JP2006502163A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼgキナーゼ3(GSK3β)などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、M.Haleら、WO02/22610 A1およびY.Metteyら、J.Med.Chem.,(2003)46 222−236に記載される。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、G1期、S期またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、CDK機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。CDK2およびCDK4は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期からS期への進行に必要とされ、そして、CDK2は、G1チェックポイントの重要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。CDK2経路は、腫瘍鎖プレッサー機能(例えば、p52、RBおよびp27)およびオンコジーン活性化(サイクリンE)のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、CDK2の補活性化因子であるサイクリンEとCDK2のインヒビターであるp27の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、CDK2活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、CDK2およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン5’−トリホスフェート(ATP)競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのCDKインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第6,413,974号、第1欄、第23行〜第15欄、第10行は、種々のCDK、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、CDKに関連する1種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。
Rは、H、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(上記ヘテロアリールのN−オキシドを含む)、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、
R2は、R9、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−CF3、−C(O2)R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すR9の表から独立して選択される1個〜6個のR9基で置換されたアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される1個〜3個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される1個〜3個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
R2についての上記の定義における1つ以上のアリールおよび/または1つ以上のヘテロアリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、CN、−OR5、SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群から独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−C(O)NR5R6、−C(O)OR4、−NR5R6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
R3についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がR3について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)nOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)nNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から独立して選択され;
R4はH、ハロまたはアルキルであり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−(CR4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−(CR4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群から独立して選択されるか;あるいは
必要に応じて、(i)該部分−NR5R10中のR5およびR10、または(ii)該部分−NR5R6中のR5およびR6が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、1つ以上のR9基で独立して置換され;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から独立して選択され;
R8は、R6,−C(O)NR5R10,−S(O2)NR5R1、−C(O)R7および−S(O2)R7からなる群から選択され;
R9は、ハロゲン、CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
mは0〜4であり
nは1〜4であり、そして
pは1〜4であり、
但し、R2がフェニルであり、R3がアルキルでもアルキニルでもハロゲンでもない場合、かつ、R2がアリールである場合、Rが
1つの実施形態において、本発明は、構造式IIIにより表されるピラゾール[1,5−a]ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
さらなる実施形態において、R4はHである。
(表1)
上記で、およびこの開示全体を通して使用されるように、以下の用語は、別段記載されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;および黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス(例えば、良性の前立腺過形成)、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。
式IIIの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ(例えば、プロテインキナーゼC、her2、raf1、MEK1、MAPキナーゼ、EGFレセプター、PDGFレセプター、IGFレセプター、P13キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、Abl)のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
適切な固体キャリア(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース)は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、A.Gennaroら編、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(1990)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvaniaに見出され得る。
薄層クロマトグラフィー:TLC
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロアセテート:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分光計:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析計:LCMS
高分解能質量分析計:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(周囲):約25℃
ジメトキシエタン:DME
一般に、本発明に記載される化合物は、下記のスキーム1における一般経路によって調製され得る
(調製実施例)
(調製実施例1)
(調製実施例2〜4)
調製実施例1に記載したのと本質的に同様の手順(ただし、表2のカラム2に示されるニトリルを置換する)によって、表2のカラム3における化合物を調製した:
(調製実施例5)
表3のカラム2に示される酸塩化物に置き換えるのみで、調製実施例6に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表3のカラム3に示されるβ−ケトエステルを調製した:
表4のカラム2に示されるカルボン酸に置き換えるのみで、調製実施例20に記載される条件と基本的に同じ条件によって、表4のカラム3に示されるβ−ケトエステルを調製した:
表5のカラム2に示されるアミノピラゾールおよび表5のカラム3に示されるエステルに置き換えるのみで、調製実施例29に記載される条件と基本的に同じ手順によって、表5のカラム4に示される化合物を調製した:
表6のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例75に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表6のカラム3に示される化合物を調製した:
表7のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例79に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表7のカラム3に示される化合物を調製した:
表8のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例123に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表8のカラム3に示される化合物を調製した:
LCMS:MH+=308。
表9のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例127に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表9のカラム3に示される化合物を調製した:
表10のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例165に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表10のカラム3に示される化合物を調製した:
表11のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例174に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表11のカラム3に示される化合物を調製した:
表2のカラム2に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例183に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表12のカラム3に示される化合物を調製した。
調製実施例188:(アルデヒド):0.4g、39%収率。MS:MH+=254。
調製実施例189:(アルコール):0.25g、24%収率。MS:MH+=256。
(調製実施例198:)
(実施例205:)
イソアミルアルコール(15mL)中6−クロロニコチンアミド(1g、6.39mmol)の溶液に、室温で、Na2CO3(0.81g、7.67mmol)を添加した後、メトキシエチルアミン(0.67mL、7.67mmol)を添加した。その混合物を130℃で16時間加熱し、室温まで冷却し、その後、中程度のガラス原料のフィルターを通してろ過した。生じるろ液を、減圧下で、濃縮し、生じた固体をEt2O(2×10mL)で粉砕した。粗固体を、高減圧下に配置し、1.2g(96%)の淡黄色固体を得た。M+H=196。
THF(5mL)中調製実施例206、工程A由来のアミド(1.2g、6.12mmol)の溶液に、BH3−THFの溶液(43mL;43mmol)の溶液を10分間にわたって滴下した。生じた溶液を室温まで加温し、その後14時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷却し、その後、6M HCl(35mL)、水(30mL)およびMeOH(150mL)で処理した。この混合物を8時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗残留物を、MeOHで粉砕し、減圧下で濃縮し、そして、高減圧下に配置し、ジヒドロクロライド塩として、1.6g(82%)の白色固体を得た。M+H(遊離塩基)=182.0。この物質を、7−Cl付加物とのカップリングにおける原料に使用した。
表13の列2に示されるアミンおよび表13の列3に示されるアミンを使用することによってのみで、調製実施例206に示される本質的に同一の公知の手順によって調製した:
MeOH(300mL)中のアルデヒド(50g、0.41mol)(WO 0232893)の溶液を、0℃まで冷却し、NaBH4(20g、6バッチ中0.53mol)で20分間にわたって注意深く処理した。次いで、その反応物を20℃まで加温し、4時間攪拌した。その混合物を再度0℃まで冷却し、飽和水性NH4Clを用いてクエンチし、その後濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10% 7N NH3−MeOH/CH2Cl2)により、第一級アルコール(31g、62%)を淡黄色固体として得た。
CH2Cl2(500mL)中の調製実施例216、工程A由来のアルコール(31g、0.25mol)のスラリーを、0℃まで冷却し、SOCl2(55mL、0.74モル、30分にわたって)でゆっくりと処理した。次いで、その反応物を、20℃で一晩攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中でスラリーにし、次いで、ろ過した。生じたベージュの固体を、減圧下で、一晩乾燥させた(38.4g、52%、HCl塩)。
攪拌子を入れた15mLの圧力管に、調製実施例216、工程B由来の塩化物(150mg、0.83mmol)を添加し、その後7M NH3/MeOH(10mL)を添加した。生じる溶液を室温で48時間攪拌し、それからその混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体(0.146g、83%)を得た。M+H(遊離塩基)=140。
MeOH/THF(2mL/2mL)中のアルデヒド(WO 02/32893)(0.46g、2.07mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(94mg、2.48mmol)を、一部分添加した。生じる混合物を12時間室温で攪拌し、飽和NH4CL水溶液(3mL)で希釈した。その混合物を減圧下で濃縮し、生じた水相をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し(1×5mL)、乾燥し(Na2SO4)、その後ろ過した。有機相を、減圧下で濃縮し、417mgの白色固体を得た(90% 収率)。M+H=225。
CH2Cl2(4mL)中の調製実施例222、工程A由来の粗アルコール(0.4g、1.78mmol)に、SOCl2(0.65mL、8.91mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、407mgの淡黄色固体を得た(94%)。M+H=243。粗生成物をさらなる精製なしに、先に進めた。
圧力管中の調製実施例222、工程B由来の粗塩化物の溶液に、7M NH3/MeOH(35mL)を入れ、その混合物を72時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、257mgの黄色の半固体を得た(85%)。M+H(遊離塩基)=224。
表14の列2の臭化物を置換するのみで、調製実施例224に記載される手順と本質的に同一の手順を続けることによって、表14の列3の化合物を調製した。
調製実施例229に示される手順と本質的に同一の手順を続けることによって、表15の列3の化合物を調製した。
DMF(50mL)中4−フルオロベンゾニトリル(3g、25mmol)およびイミダゾリルナトリウム(2.48g、27.5mmol)の混合物を、80℃で、Ar下で、12時間攪拌した。反応の進行を、TLCによってモニタリングした。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後、残留物を50mLの水で希釈し、攪拌した。水性混合物を、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を無水MgSO4上で、乾燥し、濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィーによって、4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリルを単離した(3.6g、78%)。LCMS:MH+=170;1H NMR(CDCl3)δ8.0(s,1H),7.5(d,2H),7.4(m,3H),7.3(d,1H)。
4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリル(1g、5.92mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、室温で、LAH−THF(THF中1M、18mL)の攪拌溶液に滴下した。その反応混合物をAr下で、2時間灌流し、その進行を、TLCによってモニタリングした。その混合物を0℃まで冷却し、飽和Na2SO4−H2O溶液の滴下によりクエンチした。その混合物を、1時間攪拌し、その後ろ過し、リチウム塩を取り除いた。ろ液を無水MgSO4上で乾燥させ、その後、濃縮して4−(1−イミダゾリル)−ベンジルアミン(0.8g、80%)を得た。LCMS:MH+=174。
上述の手順と本質的に同一の手順によって、表16のカラム7の化合物を、表16のカラム3に示した方法で還元し、表16のカラム4の化合物を調製した。
添加し、そしてこの混合物を、70℃で20時間撹拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム(30×5cm)上にクロマトグラフし、ジクロロメタン中3%メタノールを溶出液として用いて、3−(ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルピペリジン(1.331g、52%)を得た:
加えた。この溶液を、25℃で0.5時間撹拌した。メタノール(300mL)を加え、次いでBioRad AG1−X8樹脂(OH−形状)を、pHが−10になるまで加えた。この樹脂を濾過して除き、メタノールで洗浄した(2×200mL)。合わせた溶出液を、乾燥するまで蒸発させ、そして残渣を、シリカゲルカラム(30×2.5cm)上にクロマトグラフし、10%(メタノール中10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを溶出液として用いて、3−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン(69.2mg、35%)を得た:
表17に列挙したように、調製実施例248と類似の様式で、ベンジル保護し黒アルキルアミン(カラム2)を、所望の塩酸アミノシクロアルカノール誘導体(カラム3)に変換した。
L−プロリンメチルエステル塩酸塩(0.50g,3.0mmol)のCH2Cl2溶液(15ml)に、0℃にてEt3N(1.1ml,7.55mmol)を加え、その後、TFAA(0.56ml,3.92mmol)を加えた。この混合物を、12時間室温にて攪拌して、1N HCl(25mL)を加えた。層を分離して、有機層を、飽和NaHCO3水溶液(1×25ml)およびブライン(1×25ml)で順次に洗浄した。この有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、0.72g(100%)の黄色油状物を得た。M+H=226。この粗製物質を、さらに精製せずに工程Bに用いた。
調製実施例253、工程Aで調製される化合物(0.68g,3.0mmol)のTHF溶液(20mL)に、0℃にてMeMgl(5.1ml,3.0MのEt2O)を10分間かけて滴下した。得られる溶液を16時間室温にて攪拌して、このとき飽和NH4Cl水溶液を添加することにより混合物をクエンチした。この混合物を乾燥状態まで濃縮して、得られる残渣を、EtOAc(100ml)を用いて45分間攪拌して濃縮した。この濾液を減圧下で濃縮して、0.68g(100%)の黄色/褐色油状物を得た。M+H=226。この粗製物質を、さらに精製せずに工程Cに用いた。
調製実施例253、工程Bで調製される化合物(0.68g,3.0mmol)のMeOH溶液(5ml)に、KOH(0.68g,12.1mmol)のMeOH溶液(5ml)を加えた。この混合物を、12時間還流攪拌して、そして72時間室温にて攪拌して、このときこの混合物を、乾燥状態まで濃縮した。この粗製残渣を、EtOAc(50ml)に懸濁して、30分間激しく攪拌して、濾過した。この手順をさらに2回繰り返して、得られる濾液を減圧下で濃縮して、128mg(33%)の栗色/褐色油状物を得た。M+H=130。この物質を、さらに精製せずに次のカップリング工程に使用した。
(実施例1)
(実施例2〜210)
表18のカラム2に示される塩化物および表18のカラム3に示されるアミンを置換するだけで、本質的には実施例1に記載される同一の手順に従って、表18のカラム4の組成物を調製した:
(表18)
表19のカラム2に示される化合物と表19のカラム3に示される化合物とを結合させて、本質的には実施例213に記載される同一の手順によって、表19のカラム3に示される化合物を調製した。
表20のカラム1に示される化合物と適切なアルコールとを結合させて、本質的には実施例218に記載される同一の手順によって、表20のカラム2に示される化合物を調製した。
表21のカラム1に示される化合物と適切なアミンとを結合させて、本質的には実施例227に記載される同一の手順によって、表21のカラム2に示される化合物を調製した。
表22のカラム2に示される化合物と表22のカラム3に示される化合物とを結合させて、本質的には実施例236に記載される同一の手順によって、表22のカラム4に示される化合物を調製した。
表23のカラム1に示される化合物から出発して、本質的には実施例257に記載される同一の手順によって、表23のカラム2に示される化合物を調製した。
表24のカラム1に示される化合物から出発して、本質的には実施例262に記載される同一の手順によって、表24のカラム2に示される化合物を調製した。
(実施例269〜275)
表25のカラム2のアミンおよび表25のカラム3のクロリドを置換するだけで、本質的には実施例268に記載される同じ手順によって、表25のカラム4に示される化合物を調製した。
ms:MH+=414;mp=110〜115℃。
(工程A):
表26のカラム2に示されるクロリドおよび表26のカラム3に示される有機亜鉛反応剤を置換するだけで、本質的には実施例279に記載される同じ手順に従うことによって、表26のカラム4の化合物を調製した。
(実施例299〜300):
表27、カラム2に示される化合物を置換するだけで、本質的には実施例298に記載される同じ手順によって、表27、カラム3に示される化合物を調製した:
実施例303由来のアルデヒド(100mg,0.30mmol)のTHF溶液(1mL)に、0℃にてシクロヘキシル臭化マグネシウム(0.46mL、Et2O中2.0M)を5分間にわたって滴下した。得られる混合物を、0℃にて2時間攪拌し、そして室温にて12時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却して、飽和NH4Cl(3mL)およびCH2Cl2(5mL)で処理した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(1×5mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、110mgの淡黄色半固体(89%)を得た。M+H=414。この物質を、さらに精製せずに粗製の状態で工程Bに用いた。
アルコール(53mg,0.13mmol)のCH2Cl2溶液(0.5mL)に、0℃にてEt3SiH(24μl,0.15mmol)を加え、その後TFA(24μL,0.30mmol)を加えた。混合物を、0℃にて2時間攪拌して、そして室温で2時間攪拌してすぐに、追加分のEt3SiH(24μL,0.15mmol)およびTFA(24μL,0.30mmol)を加えて、混合物を室温にて3時間攪拌した(TLCにより完結するまで)。混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を、CH2Cl2(5mL)と飽和NaHCO3(2.5mL)との間で分配した。層を分離して、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(1×5mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、CH2Cl2/MeOH(22:1)で溶出する分取TLC(8×1000μM)により精製して、黄色半固体の29mg(56%)を得た。M+H=398。
実施例303由来のアルデヒドを使用し、そして表28のカラム2に示されるグリニヤール試薬または有機リチウム試薬を置換して、本質的には実施例304に記載される同じ手順によって、表28のカラム3の化合物を調製した:
実施例316由来のスルフィンイミン(50mg,0.12mmol)のCH2Cl2溶液(2.5mL)に、−40℃にてMeMgBr(96ml,0.29mmol)を滴下した。混合物を、−40℃にて5時間攪拌し、そして室温にて12時間攪拌した。追加分のMeMgBr(96ml,0.29mmol)を加えて、混合物を12時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えて、混合物をEtOAc(3×4ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して30mgの粗製残渣(58%)を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。
メタノール(2mL)中の工程A由来の粗製物質(30mg,0.067mmol)に、濃HCl(2mL)を加えた。混合物を室温にて12時間攪拌して、混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2(3mL)と飽和NaHCO3(2mL)との間で分配して、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×3mL)で抽出して、有機層を合わせた。有機層を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として6mg(24%)の表題化合物を得た。mp100〜102℃;M+H=345。
表29のカラム2のアミンを置換して、調製実施例187.10由来の3−H付加体を使用するだけで、本質的に実施例320に記載される同じ手順に従って、表29のカラム3の化合物を調製した:
(工程A)
表30のカラム2に示されるアニリンおよび表30のカラム3に示されるアルデヒドを利用することのみで、実施例333に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表30のカラム4の化合物を調製した:
アニリン(0.20g、0.69mmol)とアルデヒド(0.13g、0.83mmol)との実施例333に記載される反応条件下での反応は、黄色固体として70mg(23%)のチオメチル誘導体を与えた。
実施例338からのチオメチル誘導体のジオキサン(2mL)溶液に、Boc2O(61mg、0.28mmol)、続いて、DMAP(21mg、0.17mmol)を添加した。この混合物を14時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー(6×1000μMプレート)によって精製して、黄色固体として61mg(83%)の表題化合物を得た。M+H=528。
実施例338、工程Bからのチオメチル誘導体(41mg、0.078mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、一部でMCPBA(33mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を3時間室温で攪拌し、そして混合物をCH2Cl2(5mL)および飽和NaHCO3(2.5mL)水溶液で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、40mg(92%)のスルホン付加物を淡黄色固体として得た。M+H=560。
実施例338、工程C(75mg、0.13mmol)および攪拌棒を入れたフラスコに、モルホリン(2ml、22mmol)を添加した。この混合物を12時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして高減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を、CH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー(6×1000μMプレート)によって精製して、黄色固体として41mg(68%)の表題化合物を得た。mp209〜210℃。M+H=466。
室温で、5−クロロ付加物(0.15g、0.34mmol)のジオキサン/DIPEA溶液に、シクロペンチルアミン(0.041μL、0.41mmol)を滴下した。得られた溶液を16時間還流して攪拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー(8×1000μM)によって精製して、148mg(89%)の黄色油状物を得た。M+H=489。
実施例340、工程A(135mg、0.28mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、TFA(0.54mL、7.0mmol)を滴下した。得られた溶液を18時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をCH2Cl2(5mL)中に再溶解し、有機層を連続的に、飽和NaHCO3(2×2mL)水溶液およびブライン(1×2mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー(8×1000μM)によって精製して、105mg(97%)の白色固体を得た。mp120〜122℃;M+H=389。
表31のカラム2の塩化物に置換し、そして表31のカラム3に示される方法によってt−ブトキシカルボニル保護基を除去することのみで、実施例340に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表31のカラム3に示される化合物を調製した。
調製実施例193.10において調製される化合物に置き換えるのみで、実施例341、工程Aおよび工程Bに示される条件と基本的に同じ条件によって、表32のカラム4の化合物を調製した。
表33に記載されるカラム2に示される酸素求核剤または硫黄求核剤を利用し、表33のカラム3に列挙される切断方法を利用することによって、Chem.Pharm.Bull.1999,47,928−938に示される手順によって、表33のカラム4の化合物を調製した:
(表33)
実施例422に概説される手順を利用して、アミノ化合物(カラム2)を、表34の対応するメタンスルホンアミド(カラム3)に変換した。
(工程A)
(工程A)
(工程A)
(工程A)
表38のカラム2に示す化合物を置換したこと以外は実施例462に示した手順と本質的に同じ手順により、表38のカラム3に示す化合物を調製した。
表39のカラム2に示す化合物を置換したこと以外は実施例475に示した手順と本質的に同じ手順により、表38のカラム3に示す化合物を調製した。
表40のカラム2に示すカルボン酸および表40のカラム3に示すアミンを置換したこと以外は実施例480に示した手順と本質的に同じ手順により、表40のカラム4に示す化合物を調製した。
表41のカラム2に示す化合物を置換したこと以外は実施例513に示した手順と本質的に同じ手順により、表41のカラム3に示す化合物を調製した。
5−ピペリジニル並行ライブラリー形成についての一般的手順:
無水CH2Cl2(1.5mL)中の表42のカラム2に示す出発物質(80mg、0.21mmol)の混合物に、DIPEA(75μL、0.42mmol)および適切なキャッピング試薬(1.1当量、0.23mmol)を添加した。1〜2時間後、反応混合物を1000ミクロン分取TLCプレートに適用し、続いて8〜10%のEtOH−CH2Cl2を溶離液として用いた展開して、表42のカラム3に示す化合物を得た。
一般的プロトコル:
パラレル合成を、他で記載されるように96ウェル ポリプロピレンブロックにおいて行なった。加熱が必要とされる場合、反応を、ポリプロピレンマットで個々にシールされた2.5mLガラスチューブ中で行い、加熱は、熱伝達ブロックにより達成した。
p−ジオキサン中の3−ブロモ−5−クロロ−7−N−Boc−アルキルアミノ−ピラゾロ[1,5a]ピリミジン(17mg,0.04mmol)に、DIEA(9μL,0.05)を加えた後、シクロプロピルメチルアミン(80μL、0.08mmol、イソプロパノール中の1M溶液)を加えた。この反応混合物を、90℃まで36時間加熱して、次いで、室温まで冷却した。混合物を、P−NCO(Argonaut Tech.Inc 70mg,0.12mmol),およびP−CO3 −(Argonaut Tech.Inc 70 mg,0.24mmol)で処理して、室温で12〜18時間振盪した。溶液を濾過して、乾燥状態までエバポレートして、生成物を得た。
工程A由来の生成物を、35%TFA/DCMに溶解して4時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。この残渣を、MeOH中の10%HCl水溶液処置して、2時間攪拌して、次いで濃縮して、所望の生成物を得た。実測値 m/z 375.21。
工程A由来の生成物を、EtOHに溶解して、Ambersep(商標登録)900−OHイオン変換樹脂(Acros,100mg)で処理して、穏やかに攪拌しながら48時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却して、濾過して、濃縮して、所望の生成物を得た。
一般的手順1に記載される手順および以下に示される実施例462由来の化合物を利用することにより、表43に示される実測値 m/zの化合物を調製した。
(バキュロウイルス構築):サイクリンAおよびサイクリンEを、アミノ末端部にGluTAG配列(EYMPME)を加えて、PCRによりpFASTBAC(Invitrogen)にクローン化して、抗GluTAGアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約46kDa(サイクリンE)および50kDa(サイクリンA)の大きさであった。CDK2をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ(YDVPDYAS)を加えて、PCRによりpFASTBACにクローン化した。発現するタンパク質は、約34kDaの大きさであった。
Claims (42)
- 以下の構造式:
ここで:
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(該へテロアリールのN−酸化物を含む)、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−、ヘテロアリール、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一かもしくは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10よりなる群から独立に選択される:
R2は、R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、および以下に示されるR9のリストから独立に選択される1〜6のR9で置換されたアルキル、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、およびフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立に選択される1〜3のアリール基、またはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合されたアリール、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、およびフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立に選択される1〜3のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリール基と縮合されたヘテロアリール、
ここでR2についての上記定義における一以上のアリールおよび/もしくは一以上のヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であるかもしくは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリール、およびOCF3よりなる群から独立に選択される;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−OR6、−SR6、−C(O)N(R5R6)、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、
ここでR3についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、ならびにR3について真上に示された構造のヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であり得るかもしくは異なるものであり得る一以上の部分で独立に置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)pOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)pNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6よりなる群から独立に選択されるが、ただし、ヘテロシクリル環上において、窒素原子に隣接する炭素原子は−OR5部分を保有しない;
R4は、H、ハロ、またはアルキルである;
R5は、H、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−(CR4R5)p−R6、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10よりなる群から独立に選択される:
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−C(CR4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5よりなる群から独立に選択されるか:
あるいは必要に応じて(i)−NR5R10部分のR5およびR10、または、(ii)−NR5R6部分のR5およびR6は、一緒に結合されてシクロアルキル部分、もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、ここで該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、必要に応じて一以上のR9で独立に置換される;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で独立に置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10、および−N(R5)C(O)NR5R10よりなる群から独立に選択される;
R8は、R6、−OR6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NHR5、ヘテロシクリル、および−S(O2)R7よりなる群から独立に選択される;
R9は、ハロゲン、−CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7、および−N(R5)C(O)NR5R10よりなる群から選択される;
mは、0〜4である;
nは、1〜4であり;そして
pは、1〜4である、
但し、R2が、フェニルである場合、R3は、アルキル、アルキニル、またはハロゲンではなく、そしてR2が、アリールである場合、Rは、
- Rは、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールアルキル(該へテロアリールのN−酸化物を含む)であり、ここで該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて請求項1に述べられるような一以上の部分で置換され得る;
R2は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CN、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキニルである;
R3は、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−NR5R6、
ここでR3について真上に示す該アルキル構造、アリール構造、ヘテロアリール構造、シクロアルキル構造、およびヘテロシクリル構造は、必要に応じて、同一であり得るか、または異なるものであり得る一以上の部分で置換され、各部分は、ハロゲン、CF3、OCF3、低級アルキル、CN、−C(O)R5、−S(O2)R5、−C(=NH)−NH2、−C(=CN)−NH2、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−SR5、およびOR5、よりなる群から独立に選択されるが、ただし、ヘテロシクリル環上において、窒素原子に隣接する炭素原子は−OR5部分を保有しない;
R4は、Hまたは低級アルキルである;
R5は、H、低級アルキル、またはシクロアルキルである;
nは、1〜2である;そして
pは、1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - Rは、ヒドロキシアルキル、−(CHR5)n−アリール、または−(CHR5)n−ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の基で置換され、各基は、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−C(O)N(R5R6)、−S(O2)R5、−S(O2)N(R5R6)、アルコキシ、およびハロよりなる群から独立に選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2は、Br、Cl、CF3、CN、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−OR6で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項2に記載の化合物。
- R4は、Hまたは低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R5は、Hである、請求項2に記載の化合物。
- nは、1である、請求項2に記載の化合物。
- pは、1である、請求項1に記載の化合物。
- Rは、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Rは、ピリド−3−イルメチルであり、ここで該ピリジルは、非置換であり得るか、または必要に応じて請求項1に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- Rは、ピリド−4−イルメチルであり、ここで該ピリジルは、非置換であり得るか、または必要に応じて請求項1に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- Rは、ピリド−2−イルメチル、ピリド−3−イルメチル、またはピリド−4−イルメチルのN−酸化物であり、ここで該ピリジルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて請求項1に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- R2は、Brである、請求項4に記載の化合物。
- R2は、Clである、請求項4に記載の化合物。
- R2は、エチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2は、シクロプロピルである、請求項4に記載の化合物。
- R2は、エチニルである、請求項4に記載の化合物。
- R3は、低級アルキル、シクロアルキルへテロシクリル、アリール、または−N(R5R6)である、請求項2に記載の化合物。
- R3は、イソプロピルである、請求項19に記載の化合物。
- R3は、シクロヘキシルであるか、またはノルボルニルであり、ここで該シクロヘキシル、またはノルボルニルの各々は、非置換であり得るか、または同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、アルキルおよびヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項19に記載の化合物。
- R3は、非置換フェニルである、請求項19に記載の化合物。
- R3は、同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の部分で置換されたフェニルであり、各部分は、F、Br、ClおよびCF3よりなる群から独立に選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記−N(R5R6)のR5は、Hまたはヒドロキシアルキルであり、そして該−N(R5R6)のR6は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシよりなる群から選択され、ここで該アルキルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシよりなる群から独立に選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記−N(R5R6)のR5およびR6は、結合してヘテロシクリル部分を形成し、ここで該ヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の基で置換され得、各基は、ヒドロキシアルキル、アミド、−C(O)R5、>C(CH3)2、−S(O2)R5、−S(O2)N(R5R6)、−C(=NH)N(R5R6)および−C(=N−CN)N(R5R6)よりなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R5およびR6により形成される前記ヘテロシクリル部分は、ピロリジン環またはピペリジン環である、請求項25に記載の化合物。
- 一以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物の少なくとも一つを、このような阻害を必要とする患者に対して投与する工程、を包含する方法。
- サイクリン依存性キナーゼに関連する一以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物の少なくとも一つを、このような処置を必要とする患者に対して投与する工程、を包含する方法。
- 前記サイクリン依存性キナーゼは、CDK2である、請求項32の化合物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK/ERK)である、請求項32の化合物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、請求項32の化合物。
- 前記疾患は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(扁平細胞癌を含む);
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病;
繊維肉腫、横紋筋肉腫;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫;
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫、よりなる群から選択される、請求項32に記載の方法。 - サイクリン依存性キナーゼに関連する一以上の疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に対して以下、
一定量の第一化合物であって、該化合物は請求項1に記載の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物である第一化合物;そして
一定量の第二化合物の少なくとも一つであって、該第二化合物は、抗癌剤である第二化合物;を投与する工程を包含し、
ここで該量の第一の化合物および該第二の化合物の量は、治療効果を生じる、方法。 - 放射線治療をさらに包含する、請求項37の方法。
- 前記抗癌剤は、増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、Iressa、Tarceva、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ELOXATINTM、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンよりなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 薬学的に受容可能なキャリアーの少なくとも一つと組合せて、治療有効量の請求項1に記載の化合物を少なくとも一つ含む、薬学的組成物。
- 増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンよりなる群から選択される一つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 精製された形態の請求項1に記載の化合物。
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