JP4845743B2 - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

（関連出願の参照）
本願は、２００３年９月３日に出願された米国特許出願第１０／６５４，５４６号（これは、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２７号および２００２年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／４２１，９５９号から優先権を主張している）の部分継続出願である。

（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）など）として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、および該化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性の病気、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病および真菌性の病気）を処置する方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された米国仮特許出願第６０／４０８，０２７号および２００２年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／４２１，９５９号から優先権を主張している。

（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、特許文献１において、Ｍ．Ｈａｌｅらにより、また、非特許文献１において、Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙにより、記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関していることが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。特許文献２、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。

ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、非選択的ＣＤＫインヒビターであり、これは、現在、ヒトに対する臨床試験を受けている（非特許文献２）。

他の公知のＣＤＫインヒビターには、例えば、オロモウシン（非特許文献３）およびロスコビチン（非特許文献４）が挙げられる．特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとしてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記述している。この特許文献３で例示された全ての化合物は、式ＩＩを有する：

非特許文献５および特許文献４は、ＣＤＫインヒビターとしてのある種のアミノチアゾール化合物を開示している。

ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０（これらは、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に相当する）、特許文献１４、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。他の重要な刊行物には、以下がある：特許文献１５（これは、２００３年１２月１１日に公開された）、特許文献１６（これは、２００３年１１月６日に公開された）、および特許文献１７（これは、２００３年１２月１１日に公開された）。
国際公開第０２／２２６１０ Ａ１号パンフレット 米国特許第６，４１３，９７４号明細書 米国特許第６，１０７，３０５号明細書 国際公開第０２／１０１６２号パンフレット 国際公開第９２／１８５０４号パンフレット 国際公開第０２／５００７９号パンフレット 国際公開第９５／３５２９８号パンフレット 国際公開第０２／４０４８５号パンフレット 欧州特許第９４３０４１０４．６号明細書 欧州特許第０６２８５５９号明細書 米国特許第５，６０２，１３６号明細書 米国特許第５，６０２，１３７号明細書 米国特許第５，５７１，８１３号明細書 米国特許第６，３８３，７９０号 国際公開第０３／１０１９９３号パンフレット 国際公開第０３／０９１２５６号パンフレット 独国特許第１０２２３９１７号明細書 Ｙ．Ｍｅｔｔｅｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３年）４６ ２２２−２３６ Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）１６，２９８６−２９９９ Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４年）２２４，７７１−７８６ Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７年）２４３，５２７−５３６ Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２年）３９０５−３９２７ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９年）４７ ９２８ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７年）２０，２９６ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６年）１９ ５１７ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２年）１０ ６２０

ＣＤＫに関連した疾患および障害を処置する新規化合物、処方、処置および療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害を処置または予防または軽減する際に有用な化合物を提供することにある。

（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してキナーゼ（例えば、ＣＤＫ）に関連した１種またはそれ以上の疾患を処置、予防、阻止または軽減する方法を提供する。

１局面では、本願は、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、該化合物は、式ＩＩＩで示した一般構造を有する：

ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリールのＮ−オキシドを含めて）、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、

であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択され；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｒ^９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ_３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個〜６個のＲ^９基で置換されており、該Ｒ^９基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したＲ^９のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、１個〜３個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、

ここで、Ｒ^２について上で述べた定義における該アリールの１個またはそれ以上のおよび／または該ヘテロアリールの１個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＦ_３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ_３からなる群から選択される；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、

からなる群から選択され、ここで、Ｒ^３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がＲ^３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ^５部分を備えていない；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたはアルキルである；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ^２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択される；
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）_ｐ−Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＲ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５からなる群から選択される；
または必要に応じて、（ｉ）−ＮＲ^５Ｒ^１０部分中のＲ^５およびＲ^１０、または（ｉｉ）−ＮＲ^５Ｒ^６部分中のＲ^５およびＲ^６は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上のＲ^９基で置換されている；
Ｒ^７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択される；
Ｒ^８は、Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７からなる群から選択される；
Ｒ^９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^１０からなる群から選択される；
ｍは、０〜４である；
ｎは、１〜４である；そして
ｐは、１〜４であるが、但し、Ｒ^２がフェニルであるとき、Ｒ^３は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてＲ^２がアリールであるとき、Ｒは、

ではなく、但し、Ｒがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３個のヘテロ原子を含有する。

式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）を処置し予防する際に有用であり得る。それらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病、ウイルス性疾患および真菌性の疾患）を処置する際に有用であり得る。

（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物（これらは、構造式ＩＩＩで表わされる）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、ここで、種々の部分は、上で記述したとおりである。

他の実施態様では、Ｒは、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、追加、同一または異なるヘテロアリールで置換されている）、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、追加、同一または異なるヘテロシクリルで置換されている）、または、

である。

他の実施態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ^６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。

他の実施態様では、Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、

であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびＲ^３についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ_２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ^５およびＯＲ^５からなる群から選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−ＯＲ^５部分を備えていない。

他の実施態様では、Ｒ^４は、Ｈまたは低級アルキルである。

他の実施態様では、Ｒ^５は、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである。

他の実施態様では、ｎは、１〜２である。

追加実施態様では、Ｒは、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリールである。

追加実施態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、低級アルキル、アルキニル、または−ＯＲ^６で置換されたアルキルである。

追加実施態様では、Ｒ^２は、低級アルキル、アルキニルまたはＢｒである。

追加実施態様では、Ｒ^３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、

であり、ここで、該アルキル、アリール、およびＲ^３についてすぐ上で示した該ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、１個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５およびＣＮからなる群から選択される。

追加実施態様では、Ｒ^４は、Ｈである。

追加実施態様では、Ｒ^５は、Ｈ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

追加実施態様では、Ｒ^８は、アルキルまたはヒドロキシアルキルである。

追加実施態様では、ｎは、１である。

追加実施態様では、ｐは、１または２である。

他の実施態様は、表１で示した本発明の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した。それらのアッセイ方法は、後で記述する（３３３ページから先）。

（表１）

。

本発明の他の実施形態は、以下の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：

。

本発明の他の実施形態は、以下の化合物を開示しており、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：

。

上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。

「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：

「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：

。

その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：

。

「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物が意味される。

「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、上記化合物の物理的状態を言及する。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の、上記化合物の物理的状態を言及する。

本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意されるべきである。

ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物が反応に供されたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．）への参照によって認識される。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ_１など）が、任意の成分または式ＩＩＩにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用される場合、「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬物前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれるとき、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。

式ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式ＩＩＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、この塩が沈殿するような媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））で論述されている。これらの開示は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を備えた塩）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルならびに塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリルおよびヨウ化ラウリル、ならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。

式ＩＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると企図される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（これは、種々の置換基上の非対称炭素に起因して生じ得る）（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用することが意図される。

本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示は、本明細書中で援用される）に列挙される。

より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含むリンパ系の造血性腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍；ならびに
黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。

一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性の前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型が挙げられる）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられる）、神経変性障害（限定ではないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性が挙げられる）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性障害、脳卒中、再潅流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、血液学的疾患（限定ではないが、慢性貧血および再生不良性貧血が挙げられる）、骨筋格系の変性疾患（限定ではないが、骨粗鬆症および関節炎が挙げられる）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる）の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、変異事象の開始をブロックすることによってか、もしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。

式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ）のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。

本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。

好ましい投薬量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。

本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞毒剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タクソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗物質（例えば、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｇ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）との組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。

他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（リン酸フルダラビン）、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。

固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置とを使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤と相乗作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。

従って、１局面では、本発明は、一定量の式ＩＩＩの少なくとも化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、一定量の上で列挙した１種またはそれ以上の抗癌処置または抗癌剤とを含む組合せを包含し、ここで、該化合物／処置の量は、所望の治療効果を生じる。

本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理学的アッセイにより、確認され得る。本発明に従った化合物およびそれらの塩を使って、以下で記述する典型的な薬理学的アッセイを実行した。

本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物に関する。

本発明によって記述される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例、および種々の組成物のための製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。

液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態調製物に変換されることが意図された固体形態調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常であるようなマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与または静脈内投与される。

好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形状では、この調製物は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変動され得るか、または調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与のための推奨される代表的な毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明の別の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤とを含有するキットである。

本発明のさらに別の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の一定量と、上で列挙した少なくとも１種の抗癌療法および／または抗癌剤の一定量とを含有するキットであり、ここで、上記２種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。

本明細書中で開示した発明は、以下の調製および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

ＮＭＲデータを提示する場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、分析を実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観測した親イオンを示す。

以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分析法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（常温）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ。

一般に、本発明で記述された化合物は、スキーム１で以下で記述する一般経路を経由して、調製できる。

（スキーム１）

この出発ニトリルをカリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルで処理すると、中間体エノール２が生じ、これは、ヒドラジンで処理すると、所望の置換３−アミノピラゾールが得られる。３型の化合物を５型の適当に官能化したケトエステルと縮合すると、スキーム３で示すように、ピリドン６が生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販されているか、またはスキーム２で図示しているように製造できる。

（スキーム２）

９型の塩化物は、ピリドン８をＰＯＣｌ_３で処理することにより、調製できる。Ｒ^２がＨに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、９型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。

Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３で示すように、適当なアミンとの反応により、９型の化合物の塩化物を置換することにより、達成できる。

（スキーム３）

７型の化合物を、スキーム４で示すように、適当に官能化した１１型のマロン酸エステルで縮合すると、ピリドン１３が生じる。

１４型の塩化物は、ピリドン１３をＰＯＣｌ_３で処理することにより、調製できる。Ｒ^２がＨであるとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、９型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。

Ｎ７−アミノ官能性の導入は、１４型の化合物の塩化物を位置選択的に置換することにより、達成できる。高温で適当なアミンを加えることによるＮ５−アミノ官能性の導入。

（スキーム４）

あるいは、７型のアミノピラゾールを適当に官能化したケトエステル（これは、スキーム５で調製した）と縮合すると、スキーム４で示すように、１３型の化合物が導かれる。

（スキーム５）

１４型の塩化物は、ピリドン１３をＰＯＣｌ_３で処理することにより、調製できる。Ｒ^２がＨに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、１４型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。

Ｎ７−アミノ官能性の導入は、１５型の化合物の塩化物を置換することにより、達成できる。

（調製実施例）
（調製実施例１）

ドイツ特許ＤＥ １９８３４０４７ Ａ１、ｐ１９の手順に従った。ＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。直ちに沈澱物が形成された。この混合物を１２時間撹拌した。それを真空下にて濃縮し、その残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）と共に撹拌した。得られた残渣をデカントし、そしてＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて残渣からＥｔ_２Ｏを除去した。この残渣を冷Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１２Ｎ ＨＣｌで、ｐＨを４〜５に調節した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、黄褐色液状物として、このアルデヒドを得た。

（工程Ｂ）

調製実施例１、工程Ａから得た生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および氷ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。それを６時間還流し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）にスラリー化し、そして１Ｎ ＮａＯＨで、そのｐＨを９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、ワックス状橙色固形物として、生成物を得た。

（調製実施例２〜４）
表２の２欄で示したニトリルで置き換えただけで、調製実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、表２の３欄の化合物を調製した：
（表２）

（調製実施例４）

ＮａＨ（鉱油中で６０％、４ｇ、０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で激しく撹拌した懸濁液に、０℃〜１０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−カルボメトキシシクロペンタノン（６．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を滴下した。泡立ちが止んだとき、その反応混合物を、同じ温度で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣｌＣＯＯＭｅ（７．８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）で処理した。得られた灰白色懸濁液を、室温で、３０分間、そして還流下にて、３０分間撹拌した。その反応を、出発物質の消失について、ＴＬＣでモニターした。この反応混合物を水で慎重にクエンチし、そして漏斗にて、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和溶液との間で分配した。撹拌して分離し、有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％酢酸エチル、次いで１０％酢酸エチルで溶出した）で精製した。収率９４％で、９．４ｇの無色油状物を得た。

（調製実施例５）

リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（２．０Ｎ、０．０４ｍｏｌ）溶液に、−６５℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２−ジカルボメトキシシクロペンタノン（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で撹拌した後、クロロギ酸メチル（１．５４ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしていくつかの氷と共に、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。この溶液をエーテルで３回抽出し、合わせた含エーテル（ｅｔｈｅａｒａｌ）層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％から５０％に上げた酢酸エチルで溶出した）で精製した。収率５８％で、２．３ｇの黄色がかった油状物を得た。

（調製実施例６）

これらの反応を、Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６で概説されているように、行った。それゆえ、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃で、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、そしてＴＨＦ溶液として、この酸塩化物を加えた。その反応混合物を、−６５℃〜−７０℃で、３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることにより、停止した。得られた二相混合物を外界温度まで温めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１００ｍＬ）、有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、粗β−ケトエステルを得、これを、引き続いた縮合で使用した。

（調製実施例７〜１９）
調製実施例６で示した手順とほぼ同じ手順により、表３の２欄で示した酸塩化物で置き換えただけで、表３の３欄で示したβ−ケトエステルを調製した：
（表３）

この酸のＴＨＦ溶液に、−２０℃〜−３０℃で、Ｅｔ_３Ｎを加え、続いて、クロロギ酸イソブチルを加えた。その混合物を、−２０℃〜−３０℃で、３０分間撹拌した後、アルゴン下にて、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除き、その濾液を、−６５℃〜−７０℃で、ＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（これは、方法Ａで概説したように、調製した）に加えた。１Ｎ ＨＣｌを加え、続いて、この反応混合物を通常のワークアップにかけ、そして溶媒を蒸発させた後、粗β−ケトエステルを単離した。この粗製物質を、引き続いた縮合で使用した。

（調製実施例２１〜２８）
表４の２欄で示したカルボン酸で置き換えただけで、調製実施例２０で示した条件とほぼ同じ条件により、表４の３欄で示した化合物を調製した：
（表４）

３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、還流状態で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過して、白色固形物（２．０４ｇ、収率４０％）を得た。

（調製実施例３０〜７３）
表５の２欄で示したアミノピラゾールおよび表５の３欄で示したエステルで置き換えただけで、調製実施例２９で示した手順とほぼ同じ手順により、表５の４欄で示した化合物を調製した：
（表５）

ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、還流状態で、７２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空中で乾燥した（０．４７ｇ、収率２１％）。

（調製実施例７５）

米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に、ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を少しずつ加えた。このナトリウムが完全に溶解したとき、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を加え、得られた溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾過ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、そして濃ＨＣｌで、そのｐＨを１〜２に調節した。得られた懸濁液を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、白色固形物（４．７５ｇ、収率６３％）を得た。

（調製実施例７６〜７８）
表６の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例７５で示した手順とほぼ同じ手順により、表６の３欄で示した化合物を調製した：
（表６）

（調製実施例７９）

調製実施例２９で調製した化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）溶液を、室温で、３日間撹拌した。得られたスラリーをＥｔ_２Ｏで希釈し、濾過し、その固形残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ_２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、そして氷で処理した。激しい反応が止んだとき、得られた混合物をＨ_２Ｏで希釈し、分離し、そして水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物（０．８６ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２３０。

（調製実施例８０〜１２２）
表７の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例７９で示した手順とほぼ同じ手順により、表７の３欄で示した化合物を調製した：
（表７）

（調製実施例１２３）

ＰＯＣｌ_３（６２ｍＬ）を、窒素下にて、５℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例７５で調製した化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を３０℃まで冷却し、そして減圧下にてＰＯＣｌ_３を留去した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、そして氷に注いだ。１５分間撹拌した後、そして固形ＮａＨＣＯ_３で、その混合物のｐＨを７〜８に調節した。層を分離し、そして有機層をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０：５０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサン溶液を使用する）で精製して、このジメチルアニリンを溶出した。次いで、この溶離液を、７５：２５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ヘキサンに変えて、所望生成物（４．５８ｇ、収率７７％）を溶出した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝１８８。

（調製実施例１２４〜１２６）
表８の２欄の化合物で置き換えただけで、調製実施例１２３で示した手順とほぼ同じ手順により、表８の３欄で示した化合物を調製した：
（表８）

（調製実施例１２７）

調製実施例７９で調製した化合物（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液をＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．１３ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３０８。

（調製実施例１２８〜１６４）
表９の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、表９の３欄で示した化合物を調製した：
（表９）

（調製実施例１６５）

調製実施例８０で調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液をＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、そして得られた溶液を、還流状態まで４時間加熱した。さらなるＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を追加し、そして得られた溶液を、還流状態で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．２８ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２８２。

（調製実施例１６６〜１６７）
表１０の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１６５で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０の３欄で示した化合物を調製した：
（表１０）

Ｎ−ヨードスクシンイミドで置き換えただけで、調製実施例１６５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。

（調製実施例１６８）

調製実施例７９から得た化合物（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ_３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、過剰のＰＯＣｌ_３をクエンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（０．９５ｇ、収率８５％）：ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２５８。

（調製実施例１６９）

調製実施例８０で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１６８で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．４５ｇ、収率４０％）。

（調製実施例１７０）

調製実施例１６９の生成物（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＮａＢＨ_４（０．０４１ｇ、１．１当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、Ｈ_２Ｏを加えることにより、クエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃミックスを使用する）で精製した（０．１７ｇ、収率６９％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６０。

（調製実施例１７１）

調製実施例１７０で調製した化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒Ｂｕ_４ＮＢｒのＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（０．０６２ｇ、収率４８％）。

（調製実施例１７２）

ＰＰｈ_３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ_４（２．５７ｇ、２．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液に、０℃で、調製実施例１６８で調製した化合物（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で、１時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した（１．０７ｇ、収率６７％）。

（調製実施例１７３）

調製実施例１６９で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１７２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．５ｇ、収率７０％）。

（調製実施例１７４）

調製実施例１２７で調製した化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール中の２．０Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）、および３７％ＮＨ_３水溶液（１０．０ｍＬ）を、閉じた圧力容器中にて、５０℃で、１日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した。淡黄色固形物（２．３０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝２８９。

（調製実施例１７５〜１８０）
表１１の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１７４で示した手順とほぼ同じ手順により、表１１の３欄で示した化合物を調製した。

（表１１）

調製実施例８０で調製した化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３３ｇ、２当量）および４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍＬ、１．１当量）を、還流状態まで一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０５１ｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３２０。

（調製実施例１８２）

調製実施例９２で記述した化合物で置き換えただけで、調製実施例１８１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３７０。

（調製実施例１８３）

調製実施例１２３で調製した化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．０当量）および３−アミノメチルピリジン（０．１５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で、７２時間撹拌した。その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（０．２９ｇ、収率８３％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２６０。

（調製実施例１８４〜１８７）
表１２の２欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例１８３で示した手順とほぼ同じ手順により、表１２の３欄で示した化合物を調製した。

（表１２）

調製実施例１８５で調製した化合物（１．１８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＡＨ（４．７８ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で１Ｍ、１．０当量）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、３時間撹拌し、その時点で、ＬＡＨ（２．０ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で１Ｍ、０．４２当量）滴下で追加した。この反応混合物をさらに１．２５時間撹拌し、そして飽和Ｎａ_２ＳＯ_４（８．５ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトのプラグで濾過した。このセライトをＣＨ_３ＯＨで洗浄し、その濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ（９３：７）溶液を使用する）で精製して、第一溶出生成物として、アルデヒドを得、また、第二溶出生成物として、アルコールを得た。
調製実施例１８８：（アルデヒド）：０．４ｇ、収率３９％。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５４。
調製実施例１８９：（アルコール）：０．２５ｇ、収率２４％。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５６。

（調製実施例１９０）

調製実施例１８８で調製した化合物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、３．０Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液、３．０当量）を滴下した。得られた溶液を、０℃で、さらに１．５時間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。ＣＨ_３ＭｇＢｒ（０．１５ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ、１当量）を追加し、そして得られた溶液を、さらに１．５時間撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることにより、クエンチした。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ（９０：１０）溶液を使用する）で精製した（０．０４８ｇ、収率６０％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２７０。

（調製実施例１９１）

調製実施例１８５で調製した化合物で置き換えただけで、過剰のＭｅＭｇＢｒ（５当量）を使用して、調製実施例１９０で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。

（調製実施例１９２）

ジオキサン（１０ｍＬ）中の調製実施例１８１で調製した化合物（０．２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ_２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）を、室温で、３日間撹拌した。ＢＯＣ_２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を追加し、その反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．３５ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４２０。

（調製実施例１９３）

調製実施例１８３で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３６０。

（調製実施例１９３．１０）

調製実施例１８４．１で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ^＋＝４５４。

（調製実施例１９４）

調製実施例１８７．１１で調製した上記化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．２２３ｇ、収率８８％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５２８。

（調製実施例１９５）

調製実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．３８ｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４９８。

（調製実施例１９６）

調製実施例１９３で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１９５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．３ｇ、収率８３％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３８。

（調製実施例１９７）

調製実施例１９５で調製した化合物（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１９ｇ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１７ｇ、５ｍｏｌ％）の溶液を、還流状態で、ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中で、７時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２．５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ_４ＯＨ）を使用する）で精製した（０．１６ｇ、収率１００％）。

（調製実施例１９８）

４−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（３．３ｇ、１．１当量）およびＴＥＡを加え、そして得られた溶液を、室温で、２時間撹拌した。その反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を使用する）で精製して、黄色固形物（２．６２ｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２０９。

（調製実施例１９９）

３−アミノメチルピリジンで置き換えただけで、調製実施例１９８で示した手順とほぼ同じ手順により、黄色油状物（２．６６ｇ、収率９２％）として、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２０９。

（調製実施例２００）

調製実施例１９８で調製した化合物（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．０当量）を加え、得られた溶液を、０℃で、２時間撹拌し、そして４℃で、一晩保存し、その時点で、その反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％（ＭｅＯＨ中で１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した：ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２５５。

（調製実施例２０１）

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中の調製実施例１９９で調製した化合物（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２１．８ｇ、２．０当量）に、オキソン（５８．６ｇ）のＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（２１．０ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ：ＭＨ^＋＝２５５。

（調製実施例２０２）

調製実施例２００で調製した化合物（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（０．９７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中で、２時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝１２５。

（調製実施例２０３）

調製実施例２０１で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例２０２で示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝１２５。

（調製実施例２０４）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ、２．５当量）および塩化３−トリフルオロメチルベンゾイル（１．０５ｇ、１．２５当量）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、室温まで温め、そして３時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして５％Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物（定量粗収率）を得た。

（調製実施例２０５）

調製実施例２０４で調製した化合物（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、０℃で、３０分間、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３（４０ｇ）に注ぎ、そしてＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ_３）溶液を使用する）で精製した（０．６ｇ、収率８２％）。

（調製実施例２０６）

（工程Ａ）
６−クロロニコチンアミド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のイソアミルアルコール（１５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．８１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メトキシエチルアミン（０．６７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１３０℃で、１６時間加熱し、室温まで冷却し、そして媒体ガラスフリットフィルター（ｍｅｄｉｕｍ ｇｌａｓｓ−ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒ）で濾過した。得られた濾液を減圧下にて濃縮し、その結果生じた固形物をＥｔ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で倍散した。粗固形物を高真空下に置いて、１．２ｇ（９６％）の淡黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１９６。

（工程Ｂ）
調製実施例２０６、工程Ａから得たアミド（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、ＢＨ_３−ＴＨＦの溶液（４３ｍＬ；４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた溶液を室温まで温め、そして１４時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、そして６Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で連続的に処理した。この混合物を８時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残渣をＭｅＯＨで倍散し、減圧下にて濃縮し、そして高真空下に置いて、二塩酸塩として、１．６ｇ（８２％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１８２．０。この物質を、７−Ｃｌ付加物とのカップリングにおいて、粗製物のまま使用した。

（調製実施例２０７〜２１１）
表１３の２欄で示したアミンを使用しただけで、調製実施例２０６で示した手順とほぼ同じ公知手順により、表１３の３欄で示したアミンを調製した：
（表１３）

（調製実施例２１２）

ＷＯ ９１／１８９０４で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。

（調製実施例２１３）

ＵＳ ６，１８０，６２７ Ｂ１で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。

（調製実施例２１４）

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４，４５０５−４５０８で記載されたようにして、この公知アミンを調製した。

（調製実施例２１５）

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３７２６−３７３３で記載されたようにして、この公知アミンを調製した。

（調製実施例２１６）

（工程Ａ）
アルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）［ＷＯ ０２３２８９３］のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして２０分間にわたって、ＮａＢＨ_４（２０ｇ、６バッチで０．５３ｍｏｌ）で慎重に処理した。次いで、その反応物を２０℃まで温め、そして４時間撹拌した。その混合物を再度０℃まで冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、淡黄色固形物として、第一級アルコール（３１ｇ、６２％）が得られた。

（工程Ｂ）
調製実施例２１６、工程Ａから得たアルコール（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）スラリーを０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ_２（５５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、３０分間）でゆっくりと処理した。次いで、その反応物を、２０℃で、一晩撹拌した。この物質を濃縮し、アセトンにスラリー化し、次いで、濾過した。得られたベージュ色固形物を真空中で一晩乾燥した（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。

（工程Ｃ）
撹拌棒を充填した１５ｍＬ圧力チューブに、調製実施例２１６、工程Ｂから得た塩化物（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４８時間撹拌し、それから、その混合物を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物（０．１４６ｇ、８３％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１４０。

（調製実施例２１７）

ＷＯ ００／２６２１０で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。

（調製実施例２１８）

ＷＯ ９９／１０３２５で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。

（調製実施例２１９）

ＷＯ ０２／６４２１１で記載された方法に従って、この公知アミンの二塩酸塩を調製した。

（調製実施例２２０）

ＷＯ ０２／６４２１１で記載された方法に従って、上記化合物を調製した。

（調製実施例２２１）

ＷＯ ００／３７４７３に従って、この公知の第一級アルコールを調製し、そしてＷＯ ０２／０６４２１１に従って、調製実施例２２０と類似の様式で、所望のアミン二塩酸塩に変換した。

（調製実施例２２２）

（工程Ａ）
アルデヒド（ＷＯ ０２／３２８９３）（０．４６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）で希釈した。その混合物を減圧下にて濃縮し、その結果生じた水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。この有機層を減圧下にて濃縮して、４１７ｍｇ（収率９０％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２５。

（工程Ｂ）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の調製実施例２２２、工程Ａから得た粗アルコール（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ_２（０．６５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、４０７ｍｇ（９４％）の淡黄色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２４３。粗生成物を、さらに精製することなく、次に利用した。

（工程Ｃ）
調製実施例２２２、工程Ｂから得た粗塩化物の溶液（０．３３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、圧力チューブにて、７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を充填し、その混合物を７２時間撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮して、２５７ｍｇ（８５％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝２２４。

（調製実施例２２３）

調製実施例２２２から得たアミン塩酸塩（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を充填した丸底フラスコに、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１２時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で倍散した。粗生成物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、二塩酸塩として、０．１９ｇ（９１％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１２４。

（調製実施例２２４）

４−シアノベンゼンボロン酸（１．０２９ｇ、７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１．１１ｇ、７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７５ｍＬ脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４０４ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に、０．４Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を、９０℃で、Ａｒ下にて、２４時間還流した（反応の進行は、ＴＬＣでモニターした）。この反応混合物を冷却し、そして水層を分離した。生成物および使用済触媒を含有する有機層をシリカゲル（１５ｇ）と混合し、そして乾燥状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．８５０ｇ、６８％）により、この４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリルを単離した。

（調製実施例２２５〜２２８）
表１４の２欄の臭化物で置き換えただけで、調製実施例２２４で記述した手順とほぼ同じ手順に従って、表１４の３欄の化合物を調製した。

（表１４）

４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｒ下にて、ＢＨ_３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２４ｍＬ、５当量）をゆっくりと加え、そして得られた溶液を約１２時間還流した。この溶液を、氷水を使用して、０℃まで冷却した。その冷反応混合物にメタノール（１５ｍＬ）を滴下し、そして１時間撹拌して、過剰のＢＨ_３を破壊した。この反応混合物にＨＣｌ−メタノール（１Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加え、そして５時間還流した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、その残渣を水２５ｍＬに溶解し、そしてエーテルで抽出して、いずれの未反応物質も除去した。その水溶液を固形炭酸カリウムでｐＨ１０〜１１まで中和した。そのように形成された遊離アミンをエーテルで抽出し、炭酸カリウム（０．４５ｇ、５０％）で乾燥した。

（調製実施例２３０〜２３３）
調製実施例２２９で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表１５の３欄の化合物を調製した。

（表１５）

（工程Ａ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾリルナトリウム（２．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、Ａｒ下にて、１２時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水５０ｍＬで希釈し、そして撹拌した。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、この４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリルを単離した（３．６ｇ、７８％）。

（工程Ｂ）
４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリル（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＬＡＨ−ＴＨＦの撹拌溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、１８ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、Ａｒ下にて、２時間還流し、その進行をＴＬＣでモニターした。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和Ｎａ_２ＳＯ_４−Ｈ_２Ｏ溶液を滴下することにより、クエンチした。この混合物を１時間撹拌し、そして濾過して、リチウム塩を除去した。その濾液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、４−（１−イミダゾリル）−ベンジルアミン（０．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝１７４。

（調製実施例２３５）

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（５−オキサゾリル）安息香酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そしてＣｌＣＯＯｉ−Ｂｕ（７４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が終わった後、その反応混合物をさらに５分間撹拌し、次いで、ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２８％溶液０．６３ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残渣に水を吸収させ、そしてｐＨ９まで塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空デシケーター中で、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して、５００ｍｇ（４８％）の４−（５−オキサゾリル）−ベンズアミドを得た：

（調製実施例２３６）

４−（５−オキサゾリル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、そして１Ｍ ＢＨ_３．ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。これらの内容物を一晩還流し、そしてメタノールを滴下することにより、過剰のボランを破壊した。溶媒を蒸発させ、その残渣を含メタノールＨＣｌで処理して、このアミン−ボラン錯体を分解した。このメタノールを蒸発させた後、その残渣に水を吸収させ、ｐＨ１０まで塩基化し、そして生成物をＤＣＭに抽出した。ＤＣＭ層を乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、そして溶媒を除去して、１５０ｍｇ（３２％）の４−（５−オキサゾリル）ベンジルアミンを得た：

（調製実施例２３７〜２３９）
上で示した手順とほぼ同じ手順により、表１６の３欄で示した方法を使用して、表１６の２欄の化合物を還元して、表１６の４欄で示したアミンを得た。

（表１６）

文献手順（ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ，ＷＯ ０１０５７８３）により、調製した：

（調製実施例２４１）
（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

（Ａ．３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

３（Ｒ／Ｓ）−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（９．６８ｇ、１１．４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、６８時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート（４．８４ｇ、５．７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、その混合物を、２５℃で、全体で９０時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、２％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．０５ｇ、８５％）を得た：

（Ｂ．３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

３−（第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例２４１、工程Ａで記述したように調製した）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（７．９ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加え、その混合物を、２５℃で、１時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ⁻型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、この３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、８７％）を得た：

（調製実施例２４２）
（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

（Ａ．３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、３．３５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４１７．７ｍｇ、７０％）を得た：

（Ｂ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

３−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３９２．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４２、工程Ａで記述したように調製した）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１９．５ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ⁻型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２３３ｍｇ、９４％）を得た：

（調製実施例２４３）
（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

（Ａ．４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２５℃で、３．２５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０８．２ｍｇ、５２％）を得た：

（Ａ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）

４−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２８３．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４３、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（５．４ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１４．２ｍＬ）中の１０％濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのｐＨが塩基性になるまで、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ⁻型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％（メタノール中で１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ、９５％）を得た：

（調製実施例２４４）
（３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）

（Ａ．３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン）

３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（３２ｍＬ）に溶解し、そして無水ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その溶液を０℃まで冷却した。０℃で、ジブロモトリフェニルホスホラン（８．４９ｇ、２０．２ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を２５℃まで温め、そして９４時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の３５％ジエチルエーテルおよびジクロロメタン中の５〜１０％メタノールの勾配溶出を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（３．１３ｇ、１００％）を得た：

（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−メチルピペリジン）

３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（１．５ｇ、７．８１ｍｍｏｌｅｓ）（上記調製実施例２４４、工程Ａから得た）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（１．６９７ｇ、７．８１ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（５２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７０℃で、２０時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の３％メタノールを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（１．３３１ｇ、５２％）を得た：

（Ａ．３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）

３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌｅｓ）（上記調製実施例２４４、工程Ｂから得た）をメタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１９．７５ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その溶液を、２５℃で、０．５時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、続いて、そのｐＨが約１０になるまで、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ⁻型）を加えた。この樹脂を濾過により除き、そしてメタノール（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶離液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、１０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６９．２ｍｇ、３５％）を得た：

（調製実施例２４５）
（４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）

（Ａ．１−メチルイソニペコタミド）

イソニペコタミド（１０ｇ、７８．０ｍｍｏｌｅｓ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解し、そして３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．６ｍＬ、２．８１ｇのＨＣＨＯに相当する、９３．６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。アルゴン下にて、湿潤１０％Ｐｄ−Ｃ（８スプーンスパチュラ）を加え、その混合物を、２５℃で、５０ｐｓｉで、４３時間水素化した。この触媒をセライトで濾過して除き、後者を水およびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、８％〜１０％〜２０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、１−メチルイソニペコタミド（７．１５ｇ、６４％）を得た：

（Ｂ．４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）

１−メチルイソニペコタミド（６．７５ｇ、４７．５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４５、工程Ａで記述したように、調製した）を無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、０℃で、窒素下にて、水素化リチウムアルミニウム（１．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌｅｓ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌スラリーに少しずつ加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、６６℃で、窒素下にて、２５時間加熱した。この撹拌混合物に、０℃で、蒸留水（１．８８ｍＬ）を滴下し、続いて、２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ）に次いで蒸留水（６．７５ｍＬ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固形物をＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）（これは、溶離液として、１５％〜２０％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（０．６７８ｇ、１１％）を得た：

（調製実施例２４６）
（３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）

（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル）

３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２２時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例８９、工程Ｂで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）（これは、溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（７．３９ｇ、８７％）を得た：

（Ｂ．３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）

３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４６、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして１０％（ｖ／ｖ）（１，４−ジオキサン中の１０％濃硫酸）（７９ｍＬ）を加えた。その溶液を、２５℃で、０．２５時間撹拌し、そして上記調製実施例８９、工程Ｃで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（６５１．４ｍｇ、８２％）を得た：

（調製実施例２４７）
（４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）

（Ａ．３−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル）

４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸セシウム（１６．６２ｇ、２５．５ｍｍｏｌｅｓ）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、７０℃で、２３時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例２４４、工程Ｂで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム（５０×５ｃｍ）（これは、溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（７．０７ｇ、８３％）を得た：

（Ｂ．４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）

４−（ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４７、工程Ａで記述したように、調製した）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、その溶液を、２５℃で、０．２５時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、６８％）を得た：

（調製実施例２４８）

（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．０ｇ）を加え、続いて、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を滴下した。その混合物を、Ｈ_２のバルーン下にて、１４時間撹拌し、この触媒をセライトのパッドで濾過して除いた。このセライトのパッドをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．９７ｇ（９０％）の黄色半固形物を得た；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１０２。

（調製実施例２４９〜２５１）
調製実施例２４８と類似の様式で、表１７で示したように、ベンジル保護シクロアルキルアミン（２欄）を所望のアミノシクロアルカノール塩酸塩誘導体（３欄）に変換した。

（表１７）

エステル（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），６４，３３０に従って、調製した）（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（０．３７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、そして０℃まで冷却した。この混合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で連続的に処理した。この混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を加え、これを、３０分間激しく攪拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で十分に洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．４１ｇ（８５％）の黄色／橙色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１４２。

（調製実施例２５３）

（工程Ａ）
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１．１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡＡ（０．５６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、０．７２ｇ（１００％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製することなく、工程Ｂで利用した。

（工程Ｂ）
調製実施例２５３、工程Ａで調製した化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、ＭｅＭｇＩ（５．１ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、それから、その混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、クエンチした。その混合物を乾燥状態まで濃縮し、その結果生じた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共に、４５分間撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、０．６８ｇ（１００％）の黄色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。粗製物質を、さらに精製することなく、工程Ｃで利用した。

（工程Ｃ）
調製実施例２５３、工程Ｂで調製した化合物（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（０．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間、そして室温で、７２時間撹拌し、それから、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁し、３０分間激しく攪拌し、そして濾過した。この手順をもう２回繰り返し、その結果生じた濾液を減圧下にて濃縮して、１２８ｍｇ（３３％）のえび茶色／橙色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。この物質を、引き続いたカップリング工程にて、精製することなく、使用した。

（調製実施例２５４）

Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順に従って、このアルデヒドを調製した。

（調製実施例２５５）

調製実施例２５４から得たアルデヒドを使用し、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順を使用して、表題アルデヒドを調製した。

（調製実施例２５６）

Ｒａｇａｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００），８，１１７２−１１７４の手順に従って、表題アルデヒドを調製した。

（調製実施例２５７）

Ｒａｇａｎ（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００），８，１１７２−１１７４）の条件下にて、公知のシクロペンチルグアニジン塩酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，１３６９−１３７２）の反応により、表題アルデヒドを得た。

（調製実施例２５８）

公知文献であるＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ（１９７３），１０４，１３７２−１３８２に従って、表題化合物を調製した。

（実施例）
（実施例１）

調製実施例１２７から得た生成物（０．２７ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２４ｇ、２当量）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、室温で、４８時間撹拌した。その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４％ＭｅＯＨの溶液を使用する）で精製した（０．２８ｇ、収率９３％）。

（実施例２〜２１０）
表１８の２欄で示した塩化物および表１８の３欄で示したアミンで置き換えただけで、実施例１で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表１８の４欄の化合物を調製した：
（表１８）

選択実施例の追加データを以下で示す。

（実施例２１１）

実施例１５６で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ_２下にて、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．１１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間撹拌し、２５℃まで温め、次いで、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．４００ｍＬ）を追加し、その混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。白色固形物（４６ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４１６。Ｍｐ＝７１〜７２℃。

（実施例２１２）

実施例１５６で調製した化合物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下にて、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ、１．１０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、４５分間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。白色固形物（２５ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４４４。Ｍｐ＝７６〜８０℃。

（実施例２１３）

調製実施例１７４で調製した化合物（２．５０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および鉱油中の６０％ＮａＨ（３４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下にて、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−クロロメチルピリジンＮ−オキシド（１．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、２５℃で、１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製した。そのように得た固形物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン５０ｍＬで倍散した。淡黄色固形物（１．２５ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４３２。Ｍｐ＝２２４〜２２６℃。

（実施例２１４〜２１７）
表１９の２欄で示した化合物を表１９の３欄の化合物と混ぜ合わせて、実施例２１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表１９の３欄で示した化合物を調製した。

（表１９）

鉱油中の６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下にて、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間撹拌し、次いで、実施例２１３で調製した生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０時間還流し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（３５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ^＋＝４９６。Ｍｐ＝２０８〜２１０℃。

（実施例２１９〜２２５）
表２０の１欄で示した化合物を適当なアルコールと混ぜ合わせて、実施例２１８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２０の２欄で示した化合物を調製した。

（表２０）

（実施例２２６）

１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の実施例２１３で調製した生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下にて、２０時間還流し、酢酸（０．３０ｍＬ）でクエンチし、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして固形物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）と混合し、そして濾過した。その濾液にＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、その混合物を一晩放置した。濾過により固形物を除去し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を濾過し、そして濾液から溶媒を蒸発させた。灰白色固形物（５ｍｇ、５％）が得られた。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４１２。Ｍｐ＝２０６〜２０８℃。

（実施例２２７）

無水Ｎ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）中の実施例２１３で調製した生成物（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＭｅＯＨ中の２０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：７Ｎ ＮＨ_３を使用する）で精製して、淡黄色固形物（１１０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４８２。Ｍｐ＝７６〜７８℃。

（実施例２２８〜２３３）
表２１の１欄で示した化合物と適当なアミンとを混ぜ合わせて、実施例２２７で示した手順とほぼ同じ手順により、表２１の２欄で示した化合物を調製した。

（表２１）

ＴＨＦ中の実施例２１３で調製した生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍメチルアミンの混合物を、閉じた圧力容器中で、５０℃で、７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（４０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ^＋＝４２７。Ｍｐ＝２１７〜２１９℃。

（実施例２３５）

実施例２３４で示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ^＋＝４４１。Ｍｐ＝９８〜１０１℃。

（実施例２３６）

調製実施例１７４で調製した化合物（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびこのアルデヒド（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で、５０℃で、Ｎ_２下にて、撹拌した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．５７４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、３時間撹拌し、そして２５℃まで冷却した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（１８１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（４０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３９８。Ｍｐ＞２３０℃。

（実施例２３７〜２５６）
表２２の２欄および３欄で示した化合物を混ぜ合わせて、実施例２３６で示した手順とほぼ同じ手順により、表２２の４欄で示した化合物を調製した。

（表２２）

（実施例２５７）

実施例２４２で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）および酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下にて、１００℃で、２時間撹拌し、次いで、Ｎａ_２ＣＯ_３（１５ｇ）に注ぎ、そして１：１のアセトン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、淡黄色固形物（３６ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ^＋＝３９８。

（実施例２５８〜２６０）
表２３の１欄で示した化合物から出発して、実施例２５７で示した手順とほぼ同じ手順により、表２３の２欄で示した化合物を調製した。

（表２３）

実施例２３９で調製した化合物（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．０Ｍ ＢＢｒ_３（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、５分間、次いで、２４℃で、３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５：１：０．１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（３９ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝３９７。Ｍｐ＞２３０℃。

（実施例２６２）

ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の実施例２１７で調製した生成物（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および５．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下にて、１時間還流した。ＮａＨＣＯ_３（７００ｍｇ）を加え、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０：１：０．１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（１０ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ^＋＝３７１。Ｍｐ＝２３７〜２３９℃。

（実施例２６３〜２６４）
表２４の１欄で示した化合物から出発して、実施例２６２で示した手順とほぼ同じ手順により、表２４の２欄で示した化合物を調製した。

（表２４）

調製実施例１９７で調製した化合物（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を２．５時間撹拌し、そして４℃で、一晩保存し、その時点で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を追加した。得られた溶液を４時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２．５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ_４ＯＨ）ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を使用する）で精製した（０．００９ｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３９６；ｍｐ＝５３〜５４℃。

（実施例２６６）

調製実施例１８２で調製した化合物（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、冷水浴で冷却した。そこに、臭素（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。得られた残渣を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。臭化カリウムを濾過により除き、そしてアンモニア水を加えることにより、その濾液のｐＨを約７に調節した。それを減圧下にて濃縮し、そして残油を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％ＭｅＯＨを使用する）で精製した（２６ｍｇ、収率８７％）。

（実施例２６７）

実施例２４で調製した化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）氷冷撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、三臭化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。少量の水を加えることにより、その混合物をクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した（４５ｍｇ、収率９４％）。

（実施例２６８）

調製実施例１８４から得た化合物（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０μＬ、１．２当量）およびｉＰｒ_２Ｅｔ（５２μＬ、２．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ_４ＯＨ）ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を使用する）で精製した（０．０２８ｇ、収率４７％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４０２。ｍｐ＝２１０℃（分解点）。

（実施例２６９〜２７５）
表２５の２欄のアミンおよび表２５の３欄の塩化物で置き換えただけで、実施例２６８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２５の４欄で示した化合物を調製する：
（表２５）

（実施例２７６）
（工程Ａ）

ＴＨＦ中の調製実施例１９３で調製した化合物（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０３７ｇ、１０ｍｏｌ％）に臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（０．６８ｍＬ、１．２当量）を加え、そして得られた溶液を、室温で、７２時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、純粋なＥｔＯＡｃを使用する）で精製した（０．１５ｇ、収率６５％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２０。

（工程Ｂ）

実施例２７６、工程Ａで調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１７ｇ、収率９４％）。

（工程Ｃ）

実施例２７６、工程Ｂで調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例２００で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．１ｇ、収率１００％）。

（工程Ｄ）

実施例２７６、工程Ｃで調製した化合物で置き換えただけで、実施例２６５で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０４９ｇ、収率６２％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４１４；ｍｐ＝１１０〜１１５℃。

（実施例２７７）
（工程Ａ）

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−シアノフェニルヨウ化亜鉛（２．２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２当量）および調製実施例１９３で調製した化合物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６５ｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、そして得られた溶液を、１４４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、純粋なＥｔＯＡＣ溶液を使用する）で精製した（０．０７ｇ、収率２９％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２７。

（工程Ｂ〜工程Ｄ）

実施例２７６、工程Ｂ〜工程Ｄで示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０２３ｇ、収率５３％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４２１；ｍｐ＝２３０℃（分解点）。

（実施例２７８）

工程Ａにて適当な臭化シクロプロピルマグネシウムで置き換えただけで、実施例２７６で示した手順とほぼ同じ手順により、この化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３７２；ｍ．ｐ．＝９６〜９８℃。

（実施例２７９）

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），４５３で記載された手順と類似の様式で、パラジウム触媒亜鉛交差カップリング反応を実行した。このクロロピラゾロピリミジン（２００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および臭化エキソ−２−ノルボニル亜鉛（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、０．９５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１００℃（油浴温度）で、一晩還流した。その反応混合物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（１２１ｍｇ、収率５３％、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４９８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した（９６ｍｇ、収率９９％）。

（実施例２８０〜２９４）
表２６の２欄で示した塩化物および表２６の３欄で示した有機亜鉛試薬で置き換えただけで、実施例２７９で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表２６の４欄の化合物を調製した：
（表２６）

選択実施例の追加データを以下で示す。

（実施例２９５）

水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、０℃で、実施例２８３で調製した化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、１時間還流し、一晩撹拌し、希硫酸で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（１５ｍｇ、収率８３％）。

（実施例２９６）

実施例２９４で調製したＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、−５０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃で１時間撹拌した後、さらに多くのｍ−ＣＰＢＡ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに２時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（３７ｍｇ、収率８０％、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝５４２）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（２６ｍｇ、収率８９％）。

（実施例２９７）

実施例２９４で調製したＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに多くのｍ−ＣＰＢＡ（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ−保護生成物（２９ｍｇ、収率４９％、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝５５８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ中の２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する）で精製した（２１ｍｇ、収率９０％）。

（実施例２９８）

調製実施例１８９で調製した化合物で置き換えただけで、調製実施例１２７で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した．ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３４；ｍｐ＝１７０〜１７３℃。

（実施例２９９〜３００）
表２７の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例２９８で示した手順とほぼ同じ手順により、表２７の３欄で示した化合物を調製した：
（表２７）

（実施例３０１）

調製実施例１８６で調製した化合物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（０．５７ｍＬ、ヘキサン中で２．１６Ｍ、５．０当量）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２．５％（ＣＨ_３ＯＨ中の１０％ＮＨ_４ＯＨ）溶液を使用する）で精製した（０．０１３ｇ、収率２０％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３２６；ｍｐ＝７１〜７２℃。

（実施例３０２）

調製実施例１８７から得た化合物で置き換えただけで、実施例３０１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した（０．０４９ｇ、収率６８％）を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４４；ｍｐ＝６９〜７１℃。

（実施例３０３）

調製実施例１８７．１から得た３−Ｈ付加物（０．７０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ_３（０．６７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、１４時間撹拌し、０℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、クエンチした。１Ｎ ＮａＯＨを慎重に加えて、ｐＨを８に調節し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、０．４３ｇ（５６％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３３０。

（実施例３０４）

（工程Ａ）
実施例３０３から得たアルデヒド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、臭化シクロヘキシルマグネシウム（０．４６ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で２．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、１２時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で処理した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１１０ｍｇ（８９％）の淡黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１４。この物質を、さらに精製することなく、粗製物で工程Ｂで運んだ。

（工程Ｂ）
アルコール（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌し、それから、追加部分のＥｔ_３ＳｉＨ（２４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間（ＴＬＣにより完結するまで）撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する）で精製して、２９ｍｇ（５６％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。

（実施例３０５〜３１２）
実施例３０３から得たアルデヒドを利用し、表２８の２欄で示したグリニャール試薬または有機リチウム試薬で置き換えて、実施例３０４で示した手順とほぼ同じ手順により、表２８の３欄の化合物を調製した：
（表２８）

（実施例３１３）

実施例３０３から得たアルデヒド（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２．５ｍＬ）溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、還流状態で、２４時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、９８ｍｇ（１００％）の白色固形物を得た。ｍｐ １５１〜１５３℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。

（実施例３１４）

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム（０．５９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。実施例３０３から得たアルデヒド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を、還流状態で、３６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、５８ｍｇ（３２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １３８〜１４１℃；Ｍ＋Ｈ＝４０４。

（実施例３１５）

実施例３０３から得たアルデヒド（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）_４（０．３６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、１８時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてブライン（２ｍＬ）でクエンチした。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、０．２１ｇ（８０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １０８〜１１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。

（実施例３１６）

（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで置き換えたこと以外は、実施例３１５と同じ様式で調製して、黄色固形物として、０．２５ｇ（９４％）を得た。ｍｐ １０７〜１０９℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。

（実施例３１７）

（工程Ａ）
実施例３１６から得たスルフィンイミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、−４０℃で５時間撹拌し、室温で１２時間撹拌した。追加部分のＭｅＭｇＢｒ（９６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３０ｍｇ（５８％）の粗残渣を得た。この物質を、精製することなく、次の工程で利用した。

（工程Ｂ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程Ａから得た粗製物質（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、６ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。ｍｐ １００〜１０２℃；Ｍ＋Ｈ＝３４５。

（実施例３１８）

実施例３００から得たアルデヒド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、室温で、ＭｅＯＮＨ_２・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、７２時間撹拌し、それから、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（３×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する）で精製して、９０ｍｇ（１００％）の淡黄色固形物を得た。ｍｐ １７３〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。

（実施例３１９）

実施例３０３から得たアルデヒド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、オキシンドール（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン（３滴）を加えた。その混合物を、還流状態で、１４時間加熱し、この混合物を室温まで冷却した。その結果生じた沈殿物を濾過し、そして冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を高真空下にて乾燥して、橙色／褐色固形物として、８１ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。ｍｐ １８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４５。

（実施例３２０）

調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ類似物（１０６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ；１．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペリジン（１００μＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２４時間撹拌し、そして減圧下にてＡｃＯＨを除去した。その混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ＝８まで２Ｍ ＮａＯＨで中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、９６ｍｇ（６９％）の灰白色固形物を得た。ｍｐ ８８〜９０℃；Ｍ＋Ｈ ３９９。

（実施例３２１〜３２２）
表２９の２欄のアミンで置き換えただけで、調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物を使用して、実施例３２０で示した手順とほぼ同じ手順により、表２９の３欄の化合物を調製した：
（表２９）

（実施例３２３）

調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ類似物（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＡｌＣｌ_３（２１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＣｌ（１００ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、そして室温まで冷却した。この混合物を、３Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）に続いてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（ｐＨ＝８まで）で連続的に処理した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、６８ｍｇ（５２％）の白色固形物を得た。ｍｐ ２２０〜２２１℃；Ｍ＋Ｈ＝３４４。

（実施例３２４）

塩化ベンゾイルを使用したこと以外は、実施例３２３で記述した方法を利用して、収率６１％で、白色固形物として、表題化合物を調製した。ｍｐ １７２〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝４０６。

（実施例３２５）

実施例３２３から得たケトン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．３５ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）を加えることにより、慎重にクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する）で精製して、６８ｍｇ（５２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １６０〜１６２℃；Ｍ＋Ｈ＝３６０。

（実施例３２６）

実施例３２３から得たケトン（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；全体で２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ_４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌し、それから、追加部分のＮａＢＨ_４（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間撹拌し、それから、この混合物を氷でクエンチし、続いて、１Ｍ ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨ＝９に調節した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する）で精製して、２５ｍｇ（３０％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １４８〜１５０℃；Ｍ＋Ｈ＝３４６。

（実施例３２７）

実施例３２６で概説した手順と同じ手順を使用して、このケトン（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として、５３ｍｇ（６２％）に変換した。ｍｐ ７８〜８０℃；Ｍ＋Ｈ＝４０８。

（実施例３２８）

調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物（１．３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、エッシェンモーザー塩（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ ｓａｌｔ）（０．７９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４８時間撹拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１２５ｍＬ）で洗浄して、１．４１ｈ（９２％）の黄色固形物を得た。ｍｐ ２３１〜２３３℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。

（実施例３２９）

実施例３２８から得た第三級アミン付加物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の５０％ＤＭＦ水溶液（５ｍＬ）の溶液に、圧力チューブ中で、ＫＣＮ（０．１５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。このチューブに蓋をし、そして１００℃で、９６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）および水（１×５ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）（これは、ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、２１ｍｇ（３０％）の褐色固形物を得た。ｍｐ １５２〜１５５℃；Ｍ＋Ｈ＝３４１。

（実施例３３０）

実施例１７．１０から得たアルコール（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌し、それから、追加部分のＥｔ_３ＳｉＨ（２６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間（ＴＬＣにより完結するまで）撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４×１０００ｍＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、２１ｍｇ（４８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １４６〜１４８℃；Ｍ＋Ｈ＝３１６。

（実施例３３１）

調製実施例１８７．１０から得た３−Ｈ付加物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）溶液に、０℃で、発煙ＨＮＯ_３（３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１時間撹拌し、それから、この混合物に氷（約１ｇ）を加えた。得られた沈殿物を集め、そして水（２×２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を高真空下にて乾燥して、黄色／橙色固形物として、６７ｍｇ（６０％）の一硫酸塩を得た。ｍｐ ２５０℃；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝３９２。

（実施例３３２）
（工程Ａ）

調製実施例１６８から得たアルデヒド（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＦ_３ＴＭＳ（６４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣｓＦ（１０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間、そして室温で、２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１２７ｍｇ（９９％）の黄色半固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３２８。粗生成物を、さらに精製することなく、次に運んだ。

（工程Ｂ）

実施例１で示した一般手順を利用することにより、実施例３３２、工程Ａから得た７−Ｃｌ付加物（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（７３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、淡黄色固形物として、８０ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。ｍｐ ６８〜７２℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。

（実施例３３３）

調製実施例１７４から得たアニリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で、調製実施例２５６から得たアルデヒド（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）_４（０．８２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、４時間撹拌し、そして室温まで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_３（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、２時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で処理し、そして３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭプレート）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、８９ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ｍｐ ２１０〜２１３℃；Ｍ＋Ｈ＝４１１。

（実施例３３４〜３３７）
表３０の２欄で示したアニリンおよび表３０の３欄で示したアルデヒドを利用しただけで、実施例３３３で示した手順とほぼ同じ手順により、表３０の４欄の化合物を調製した：
（表３０）

（実施例３３８）

（工程Ａ）
実施例３３３で記述した反応条件下にて、アニリン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とアルデヒド（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とを反応させると、黄色固形物として、７０ｍｇ（２３％）のチオメチル誘導体が得られた。Ｍ＋Ｈ＝４２８。

（工程Ｂ）
実施例３３８、工程Ａから得たチオメチル誘導体（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１４時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）（これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、６１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２８。

（工程Ｃ）
実施例３３８、工程Ｂから得たチオメチル誘導体（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、３時間撹拌し、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２．５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、４０ｍｇ（９２％）のスルホン付加物を得た。Ｍ＋Ｈ＝５６０。

（工程Ｄ）
実施例３３８、工程Ｃから得たスルホン（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を充填したフラスコに、モルホリン（２ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、１２時間加熱し、室温まで冷却し、そして高真空下にて、乾燥状態まで濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出する）で精製して、黄色固形物として、４１ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ｍｐ ２０９〜２１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４６６。

（実施例３３９）

ベンジルアミンを使用してこと以外は、実施例３３８で概説した手順に従って、表題化合物を調製して、１２ｍｇ（７０％）の白色固形物を得た。ｍｐ １９４〜１９６；Ｍ＋Ｈ＝４８７。

（実施例３４０）

（工程Ａ）
５−クロロ付加物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ／１．０ｍＬ）溶液に、室温で、シクロペンチルアミン（０．０４１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、還流状態で、１６時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する）で精製して、１４８ｍｇ（８９％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８９。

（工程Ｂ：ＴＦＡによるｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）
実施例３４０、工程Ａで調製した化合物（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で、１８時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に再溶解し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン（１×２ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、１０５ｍｇ（９７％）の白色固形物を得た。ｍｐ １２０〜１２２℃；Ｍ＋Ｈ＝３８９。

（実施例３４１）

（工程Ａ）
適当なアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３１。

（工程Ｂ：ＫＯＨによるｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）

ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ、２：１）中の実施例３４１、工程Ａで調製した化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（０．２９ｇ、２０当量）を一度に加えた。得られた溶液を、還流状態で、１４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）を吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨ溶液で溶出する）で精製した（０．０６６ｇ、収率５９％）。ＭＳ：ＭＨ^＋＝４３２；ｍｐ＝２１９〜２２１℃。

（実施例３４２〜３９７）
表３１の２欄の塩化物で置き換えただけで、表３１の３欄で示した方法によりｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表３１の４欄で示した化合物を調製した。

（表３１）

選択実施例の追加データを以下で示す。

（実施例３９８〜４１６）
調製実施例１９３．１０で調製した化合物で置き換えただけで、実施例３４１、工程ＡおよびＢで示した手順とほぼ同じ手順により、表３２の４欄の化合物を調製した。

（表３２）

選択実施例の追加データを以下で示す。

（実施例４１７〜４２１）
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，９２８−９３８で示した手順により、表３３で記述したように、２欄で示した酸素またはイオウ求電子試薬を使用し、表３３の３欄で列挙した開裂方法を使用することにより、表３３の４欄の化合物を調製した：
（表３３）

（実施例４２２）

実施例３７３から得たアミノ化合物（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ（４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１２時間撹拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層をブライン（１×２ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、１６ｍｇ（７５％）の白色固形物を得た。ｍｐ １５２〜１５４℃；Ｍ＋Ｈ＝４９５。

（実施例４２３〜４２４）
実施例４２２で概説された手順を使用して、これらのアミノ化合物（２欄）を表３４の対応するメチルスルホンアミド（３欄）に変換した。

（表３４）

（実施例４２５）
（工程Ａ）

無水ジオキサン（５ｍＬ）中の調製実施例１９４で調製した化合物（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下にて、２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（５３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝４２８。

（工程Ｂ）

エタノール（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中の実施例４２５、工程Ａで調製した化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で、Ｎ_２下にて、２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３（１．０ｇ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（２．０ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を加え、その混合物を振盪し、次いで、濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２０：１：０．１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（１７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３２８．Ｍｐ＝４８〜５１℃。

（実施例４２６）
（工程Ａ）

トリブチルメチルエチニルスズで置き換えただけで、実施例４２５、工程Ａで示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。

（工程Ｂ）

氷酢酸（５ｍＬ）中の実施例４２６、工程Ａで調製した化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧のＨ_２下にて、２０時間撹拌した。その混合物を濾過し、新鮮なＰｔＯ_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１気圧のＨ_２下にて、２．５時間撹拌した。この混合物をＮａ_２ＣＯ_３（２０ｇ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、それを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、黄色ワックス状固形物（６８ｍｇ、４５％）を得た。

（工程Ｃ）

実施例４２６、工程Ｂで調製した化合物で置き換えただけで、実施例４２５、工程Ｂで示した手順とほぼ同じ手順により、上で示した化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ^＋＝３４４。Ｍｐ＝１１０〜１１２℃。

（実施例４２７）
（工程Ａ）

無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の調製実施例１９４で調製した化合物（５２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、閉じた圧力容器にて、８０℃で、７２時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、淡橙色ワックス状固形物（７０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４７０。

（工程Ｂ）

実施例４２７、工程Ａで調製した化合物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２下にて、０℃で、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間、次いで、２５℃で、２時間撹拌した。それを１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、灰白色固形物（４０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝３７０。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。

（実施例４２８）
（工程Ａ）

無水ジオキサン（３ｍＬ）中の調製実施例１９３で調製した化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラシクロプロピルスズ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（８．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ_３）_２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下にて、２７時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、無色ワックス状固形物（３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３６６。

（工程Ｂ）

エタノール（３ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中の実施例４２８、工程Ａで調製した化合物（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下にて、４時間還流した。それをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、無色ワックス（１８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２６６。

（工程Ｃ）

実施例４２８、工程Ｂで調製した化合物（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ_２下にて、無水ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、５ｍｇ（１７％）のジブロモ化合物（白色固形物、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３７０、ｍｐ＝１５０〜１５２℃）および８ｍｇ（３４％）のモノブロモ化合物（無色固形物、ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝３４４、ｍｐ＝１９６〜１９８℃）を得た。

（実施例４２９）
（工程Ａ）

鉱油（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨに、Ｎ_２下にて、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３−プロパンスルタン（ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｔａｍ）（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、次いで、調製実施例１９６で調製した化合物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１００℃で、３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、無色固形物（１５０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝５２３。

（工程Ｂ）

調製実施例１９６で調製した化合物（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ_２下にて、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１０分間、次いで、２５℃で、２時間撹拌した。それをＮａ_２ＣＯ_３（１０ｇ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、４０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（３２ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ^＋＝４２３。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃、
（実施例４３０）

（ここで、Ｒ_２＝ＨまたはＣｌ）。

３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）または３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（これは、調製実施例１２７で記述したように、調製した）、Ｒ_１ＮＨ_２（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を無水１，４−ジオキサンに溶解し、その混合物を、７５℃で、表９７で示した時間加熱した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、表９７で記述したように、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。

適当な反応物を使用し、上記手順とほぼ同じ手順を使用して、実施例４３１〜４３８の生成物を調製した。反応条件のバリエーションは、表３５で記している。

（表３５）

これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：
（実施例４３１）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４１で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：

（実施例４３２）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２７で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４１で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．５６６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）。物理的特性：

（実施例４３３）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４２で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）。物理的特性：

（実施例４３４）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４３で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）。物理的特性：

（実施例４３５）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）および３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４４で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：

（実施例４３６）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１１．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４５で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）。物理的データ：

（実施例４３７）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（８８．３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４６で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）。物理的データ：

（実施例４３８）
反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３３．５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）；４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記調製実施例２４７で記述したように、調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌｅｓ）；無水１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）。物理的データ：

（実施例４３９）

３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのカルーセル反応チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｕｂｅ）にて、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。各チューブに、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。各チューブに、適当なアミンＲ_１ＮＨ_２の新たに調製した１Ｍ無水１，４−ジオキサン（０．２１８５ｍＬ、０．２１８５ｍｍｏｌｅｓ）溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、７０℃で、７８時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水１，４−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、そしてＧｅｎｅＶａｃ反応チューブに入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅｓ）およびＰＳ−トリサミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、２５℃で、２０時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム（これは、表３６で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。

（表３６）

これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：

（実施例４５０）

３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのカルーセル反応チューブ（ｃａｒｏｕｓｅｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｕｂｅ）にて、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。各チューブに、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。各チューブに、実施例９９−５（ここで、このアミンは、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに溶解した）を例外として、適当なアミンＲ_１ＮＨ_２（０．２１９ｍｍｏｌｅｓ）の新たに調製した無水１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、７０℃で、７４時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水１，４−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、そしてＧｅｎｅＶａｃ反応チューブに入れた。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅｓ）およびＰＳ−トリサミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅｓ）を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、２５℃で、２０時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム（これは、表３７で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する）でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。

（表３７）

これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す：

（実施例４５６）
この鏡像異性体は、上記の様式とほぼ同じ様式で、調製され得る。

（実施例４６０）
（４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）

（Ａ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）

３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を無水１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）に溶解した。４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０５５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７５℃で、２４時間加熱した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４６１．２ｍｇ、１００％）を得た：

（Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン）

４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６０、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１１．４６ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、０．５時間撹拌した。この生成物を、調製実施例２４１、工程Ｂで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、８％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（３１４．４ｍｇ、８８％）を得た：

（Ｃ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）

［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６０、工程Ｂで記述したように、調製した）を無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．０９１ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、２５℃で、２．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（５３．７ｍｇ、８６％）を得た：

（実施例４６１）
（２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）

（Ａ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）

３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、調製実施例１２９で記述したように、調製した）を無水１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）に溶解した。２−アミノエチルピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２６６ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、その混合物を、７５℃で、４８時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１６６ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、この加熱を、全体で５８時間継続した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、０．３％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４９１．１ｍｇ、７９％）を得た：

（Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミン）

２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４６５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６１、工程Ａで記述したように、調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１１．７６ｍＬ）中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸を加えた。その混合物を、２５℃で、１．５時間撹拌した。生成物を、調製実施例２４１、工程Ｂで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）（これは、溶離液として、３．５％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（３６５．６ｍｇ、９７％）を得た：

（Ｃ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド）

［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅｓ）（これは、上記実施例４６１、工程Ｂで記述したように、調製した）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その混合物を、２５℃で、１．２５時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌｅｓ）を追加し、この撹拌を、全体で３時間継続した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）（これは、溶離液として、２％（メタノール中の１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを使用する）でクロマトグラフィーにかけて、２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１０６．３ｍｇ、４８％）を得た：

（実施例４６２）

実施例２０４で調製した化合物（１．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、外界温度で、ＴＭＳＩ（１．７０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、このアセトニトリルを真空中で除去した。得られた黄色発泡体を２Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（５×）で直ちに洗浄した。５０％ＮａＯＨ（水溶液）で、その水性物のｐＨを１０に調節し、この溶液をＮａＣｌで飽和させることに続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で抽出することにより、生成物を単離して、結晶性生成物（７３３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＨ^＋＝３８７；ｍ．ｐ．＝２０７．５℃。

（実施例４６３〜４７２）
表３８の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例４６２で示した手順とほぼ同じ手順により、表３８の３欄で示した化合物を調製した。

（表３８）

（実施例４７３）
（工程Ａ）

スルホン酸（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＳＯＣｌ_２（２７８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にし、そして一晩撹拌した。翌日、これらの内容物を氷に注ぎ、そのｐＨを慎重に８に調節した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、そして溶媒を除去し、乾燥後（Ｎａ_２ＳＯ_４）、２４０ｍｇ（４１％）の粗塩化スルホニルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。

（工程Ｂ）

実施例４７３、工程Ａで調製した化合物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、一晩にわたって、ＴＨＦ中の１Ｍ ＭｅＮＨ_２（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１→１：１））で精製して、５６ｍｇ（４８％）のこのスルホンアミドを得た。

（実施例４７４）

ジメチルアミンで置き換えただけで、実施例４７３で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。

（実施例４７５）

実施例１２９で調製した化合物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５ｇ）、ＣＨ_３ＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、９０：１０）の混合物を、２５℃で、約１５時間撹拌した。ＴＬＣにより、加水分解の進行を調べた。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。その濃縮物を水５０ｍＬで希釈し、エーテルで抽出して、未反応エステルを除去した。そのように得られた水溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで中和して、遊離酸を得、濾過し、そして水で繰り返し洗浄した。この酸を真空乾燥し（２７０ｍｇ、９３％）、さらに精製することなく、使用した。

（実施例４７６〜４７９）
表３９の２欄の化合物で置き換えただけで、実施例４７５で示した手順とほぼ同じ手順により、表３９の３欄の化合物を調製した。

（表３９）

選択実施例の追加データを以下で示す：

（実施例４８０）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４７５から得た酸（８５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で、１５分間撹拌した。その反応混合物にクロロギ酸イソブチリル（２８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間撹拌し、続いて、ＮＨ_４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。その乾燥塊をカラムクロマトグラフィーで精製した。

（実施例４８１〜５０９）
表４０の２欄で示したカルボン酸および表４０の３欄で示したアミンで置き換えただけで、実施例４８０で示した手順とほぼ同じ手順により、表４０の４欄で示した化合物を調製した。

（表４０）

選択実施例の追加データを以下で示す：

（実施例５０９）

ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ懸濁液に、０℃で、ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の水１ｍＬ溶液を加えた。５分後、実施例２１０．１０で調製した化合物（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗アミドキシムをオルトギ酸トリメチル（これは、触媒量のＰＴＳ酸を含有する）に懸濁し、そして一晩還流した。溶媒を除去し、その残渣にＥｔＯＡｃを吸収させた。このＥｔＯＡｃ層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液に続いて水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））で精製して、８０ｍｇ（３５％）のこのオキサジアゾールを得た。

（実施例５１０）

調製実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、実施例５０９で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。収率＝７５；ＭＨ^＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝７９．３℃。

（実施例５１１）

乾燥トルエン２０ｍＬ中のこのニトリル（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｅ_３ＳｎＮ_３（３４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下にて、２日間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を乾燥メタノールに溶解した。この溶液にＨＣｌガスを１５分間泡立たせ、その反応混合物を、室温で、一晩放置した。翌日、溶媒を除去し、その残渣に水を吸収させ、そのｐＨを５に調節した。沈殿した生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、乾燥した後（Ｎａ_２ＳＯ_４）、残渣が得られ、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５））で精製して、５０ｍｇ（１９％）の純粋なテトラゾールを得た。

（実施例５１２）

実施例１９２で調製した化合物で置き換えただけで、実施例５１１で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。収率＝６４；ＭＨ^＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝２３８．９℃。

（実施例５１３）

実施例１５７で調製した化合物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。その有機溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウムに続いて飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。ＭＨ^＋＝４４２．１。

（実施例５１４〜５２６）
表４１の２欄で示した化合物で置き換えただけで、実施例５１３で示した手順とほぼ同じ手順により、表４１の３欄で示した化合物を調製した。

（表４１）

（実施例５２８〜５６４）
（５−ピペリジニル平行ライブラリを形成するための一般的な手順）
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の表４２の２欄で示した出発物質（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および適当なキャッピング試薬（１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１〜２時間後、その反応混合物を１０００ミクロン分取ＴＬＣプレートに適用し、引き続いて、溶離液として８〜１０％ＥｔＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して展開して、表４２の３欄で示した化合物を得た。

（表４２）

選択実施例の追加データを以下で示す。

（一般手順１；アミド形成平行合成のための手順）

取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（４：３：３ ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、ＥＤＣ樹脂（Ｐ−ＥＤＣ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５．６７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびカルボン酸のジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のアミド生成物を得た。

（一般手順２；スルホンアミド形成平行合成のための手順）

取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（３：２：２ ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＩＥＡ樹脂（Ｐ−ＤＩＥＡ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および塩化スルホニルのジメチルホルムアミド（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のスルホンアミド生成物を得た。

（一般手順３；尿素形成平行合成のための手順）

取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＭｅＣＮ混合物（１：１ ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、およびイソシアネートのジクロロメタン（０．３３Ｍ、０．１２６ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル（これには、トリサミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、１６時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の尿素生成物を得た。

（一般手順４；還元アルキル化平行合成のための手順）

取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン９６−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、２０ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、３ｍＬであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９ ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、アルデヒドまたはケトンのジクロロエタン（１Ｍ、０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）溶液、およびＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９ ｖ／ｖ、０．５ｍＬ）に溶解したトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間かき混ぜた。粗生成物溶液を反応ウェル（これには、スルホン酸樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓ（Ｐ−ＳＯ_３Ｈ、ＭｉｍｏｔｏｐｅｓＰｔｙ Ｌｔｄ．、０．３ｍｍｏｌ）を装填した）に濾過した。この反応混合物を、室温で、２時間かき混ぜ、そしてデカントした。生成物樹脂であるＬａｎｔｅｒｎｓをメタノール（１ｍＬ）で３回洗浄した。アンモニアのメタノール（２Ｍ、１．２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の第三級アミン生成物を得た。

（一般手順５：７，Ｎ−置換ピラゾール［１，５ａ］ピリミジンを平行合成する手順）

テトラヒドロフラン中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０７）に続いて、シクロプロピルメチルアミン（７０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ；１Ｍ ＤＭＦ溶液）を加えた。その反応混合物を、３６時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ ７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ_３ ⁻（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ ７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２〜１８時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。実測ｍ／ｚ ３７５．２１。

（一般手順６：５，Ｎ−置換ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンを平行合成するための手順）
（一般的なプロトコル）
他のどこかで記述したように、９６ウェルポリプロピレンブロックにおいて、平行合成を実行した。加熱が必要な場合、反応は、２．５ｍＬガラスチューブ（これらは、ポリプロピレンマットで個々に封止した）で行い、そして加熱は、９６ウェル熱移動ブロックにより、達成した。

（工程Ａ）
ｐ−ジオキサン中の３−ブロモ−５−クロロ−７−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（９μＬ、０．０５）を加え、続いて、シクロプロピル−メチルアミン（８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ；１Ｍイソプロパノール溶液）を加えた。その反応混合物を、３６時間にわたって、９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物をＰ−ＮＣＯ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰ−ＣＯ_３ ⁻（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１２〜１８時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。

（工程Ｂ（酸性））
工程Ａから得た生成物に３５％ＴＦＡ／ＤＣＭを吸収させ、そして４時間かき混ぜ、続いて、高真空下にて濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ（水溶液）で処理し、２時間かき混ぜ、次いで、濃縮して、所望生成物を得た。実測ｍ／ｚ ３７５．２１。

（工程Ｂ（塩基性））
工程Ａから得た生成物にＥｔＯＨを吸収させ、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００−ＯＨイオン交換樹脂（Ａｃｒｏｓ、１００ｍｇ）で処理し、穏やかに撹拌しつつ、還流状態で４８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮して、所望生成物を得た。

（実施例５６５）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、表４３で示した実測ｍ／ｚを有する化合物を調製した。

（実施例５６６）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４４で示した化合物を調製した。

（実施例５６７）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４５で示した化合物を調製した。

（実施例５６８）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４６で示した化合物を調製した。

（実施例５６９）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２６から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４７で示した化合物を調製した。

（実施例５７０）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４８で示した化合物を調製した。

（実施例５７１）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表４９で示した化合物を調製した。

（実施例５７２）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５０で示した化合物を調製した。

（実施例５７３）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１８から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５１で示した化合物を調製した。

（実施例５７４）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５２で示した化合物を調製した。

（実施例５７５）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５３で示した化合物を調製した。

（実施例５７６）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５４で示した化合物を調製した。

（実施例５７７）
一般手順１で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５５で示した化合物を調製した。

（実施例５７８）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５６で示した化合物を調製した。

（実施例５７９）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５７で示した化合物を調製した。

（実施例５８０）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５８で示した化合物を調製した。

（実施例５８１）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表５９で示した化合物を調製した。

（実施例５８２）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６０で示した化合物を調製した。

（実施例５８３）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６１で示した化合物を調製した。

（実施例５８４）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６２で示した化合物を調製した。

（実施例５８５）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６３で示した化合物を調製した。

（実施例５８６）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１８から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６４で示した化合物を調製した。

（実施例５８７）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６５で示した化合物を調製した。

（実施例５８８）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６７で示した化合物を調製した。

（実施例５８９）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６８で示した化合物を調製した。

（実施例５９０）
一般手順２で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表６９で示した化合物を調製した。

（実施例５９１）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７０で示した化合物を調製した。

（実施例５９２）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７１で示した化合物を調製した。

（実施例５９３）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５１３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７２で示した化合物を調製した。

（実施例５９４）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７３で示した化合物を調製した。

（実施例５９５）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２４から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７４で示した化合物を調製した。

（実施例５９６）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５１９から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７５で示した化合物を調製した。

（実施例５９７）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７６で示した化合物を調製した。

（実施例５９８）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７７で示した化合物を調製した。

（実施例５９９）
一般手順３で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７８で示した化合物を調製した。

（実施例６００）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例４６２から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表７９で示した化合物を調製した。

（実施例６０１）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例４７１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８０で示した化合物を調製した。

（実施例６０２）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２５から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８１で示した化合物を調製した。

（実施例６０３）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２６．１０から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８２で示した化合物を調製した。

（実施例６０４）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８３で示した化合物を調製した。

（実施例６０５）
一般手順４で示した手順および以下で示した実施例５２３から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８４で示した化合物を調製した。

（実施例６０６）
一般手順５で示した手順および以下で示した調製実施例８１から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８５で示した化合物を調製した。

（実施例６０７）
一般手順６で示した手順および調製実施例１９６から得た化合物を利用することにより、実測ｍ／ｚを有する表８６で示した化合物を調製した。

（調製実施例５００）

９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−ショウノウスルホン酸（２２８．７ｇ、１．０当量）に、９５％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）中のピペリジン−２−エタノール（１２７ｇ、９８０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を還流状態まで温めた。この温かい溶液にＥｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）を加え、その溶液を室温まで冷却し、そして３日間放置した。得られた結晶を濾過し、そして真空乾燥した（２５ｇ）：ｍｐ １７３〜１７３℃（ｌｉｔ．１６８℃）。次いで、この塩をＮａＯＨ（３Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌し、そして得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（７．８ｇ）を得、その一部をＥｔ_２Ｏから再結晶した：ｍｐ＝６９〜７０℃（ｌｉｔ．６８〜６９℃）；［α］_Ｄ＝１４．０９°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．２）。

（調製実施例５０１）

（Ｒ）−（−）−ショウノウスルホン酸で置き換えただけで、調製実施例５００で示した手順とほぼ同じ手順により、（Ｒ）−ピペリジン−２−エタノールを調製した（１．２７ｇ）：［α］_Ｄ＝１１．３°（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．２）。

（調製実施例５０２）

シス−（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンメタノール（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を充填した圧力ビンに、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．３ｇ、＞５０％湿潤）を一度に加えた。その混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下にて、Ｐａｒｒ水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｐｐａｒａｔｕｓ）で、１２時間振盪した。この混合物をＮ_２でパージし、そしてセライトのパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で十分に洗浄し、そして得られた濾液を減圧下にて濃縮して、０．５７ｇ（９７％）の白色固形物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。

（調製実施例５０３）

（工程Ａ）
調製実施例１４２から得た３−Ｂｒ付加物（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＳＮａ（０．３２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その不均一混合物を、室温で、７２時間撹拌し、この混合物を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。この有機層を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、１．０ｇ（８８％）の黄色固形物を得た。ｍｐ １５０〜１５２℃；Ｍ＋Ｈ＝２８０。この物質を、さらに精製することなく、工程Ｂで利用した。

（工程Ｂ）
工程Ａから得たチオメチル誘導体（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ／４ｍＬ）溶液に、室温で、調製実施例１０から得たアミノアルコール（１．３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、４８時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用する）で精製して、黄色結晶性固形物として、１．８ｇの生成物（９０％）を得た。ｍｐ １６７〜１６９℃；Ｍ＋Ｈ＝３７３。

（工程Ｃ）
工程Ｂから得たチオメチル誘導体（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（１．５３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で、２時間撹拌し、それから、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、２．０ｇの褐色固形物（８７％）を得た。ｍｐ １８１〜１８３℃；Ｍ＋Ｈ＝３８８。

（調製実施例５０４）

工程Ｂにおいて市販のシス−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は、調製実施例５０３で示した手順に従って、表題化合物（ラセミ化合物）を調製した。

（調製実施例５０５）

（工程Ａ）
調製実施例５０３の工程Ａから得たチオメチル誘導体（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、調製実施例５０３の工程Ｂで記述した条件と同じ条件下にて、調製実施例５００から得た（Ｓ）−ピペリジン−２−エタノール（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）で処理し、０．９０ｇ（３４％）の表題化合物を半固形物で調製した。ｍｐ １７３〜１７５℃。Ｍ＋Ｈ＝３７２。

（工程Ｂ）
調製実施例５０３の工程Ｃの手順に従って、このチオメチル誘導体（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＭＣＰＢＡ（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理して、黄色粘稠油状物として、０．３１ｇ（９９％）の表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝３８８。

（調製実施例５０６）

市販のピペリジン−２−エタノールで置き換えたこと以外は、調製実施例５０５に示した手順に従って、表題化合物（ラセミ化合物）を調製した。Ｍ＋Ｈ＝３８８。

（調製実施例５０７）

滴下漏斗を備え付けた５Ｌフラスコにて、乾燥Ｅｔ_２Ｏ（３．０Ｌ）中で、Ｎ_２下にて、ｔ−ＢｕＯＫ（１１２．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を撹拌した。３時間にわたって、ブチロニトリル（６９．０ｇ、１．００ｍｏｌ）およびギ酸エチル（７７．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）の混合物を滴下し、次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）を加え、その混合物を濾過し、そして固形物をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、ロートバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）にて、室温で蒸発させて、淡黄色油状物（９５．１ｇ）を得た。この油状物を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、９９％ヒドラジン一水和物（４８ｍＬ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を加え、その混合物を、Ｎ_２下にて、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）を使う）にかけた。透明油状物として、２２．４ｇ（２０％）の３−アミノ−４−エチルピラゾールが得られ、これを放置すると、固化した。

（調製実施例５０８）

（工程Ａ）
調製実施例５０７から得たピラゾール（９．８０ｇ）およびマロン酸ジメチル（４５ｍＬ）を撹拌し、そしてＮ_２下にて、３時間還流した。過剰のマロン酸ジメチルを真空中で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（これは、１５：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使う）にかけて、淡黄色固形物（１０．６ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２１２。

（工程Ｂ）

工程Ａから得たアミド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４．５７ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２下にて、乾燥ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。その混合物を撹拌し、そしてＮ_２下にて、５時間還流し、室温まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、その残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾過して除き、フィルター上にて、Ｈ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、そして１００℃で、真空乾燥した。７．４０ｇ（７３％）のクリーム色着色固形物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝１８０。

（工程Ｃ）

工程Ｂから得たジケトン（７．７０ｇ）に、Ｎ_２下にて、ＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌し、そしてＮ_２下にて、２０時間還流した。次いで、それを室温まで冷却し、砕氷１Ｌに慎重に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２でクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物（８．２０ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２１６。

（調製実施例５０８．１０）

調製実施例１から得た化合物で置き換えただけで、調製実施例５０８で示した手順とほぼ同じ手順により、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２２８。

（調製実施例５０９）

調製実施例５０８から得た二塩化物（３．１３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、調製実施例から得たアミン．ＨＣｌ（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ）および乾燥ＮＭＰ（４０ｍＬ）＋乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）の混合物を、６０℃で、Ｎ_２下にて、４日間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を留去し、その残渣を６：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけ、次いで、１２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけた。そのように得た固形物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、フィルター上でＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥した。淡バラ色固形物（２．３７ｇ、５４％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３０４。

（調製実施例５１０〜５１６）
表５００の２欄のアミンおよび表５００の３欄で示した塩化物で置き換えただけで、調製実施例５０９で示した手順とほぼ同じ手順により、表５００の４欄で示した化合物を調製した。

（表５００）

（調製実施例５１７）
表５０１の２欄のアミンで置き換えただけで、調製実施例１８４で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０１の３欄で示した化合物を調製した。

（表５０１）

（調製実施例５２０〜５２１）
表５０２の２欄の化合物で置き換えただけで、調製実施例１９２で示した手順とほぼ同じ手順により、表５０２の３欄で示した化合物を調製した。

（表５０２）

（実施例１０００）

乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）中の調製実施例５０９で調製した化合物（１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）と調製実施例５００から得たアミノアルコール（１．９１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２下にて、１６０℃で、４８時間撹拌した。このＮＭＰを真空中で留去し、その残渣をまず５：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけ、次いで、粗生成物を１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけた。白色固形物（４６０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＳＭ：ＭＨ^＋＝３９７；ｍｐ＝１１３〜１１５℃。

（実施例１００１）
単離した主要な副生成物（５４０ｍｇ、２９％）は、脱酸素化生成物であった（ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３８１；ｍｐ＝４９〜５２℃：

（実施例１００２〜１０１４）
表１０００の２欄のアミンおよび表１０００の３欄の塩化物で置き換えただけで、実施例１０００で示した手順とほぼ同じ手順により、表１０００の４欄の化合物を調製した。

（表１０００）

（実施例１０１５）

調製実施例５０５から得たスルホキシド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ溶液に、封管中にて、Ｅｔ_３Ｎ（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、調製実施例２１６から得たアミン二塩酸塩（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この封管を封止し、そして１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残渣を分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する）で精製して、５０ｍｇ（４０％）の淡白色固形物を得た。ｍｐ １８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４６。

（実施例１０１６〜１０２６）
表１００１の２欄で示したスルホキシドおよび表１００１の３欄のアミンで置き換えただけで、実施例１０１５で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００１の４欄で示した化合物を調製した。

（表１００１）

（実施例１０２７〜１０３８）
表１００２の２欄のアミンおよび調製実施例１９３．１０で調製した化合物で置き換えただけで、実施例３４１、工程Ａおよび工程Ｂで示した条件とほぼ同じ条件により、表１００２の４欄の化合物を調製した。

（表１００２）

（実施例１０３９〜１０４１）
表１００３の２欄のアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００３の４欄で示した化合物を調製した。

（表１００３）

（実施例１０４２〜１０５７）
適当な５−クロロ誘導体を使用し、そして表１００４の２欄のアミンで置き換えただけで、実施例３４０で示した手順とほぼ同じ手順により、表１００４の４欄で示した化合物を調製した。

（表１００４）

（アッセイ）
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端部にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。

（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、５の感染多重度（ＭＯＩ）で４８時間、ＳＦ９に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間遠心沈殿して収集した。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞ペレットと合わせて、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，０．５％ ＮＰ ４０，１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。３０分〜６０分間混合物を撹拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進した。次いで、混合溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。次いで、（１リットルのＳＦ９細胞に対して）５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズを、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉するために使用した。結合したビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液において、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。

（インビトロキナーゼアッセイ）：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかサイクリンＥのいずれかに依存する）を、低タンパク質結合９６−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において行なった。酵素を希釈して、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中で５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。これらの反応で使用する基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）に由来のビオチン化ペプチドであった。この基質を氷で解凍し、そしてキナーゼ緩衝液にて、２μＭまで希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で、所望濃度まで希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用の各ウェルにて、１０μｌの希釈化合物と混ぜ合わせた。このキナーゼ反応を、５０μｌの４μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。この反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲した。このビーズを２Ｍ ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。

（ＩＣ_５０決定）：用量−応答曲線を、各々２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、キナーゼ活性の％に対してプロットして、処理サンプルのＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割ることによって計算した。次いで、ＩＣ_５０値を得るために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線にフィットさせて、ＩＣ_５０値を非曲線回帰分析によって導いた。このように得られた本発明の化合物のＩＣ_５０値を表８７に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンＡまたはサイクリンＥを用いることによりにより生成された。

（表８７）

これらのアッセイ値によって上で立証されているように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。

本発明は、上で記載された特定の実施態様に関連して記述されているが、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような代替、改良および変更の全ては、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。

（表４３）

（表４４）

（表４５）

（表４６）

（表４７）

（表４８）

（表４９）

（表５０）

（表５１）

（表５２）

（表５３）

（表５４）

（表５５）

（表５６）

（表５７）

（表５８）

（表５９）

（表６０）

（表６１）

（表６２）

（表６３）

（表６４）

（表６５）

（表６７）

（表６８）

（表６９）

（表７０）

（表７１）

（表７２）

（表７３）

（表７４）

（表７５）

（表７６）

（表７７）

（表７８）

（表７９）

（表８０）

（表８１）

（表８２）

（表８３）

（表８４）

（表８５）

（表８６）

Claims (10)

1. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
2. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
3. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
4. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
5. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
6. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
7. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
8. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
9. 次式：
   

   

   で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
10. 次式：
    

    

    で示される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。