dentre cloro, bromo e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por três átomos de flúor como por um fluorometóxi,

[0193] R11 é hidrogênio ou flúor

[0194] X2 é N ou C(R12), e

[0195] em que R12, se houver, é hidrogênio ou flúor, preferencialmente, hidrogênio,

[0196] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0197] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R2 é hidrogênio.

[0198] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R4 é hidrogênio.

[0199] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R5 é hidrogênio.

[0200] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R5 é halogênio, preferencialmente bromo.

[0201] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio.

[0202] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, fluorometóxi e fluorometila,

[0203] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é isopropila.

[0204] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é selecionado dentre cloro ou fluorometila, preferencialmente, dentre cloro e difluorometila,

[0205] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é fluorometóxi.

[0206] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é metóxi.

[0207] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 é ciano.

[0208] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

R6 e R7 formam em conjunto com os átomos C aos quais os mesmos são fixados uma fenila ou anel de piridila, que é tanto não substituído como substituído por um ou mais resíduos R13 conforme definido no presente documento.

[0209] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R6 e R7 formam em conjunto com os átomos C aos quais os mesmos são fixados um anel de piridila não substituído; em uma modalidade, o dito anel de piridila forma em conjunto com o sistema bicíclico ao qual o mesmo é anulado, um grupo 1H-pirrolo[3,2- h]quinolina.

[0210] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R7 é hidrogênio.

[0211] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R7 é selecionado dentre flúor, cloro, ciclopropilóxi, fluorometila e fluorometóxi.

[0212] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R7 é hidrogênio ou flúor.

[0213] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, metóxi e fluorometóxi, preferencialmente, dentre flúor e metóxi.

[0214] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R8 é metóxi.

[0215] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R10 não é hidrogênio.

[0216] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R10 é selecionado dentre halogênio, C3-4 cicloalquilóxi, C1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada alquila ou alcóxi pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre ciano, flúor, C1-2 alcóxi, e flúor C1-2 alcóxi

[0217] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi e flúor C1-2 alcóxi.

[0218] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que

R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, metóxi, fluorometóxi, metoxietóxi, fluoroetóxi e fluoroetoximetóxi.

[0219] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R10 é selecionado dentre halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi e fluorometoxietóxi.

[0220] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, difluorometóxi, monofluoroetóxi e difluoroetóxi.

[0221] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor.

[0222] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que R11 é metóxi e R8 é flúor.

[0223] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que X2 é C(R12) e R12 é hidrogênio.

[0224] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que X2 é C(R12) e R12 é hidrogênio, R8 é metóxi e R11 é flúor.

[0225] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, em que X2 é C(R12) e R12 é flúor.

[0226] Uma modalidade particular se refere a compostos de Fórmula I, em que X2 é N, que tem desse modo a estrutura de Fórmula II,

[0227] em que todos os substituintes são conforme descritos para Fórmula I anteriormente no presente documento.

[0228] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula II.

[0229] X1 é N ou C(R7)

[0230] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0231] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, fluorometila, metóxi, fluorometóxi e benzilóxi,

[0232] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi e fluorometila, e é preferencialmente selecionado dentre hidrogênio e flúor,

[0233] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0234] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, ciano, metóxi e flúor C1-2 alcóxi,

[0235] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente, dentre hidrogênio e flúor, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0236] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula II.

[0237] X1 é N ou C(R7)

[0238] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0239] R6 é cloro ou fluorometila,

[0240] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi e fluorometila,

[0241] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0242] R10 é selecionado dentre halogênio, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, ciano, e flúor C1-2 alcóxi,

[0243] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente, dentre hidrogênio e flúor, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0244] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula II,

[0245] X1 é N ou C(R7)

[0246] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0247] R6 é cloro ou fluorometila,

[0248] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, fluorometila e ciclopropilóxi é preferencialmente hidrogênio,

[0249] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0250] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0251] R11 é flúor,

[0252] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0253] Uma modalidade preferencial se refere a compostos que tem fórmula II, em que

[0254] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0255] R6 é cloro ou difluorometila,

[0256] X1 é C(R7),

[0257] R7 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro e fluorometila, e é preferencialmente hidrogênio,

[0258] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0259] R10 é selecionado dentre cloro, bromo e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um fluorometóxi ou fluoroetóxi,

[0260] R11 é hidrogênio ou flúor

[0261] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0262] Uma modalidade particular se refere a compostos de Fórmula I, em que X2 é C(R12), que tem desse modo a fórmula III

[0263] em que todos os substituintes são conforme descritos no presente documento antes para compostos de Fórmula I.

[0264] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula III,

[0265] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0266] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi,

[0267] X1 é N ou C(R7),

[0268] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, fluorometóxi e fluorometila, e é preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0269] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2alcóxi e fluoroC1-2alcóxi

[0270] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2 alcóxi,

[0271] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0272] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0273] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0274] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula III,

[0275] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0276] R6 é selecionado dentre flúor, cloro, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi e fluorometila,

[0277] X1 é N ou C(R7),

[0278] R7, se houver, é hidrogênio ou flúor,

[0279] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi, preferencialmente, dentre flúor e metóxi,

[0280] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1-2 alcóxi,

[0281] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0282] R12 é selecionado dentre hidrogênio e flúor, e é preferencialmente flúor,

[0283] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0284] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula III,

[0285] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0286] R6 é cloro ou fluorometila,

[0287] X1 é N ou C(R7),

[0288] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi, fluorometóxi e fluorometila,

[0289] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0290] R10 é selecionado dentre halogênio ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2 alcóxi,

[0291] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0292] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0293] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0294] Em uma modalidade preferencial, nos compostos de Fórmula III,

[0295] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0296] R6 é selecionado dentre cloro, metóxi, fluorometóxi e fluorometila,

[0297] X1 é N ou C(R7),

[0298] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio e flúor,

[0299] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0300] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, ciclopropila, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0301] R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor, e

[0302] R12 é selecionado dentre hidrogênio e flúor, e é preferencialmente hidrogênio,

[0303] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0304] Em uma modalidade preferencial, nos compostos de Fórmula III,

[0305] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0306] R6 é cloro ou fluorometila,

[0307] X1 é N ou C(R7),

[0308] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, fluorometila e ciclopropilóxi,

[0309] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0310] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0311] R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor, e

[0312] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0313] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0314] Em uma modalidade preferencial, nos compostos de Fórmula III,

[0315] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0316] R6 é selecionado dentre cloro, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi e fluorometila,

[0317] X1 é N ou C(R7),

[0318] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor e cloro,

[0319] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0320] R10 é selecionado dentre cloro, bromo e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um fluorometóxi ou fluoroetóxi,

[0321] R11 é hidrogênio ou flúor, e

[0322] R12 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0323] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0324] Em uma modalidade preferencial, nos compostos de Fórmula III,

[0325] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0326] R6 é cloro ou difluorometila,

[0327] X1 é N ou C(R7),

[0328] R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro e fluorometila, preferencialmente hidrogênio,

[0329] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0330] R10 é selecionado dentre cloro e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um fluorometóxi,

[0331] R11 é hidrogênio ou flúor, e

[0332] R12 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0333] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0334] Uma modalidade particular se refere a compostos de Fórmula I, em que X1 é -C(R7)- que tem desse modo Fórmula IV,

[0335] em que os outros substituintes são conforme descritos para Fórmula I anteriormente no presente documento.

[0336] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula IV,

[0337] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0338] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi,

[0339] R7 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, fluorometóxi e fluorometila, e é preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0340] X2 é N ou C(R12),

[0341] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2alcóxi e fluoroC1-2alcóxi

[0342] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2 alcóxi,

[0343] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0344] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0345] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0346] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula IV,

[0347] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0348] R6 é cloro ou fluorometila,

[0349] R7 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi, ciclopropila, fluorometóxi e fluorometila,

[0350] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0351] R10 é selecionado dentre halogênio ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2 alcóxi,

[0352] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0353] X2 é N ou C(R12),

[0354] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0355] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0356] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula IV, em que

[0357] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0358] R6 é selecionado dentre cloro, ciano, metóxi, fluorometóxi, metila e fluorometila,

[0359] R7 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, fluorometila e fluorometóxi, e é preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0360] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0361] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0362] R11 é hidrogênio ou flúor, e

[0363] X2 é N ou C(R12),

[0364] R12, se houver, é hidrogênio, metóxi ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0365] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0366] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula IV, em que

[0367] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0368] R6 é cloro ou fluorometila,

[0369] R7 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, fluorometila e ciclopropilóxi,

[0370] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0371] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0372] R11 é hidrogênio ou flúor, e

[0373] X2 é N ou C(R12),

[0374] R12, se houver, é hidrogênio, metóxi ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0375] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0376] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula IV, em que

[0377] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0378] R6 é selecionado dentre cloro, metóxi, fluorometóxi, metila ou fluorometila,

[0379] R7 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro e fluorometila, e é preferencialmente hidrogênio,

[0380] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0381] R10 é selecionado dentre cloro, bromo e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é opcional e preferencialmente substituído por um a três átomos de flúor ou com um fluorometóxi,

[0382] R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor,

[0383] X2 é N ou C(R12), e

[0384] em que R12, se houver, é hidrogênio ou flúor, preferencialmente, hidrogênio,

[0385] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0386] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula IV, em que

[0387] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0388] R6 é cloro ou difluorometila,

[0389] R7 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro e fluorometila, preferencialmente hidrogênio,

[0390] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0391] R10 é selecionado dentre cloro e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um fluorometóxi,

[0392] R11 é hidrogênio ou flúor

[0393] X2 é N ou C(R12), e

[0394] em que R12, se houver, é hidrogênio ou flúor, preferencialmente, hidrogênio,

[0395] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0396] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula I, II, III ou IV, em que R7 é hidrogênio.

[0397] Uma modalidade se refere a compostos de Fórmula I, em que X1 é N que tem desse modo Fórmula V

[0398] em que todos os substituintes são conforme descritos para Fórmula I anteriormente no presente documento.

[0399] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula V,

[0400] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0401] R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi,

[0402] X2 é N ou C(R12),

[0403] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2alcóxi e fluoroC1-2alcóxi

[0404] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C 1- 2 alcóxi,

[0405] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0406] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0407] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0408] Em uma modalidade, nos compostos de Fórmula V,

[0409] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0410] R6 é cloro ou fluorometila,

[0411] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0412] R10 é selecionado dentre halogênio ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2 alcóxi,

[0413] R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor,

[0414] X2 é N ou C(R12),

[0415] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0416] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0417] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula V, em que

[0418] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0419] R6 é selecionado dentre cloro, ciano, metóxi, fluorometóxi, metila e fluorometila,

[0420] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0421] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0422] R11 é hidrogênio ou flúor, e

[0423] X2 é N ou C(R12),

[0424] R12, se houver, é hidrogênio, metóxi ou flúor, preferencialmente hidrogênio,

[0425] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0426] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de Fórmula V, em que

[0427] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0428] R6 é cloro ou fluorometila,

[0429] R8 é metóxi,

[0430] R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi,

[0431] R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor,

[0432] X2 é N ou C(R12),

[0433] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor

[0434] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0435] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula V, em que

[0436] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0437] R6 é selecionado dentre cloro, metóxi, flurometóxi e fluorometila,

[0438] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0439] R10 é selecionado dentre cloro, bromo e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é opcional e preferencialmente substituído por um a três átomos de flúor ou com um fluorometóxi ou fluoroetóxi,

[0440] R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor,

[0441] X2 é C(R12) em que R12 é hidrogênio,

[0442] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0443] Uma modalidade preferencial se refere a compostos de fórmula V, em que

[0444] R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

[0445] R6 é cloro ou difluorometila, preferencialmente cloro,

[0446] R8 é selecionado dentre flúor e metóxi,

[0447] R10 é selecionado dentre cloro e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um fluorometóxi,

[0448] R11 é hidrogênio ou flúor

[0449] X2 é C(R12) em que R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0450] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0451] Em uma modalidade preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV ou V,

[0452] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0453] R8 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor,

[0454] R11 é metóxi, X2 é C(R12) e R12 é hidrogênio,

[0455] e X1, R6 e R10 são conforme definidos nas modalidades anteriormente no presente documento.

[0456] Uma modalidade se refere a compostos de fórmula I, em que R6 e R7 em conjunto com os átomos C aos quais os mesmos são fixados formam um anel de 5 ou 6 membros conforme retratado na Fórmula VI:

Fórmula VI

[0457] em que

[0458] n é 0 a 3, preferencialmente 0 ou 1,

[0459] X3 é CH ou N,

[0460] R2 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio ou flúor,

[0461] R4 é hidrogênio ou flúor,

[0462] R5 é hidrogênio ou halogênio,

[0463] R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

[0464] R10 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano,

[0465] R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0466] X2 é N ou C(R12),

[0467] R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio,

[0468] R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidróxi, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi,

[0469] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0470] Uma modalidade se refere a composto de fórmula VI, em que

[0471] né0

[0472] X3 é N ou CH,

[0473] R2 é hidrogênio,

[0474] R4 é hidrogênio,

[0475] R5 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio,

[0476] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0477] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi, e flúor C1-2 alcóxi,

[0478] R11 é hidrogênio ou flúor

[0479] X2 é N ou C(R12), e

[0480] R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

[0481] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0482] Uma modalidade se refere a composto de fórmula VI, em que

[0483] n é 0, 1 ou 2, preferencialmente, 0 ou 1.

[0484] X3 é N,

[0485] R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio

[0486] R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi,

[0487] R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi, e flúor C1-2 alcóxi,

[0488] R11 é hidrogênio ou flúor

[0489] X2 é N,

[0490] R13 em cada ocorrência é selecionado dentre halogênio, hidróxi, metóxi, fluorometóxi, metila e fluorometila,

[0491] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0492] Em uma modalidade particular dos compostos de fórmula VI, n é 0, e X3 é

N.

[0493] Em uma modalidade preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R11 é selecionado dentre hidrogênio e flúor.

[0494] Em uma modalidade preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R11 é flúor.

[0495] Em uma modalidade preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R8 é metóxi, R11 é flúor e R12, se houver, é hidrogênio.

[0496] Em uma modalidade particularmente preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio, R8 é metóxi, R11 é flúor e R12, se houver, é hidrogênio, e os outros substituintes são conforme descritos no presente documento.

[0497] Em uma modalidade particularmente preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV ou V, R2, R4, R5 e R7, se houver, são, todos, hidrogênio, R8 é metóxi, R11 é flúor e R12, se houver, é hidrogênio, e os outros substituintes são conforme descritos no presente documento.

[0498] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R12 é metóxi, R8 é flúor e R11 é selecionado dentre hidrogênio e flúor.

[0499] Em uma modalidade preferencial dos compostos de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, R12 é hidrogênio.

[0500] Uma modalidade se refere a qualquer modulador de GPR17 específico revelado no presente documento, incluindo, porém, sem limitação, aqueles descritos na parte experimental e na Tabela 7 no presente documento.

[0501] Uma modalidade preferencial se refere a um composto selecionado dentre

[0502] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0503] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida

[0504] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida

[0505] 5-bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-

pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0506] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1H- indol-3-sulfonamida

[0507] 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0508] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1H- indol-3-sulfonamida

[0509] N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0510] 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0511] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- indol-3-sulfonamida

[0512] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3- sulfonamida

[0513] 6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida

[0514] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3- sulfonamida

[0515] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3- sulfonamida

[0516] 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol- 3-sulfonamida

[0517] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1H-indol-3- sulfonamida

[0518] 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0519] 6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida

[0520] 6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-

b]piridina-3-sulfonamida

[0521] 6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0522] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida

[0523] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0524] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0525] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0526] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0527] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0528] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0529] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3- sulfonamida

[0530] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida

[0531] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida

[0532] 6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida

[0533] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]- 6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida

[0534] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridila]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida

[0535] N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0536] 6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida

[0537] 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0538] 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0539] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- indol-3-sulfonamida

[0540] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida

[0541] 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0542] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida

[0543] N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida

[0544] 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0545] 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida

[0546] 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida

[0547] 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0548] 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0549] 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0550] 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0551] 6-cloro-N-(6-iodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0552] 6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[0553] e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0554] Outra modalidade preferencial se refere a compostos que tem uma estrutura de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI conforme definido no presente documento, ou qualquer composto individualmente revelado no presente documento, em particular, qualquer um dos Compostos I-1 a I-72, e que compreende, pelo menos um isótopo 18F, preferencialmente na posição de um átomo de flúor conforme indicado em um dos compostos revelados no presente documento. A título de exemplo não limitador, no composto 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-

sulfonamida, revelado no presente documento, pelo menos uma das duas fluorinas pode ser representada por um isótopo 18F. Isso se aplica de modo similar a outros compostos que contêm flúor descritos no presente documento. Esses compostos que contêm 18F podem ser preferencialmente usados como rastreadores de PET.

[0555] Outra modalidade preferencial se refere a compostos que tem uma estrutura de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI conforme definido no presente documento, ou qualquer composto individualmente revelado no presente documento, em particular, qualquer um dos Compostos I-1 a I-72, e que compreende pelo menos um isótopo 11C, preferencialmente na posição de um átomo de carbono conforme indicado no presente documento. Esses compostos que contêm 11C podem ser preferencialmente usados como rastreadores de PET.

[0556] Outra modalidade preferencial se refere a compostos que têm uma estrutura de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI conforme definido no presente documento, ou qualquer composto individualmente revelado no presente documento, em particular qualquer um dos Compostos I-1 a I-72, e que compreende pelo menos um isótopo 123I, 125I ou 131I, preferencialmente na posição de um átomo de iodo conforme indicado no presente documento. A título de exemplo não limitador, no composto 6-cloro-N-(6- iodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida, revelada no presente documento, o iodo pode ser representado por um isótopo 123I, 125I ou 131I. Compostos que contêm 123I, 125I ou 131I podem ser preferencialmente usados como rastreadores de SPECT.

APLICAÇÃO TERAPÊUTICA E DIAGNÓSTICO

[0557] Em um aspecto, a invenção se refere a qualquer um dos compostos descritos no presente documento, para uso em terapia ou diagnóstico, particularmente na terapia de animais, em particular, humanos.

[0558] Devido a duas propriedades moduladoras de GPR17, os compostos da presente invenção podem ser usados como medicina, e podem ser usados para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças do sistema de CNS.

[0559] Uma modalidade da presente revelação é desse modo um composto conforme descrito no presente documento para uso como medicamento, em particular, para uso como medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada a GPR17.

[0560] Uma doença ou distúrbio associado a GPR17 é doença que é associada a uma disfunção do sistema de sinalização de GPR17 tal como, por exemplo, uma superexpressão e/ou superatividade de receptores de GPR17. Sem desejar se limitar a nenhuma teoria, a atividade de GPR17 pode ser aumentada, estendida ou de outro modo alterada em determinados tecidos, por exemplo, em células progenitoras de oligodendrócito (OPCs) ou durante a maturação de oligodendrócitos, potencialmente devido à ativação de estímulos endógenos tais como, por exemplo, fatores de inflamação. A alta atividade de GPR17 pode evitar a diferenciação de oligodendrócitos e uma mielinização eficiente, promovendo desse modo a emergência ou desenvolvimento adicional de uma doença de mielinização (consultar Chen et al, supra). Moduladores de GPR17 negativos podem promover desse modo mielinização diminuindo-se ou desligando-se a atividade de GPR17 e suportando-se maturação de OPC em oligondendrócitos produtores de mielina (consultar e.g. Simon et al, supra).

[0561] Em um aspecto preferencial, a invenção se refere a qualquer um dos compostos descritos no presente documento, para uso em terapia ou diagnóstico para uso na prevenção, ou tratamento de um distúrbio ou síndrome selecionado dentre e/ou associado a um distúrbio de mielinização, em particular, um distúrbio de desmielinização, tais como do sistema nervoso central. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são para uso ao promover, estimular e/ou acelerar remielinização em um animal em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a remielinização associada à administração de um composto da presente invenção prevenirá ou tratará uma doença de desmielinização, tal como, porém, sem limitação, esclerose múltipla.

[0562] Compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou síndrome associada a danos de tecido cerebral, um distúrbio cerebrovascular, e determinadas doenças neurodegenerativas.

[0563] Distúrbios neurodegenerativos foram recentemente associados fortemente a uma perda de mielinização. Consequentemente, acredita-se que a funcionalidade oligodendroglial e mielina preservada é um pré-requisito crucial para a prevenção de degeneração axonal e neuronal (consultar, por exemplo, Ettle et al, supra). Moduladores de GPR17 negativos desse modo, podem representar, uma excelente opção de tratamento para qualquer doença neurodegenerativa associada à desmielinização e/ou mielinização impactada tal como, por exemplo, ALS, MSA, mal de Alzheimer, Doença de Huntington ou Mal de Parkinson.

[0564] Em um aspecto preferencial particular, os compostos da presente invenção podem ser desse modo usados na prevenção e/ou tratamento de um distúrbio de mielinização periférico ou central, em particular de um distúrbio de mielinização do sistema nervoso central. Em um aspecto, os compostos da presente invenção são use no tratamento e/ou prevenção e/ou diagnóstico de um distúrbio de mielinização por administração oral. Em uma modalidade preferencial, o distúrbio de mielinização a ser tratado com os compostos da presente invenção é um distúrbio de desmielinização.

[0565] Exemplos de tais distúrbios de mielinização a serem tratados e/ou prevenidos pelos compostos atualmente revelados são, em particular,

[0566] - esclerose múltipla (MS) incluindo suas várias subformas,

[0567] - neuromielite óptica (também conhecida como doença de Devic),

[0568] - neurite óptica inflamatória reincidente crônica, encefalomielite disseminada aguda,

[0569] - leucoencefalite hemorrágica aguda (AHL),

[0570] - leucomalacia periventricular

[0571] - desmielinização devido a infecções virais, por exemplo, por HIV ou leucoencefalopatia multifocal progressiva,

[0572] - mielinolise pontina central e extrapontina,

[0573] - desmielinização devido a danos de tecido cerebral traumático, incluindo desmielinização induzida por compressão, por exemplo, por tumores

[0574] - desmielinização em resposta a hipoxia, derrame ou isquemia ou outras doenças cardiovasculares,

[0575] - desmielinização devido à exposição a dióxido de carbono, cianeto, ou outras toxinas de CNS

[0576] - doença de Schilder,

[0577] - Esclerose concêntrica de Baló,

[0578] - Encefalopatia perinatal, e

[0579] - Doenças Neurodegenerativas incluindo, em particular,

[0580] ○ Esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[0581] ○ Mal de Alzheimer (AD).

[0582] ○ Atrofia de sistema múltiplo

[0583] ○ Mal de Parkinson

[0584] ○ Ataxia espinocerebelar (SCA), também conhecida como atrofia espinocerebelar

[0585] ○ Doença de Huntington

[0586] - distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia e distúrbio bipolar).

[0587] - doenças de mielinização periféricas tais como leucodistrofias, neuropatias de desmielinização periféricas, síndrome de Dejerine-Sottas ou doença de Charcot- Marie-Tooth

[0588] O tratamento ou prevenção de uma doença de CNS, tal como uma doença de desmielinização, também inclui o tratamento dos sinais e sintomas associados a tal doença.

[0589] Por exemplo, o uso dos compostos da presente invenção para o tratamento e/ou prevenção de MS também inclui o tratamento e/ou prevenção dos sinais e sintomas associados a MS, tais como efeitos negativos em nervos ópticos (perda de visão, visão dupla), colunas dorsais (perda de sensação), trato corticoespinhal (fraqueza espástica), vias cerebelares (incoordenação, disartria, vertigem, comprometimento cognitivo), fascículo longitudinal medial (visão dupla em olhar lateral), trato trigeminal espinhal (dormência facial ou dor), fraqueza muscular (deglutição prejudicada, controle da bexiga ou intestino, espasmos), ou efeitos psicológicos associados à doença subjacente, tal como depressão, ansiedade ou outros distúrbios de humor, fraqueza geral ou insônia.

[0590] Portanto, os compostos da presente invenção são para uso no tratamento de sinais e sintomas de uma doença de mielinização, em particular, uma doença de desmielinização, tal como esclerose múltipla; tais sinais e sintomas de MS incluem,

porém, sem limitação, o grupo de perda de visão, comprometimento de visão, visão dupla, perda ou comprometimento de sensação, fraqueza, tais como fraqueza espástica, incoordenação de motor, vertigem, comprometimento cognitivo, dormência facial, dor facial, deglutição prejudicada, fala comprometida, controle comprometido de bexiga e/ou intestino, espasmos, depressão, ansiedade, distúrbios de humor, insônia e fadiga.

[0591] Em uma modalidade preferencial, os compostos da presente invenção são para uso no tratamento de esclerose múltipla. MS é uma doença de mielinização heterogênea e pode se manifestar em uma variedade de diferente formas e estágios, incluindo, porém, sem limitação, MS Reincidente-Remitente, MS Progressiva Secundária, MS Progressiva Primária, MS Reincidente Progressiva, cada um dependendo de atividade e progresso de doença. Portanto, em uma modalidade, os compostos da presente invenção são para uso no tratamento de esclerose múltipla em seus vários estágios e forma, conforme descrito no presente documento.

[0592] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são para uso no tratamento/ou prevenção de Neuromielite óptica (também conhecida como doença de Devic ou síndrome de Devic). Neuromielite óptica é um distúrbio complexo caracterizado por inflamação e desmielinização do nervo óptico e a medula espinhal. Muitos dos sintomas associados são similares a MS e incluem fraqueza muscular, em particular dos membros, sensação reduzida e controle de perda de bexiga.

[0593] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são para uso na prevenção e/ou tratamento de ALS. ALS também se associou recentemente a degeneração de oligodendrócito e desmielinização aumentada, sugerindo ALS como uma doença alvo para moduladores de GPR17 negativo (Kang et al, supra; Fumagalli et al, Neuropharmacology 104, 2016, 82).

[0594] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são para uso na prevenção e/ou tratamento de Doença de Huntington. Huntington é descrito para ser associado à mielinização impactada, (Bartzokis et al, supra; Huang et al, Neuron 85, 2015, 1212).

[0595] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são para uso na prevenção e/ou tratamento de atrofia de sistema múltipla. MSA foi associado fortemente com demelinação recentemente (Ettle supra, Jellinger supra) sugerindo estratégias de remielinização para tratar ou prevenir MSA.

[0596] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são para uso na prevenção e/ou tratamento de Mal de Alzheimer. Foi recentemente observado que AD é associado à morte celular aumentada de oligodendronecitos e desmielinização focal e para representar um processo patológico em AD (Mitew et al, Acta Neuropathol 119, 2010, 567),

[0597] Um aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos no presente documento, em particular de uma doença de mielinização, tal como MS, Neuromielte óptica, ALS, Chorea Huntington, Mal de Alzheimer ou outros, administrando-se a um paciente em necessidade do mesmo, incluindo um paciente humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.

[0598] Em outro aspecto, o composto da presente invenção pode ser usado na prevenção e tratamento de uma lesão medular, perinatal encefalopatia, derrame, isquemia, ou um distúrbio cerebrovascular.

[0599] Em um aspecto, a invenção se refere a um método para a prevenção e/ou tratamento de uma síndrome ou distúrbio associado a um distúrbio de mielinização, ou com um distúrbio ou síndrome associado a danos de tecido cerebral, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito no presente documento. Um paciente em necessidade de tal um tratamento pode ser qualquer paciente que sofreu danos de tecido cerebral, tais como por trauma mecânico, químico, viral ou outro trauma.

[0600] Em um aspecto, a invenção se refere a um método para a prevenção e/ou tratamento de uma síndrome ou distúrbio associado a um distúrbio de mielinização, ou com um distúrbio ou síndrome associado a derrame ou outra isquemia cerebral, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme descrito no presente documento. Um paciente em necessidade do mesmo pode ser qualquer paciente que recentemente experimentou uma isquemia cerebral/derrame que podem ter sido causados, por exemplo, pela oclusão de uma artéria cerebral tanto por um êmbolo como por trombose local.

[0601] GPR17 foi também associado a captação de alimento, controle de insulina e obesidade recentemente. De acordo com vários relatórios, moduladores negativos de GPR17 pode ajudar a controlar a captação de alimento e para tratar obesidade (consultar, por exemplo, Ren et al, Diabetes 64, 2015; 3670.) Portanto, uma modalidade da presente invenção se refere ao uso dos compostos no presente documento para a prevenção e/ou tratamento de obesidade, e métodos de tratamento de obesidade.

[0602] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de prevenção de tecidos em que GPR17 é expresso, tal como, por exemplo, coração, pulmão ou rins. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar ou prevenir distúrbios isquêmicos dos rins e/ou do coração.

[0603] GPR17 foi também associado a inflamação pulmonar e asma, tais como, por exemplo, induzida por ácaros domésticos (Maekawa, J Immunol 2010, 185(3), 1846 a 1854). Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de asma ou outra inflamação pulmonar.

[0604] O tratamento de acordo com a presente invenção pode compreender a administração de um dos compostos atualmente revelados como tratamento "autônomo" de uma doença de CNS, em particular, de uma doença de mielinização ou distúrbio tal como MS ou ALS. Alternativamente, um composto revelado no presente documento pode ser administrado em conjunto com outros fármacos úteis em uma terapia de combinação.

[0605] Em um exemplo não limitador, um composto de acordo com a presente invenção é combinado com outro medicamento para tratar uma doença de mielinização, tais como MS, que tem um modo diferente de ação, tal como, por exemplo, um fármaco anti-inflamatório ou imunossupressivo. Tais compostos incluem,

porém, sem limitação: (i) corticosteroides tais como prednisona, metilprednison ou dexametasona, (ii) beta interferons tais como interferon beta-1a, interferon beta-1b ou peginterferon beta-1a, (iii) anticorpos antiCD20, tais como ocrelizumab rituximab e ofatumumab, (iv) sais de glatirâmero, tais como acetato de glatirâmero,(v) fumarato de dimetila, (vi) fingolimode e outro moduladores de receptor de esfingosina-1-fosfato, tal como ponesimode, siponimode, ozanimode ou laquinimode, (vii) inibidores de di- hIdro-orotato dehidrogenase, tal como teriflunomida ou leflunomida, (viii) anticorpos alfa4 anti-integrina, tais como natalizumab, (ix) anticorpos antiCD52, tais como alemtuzumab, (x) mitoxantrona, (xi) anticorpos anti-Lingo1 tais como opicinumab, ou (xii) outras terapias imunomodulatórias tais como masitinib.

[0606] De modo similar, um composto da presente invenção pode ser combinado com um fármaco analgésico se uma afecção de mielinização dolorosa deve ser tratada. Além disso, um composto da presente revelação pode ser usado em combinação com um antidepressivo para cotratar efeitos psicológicos associados à doença subjacente de mielinização a ser tratada.

[0607] Em terapias de combinação, os dois ou mais princípios ativos podem ser fornecidos por meio da mesma Formulação ou como um “kit de partes”, isto é, em unidades galênicas separadas. Além disso, os dois ou mais princípios ativos, incluindo os compostos da presente invenção, podem ser administrados ao paciente ao mesmo tempo ou subsequentemente, por exemplo, em uma terapia de intervalo. O fármaco adicional pode ser administrado pelo mesmo modo ou um modo diferente de administração. Por exemplo, o modulador de GPR17 da presente invenção pode ser administrado oralmente, enquanto o segundo medicamento pode ser administrado por injeção subcutânea.

[0608] Em um aspecto, os compostos da presente invenção podem ser usados para o diagnóstico e/ou monitoramento de uma doença relacionada a GPR17, conforme adicionalmente descrito no presente documento, em particular de uma doença de desmielinização, conforme revelado no presente documento, preferencialmente no diagnóstico e monitoramento de esclerose múltipla.

[0609] Em um aspecto, os compostos da presente invenção podem ser usados para diagnosticar e/ou monitorar a expressão, distribuição e/ou ativação do receptor de GPR17, tanto in vivo, por exemplo, diretamente em um paciente, tal como uso de técnicas de imageamento molecular, ou in vitro, tais como, por exemplo, examinando- se quaisquer amostras, tais como fluidos corporais ou tecidos tomados de um paciente. Qualquer tal determinação da atividade de GPR17, expressão e/ou distribuição podem ser usados para prever, diagnosticar e/ou monitora (a) o estado e progresso de uma doença associada a GPR17 conforme descrito no presente documento, em particular, uma doença de mielinização incluindo, porém, sem limitação, por exemplo, esclerose múltipla, e (b) a eficiência e/ou aplicabilidade e/ou dose apropriada de um tratamento associado a qualquer tal doença associada a GPR17.

[0610] Em um aspecto, os compostos da presente invenção podem ser usados como rastreadores de PET ou SPECT, conforme adicionalmente revelado no presente documento, de modo a realizar diagnóstico in vivo e/ou monitoramento de doença. Por meio disso, a expressão, ativação e/ou distribuição de um receptor de GPR17 pode ser diretamente medida em um paciente, por exemplo, por imageamento de um paciente humano após a administração de um rastreador de PET ou SPECT de GPR17 da presente invenção. Isso pode facilitar um diagnóstico apropriado da doença, pode ajudar a determinar opções de tratamento aplicáveis e/ou podem ser usados para monitorar progresso de doença e/ou para monitorar ou prever o sucesso de uma intervenção médica, incluindo a seleção e administração apropriada e/ou dosagem de um fármaco terapêutico.

[0611] Em uma modalidade, os rastreadores de PET ou SPECT da presente invenção podem ser usados em conjunto com um fármaco terapêutico, isto é, como um diagnóstico de Companhia, de modo a monitorar e/ou prever a eficiência e/ou segurança do dito fármaco terapêutico em um paciente particular, ou estimar a dosagem apropriada de um fármaco.

[0612] Uma modalidade se refere a um rastreador de PET ou SPECT da presente invenção para uso como um Fármaco de Companhia em conjunto com um fármaco terapêutico. O fármaco terapêutico a ser usado com o rastreador de PET ou SPECT da presente invenção pode ser selecionado dentre o grupo de (a) um composto não rotulado da presente invenção, (b) um composto de modulação de GPR17 que é diferente dos compostos da presente invenção e (c) um fármaco para o tratamento de uma doença de mielinização, incluindo porém, sem limitação um fármaco para uso no tratamento de esclerose múltipla, que não é um modulador de GPR17, conforme adicionalmente descrito no presente documento.

[0613] Uma modalidade se refere a um kit que compreende (a) como um primeiro componente, um rastreador de PET ou SPECT da presente invenção, em particular, um PET ou rastreador de PET com base em um composto que tem uma estrutura de acordo com qualquer um de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, conforme adicionalmente definido no presente documento, ou que tem uma estrutura de qualquer um dos compostos revelados no presente documento, mas que incorporaram pelo menos um radionúclido que é adequado para imageamento de PET ou SPECT, preferencialmente um radionúclido selecionado dentre 18F, 11C, 123I, 125I e 131I, (b) como um segundo componente, um fármaco terapêutico selecionado dentre i. um composto da presente invenção que tem uma estrutura de acordo com qualquer um de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, conforme adicionalmente definido no presente documento, ou que tem uma estrutura de qualquer um dos compostos individuais revelados no presente documento, e que tem no radionúclido incorporado, ii. um composto de modulação de GPR17 que é diferente dos compostos da presente invenção conforme definido em (i), e iii. um fármaco para o tratamento de uma doença de mielinização, que inclui, porém, sem limitação um fármaco para uso no tratamento de esclerose múltipla, mas que não tem atividade de modulação de GPR17; tais compostos são conhecidos por um elemento versado na técnica que inclui aqueles exemplos adicionalmente descritos acima.

[0614] Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser usados em um ensaio de diagnóstico in vitro, por exemplo, para a examinação de fluidos corporais adequados de um paciente, tal como, por exemplo, sangue, plasma, urina, saliva, ou fluido cerebrospinhal para qualquer nível de expressão, atividade e/ou distribuição de GPR17.

[0615] Uma modalidade se refere a um método de tratamento de uma doença associada a GPR17, em particular, uma doença de mielinização que inclui, porém, sem limitação esclerose múltipla, em que o dito método inclui as etapas de (a) determinar a expressão, atividade e/ou distribuição do receptor de GPR17 de um paciente, (b) comparar a expressão, atividade e/ou distribuição do receptor de GPR17 no dito paciente com a expressão, atividade e/ou distribuição do receptor de GPR17 em um ou mais pacientes saudáveis ou um população, (c) determinar a necessidade de tratamento médico ou profilaxia do dito paciente com base em um desvio de expressão, atividade e/ou distribuição de GPR17 do dito paciente de pacientes saudáveis ou uma população e (d) tratar o paciente com o desvio de expressão, atividade e/ou distribuição do receptor de GPR17 administrando-se um fármaco terapêutico ao dito indivíduo, cujo fármaco é adequado para o tratamento de doenças ou distúrbios associados a GPR17, em particular administrando-se um modulador de GPR17, preferencialmente administrando-se um de mais dos compostos da presente invenção. Em uma modalidade, a determinação (a) da expressão de GPR17, atividade e/ou distribuição será conduzida com uso de um dos compostos da presente invenção, em particular com um rastreador de PET ou SPECT, ou por uma examinação in vitro de fluidos corporais ou tecido do dito paciente com uso de um rastreador de PET ou SPECT da presente invenção.

[0616] Em um aspecto preferencial, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme descrito no presente documento, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0617] Para a administração como um fármaco medicinal, os compostos podem ser usados na composição farmacêutica que compreende um composto da presente revelação, e um carreador farmaceuticamente aceitável, conforme adicionalmente definido no presente documento. Tal composição farmacêutica pode ser adaptada, por exemplo, para administração oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, nasal, retal, intracraniana, oftálmica, bucal ou transdérmica e pode compreender carreadores farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, diluentes, estabilizadores e similares.

[0618] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes que são comumente usados para produzir uma injeção. Exemplos adequados dos carreadores incluem, porém, sem limitação, salino fisiológico, polietileno glicol, etanol, óleos vegetais, isopropila miristato, etc. Os compostos da presente invenção podem ser formulados em injeções dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se em solvente solúvel em água tal como salino e dextrose a 5%, ou em solventes insolúveis em água tais como óleos vegetais, glicerídeo de ácido graxo sintético, ésteres de ácido graxo mais altos e propileno glicol. As formulações da invenção podem incluir qualquer de aditivos convencionais tais como agentes de dissolução, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, estabilizadores e conservantes.

[0619] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de um tablete, uma cápsula, uma drágea, um pó, um granulado, ou na forma de um líquido ou um semissólido, incluindo, por exemplo, xaropes, suspensões, emulsões ou soluções, a título de exemplo não limitador.

[0620] Formulações podem contêm, sem limitação, agentes de liberação prolongada, desintegrantes, cargas, lubrificantes, estabilizadores, antioxidantes, sabores, agentes de dispersão, eletrólitos, tampões, corantes ou agentes de conservação. Excipientes e formulações adequadas são conhecidos pelos elementos versados na técnica e são revelados em monográficos padrão, tais como Remington (“The science and practice of pharmacy”, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) ou reveladas em outras fontes conhecidas pelos elementos versados na técnica.

[0621] Um tablete pode, por exemplo, ser preparado misturando-se pelo menos um composto da presente invenção com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico, tais como, por exemplo, ligante,

carga/diluentes, agentes desintegrantes, plastificante, e similares, e um solvente opcional (aquoso ou não aquoso), e por processamento subsequente da mistura a um tablete por um processo que inclui, porém, sem limitação, compressão seca, granulação seca, granulação úmida, secagem por aspersão, ou extrusão por fusão. Um tablete pode ser tanto não revestido, ou revestido por técnicas conhecidas tanto para mascarar o sabor ruim de um fármaco de sabor desagradável, ou desintegração de atraso e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal.

[0622] Um tablete pode fornecer uma liberação imediata ou liberação prolongada dos compostos da presente invenção.

[0623] Agentes típicos de liberação prolongada são, por exemplo, aqueles que incham mediante contato com água, tais como polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, outros éteres de celulose, amido, amido pré-gelatinizado, polimetacrilato, polivinilacetato, celulose microcristalina, dextranos e misturas dos mesmos. Exemplos não limitadores de agentes desintegrantes incluem amido pré- gelatinizado, glicolado de amido de sódio, celulose microcristalina, sódio de carboximetilcelulose (CMC-Na), CMC-Na reticulado, e hidroxipropilcelulose de baixa substituição, assim como misturas dos mesmos. Cargas e ligantes adequados incluem, sem limitação, celulose microcristalina, celulose em pó, lactose (anidro ou monohidrato), açúcar compressível, amido (por exemplo, amido de milho ou amido de batata), amido pré-gelatinizado, frutose, sacarose, dextrose, dextranos, outros açúcares, tais como manitol, maltitol, sorbitol, lactitol e sacarose, celulose microcristalina siliconada, fosfato de hidrogênio de cálcio, di-hidrato de fosfato de hidrogênio de cálcio, di-hidrato de fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, lactado de cálcio ou misturas dos mesmos. Lubrificantes, antiaderentes e/ou agentes antiaderentes incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sulfato de laurila de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, fumarato de estearila de sódio, macrogols, dibehenato de glicerol, talco, amido de milho, dióxido de silício, e similares, incluindo misturas.

[0624] O composto da presente invenção também pode ser formulado para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção ou infusão de bolo. As composições para injeção podem ser fornecidas para uso imediato e podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter excipientes, tais como agentes de suspensão, estabilizantes, conservantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água ou salino livre de pirogênio estéril, antes do uso.

[0625] Para administração nasal ou administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente entregues na forma de uma apresentação de aspersão de aerossol para pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ou mistura de gases adequada.

[0626] Para administração oftálmica, os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em solução salina estéril com pH ajustado isotônica, com ou sem um conservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo, nitrato fenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para administração oftálmica, os compostos podem ser formulados em uma pomada tal como petrolato.

[0627] Para administração por via retal, os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Os mesmos podem ser preparados misturando-se o componente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, assim, fundirá no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[0628] Em uma modalidade, os compostos podem ser administrados de modo transdérmico. Esse modo de administração previne o denominado efeito de 1 a passagem de administração oral e além disso, permite o fornecimento de níveis de plasma mais constantes que é de vantagem particular em alguns casos. O projeto de formas transdérmicas tais como pomadas ou cremes ou outros sistemas transdérmicos tais como, por exemplo, emplastros ou dispositivos eletroforéticos é geralmente conhecido a partir da técnica, consultar, por exemplo, Venkatraman e Gale, Biomaterials 1998, Vol 19, p1119; Prausnitz e Langer, Nat Biotechnology 2008, Vol 26.11 p1261; documento nº WO 2001/47503; documento nº WO2009/000262; documento nº WO99/49852; documento nº WO 07/094876.

[0629] O nível de dose preferencial dos compostos de acordo com a presente invenção depende de uma variedade de fatores que incluem a condição e peso corporal do paciente, severidade da doença particular, dosagem forma, e rota e período de administração, mas podem ser apropriadamente escolhidos pelos elementos versados na técnica. Em várias modalidades, os compostos são administrados em uma quantidade que varia de 0,001 a 10 mg/kg do peso corporal por dia, ou de 0,03 a 1 mg/kg de peso corporal por dia. Doses individuais podem variar de cerca de 0,1 a 1.000 mg de ingrediente ativo por dia, de cerca de 0,2 a 750 mg/dia, de cerca de 0,3 a 500 mg/dia, de 0,5 a 300 mg/dia, ou de 1 a 100 mg/dia. Doses podem ser administradas uma vez ao dia, ou várias vezes ao dia com, cada uma, porções divididas.

[0630] Outro aspecto da presente invenção é um Kit que compreende um medicamento ou uma composição farmacêutica conforme descrito no presente documento, e instruções para seu uso.

[0631] Outro aspecto da presente invenção é um pacote que compreende pelo menos uma unidade de um medicamento ou uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto conforme descrito no presente documento, e instruções para seu uso.

DEFINIÇÕES

[0632] Qualquer referência a um composto de acordo com a presente invenção também inclui sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos a menos que expressamente indicados de outro modo.

[0633] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a quaisquer sais que os compostos podem formar e que são adequados para administração a pacientes, em particular, pacientes humanos, de acordo com a presente invenção. Tais sais incluem porém, sem limitação, sais de adição de ácido, tanto formados com sais inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, como formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicônico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tarárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-6arbóxico, ácido glucoheptônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilssulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, e ácido mucônico. Outros sais incluem 2,2-dicloroacetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, 2-acetamidobenzoato, caproato, caprato, canforato, ciclamato, laurilsulfato, edisilato, esilato, isetionato, formato, galactarato, gentisato, gluceptato, glucuronato, oxoglutarato, hipurato, lactobionato, napadisilato, xinafoato, nicotinato, oleato, orotato, oxalato, palmitato, embonato, pidolato, p-aminosalicilato, sebacato, tanato, rodanida, undecilenato, e similares; ou sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído, tal como por amônia, arginina, benetamina, benzatina, cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, meglumina, glicina, hidrabamina, imidazol, lisina, magnésio, hidroxietilmorfolina, piperazina, potássio, epolamina, sódio, trolamina, trometamina ou zinco.

[0634] A presente invenção inclui em seu escopo solvatos dos compostos conforme definido no presente documento. “Solvatos” são cristais formados por um composto ativo e um segundo componente (solvente) que, em forma isolada, é líquido em temperatura ambiente. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno ou tolueno; solventes clorinados, tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano; ou solventes de éster, tal como acetato de etila. Alternativamente, os solvatos dos compostos no presente documento podem ser formados com água, caso em que os mesmos serão hidratos.

[0635] A presente invenção também inclui cocristais em seu escopo. O termo "cocristal" é usado para descrever a situação em que componentes moleculares neutros estão presentes dentro de um composto cristalino em uma razão estequiométrica definida. A preparação de cocristais farmacêuticos possibilita que modificações sejam realizada na forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, que, por sua vez, alteram suas propriedades fisioquímicas sem comprometer sua atividade biológica pretendida. Exemplos de formadores de cocristal, que podem estar presentes no cocristal ao lado do ingrediente farmacêutico ativo, incluem ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ureia e nicotinamida.

[0636] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma “variação isotópica” ou, brevemente “isótopo” de um composto da invenção é definido como um no qual pelo menos um átomo é substituído por um átomo que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza com o isótopo (ou isótopos) mais abundante sendo preferenciais. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos de uma invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18 O, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Determinadas variações isotópicas da invenção, por exemplo, aquelas nas quais um isótopo radiotativo, tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis nos estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, uma substituição por isótopos, tais como deutério (isto é, 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, uma semivida in vivo aumentada, requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Variações isotópicas dos compostos da invenção podem ser geralmente preparadas por procedimentos convencionais, com uso de variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.

[0637] Também parte da invenção são aqueles compostos em que pelo menos um átomo foi substituído por um isótopo radiotativo (radioisótopo) do mesmo ou um átomo diferente que pode ser usado em técnicas de imageamento in vivo, tais como tomografia computada de emissão de fóton único (SPECT) ou tomografia de emissão de pósitron (PET).

[0638] Exemplos para tais variações isotópicas de moduladores de GPR17 utilizáveis em estudos de SPECT (tais compostos no presente documento “rastreadores de SPECT”) são compostos em que um 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192Ir ou 201Tl, e preferencialmente 123I foi introduzido. Por exemplo, para que os compostos da presente invenção sejam usados como rastreadores de SPECT, um isótopo 123I pode ser introduzido em um modulador de GPR17 conforme revelado no presente documento. A título de exemplo não limitador, para que um composto seja usado como rastreador de SPECT, um radionúclido selecionado dentre 123I, 125I e 131I pode ser introduzido em um composto da presente invenção. Em uma modalidade, um rastreador de SPECT da presente invenção pode ser baseado na estrutura de um modulador de GPR17 que contém halogênio revelado no presente documento, em que um dos radionúclidos 123I, 125I e 131I foi introduzido na posição de um halogênio, preferencialmente, um átomo de iodo.

[0639] Consequentemente, o termo “rastreador de SPECT da presente invenção”, se refere a compostos conforme descrito no presente pedido de patente e que tem uma estrutura de acordo com qualquer um de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI conforme adicionalmente definido no presente documento, ou as de outro modo individualmente revelado no presente documento, em que pelo menos um radioisótopo foi introduzido que é adequado para imageamento de SPECT. Isso inclui, porém, sem limitação, 99mTc, 111In, 82Rb, 137Cs, 123I, 125I, 131I, 67Ga, 192IR ou 201Tl.

[0640] Exemplos para derivados de modulador de GPR17 usáveis em aplicações de PET (no presente documento “rastreadores de PET”) são compostos em que 11C,

13N, 15O, 18F, 76Br ou 124I foram introduzidos. Por exemplo, para que um composto seja usado como um rastreador de PET, um isótopo 18F pode ser introduzido em um composto da presente invenção. Em uma modalidade, um rastreador de PET pode ser baseado na estrutura de um modulador de GPR17 que contém flúor revelado no presente documento, em que o respectivo radionúclido 18F foi introduzido na posição do átomo de flúor. De modo similar, isso se aplica à introdução de pelo menos um 11C, 13N, 15O, 76Br ou 124I, em vez de um átomo “não rotulado” de carbono, nitrogênio, oxigênio, brometo, ou iodo, respectivamente (consultar, por exemplo, Pimlott e Sutherland, Chem Soc Rev 2011, 40, 149; van der Born et al, Chem Soc Rev 2017, 46, 4709).

[0641] Consequentemente, o termo “rastreador de PET da presente invenção”, se refere a compostos conforme descrito no presente pedido de patente e que tem uma estrutura de acordo com qualquer um de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI conforme adicionalmente definido no presente documento, ou as de outro modo individualmente revelado no presente documento, em que pelo menos um radioisótopo foi introduzido que é adequado para imageamento de PET. Isso inclui, porém, sem limitação, 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br ou 124I.

[0642] A presente invenção inclui em seu escopo pró-fármacos dos compostos da presente invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos descritos no presente documento que são prontamente conversíveis in vivo, por exemplo, por enzimas endógenas no intestino ou no sangue, nos compostos de modulação de GPR17 necessários descritos no presente documento. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- fármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0643] Dependendo de seu padrão de substituição, os compostos da presente invenção podem ou não ter um ou mais estereocentros ópticos, e podem ou não existir como diferentes enantiômeros ou diastereômeros. Quaisquer tais enantiômeros, diastereômeros ou outros isômeros ópticos são abrangidos pelo escopo da invenção.

[0644] O composto da presente invenção também pode existir em diferentes formas de cristal, isto é, como polimorfos, dos quais todos são abrangidos pela presente invenção.

[0645] Os compostos da presente invenção podem ser incluídos em uma composição farmacêutica que também pode incluir um carreador farmaceuticamente aceitável. "Carreador farmaceuticamente aceitável" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente, ou carreador, ou outro ingrediente com o qual um composto da invenção é administrado e que um elemento versado na técnica entenderia como sendo farmaceuticamente aceitável.

[0646] Os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de determinadas doenças ou distúrbios em animais, em particular, em humanos, conforme descrito no presente documento.

[0647] "Prevenir" ou "prevenção" se refere a uma redução no risco de adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, causar pelo menos um dos sintomas clínicos da doença para não desenvolver em um paciente, em particular, um paciente humano, que pode ser exposto à doença ou pré-disposto à mesma, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença).

[0648] "Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio inclui, em uma modalidade, aprimorar a doença ou distúrbio (isto é, reter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos reduzir um dos sintomas clínicos da doença). Em outra modalidade "tratar" ou "tratamento" se refere a aprimorar pelo menos um parâmetro físico, que podem ou não ser discerníveis pelo paciente, em particular, um paciente humano, mas que é baseado na doença ou distúrbio a ser tratado ou associado aos mesmos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere à modulação ou alívio da doença ou distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível ou não discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro fisiológico), como ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar” ou "tratamento" se refere a atrasar o início ou progresso da doença ou distúrbio. Consequentemente, “tratar” ou “tratamento” inclui qualquer tratamento causal da doença subjacente ou distúrbio (por exemplo, modificação de doença), assim como qualquer tratamento de sinais e sintomas da doença ou distúrbio (seja com ou sem modificação de doença), assim como qualquer alívio ou melhoria da doença ou distúrbio, ou seus sinais e sintomas.

[0649] “Diagnóstico”, “diagnose” ou “diagnosticar” de uma doença ou distúrbio incluem, em uma modalidade, a identificação e medição de sinais e sintomas que são associados à dita doença. “Diagnóstico”, “diagnose” ou “diagnosticar” incluem, porém, sem limitação, a detecção e/ou medição de receptores de GPR17 diminuídos, aumentados, ou de outro modo, incorretamente (por exemplo, como ao tempo e lugar) expresso, ativados, ou distribuídos como indicador de uma doença ou distúrbio relacionado a GPR17, conforme comparado a pacientes saudáveis. Em um exemplo, ligantes de GPR17 podem ser usados na forma de rastreadores de PET ou SPECT para tal diagnóstico, incluindo um diagnóstico para uma doença de mielinização.

[0650] Os termos “doença (ou doenças)” e “distúrbio (ou distúrbios)” são usados de modo amplamente intercambiável no presente documento.

[0651] “Monitoramento” se refere à observação de uma doença, condição ou pelo menos um parâmetro médico por um determinado período de tempo. “Monitoramento” também inclui as observações dos efeitos de um fármaco terapêutico com o auxílio de um “Fármaco de Companhia”.

[0652] “Diagnóstico de Companhia” conforme usado no presente documento se refere a um composto que pode ser usado em conjunto a um fármaco terapêutico com o objetivo de determinar a aplicabilidade (por exemplo, em termos de segurança e eficácia) do dito fármaco terapêutico a um paciente específico. O uso de um “diagnóstico de Companhia” pode incluir etapas de diagnóstico e monitoramento.

[0653] O termo “animal (ou animais)” e “paciente (ou pacientes)” inclui humanos. Os termos "humano", "paciente" e “paciente humano” são tipicamente usados de modo intercambiável no presente documento, a menos que seja indicado claramente.

[0654] A invenção também se refere a métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio de animal, conforme descrito em mais detalhes no presente documento, em particular, uma doença ou distúrbio de humano, que inclui a administração dos compostos da presente invenção em quantidades terapeuticamente eficazes. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que,

quando administrada a um paciente, em particular, um paciente humano, para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, a doença e sua severidade, e a condição, idade, peso, gênero etc. do paciente, em particular, um paciente humano, a ser tratado.

[0655] O termo “esclerose múltipla” conforme usado no presente documento se refere à doença conforme classificado na Seção G35 do código de diagnóstico ICD- 10-CM da Edição americana de 2018.

[0656] O termo “moduladores de GPR17” conforme usado no presente documento se destinam a descrever compostos que têm capacidade de modular a atividade do receptor de GPR17, em particular, compostos que têm capacidade de diminuir a atividade de GPR17. Tais “moduladores de GPR17 negativo” incluem agonistas de GPR17 que têm capacidade de bloquear os efeitos de agonistas GPR17, assim como agonistas inversos de GPR17 que também têm capacidade de inibir receptores de GPR17 ativos constitucionais ou variantes de receptor. Moduladores de GPR17 preferenciais da presente invenção são agonistas GPR17 inversos.

[0657] Sempre que números aparecem em subscrito seguindo um “C”, esses números (seja em parênteses ou não) se referem à faixa de átomos de carbono compreendidos pelo respectivo grupo seguindo diretamente os números. Por exemplo, tanto “C1-3” quanto “(C1-3)” se referem a um grupo, conforme adicionalmente especificado no presente documento, que compreende entre 1 e 3 Átomos C.

[0658] "Alquila" inclui grupos hidrocarbila alifáticos saturados. A cadeia de hidrocarbonetos pode ser tanto de cadeia reta quanto ramificada. Exemplos de “alquila” incluem aqueles com 1-5 átomos de carbono (“C1-5 alquila”), 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquila”),1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquila”), ou 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquila”). Esse termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, t-amila e similares. Quaisquer números de átomos C em alquilas ou outros grupos podem ser indicados no presente documento em parênteses ou sem parênteses.

[0659] "Alquilóxi" e “alcóxi”, conforme usado de modo intercambiável no presente documento (em conjunto alqu(il)oxi), incluem o grupo -OR em que R é “alquila” conforme definido e exemplificado adicionalmente no presente documento. Grupos alqu(il)óxi particulares incluem, a título de exemplo, met(il)óxi, et(il)óxi, n-prop(il)óxi, isoprop(il)óxi, n-mas(il)óxi, terc-mas(il)óxi, sec-mas(il)óxi, isobut(il)óxi e similares.

[0660] “Halogênio” inclui átomos de flúor, cloro, brometo e iodo.

[0661] “Ciano” se refere a –C{N.

[0662] O termo "fluoroalquila" conforme usado se refere a uma “alquila” conforme descrito no presente documento, que é substituída por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos flúor(C1-3)alquila incluem, porém, sem limitação, –CF3, –CHFCHF2 e –CH2CF3. Um grupo fluoroalquila particularmente preferencial é difluorometila -CHF2.

[0663] Os termos "fluoroalquilóxi" ou “fluoroalcóxi” conforme usado de modo intercambiável no presente documento se referem a um “alqu(il)óxi” conforme descrito no presente documento, que é substituído por um ou mais átomos de flúor. Exemplos representativos de grupos flúor(C1-3 )alqu(il)óxi incluem, porém, sem limitação, –OCF3, –OCHFCH2F e –OCH2CF3.

[0664] O termo “fluorometóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo metóxi que é substituído por um a três átomos de flúor. O termo “monofluorometóxi” se refere a um grupo metóxi que é substituído por um flúor átomo. O termo “difluorometóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo metóxi que é substituído por dois átomos de flúor. O termo “trifluorometóxi” se refere a um grupo metóxi que é substituído por três átomos de flúor.

[0665] O termo “fluoroetóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo etóxi que é substituído por um a três átomos de flúor. O termo “monofluoroetóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo etóxi que é substituído por um átomo de flúor. Um monofluoroetóxi particularmente preferencial é o grupo -OCH2CH2F. O termo “difluoroetóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo etóxi que é substituído por dois átomos de flúor. Um difluoroetóxi particularmente preferencial é o grupo -OCH2CHF2. O termo “trifluoroetóxi” se refere a um grupo etóxi que é substituído por três átomos de flúor.

Um grupo trifluoroetóxi preferencial é o grupo -OCH2CF3.

[0666] O termo “fluorometoxietóxi” se refere a um grupo fluorometóxi terminal conforme adicionalmente definido no presente documento que é fixado a um grupo etóxi. Um “fluorometoxietóxi” preferencial é difluorometoxietóxi, que é representado por -OCH2CH2OCHF2.

[0667] O termo "cicloalquil" conforme usado no presente documento se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes conforme adicionalmente indicado no presente documento. A “cicloalquila” é compreendida por pelo menos três até, por exemplo, 5 átomos de carbono formadores de anel (“C 3-5 cicloalquila"), ou 4 átomos formadores de anel ("C3-4 cicloalquila"). Grupos cicloalquila adequados incluem ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.

[0668] Os termos “benzilóxi” ou “fenilmetóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo, em que um anel de fenila é ligado a um metóxi para representar o grupo -O-CH2-fenila.

[0669] Os termos “benzilmetóxi” conforme usado no presente documento se refere a um grupo feniletóxi em que um anel de fenila é ligado a um grupo etóxi para representar o grupo -O-CH2-CH2-fenila.

[0670] O termo “pirid(in)ilmetóxi” se refere a um grupo em que um grupo pirid(in)ila é ligado a um metóxi para representar o grupo -O-CH2-piridila, em que a piridila pode ser qualquer grupo piridila. Grupos piridilmetóxi experimentais em conexão com a presente invenção são piridina-3-ilmetóxi e piridina-4-ilmetóxi . PARTE EXPERIMENTAL: A. QUÍMICA

[0671] Os compostos da presente invenção e suas rotas sintéticas são descritos em mais detalhes abaixo. A-I MÉTODOS GERAIS DE PRODUZIR OS COMPOSTOS

[0672] Os compostos de Fórmula I de acordo com a invenção podem ser preparados de modo análogo a métodos convencionais conforme entendido pelo elemento versado na técnica de química orgânica sintética.

[0673] Qualquer referência à síntese de compostos de Fórmula Geral I no presente documento se aplicam de modo similar aos compostos aplicáveis da Fórmula subgenérica II, III, IV e V, e os compostos de Exemplo específicos revelados no presente documento.

[0674] De acordo com uma modalidade, alguns compostos de Fórmula Geral I podem ser preparados pela reação de um composto de Fórmula XI com uma anilina de Fórmula X de acordo com a equação:

X XI XII I

[0675] Essa reação pode ser realizada com ácido clorossulfônico para formar o intermediário de cloreto de sulfonila XII não isolado a uma temperatura que varia de 60 a 120 ºC em um solvente polar, tal como acetonitrila. O intermediário XII é então diretamente reagido com uma anilina X na presença de uma base, tal como piridina com ou sem uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), em um solvente polar, tal como acetonitrila a uma temperatura que varia preferencialmente de 60 a 80 ºC.

[0676] Alternativamente, o intermediário de cloreto de sulfonila XII pode ser formado começando de composto XI, na presença de complexo de piridina-trióxido de enxofre em piridina, em temperatura de refluxo. O sal de ácido sulfônico intermediário pode ser clorinado na presença de um agente de cloração, tal como trifenilfosfina/tricloroacetonitrila em um solvente, tal como diclorometano em temperatura de refluxo.

[0677] Alternativamente, alguns compostos de Fórmula Geral I podem ser preparados pela reação de um cloreto de sulfonila de Fórmula XII com uma anilina de Fórmula X de acordo com a equação:

X XII I

[0678] Essa reação pode ser realizada na presença de uma base, tal como piridina usada como solvente em temperatura ambiente.

[0679] Alternativamente, alguns compostos de Fórmula Geral I podem ser preparados pela desproteção de um composto de Fórmula I-P em que P é um grupo de proteção, tal como fenilsulfonila (PhSO2) de acordo com a equação:

X XII-P I-P I

[0680] Essa reação pode ser realizada na presença de uma base fraca, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio em uma mistura de solvente polar, tal como metanol ou dioxano e água em temperatura ambiente ou sob aquecimento a uma temperatura que varia preferencialmente de 80 a 120 ºC. Essa reação pode ser realizada na presença de fluoreto de tetrabutilamônio em um solvente, tal como THF sob aquecimento a uma temperatura que varia preferencialmente de 60 a 90 ºC.

[0681] Compostos de Fórmula I-P podem ser preparados pela reação de um cloreto de sulfonila de Fórmula XII-P com uma anilina de Fórmula X. Essa reação pode ser realizada na presença de uma base, tal como piridina usada como solvente em temperatura ambiente.

[0682] Compostos de Fórmula XII podem ser preparados por cloração de um composto de Fórmula IX de acordo com a equação:

IX XII

[0683] Essa reação pode ser realizada na presença de um agente de cloração, tal como oxicloreto fosforoso em um solvente polar, tal como acetonitrila a uma temperatura que varia de 50 a 100 ºC.

[0684] Compostos de Fórmula IX, em que podem ser preparados por sulfonilação de um composto de Fórmula XI de acordo com a equação:

XI IX

[0685] Essa reação pode ser realizada na presença de um agente de sulfonilação, tal como complexo de piridina-trióxido de enxofre na presença de uma base, tal como piridina usada como um solvente em temperatura de refluxo.

[0686] Compostos de Fórmula XII-P em que P é um grupo de proteção, tal como fenilsulfonila pode ser preparada por clorossulfonilação de um composto de Fórmula XI-P de acordo com a equação: XI-P XII-P

[0687] Essa reação pode ser realizada na presença de ácido clorossulfônico em um solvente polar, tal como acetonitrila em temperatura ambiente.

[0688] Compostos de Fórmula XI-P em que P é um grupo de proteção, tal como fenilsulfonila pode ser preparada por proteção de um composto de Fórmula XI de acordo com a equação: XI XI-P

[0689] Essa reação pode ser realizada de acordo com qualquer método conhecido pelo elemento versado na técnica.

[0690] Anilinas de Fórmula X são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecidos pelo elemento versado na técnica ou com uso de procedimentos descritos na literatura. Alternativamente, algumas anilinas de Fórmula X podem ser preparadas pela redução de um composto VIII de acordo com a equação:

VIII X

[0691] Essa reação pode ser realizada com uso de qualquer agente de redução, tal como ferro na presença de um ácido, tal como ácido acético ou hidrogênio na presença de uma quantidade catalítica de paládio em carvão em um solvente polar, tal como acetato de etila ou metanol ou de acordo com qualquer método conhecido pelo elemento versado na técnica.

[0692] Compostos de Fórmula VIII são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos de literatura ou quaisquer outros métodos conhecidos pelo elemento versado na técnica.

[0693] Compostos de Fórmula XI são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos adequados conhecidos pelo elemento versado na técnica. A-II. ABREVIATURAS/REAGENTES RECORRENTES

[0694] Ac: acetila

[0695] ACN: acetonitrila

[0696] AcOH: ácido acético

[0697] Salmoura: solução de cloreto de sódio aquosa saturada

[0698] Boc: terc-butoxicarbonila

[0699] nBu: n-butila

[0700] tBu: terc-butila

[0701] Cy: Ciclohexila

[0702] DAST: Fluoreto de dietilaminoenxofre

[0703] dba: dibenzilideneacetona

[0704] DCM: diclorometano

[0705] DMAP: 4-dimetilaminopiridina

[0706] DMF: N,N-Dimetilformamida

[0707] DMSO: dimetilsulfóxido

[0708] Dppf: Farroceno de 1,1'- bis(difenilphosphanila)

[0709] ES+: Ionização Positiva por Eletrospersão

[0710] ES-: Ionização Negativa por Eletrospersão

[0711] ESI: Ionização por Eletrospersão

[0712] EtOAc: acetato etílico

[0713] h: hora

[0714] LC: cromatografia líquida

[0715] LCMS: Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massa

[0716] Me: Metila

[0717] MeOH: metanol

[0718] min.: minutos

[0719] mw: forno de micro-ondas

[0720] NBS: N-Bromossuccinimida

[0721] NCS: N-Clorossuccinimida

[0722] RMN: ressonância magnética nuclear

[0723] rt: temperatura ambiente

[0724] TBAHSA: Sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio

[0725] TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio

[0726] TEA: trietilamina

[0727] TFAA: Anidrido trifluoroacético

[0728] THF: tetraidrofurano

[0729] TLC: cromatografia em camada fina

[0730] Xantphos: 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno A-III. MÉTODOS ANALÍTICOS

[0731] Solventes e reagentes comerciais foram geralmente usados sem purificação adicional, incluindo solventes anidros quando for apropriado (geralmente produtos Sure-SealTM da Aldrich Chemical Company ou AcroSeal™ da ACROS Organics). Em geral, reações foram seguidas por cromatografia de camada fina ou análises de Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massa.

[0732] Medidas de Espectrometria de massa em modo de LCMS são realizadas com uso de diferentes métodos e instrumentos conforme a seguir: - MÉTODO DE LCMS BÁSICO 1:

[0733] Um Espectrômetro de massa de quadrupolo simples QDA Waters é usado para análise de LCMS. Esse espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI e um UPLC Acquity H class com detector de arranjo de diodo (200 a 400 nm). Dados são adquiridos em uma varredura de MS completa de m/z 70 a 800 em modo positivo/negativo com uma eluição básica. A separação de fase reversa é realizada em 45 ºC em uma coluna Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm (2,1 x 50 mm) para eluição básica. A eluição gradiente é realizada com água/ACN/formato de amônio (95/5/63 mg/l) (solvente A) e ACN/água/formato de amônio (95/5/63 mg/l) (solvente B) de acordo com a tabela 1. Volume de injeção: 1 μl. Flux total em MS. TABELA 1 Tempo (min) A (%) B (%) Fluxo (ml/min) 0 99 1 0,4

Tempo (min) A (%) B (%) Fluxo (ml/min) 0,3 99 1 0,4 3,2 0 100 0,4 3,25 0 100 0,5 4 0 100 0,5 4,1 99 1 0,4 4,8 99 1 0,4 - MÉTODO DE LCMS BÁSICO 2:

[0734] Os espectros de espectrometria de massa (MS) foram registrados em um espectrômetro de massa LCMS-2010EV (Shimadzu) com ionização por eletropulverização (ESI) acoplada a um Prominence modular de HPLC (Shimadzu) utilizando coluna Xbridge C18-2,1x30 mm, 2,5 (Waters). Um volume de 3 μl de solução de amostra com uma concentração de aproximadamente 1 mg/ml foi injetado. A fase móvel para as condições básicas foi uma mistura de A) formato de amônio 5 mM + amônia a 0,1% em água B) 5% de fase móvel A + amônia a 0,1% em acetonitrila. O gradiente utilizado foi o seguinte - 5: 95 (B/A) a 95: 5 (B/A) em 4 min e manter 95: 5 (B/A) por 1 min. - MÉTODO DE LCMS NEUTRO 3:

[0735] Espectros de espectrometria de massa (MS) foram registrados em um instrumento de LCMS (Applied Biosystems API 2000 LC/MS/MS, HPLC Agilent 1100) com uso do seguinte procedimento: dissolução dos compostos em uma concentração de 1,0 mg ml-1 em ACN (Solvente A) ou água (contendo 2 mM de acetato de amônio) : MeOH 90:10 (Solvente B), e se for necessário, sonicado até ser dissolvido completamente. Então, 10 μl da solução foi injetado em uma coluna Phenomenex Luna C18 HPLC (50 × 2,00 mm, tamanho de partícula 3 μm) e eluição foi realizada com um gradiente de água: ACN (Gradiente A) ou água: MeOH (Gradiente B) de 90: 10 a 0 : 100 dentro de 10 min, iniciando o gradiente após 1 min, seguido por eluição em solvente orgânico puro por 10 min em uma taxa de fluxo de 300 μl min-1. Absorção de UV foi detectada de 220 a 400 nm com uso de um detector de arranjo de diodo

(DAD). - MÉTODO DE LCMS ÁCIDO 4:

[0736] HPLC-MS foi realizado em um sistema de LC-MS Agilent 1200-6120 acoplado à Detecção de UV (230 a 400 nm e 215 nm) e Espectrômetro de Massa Agilent 6120 DE Detecção de Espec de Massa (ES) m/z 120 a 800 com uso de uma coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM. Eluição foi realizada com um gradiente retratado na Tabela 2 de Fase Móvel A (10 mM de formato de Amônio em água + ácido Fórmico a 0,1%) e Fase Móvel B (Acetonitrila + 5% água + ácido Fórmico a 0,1%) com uma taxa de fluxo de 1 ml/min TABELA 2 Tempo (min) A (%) B (%) 0 94 6 1,5 5 95 2,25 5 95 2,50 94 6

[0737] Materiais brutos poderiam ser purificados por cromatografia de fase normal, (ácido ou básico) cromatografia de fase reversa ou recristalização.

[0738] A cromatografia de fase normal foi realizada utilizando colunas de gel de sílica (gel de sílica de 100: 200 mesh ou cartuchos para sistemas de cromatografia flash, tais como IsoleraTM Four da Biotage® ou Teledyne Isco CombiFlash®).

[0739] Cromatografia de fase reversa preparativa foi realizada com dois diferentes instrumentos e de acordo com os métodos conforme a seguir: - MÉTODO DE LCMS PREP BÁSICO 1:

[0740] A purificação de LCMS se dá com uso de um espectrômetro de massa de quadrupolo único SQD ou QM Waters para detecção de MS. Esse espectrômetro é equipado com uma fonte de ESI, bomba binária Waters 2525 acoplada com Gerenciador de amostra 2767 e com um detector de arranjo de diodo (210 a 400 nm).

[0741] Parâmetros de MS: Tensão capilar ESI 3 kV. Tensão de Cone e Extrator

10. Temperatura de bloco de fonte 120 ºC. Temperatura de Dessolvatação 300 ºC. Fluxo de Cone gaz 30 l/h (Nitrogen), fluxo de Gas de Dessolvatação 650 l/h. Dados são adquiridos em uma varredura de MS completa de m/z 100 a 850 em modo positivo/negativo.

[0742] Parâmetros de LC: A separação de fase reversa é realizada em rt em uma coluna XBridge prep OBD C18 (5 μm, 30 x 50 mm). Eluição de Gradiente é realizada com solvente A1 ( H2O + NH4HCO3 10 mM + 50 μl/l NH4OH) e solvente B1 (100% ACN ) (pH ~8,5). Taxa de fluxo de HPLC : 35 ml/min a 45 ml/min, volume de injeção: 990 μl A taxa de divisão é definida em +/- 1/6.000 ao MS (tabela 3). TABELA 3 Tempo (min) A1 (%) B1 (%) Fluxo (ml/min) 0 95 5 35 1 95 5 35 7 10 90 35 7,5 5 95 35 9 5 95 35 9,1 5 95 45 12 5 95 45 - MÉTODO DE RP- HPLC NEUTRO 2:

[0743] A purificação de HPLC de produtos finais foi realizada em um sistema de HPLC Knauer Smartline 1050 com uso de uma coluna de RP-HPLC (Knauer 20 mm i.d., Eurospher-100 C18). O produto foi dissolvido em metanol (20 mg por 8 ml) e submetido a HPLC de fase reversa que aplica um gradiente de metanol/água (70:30 a 100:0 por 24 min).

[0744] Espectros de nmr foram registrados em diferentes instrumentos:

[0745] - um Espectrômetro de NMR BRUKER AVANCEIII 400 MHz-Ultrashield encaixado com uma estação de trabalho Windows 7 Professional que executa o software Topspin 3,2 e uma Sonda de Banda ampla de Ressonância Dupla de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) ou uma Sonda de Ressonância Tripla de 1 mm (PATXI 1H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004).

[0746] - um espectrômetro de RMN Varian 400 MHz com tempo de aquisição (at) = 2,0 s, atraso de relaxamento (d1) = 2,0 s e amplificação da linha (lb) = 0,5 Hz.

[0747] - um espectrômetro de NMR Bruker Avance DRX de 500 MHz

[0748] - um espectrômetro de NMR Bruker Avance III de 600 MHz

[0749] Faz-se referência dos desvios químicos a sinais derivados de prótons residuais dos solventes deuterados (DMSO-d6, Benzeno-d6 ou CDCl3). Os desvios químicos são dados em partes por milhão (ppm) e constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As multiplicidades de rotação são dadas como larga (br), singuleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q) e multipleto (m).

[0750] Produtos foram geralmente secos sob vácuo antes de análises finais e submissão ao teste biológico. A-IV: COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES E SÍNTESE

[0751] Os nomes dos compostos a seguir são nomes de IUPAC gerados por Biovia Draw Versão 16.1 para intermediários de Fórmula X, XI, XII e por Pipeline Pilot 2018 com uso de OpenEye oemetachem versão 1.4.5 para compostos Exemplificadores de Fórmula I.

INTERMEDIÁRIOS

[0752] Quando comercialmente disponíveis, materiais de partida são identificados por seus Números de Registro CAS. A. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE FORMULA X A.1 SÍNTESE DE 2,5-DIFLUOROPIRIDIN-3-AMINA X-1: H 2, Pd/C EtOAc CAS: 179558-82-8 X-1

[0753] A uma solução de 2,5-difluoro-3-nitro-piridina (0,30 g, 1,87 mmol) em EtOAc (40 ml) foi adicionado Pd/C (0,13 g, 1,27 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 8 h sob pressão de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (40 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoropiridin-3-amina X-1 (0.19 g) como um sólido amarelo.

[0754] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0755] Rendimento: 71%.

[0756] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 131 (M+H)+, pureza a 90%.

[0757] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,81 (brs, 2H), 6,94 a 6,98 (m, 1H), 7,23 (t, J=2,69 Hz, 1H) A.2 SÍNTESE DE 6-CLORO-2,5-DIFLUORO-PIRIDIN-3-AMINA X-2: ETAPA -1: SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-1-OXIDO-PIRIDIN-1-IUM X-2A:

[0758] A uma solução de 2,5-difluoropiridina (3,00 g, 26,1 mmol) em DCM (120 ml) foi adicionado Peróxido de hidrogênio de Ureia (7,36 g, 78,2 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC seguida por adição em gotas de anidrido trifluoroacético (12 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso (120 ml) e extraída com DCM (3 × 80 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5- difluoro-1-oxido-piridin-1-ium X-2a (1,00 g) como um sólido esbranquiçado.

[0759] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0760] Rendimento: 29%.

[0761] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 a 7,47 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,48 a 8,57 (m, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 2-CLORO-3,6-DIFLUORO-PIRIDINA X-2B:

[0762] A uma solução de 2,5-difluoro-1-oxido-piridin-1-ium X-2a (0,95 g, 7,25 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado POCl3 (1,33 ml, 14,5 mmol) em gotas a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 5 min seguido por adição de DMF (0,60 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada (50 ml) e extraída com hexanos (2 × 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b (0,65 g) como um líquido marrom pálido. Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0763] Rendimento: 60%.

[0764] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 a 7,39 (m, 1H), 8,15 a 8,23 (m, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 2-CLORO-3,6-DIFLUORO-5-NITRO-PIRIDINA X-2C:

[0765] A uma solução de 2-cloro-3,6-difluoro-piridina X-2b (0,60 g, 4,01 mmol) em HNO3 fumante (4,19 ml, 100 mmol) foi adicionado H2SO4 concentrado (3,21 ml, 60,2 mmol) em gotas mantendo uma temperatura abaixo de 40 ºC. A mistura de reação foi então aquecida a 60 ºC por 30 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada e despejada em gelo esmagado e extraído com DCM (2 × 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 10% em hexano) para proporcionar 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,185 g) como um líquido amarelo pálido.

[0766] Rendimento: 24%.

[0767] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 a 9,14 (m, 1H). ETAPA -4: SÍNTESE DE 6-CLORO-2,5-DIFLUORO-PIRIDIN-3-AMINA X-2:

[0768] A uma solução de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,18 g, 0,93 mmol) em ácido acético (9 ml) foi adicionado ferro (0,05 g, 0,93 mmol) e a mistura de reação foi aquecida em 80 ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (40 ml) e lavado com NaHCO3 saturado (25 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para 6-cloro- 2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,28 g) como um sólido marrom pálido.

[0769] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0770] Rendimento: 42%.

[0771] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 163 (M-H)-, pureza a 23%. A3 SÍNTESE DE 6-CLORO-5-FLUORO-2-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-3: ETAPA -1: SÍNTESE DE 2-CLORO-3-FLUORO-6-METOXI-5-NITRO-PIRIDINA X-3A:

[0772] A uma solução de 2-cloro-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-2c (0,67 g, 3,44 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaOMe (0,82 ml, 3,79 mmol) em gotas a -40 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 20 min. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em 1N HCl gelado (10 ml) e extraído com hexano (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para obter 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,40 g) como um sólido amarelo.

[0773] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0774] Rendimento: 56%.

[0775] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (s, 3H), 8,82 (d, J=7,83 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-CLORO-5-FLUORO-2-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-3:

[0776] A uma solução agitada de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,20 g, 0,97 mmol) em ácido acético (4 ml) foi adicionado ferro (0,22 g, 3,87 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, mistura de reação foi despejado em NaHCO3 saturado gelado (25 ml). A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (2 × 15 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 4% em hexano) para proporcionar 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3 (0,11 g, 63%) como um sólido esbranquiçado.

[0777] Rendimento: 63%.

[0778] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 177 (M+H)+, pureza a 98%.

[0779] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,49 (brs, 2H), 6,90 (d, J=9,78 Hz, 1H). A.4 SÍNTESE DE 6-CLORO-2-FLUORO-5-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-4:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 3-BROMO-2-FLUORO-5-METOXI-PIRIDINA X-4A:

[0780] A uma solução de 5-bromo-6-fluoro-piridin-3-ol (0,80 g, 4,17 mmol) e NaH (0,33 g, 8,33 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado CH3I (0,31 ml, 5,00 mmol) em gotas a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, uma mistura de reação foi despejada com H2O gelado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 × 30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado com cromatografia de coluna combi-flash (EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 3-bromo-2-fluoro-5- metoxi-piridina X-4a (0,80 g) como um sólido amarelo pálido.

[0781] Rendimento: 93%.

[0782] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 206 (M+H)+, pureza a 99%.

[0783] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H), 7,92 (t, J=2,20 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=7,34, 2,20 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 3-BROMO-2-FLUORO-5-METOXI-1-OXIDO-PIRIDIN-1-IUM

X-4B:

[0784] A uma solução de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-piridina X-4a (0,30 g, 1,35 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio de ureia (0,38 g, 4,05 mmol) em 0 ºC e a mistura de reação foi agitada por 10 min. Anidrido trifluoroacético (0,96 ml, 6,76 mmol) foi adicionado em gotas a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em H 2O gelado (15 ml), basificado com NaHCO3 saturado (15 ml) até pH 8 e extraído com DCM (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido- piridin-1-ium X-4b (0,16 g, 37%) como um sólido esbranquiçado.

[0785] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0786] Rendimento: 93%.

[0787] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 222 (M+H)+, pureza a 69%. ETAPA -3: SÍNTESE DE 5-BROMO-2-CLORO-6-FLUORO-3-METOXI-PIRIDINA X4- C:

[0788] A uma solução de 3-bromo-2-fluoro-5-metoxi-1-oxido-piridin-1-ium X-4b (0,40 g, 1,45 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada POCl3 (0,35 ml, 3,88 mmol) seguido por adição de DMF (0,1 ml) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi despejado em H2O gelado (15 ml), basificado com NaHCO3 saturado (15 ml) até pH 8 e extraído com EtOAc (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna combi-flash (EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridina X4-c (0,26 g) como um sólido amarelo pálido.

[0789] Rendimento: 74%.

[0790] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 8,16 (d, J=6,85 Hz, 1H).

ETAPA -4: SÍNTESE DE N-(6-CLORO-2-FLUORO-5-METOXI-3-PIRIDIL)-1,1- DIFENIL-METANIMINA X4-D:

[0791] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-piridina X4-c (0.25 g, 1,04 mmol), imina de benzofenona (0,21 g, 1,14 mmol) em dioxano (15 ml) foi adicionado Cs2CO3 (1,02 g, 3,12 mmol) e Xantphos (0,12 g, 0,21 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio por 20 min seguida por adição de Pd 2(dba)3 (0,10 g, 0,10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml), filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna combi- flash (EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3- piridila)-1,1-difenil-metanimina X4-d (0,25 g, 50%) como um sólido esbranquiçado.

[0792] Rendimento: 93%.

[0793] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 341 (M+H)+, pureza a 71%. ETAPA -5: SÍNTESE DE 6-CLORO-2-FLUORO-5-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-4:

[0794] A uma solução de N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxi-3-piridila)-1,1-difenil- metanimina X4-d (0,24 g, 0,51 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado 1N HCl (0,5 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, uma mistura de reação foi despejada com H2O gelado (15 ml) e extraída com DCM (2 × 20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna combi-flash (EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 6-cloro-2-fluoro-5- metoxi-piridin-3-amina X-4 (0,06 g) como um sólido esbranquiçado.

[0795] Rendimento: 62%.

[0796] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 177 (M+H)+, pureza a 93%.

[0797] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,99 (d, J=8,80 Hz, 1H) A.5 SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-5:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 2,3,6-TRIFLUORO-5-NITRO-PIRIDINA X-5A:

[0798] A uma solução agitada de 2,3,6-trifluoropiridina (2,00 g, 15,0 mmol) em HNO3 fumante (12,5 ml, 301 mmol) foi adicionado H2SO4 concentrado (12,0 ml, 225 mmol) em gotas a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em gelo esmagado (40 ml) e extraído com hexano (2 × 30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado (40 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (1,20 g) como um óleo amarelo.

[0799] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0800] Rendimento: 45%.

[0801] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 a 9,26 (m, 2H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-METOXI-3-NITRO-PIRIDINA X-5B:

[0802] A uma solução agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,20 g, 1,12 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaOMe (0,93 ml, 4,32 mmol) em gotas a -78 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com HCl saturado (10 ml) a -78 ºC e extraído com hexano (2 × 15 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b (0,136 g) como um sólido amarelo pálido.

[0803] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0804] Rendimento: 64%.

[0805] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,06 (s, 3H), 8,76 (dd, J= 8,80, 7,34 Hz, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-5:

[0806] A uma solução agitada de 2,5-difluoro-6-metoxi-3-nitro-piridina X-5b (0,13 g, 0,68 mmol) em ácido acético (4 ml) foi adicionado ferro (0,15 g, 2,74 mmol) em porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com NaHCO3 saturado (25 ml) e extraído com EtOAc (2 × 25 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoro-6-metoxi-piridin-3-amina X-5 (0,104 g, 94%) como um sólido marrom.

[0807] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0808] Rendimento: 62%.

[0809] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 161 (M+H)+, pureza a 99%.

[0810] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3H), 5,04 (brs, 2H), 7,17 (dd, J=10,76, 8,31, 1H). A.6 SÍNTESE DE 5-FLUORO-2,6-DIMETOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-6: ETAPA -1: SÍNTESE DE 3-FLUORO-2,6-DIMETOXI-5-NITRO-PIRIDINA X-6A:

[0811] A uma solução agitada de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (0,30 g, 1,68 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado NaOMe (0,36 ml, 1,68 mmol) em gotas a -40 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com 2 N HCl (6 ml) a 0 ºC e extraída com hexano (2 × 10 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidra e evaporada sob vácuo para proporcionar 3-fluoro- 2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a (0,32 g, 94%) como um sólido amarelo pálido.

[0812] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0813] Rendimento: 94%.

[0814] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 8,52 (d, J= 9,29 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 5-FLUORO-2,6-DIMETOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-6:

[0815] A uma solução agitada de 3-fluoro-2,6-dimetoxi-5-nitro-piridina X-6a (0,25 g, 1,24 mmol) em ácido acético (8 ml) foi adicionado ferro (0,28 g, 4,95 mmol) em porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em NaHCO3 saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (2 × 20 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 5-fluoro-5-fluoro-2,6-dimetoxi-piridin-3-amina X-6 (0,19 g) como um sólido marrom.

[0816] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0817] Rendimento: 89%.

[0818] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 173 (M+H)+, pureza a 99%.

[0819] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 (brs, 2H), 6,92 (d, J=11,25 Hz, 1H). A.7 SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-METIL-PIRIDIN-3-AMINA X-7:

[0820] A uma solução de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,24 g, 1,38 mmol) em dioxano (12 ml) foram adicionados ácido borônico de metila (0,25 g, 4,15 mmol) e solução de Cs2CO3 (1,13 g, 3,46 mmol) em H2O (4 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi purgada com árgon por 20 min. PdCl 2(dppf) (0,10 g, 0,14 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi purgada com árgon por 10 min. A mistura de reação foi aquecida em 120 ºC por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (2 × 60 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com H 2O (60 ml) e extraído com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (70 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoro-6-metil-piridin-3-amina X-7 (0,32 g) como líquido marrom pálido.

[0821] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0822] Rendimento: 51%.

[0823] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 145 (M+H)+, pureza a 31%. A.8 SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-8: ETAPA -1: SÍNTESE DE 3-FLUORO-6-METOXI-5-NITRO-PIRIDIN-2-OL X-8A:

[0824] A uma solução de 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-3a (0,90 g, 4,36 mmol) em H2O (6 ml) foi adicionado KOH (0,61 g, 10,9 mmol) e a mistura de reação foi aquecida em 80 ºC por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H 2O (100 ml) e extraída com EtOAc (3 × 80 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,30 g bruto) como um sólido amarelo pálido.

[0825] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0826] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (s, 3H), 8,42 (d, J=9,60 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 2-(DIFLUOROMETOXI)-3-FLUORO-6-METOXI-5-NITRO- PIRIDINA X-8B:

[0827] A uma solução de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,29 g, 1,54 mmol) em CH3CN (4 ml) foi adicionada solução de KOH (0,87 g, 15,4 mmol) em H 2O (1 ml) e dietilfosfonato de bromodifluorometila (2,74 ml, 15,4 mmol) a 40 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H 2O (50 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (EtOAc a 2 a 5% em hexano) para proporcionar 2-(difluorometoxi)- 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-8b (0,24 g) como um líquido amarelo pálido.

[0828] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0829] Rendimento: 65%.

[0830] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,90 (t, J=70,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=9,60 Hz, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2-METOXI-PIRIDIN-3- AMINA X-8:

[0831] A uma solução de 2-(difluorometoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridina X-8b (0,23 g, 0,97 mmol) em CH3COOH (8 ml) foi adicionado Fe (0,27 g, 4,83 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (80 ml)

e filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em solução de NaHCO 3 saturada aquosa (80 ml) e extraído com EtOAc (2 × 70 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 6- (difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (0,18 g) como um líquido marrom.

[0832] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0833] Rendimento: 77%.

[0834] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 207 (M-H)-, pureza a 85%.

[0835] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,18 (brs, 2H), 6,95 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=74 Hz, 1H).

[0836] A.9 SÍNTESE DE 5-BROMO-3-METOXI-PIRAZIN-2-AMINA X-9: ETAPA -1: SÍNTESE DE 3,5-DIBROMOPIRAZIN-2-AMINA X-9A:

[0837] A uma solução de pirazin-2-amina (0,50 g, 5,26 mmol) em DMSO (10 ml) e H2O (0,3 ml) foi adicionado NBS (1,97 g, 11,0 mmol) em porções abaixo de 15 ºC por um período de 10 min. A reação foi agitada na ausência de luz em temperatura ambiente por 5 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. A mistura de reação foi despejada em H2O (60 ml) congelado e extraída com EtOAc (2 × 70 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 5% em hexano) para proporcionar 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a (0,612 g) como um sólido esbranquiçado.

[0838] Rendimento: 46%.

[0839] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 252 (M+H)+, pureza a 100%.

[0840] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,97 (brs, 2H), 8,13 (s, 1H).

ETAPA -2: SÍNTESE DE 5-BROMO-3-METOXI-PIRAZIN-2-AMINA X-9:

[0841] Uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina X-9a (0,60 g, 2,37 mmol) e NaOMe (0,15 g, 2,78 mmol) em MeOH (15 ml) foi aquecido para refluxo por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 10% em hexano) para proporcionar 5-bromo-3-metoxi-pirazin-2-amina X-9 (0,295 g) como um sólido branco.

[0842] Rendimento: 61%.

[0843] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 204 (M+H)+, pureza a 100%.

[0844] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 6,52 (brs, 2H), 7,57 (s, 1H) A.10 SÍNTESE DE 5-CLORO-3-METOXIPIRAZIN-2-AMINA X-10: ETAPA -1: SÍNTESE DE 3,5-DICLOROPIRAZIN-2-AMINA X-10A:

[0845] A uma solução agitada de pirazin-2-amina (2,00 g, 21,0 mmol) em CHCl3 (25 ml) foi adicionado NCS (3,65 g, 27,3 mmol) em porções e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em H 2O gelado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia combi-flash (EtOAc a 20% em hexano) para proporcionar 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a (1,50 g) como um sólido esbranquiçado.

[0846] Rendimento: 37%.

[0847] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02 (brs, 2H), 8,06 (s, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 5-CLORO-3-METOXIPIRAZIN-2-AMINA X-10:

[0848] A uma solução agitada de 3,5-dicloropirazin-2-amina X-10a (0,80 g, 4,15 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOMe (0,90 g, 16,6 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70 ºC por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (15 ml) e extraído com EtOAc (3 × 25 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia combi-flash (EtOAc a 20% em hexano) para proporcionar 5-cloro-3-metoxipirazin-2-amina X-10 (0,53 g) como um sólido esbranquiçado.

[0849] Rendimento: 69%.

[0850] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 6,52 (brs, 2H), 7,53 (s, 1H).

[0851] A.11 SÍNTESE DE 5-FLUORO-6-(2-FLUOROETOXI)-2-METOXI-PIRIDIN- 3-AMINA X-11: ETAPA -1: SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-(2-FLUOROETOXI)-3-NITROPIRIDINA X- 11A:

[0852] A uma solução agitada de 2-fluoroetanol (1,19 g, 18,5 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (0,81 g, 20,2 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78 ºC seguida por lenta adição de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (3,00 g, 16,8 mmol) na mesma temperatura e a mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoro-6-(2- fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a (3,10 g) como um líquido gomoso marrom.

[0853] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0854] Rendimento: 83%.

[0855] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,64 a 4,69 (m, 1H) 4,73 a 4,76 (m, 2H) 4,86 a 4,89 (m, 1H) 8,79 a 8,83 (m, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-(2-FLUOROETOXI)PIRIDIN-3-AMINA X- 11B:

[0856] A uma solução de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)-3-nitropiridina X-11a (2,70 g, 12,2 mmol) em CH3COOH (25 ml) foi adicionado Fe (6,79 g, 122 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com Et 2O (500 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em solução de NaHCO3 saturada aquosa (380 ml) e extraído com Et2O (2 × 500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,5-difluoro-6-(2- fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b (2,00 g) como um sólido marrom.

[0857] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0858] Rendimento: 70%.

[0859] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 193 (M+H)+, pureza a 82%. ETAPA -3: SÍNTESE DE 5-FLUORO-6-(2-FLUOROETOXI)-2-METOXI-PIRIDIN-3- AMINA X-11

[0860] A uma solução de 2,5-difluoro-6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-amina X-11b (1,00 g, 4,27 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaOMe (solução a 25% em MeOH, 1,85 ml, 8,55 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com solução de 1 N HCl gelada aquosa (50 ml) e extraída com hexano (2 × 500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC prep. para proporcionar 5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-11 (0,46 g)

como um sólido marrom.

[0861] Rendimento: 50%.

[0862] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 205 (M+H)+, pureza a 97%.

[0863] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H) 4,41 a 4,43 (m, 1H) 4,48 a 4,50 (m, 1H) 4,65 (brs, 3H) 4,76 a 4,78 (m, 1H) 6,90 a 6,98 (m, 1H).

[0864] A.12 SÍNTESE DE 6-(2-FLUOROETOXI)-2-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X- 12: ETAPA -1: SÍNTESE DE 2,6-DIFLUORO-3-NITROPIRIDINA X-12A:

[0865] A uma solução de 2,6-difluoropiridina (5,00 g, 43,4 mmol) em HNO3 Conc. (36,3 ml, 869 mmol) foi adicionado H2SO4 (34,7 ml, 652 mmol) concentrado lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecido a 60 ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, despejada em gelo esmagado (120 ml) e extraída com DCM (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHCO3 saturada aquosa (120 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a (3,20 g bruto) como um óleo amarelo.

[0866] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0867] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (dd, J=8.80, 2,45 Hz, 1H) 8,91 a 9,00 (m, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-FLUORO-2-METOXI-3-NITROPIRIDINA X-12B E 2- FLUORO-6-METOXI-3-NITROPIRIDINA X-12C:

[0868] A uma solução de 2,6-difluoro-3-nitropiridina X-12a (2,90 g, 18,1 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado NaOMe (solução a 25% em MeOH, 4,31 ml, 19,9 mmol) lentamente a -78 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (60 ml) e extraída com Et2O (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b e 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (2,51 g, mistura de dois regioisômeros) como um líquido marrom.

[0869] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0870] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR mostrou mistura de regioisômeros) δ 3,97 (s, 3H), 4,02 (s, 3H) 6,97 a 7,00 (m, 2H) 8,58 a 8,71 (m, 2H).

[0871] ETAPA -3: SÍNTESE DE 6-(2-FLUOROETOXI)-2-METOXI-3- NITROPIRIDINA X-12D E 2-(2-FLUOROETOXI)-6-METOXI-3-NITROPIRIDINA X- 12E:

[0872] A uma solução de 2-fluoroetanol (1,12 g, 17,5 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado Cs2CO3 (9,51 g, 29,2 mmol) e mistura de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b e 2-fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (2,51 g, 14,6 mmol, mistura de dois regioisômeros). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O gelado (80 ml) e extraída com EtOAc (2 × 80 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com H2O gelado (2 × 50 ml), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 5 a 12% em hexano) e repurificado por HPLC prep. para proporcionar 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d (0,98 g) como um sólido esbranquiçado e 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e (1,10 g) como um sólido esbranquiçado.

[0873] 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d:

[0874] Rendimento: 31%.

[0875] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (s, 3H) 4,63 (t, J=4 Hz, 1H) 4,69 a 4,74 (m, 2H) 4,84 (t, J=4 Hz, 1H) 6,47 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,39 (d, J=8,8 Hz, 1H).

[0876] 2-(2-fluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-12e:

[0877] Rendimento: 35%.

[0878] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 3H) 4,75 a 4,78 (m, 2H) 4,80 a 4,84 (m, 1H) 4,85 a 4,91 (m, 1H) 6,43 (d, J=8,8 Hz, 1H) 8,37 (d, J=8,8Hz, 1H) ETAPA -4: SÍNTESE DE 6-(2-FLUOROETOXI)-2-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-12:

[0879] A uma solução de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d (0,97 g, 4,49 mmol) em CH3COOH (15 ml) foi adicionado Fe (1,25 g, 22,4 mmol) lentamente e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (80 ml) e filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com a solução de NaHCO3 saturado (150 ml) e extraído com EtOAc (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (EtOAc a 10 a 20% em hexano) para proporcionar 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-amina X-12 (0,67 g) como um líquido marrom pálido.

[0880] Rendimento: 79%.

[0881] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 187 (M+H)+, pureza a 97%.

[0882] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H) 4,28 a 4,34 (m, 1H) 4,36 (s, 2H) 4,38 a 4,41 (m, 1H) 4,62 a 4,66 (m, 1H) 4,73 a 4,80 (m, 1H) 6,20 (d, J=8,31 Hz, 1H) 6,96 (d, J=7,83 Hz, 1H).

[0883] A.13. SÍNTESE DE 2,5-DIFLUORO-6-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-13:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 2-(2,2-DIFLUOROETOXI)-3,6-DIFLUORO-5-NITRO- PIRIDINA X-13A:

[0884] A uma solução agitada de 2,2-difluoroetanol (0,79 g, 11,2 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (1,35 g, 33,7 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi resfriada a -78 ºC seguida por lenta adição de 2,3,6-trifluoro-5-nitro-piridina X-5a (2,00 g, 11,2 mmol) na mesma temperatura e a mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 2% em hexano) para proporcionar 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a (0,86 g) como um líquido marrom.

[0885] Rendimento: 32%.

[0886] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.78 (td, J=14,92, 2,93 Hz, 2 H), 6,32 a 6,62 (m, 1 H), 8,87 (dd, J=8,80, 7,34 Hz, 1 H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-2,5-DIFLUORO-PIRIDIN-3- AMINA X-13:

[0887] A uma solução de 2-(2,2-difluoroetoxi)-3,6-difluoro-5-nitro-piridina X-13a (0,85 g, 3,5 mmol) em CH3COOH (17 ml) foi adicionado Fe (1,98 g, 35 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com Et 2O (500 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em solução de NaHCO 3 saturada aquosa (380 ml) e extraído com Et2O (2 × 500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto foi lavado com pentano para proporcionar 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-13 (0,51 g) como um sólido marrom.

[0888] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0889] Rendimento: 67%.

[0890] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 211 (M+H)+, pureza a 99%.

[0891] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,43 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,20 a 6,50 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=10,76, 8,31 Hz, 1 H).

[0892] A.14 SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-2-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-14: ETAPA -1: SÍNTESE DE 6-METOXI-5-NITRO-PIRIDIN-2-OL X-14A E 6-METOXI-3- NITRO-PIRIDIN-2-OL X-14B:

[0893] A uma solução de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b e mistura de 2- fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (0,60 g, 3,5 mmol, mistura de dois regioisômeros)

em água (20 ml) foi adicionado KOH (0,78 g, 13,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada a 0 ºC e acidificada para pH 4 a 5 com HCl 1N (6 ml). O sólido precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para proporcionar mistura de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a e 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-ol X-14b (0,45 g, mistura de dois regioisômeros) como um sólido amarelo.

[0894] Rendimento: 29%.

[0895] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 171 (M+H)+, pureza a 99% (mistura de 40/60). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-2-METOXI-3-NITRO-PIRIDINA X- 14C E 2-(DIFLUOROMETOXI)-6-METOXI-3-NITRO-PIRIDINA X-14D:

[0896] A uma solução de mistura de 6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-14a e 6-metoxi- 3-nitro-piridin-2-ol X-14b (1,2 g, 5,06 mmol, mistura de dois regioisômeros) em CH3CN (32 ml) e água (8 ml) foi adicionado KOH (1,42 g, 25,3 mmol) e dietilfosfonato de bromodifluorometila (6,75 g, 25,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (60 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 50 ml) e seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash (EtOAc a 2% em hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro- piridina X-14c (0,24 g) e 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitro-piridina X-14d (0,07 g) como sólidos esbranquiçados.

[0897] 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-nitro-piridina X-14c

[0898] Rendimento: 22%.

[0899] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,12 (s, 3 H), 6,60 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=8,80 Hz, 1 H).

[0900] 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-3-nitro-piridina X-14d

[0901] Rendimento: 7%.

[0902] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (s, 3 H), 6,65 (d, J=9,29 Hz, 1 H), 7,51 (t, J=72 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=9,29 Hz, 1 H).

ETAPA -3: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-2-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-14:

[0903] A uma solução de 6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-12d (50 mg, 0,22 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado Pd/C (10 mg) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h sob pressão de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (2 × 30 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar 6-(difluorometoxi)-2-metoxi-piridin-3-amina X-14 (30 mg) como um líquido marrom.

[0904] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0905] Rendimento: 68%.

[0906] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 191 (M+H)+, pureza a 97%.

[0907] A.15. SÍNTESE DE 6-CLORO-4-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-15: Fe AcOH CAS: 607373-83-1 X-15

[0908] A uma solução de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (2,0 g, 10,6 mmol) em CH3COOH (15 ml) foi adicionado Fe (2,96 g, 53 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (2 × 30 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em solução de NaHCO3 saturada aquosa (100 ml) e extraído com EtOAc (2 × 60 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto foi lavado com éter para proporcionar 6- cloro-4-metoxi-piridin-3-amina X-15 (0,95 g) como um sólido esbranquiçado.

[0909] Rendimento: 55%.

[0910] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 159 (M+H)+, pureza a 100%.

[0911] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3 H), 5,01 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H).

[0912] A.16. SÍNTESE DE 6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-2-METOXIPIRIDIN-3- AMINA X-16 E 2-(2,2-DIFLUOROETOXI)-6-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-17: ETAPA -1: SÍNTESE DE 6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-2-METOXI-3-NITROPIRIDINA X- 16A E 2-(2,2-DIFLUOROETOXI)-6-METOXI-3-NITROPIRIDINA X-17A:

[0913] A uma solução de mistura de 6-fluoro-2-metoxi-3-nitropiridina X-12b e 2- fluoro-6-metoxi-3-nitropiridina X-12c (4,00 g, 23,2 mmol, mistura de dois regioisômeros) em DMF (40 ml) foi adicionado Cs2CO3 (15,1 g, 46,5 mmol) e 2- fluoroetanol (1,79 g, 27,9 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 × 300 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo a 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a e 2-(2,2-difluoroetoxi)-6- metoxi-3-nitropiridina X-17a (4.20 g bruto, mistura de dois regioisômeros) como um líquido gomoso marrom.

[0914] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR mostrou mistura de regioisômeros)

δ 3,99 (s, 3H) 4,69 a 4,76 (m, 2H) 6,64 a 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-2-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X- 16 E 2-(2,2-DIFLUOROETOXI)-6-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-17:

[0915] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxi-3-nitropiridina X-16a e 2- (2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-3-nitropiridina X-17a (0,50 g, 2,14 mmol, mistura de dois regioisômeros) em CH3COOH (10 ml) foi adicionado ferro (1,19 g, 21,4 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavada com EtOAc (500 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em solução de NaHCO3 saturada aquosa (380 ml) e extraído com EtOAc (2 × 500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxipiridin-3-amina X-16 e 2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-amina X-17 (0,32 g bruto, mistura de dois regioisômeros) como um sólido marrom.

[0916] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1H NMR mostrou mistura de regioisômeros) δ 3,99 (s, 3H) 4,69 a 4,76 (m, 2H) 6,64 a 6,68 (m, 1H) 8,46 (d, J=3,91 Hz, 1H) 8,48 (d, J=3,91 Hz, 1H). (prótons de NH2 não são observados).

[0917] A.17. SÍNTESE DE 6-CLORO-4-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-15:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 4-METOXI-5-NITROPIRIDIN-2-OL X-18A:

[0918] A uma solução de 2-cloro-4-metoxi-5-nitro-piridina (1,00 g, 5,30 mmol) em H2O (25 ml) foi adicionado KOH (1,49 g, 26,5 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, despejada em gelo H 2O (100 ml), acidificada com 1 N HCl (8 ml) até pH 4 a 0 ºC e extraída com EtOAc (3 × 70 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a (0,71 g) como um sólido amarelo pálido.

[0919] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0920] Rendimento: 61%.

[0921] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 171 (M+H)+, pureza a 77%.

[0922] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H) 5,87 (s, 1H) 8,48 (s, 1H) 12,17 (brs, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 2-(DIFLUOROMETOXI)-4-METOXI-5-NITROPIRIDINA X- 18B:

[0923] A uma solução de 4-metoxi-5-nitropiridin-2-ol X-18a (0,60 g, 2,73 mmol) em CH3CN (20 ml) e H2O (5 ml) foi adicionado KOH (0,77 g, 13,6 mmol) e dietilfosfonato de bromodifluorometila (3,64 g, 13,6 mmol) lentamente em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (60 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi repetida em 2,70 g e o produto bruto obtido a partir de 2 reações foi batida e dissolvida em DCM (150 ml) e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 10% em hexano) para proporcionar 2- (difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b (1,55 g, 36%) como um líquido amarelo pálido.

[0924] Rendimento: 36%.

[0925] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 221 (M+H)+, pureza a 82%.

[0926] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,05 (s, 3H) 6,53 (s, 1H) 7,52 (t, J=72 Hz, 1H) 8,76 (s, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-4-METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-18:

[0927] A uma solução de 2-(difluorometoxi)-4-metoxi-5-nitropiridina X-18b (1,50 g, 5,62 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado 20% Pd/C (umidade a 50%, 0,18 g) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h sob pressão de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite®, lavada com MeOH (2 × 60 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3- amina X-18 (0,805 g, 75%) como um sólido branco.

[0928] Rendimento: 36%.

[0929] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 191 (M+H)+, pureza a 96%.

[0930] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) 4,72 (s, 2H) 6,56 (s, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,49 (t, J= 74 Hz, 1H).

[0931] A.18. SÍNTESE DE 6-CICLOPROPIL-2,5-DIFLUOROPIRIDIN-3-AMINA X- 19:

[0932] A uma solução de 6-cloro-2,5-difluoro-piridin-3-amina X-2 (0,25 g, 1,52 mmol) em dioxano (8 ml) foi adicionado ácido borônico de ciclopropila (0,27 g, 3,18 mmol) e Cs2CO3 (1,24 g, 3,80 mmol) em solução em H2O (2 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi purgada com árgon por 10 min. PdCl 2(dppf) (0,11 g, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 ºC por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (2 × 60 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (60 ml) e extraído com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (70 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 8% em hexano) para proporcionar 6-ciclopropila-2,5- difluoropiridin-3-amina X-19 (0,10 g) como líquido incolor.

[0933] Rendimento: 37%.

[0934] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 171 (M+H)+, pureza a 95%.

[0935] A.19. SÍNTESE DE 6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-20: NaOMe MeOH X-13 X-20

[0936] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-amina X-13 (1,00 g, 4,76 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado NaOMe (25% em MeOH, 1,13 g, 5,23 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 5 a 10% em hexano) para proporcionar 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2- metoxipiridin-3-amina X-20 (0,55 g) como um líquido marrom.

[0937] Rendimento: 50%.

[0938] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 223 (M+H)+, pureza a 91%.

[0939] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (s, 3H) 4,50 (td, J=14,89, 3,69 Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,23 a 6,54 (m, 1H) 6,96 (d, J=11,32 Hz, 1H).

[0940] A.20 SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2-METOXI- PIRIDIN-3-AMINA X-21: ETAPA -1: SÍNTESE DE 2-(2-(DIFLUOROMETOXI)ETOXI)-3-FLUORO-6-METOXI-5- NITROPIRIDINA X-21A:

[0941] A uma solução de 3-fluoro-6-metoxi-5-nitro-piridin-2-ol X-8a (0,10 g, 0,53 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado K2CO3 (0,22 g, 1,59 mmol) e 1-bromo-2- (difluorometoxi)etano (0,09 g, 0,53 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas a 90 ºC por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, despejada em H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 × 50 ml), seco em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro- 6-metoxi-5-nitropiridina X-21a (0,09 g) como um líquido marrom.

[0942] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0943] Rendimento: 64%.

[0944] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (s, 3H) 4,22 a 4,27 (m, 2H) 4,70 a 4,76 (m, 2H) 6,75 (t, J=74 Hz, 1H) 8,57 (d, J=9,78 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-(2-(DIFLUOROMETOXI)ETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-AMINA X-21:

[0945] A uma solução de 2-(2-(difluorometoxi)etoxi)-3-fluoro-6-metoxi-5- nitropiridina X-21a (0,09 g, 0,32 mmol) em CH3COOH (2 ml) foi adicionado ferro (0,18 g, 3,19 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite, lavada com EtOAc (50 ml) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi despejado em uma solução de NaHCO3 saturada aquosa (10 ml) e extraída com EtOAc (2 × 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por lavagem com pentano (3 × 70 ml) para proporcionar 6-(2-(difluorometoxi)etoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-21 (0,08 g, 77%) como um sólido marrom.

[0946] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0947] MS (ESI) m/e [M+H]+/ Rt/%: 253,00/1,72/77,7%

[0948] Rendimento: 77%.

[0949] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 253 (M+H)+, pureza a 78%.

[0950] A.21. SÍNTESE DE 6-CLORO-4-METOXI-PIRIDIN-3-AMINA X-22:

H2, Pd/C MeOH X-3 X-22

[0951] A uma solução de 6-cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3 (2,0 g, 11,33 mmol) em MeOH (38 ml) foi adicionado Pd/C (20%, 0,43 g) sob atmosfera de árgon por 5 min e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h sob atmosfera de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada em um bloco de celite e lavada com EtOAc (3 x 100 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 5 a 10% em hexano) para proporcionar 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-22 (0,48 g) como um sólido marrom.

[0952] Rendimento: 30%.

[0953] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 143 (M+H)+, pureza a 96%.

[0954] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H) 5,32 (br s, 2H) 6,72 (dd, J=2,8, 9,6 Hz, 1H) 7,24 (d, J=2,8 Hz, 1H).

[0955] A.22. SÍNTESE DE 6-CICLOPROPIL-5-FLUORO-2-METOXIPIRIDIN-3- AMINA X-23: NaOMe MeOH X-19 X-23

[0956] A uma solução de 6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-amina X-19 (1,50 g, 8,75 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOMe (25% em MeOH, 3,78 ml, 17,5 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 24 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20 ml) e extraído com EtOAc (3 × 25 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na 2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia combi-flash (EtOAc a 20% em hexano) para proporcionar 6-ciclopropila- 5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X-23 (1,10 g) como um óleo marrom.

[0957] Rendimento: 69%.

[0958] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 183 (M+H)+, pureza a 99%.

[0959] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 a 0,86 (m, 4H) 1,94 a 2,03 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 4,94 (s, 2H) 6,68 (d, J=10,76 Hz, 1H).

[0960] B. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE FORMULA XI

[0961] B.1. SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA XI- 1:

DAST

DCM CAS: 22049-95-2 XI-1

[0962] A uma solução de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carbaldeído (196 mg, 1,26 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado, a 0 ºC, trifuoreto de dietilaminoenxofre ( 260 μl, 1,91 mmol). A mistura de reação foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. Despejar a reação em uma mistura de gelo e NaHCO3 e extrair 3 vezes com DCM. Secar a fase orgânica em Na2SO4 e concentrar os solventes para obter 6- (difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina XI-1 (96 mg) como um sólido marrom

[0963] Rendimento: 45%.

[0964] Método de LCMS Básico 1 (ES+): 169 (M+H)+, pureza a 82%.

[0965] B.2. SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL XI-2:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 6-((TERC-BUTOXICARBONIL)OXI)-1H-INDOL-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA XI-2A:

[0966] A uma solução de 1H-indol-6-ol (5,00 g, 37,6 mmol) em CH3CN (50 ml) foi adicionado dicarbonato de Di-terc-butila (25,9 ml, 113 ml), DMAP (2,29 g, 18,8 mmol) e Trietilamina (15,7 mmol, 113 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 20% em hexano) para proporcionar 6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2a (10,0 g) como um líquido amarelo pálido.

[0967] Rendimento: 80%.

[0968] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 332 (M-H)-, pureza a 99%. Etapa-2: Síntese de 6-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2b:

[0969] A uma solução de 6-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2a (9,90 g, 29,6 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado morfolina (51,8 ml, 592 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h.

O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (200 ml) e extraída com EtOAc (3 × 100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 15% em hexano) para proporcionar 6-hidroxi- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2b (6.70 g) como um óleo incolor.

[0970] Rendimento: 97%.

[0971] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (s, 9H) 6,55 (d, J=3,94 Hz, 1H) 6,71 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H) 7,36 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,43 (d, J=3,45 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 9,41 (s, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA XI-2C:

[0972] A uma solução de 6-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2b (2,00 g, 8,57 mmol) em CH3CN (20 ml) e H2O (20 ml) foi adicionado KOH (9,62 g, 171 mmol) e dietilfosfonato de bromodifluorometila (3,05 ml, 17,1 mmol) lentamente a -78 ºC. Após 15 min, a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (200 ml) e extraída com EtOAc (2 × 200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 × 30 ml), seco em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 15% em hexano) para proporcionar 6-(difluorometoxi)-1H- indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2c (0,68 g) como um óleo amarelo.

[0973] Rendimento: 21%.

[0974] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 282 (M-H)-, pureza a 74%.

[0975] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (s, 9H) 6,73 (d, J=3,91 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,23 (t, J=76 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,69 (d, J=3,42 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H). ETAPA -4: SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL XI-2 :

[0976] A uma solução de 6-(difluorometoxi)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila XI-2c (0,67 g, 1,76 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionado TFA (40 ml) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 5 min, então em temperatura ambiente por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H 2O (100 ml), NaHCO3 saturado (50 ml) e extraído com EtOAc (2 × 200 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para proporcionar 6- (difluorometoxi)-1H-indol XI-2 (0,31 g) como um óleo marrom.

[0977] Rendimento: 76%.

[0978] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 182 (M-H)-, pureza a 79%.

[0979] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,42 a 6,44 (m, 1H) 6,83 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 714 (t, J=74 Hz, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,37 (t, J=2,45 Hz, 1H) 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1H) 11,17 (brs, 1H).

[0980] B.3. SÍNTESE DE 6-CLORO-7-FLUORO-1H-INDOL XI-3:

THF CAS: 2106-49-2 XI-3

[0981] A uma solução de 1-cloro-2-fluoro-3-nitro-benzeno (2,50 g, 14,2 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado brometo de magnésio de vinila (5,61 g, 42,7 mmol) a -78 ºC e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com NH4Cl saturado (100 ml), diluído com H2O (400 ml) e extraído com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 5% em hexano) para proporcionar 6-cloro-7- fluoro-1H-indol XI-3 (0,60 g) como um líquido vermelho.

[0982] Rendimento: 17%

[0983] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 168,00 (M-H)-, pureza a 66 %.

[0984] B.4. SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-BENZILOXI-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA XI-4:

ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METOXI-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA XI-4A

[0985] Uma solução de 6-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (998 mg, 5.4 mmol) em 10 ml de DMF foi tratado com hidreto de sódio (60% em parafina, 238 mg, 6 mmol) e agitada por 1 h em temperatura ambiente. Subsequentemente, cloreto de ácido benzenossulfônico (0,8 ml, 6,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente, água (100 ml) foi adicionada e a suspensão foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com uso de (éter de petróleo:acetato de etila 80:20). As frações coletadas foram evaporadas para gerar 980 mg de 1-(benzenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a como um pó branco.

[0986] Rendimento: 63%

[0987] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 289 (M+H)+, pureza a 100%.

[0988] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 6,2, 2,3 Hz, 2H), 7,67 a 7,61 (m, 3H), 7,75 a 7,70 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-OL XI- 4B

[0989] A uma solução de 1-(benzenosulfonil)-6-metoxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4a (800 mg, 2,7 mmol) em diclorometano (35 ml), solução de tribomida de boro 1,0 M em diclorometano (5 ml, 5 mmol) foi adicionado a 0 ºC, então aquecido até temperatura ambiente e agitado por 95 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi hidrolisada pela adição de uma solução de NaHCO3-saturada (40 ml). Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 35 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica com uso de (éter de petróleo : acetato de etila 80:20). As frações coletadas foram evaporadas para gerar 580 mg de 1-(benzenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b como um pó branco.

[0990] Rendimento: 79%

[0991] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 275 (M+H)+, pureza a 93%.

[0992] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 a 7,58 (m, 2H), 7,75 a 7,69 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 a 8,14 (m, 2H), 10,92 (s, 1H). ETAPA -3: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-BENZILOXI-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA XI-4

[0993] Um mistura de 1-(benzenosulfonil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-ol XI-4b (767 mg, 2,8 mmol), benzilbromida (0,29 ml, 205 mmol, 0,89 equiv) e carbonato de potássio (967,2 mg, 7 mmol, 2,5 equiv) em acetonitrila seca ( 20 ml) foi aquecida a 50 ºC por 22 h sob atmosfera de árgon. Após o resfriamento, a mistura de reação foi filtrada para remover carbonato de potássio não reagido e lavado totalmente com acetato de etila (100 ml). Após a evaporação do solvente orgânico, 1-(benzenosulfonil)-6-benziloxi- pirrolo[2,3-b]piridina XI-4 foi obtido como um sólido branco (600 mg).

[0994] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[0995] Rendimento: 59%

[0996] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 365 (M+H)+ bruto.

[0997] C. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE FORMULA XII

[0998] C.1. SÍNTESE DE CLORETO DE 6-CLORO-1H-INDOL-3-SUFONILA XII-1 ETAPA -1: SÍNTESE DE ÁCIDO 6-CLORO-1H-INDOL-3-SULFÔNICO XII-1A:

[0999] A uma solução de 6-cloroindol (1,00 g, 6,62 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre de piridina (1,57 g, 9,93 mmol) e a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H 2O (100 ml) e extraída com Et2O (250 ml). A camada aquosa foi separada e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi coevaporado com tolueno para proporcionar ácido 6-cloro-1H-indol-3-sulfônico XII-1a (2,30 g bruto) como um semissólido marrom.

[01000] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01001] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 230 (M-H)-, pureza a 98%.

[01002] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,98 a 7,04 (m, 1H), 7,12 a 7,26 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,69 a 7,75 (m, 1H), 11,13 (brs, 1H).

[01003] ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 6-CLORO-1H-INDOL-3- SUFONILA XII-1:

[01004] A uma solução de ácido 6-cloro-1H-indol-3-sulfônico XII-1a (2,00 g, 6,45 mmol) em sulfolano (5 ml) e CH3CN (5 ml) foi adicionado POCl3 (1,30 ml, 14,2 mmol) em gotas a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H2O gelado (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 6-cloro- 1H-indol-3-cloreto de sulfonila XII-1 (1,00 g) como um sólido rosa claro.

[01005] Rendimento: 62%.

[01006] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (dd, J=8,56, 1,22 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,93 Hz, 1H), 12,38 (brs, 1H).

[01007] C.2. SÍNTESE DE CLORETO DE 6-BROMO-1H-INDOL-3-SUFONILA XII- 2: ClSO3H

ACN CAS: 52415-29-9 XII-2

[01008] A uma solução de 6-bromo-1H-indol (5 g, 25,5 mmol) em CH3CN (60 ml) foi adicionado ClSO3H (1 ml) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em H2O gelado (200 ml) e agitado por 30 minutos. Um sólido precipitado, foi filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 6-bromo-1H- indol-3-cloreto de sulfonila XII-2 (5 g) como um sólido marrom.

[01009] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01010] Rendimento: 66%

[01011] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 a 7,48 (m, 1H) 7,85 (s, 1H) 7,97 (d, J=8,37 Hz, 1H) 8,44 (d, J=3,45 Hz, 1H) 12,55 (brs,1H).

[01012] C.3. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-

INDOL-3-SUFONILA XII-3 ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-INDOL XII-3A

[01013] Uma suspensão de hidróxido de sódio em pó fino (24,5 g, 613 mmol) em diclorometano (300 ml) foi agitado em um banho de gelo e 6-cloroindol (30 g, 197 mmol) foi adicionado em uma porção seguida por sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (1,75 g, 5,15 mmol). Então, benzenecloreto de sulfonila (2,2 ml, 218 mmol) foi adicionado em gotas por 20 min e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 h. O banho de gelo foi então removido e a mistura foi agitada por mais 1 h em temperatura ambiente. Quando LC/MS mostrou conclusão de reação, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e o último foi lavado com DCM, filtrado combinado e lavagens foram evaporadas até a secura. O produto foi triturado em éter, filtrado, lavado com pequena quantidade de éter então hexano e seco, o filtrado foi concentrado para gerar uma segunda cultura com um total de 50,54 g de 1- (benzenosulfonil)-6-cloro-indol XII-3a como sólido marrom claro.

[01014] Rendimento: 88%.

[01015] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 a 7,54 (m, 2H), 7,53 a 7,48 (m, 2H), 7,48 a 7,42 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H).

[01016] ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- CLORO-INDOL-3-SUFONILA XII-3

[01017] Uma solução de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-indol XII-3a (50 g, 171,4 mmol) em acetonitrila (500 ml) foi agitada em um banho de gelo e ácido clorossulfônico

(100,8 g, 856,8 mmol) foi adicionado em gotas por 20 min e a mistura de reação foi agitada por 5 dias em temperatura ambiente. A mesma foi então lentamente despejada com agitação em água gelada (2,2 l) por 20 min, filtrada, lavada várias vezes com água e seca por sucção para gerar 63,77 g de cloreto de 1- (benzenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonila XII-3 como sólido marrom claro.

[01018] Rendimento: 95%.

[01019] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 a 7,70 (m, 1H), 7,68 a 7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).

[01020] C.4. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO- PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-4 ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA XII-4A

[01021] A uma solução de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,37 g, 8,97 mmol) em DMF (100 ml), hidreto de sódio (60% em parafina, 1 g, 41 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada por 30 min que é permitida a aquecer de 0 ºC à rt. Subsequentemente, cloreto de ácido benzenossulfônico (1,5 ml, 11,8 mmol) foi adicionado em gotas. A suspensão foi agitada 3 h em temperatura ambiente e hidrolisada com água gelada. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado totalmente com água (75 ml) e finalmente com éter de petróleo (15 ml). O material resultante foi seco a 60 ºC e purificado por cromatografia de coluna (eluente: diclorometano puro) rendendo 856 mg de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-

b]piridina XII-4a como um sólido amarronzado.

[01022] Rendimento: 32%

[01023] ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- CLORO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-4

[01024] A 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina XII-4a (150 mg, 0,51 mmol) obtida foi dissolvida em acetonitrila (5 ml) e tratada com ácido clorossulfônico (2 ml, 2,91 mmol) em gotas. A mistura foi refluxada por 3 h, resfriada à temperatura ambiente, hidrolisada com água gelada (50 ml) e neutralizada com uma solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. O produto bruto foi extraído com diclorometano (3 vezes, 50 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O material resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: diclorometano puro) rendendo 163 mg de cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonila XII-4 como um sólido amarelado.

[01025] Rendimento: 81%

[01026] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[01027] C.5. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- (DIFLUOROMETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-5 ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- (DIFLUOROMETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA XII-5A

[01028] Uma suspensão de hidróxido de sódio (76 mg, 1,88 mmol) em diclorometano (1 ml) foi agitada em um banho de gelo e 6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina XI-14 (125 mg, 0,74 mmol) foi adicionado seguido por sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (7,5 g, 0,022 mmol). Então, benzenecloreto de sulfonila (105 μl, 0.81 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o último foi lavado com DCM, filtrado combinado e lavagens foram evaporadas à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, eluição com diclorometano) para proporcionar 1- (benzenosulfonil)-6-(difluorometila)pirrolo[2,3-b]piridina XII-5a (200 mg) como um sólido marrom claro.

[01029] Rendimento: 70%.

[01030] Método de LCMS Básico 1 (ES+): 309 (M+H)+, pureza a 100%. ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- (DIFLUOROMETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-5

[01031] Uma solução de 1-(benzenosulfonil)-6-(difluorometila)pirrolo[2,3-b]piridina XII-5a (76 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada em um banho de gelo e ácido clorossulfônico (54 μl, 0,78 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada por 4 dias a 50 ºC. Então, oxicloreto fosforoso (100 μl, 1,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento, o mesmo foi então lentamente despejado em água gelada e extraído com clorofórmio (3x). As camadas orgânicas foram secas em sulfato de magnésio e evaporado à secura para gerar cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-indol-3-sulfonila XII-5 (100 mg) como um sólido.

[01032] O produto bruto foi usado para a próxima reação sem purificação adicional.

[01033] Rendimento: 95%.

[01034] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 387 (M-H)- (massa de ácido sulfônico correspondente), pureza a 88%.

[01035] C.6. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- (DIFLUOROMETIL)INDOL-3-SUFONILA XII-6

ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)INDOL-6-CARBALDEÍDO XII-6A

[01036] A uma suspensão agitada de hidróxido de sódio em pó fino (8,26 g, 206,7 mmol) em diclorometano (130 ml) anteriormente resfriada no lugar de um banho de gelo foi adicionado 1H-indol-6-carbaldeído (10,0 g, 68,89 mmol) como uma porção única seguida por sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (1,754 g, 5,17 mmol). Agitamento foi continuado por mais 10 minutos então uma solução de benzenecloreto de sulfonila (9,67 ml, 75,78 mol, 1,1 eq.) em diclorometano (20 ml) foi adicionado em gotas por 20 min e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 h. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada por mais uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de Kieselguhr, enxaguando o bolo de filtro com diclorometano (2 x 100 ml) e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi então triturado em éter dietílico (100 ml) e o sólido coletado por filtração, enxaguando o bolo de filtro com éter dietílico (2 x 50 ml). O sólido foi então seco sob vácuo para proporcionar 17,5 g do composto titular (contaminado com sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio, ~8% p/p). O sólido foi dissolvido em acetato de etila

(350 ml) e a solução lavada com água (150 ml) e salmoura (100 ml), seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e o solvente concentrado sob vácuo para proporcionar 1- (benzenosulfonil)indol-6-carbaldeído XII-6a (15,29 g) como um sólido bege escuro.

[01037] Rendimento: 70%.

[01038] Método de LCMS Ácido 4 (ES+): 286 (M+H)+, pureza a 84%.

[01039] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,52 a 7,44 (m, 2H), 7,60 a 7,53 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 a 7,75 (m, 2H), 7,98 a 7,88 (m, 2H), 8,54 a 8,45 (m, 1H), 10,09 (s, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-(DIFLUOROMETIL)INDOL XII- 6B

[01040] A uma solução agitada de 1-(benzenosulfonil)indol-6-carbaldeído XII-6a (3,58 g, 12,55 mmol) em diclorometano (55 ml) foi adicionado fluoreto de dietilaminoenxofre (7,5 ml, 56,77 mmol) em gotas. Agitamento foi continuado em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura de reação foi arrefecida com hidrogencarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e então extraído com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e o solvente concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado com uso de cromatografia flash (340 g coluna KP-SIL) com uso de um gradiente de acetato de etila em heptano (5% a 30%) para proporcionar 1-(benzenosulfonil)-6-(difluorometila)indol XII-6b (2,91 g) como um sólido esbranquiçado.

[01041] Rendimento: 75%.

[01042] Método de LCMS Ácido 4 (ES+): 308 (M+H)+, pureza a 100%.

[01043] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,70 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,50 a 742 (m, 2H), 7,59 a 7,51 (m, 1H), 7,64 a 7,59 (m, 1H), 7,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,93 a 7,85 (m, 2H), 8,17 (d, J = 0,8 Hz, 1H).

[01044] ETAPA -3: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- (DIFLUOROMETIL)INDOL-3-SUFONILA XII-6

[01045] A uma solução agitada de 1-(benzenosulfonil)-6-(difluorometila)indol XII-6b (5,7 g, 18,55 mmol) em acetonitrila (57 ml) anteriormente resfriado no lugar de uma batelada de gelo, foi adicionado ácido clorossulfônico (10,8 g, 92,74 mmol) em gotas por 20 minutos e a mistura de reação foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente despejada com agitação em água gelada (220 ml) por 20 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, enxaguando o bolo de filtro com água gelada (3 x 25 ml). O bolo de filtro foi então seco sob um fluxo de nitrogênio por 1 hora, enxaguado com ciclohexano (25 ml) e seco sob um fluxo de nitrogênio por mais 2 horas para proporcionar cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6- (difluorometila)indol-3-sulfonila XII-6 (7,51 g) como um sólido esbranquiçado.

[01046] Rendimento: 99%.

[01047] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 a 7,57 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 a 8,01 (m, 2H), 8,14 (s, 1H).

[01048] C.7. SÍNTESE DE CLORETO DE 6-CLORO-1H-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-7: ClSO3H 90°C CAS: 55052-27-2 XII-7

[01049] Uma mistura de 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 3,28 mmol) em ClSO3H (10 ml) foi aquecido a 90 ºC por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida com H 2O gelado (30 ml), filtrado, lavado com H2O (30 ml) e seco sob vácuo para proporcionar 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-cloreto de sulfonila XII-7 (0,45 g) como um sólido esbranquiçado.

[01050] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01051] Rendimento: 55%

[01052] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 230 (M-H)- (ácido sulfônico correspondente), pureza a 98%.

[01053] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (d, J=7,98 Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,99 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8,48 Hz, 1H) 11,88 (brs, 1H)

[01054] C.8. SÍNTESE DE CLORETO DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL-3- SUFONILA XII-8: ETAPA -1: ÁCIDO SÍNTESE DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL-3-SULFÔNICO XII-8A:

[01055] A uma solução de 6-(difluorometoxi)-1H-indol XI-2 (0,30 g, 1,30 mmol) em CH3CN (15 ml) foi adicionado ClSO3H (0,13 ml, 1,95 mmol) lentamente a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em H2O gelado (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml) e concentrada sob vácuo para proporcionar ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfônico XII-8a (0,33 g bruto) como um semissólido marrom.

[01056] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 262 (M-H)-, pureza a 75%. ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 6-(DIFLUOROMETOXI)-1H-INDOL-3- SUFONILA XII-8:

[01057] A uma solução de ácido 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfônico XII-8a (0,15 g, 0,43 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,15 ml, 1,70 mmol) a 0 ºC seguido por adição de DMF (0,007 ml, 0,09 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar cloreto de 6-(difluorometoxi)-1H-indol-3-sulfonila XII-8 (0,13 g bruto)

como um semissólido marrom.

[01058] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01059] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 262 (M-H)- (ácido sulfônico correspondente), pureza a 80%.

[01060] C.9. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-7- FLUORO-INDOL-3-SUFONILA XII-9 ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-7-FLUORO-INDOL XII- 9A

[01061] A um suspensão agitada de hidróxido de sódio em pó fino (3,54 g, 0,088 mol) em diclorometano (60 ml) anteriormente resfriado no lugar de um banho de gelo foi adicionado 6-cloro-7-fluoro-1H-indol XI-3 (5 g, 0,029 mol) como uma porção única seguida por sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (0,501 g, 0,001 mol). Agitamento foi continuado por mais 10 minutos então uma solução de benzenecloreto de sulfonila (4,2 ml, 0,033 mol) em diclorometano (15 ml) foi adicionada em gotas por 20 minutos e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 hora. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por mais uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de Kieselguhr, enxaguando o bolo de filtro com diclorometano (2 x 50 ml). O filtrado foi lavado com água (4 x 50 ml), e salmoura (50 ml), seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e o solvente concentrado sob vácuo para proporcionar 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol XII-9a (8,57 g) como um sólido bege escuro.

[01062] Rendimento: 90%.

[01063] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J

= 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (tt, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 7,80 a 7,71 (m, 1H), 7,98 a 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H). ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-CLORO-7- FLUORO-INDOL-3-SUFONILA XII-9

[01064] A uma solução agitada de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol XII-9a (8,50 g, 0,027 mol) em acetonitrila (85 ml) anteriormente resfriada no lugar de uma batelada de gelo, foi adicionado ácido clorossulfônico (9,12 ml, 0,137 mol) em gotas por 20 min e a mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lentamente despejada com agitação em água gelada (340 ml) por 20 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, enxaguando o bolo de filtro com água gelada (3 x 50 ml) e ciclohexano (50 ml). O bolo de filtro foi então seco sob um fluxo de nitrogênio por 2 horas e então em um forno a vácuo a 40 ºC por 16 horas para proporcionar cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-7-fluoro-indol-3- sulfonila XII-9 (7,82 g) como um sólido rosa claro.

[01065] Rendimento: 66%.

[01066] Método de LCMS Ácido 4 (ES+): 388 (M+H)+, pureza a 95%.

[01067] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,72 a 7,61 (m, 3H), 7,80 a 7,72 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,05 a 7,98 (m, 2H).

[01068] C.10. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METIL- INDOL-3-SUFONILA XII-10 ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METIL-INDOL XII-10A

[01069] A uma solução de 6-metil-1H-indol (1 g, 7,39 mmol) em THF (20 ml), hidreto de sódio (60% em parafina, 0,35 g, 8,9 mmol) foi adicionado a 0 ºC. A solução foi agitada por 30 min que é permitida a aquecer de 0 ºC à rt. Subsequentemente, cloreto de ácido benzenossulfônico (1,1 ml, 8,9 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e hidrolisada com água. A mesma foi então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: AcOEt a 25 a 40% em heptano) rendendo 1,97 g de 1-(benzenosulfonil)-6-metil-indol XII-10a como óleo incolor.

[01070] Rendimento: 70%

[01071] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 270 (M-H)-, pureza a 71%. ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METIL-INDOL-3- SUFONILA XII-10

[01072] A 1-(benzenosulfonil)-6-metil-indol XII-10a obtida (0,9 g, 3,15 mmol) foi diluída em acetonitrila (9 ml) e tratada com ácido clorossulfônico (0,32 ml, 4,72 mmol) em gotas. Após 2 h, oxicloreto fosforoso (0,65 ml, 6,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente e diluição com clorofórmio, a camada orgânica foi separada e lavada com água então salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionar 1,4 g de cloreto de 1- (benzenosulfonil)-6-metil-indol-3-sulfonila XII-10 como um sólido amarronzado.

[01073] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01074] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 419 (M-H)-, após arrefecimento de alíquota com morfolina antes da análise

[01075] C.11. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METOXI- INDOL-3-SUFONILA XII-11

ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METOXI-INDOL XII-11A

[01076] A uma solução de 6-metoxindol (2,5 g, 17 mmol) em DMF (50 ml), hidreto de sódio (60% em parafina, 1,7 g, 71 mmol) foi adicionado a 0 ºC. A suspensão foi agitada por 30 min então aquecida à temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução foi tratada com benzenecloreto de sulfonila (2,8 ml, 3,70 g, 22 mmol) em gotas sob agitação. Após a agitação em temperatura ambiente por 2,5 h, água gelada foi adicionada à mistura de reação sob agitação vigorosa. O precipitado resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado totalmente com água (100 ml) e subsequentemente com éter de petróleo (10 ml). Após secagem a 60 ºC, 1- (benzenosulfonil)-6-metoxi-indol XII-11a foi obtido como um sólido incolor (3,2 g).

[01077] Rendimento: 65%

[01078] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7,87 a 7,81 (m, 2H), 7,53 a 7,48 (m, 2H), 7,45 a 7,39 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6/2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,7/0,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). ETAPA -2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6-METOXI-INDOL-

3-SUFONILA XII-11

[01079] Uma solução de 1-(benzenosulfonil)-6-metixindol XII-11a (500 mg, 1.74 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com complexo de SO3∙DMF (1,2 g, 7,8 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 2 h (controle de TLC). O ácido indolossulfônico intermediário esperado não foi isolado. Subsequentemente, cloreto de tionila (1 ml, 14 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi hidrolisada com uma solução saturada de NaHCO3 (50 ml) e extraída com diclorometano (3 vezes, 50 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO 4, filtrados e concentrados sob evaporação a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica 60, eluente, diclorometano/éter de petróleo = 1:1) resultando em 1-(benzenosulfonil)- 6-metoxi-indol-3-cloreto de sulfonila XII-11 como um sólido incolor (504 mg).

[01080] Rendimento: 75%

[01081] 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (s, 1H), 8,00 a 7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 a 7,63 (m, 1H), 7,59 a 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).

[01082] C.12. SÍNTESE DE CLORETO DE 1H-PIRROLO[3,2-H]QUINOLINA-3- SULFONILA XII-12 ETAPA -1: SÍNTESE DE ÁCIDO 1H-PIRROLO[3,2-H]QUINOLINA-3-SULFÔNICO XII- 12A

[01083] A uma solução de 1H-pirrolo[3,2-H]quinolina (400 mg, 2,3 mmol) em piridina (6 ml) a 0 ºC, foi adicionado complexo de piridina-trióxido de enxofre (1,2 g,

3,5 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 120 ºC sob agitação por 2 h, resfriada à temperatura ambiente e evaporada até a secura. O sólido bege foi dissolvido em água e a fase aquosa lavada com clorofórmio (3x). Um precipitado se formou ao permanecer na fração aquosa e foi filtrado, enxaguado com água e seco sob vácuo a 35 ºC para proporcionar 470 mg de ácido 1H-pirrolo[3,2-H]quinolina-3- sulfônico XII-12a como um sólido bege.

[01084] Rendimento: 79%.

[01085] Método de LCMS Básico 1 (ES+): 249 (M+H)+, pureza a 100 %. ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1H-PIRROLO[3,2-H]QUINOLINA-3- SULFONILA XII-12

[01086] A uma solução de ácido 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina-3-sulfônico XII-12a (855 mg, 3,44 mmol) em acetonitrila (8,5 ml), sob Árgon, resfriado a 0 ºC, foi adicionado em gotas oxicloreto fosforoso (1,06 g, 6,88 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 70 ºC sob agitação de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água gelada foi cuidadosamente adicionado sob agitação vigorosa. Um sólido foi precipitado e foi filtrado, enxaguado com água e seco sob vácuo a 35 ºC, proporcionando 284 mg de 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina-3-cloreto de sulfonila XII-12 como um sólido bege.

[01087] Rendimento: 27%.

[01088] Método de LCMS Básico 1 (ES+): 275 (M+H)+, após arrefecimento de alíquota com etilamina antes da análise

[01089] C.13. SÍNTESE DE CLORETO DE 1H-BENZO[G]INDOL-3-SUFONILA XII- 13

ETAPA -1: SÍNTESE DE ÁCIDO DE 1H-BENZO[G]INDOL-3-SULFÔNICO XII-13A

[01090] A uma solução de 1H-benzo[g]indol (1 g, 5,8 mmol) em piridina (16 ml) a 0 ºC, foi adicionado complexo de piridina-trióxido de enxofre (1,38 g, 8,7 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 125 ºC sob agitação por 5 h, resfriada à temperatura ambiente e evaporada até a secura. O óleo marrom foi diluído in água. Mediante permanência, um precipitado foi formado e filtrado, enxaguado com água e seco sob vácuo a 35 ºC para proporcionar 1,4 g de ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfônico XII-13a como um sólido bege.

[01091] Rendimento: 98%.

[01092] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 246 (M-H)- ETAPA 2: SÍNTESE DE CLORETO DE 1H-BENZO[G]INDOL-3-SUFONILA XII-13

[01093] A uma solução de ácido 1H-benzo[g]indol-3-sulfônico XII-13a (100 mg, 0.4 mmol) em acetonitrila (1 ml), sob Árgon, resfriado a 0 ºC, foi adicionado em gotas oxicloreto fosforoso (76 μl, 0,8 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 70 ºC por 1 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, água gelada foi cuidadosamente adicionado sob agitação vigorosa. Um sólido foi precipitado e foi filtrado, enxaguado com água e seco sob vácuo a 35 ºC, proporcionando 65 mg de cloreto de 1H- benzo[g]indol-3-sulfonila XII-13 como um sólido marrom.

[01094] Rendimento: 60%.

[01095] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 246 (M-H)- (ácido sulfônico correspondente)

[01096] C.14. SÍNTESE DE CLORETO DE 5-BROMO-6-CLORO-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-14: ClSO3H

ACN CAS: 1190321-59-5 XII-14

[01097] A uma solução de 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 2,16 mmol) em CH3CN (10 ml) foi adicionado ClSO3H (5 ml) a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi despejada em gelo-H2O (150 ml), o precipitado foi filtrado e seco em vácuo para proporcionar cloreto de 5-bromo-6-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonila (0,605 g bruto) como um sólido marrom.

[01098] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01099] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 309 (M-H)- (ácido sulfônico correspondente), pureza a 97 %.

[01100] C.15. SÍNTESE DE CLORETO DE 1-(BENZENOSULFONIL)-6- BENZILOXI-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SUFONILA XII-15:

1. SO3.DMF

DCM

2. SOCl2 XI-4 XII-15

[01101] Uma solução de 1-(benzenosulfonil)-6-benziloxi-pirrolo[2,3-b]piridina XI-4 (570 mg, 2 mmol) em diclorometano foi tratada com complexo de trióxido de enxofre/DMF (1.224 mg, 8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h (controle de TLC não mostrou material inicial, mas uma conversão completa ao ácido sulfônico esperado, eluente: diclorometano puro). Subsequentemente, cloreto de tionila (1,4 ml, 20 mmol) foram adicionados e a suspensão formada foi agitada em temperatura ambiente por 22 h. A resolução clara resultante foi controlada por TLC (um ponto para o produto esperado foi observado, eluente: éter de petróleo:acetato de etila 80: 20). A mistura foi hidrolisada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (75 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar 920 mg de cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6-benzilóxi-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonila XII-15.

[01102] Esse composto foi usado como tal para a próxima reação sem purificação adicional.

[01103] Rendimento: 64%

[01104] 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 a 7,31 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 a 7,96 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 2H).

[01105] COMPOSTOS EXEMPLIFICADORES

[01106] D. SÍNTESE DE COMPOSTOS DE FÓRMULA GERAL I

[01107] Todos os compostos da presente invenção especificamente revelado no presente documento são designados “I-x” em que qualquer “x” se refere a um número que identifica os compostos individuais. Consequentemente, os compostos Exemplificadores são designados I-1, I-2, I-3 etc. Isso é independente da possibilidade de que qualquer composto também poderia ser descrito por qualquer Fórmula subgenérica no presente documento, por exemplo, pela Fórmula II, III ou IV, e similares.

[01108] D.1. MÉTODO A. SÍNTESE DE 6-CLORO-N-(2,5-DIFLUOROPIRIDIN-3- IL)-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-1

[01109] A uma solução de XII-1 (0,50 g, 1,97 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado X-1 (0,18 g, 1,25 mmol) e DMAP (0,012 g, 0,09 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (100 ml), 1 N HCl (50 ml) e extraído com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 40% em hexano) para proporcionar 6-cloro-N-(2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I- 1 (0,05 g) como um sólido esbranquiçado.

[01110] Rendimento: 7%.

[01111] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 342 (M-H)-, pureza a 97%.

[01112] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71 a 7,81 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,73 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).

[01113] Os compostos a seguir na Tabela 4 podem ser sintetizados de acordo com um método análogo ao Método A. TABELA 4 Cloretos de Condições, Condições de Rendiment Nº Aminas X Sulfonila Tempo Purificação o (%)

XII I-2 XII-1 X-2 80 ºC, 16 h EtOAc/Hexano a 30% 24 Método de LCMS 1 prep I-3 XII-1 X-3 90 ºC, 16 h 34 Básico I-4 XII-1 X-4 90 ºC, 16 h EtOAc/Hexano a 30% 38 I-5 XII-1 X-5 90 ºC, 16 h EtOAc/Hexano a 30% 15 Método de LCMS 1 prep I-6 XII-1 X-6 90 ºC, 16 h 18 Básico EtOAc/Hexano a 40 a I-7 XII-1 X-7 90 ºC, 16 h 10 55% 1/2 EtOAc/Éter de I-8 XII-1 34392-85-3 80 ºC, 16 h 8 Petróleo EtOAc/Hexano a 40 a I-9 XII-1 X-8 80 ºC, 16 h 15 55% DMAP cat., I-10 XII-1 X-9 EtOAc/Hexano a 40% 12 80 ºC, 16 h DMAP cat., Método de LCMS 1 prep I-11 XII-1 X-10 4 90 ºC, 24 h Básico DMAP cat., I-12 XII-1 X-11 EtOAc/Hexano a 40% 13 100 ºC, 30 h

Cloretos de Condições, Condições de Rendiment Nº Aminas X Sulfonila Tempo Purificação o (%)

XII EtOAc/Hexano a 40% a I-13 XII-1 X-12 80 ºC, 16 h 35 55% DMAP cat., I-14 XII-1 X-15 EtOAc/Hexano a 20% 24 90 ºC, 16 h rt, de um dia I-33 XII-4 X-5 DCM/MeOH 98/2 38 para o outro rt, de um dia I-34 XII-4 X-6 DCM/MeOH 98/2 56 para o outro rt, de um dia Método de LCMS 1 prep I-35 XII-4 914222-86-9 25 para o outro Básico EtOAc/Heptano 50/50 a I-36 XII-4 X-11 rt, 1 h 57 80/20 I-37 XII-4 X-14 rt, 2 h DCM/isopropanol 98/2 86 I-38 X-16 DMAP cat., 10 XII-1 EtOAc/Hexano a 30% I-39 X-17 100 ºC, 16 h 1 DMAP cat., I-40 XII-1 X-18 EtOAc/Hexano a 25% 23 90 ºC, 20 h DMAP cat., I-41 XII-1 X-19 EtOAc/Hexano a 30% 25 100 ºC, 18 h DMAP cat., I-42 XII-1 X-20 EtOAc/Hexano a 70% 46 80 ºC, 16 h DMAP cat., I-43 XII-1 X-21 EtOAc/Hexano a 30% 37 100 ºC, 18 h Método de LCMS 1 prep I-44 XII-7 X-13 rt, 16 h 26 Básico Método de LCMS 1 prep I-45 XII-7 X-16 rt, 2 h 49 Básico Método de LCMS 1 prep I-46 XII-7 X-20 rt, 16 h 47 Básico Método de LCMS 1 prep I-47 XII-7 X-19 rt, 16 h 14 Básico Método de LCMS 1 prep I-48 XII-7 X-21 rt, 16 h 27 Básico

Cloretos de Condições, Condições de Rendiment Nº Aminas X Sulfonila Tempo Purificação o (%)

XII Método de LCMS 1 prep I-49 XII-7 X-22 rt, 16 h 2 Básico DMAP cat., I-50 XII-1 X-23 EtOAc/Hexano a 20% 27 90 ºC, 16 h DMAP cat., I-51 XII-8 X-20 EtOAc/Hexano a 30% 24 90 ºC, 16 h DMAP cat., I-68 XII-12 X-8 EtOAc/Heptano 90/10 35 70 ºC, 16 h DMAP cat., EtOAc/Heptano 40/60 a I-69 XII-12 X-20 12 70 ºC, 16 h 100/0 60/40 EtOAc/Éter de I-70 XII-13 28020-37-3 80 ºC, 5h 30 Petróleo DMAP cat., EtOAc/Hexano a 20 a I-71 XII-14 X-20 19 90 ºC, 2 h 30%

[01114] 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-2

[01115] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 378 (M+H)+, pureza a 98%.

[01116] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,75 a 7,84 (m, 1H), 7,94 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 8,16 (brs, 1H), 10,86 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).

[01117] 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-3

[01118] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 388 (M-H)-, pureza a 99%.

[01119] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (s, 3H), 7,23 (dd, J= 8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 1,96 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,93 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H), 12,12 (brs, 1H).

[01120] 6-cloro-N-(6-cloro-2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-4

[01121] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 388 (M-H)-, pureza a 94%.

[01122] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 7,22 a 7,28 (m, 1H), 7,51 a 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,93 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H), 12,17 (brs, 1H).

[01123] 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-5

[01124] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 372 (M-H)-, pureza a 99%.

[01125] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 7,19 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,55 a 7,60 (m, 2H), 7,61 a 7,65 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 12,09 (brs, 1H).

[01126] 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-6

[01127] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 384 (M-H)-, pureza a 99%.

[01128] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,19 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J=10,27 Hz, 1H), 7,51 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 9,44 (s, 1H), 11,95 (brs, 1H).

[01129] 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-7

[01130] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 356 (M-H)-, pureza a 99%.

[01131] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (d, J=2,8 Hz, 3H), 7,24 (dd, J= 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H).

[01132] 6-cloro-N-(2-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-8

[01133] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 372 (M+H)+, pureza a 95%.

[01134] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 3H), 6,77 (d, J=8,51 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=1,89, 8.51 Hz, 1H), 7,48 a 7,56 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,51 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,89 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H), 12,10 (brs, 1H).

[01135] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida I-9

[01136] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 420 (M-H)-, pureza a 96%.

[01137] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, 3H), 7,22 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J=72,8 Hz, 1H), 7,70 a 7,77 (m, 2H), 7,94 (d, J=2,4Hz, 1H), 9,85 (brs, 1H), 12,06 (brs, 1H).

[01138] N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida I-10

[01139] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 417 (M+H)+, pureza a 98%.

[01140] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,21 (dd, J=8,37, 1,97 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,48 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,37 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,93 (brs, 1H), 12,14 (brs, 1H).

[01141] 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-11

[01142] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 373 (M+H)+, pureza a 99%.

[01143] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,24 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,53 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,14 (d, J=2,94 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H).

[01144] 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida I-12

[01145] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 416 (M-H)-, pureza a 99%.

[01146] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 4,42 a 4,46 (m, 1H), 4,50 a 4,55 (m, 1H), 4,62 a 4,66 (m, 1H), 4,75 a 4,78 (m, 1H), 7,20 (dd, J=8,80, 1,96 Hz, 1H), 7,49 a 7,54 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,45 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 11,97 (brs, 1H).

[01147] 6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I- 13

[01148] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 400 (M+H)+, pureza a 97%.

[01149] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 4,31 a 4,36 (m, 1H), 4,40 a 4,43 (m, 1H), 4,60 a 4,63 (m, 1H), 4,71 a 4,76 (m, 1H), 6,34 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,92 (brs, 1H).

[01150] 6-cloro-N-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-14

[01151] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 372 (M+H)+, pureza a 98%.

[01152] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 9,68 (br s, 1 H), 12,04

(br s, 1 H) (3H’s mesclado em pico de solvente).

[01153] 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-33

[01154] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 373 (M-H)-, pureza a 99%.

[01155] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

[01156] 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-34

[01157] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 385 (M-H)-, .

[01158] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).

[01159] 6-cloro-N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-35

[01160] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 371 (M-H)-, pureza a 99%.

[01161] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 12,78 (s, 1H).

[01162] 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-36

[01163] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 417 (M-H)-, pureza a 99%.

[01164] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 4,45 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,68 a 4,62 (m, 1H), 4,80 a 4,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,6 (s, 1H).

[01165] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridila]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida I-37

[01166] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 403 (M-H)-, pureza a 98%.

[01167] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,34 (s, 3H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).

[01168] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-38

[01169] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 418 (M+H)+, pureza a 94%.

[01170] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H) 4,43 (td, J=14,92, 3,91 Hz, 2H) 6,17 a 6,46 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,56, 1,71 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,51 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,66 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 9,28 (brs, 1H) 11,93 (brs, 1H).

[01171] 6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-39

[01172] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 418 (M+H)+, pureza a 96%.

[01173] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,74 (s, 3H) 4,05 (td, J=14,31, 4,16 Hz, 2H) 5,61 a 5,95 (m, 1H) 6,39 (d, J=8,31Hz, 1H) 7,12 a 7,21 (m, 1H) 7,48 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,65 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,77 (s, 1H) 9,36 (brs, 1H) 11,95 (brs, 1H).

[01174] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I- 40

[01175] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 404 (M+H)+, pureza a 99%.

[01176] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H) 6,56 (s, 1H) 7,20 (dd, J=8,61, 1,72 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,48 Hz, 1H) 7,63 (t, J=74 Hz, 1H) 7,69 (d, J=8,37 Hz, 1H) 7,79 (d, J=2,46 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H) 9,49 (s, 1H) 11,99 (brs, 1H).

[01177] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I- 41

[01178] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 384 (M+H)+, pureza a 97%.

[01179] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 a 0,79 (m, 2H) 0,93 a 1,00 (m, 2H) 2,11 a 2,14 (m, 1H) 7,22 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,59 a 7,65 (m, 1H) 7,73 (d, J=8,31 Hz, 1H) 8,04 (d, J=2,93 Hz, 1H) 10,40 (s, 1H) 12,16 (brs, 1H).

[01180] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida I-42

[01181] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 436 (M+H)+, pureza a 94%.

[01182] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 3H) 4,54 (td, J=14,92, 3,42 Hz, 2H) 6,20 a 6,51 (m, 1H) 7,20 (dd, J=8,31, 1,96 Hz, 1H) 7,52 (d, J=1,96 Hz, 1H) 7,55 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,83 (s, 1H) 9,55 (brs, 1H) 11,99 (brs, 1H).

[01183] 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol- 3-sulfonamida I-43

[01184] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 466 (M+H)+, pureza a 95%.

[01185] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H) 4,09 a 4,15 (m, 2H) 4,37 a 4,44 (m, 2H) 6,68 (t, J=76 Hz, 1H) 7,18 (dd, J=8,37, 1,48 Hz, 1H) 7,45 a 7,51 (m, 2H) 7,66 (d, J=8.86 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 9,54 (brs, 1H) 11,96 (brs, 1H).

[01186] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-44

[01187] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 423 (M-H)-, pureza a 96%.

[01188] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,52 (td, J = 15,0, 3,3 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,1, 3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,8, 7,4 Hz, 1H), 8,21 a 7,92 (m, 2H), 10,24 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).

[01189] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-45

[01190] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 417 (M-H)-, pureza a 99%.

[01191] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 4,45 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H),

6,51 a 6,12 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 12,66 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).

[01192] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-46

[01193] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 435 (M-H)-, pureza a 97%.

[01194] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 4,56 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 12,72 (s, 1H).

[01195] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-47

[01196] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 383 (M-H)-, pureza a 95%.

[01197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 a 0,64 (m, 4H), 2,24 a 2,02 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 9,5, 7,5 Hz, 1H), 8,25 a 8,11 (m, 2H), 10,46 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).

[01198] 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-48

[01199] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 465 (M-H)-, pureza a 94%.

[01200] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 4,30 (d, J = 122,2 Hz, 4H), 6,71 (s, 1H), 8,25 a 7,18 (m, 4H), 9,65 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).

[01201] 6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-49

[01202] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 355 (M-H)-, pureza a 99%.

[01203] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,51 (s, 3H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 – 8,16 (m, 2H), 10,07 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

[01204] 6-cloro-N-(6-ciclopropila-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3- sulfonamida I-50

[01205] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 396 (M+H)+, pureza a 99%.

[01206] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 a 0,87 (m, 2H) 0,89 a 0,94 (m, 2H) 2,08 a 2,10 (m, 1H) 3,36 (s, 3H) 7,20 (dd, J=8,80, 1,47 Hz, 1H) 7,41 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,95 (d, J=2,45 Hz, 1H) 9,68 (s, 1H) 12,04

(brs, 1H).

[01207] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1H- indol-3-sulfonamida I-51

[01208] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 468 (M+H)+, pureza a 99%.

[01209] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (s, 3H) 4,50 A 4,60 (m, 2H) 6,22 a 6,52 (m, 1H) 7,00 a 7,05 (m, 1H) 7,20 (t, J=74, 1H) 7,25 (s, 1H) 7,55 (d, J=10,34 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,86 Hz, 1H) 7,83 (d, J=2,46 Hz, 1H) 9,54 (s, 1H) 11,95 (brs, 1H).

[01210] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida I-68

[01211] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 437 (M-H)-, pureza a 96%.

[01212] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H) sob pico de solvente, 8,04 a 7,30 (m, 6H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).

[01213] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida I-69

[01214] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 451 (M-H)-, pureza a 94%.

[01215] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 4,51 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 7,71 a 7,54 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).

[01216] N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-benzo[g]indol-3-sulfonamida I-70

[01217] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 384 (M+H)+, pureza a 98%.

[01218] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 a 7,38 (m, 2H), 7,65 a 7,54 (m, 2H), 7,83 a 7,69 (m, 2H), 8,01 a 7,86 (m, 1H), 8,45 a 8,32 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 12,71 (s, 1H).

[01219] 5-bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-71

[01220] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 515 (M+H)+, pureza a 94%.

[01221] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (s, 3H) 4,55 (td, J=14,80, 3,18 Hz, 2H) 6,22 a 6,54 (m, 1H) 7,64 (d, J=10,27 Hz, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,80 (brs,

1H) 12,90 (brs, 1H).

[01222] D.2. SÍNTESE DE 6-CLORO-N-(6-METOXIPIRIDIN-3-IL)-1H-INDOL-3- SULFONAMIDA I-15

[01223] Em um frasco, uma solução de 6-cloro-indol (630 mg, 4,1 mmol) em acetonitrila (25,2 ml) foi agitada em um banho de gelo e ácido clorossulfônico (714 μl, 10,7 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada por 30 min. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 1,5 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, piridina (54,6 ml) foi adicionada e a solução se tornou amarela. Em um segundo frasco vedado, 6-metoxipiridin-3-amina (37,2 mg, 0,3 mmol) foi pesado e uma alíquota da solução precedente foi adicionada (2,8 ml, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h, então evaporada em um evaporador centrífugo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa em modo básico com detecção de MS para proporcionar 21,8 mg de 6-cloro-N-(6- metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-15.

[01224] Rendimento: 42%.

[01225] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 336 (M-H)-, pureza a 100%.

[01226] D.3. MÉTODO B. SÍNTESE DE N-[6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL]-6-(DIFLUOROMETIL)-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-16

ETAPA -1: SÍNTESE DE 1-(BENZENOSULFONIL)-N-[6-(DIFLUOROMETOXI)-5- FLUORO-2-METOXI-3-PIRIDIL]-6-(DIFLUOROMETIL)INDOL-3-SULFONAMIDA I- 16A

[01227] Em um frasco vedado, 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (150 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em piridina (3 ml) sob árgon. Cloreto de 1- (benzenosulfonil)-6-(difluorometila)indol-3-sulfonila XII-6 (290 mg, 0,71 mmol) foi adicionado a 0 ºC então agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas foram secas em MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (eluição com um gradiente de DCM e metanol de 100/0 a 95/5) para fornecer 310 mg de 1-(benzenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2- metoxi-3-piridila]-6-(difluorometila)indol-3-sulfonamida I-16a como um sólido branco.

[01228] Rendimento: 75%.

[01229] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 576 (M-H)-, pureza a 100%. ETAPA -2: SÍNTESE DE N-[6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2-METOXIPIRIDIN- 3-IL]-6-(DIFLUOROMETIL)-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-16

[01230] Em um tubo vedado, 1-(benzenosulfonil)-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2- metoxi-3-piridila]-6-(difluorometila)indol-3-sulfonamida I-16a (310 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml). Fluoreto de tetrabutilamônio (1,3 ml, 1M solução em água, 1,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 90 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas foram secas em MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (eluição com DCM/metanol 95/5) para fornecer 170 mg de N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6- (difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I-16 como um sólido amarelo brilhoso.

[01231] Rendimento: 58%.

[01232] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 436 (M-H)-, pureza a 97%.

[01233] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,37 (s, 3H), 7,12 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,80 a 7,32 (m, 4H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).

[01234] Os compostos a seguir na Tabela 5 podem ser sintetizados de acordo com métodos análogos ao Método B. TABELA 5 Cloretos Condições Rendi Condições, Condições de Rendim Nº Aminas X , Tempo mento Tempo de Sulfonila ento (%) (Etapa-1) (%) (Etapa-2) Purificação

XII K2CO3, DMAP Método de 886373- MeOH, rt, I-17 XII-3 cat., 16 h, bruto LCMS 1 24 70-2 de um dia rt prep Básico para o outro K2CO3, Método de 59489-71- Dioxano, I-18 XII-3 48 h, 50 ºC 11 LCMS 1 63 3 100 ºC, 2 prep Básico dias K2CO3, Método de 55338-73- Dioxano, I-19 XII-3 48 h, 50 ºC 27 LCMS 1 77 3 100 ºC, 2 prep Básico dias K2CO3, Método de 13534-97- Dioxano, I-20 XII-3 48 h, 50 ºC 87 LCMS 1 64 9 100 ºC, 2 prep Básico dias K2CO3, Método de 29958-12- Dioxano, I-21 XII-3 48 h, 50 ºC 69 LCMS 1 65 1 100 ºC, 2 prep Básico dias TBAF, THF, DCM/MeOH I-22 XII-4 X-8 16 h, rt 60 73 100 ºC, 16 h 95/5

Cloretos Condições Rendi Condições, Condições de Rendim Nº Aminas X , Tempo mento Tempo de Sulfonila ento (%) (Etapa-1) (%) (Etapa-2) Purificação

XII Cs2CO3, 1256806- DCM/EtOAc I-23 XII-3 2 h, 80 ºC bruto MeOH, rt, 2 31 83-3 95/5 h Cs2CO3, DCM/EtOAc I-24 XII-3 5350-93-6 2 h, 80 ºC bruto MeOH, rt, 2 40 95/5 h Cs2CO3, 1256811- DCM/EtOAc I-25 XII-3 2 h, 80 ºC bruto MeOH, rt, 2 3 74-1 95/5 h Cs2CO3, DCM/EtOAc I-26 XII-3 7321-93-9 2 h, 80 ºC bruto MeOH, rt, 2 32 95/5 h Método de 914222- TBAF, THF, I-27 XII-6 3 h, rt 80 LCMS 1 49 86-9 65 ºC, 2 dias prep Básico 914222- TBAF, THF, EtOAc/Hept I-28 XII-5 1 h, rt 39 51 86-9 65 ºC, 18 h ano Método de TBAF, THF, I-29 XII-5 X-3 2 h, rt 29 LCMS 1 13 65 ºC, 24 h prep Básico Método de TBAF, THF, I-30 XII-5 X-13 16 h, rt 25 LCMS 1 18 65 ºC, 21 h prep Básico TBAF, THF, DCM/MeOH I-31 XII-5 X-8 16 h, rt 22 36 65 ºC, 18 h 95/5 Método de TBAF, THF, I-52 XII-6 X-13 16 h, rt 59 LCMS 1 42 75 ºC, 18 h prep Básico TBAF, THF, DCM/EtOH I-53 XII-5 X-16 16 h, rt 53 18 65 ºC, 18 h 95/5 Método de TBAF, THF, I-54 XII-5 X-20 16 h, rt 19 LCMS 1 77 65 ºC, 18 h prep Básico

Cloretos Condições Rendi Condições, Condições de Rendim Nº Aminas X , Tempo mento Tempo de Sulfonila ento (%) (Etapa-1) (%) (Etapa-2) Purificação

XII Método de TBAF, THF, I-55 XII-5 X-11 16 h, rt 34 LCMS 1 27 65 ºC, 2 h prep Básico Método de TBAF, THF, I-56 XII-5 X-6 16 h, rt 47 LCMS 1 24 65 ºC, 18 h prep Básico TBAF, THF, DCM/EtOH I-57 XII-5 X-7 16 h, rt 40 29 65 ºC, 18 h 95/5 Método de TBAF, THF, I-58 XII-5 X-21 16 h, rt 44 LCMS 1 49 70 ºC, 18 h prep Básico Método de TBAF, THF, I-59 XII-9 X-20 16 h, rt 54 LCMS 1 66 70 ºC, 18 h prep Básico TBAF, THF, DCM/MeOH I-60 XII-10 X-8 16 h, rt 43 67 80 ºC, 18 h 98/8 Cs2CO3, 28020-37- DCM/EtOAc I-61 XII-3 2 h, 80 ºC bruto MeOH, rt, 2 19 3 95/5 h TBAF, THF, DCM/MeOH I-62 XII-6 X-20 2 h, rt 86 100 ºC, 7 40 99/1 dias TBAF, THF, DCM/isopro I-63 XII-11 X-8 18 h, rt 78 100 ºC, 5 35 panol 99/1 dias TBAF, THF, DCM/isopro I-64 XII-11 X-20 18 h, rt 70 100 ºC, 5 53 panol 99/1 dias Método de TBAF, THF, I-67 XII-3 X-13 2 h, rt 68 LCMS 1 85 65 ºC, 2 h prep Básico 1/4 TBAF, THF, I-72 XII-15 X-3 12 h, rt bruto EtOAc/Éter 39 80 ºC, 8 h de Petróleo

[01235] 6-cloro-N-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-17

[01236] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 370 (M-H)-, pureza a 100%.

[01237] N-(5-bromopirazin-2-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida I-18

[01238] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 385 (M-H)-, pureza a 98%.

[01239] 6-cloro-N-(6-cianopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-19

[01240] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 331 (M-H)-, pureza a 98%.

[01241] N-(6-bromopiridin-3-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida I-20

[01242] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 384 (M-H)-, pureza a 98%.

[01243] 6-cloro-N-(6-iodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

[01244] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 432 (M-H)-, pureza a 100%.

[01245] 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-22

[01246] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 421 (M-H)-, pureza a 97%.

[01247] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,37 (s, J = 1,2 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,77 a 7,40 (t, 1H), 7,77 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,09 (s, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).

[01248] 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-23

[01249] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 360 (M+H)+, pureza a 99%.

[01250] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,38, 10,09 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 10,97 (br s, 1H),12,22 (br s, 1H).

[01251] 6-cloro-N-(6-cloropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-24

[01252] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 342 (M+H)+, pureza a 95%.

[01253] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (dd, J = 1,83, 8,62 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,46 a 7,57 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,01 a 8,14 (m, 2H), 10,62 (br s, 1H), 12,15 (br s, 1H).

[01254] 6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-25

[01255] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 360 (M+H)+, pureza a 97%.

[01256] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (dd, J = 1,93, 8,53 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 10,35 (br. s., 1H), 12,14 (br. s., 1H).

[01257] 6-cloro-N-(4,6-dicloropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-26

[01258] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 376 (M+H)+, pureza a 96%.

[01259] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,13 (s, 1H).

[01260] N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-indol-3-sulfonamida I- 27

[01261] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 386 (M-H)-, pureza a 99%.

[01262] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,26 a 6,95 (m, 2H), 7,40 a 7,33 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,21 (s, 1H).

[01263] N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-28

[01264] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 387 (M-H)-, pureza a 97%.

[01265] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 (s, 3H), 7,27 a 6,63 (m, 2H), 7,77 a 7,35 (m, 2H), 8,27 (d, J = 73,6 Hz, 2H), 9,90 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).

[01266] N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-29

[01267] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 405 (M-H)-, pureza a 97%.

[01268] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoro-3-piridila]-6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-30

[01269] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 439 (M-H)-, pureza a 99%.

[01270] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-31

[01271] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 437 (M-H)-, pureza a 99%.

[01272] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3- sulfonamida I-52

[01273] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 438 (M-H)-, pureza a 96%.

[01274] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,51 (td, J = 15,1, 3,3 Hz, 2H), 6,53 a 6,17 (m, 1H), 7,14 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 a 7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).

[01275] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-53

[01276] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 433 (M-H)-, pureza a 100%.

[01277] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 4,43 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,48 a 6,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 55,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 12,77 (s, 1H).

[01278] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-54

[01279] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 451 (M-H)-, pureza a 95%.

[01280] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H), 6,36 (tt, J = 54,5, 3,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 17,0, 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).

[01281] 6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-55

[01282] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 433 (M-H)-, pureza a 99%.

[01283] 6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-

b]piridina-3-sulfonamida I-56

[01284] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 401 (M-H)-, pureza a 100%.

[01285] 6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida I-57

[01286] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 373 (M-H)-, pureza a 98%.

[01287] N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida I-58

[01288] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 481 (M-H)-, pureza a 99%.

[01289] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,18 (s, 3H), 4,28 (d, J = 120,0 Hz, 4H), 7,24 a 6,35 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H), 12,81 (s, 1H).

[01290] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1H- indol-3-sulfonamida I-59

[01291] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 452 (M-H)-, pureza a 95%.

[01292] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 4,78 a 4,42 (m, 2H), 6,60 a 6,09 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 22,5, 9,7 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,7 (s, 1H).

[01293] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1H-indol-3- sulfonamida I-60

[01294] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 400 (M-H)-, pureza a 98%.

[01295] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,74 a 7,56 (m, 3H), 7,84 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).

[01296] 6-cloro-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-61

[01297] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 368 (M+H)+, pureza a 99%.

[01298] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,89 (s, 1H).

[01299] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- indol-3-sulfonamida I-62

[01300] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 450 (M-H)-, pureza a 99%.

[01301] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 4,52 (td, J = 14,8, 3,6 Hz, 2H), 6,35 (tt, J = 54,5, 3,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 7,86 a 7,29 (m, 4H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H), 12,17 (s, 1H).

[01302] N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3- sulfonamida I-63

[01303] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 414 (M-H)-, pureza a 95%.

[01304] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,45 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,87 a 6,76 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,76 a 7,33 (m, 3H), 7,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).

[01305] N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3- sulfonamida I-64

[01306] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 430 (M-H)-, pureza a 95%.

[01307] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,54 (td, J = 14,9, 3,6 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 19,8, 9,6 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).

[01308] 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida I-67

[01309] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 422 (M-H)-, pureza a 99%.

[01310] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,49 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 6,34 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 12,03 (s, 1H).

[01311] N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-fenilmetoxi-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida I-72

[01312] Método de LCMS Neutro 3 (ES+): 463 (M+H)+, pureza a 96%.

[01313] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,56 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).

[01314] D.4. SÍNTESE DE 6-CLORO-N-(6-CLORO-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-SULFONAMIDA I-32

[01315] Em um frasco vedado, cloreto de 1-(benzenosulfonil)-6-cloro-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonila XII-4 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em piridina (4 ml). 6- cloro-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-3 (67 mg, 0,38 mmol) foi adicionado então agitado a 70 ºC por 2 h. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com acetato de etila (duas vezes). As fases orgânicas foram secas em MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por Método de LCMS 1 prep básico para fornecer 11 mg de 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida I-32 como um sólido amarelo pálido.

[01316] Rendimento: 11%.

[01317] Método de LCMS Básico 1 (ES-): 389 (M-H)-, pureza a 96%.

[01318] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (s, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 18,4, 5,6 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H).

[01319] D.5. SÍNTESE DE 6-CIANO-N-[6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL]-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-65

ETAPA -1: SÍNTESE DE 6-BROMO-N-(6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL)-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-65A

[01320] A uma solução de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina X- 20 (0,30 g, 1,34 mmol) em piridina (8 ml) foi adicionado 6-bromo-1H-indol-3-cloreto de sulfonila XII-2 (1,58 g, 5,35 mmol) em porções a 0 ºC por 10 min seguido por adição de DMAP (0,02 g, 0,13 mmol) a 0 ºC e a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 20 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com 2 N HCI (10 ml), diluído com H2O (70 ml) e extraído com EtOAc (3 × 35 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 60 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar 6-bromo-N-(6-(2,2- difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a (0,42 g) como um sólido esbranquiçado.

[01321] Rendimento: 62%.

[01322] Método de LCMS Básico 2 (ES+): 481 (M+H)+, pureza a 95%. ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-CIANO-N-[6-(2,2-DIFLUOROETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL]-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-65

[01323] A uma solução de 6-bromo-N-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin- 3-il)-1H-indol-3-sulfonamida I-65a (0,20 g, 0,40 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,14 g, 1,19 mmol) e a mistura de reação foi purgado com árgon para 15 min. Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol) e 1,1'- bis(difenilfosfanil) ferroceno (0,02 g, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 110 ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (80 ml) e extraída com EtOAc (3 × 40 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 60 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, 35% EtOAc em hexano) para proporcionar 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida I-65 (0,077 g, 45%) como um sólido esbranquiçado.

[01324] Rendimento: 45%.

[01325] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 425 (M-H)-, pureza a 99%.

[01326] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H) 4,53 (td, J=14,67, 3,42 Hz, 2H) 6,20 a 6,50 (m, 1H) 7,54 (dd, J=8,31, 0,98 Hz, 1H) 7,59 (d, J=10,27 Hz, 1H) 7,86 (d, J=8,31 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 9,68 (brs, 1H) 12,41 (brs, 1H).

[01327] D.6. SÍNTESE DE 6-CIANO-N-[6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL]-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-66 ETAPA -1: SÍNTESE DE 6-BROMO-N-(6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL)-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-66A :

[01328] A uma solução de 6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-amina X-8 (0,10 g, 0,47 mmol) em piridina (2 ml) foi adicionado 6-bromo-1H-indol-3-cloreto de sulfonila XII-2 (0,44 g, 1,50 mmol) em porções a 0 ºC por 20 min seguido por adição de DMAP (0,006 g, 0,05 mmol) na mesma temperatura e a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 18 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com 2 N HCI (5 ml), diluído com H2O (10 ml) e extraído com EtOAc (3 × 25 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 40% em hexano) para proporcionar 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3- sulfonamida I-66a (0,15 g) como um sólido esbranquiçado.

[01329] Rendimento: 63%.

[01330] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 46 (M-H)-, pureza a 92%. ETAPA -2: SÍNTESE DE 6-CIANO-N-[6-(DIFLUOROMETOXI)-5-FLUORO-2- METOXIPIRIDIN-3-IL]-1H-INDOL-3-SULFONAMIDA I-66:

[01331] A uma solução de 6-bromo-N-(6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3- il)-1H-indol-3-sulfonamida I-66a (0,09 g, 0,18 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado CuCN (0,03 g, 0,36 mmol) e a mistura de reação foi purgada com árgon por 20 min seguida por adição de Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,02 mmol). A mistura de reação foi purgada com árgon por 5 min e aquecida a 110 ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com H2O (20 ml) e EtOAc (60 ml), filtrada através de um bloco de celite. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 100 a 200 mesh, EtOAc a 50% em hexano) para proporcionar 6-ciano- N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida I-66 (0,025 g) como um sólido esbranquiçado.

[01332] Rendimento: 33%.

[01333] Método de LCMS Básico 2 (ES-): 411 (M-H)-, pureza a 96%.

[01334] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 a 7,55 (m, 1H) 7,55 (t, J=72 Hz, 1H) 7,73 a 7,77 (m, 1H) 7,91 (d, J=8,31Hz, 1H) 7,99 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 9,94 (brs, 1H) 12,45 (brs, 1H) (3H's mesclado em solvente de pico).

[01335] Exemplos foram testados e atividades em Ca2+ e cAMP ensaios A relatados na Tabela 6 adicionalmente abaixo.

[01336] B. BIOLOGIA/FARMACOLOGIA :

[01337] B-I. CULTURAS CELULARES

[01338] GPR17 LINHA CELULAR RECOMBINANTE:

[01339] Células Flp-In T-REx CHO que expressam de modo estável o receptor humano de GPR17 (hGPR17 de CHO) do laboratório de Evi Kostenis (Universidade de Bonn, Alemanha) foram cultivadas a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de CO 2 a 5%. Células cresceram em DMEM com Nutrient Mixture F-12 suplementado com higromicino B (500 μg/ml) e blasticidina (30 μg/ml). A expressão do locus Flp-In foi induzida por tratamento com doxiciclina (1 μg/ml) por 16 a 20 h antes dos ensaios.

[01340] OLIGODENDRÓCITOS PRIMÁRIOS:

[01341] Células progenitoras de oligodendrócito primário (OPCs) foram isoladas dos prosencéfalos de filhotes de rato Wistar em dia de pós-natal 0 a 2. Cérebros foram mecanicamente dissociadas com um sianelo e duas agulhas vazias diferentes (primeiro 1,2 x 40 e então 0,60 x 30). Suspensão de célula livre de agrupamento foi filtrada através de um manchador de célula de 70 μm e plaqueado em frascos de cultura de 75 cm2 revestidos com poli-D-lisina em DMEM suplementados com soro de bezerro inativado por calor a 10% (v/v), penicilina (100 unidades/ml), e estreptomicina (0,1 mg/ml) com meio trocado a cada dois dias. Após 8 a 11 dias em 37 ºC em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%, culturas misturadas foram agitadas em 240 rpm por 14 a 24 h para destacar OPCs de astrócitos e microglia. Para enriquecimento adicional para OPCs, a suspensão foi plaqueada em pratos Petri não revestidos por 45 min. Então, OPCs foram semeados em placas revestidas com poli-L-ornitina e mantidas a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de 5% CO 2 em meio Neurobasal de proliferação suplementado com B27 a 2% (v/v), 2 mM de GlutaMAX, 100 unidades/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina, 10 ng/ml de PDGF-AA, e 10 ng/ml de FGF básico mudando o meio a cada dois dias.

[01342] B-II: ENSAIOS DE GPR17 IN VITRO FUNCIONAIS

[01343] B-II-A: ENSAIO FUNCIONAL DE MOBILIZAÇÃO DE CÁLCIO

[01344] GPR17 é um receptor acoplado à proteína G. A ativação de GPR17 dispara sinalização de proteína do tipo Gq G resultante em liberação de armazenamento de cálcio de retículo endoplásmico (Ca2+) em citosol que pode ser medido com uso de corante Calcium 5, um corante de indicador fluorescente de níveis de Ca 2+ citosólico. Os compostos da presente invenção foram analisados tanto no ensaio de Ca 2+ ou no ensaio de cAMP de GPR17, descrito adicionalmente abaixo. Alguns grupos representativos foram medidos em ambos os testes de atividade conforme indicado na Tabela 6, abaixo. DESCRIÇÃO DE ENSAIO DE CA2+:

[01345] hGPR17 de CHO foram descongelados e semeados em uma densidade de

20.000 células por poço em placas de 384 poços negras com fundo claro. Células foram incubadas de um dia para o outro a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%. Dezesseis a vinte e quatro horas após a semeadura, hGPR17 de CHO foram carregados por 60 min com corante Calcium 5, um corante fluorescente indicador de Ca2+, de acordo com instruções do fabricante. O sinal fluorescente relativo a concentração de Ca2+ citosólico foi registrado ao longo do tempo em temperatura ambiente em leitor FLIPR Tetra. Células foram primeiro incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente em tampão HBSS Hepes pH 7.4 que contém concentrações crescentes de compostos de teste (tipicamente, 10 -11M a 10-6M). Então, 50 nM MDL29,951, um agonista de GPR17, foi adicionado às células. Efeitos inibidores de concentrações variadas compostos de teste foram medidos e pIC 50s resultantes foram determinados. Todas as incubações foram realizadas em duplicata e resultados foram comparados a uma curva de resposta de concentração de compostos de referência de agonista e antagonista de GPR17. Análise e adaptação de curva foram realizadas em ActivityBase XE com uso de equação logística de 4 parâmetros XLfit y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D))) em que A, B, C e D representam y mínimo, y máximo, IC50 e queda, respectivamente. RESULTADOS DE ENSAIO DE CA2+:

[01346] Quando testado em ensaio de mobilização de Ca 2+, compostos dos Exemplos exibem tipicamente valores de pIC50 maiores ou iguais a 6,5; mais preferencialmente, maiores ou iguais a 7,5, e ainda mais preferencialmente, maiores ou iguais a 8,5. As atividades dos compostos Exemplificadores testados são retratadas na tabela 6 na Seção B-IIB abaixo. As faixas de atividade A, B e C se referem a valores de pIC50 no ensaio de Ca2+ conforme a seguir: “A”: pIC50 6,5 ≤ x <7,5, “B”: pIC50 7,5 ≤ x < 8,5, “C”: 8,5 ≤ pIC50 B-IIB. ENSAIO FUNCIONAL DE ACÚMULO DE CAMPO

[01347] A ativação de GPR17 também pode recrutar sinalização de proteína G do tipo Gi, resultando em uma diminuição de monofosfato de adenosina cíclica intracelular (cAMP). Mudanças de cAMP intracelular podem ser medidas com uso do kit de ensaio dinâmico de cAMP de HTRF da CisBio (Codolet, França). Com uso de tecnologia de fluorescência resolvida por tempo homogêneo (HTRF), o ensaio é baseado em competição entre cAMP nativo produzido por células e cAMP rotuladas com o corante d2. A ligação de rastreador foi determinada por um anticorpo anticAMP rotulado com criptato.

DESCRIÇÃO DE CAMPO DE ENSAIO

[01348] hGPR17 de CHO foram destacados com PBS que contém EDTA e despachado em placas de 384 poços escuras com 5.000 células por poço. Células foram primeiro incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente em HBSS Hepes (pH 7,4) que contém veículo ou concentrações variadas de antagonista de GPR17 de teste/compostos de agonista inverso. Então, uma curva de resposta de dose de agonista de GPR17 MDL29,951 (tipicamente de 10 -5M a 10-10M) foi adicionado no veículo e em cada concentração de composto de antagonista/agonista inverso de GPR17 de teste em um volume final de 20 μl de tampão HBSS Hepes (pH 7,4) que contém DMSO a 1%, 5 μM de forskolina e 0,1 mM de IBMX. Após 60 minutos de incubação em temperatura ambiente, a reação é terminada e as células lisadas adicionando-se o reagente de detecção d2 e o reagente de criptado em 10 μl de tampão de lise, cada um de acordo com instruções do fabricante. Após 60 minutos incubação, mudanças em concentrações de cAMP são medidas de acordo com instruções do fabricante com uso de um leitor de placa Envision com excitação por laser. Todas as incubações foram realizadas em duplicata. Dados foram analisados com uso de software de Prisma GraphPad com uso da equação logística de 4 parâmetros para medir MDL29,951 pEC50s na ausência e presença de compostos de teste de antagonista/agonista inverso de GPR17. A razão de dose (DR) foi plotada contra concentrações de agonista e análise de Schild fornecida estimou a afinidade de pA2 de compostos de teste de antagonista/agonista inverso de GPR17. RESULTADOS DE ENSAIO DE CAMPO:

[01349] Quando testado em ensaio de cAMP, compostos dos Exemplos tipicamente exibem valores de pA2 maiores ou iguais a 6,5; preferencialmente maiores ou iguais a 7,5; mais preferencialmente, maiores ou iguais a 8,5. As atividades dos compostos Exemplificadores testados são retratadas na tabela abaixo. As faixas de atividade A, B e C se referem a valores de pA2 no ensaio de cAMP conforme a seguir: “A”: pA2 6,5 ≤ x <7,5, “B”: pA2 7,5 ≤ x < 8.5, “C”: 8,5 ≤ pA2.

[01350] A tabela 6 a seguir mostra os valores de pIC50 e pA2 dos compostos Exemplificadores testados no Ca2+ e no ensaio cAMP. Espaços em branco nas colunas de ensaio de pA2 ou nas colunas de ensaio de Ca2+ indicam que o respectivo composto não ainda não foi testado no respectivo ensaio, ou que o resultado ainda não estava disponível. Tabela 6 Ensaio de Ensaio Ensaio de Ensaio Ensaio de Ensaio Ex Nº pIC50 de cAMP de Ex Nº pIC50 de cAMP de Ex Nº pIC50 de cAMP de Ca2+ pA2 Ca2+ pA2 Ca2+ pA2 I-1 A I-2 C B I-3 B C I-4 A I-5 B B I-6 C C I-7 B B I-8 A I-9 C I-10 C C I-11 C I-12 C I-13 B I-14 I-15 A A I-16 C I-17 A I-18 A A I-19 A I-20 A I-21 A B I-22 C I-23 A I-24 A I-25 B C I-26 A I-27 A I-28 A I-29 B I-30 A I-31 I-32 C C I-33 A A I-34 B B I-35 A I-36 C I-37 B I-38 C I-39 B I-40 B I-41 B I-42 C I-43 C I-44 A I-45 B I-46 C I-47 B I-48 C I-49 A I-50 C I-51 C

Ensaio de Ensaio Ensaio de Ensaio Ensaio de Ensaio Ex Nº pIC50 de cAMP de Ex Nº pIC50 de cAMP de Ex Nº pIC50 de cAMP de Ca2+ pA2 Ca2+ pA2 Ca2+ pA2 I-52 B I-53 B I-54 C I-55 B I-56 B I-57 B I-58 C I-59 I-60 C I-61 A I-62 C I-63 C I-64 C I-65 B I-66 C I-67 C I-68 C I-69 C I-70 A I-71 C I-72 A

[01351] B-IIC: ENSAIOS DE MATURAÇÃO/MIELINAÇÃO DE

OLIGODENDRÓCITO

[01352] Os efeitos de moduladores negativos de GPR17 em maturação/mielinização de oligodendrócitos primários podem ser analisados in vitro por imunoensaios com uso de anticorpos direcionados contra Proteína Básica de Mielina (MBP), como marcador para oligodendrócitos maduros.

[01353] DESCRIÇÃO DE WESTERN BLOT DE MBP/OLIGODENDRÓCITO/ENSAIO DE MIELINAÇÃO

[01354] Após 3 a 4 dias em meio de proliferação, OPCs primários de rato foram semeados em 25.000 células por cm2 em placas de cultura de tecido de 12 poços e comutados para o meio Neurobasal livre de fator de crescimento para induzir diferenciação in vitro espontânea e expressão de proteína de GPR17. Para análises de diferenciação e quantificação terminal de expressão de proteína, após 24 a 48 h, o meio livre de fator de crescimento foi suplementado com 0,20 ng/ml de triodotironina (T3) e 10 ng/ml de fator neurotrófico ciliar em conjunto com 1μM antagonista de GPR17/compostos de teste de agonistas inversos ou veículo por mais 3 dias. Seguindo o composto tratamento, células foram lavadas duas vezes com PBS gelado e lisado em tampão de lise gelado (25 mM Tris, pH 7,4, 150 mM d NaCl, 1 mM de EDTA, 1% Triton X-100, IGEPAL a 1%) suplementado com mistura inibidora de protease. Os lisados foram rotacionados 20 min a 4 ºC e centrifugados a 15.000 x g a 4 ºC por 10 min. A concentração de proteína foi determinada com uso do Ensaio de Proteína Pierce BCA de acordo com as instruções do fabricante. 7,5 a 15 μg da proteína foram separadas por eletroforese de gel de SDS-poliacrilamida a 10% e transferida à membrana de nitrocelulose por eletroblotting. Após a lavagem, membranas foram bloqueadas com Roti-Block por 1 h em temperatura ambiente e incubadas de um dia para o outro a 4 ºC em Roti-Block com anticorpo de MBP (1:5.000, LifeSpan BioSciences). Membranas foram lavadas 3 vezes com PBS que contém Tween a 0,1% e então incubadas por 1 h em temperatura ambiente com um anticorpo IgG anticamundongo de cabra conjugado com rábano peroxidase em Roti- Block. As proteínas imunorreativas foram visualizadas por quimiluminescência com uso de reagente de detecção com Western Blotting de Amersham Biosciences ECL Prime e quantificadas por densitometria com uso de software Gelscan. Para normalizar carregamento igual e transferência de proteína, membranas foram ressondadas com um anticorpo contra E-actina (1:2.500, BioLegend; anticorpo HRP IgG anticoelho de cabra de anticorpo secundário (ABIN)). Mudanças no nível de expressão de MBP na presença de compostos de teste foram comparados à expressão de MBP em condições de controle.

[01355] O resultado da adição de 1 μM do composto I-22 (6-cloro-N-[6- (difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida) na expressão de mielina é mostrado na Figura 1 (n=4, médio e SD). DESCRIÇÃO DE ENSAIO DE PLACAS DE FIBRA DE MBP/ MATURAÇÃO/MIELINAÇÃO DE OLIGODENDRÓCITO

[01356] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser também testada no ensaio de placa de fibra conforme a seguir:

[01357] OPCs são semeados em 16.000 a 22.000 células por cm2 em placas de fibra de 96 poços de Mimetix Aligned (Electrospining company). Após 2 dias em meio de proliferação e 2 dias em meio Neurobasal livre de fator de crescimento para induzir diferenciação in vitro espontânea e expressão de proteína de GPR17, veículo ou 1 μM de compostos de teste de antagonista/ agonista inverso são adicionados em meio de diferenciação terminal suplementada com 0,20 ng/ml triodotironina e 10 ng/ml de fator neurotrófico ciliar por 6 dias, mudando o meio após 3 dias. Então as células são fixadas em paraformaldeído a 4%, seguido por PBS lavagens, permeabilização em

TritonX-100 a 0,1% em PBS e bloqueio com soro de cabra a 10% e albumina de soro bovino a 1% em salino tampado com fosfato.

O anticorpo de MBP será diluído em tampão de bloqueio (1:2000) e incubado por 1 h a 37 ºC.

Células são lavadas em PBS novamente e incubadas 1 h com anticorpos secundários conjugados com Cy2 contra IgG de camundongo (Millipore, 1:500). Após lavagens de PBS, células serão manchadas com 0,2 μg/ml de DAPI, lavadas novamente e montadas com Mowiol.

Imagens fluorescentes são tomadas com uso de um microscópio Zeiss AxioObserver.Z1 com Sistema de Imageamento ApoTome e uma Plan-Apochromat 20x/objetiva 0,8, com um filtro eGFP (excitação 470/40 nm; emissão 525/50 nm) e filtro DAPI (excitação 365 nm; emissão 445/50 nm). Pelo menos 15 áreas aleatórias para controle (meio de diferenciação terminal com DMSO a 0,1%) e para compostos de teste são imageados com uso dos mesmos ajustes processados com software Zeiss ZEN2.3. Mudanças no número de fibras mielinadas podem ser relatadas pelo grupo de comprimentos de fibra (0 a 40 μm, 41 a 60 μm, 61 a 80, 81 a 100, 101 a 120 e >120 μm)) na ausência ou presença dos moduladores de GPR17 negativo revelados no presente documento.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula I caracterizado pelo fato de que X1 é N ou C(R7), R2 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou flúor, R5 é hidrogênio ou halogênio, R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila, C3-5 cicloalquilmetóxi, fenilóxi, benzilóxi, benzilmetóxi, piridinilmetóxi, C 1-3 alcóxi e C1-3 alquila, em que cada cicloalquila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionado dentre halogênio, ciano, C1- .2alcóxi e fluoroC1-.2alcóxi, ou R6 em conjunto com R7 e os átomos C aos quais os mesmos são fixados formam um anel aromático ou não aromático de cinco ou seis membros que podem compreender um ou dois heteroátomos de formação de anel, em que o dito anel é não substituído ou substituído por um a três resíduos R13, R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-3 alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2 alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, ou R7 forma um anel em conjunto com R6 conforme descrito acima, R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi,

R10 é selecionado dentre hidrogênio, ciano, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3- 5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano, R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi, X2 é N ou C(R12), R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio, R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halogênio, hidróxi, ciano, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é N ou C(R7), R2 é hidrogênio ou flúor, R4 é hidrogênio ou flúor, R5 é hidrogênio ou halogênio, R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, ciclopropila, benzila, benzilóxi, piridinilmetóxi, C1-2 alcóxi e C1-2 alquila, em que cada ciclopropila, benzila, piridinila, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, C1-2 alcóxi e fluoroC1-2alcóxi, ou R6 em conjunto com R7 e os átomos C aos quais os mesmos são fixados formam um anel de piridila, de modo que a piridila em conjunto com o sistema de anel bicíclico ao qual o mesmo é anulado forma um 1H-pirrolo[3,2-h]quinolina, em que o anel de piridila é substituído por um ou dois resíduos R13 ou é preferencialmente não substituído, R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciclopropila, ciclopropilóxi, C1-3alcóxi, e C1-3 alquila, em que cada alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C 1-2alcóxi, flúor(C1-2)alcóxi e ciano, ou

R7 forma um anel em conjunto com R6 conforme descrito acima, R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi, R10 é selecionado dentre hidrogênio, ciano, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3- 5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano, R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi, X2 é N ou C(R12), R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio, R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre flúor, cloro, ciano, hidróxi, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2, R4 e R5 são todos hidrogênio e R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, fluorometóxi e fluorometila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R8 é selecionado dentre flúor e metóxi.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado dentre halogênio ciclopropila, e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi e flúor C1-2 alcóxi.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado dentre halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi e fluorometoxietóxi.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R11 é hidrogênio ou flúor, preferencialmente flúor.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio, R6 é selecionado dentre cloro, ciano, metila, metóxi, fluorometóxi e fluorometila, X1 é N ou C(R7), R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio e flúor, R8 é selecionado dentre flúor e metóxi, R10 é selecionado dentre cloro, bromo, ciclopropila e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi é substituído tanto por até três átomos de flúor como por um substituinte selecionado dentre metóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi, R11 é hidrogênio ou flúor X2 é N ou C(R12), R12, se houver, é hidrogênio ou flúor, preferencialmente hidrogênio, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X2 é N, que tem desse modo a Fórmula II, em que todos os substituintes são são como definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que X1 é N ou C(R7) R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio R6 é cloro ou fluorometila, R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, flúor, cloro, ciclopropilóxi e fluorometila, R8 é selecionado dentre flúor e metóxi, R10 é selecionado dentre cloro, bromo, metóxi, fluorometóxi, fluoroetóxi, fluorometoxietóxi e fluoroetoximetóxi, R11 é flúor, X2 é N ou C(R12), e R12, se houver, é hidrogênio.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X2 é -C(R12)-, que tem desse modo a fórmula III em que todos os substituintes são conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio,

R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, isopropila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi, X1 é N ou C(R7), R7, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, fluorometóxi e fluorometila, R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2alcóxi e fluoroC1-2alcóxi R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2alquila e C1-2alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C1- 2alcóxi, R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, R12 é selecionado dentre hidrogênio e flúor, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X1 é -C(R7)-, que tem desse modo a fórmula IV, em que todos os substituintes são conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2, R4, e R5 são, todos, hidrogênio, R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, isopropila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi, R7 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, fluorometóxi e fluorometila, X2 é N ou C(R12), R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2 alcóxi e fluoroC1-2 alcóxi R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C 1- 2 alcóxi, R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X1 é N, que tem desse modo a fórmula V em que todos os substituintes são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2, R4 e R5 são, todos, hidrogênio, R6 é selecionado dentre halogênio, ciano, metila, isopropila, metóxi, fluorometóxi, fluorometila e benzilóxi, X2 é N ou C(R12), R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor, C1-2alcóxi e fluoroC1-2alcóxi R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi, em que a ciclopropila, alquila e alcóxi podem ser, cada um, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi e flúor C 1- 2 alcóxi, R11 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor, preferencialmente dentre hidrogênio e flúor, R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor,

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula VI: em que n é 0 a 3, preferencialmente 0 ou 1,

X3 é CH ou N, R2 é hidrogênio ou flúor, R4 é hidrogênio ou flúor, R5 é hidrogênio ou halogênio, X2 é N ou C(R12), R8 é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, metóxi, etóxi, fluorometóxi e fluoroetóxi, R10 é selecionado dentre hidrogênio, ciano, halogênio, C3-5 cicloalquila, C3- 5 cicloalquilóxi, C3-5 cicloalquilmetóxi, C1-4 alcóxi e C1-4 alquila, em que cada cicloalquila, cicloalquilóxi, alquila e alcóxi podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, C1-3 alcóxi, flúor(C1-3)alcóxi e ciano, R11 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi, R12 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e halogênio, R13, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dentre halogênio, ciano, hidróxi, metila, metóxi, fluorometila e fluorometóxi, e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que né0 X3 é N ou CH, R2 e R4 são, ambos, hidrogênio, R5 é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente hidrogênio, R8 é selecionado dentre hidrogênio, flúor e metóxi, R10 é selecionado dentre halogênio, ciclopropila e C1-2 alcóxi, em que o alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre flúor, metóxi, etóxi e flúor C1-2 alcóxi, R11 é hidrogênio ou flúor X2 é N ou C(R12), e R12, se houver, é selecionado dentre hidrogênio, metóxi e flúor e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

19. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[3,2- h]quinolina-3-sulfonamida 5-bromo-6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-7-fluoro-1H- indol-3-sulfonamida 6-ciano-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometoxi)-1H- indol-3-sulfonamida N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropila-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3- sulfonamida 6-cloro-N-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3- sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metoxi-1H-indol-3-

sulfonamida 6-cloro-N-[6-[2-(difluorometoxi)etoxi]-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol- 3-sulfonamida N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-metil-1H-indol-3- sulfonamida 6-ciano-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida 6-(difluorometil)-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida 6-(difluorometil)-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida 6-(difluorometil)-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida 6-cloro-N-(6-ciclopropila-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,5-difluoropiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H-indol-3- sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-4-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida

6-cloro-N-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]- 6-(difluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-2-metoxi-3-piridila]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-sulfonamida N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-6-(difluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-[5-fluoro-6-(2-fluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-6-(difluorometil)-1H- indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-sulfonamida 6-cloro-N-(5-cloro-3-metoxipirazin-2-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-[6-(difluorometoxi)-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il]-1H-indol-3- sulfonamida N-(5-bromo-3-metoxipirazin-2-il)-6-cloro-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- sulfonamida 6-cloro-N-(5-fluoro-2,6-dimetoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(2,5-difluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-cloro-2,5-difluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida 6-cloro-N-(6-iodopiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida

6-cloro-N-(6-cloro-4-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-3-sulfonamida e sais, solvatos, isótopos e cocristais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio de desmielinização que inclui, porém, sem limitação, esclerose múltipla.

22. Método de tratamento ou prevenção de um distúrbio de desmielinização, que inclui, porém, sem limitação esclerose múltipla, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.

23. Composição terapêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes e um carreador farmaceuticamente aceitável.