KR20150008468A - Gpr17 수용체 조절제 - Google Patents

Gpr17 수용체 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150008468A
KR20150008468A KR1020147034470A KR20147034470A KR20150008468A KR 20150008468 A KR20150008468 A KR 20150008468A KR 1020147034470 A KR1020147034470 A KR 1020147034470A KR 20147034470 A KR20147034470 A KR 20147034470A KR 20150008468 A KR20150008468 A KR 20150008468A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
phenyl
dihydro
benzo
triazol
Prior art date
Application number
KR1020147034470A
Other languages
English (en)
Inventor
마리아 피아 아브라치오
마리오 알베르토 바타글리아
이바노 에버리니
마르타 푸마갈리
치아라 파라비씨니
크리스티나 센시
파올라 자라틴
Original Assignee
폰다지오네 이탈리아나 스클레로시 멀티플라 - 에프아이에스엠 온러스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 폰다지오네 이탈리아나 스클레로시 멀티플라 - 에프아이에스엠 온러스 filed Critical 폰다지오네 이탈리아나 스클레로시 멀티플라 - 에프아이에스엠 온러스
Publication of KR20150008468A publication Critical patent/KR20150008468A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 질병의 치료에 사용, 특히 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 염증성 질환, 면역시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환에 사용하기 위한 GPR17 수용체를 통하여 작용하는 화학적 화합물에 관한 것이다.

Description

GPR17 수용체 조절제 {GPR17 receptor modulators}
본 발명은 일반적으로 질병의 치료에 사용, 특히 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 염증성 질환, 면역시스템을 포함하는 병증 (pathologies), 심혈관계 질환, 신장 질환에 사용하기 위한 GPR17 수용체를 통하여 작용하는 화학적 화합물에 관한 것이다.
1,000을 초과하는 추정 구성원 (putative members)을 포괄하는, 7-나선 막횡단 (seven-helix transmembrane) G 단백질-연결 수용체 (GPCR) 족 (family)은, 결정적으로 세포-대-세포 정보전달 (cell-to-cell communication), 환경 요인 및 호르몬에 대한 반응, 및 성장, 분화 및 사망과 같은 주요 세포내 기능의 조절을 포함한다. 이러한 중심 역할에 기인하여, GPCR (또는 이들의 신호 증폭계 (signaling cascade)의 오작동 (malfunctioning)은 질병과 연관된다. (항-고혈압, 항-혈전증, 항-정신병, 항-천식 및 항-궤양 약물로 널리 이용하는 것을 포함하는) 대다수의 현재 약물 시장은 GPCRs를 통해 실제로 작용한다.
모든 GPCRs 중에서, GPR17은, 알려진 푸린 P2Y (purinergic P2Y) 및 시스테이닐-류코트리엔 (cysteinyl-leukotrienes) (cysLTs) 수용체 (CysLTRs) 사이의 중간 계통발생 위치에 위치된다. 이미 특징화된 P2Y 수용체 및 CysLTRs는, 조직에서 손상을 감지하고, 국소적 회복 공정을 활성화시키는, "위험 신호" (Lecca et al., 2008)로서 작용하는 염증성 분자의 두 개의 개별적 족들인, 세포외 뉴클레오타이드 (Abbracchio et al., 2006) 또는 cysLTs (Brink et al. 2003)에 의해 각각 활성화된다. 이들 내인성 신호 분자 및 이들의 수용체는 뇌졸증 (stroke) 및 현재까지 난치의 여러 신경퇴행성 질환 (Abbracchio et al., 2009)을 포함하는, 면역 반응 및 허혈성 (ischemic)/염증성 (inflammatory) 질환을 중재한다.
GPR17은 아데닐 사이클라아제의 억제 및 G(i)을 통해 신호를 보내고, 이것은 GPR17이 우라실 뉴클레오타이드 및 cysLTs 모두에 반응한다는 것을 이미 나타내고 있다 (Ciana et al. 2006; Lecca et al., 2008; Pugliese et al. 2009). 급성 및 만성 신경계 퇴행성 질환의 다양한 생체 내 설치류 모델 (rodent model)을 사용하여, GPR17은 뇌졸증, 뇌 및 척수 외상 (spinal cord trauma) 및 다발성 경화증 (Lecca et al. 2008; Ceruti et al. 2009; Chen et al. 2009)을 포함하는, 뉴런 및 수초 (neuronal and myelin) 기능장애를 특징으로 하는 사람의 질병에 사용하는 잠재적 신규 약물로 설계하는 것이 새로운 목표로 입증되어 왔다. 쥐 뇌 국소 허혈 모델 (focal ischemia model)에 있어서, P2Y/CysLTRs 길항제 (antagonists) 또는 항-감지 기술 (anti-sense technology)에 의한 GPR17의 선택성 생체내 넉 다운 (knock down)은 허혈성 손상의 진행을 감소시킨다 (WO2006/045476). 더군다나, 수초성 표현형 (myelinating phenotype)을 발현하는 희소돌기아교세포 (oligodendrocytes)를 성숙시키기 위해 희소돌기아교세포 전구체로부터의 전이 (transition)에서 GPR17의 개입은 입증되어왔다 (Lecca et al., 2008; Chen et al. 2009; Fumagalli et al., 2011). 이들 성숙한 희소돌기아교세포는 신경 엑손을 감싸는 손상된 수초성 막 (myelinic envelope)을 복구하여, 수초성 손상을 복구할 수 있다. GPR17에 대해 공개된 모든 실험적 데이터는 이미 이용가능한 작용제 (agonist), 대부분 경우에 있어서, 다른 GPCRs를 위해 의도적으로 개발되어온 길항제를 사용하여 얻어진 것이다.
다발성 경화증 (MS)은 만성 진행성 질환이다. 이것은 뇌 및 척수의 엑손 주변에 지방이 많은 수초 (fatty myelin sheaths)가 손상된 염증성 질병이어서, 탈수초화 (demyelination) 및 흉터 (scarring) 뿐만 아니라 넓은 스펙트럼의 징후 및 증상을 유도한다. MS는 가장 크게 확산하는 중추 신경계 병증 중 하나이다. 이것은 세계에서 약 천삼백만 명, 이 중에서 유럽에서 400,000명에게 발병한다. 이러한 발생률은 MS가, 만성적 치료를 필요로 하는, 젊은이들에게 발병하여, 강한 사회적 및 경제적 영향을 갖는 사실에 의해 더욱 악화되고 있다. 현재까지 이용가능한 약물 치료는 증상이 있어야 하고, MS 진행에는 대응할 수 없다. 면역조절제 (Immunomodulator)는 급성 치료에 확실하게 효과적인 것으로 밝혀지고, 사실상 사용된다. 그러나, 이들은 병증을 해결하는 것에는 실패하였다. 더군다나, 모든 현재 이용가능한 치료는 국소적 및 시스템적으로 모두, 상당한 부작용을 나타낸다.
수초화 과정 (Lecca et al. 2008, Chen et al. 2009; Fumagalli et al., 2011) 및 허혈성 손상 진행의 감소에서 GPR17에 의해 수행된 역할을 제공하여, 탈수초화를 특징으로 하는 어떤 다른 질환 또는 허혈 (ischemia) 및 MS에 신규 치료제로서 사용되기 위한 상기 GPR17 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 확인할 강한 필요가 있다. 정신 분열증 (schizophrenia), 우울증 (depression), 알츠하이머병 (Alzheimer's Disease), 파킨슨병 (Parkinson's Disease), 근위축성측생경화증 및 헌팅톤병과 같은, 탈수초화를 특징으로 하는 다수의 질환에 대하여, 현재까지 이용가능한 치료 요법이 없는 점에 주목할 가치가 있다. 지금까지, 오직 특이적이 않은 화합물이 GPR17에 대해 시험되어 왔다. 특히, Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast로부터 선택된, CysLTRs 길항제는 사용되어 왔다. 이들 화합물은 천식 치료를 위해 상업적으로 이용가능하다. 선택적으로, P2Y 수용체 길항제는 사용되어 왔다. 이들 중에서, Cangrelor 및 Ticagrelor이 있다. Ticagrelor는 혈소판 응집 억제제 (platelet aggregation inhibitor)로서 EMEA 및 FDA에 의해 승인되었다.
합리적인 약물 개발은 표적의 활성 부위를 추론하고 적절한 방식으로 그 부위와 상호작용하는 화학제를 고안하기보다는, 원하는 활성을 나타내는 하나를 찾는 맹목적 희망에서 수천 개의 분자를 무작위로 스크리닝하여, 선도 분자 (lead molecules)를 개발하는 과정이다.
GPR17의 결정학적 구조는 지금까지 이용하지 않았다. 그러나, 사람 CXC 케모카인 (chemokine) 수용체 타입 4 (CXCR4)의 결정학적 구조 (Wu et al. 2010)는 알려져 있고, 이것은 여기서 청구된 발명의 목적을 위해 특히 관심이 있다. 사실상, G 단백질-연결 케모카인 수용체 CXCR4는 계통발생학적 및 구조적으로 GPR17과 매우 근접한 것으로 입증되어 왔다. CXCR4 결정학적 구조는 신호를 조절하는데 포함될 수 있는 헬리스 (helice) V 및 VI를 포함하는 계면을 갖는 일관된 호모다이머 (consistent homodimer)를 나타낸다 (Wu et al. 2010). 리간드-결합 부위의 위치 및 모양은 다른 G 단백질-연결 수용체와 다르고, 세포외 표면에 더 가깝다.
여기서, 본 발명자들은 GPR17 수용체와 특이적으로 상호작용할 수 있는 화합물의 족들을 설명한다. 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염은 뇌졸증, 심장 질환 (heart disease), 심부전증 (heart failure), 고혈압 (high blood pressure), 예를 들어, 헌팅톤병, 운동신경원 질환, 백색질형성장애증 및 MS로부터 선택된 신경퇴행성 질환과 같은 병리학적 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 GPR17 결합 부위와 상호작용할 수 있는 화합물의 족에 관한 것이고, 따라서, 병리학 표현형의 패널, 특히 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 면역시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환을 개선시킨다.
도 1a: GPR17 및 CXCR4 중에서, GPCRs의 패널의 사슬에서 cys 구조.
도 1b: GPCRs의 패널을 위해 제안된 배열.
용매화된 인지질 이중층에 내포되고 분자 동역학 모의실험에 의해 정제된 GPR17의 3-D 분자 모델은 얻어진다 (Parravicini et al. 2008). 비록 리간드 인지에 통상적으로 포함된 3분의 1의 염기 잔유물 (basic residues)이 보존될지라도 (Arg255), 분자 동역학 모의실험은 GPR17 뉴클레오타이드 결합 포켓 (binding pocket)이 다른 P2Y 수용체에 대해 설명된 것과 유사하다는 것을 나타낸다. 상기 결합 포켓은 나선형 번들 사이에 밀봉되고, EL2에 의해 상부에서 커버된다. 상호작용의 구동은 상기 리간드의 인산 모이어티 및 6.55 및 6.52 잔유물 사이의 염다리 (salt bridges) 및 H-결합이다. EL2, EL3 및 Nt에 의해 형성된 영역에서 "부속 (accessory)" 결합 부위는 또한 발견된다.
CXCR4 수용체의 결정학적 구조의 개시 다음에, 상기 GPR17 결합 부위 모델은 시행된다. 상기 수용체의 세포외 루프가 지금까지 결정화된 모든 부류-A GPCRs의 가장 유사한 부분을 참조하여 모델화되는 (Eberini et al., 2011), 전술된 다중 주형 접근법 (Parravicini et al., 2010)을 사용하여 이미 얻어진 인 실리코 (in silico) 모델 GPR17 수용체를 갖는 CXCR4 결정학적 구조를 비교하여, 본 발명자들은 GPR17 수용체의 각 도메인을 모델화하기 위한 최선의 주형으로서 CXCR4 결정학적 구조를 선택한다. 도 1은 CXCR4 가운데, 주형으로서 이용가능한 GPCRs의 패널의 배열을 나타내며: 도 1a에 있어서, 각 컬럼에서 값은 각 행의 사슬에서 동일한 잔유물과 쌍이 되는 사슬의 잔유물의 퍼센트를 나타내고; 도 1b는 결과하는 계통발생수 (phylogenetic tree)를 나타낸다. 상기 배열에 의해 제안한 바와 같이, GPR17에 대한 최선의 주형은 CXCR4로 고려된다.
이러한 모델 덕분에, 기하학 및 에너지 견해로부터 모두, 최적화된 방식으로 GPR17 수용체와 상호작용할 수 있는 화합물은 확인되어 왔다.
하나의 구현 예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것으로:
[화학 식 1]
Figure pct00001
여기서 R은 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 페닐, 선택적으로 치환된 페닐이고; R2는 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원 (members)을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클 (tricycle)이며; R3는 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 NHC(O)R1이고, 여기서 R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클이다.
제2 구현 예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것으로:
[화학 식 2]
Figure pct00002
여기서 R2는 H, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 선택적으로 치환된 알킬 페닐, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클이고, R은 H, C1-C4 선형 또는 분지형 선택적으로 치환된 알킬 페닐, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클이다.
제3 구현 예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것으로,
[화학 식 3]
Figure pct00003
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클을 형성하고; A는 결합 또는 C이며; 점선은 국소화 (localized) 또는 비국소화된 (delocalized) 이중결합을 나타내고; R은 H, C1-C4 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 벤질, -CH2C(O)R3, -CH2C(O)NR4R5이며; R3은 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고; R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며; R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 함께 질소에 부착되어 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클을 형성하며; Z는 H이거나 또는 사이클의 N상에 폐쇄에 의하거나, 또는, A가 C인 경우, 상기 C상에 폐쇄에 의한 3 N을 포함하는 5 또는 6 원 고리와 바이사이클을 형성하고, 여기서 Z에 의해 형성된 제2 고리는 바람직하게는 5 원 고리이고 이것은 융합을 위해 개방된다.
제1 구현 예에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물은:
[화학 식 1]
Figure pct00004
바람직하게는 상기 기로부터 선택되며, 여기서 R은 H, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질을 포함하는 군으로부터 선택되고; R2은 H, 나프탈렌, 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐, 벤즈이미다졸, 바람직하게는 2-메틸벤즈이미다졸을 포함하는 군으로부터 선택되며; R3은 바람직하게는 H, 4-메틸, 4-NHC(O)R1을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 R1은 페닐 또는 치환된 모노, 바이 또는 트리 페닐이고, 여기서 상기 페닐 상에 치환기는 독립적으로 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 아세틸, C1-C4 알콕시, 카르복시 C1-C4 알킬, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 니트로, CN으로부터 선택된다.
바람직하게는, R은 H 또는 메틸이고; R2는 H, 나프탈렌, 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐, 벤즈이미다졸, 바람직하게는 2-메틸벤즈이미다졸이며; R3는 H, 4-메틸, 4-NHC(O)R1이고, 여기서 R1은 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 N-페닐-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, 2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-나프탈렌-1-일-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-티아졸-2-일-2-(5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드로부터 선택된다. 가장 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드이다.
제2 구현 예에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물은:
[화학 식 2]
Figure pct00005
바람직하게는 상기 기로부터 선택되고, 여기서 R2은 H, 페닐, 또는 치환된 모노, 바이 또는 트리 페닐이고, 여기서 상기 페닐 상의 치환기는 메틸, 에틸, 메틸에틸, 아세틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, I, 카르복시에틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되고; R은 H, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 치환된 모노, 바이 또는 트리 페닐, 여기서 상기 페닐 상의 치환기는 메틸, 에틸, 메틸에틸, 아세틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, I, 카르복시에틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 디메틸아미노를 독립적으로 선택되거나, 또는 R은 1,3-벤조다이옥솔-5-일-2,3-디하이드로, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2-푸라닐메틸, 사이클로헥산이다.
바람직한 구현 예에 있어서, R2은 페닐이고, R은 2,4 디메톡시페닐, 벤질, 2,3-디메틸페닐 또는 2,6-디메틸페닐이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트아미드, N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드, N-(2,3-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드, N-(2,6-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 좀더 바람직한 화합물은 N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트아미드이다.
제3 구현 예에 있어서, 화학식 3의 화합물은:
[화학 식 3]
Figure pct00006
바람직하게는 상기 기로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 선택적으로 치환된1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진에 연결되고; A는 C이고, 6 원 고리는 방향족 고리이며; Z는 A상에 폐쇄시켜 상기 6 원 고리를 갖는 바이사이클을 형성하고, 여기서 Z에 의해 형성된 상기 제2 고리는 융합을 위해 개방된 5 원 고리이며, 바람직하게는 상기 5원 고리는 트리사이클을 형성하는 선택적으로 치환된 페닐과 융합되고, 바람직하게는 상기 트리사이클은 선택적으로 치환된 5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌이며; R은 H 또는 C1-C4 아릴이다.
바람직한 구현 예에 있어서, 여기서 A는 결합이고, 3 N을 함유하는 상기 고리는 5 원 고리이며, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a의 기로부터 선택되고,
[화학 식 3a]
Figure pct00007
여기서 R1은 H이고 R2는 선택적으로 치환된 페닐이며, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 피롤리딘, 선택적으로 치환된 피롤리딘, 바람직하게는 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-피롤리디닐, 페노티아진, 선택적으로 치환된 피리딘, 피페리딘, 선택적으로 치환된 피페리딘, 바람직하게는 2-메틸 피페리딘, 4-피페리딘 카르복시에스테르, 바람직하게는 4-피페리딘-카르복시에틸에스테르, 4-피페리딘카르복사미드, 3-메틸피페리딘, 4-메틸 피페리딘, 또는 4-페닐메틸피페리딘 또는 3-피페리딘 카르복실산 또는 4-피페리딘 카르복실산, 또는 4-피페리딘 카르복사미드-N-페닐, 또는 3,5-디메틸피페리딘, 또는 2,6-디메틸피페리딘, 또는 4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸-1-일, 4,5-디하이드로-5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일, 2-클로로-10H-페노티아진-10-일, 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일, 4-모폴린, 선택적으로 치환된 4-모폴린, 바람직하게는 2,6-디메틸-4-모폴린, 또는 2-메틸모폴린, 인돌린, 선택적으로 치환된 인돌린, 바람직하게는 1-[2,3-디하이드로-5-(1-피페리디닐설포닐)-1H-인돌-1-일], 이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2-메틸-1(2H)-퀴놀린, 1-[3-(2-벤조푸라닐)-5-(2-푸라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일], 2H-1,5-벤조디아제핀-2-온-4-트리플루오로메틸, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 2,3-디메틸-1H-인돌-1일, 1-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)설포닐]-1-피페라지닐], 벤조티아진, 피페라진, 선택적으로 치환된 피페라진, 바람직하게는 4-니트로페닐피페라진 또는 2-니트로페닐피페라진, 또는 4-(2-피리디닐)1-피페라진, 또는 4-(2-플루오로페닐)설포닐-1-피페라진 또는 4-페닐설포닐-1-피페라진, 또는 3-메틸페닐-1 피페라진, 또는 4-(2-메톡시페닐)피페라진 또는 4-페닐피페라진 또는 4-메틸페닐피페라진 또는 4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라진, 3-트리플루오로메틸페닐-1-피페라진, 또는 2-플루오로페닐-1-피페라진, 피페리딘카르복사미드-N-페닐, 1,3,3-트리메틸-6-아자바이시클로[3.2.1]옥트-6-일, 4,5-디하이드로-3-(2-나프탈레닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일, 4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카보닐]-1-피페라지닐, 피롤리돈, 2(1H)퀴녹살리논, [2,3,디하이드로-5(1-피페리디닐설포닐)1H-인돌-1일], 3,4-디하이드로-2(1H)이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2-메틸-1(2H)퀴놀린, 3,4-디하이드로-6(1-피롤리디닐설포닐)1(2H)퀴놀린, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일을 형성하기 위해 폐쇄되고, 바람직하게는 R1 및 R2는 상기 N에 연결되어 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘을 형성하기 위해 폐쇄되며; R은 H, 선택적으로 치환된 벤질 또는 -CH2C(O)NR4R5이고; R4는 H이며; R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 시클로헥산이거나 또는 R4 및 R5는 질소에 부착되어 피롤리딘을 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 8 원을 갖는 포화 또는 불포화 사이클을 형성하기 위해 폐쇄된다. 바람직한 구현 예에 있어서, R6 및 R7는 4H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-f]푸린-6,8(5H,7H)-디온, 바람직하게는 5,7-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-f]푸린-6,8(5H,7H)-디온 또는 4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]벤즈이미다졸로부터 바람직하게 선택된, 트리사이클을 형성하는 사이클에서 폐쇄된다.
바람직하게는, 상기 화합물은 3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드, 2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피페리딘-1-일-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-{3-[2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[9-(2-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-{3-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-에타논, 2-{3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐, 2-[9-(2-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, N-시클로헥실-2-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-아세트아미드, 2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현 예에 있어서, 상기 화합물은 3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드이다.
청구된 족들 중 각각의 하나에 대해 범례가 되는 화합물을 제조하기 위한 합성 공정은 하기 실시 예 1-3에 보고된다.
상기 화합물 족 1에 대하여, 적절한 아릴 카르복실레이트는 히드라지드 (hydrazide)를 얻기 위하여 히드라진과 반응하고, 그 다음 아릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올을 제공하기 위해 적절한 이소티오시아네이트와 반응된다. 마침내 상기 티올은 적절한 2-클로로아세트아미드와 반응되고, 따라서 원하는 생산물 1을 제공한다.
상기 화합물 족 2에 대하여, 적절한 [(2-아미노페닐)아미노]메틸 3-옥소프로파노에이트는 1,3-디하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온을 제공하기 위해 역류 (reflux)하의 크실렌에서 가열되고, 이것은 그 다음 적절한 2-클로로아세트아미드와 반응되어 원하는 생산물 2를 제공한다.
상기 화합물 족 3에 대하여, 적절한 헤테로아릴 티올은 적절한 2-클로로아세트아미드와 반응되어 생산물 3을 제공한다. 상기 화합물의 족들은 내인성 리간드에 관하여 상당히 더 높은, GPR17에 대한 고친화도를 보유하고, 상기 수용체와 상호작용하는 것으로 알려진 리간드, 즉, P2Y 수용체 및 CysLTRs의 작용제 (agonists) 및 길항제 (antagonists)에 관련되지 않는다.
GPR17 상에 여기서 청구된 화합물에 대해 평가된 도킹 에너지는 다음의 실시 예에서 설명된 바와 같이, 시험된 어떤 다른 화합물에 대해 평가된 도킹 에너지 보다 상당히 우수하다.
본 발명의 화합물은 GPR17과 연관된 다양한 병리학 질환, 특히 다발성 경화증 및 면역 시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환을 치료하는데 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 약제 (medicaments)를 제조하기 위한 방법 및 기술은 기술분야에서 잘 알려져 있다. 대표적인 약학적 제제 및 전달 경로는 하기에 기재된다. 기술분야의 당업자들은 다수의 특별한 구현 예를 포함하는, 여기서 기재된 어떤 하나 이상의 화합물이 표준 약학적 제조 절차를 적용하여 제조되는 것으로 인식할 것이다. 이러한 약제는 약학적 분야에서 잘-알려진 전달 방법을 사용하여 대상에 전달될 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 전술된 바와 같이, 화학식 1, 2, 및 3의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물은 GPR17 활성을 포함하는 질환의 치료, 특히 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 염증성 질환, 면역시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환의 치료에 사용된다. 상기 질환은 헌팅톤병, 마차도-조셉병, 척추 및 연수 근육 위축증 (Spinal and Bulbar muscular Atrophy) (SBMA), 치상핵적핵-담창구시상하부위축증 (Dentatorubral Pallidoluysian Atrophy) (DRPLA), 취약 X 증후군, 취약 XE 정신 지체, 프리드라이히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 척수소뇌성 실조증 (types 8, 10 and 12), 척추성 근육 위축증 (베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-웰란더병), 알츠하이머병, 근위축성측생경화증, 파킨슨병, 픽병 (Pick's disease), 및 해면상뇌병증, 노인성 기억 장애, 은친화 입자 치매 (agyrophilic grain dementia), 피질기저핵 변성 (corticobasal degeneration), 뇌의 맥관구조 (cerebrovasculature)의 발달 기능장애에 기인한 질환, 치매 - 다중 경색, 치매 - 피질하 (subcortical), 루이체 치매 (dementia with Lewy bodies), 인체 면역결핍 바이러스병에서의 치매 (HIV), 독특한 조직구조 결함 치매 (dementia lacking distinct histology), 운동장애 (발작성), 긴장이상증, 본태성 진전증, 전두측두엽 치매, 운동신경원 질환, 다계통 위축증, 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 상태 (demyelinating conditions) (예를 들어, 백색질형성장애증), 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현 예에 있어서, 상기 화합물은 국소성 빈혈, 뇌 외상 (cerebral trauma) 및 MS에서 사용된다.
더욱 바람직한 구현 예에 있어서, 전술된 바와 같은, 화학식 1, 2, 및 3의 화합물의 군으로부터 선택된 화합물은 MS, 정신 분열증, 우울증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, SLA 또는 신경-염증성 질병 (neuro-inflammatory disease)으로부터 선택된, 탈수초 질병 (demyelinizing disease)의 치료에 사용된다.
또 다른 구현 예에 있어서, 상기 화합물은 뇌, 심장, 및 신장 허혈에서 사용된다.
본 발명의 몇몇 구현 예에 있어서, 상기 조성물은 단독으로 투여되는 반면, 몇몇 다른 구현 에에 있어서, 상기 조성물은 고체 지지체와 함께, 또는 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료제와 함께, 전술된 바와 같은, 적어도 하나의 활성 성분/시약을 포함하는 약학적 제제에 바람직하게 존재한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 호환가능하고, 대상에 손상을 주지 않는 의미에서 반드시 "허용가능해야" 한다.
고려된 제제는 경구 및 비경구 투여용으로 적절한 것을 포함하고, 피하, 근육, 정맥 및 피내 투여를 포함한다. 몇몇 구현 예에 있어서, 제제는 단위 복용 형태로 편리하게 존재되고, 약학 분야에서 어떤 알려진 어떤 방법에 의해 제조된다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 담체와 활성 성분을 균일하고 친밀하게 연관 (예를 들어, 혼합)시켜 제조되고, 그 다음 만약 필요하다면 생산물은 성형된다.
경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 제제는 캡슐, 카시에 (cachets), 또는 정제와 같은 개별적 단위로서 존재할 수 있고, 여기서 각각은 활성 성분의 미리결정된 양을; 분말 또는 과립으로; 수성 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로; 또는 수-중-유 (oil-in-water) 액체 유화액 또는 유-중-수 (water-in-oil) 액체 유화액으로서 바람직하게 함유된다. 다른 구현 예에 있어서, 상기 활성 성분은 블루스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트, 등으로 존재한다.
몇몇 구현 예에 있어서, 정제는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 보조제/담체는 개별적 시약을 압축 또는 몰딩에 의해 만들어진다. 바람직한 구현 예에 있어서, 압축된 정제는, 선택적으로 바인더 (예를 들어, 포비돈 (povidone), 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈)와 혼합된, 분말 또는 과립, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 전분 글리콘산 나트륨 (sodium starch glycolate), 가교 포비돈, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈), 계면활성 또는 분산제와 같은 자유-흐름 형태 (free-flowing form)에서 활성 성분을 적절한 기계로 압축하여 제조된다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 화합물의 혼합물 (예를 들어, 활성 성분)을 적절한 기계로 몰딩시켜 제조된다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있고, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 변화하는 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 사용하여, 그 내부에 활성 성분의 서방성 또는 제어 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 정제는 선택적으로 위 외의 다른 소화관의 부분에 방출을 제공하기 위해, 장용성 (enteric) 코팅으로 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해 적절한 제제는 지정된 수령자의 혈액과 등장성의 제제를 만드는, 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저지제 (bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장 멸균 주사액 (isotonic sterile injection solutions); 및 현탁제 및 증점제 (thickening agent), 및 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 표적으로 설계된 리포좀 또는 다른 미세입자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 몇몇 구현 예에 있어서, 상기 제제는 단위-복용량 또는 다중-복용량 밀봉 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 존재/조제되고, 사용 바로 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가를 요구하는 동결건조 (lyophilized) 조건에서 저장될 수 있다. 임시 주사액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 전술된 성분에 부가하여, 본 발명의 제제는 문제의 제제의 타입에 관하여 갖는 기술분야에서의 종래의 다른 시약을 포함할 수 있는데, 예를 들어, 경구 투여용으로 적절한 것은 감미료, 증감제 및 방향제와 같은 또 다른 시약을 포함할 수 있다. 이것은 또한 본 발명의 시약, 조성물, 및 방법들이 다른 적절한 조성물 및 치료법과 조합되는 것으로 의도된다.
실시 예:
실시 예 1. 화학식 1의 N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드의 합성
Figure pct00008
DCM/물 및 KOH 내의 a)의 용액에, DCM 내의 동몰의 양의 벤조일 클로라이드의 용액을 첨가하고, 생산물 b)를 제공하기 위해, 그 다음 EtOH에서 NH2NH2*H2O와 반응시켜, N-[4-(히드라질카보닐)페닐]벤즈아미드) c)을 얻는다.
Figure pct00009
c)는 그 다음 KOH 존재하에서 EtOH 내의 MeNCS와 반응시키고, 그 다음 HCl로 산화시켜, N-[4-(4-메틸-5-설파닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]벤즈아미드 d)를 얻고,
Figure pct00010
EtOH, KOH 및 TEA에서 2-클로로-N-(4-클로로페닐)아세트아미드 e)과 d)를 반응시켜,
Figure pct00011
원하는 생산물 N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드는 얻어진다.
실시 예 2. 화학식 2의 1H-1,5-N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐 벤조디아제핀-1-아세트아미드의 합성
Figure pct00012
[(2-아미노페닐)아미노]메틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트 a)는 140℃의 크실렌에서 반응하여 4-페닐-1,3-디하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-2-온 b)를 제공하고, 그 다음 K2CO3, DMF에서 2-클로로-N-(2,4-디메톡시페닐)아세트아미드 c)와 반응시켜, 원하는 생산물인 1H-1,5-N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐 벤조디아제핀-1-아세트아미드을 제공한다. 상기 2-클로로-N-(2,4-디메톡시페닐)아세트아미드는 환류하에서 MeCN 내의 클로로아세틸 클로라이트와 2,4-디메톡시벤젠아민 (dimetoxybenzenamine)을 반응시켜 얻어진다.
Figure pct00013
실시 예 3, 화학식 3의 3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드의 합성
Figure pct00014
a)는 환류하에서 클로로아세틸 클로라이드와 MeCN에서 반응시켜 b)를 제공하고, 그 다음 K2CO3, DMF에서 2-클로로-1H-벤즈이미다졸과 반응시켜 d)를 제공한다. d)는 그 다음 EtOH에서 NH2NH2*H2O과 반응시켜 e)를 제공하고, 2-클로로-1-(1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에타논)과 반응되고, 원하는 3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드의 획득을 유도한다.
Figure pct00015
실시 예 4, 분자 데이터베이스 제조
Asinex Platinum Collection (http://www.asinex.com/download-zone.html)은 대략 130,000의 자체의 합성 화합물을 함유하는 선도-유사 구조 라이브러리이다. 모든 구조를 함유하는 SD 파일은 다운로드되고, Asinex SD 파일에서 함유된 각 추정 리간드를 위한 단일 저-에너지 형태는 생산된다.
실시 예 5, 분자 도킹 (Molecular docking)
인 실리코 스크리닝은 분자 도킹 접근법으로 수행된다. 1,000 형태들은 이들의 회전가능한 결합을 샘플링시켜 각 리간드에 대해 발생된다. 선택된 대체 방법론은 리간드 원자의 트리플릿 (triplets) 및 수용체 부위 지점의 트리플릿을 중첩시켜 수행된다. 모든 발생된 포즈 (poses)를 스코링하기 전에, 복제 복합체는 제거된다. 채택된 포즈는, 제공된 포즈로부터 리간드의 자유 에너지 결합을 추정하는, London dG 스코어링에 따라 스코어링된다.
Platinum 라이브러리에 함유된 모든 리간드는 상기 절차에 따라 스크린된다. 15 상부 스코어링 화합물은 동일한 도킹 절차에 다시 따르고, 그들 300 포즈의 중 각각 하나에 대해 유지한다. 추정된 결합 친화도 및 리간드 효율은 계산되고, pKi는 London dG 스코어링 함수로 추정된 결합 자유 에너지를 통해 계산된다.
CXCR4 구조 모델 상에 인 실리코 시험된 화합물의 패널에 대해 얻어진 도킹 에너지에 관련된 데이터는 표 1 내지 3에 보고된다. 상기 표들의 제1 부분에 있어서, 여기서 청구된 화합물의 세 가지 족에 속하는 화합물에 관한 데이터는 보고된다. 제2 부분에 있어서, 청구된 구조를 공유하지 않는 화합물에 관련된 데이터는 보고된다. 화합물들의 제2 군에 대하여, 상기 도킹 에너지는 화합물의 제1 군에 대해 관찰된 것보다 상당히 더 높고, 이는 상기 수용체에 대해 낮은 친화력을 의미한다.
화합물 도킹 스코어
화학식 1의 화합물
N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드 -32.569
N-페닐-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드 -7,295
2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드 -9,987
N-나프탈렌-1-일-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드 -18,409
N-티아졸-2-일-2-(5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드 -14,440
N-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드 -5,990
화학식 2의 화합물
1H-1,5-N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐 벤조디아제핀-1-아세트아미드 -32.200
N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드 -8,498
N-(2,3-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드 -29.188
N-(2,6-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드 -24,581
화합물 도킹 스코어
화학식 3의 화합물
3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드 -35.597
2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-에타논 -24.021
2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피롤리딘-1-일-에타논 -23,531
2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논 -22,275
1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-(6,8-디메틸-9H-1,3,4,9-테트라아자-플루오렌-2-일설파닐)-에타논 -21,426
2-[3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논 -21,251
2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에타논 -20,713
2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피페리딘-1-일-에타논 -20,700
2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에타논 -19,385
2-{3-[2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논 -17,248
2-[9-(2-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논 -17,126
2-{3-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1일-에타논 -14,847
1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-에타논 -13,766
2-{3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1일-에타논 -13,030
1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐 -12,962
2-[9-(2-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논 -12,758
N-시클로헥실-2-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-아세트아미드 -12,439
2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논 -12,181
2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에타논 -11,970
2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에타논 -10,300
2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드 -8,359
2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드 -23.545
화합물 도킹 스코어
기타 화합물
벤젠솔폰아미드,4-클로로-N-[(5,6-디하이드로-6-옥소-1,3-다이옥솔o[4,5-g]퀴놀린-7-일)메틸]-N-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]- 208.559
프로판아미드,N-[4-[[2-[(8,9,10,11테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-e]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-일)티오]아세틸]아미노]페닐] 223.048
아세트아미드,N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-2-[(8,9,10,11-테트라하이드로-5-메틸[1]벤조티에노[3,2-e]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-일)티오]- 253.290
아세트아미드,N-[4-(1,1-디메틸에틸)-2-티아졸일]-2-[(5-에틸-8,9,10,11-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-e]-1,2,4-트리아졸로[4,3-c]피리미딘-3-일)티오]- 253.916
참고문헌
Abbracchio MP (2006) EMBO J 25:4615.
Abbracchio MP, Burnstock G, Boeynaems JM, Barnard EA, Boyer JL, Kennedy C, Knight GE, Fumagalli M, Gachet C, Jacobson KA, Weisman GA (2006) Pharmacol Rev. 58(3):281-341.
Abbracchio MP, Burnstock G, Verkhratsky A, Zimmermann H (2009) Trends Neurosci. 32(1):19-29.
Brink C (2003) Adv Exp Med Biol 525:7.
Calleri E, Ceruti S, Cristalli G, Martini C, Temporini C, Parravicini C, Volpini R, Daniele S, Caccialanza G, Lecca D, Lambertucci C, Trincavelli ML, Marucci G, Wainer IW, Ranghino G, Fantucci P, Abbracchio MP, Massolini G (2010) J Med Chem 53:3489.
Ceruti S, Villa G, Genovese T, Mazzon E, Longhi R, Rosa P, Bramanti P, Cuzzocrea S, Abbracchio MP (2009) Brain 132:2206.
Chen Y, Wu H, Wang S, Koito H, Li J, Ye F, Hoang J, Escobar SS, Gow A, Arnett HA, Trapp BD, Karandikar NJ, Hsieh J, Lu QR (2009) Nat Neurosci 12:1398.
Ciana P, Fumagalli M, Trincavelli ML, Verderio C, Rosa P, Lecca D, Ferrario S, Parravicini C, Capra V, Gelosa P, Guerrini U, Belcredito S, Cimino M, Sironi L, Tremoli E, Rovati GE, Martini C, Eberini I, Daniele S, Parravicini C, Sensi C, Trincavelli ML, Martini C, Abbracchio MP (2011) J Comput Aided Mol Des 25:743:752.
Fumagalli M, Daniele S, Lecca D, Lee PR, Parravicini C, Fields RD, Rosa P, Antonucci F, Verderio C, Trincavelli ML, Bramanti P, Martini C, Abbracchio MP (2011) J Biol Chem. 286(12):10593-604.
Lecca D, Trincavelli ML, Gelosa P, Sironi L, Ciana P, Fumagalli M, Villa G, Verderio C, Grumelli C, Guerrini U, Tremoli E, Rosa P, Cuboni S, Martini C, Buffo A, Cimino M, Abbracchio MP (2008) PLoS One 3:e3579.
Pugliese AM, Trincavelli ML, Lecca D, Coppi E, Fumagalli M, Ferrario S, Failli P, Daniele S, Martini C, Pedata F, Abbracchio MP (2009) Am J Physiol Cell Physiol 297:C1028.
Wojciechowski M, Lesyng B (2004) J. Phys. Chem. B 108:18368.
Wu B, Chien EY, Mol CD, Fenalti G, Liu W, Katritch V, Abagyan R, Brooun A, Wells P, Bi FC, Hamel DJ, Kuhn P, Handel TM, Cherezov V, Stevens RC (2010) Science 330:1066.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학 식 3]
    Figure pct00016

    여기서 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클을 형성하고; A는 결합 또는 C이며; 점선은 국소화 또는 비국소화된 이중결합을 나타내고; R은 H, C1-C4 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 벤질, -CH2C(O)R3, -CH2C(O)NR4R5이며; R3은 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고; R4는 H, 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되며; R5는 H, 선택적으로 치환된 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 함께 질소와 부착되어 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 궁극적으로 함유하는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 3-8 원 사이클을 형성하며; Z는 H이거나 또는 사이클의 N상에 폐쇄에 의하거나, 또는, A가 C인 경우, 상기 C상에 폐쇄에 의한 3 N을 포함하는 5 또는 6 원 고리와 바이사이클을 형성하고, 여기서 Z에 의해 형성된 제2 고리는 바람직하게는 5 원 고리이고 이것은 약제로서 사용되는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 융합에 개방된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진을 형성하기 위해 폐쇄되고; A는 C이며, 형성된 6 원 고리는 바람직하게는 방향족 고리이고; Z는 A상의 폐쇄에 의해 상기 6원 고리와 바이사이클을 형성하며, 여기서 Z에 의해 형성된 제2 고리는 융합을 위해 개방된 5 원 고리이고, 바람직하게는 상기 5 원 고리는 트리사이클을 형성하는 선택적으로 치환된 페닐과 융합되며, 바람직하게는 상기 트리사이클은 선택적으로 치환된 5H-[1,2,4]트리아지노[5,6-b]인돌이고; R은 H 또는 C1-C4 아릴인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    A는 결합이고, 상기 3 N을 함유하는 고리는 5 원 고리이며, 상기 화합물은 하기 화학식 3a로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학 식 3a]
    Figure pct00017

    여기서 R1은 H이고 R2는 선택적으로 치환된 페닐이며, 또는 R1 및 R2는 N에 연결되어 피롤리딘, 선택적으로 치환된 피롤리딘, 바람직하게는 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-1-피롤리디닐, 페노티아진, 선택적으로 치환된 피리딘, 피페리딘, 선택적으로 치환된 피페리딘, 바람직하게는 2-메틸 피페리딘, 4-피페리딘 카르복시에스테르, 바람직하게는 4-피페리딘-카르복시에틸에스테르, 4-피페리딘카르복사미드, 3-메틸피페리딘, 4-메틸 피페리딘, 또는 4-페닐메틸피페리딘 또는 3-피페리딘 카르복실산 또는 4-피페리딘 카르복실산, 또는 4-피페리딘 카르복사미드-N-페닐, 또는 3,5-디메틸피페리딘, 또는 2,6-디메틸피페리딘, 또는 4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸-1-일, 4,5-디하이드로-5-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일, 2-클로로-10H-페노티아진-10-일, 6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일, 4-모폴린, 선택적으로 치환된 4-모폴린, 바람직하게는 2,6-디메틸-4-모폴린, 또는 2-메틸모폴린, 인돌린, 선택적으로 치환된 인돌린, 바람직하게는 1-[2,3-디하이드로-5-(1-피페리디닐설포닐)-1H-인돌-1-일], 이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2-메틸-1(2H)-퀴놀린, 1-[3-(2-벤조푸라닐)-5-(2-푸라닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일], 2H-1,5-벤조디아제핀-2-온-4-트리플루오로메틸, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 2,3-디메틸-1H-인돌-1일, 1-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)설포닐]-1-피페라지닐], 벤조티아진, 피페라진, 선택적으로 치환된 피페라진, 바람직하게는 4-니트로페닐피페라진 또는 2-니트로페닐피페라진, 또는 4-(2-피리디닐)1-피페라진, 또는 4-(2-플루오로페닐)설포닐-1-피페라진 또는 4-페닐설포닐-1-피페라진, 또는 3-메틸페닐-1 피페라진, 또는 4-(2-메톡시페닐)피페라진 또는 4-페닐피페라진 또는 4-메틸페닐피페라진 또는 4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라진, 3-트리플루오로메틸페닐-1-피페라진, 또는 2-플루오로페닐-1-피페라진, 피페리딘카르복사미드-N-페닐, 1,3,3-트리메틸-6-아자바이시클로[3.2.1]옥트-6-일, 4,5-디하이드로-3-(2-나프탈레닐)-5-페닐-1H-피라졸-1-일, 4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카보닐]-1-피페라지닐, 피롤리돈, 2(1H)퀴녹살리논, [2,3,디하이드로-5(1-피페리디닐설포닐)1H-인돌-1일], 3,4-디하이드로-2(1H)이소퀴놀리닐, 3,4-디하이드로-2-메틸-1(2H)퀴놀린, 3,4-디하이드로-6(1-피롤리디닐설포닐)1(2H)퀴놀린, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일을 형성하기 위해 폐쇄되고, 바람직하게는 R1 및 R2는 상기 N에 연결되어 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘을 형성하기 위해 폐쇄되며; R은 H, 선택적으로 치환된 벤질 또는 -CH2C(O)NR4R5이고; R4는 H이며; R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 시클로헥산이거나 또는 R4 및 R5는 질소에 부착되어 피롤리딘을 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R6 및 R7는 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 8 원을 갖는 포화 또는 불포화 사이클을 형성하기 위해 폐쇄되며; 바람직한 구현 예에 있어서, R6 및 R7는 4H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-f]푸린-6,8(5H,7H)-디온, 바람직하게는 5,7-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-f]푸린-6,8(5H,7H)-디온 또는 4H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]벤즈이미다졸로부터 바람직하게 선택된, 트리사이클을 형성하는 사이클에서 폐쇄된다.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 3-[[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]티오]-N-(2-메틸페닐)-9H-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]벤즈이미다졸-9-아세트아미드, 2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[9-(4-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[3-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-피페리딘-1-일-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-{3-[2-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-[9-(2-클로로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-{3-[2-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 1-(2,3-디하이드로-인돌-1-일)-2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-에타논, 2-{3-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸설파닐]-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐, 2-[9-(2-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, N-시클로헥실-2-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸설파닐)-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-9-일]-아세트아미드, 2-[9-(4-플루오로-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-피롤리딘-1-일-에타논, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-1-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-1-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에타논, 2-[9-(4-메틸-벤질)-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐]-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드, 2-(9-벤질-9H-벤조[4,5]이미다조[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-아세트아미드를 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학 식 1]
    Figure pct00018

    여기서 R은 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 페닐, 선택적으로 치환된 페닐이고; R2는 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클이며; R3는 H, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 NHC(O)R1이고, 여기서 R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클 또는 약제로서 사용하기 위한 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    R은 H, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질을 포함하는 군으로부터 선택되고; R2는 H, 나프탈렌, 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐, 벤즈이미다졸, 바람직하게는 2-메틸벤즈이미다졸을 포함하는 군으로부터 선택되며; R3는 H, 4-메틸, 4-NHC(O)R1을 포함하는 군으로부터 바람직하게 선택되고, 여기서 R1은 페닐 또는 모노, 바이 또는 트리 치환된 페놀이며, 여기서 상기 페닐상의 치환체는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 아세틸, C1-C4 알콕시, 카르복시 C1-C4 알킬, F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 니트로, CN으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    R은 H 또는 메틸이고; R2는 H, 나프탈렌, 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐, 벤즈이미다졸, 바람직하게는 2-메틸벤즈이미다졸이며; R3는 H, 4-메틸, 4-NHC(O)R1이고, 여기서 R1은 페닐, 바람직하게는 4Cl-페닐인 화합물.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 화합물은 N-페닐-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, 2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-나프탈렌-1-일-2-(5-m-톨릴-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-티아졸-2-일-2-(5-p-톨릴-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-(2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-2-(5-페닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-아세트아미드, N-[4-[5-[[2-[(4-클로로페닐)아미노]-2-옥소에틸]티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]-벤즈아미드를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학 식 2]
    Figure pct00019

    여기서 R2는 H, C1-C4 선형 또는 분지형 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 선택적으로 치환된 알킬 페닐, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클이고, R은 H, C1-C4 선형 또는 분지형 선택적으로 치환된 알킬 페닐, N, O, S로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 궁극적으로 함유하고 선택적으로 치환된 3 내지 16 원을 갖는 포화 또는 불포화 모노, 바이 또는 트리사이클 또는 약제로서 사용하기 위한 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
  10. 청구항 9에 있어서,
    R2는 H, 페닐, 또는 모노, 바이 또는 트리 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐상의 치환체는 메틸, 에틸, 메틸에틸, 아세틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, I, 카르복시에틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되며; R는 H, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 모노, 바이 또는 트리 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐상의 치환체는 메틸, 에틸, 메틸에틸, 아세틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl, Br, I, 카르복시에틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R은 1,3-벤조다이옥솔-5-일-2,3-디하이드로, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2-푸라닐메틸, 시클로헥산인 화합물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    R2는 페닐이고, R은 2,4 디메톡시페닐, 벤질, 2,3-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐인 화합물.
  12. 청구항 9에 있어서,
    상기 화합물은 N-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-페닐-1H-1,5-벤조디아제핀-1-아세트아미드, N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드, N-(2,3-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드, N-(2,6-디메틸-페닐)-2-(2-옥소-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 GPR17 기능장애를 포함하는 장애의 치료에 사용되며, 상기 장애는 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 염증성 질환, 면역시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환을 포함하는 군으로부터 바람직하게 선택되는 화합물.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 약학 조성물은 만성 및/또는 급성 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 다발성 경화증, 염증성 질환, 면역시스템을 포함하는 병증, 심혈관계 질환, 신장 질환의 치료에 유효한 부가적인 유효 성분을 더욱 포함하는 약학 조성물.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서,
    상기 약학 조성물은: 헌팅톤병, 마차도-조셉병, 척추 및 연수 근육 위축증 (SBMA), 치상핵적핵-담창구시상하부 위축증 (DRPLA), 취약 X 증후군, 취약 XE 정신 지체, 프리드라이히 운동실조, 근긴장성 이영양증, 척수소뇌성 실조증 (타입 8, 10 및 12), 척추성 근육 위축증 (베르드니히-호프만병, 쿠겔베르그-웰란더병), 알츠하이머병, 근위축성측생경화증, 파킨슨병, 픽병, 및 해면상뇌병증, 노인성 기억 장애, 은친화 입자 치매, 피질기저핵 변성, 뇌의 맥관구조의 발달 기능장애에 기인한 질환, 치매 - 다중 경색, 치매 - 피질하 (subcortical), 루이체 치매, 인체 면역결핍 바이러스병에서의 치매 (HIV), 독특한 조직구조 결함 치매, 운동장애 (발작성), 긴장이상증, 본태성 진전증, 전두측두엽 치매, 운동신경원 질환, 다계통 위축증, 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 질환 (예를 들어, 백색질형성장애증), 혈관성 치매를 포함하는 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  17. 다발성 경화증을 치료하기 위한 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
KR1020147034470A 2012-05-09 2012-05-09 Gpr17 수용체 조절제 KR20150008468A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2012/058500 WO2013167177A1 (en) 2012-05-09 2012-05-09 Gpr17 receptor modulators.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150008468A true KR20150008468A (ko) 2015-01-22

Family

ID=46146827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147034470A KR20150008468A (ko) 2012-05-09 2012-05-09 Gpr17 수용체 조절제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9879030B2 (ko)
EP (1) EP2850068B1 (ko)
JP (1) JP6082457B2 (ko)
KR (1) KR20150008468A (ko)
CN (1) CN104428288B (ko)
IL (1) IL235557B (ko)
WO (1) WO2013167177A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744455B (zh) * 2015-02-10 2018-03-13 南开大学 一类ntr1小分子拮抗剂
TWI754702B (zh) 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺
EP3584244A1 (en) 2018-06-20 2019-12-25 UCB Pharma GmbH Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides
CN113993845A (zh) 2019-06-17 2022-01-28 优时比制药有限公司 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1596719A1 (ru) * 1989-01-12 1996-09-10 Научно-исследовательский институт гигиены и профпатологии 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии
JP2000510164A (ja) * 1997-02-14 2000-08-08 バイエル・コーポレーシヨン 選択的神経ペプチドｙ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US7037902B2 (en) 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
US7501405B2 (en) * 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
ITMI20042007A1 (it) 2004-10-21 2005-01-21 Consiglio Nazionale Ricerche "modulatori del ricettore gpr17 e loro impieghi terapeutici"
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US20090118135A1 (en) 2007-06-08 2009-05-07 The Burnham Institute Methods and compounds for regulating apoptosis
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2929851B1 (fr) * 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
US20110212467A1 (en) * 2008-08-27 2011-09-01 University Of Southern California INHIBITORS OF dUTPase
US20120100609A1 (en) * 2009-03-27 2012-04-26 Crawford Brett E N-linked glycan biosynthesis modulators
US20100248365A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Ganglioside biosynthesis modulators
US20110212994A1 (en) * 2009-06-26 2011-09-01 Brian Clem Small Molecule Choline Kinase Inhibitors, Screening Assays, and Methods for Safe and Effective Treatment of Neoplastic Disorders
US8377639B2 (en) * 2009-06-26 2013-02-19 University Of Massachusetts Compounds for modulating RNA binding proteins and uses therefor
US8673913B2 (en) * 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CN104428288B (zh) 2018-03-13
US20150141410A1 (en) 2015-05-21
JP6082457B2 (ja) 2017-02-15
IL235557B (en) 2018-11-29
CN104428288A (zh) 2015-03-18
JP2015515996A (ja) 2015-06-04
EP2850068A1 (en) 2015-03-25
WO2013167177A1 (en) 2013-11-14
US9879030B2 (en) 2018-01-30
IL235557A0 (en) 2015-02-01
EP2850068B1 (en) 2019-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016206247B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CA2465328C (en) Piperidines
KR100667645B1 (ko) 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
CN102282131B (zh) 作为钙离子通道阻断剂的新的苯磺酰胺
ES2292854T3 (es) Moduladores triazol sustituidos con heteroarilo del receptor-5 metabotropico de glumatamato.
CA2400479C (en) Platelet adp receptor inhibitors
EP1558600B1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP4460292B2 (ja) ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
EP2811997B1 (en) Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
KR20150008468A (ko) Gpr17 수용체 조절제
JP2003300959A5 (ko)
SG189387A1 (en) Cxcr4 receptor antagonists
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
EA019192B1 (ru) Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора
SK9062003A3 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
CA2901577A1 (en) Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
JP2006502163A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
MX2014013734A (es) Inhibidores de nampt.
CA3085333A1 (en) Substituted indole ether compounds
CA2420568C (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
CA2521396A1 (en) Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
JP2010180234A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
CN104602681A (zh) 取代的吡啶酰胺激酶抑制剂
ITMI20120785A1 (it) Modulatori del recettore gpr17

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application