NO337520B1 - Pyrazolopyrimidinderivater som syklinavhengige kinaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere slike forbindelser. - Google Patents

Pyrazolopyrimidinderivater som syklinavhengige kinaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere slike forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO337520B1
NO337520B1 NO20064046A NO20064046A NO337520B1 NO 337520 B1 NO337520 B1 NO 337520B1 NO 20064046 A NO20064046 A NO 20064046A NO 20064046 A NO20064046 A NO 20064046A NO 337520 B1 NO337520 B1 NO 337520B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
compound
prepared
mixture
solution
Prior art date
Application number
NO20064046A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064046L (no
Inventor
Vincent Stewart Madison
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Vidyadhar Madhav Paradkar
Timothy J Guzi
Tin-Yau Chan
Ronald J Doll
Kartik M Keertikar
Ray Anthony James
Michael Dwyer
Alan K Mallams
Jocelyn D Rivera
Thierry O Fischmann
Vinh D Tran
Zhen Min He
Haengsoon Park
Douglas Walsh Hobbs
Kamil Paruch
Carmen S Alvarez
Lawrence W Dillard
Original Assignee
Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34860861&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO337520(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacopeia Drug Discovery Inc, Merck Sharp & Dohme filed Critical Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Publication of NO20064046L publication Critical patent/NO20064046L/no
Publication of NO337520B1 publication Critical patent/NO337520B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyrazolo[l,5-a]pyrimidinforbindelser som kan anvendes som proteinkinaseinhibitorer (slik som f.eks. inhibitorene for de syklinavhengige kinaser, den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK/ERK), glykogensyntasekinase 3 (GSK3beta) og lignende), farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene og preparatene for fremstilling av et medikament for behandling av slike sykdommer som f.eks. kreft, betennelse, artritt, virussykdommer, neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, kardiovaskulære sykdommer og soppsykdommer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Proteinkinaseinhibitorer omfatter slike kinaser som f.eks. inhibitorene for de syklinavhengige kinaser (CDK-ene), den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK/ERK), glykogensyntasekinase 3 (GSK3beta) og lignende. Proteinkinaseinhibitorer er beskrevet f.eks. av M. Hale et al. i WO 02/22610 Al, og av Y. Mettey et al. i J. Med. Chem. (2003), 46, 222-236. De syklinavhengige kinaser er serin-/treoninproteinkinaser som er den drivende kraft bak cellesyklusen og celleproliferasjonen. Individuelle CDK-er, slik som CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og lignende, utfører distinkte roller i cellesyklusprogresjon og kan klassifiseres enten som Gl-, S-, eller G2M-faseenzymer. Ukontrollert proliferasjon er et kjennetegn på kreftceller, og feilregulering av CDK-funksjonen opptrer med stor hyppighet i mange viktige faste tumorer. CDK2 og CDK4 er av særlig interesse ettersom deres aktiviteter ofte feilreguleres i mange forskjellige hu man kreftform er. CDK2-aktivitet er nødvendig for progresjon gjennom Gl- til S-fasen i cellesyklusen, og CDK2 er en av nøkkelkomponentene i Gl-kontrollpunktet. Kontrollpunkter tjener til å opprettholde den korrekte sekvens i cellesyklushendelsene, og å gjøre det mulig for cellen å gi respons på krenkelser eller på proliferative signaler, mens tapet av korrekt kontrollpunktregulering i kreftceller bidrar til tumorgenese. CDK2-reaksjonssporet påvirker tumorgenese på nivået for tumorundertrykkelsesfunksjon (f.eks. p52, RB og p27) og onkogen aktivering (syklin E). Mange rapporter har vist at både koaktivatoren syklin E og inhibitoren p27 i CDK2 enten er henholdsvis over- eller underuttrykt ved brystkreft, tykktarmskreft, ikke-småcellelungekreft, magekreft, prostatakreft, blærekreft, non-Hodgkins lymfom, eggstokkreft og andre kreftformer. Deres endrede ekspresjon er blitt påvist å korrelere med økte CDK2-aktivitetsnivåer og dårlig totaloverleveIse. Denne observasjonen gjør CDK2 og dens regulatorreaksjonsspor til interessante mål for utviklingsårene, en rekke små organiske molekyler samt peptider som er kompetitive til adenosin-5'-trifosfat (ATP), er blitt rapportert i litteraturen som CDK-inhibitorer for den potensielle behandling av kreft. US patentskrift nr. 6 413 974, spalte 1, linje 23 til spalte 15, linje 10, gir en god beskrivelse av de forskjellige CDK-er og deres forhold til forskjellige krefttyper.
CDK-inhibitorer er kjent. Foreksempel er flavopiridol (formel I) en ikke-selektiv CDK-inhibitor som for tiden gjennomgår humankliniske forsøk, A.M. Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998), 16, 2986-2999.
Andre kjente inhibitorer for CDK-ene omfatter f.eks. olomoucin (J. Vesely et
al., Eur. J. Biochem. (1994), 224, 771-786) og roscovitin (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem.
(1997), 243, 527-536). I US patentskrift nr. 6 107 305 beskrives bestemte pyrazolo[3,4-b]pyridinforbindelser som CDK-inhibitorer. En illustrerende forbindelse fra US patentskrift nr. 6 107 305 har formel II:
K.S. Kim et al., J. Med. Chem., 45 (2002), 3905-3927, og WO 02/10162 beskriver bestemte aminotiazolforbindelser som CDK-inhibitorer.
Pyrazolopyrimidiner er kjent. For eksempel beskriver WO 92/18504,
WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (ekvivalent med US patentskrifter nr. 5 602 136, 5 602 137 og 5 571 813), US patentskrift nr. 6 383 790, Chem. Pharm. Bull. (1999), 47, 928, J. Med. Chem. (1977), 20, 296, J. Med. Chem. (1976), 19, 517, og Chem. Pharm. Bull. (1962), 10, 620, forskjellige pyrazolopyrimidiner. Andre publikasjoner av interesse er: WO 03/101993 (publisert 11. desember 2003), WO 03/091256 (publisert 6. november 2003) og DE 10223917 (publisert 11. desember 2003).
WO 02/50079 beskriver substituerte pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin derivater og omtaler anvendelsen av slike forbindelser som syklinavhengig kinase og glykolensyntase-kinase-3-inhibitorer.
Det er et behov for nye forbindelser, preparater, behandlinger og terapier for å behandle sykdommer og forstyrrelser forbundet med CDK-er. Det er derfor et formål ved denne oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som kan anvendes ved behandlingen eller profylaksen eller lindringen av slike sykdommer og forstyrrelser.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved dens mange utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse nye pyrazolo[l,5-a]pyrimidinforbindelser som inhibitorer for syklinavhengige kinaser, farmasøytiske preparater som omfatter én eller flere slike forbindelser, og anvendelse av slike forbindelser eller farmasøytiske preparater ved fremstilling av et medikament for behandling, profylakse, inhibering eller lindring av én eller flere sykdommer forbundet med CDK-ene.
Ved ett aspekt er den foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I en annen utførelsesform er den foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I en annen utførelsesform er den foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I en annen utførelsesform er den foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Den foreliggende oppfinnelse er også rettet mot en forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for anvendelse som et medikament.
Den foreliggende oppfinnelse er også rettet mot et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
En forbindelse eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater av forbindelsen, hvor forbindelsen har den generelle struktur vist i formel III:
er beskrevet hvor:
R er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, alkenylalkyl, alkynylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroarylalkyl (inkludert N-oksid av heteroarylet), -(CHR<5>)n-aryl, -(CHR<5>)n-heteroaryl,
hvor hvert av nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, sykloalkyl, heterosyklyl og heteroaryl kan være usubstituert eller eventuelt substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, heterosyklylalkyl, CF3, OCF3, CN, -OR<5>, -NR<5>R<10>, -C(R<4>R<5>)P-R<9>, -N(R<5>)Boc, -(CR<4>R<5>)p-OR<5>, -C(02)R<5>, -C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R<10>, -S03H, -SR10, -S(02)-R<7>, - S(02)NR<5>R<10>, -N(R<5>)S(02)R<7>, -N(R<5>)C(0)R<7>og -N(R<5>)C(0)NR<5>R<10>;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av R<9>, alkyl, alkenyl, alkynyl, CF3, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, halogen, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, alkynylalkyl, sykloalkyl, heteroaryl, alkyl substituert med 1-6 R<9->grupper som kan være like eller forskjellige, og som uavhengig av hverandre er valgt fra listen over R<9>vist nedenunder, aryl substituert med 1-3 aryl- eller heteroarylgrupper som kan være like eller forskjellige, og som uavhengig av hverandre er valgt fra fenyl-, pyridyl-, tiofenyl-, furanyl- og tiazolo grupper, aryl kondensert med en aryl- eller heteroarylgruppe, heteroaryl substituert med 1-3 aryl- eller heteroarylgrupper som kan være like eller forskjellige, og som uavhengig av hverandre er valgt fra fenyl-, pyridyl-, tiofenyl-, furanyl- og tiazologrupper, heteroaryl kondensert med en aryl- eller heteroarylgruppe,
hvor én eller flere av arylgruppene og/eller én eller flere av heteroarylgruppene i de ovenfor angitte definisjoner for R2 kan være usubstituert eller eventuelt substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, -OR<5>, -SR<5>, -S(02)R<6>, -S(02)NR<5>R6,-NR<5>R<6>, - C(0)NR<5>R<6>, CF3, alkyl, aryl og OCF3;R<3>er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, -NR<5>R<6>, -OR<6>, -SR<6>, - C(0)N(R<5>R<6>), alkyl, alkynyl, sykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl, hvor hvert av nevnte alkyl, sykloalkyl, aryl, arylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl for R3 og heterosyklylrestene med formlene som er vist umiddelbart ovenfor for R<3>, kan være usubstituert eller eventuelt uavhengig av hverandre substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, CF3, CN, -OCF3, -(CR<4>R<5>)p-OR<5>, -OR<5>, -NR<5>R<6>, -(CR<4>R<5>)p-NR<5>R<6>, -C(02)R<5>, -C(0)R5, - C(0)NR<5>R<6>, -SR<6>, -S(02)R<6>, -S(02)NR<5>R<6>, -N(R<5>)S(02)R<7>, -N(R<5>)C(0)R<7>og -N(R<5>)C(0)NR<5>R6, med det forbehold at ikke noe karbonatom ved siden av et nitrogenatom på en heterosyklylring bærer en -OR<5>-rest; R4 er H, halo eller alkyl; R<5>er H, alkyl, aryl eller sykloalkyl; R<6>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, sykloalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl, hvor hvert av nevnte alkyl, aryl, arylalkyl, sykloalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl kan være usubstituert eller eventuelt substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, heterosyklylalkyl, CF3, OCF3, CN, - OR<5>, -NR<5>R<10>, -C(R<4>R<5>)P-R<9>, -N(R<5>)Boc, -(CR<4>R5)p-OR5,-C(02)R<5>, -C(0)R<5>, -C(0)NR<5>R10, - S03H, -SR10, -S(02)R<7>, -S(02)NR<5>R<10>, -N(R<5>)S(02)R<7>, -N(R<5>)C(0)R<7>og -N(R<5>)C(0)NR<5>R<10>; R<10>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, aryl, arylalkyl, sykloalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl, hvor hvert av nevnte alkyl, aryl, arylalkyl, sykloalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl og heteroarylalkyl kan være usubstituert eller eventuelt substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, heterosyklylalkyl, CF3, OCF3, CN, -OR<5>, -NR<4>R<5>, -C(R<4>R<5>)P-R<9>, -N(R<5>)Boc, -(CR<4>R<5>)p-OR<5>, -C(02)R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -C(0)R<5>, -S03H, -SR<5>, -S(02)R<7>, - S(02)NR<4>R<5>, -N(R<5>)S(02)R<7>, -N(R<5>)C(0)R<7>og -N(R<5>)C(0)NR<4>R5;
eller eventuelt (i) R5 og R<10>i resten -NR<5>R<10>, eller (ii) R5 ogR<6>i resten -NR<5>R<6>, kan være bundet sammen til en sykloalkyl- eller heterosyklyl rest, idet hver av nevnte sykloalkyl- eller heterosyklylrest er usubstituert eller eventuelt uavhengig av hverandre substituert med én eller flere R<9->grupper;
R<7>er valgt fra gruppen bestående av alkyl, sykloalkyl, aryl, arylalkenyl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl og heterosyklyl, idet hvert av nevnte alkyl, sykloalkyl, heteroarylalkyl, aryl, heteroaryl og arylalkyl kan være usubstituert eller eventuelt uavhengig av hverandre substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen bestående av halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, CF3, OCF3, CN, -OR<5>, -NR<5>R10, -CH2OR<5>, -C(02)R5, - C(0)NR<5>R<10>, -C(0)R<5>, -SR10, -S(02)R<10>, -S(02)NR<5>R<10>, -N(R<5>)S(02)R<10>, -N(R<5>)C(0)R<10>og - N(R<5>)C(0)NR<5>R10;
R<8>er valgt fra gruppen bestående av R<6>, -OR<6>, -C(0)NR<5>R<10>, -S(02)NR<5>R10, - C(0)R<7>, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR<5>, heterosyklyl og -S(02)R<7>;
R<9>er valgt fra gruppen bestående av halogen, -CN, -NR<5->R<10>, -C(02)R<6,>- C(0)NR5R10, -OR6, -SR<6>, -S(02)R<7>, -S(02)NR<5>R<10>, -N(R<5>)S(02)R<7>, -N(R5)C(0)R7 og - N(R<5>)C(0)NR<5>R10;
m er 0-4;
n er 1-4; og
p er 1-4;
med det forbehold at når R<2>er fenyl, er R3 ikke alkyl, alkynyl eller halogen, og at når R2 er aryl, er R ikke
og med det ytterligere forbehold at når R er arylalkyl, inneholder
en eventuell heteroarylsubstituent på arylet i nevnte arylalkyl minst tre heteroatomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan være anvendbare som proteinkinaseinhibitorer, og kan være anvendbare ved behandlingen og profylaksen av proliferative sykdommer, f.eks. kreft, betennelse og artritt. De kan også være anvendbare ved behandlingen av neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, kardiovaskulære sykdommer, virussykdommer og soppsykdommer.
Nærmere beskrivelse
Den foreliggende søknad beskriver pyrazolo[l,5-a]pyrimidin referanse-forbindelser som er representert ved strukturformel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor de forskjellige restene er som beskrevet ovenfor.
Ved en utførelsesform av forbindelsene med formel III er R -(CHR<5>)n-aryl, CHR<5>)n-heteroaryl (idet nevnte heteroaryl er substituert med et ytterligere likt eller forskjellig heteroaryl), -(CHR<5>)n-heterosyklyl (idet nevnte heterosyklyl er substituert med et ytterligere likt eller forskjellig heterosyklyl), eller
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel III er R halogen, CF3, CN, lavere alkyl, alkyl substituert med -OR<6>, alkynyl, aryl, heteroaryl eller heterosyklyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel III er R<3>H, lavere alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, -NR<5>R<6>, hvor nevnte alkyl, aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosyklylformlene som er vist umiddelbart ovenfor for R<3>, eventuelt er substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, OCF3, lavere alkyl, CN, -C(0)R<5>, -S(02)R<5>, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, hydroksyalkyl, alkoksykarbonyl, -SR<5>og OR<5>, med det forbehold at ikke noe karbonatom ved siden av et nitrogenatom på en heterosyklyl ring bærer en -OR<5>-rest.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel III er R<4>H eller lavere alkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel III er R<5>H, lavere alkyl eller sykloalkyl.
Ved en annen utførelsesform av forbindelsene med formel III er n 1-2.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R -
(CHR<5>)n-aryl, -(CHR<5>)n-heteroaryl.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R<2>halogen, CF3, CN, lavere alkyl, alkynyl eller alkyl substituert med -OR<6>.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R2 lavere alkyl, alkynyl eller Br.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R3 H, lavere alkyl, aryl,
hvor nevnte alkyl, aryl og heterosyklyl restene som er vist umiddelbart ovenfor for R<3>, eventuelt er substituert med én eller flere rester som kan være like eller forskjellige, idet hver rest uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halogen, CF3, lavere alkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, -S(02)R<5>og CN.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R<4>H.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R5 H, etyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er R8 alkyl eller hydroksyalkyl.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er n 1.
Ved en ytterligere utførelsesform av forbindelsene med formel III er p 1 eller 2.
Referanseforbindelsene som er vist i tabell 1 oppviste CDK2-inhibitoraktivitet på ca. 0,0001 til > ca. 5^M. Analysemetodene er beskrevet senere (fra s. 334 og utover).
De følgende referanseforbindelsene oppviste CDK2-inhibitoraktivitet på ca. 0,0001 nM to ca. 0,5 m-M:
De følgende referanseforbindelsene oppviste CDK2-inhibitoraktivitet på ca. 0,0001 jiM til ca. 0,1 jiM:
Som anvendt ovenfor og gjennom denne beskrivelsen, skal de følgende uttrykk forstås å ha de følgende betydninger, med mindre annet er angitt:
"Pasient" omfatter både menneske og dyr.
"Pattedyr" betyr mennesker og andre pattedyr.
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet, og som omfatter ca. 1 til ca. 20 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylgrupper inneholder ca. 1 til ca. 12 karbonatomer i kjeden. Mer foretrukne alkylgrupper inneholder ca. 1 til ca. 6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en rettkjedet alkylkjede. "Lavere alkyl" betyr en gruppe som har ca. 1 til ca. 6 karbonatomer i kjeden, som kan være rettkjedet eller forgrenet. Uttrykket "substituert alkyl" betyr at alkylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, idet hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av halo, alkyl, aryl, sykloalkyl, cyan, hydroksy,
alkoksy, alkyltio, amino, -NH(alkyl), -NH(sykloalkyl), -N(alkyl)2, karboksy og -C(0)0-alkyl. Eksempler på egnede alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og t-butyl.
"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbontrippelbinding, og som kan være rettkjedet eller forgrenet og omfatter ca. 2 til ca. 15 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkynylgrupper har ca. 2 til ca. 12 karbonatomer i kjeden, og mer foretrukket ca. 2 til ca. 4 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en rettkjedet alkynylkjede. "Lavere alkynyl" betyr ca. 2 til ca. 6 karbonatomer i kjeden, som kan være rettkjedet eller forgrenet. Eksempler på egnede alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl, 2-butynyl og 3-metylbutynyl. Uttrykket "substituert alkynyl" betyr at alkynyl-gruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, idet hver substituent uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl og sykloalkyl.
"Aryl" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 6 til ca. 14 karbonatomer, fortrinnsvis ca. 6 til ca. 10 karbonatomer. Arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og er som definert her. Eksempler på egnede arylgrupper omfatter fenyl og naftyl.
"Heteroaryl" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 5 til ca. 14 ringatomer, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 10 ringatomer, hvor ett eller flere av ringatomene er et annet grunnstoff enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. Foretrukne heteroaryler inneholder ca. 5 til ca. 6 ringatomer. "Heteroarylet" kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og er som definert her. Forstavelsen aza, oksa eller tia før heteroarylgrunnavnet betyr at minst henholdsvis et nitrogen-, oksygen-eller svovelatom er til stede som et ringatom. Et nitrogenatom i et heteroaryl kan eventuelt være oksidert til det tilsvarende N-oksid. Eksempler på egnede heteroaryler omfatter pyridyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrimidinyl, pyridon (inkludert N-substituerte pyridoner), isoksazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, oksindolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, imidazo[2,l-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, kinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, kinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isokinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzotiazolyl og lignende. Uttrykket "heteroaryl" henviser også til delvis mettede hetero-arylrester, slik som f.eks. tetrahydroisokinolyl, tetra hyd roki nolyl og lignende.
"Aralkyl" eller "arylalkyl" betyr en arylalkylgruppe hvor arylet og alkylet er som beskrevet tidligere. Foretrukne aralkyler omfatter en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper omfatter benzyl, 2-fenetyl og naftalenylmetyl. Bindingen til moderresten er gjennom alkylet.
"Alkylaryl" betyr en alkylarylgruppe hvor alkylet og arylet er som beskrevet tidligere. Foretrukne alkylaryler omfatter en lavere alkylgruppe. Eksempel på en egnet alkylarylgruppe er tolyl. Bindingen til moderresten er gjennom arylet.
"Sykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk, mono- eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3 til ca. 10 karbonatomer, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 10 karbonatomer. Foretrukne sykloalkylringer inneholder ca. 5 til ca. 7 ringatomer. Sykloalkylet kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og er som definert ovenfor. Eksempler på egnede monosykliske sykloalkyler omfatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende. Eksempler på egnede multisykliske sykloalkyler omfatter 1-dekalinyl, norbornyl, adamantyl og lignende, samt delvis mettede arter, slik som f.eks. indanyl, tetrahydronaftyl og lignende.
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor, klor og brom.
"Ringsystemsubstituent" betyr en substituent bundet til et aromatisk eller ikke-aromatisk ringsystem som f.eks. erstatter et tilgjengelig hydrogen på ringsystemet. Ringsystemsubstituenter kan være like eller forskjellige, og hver er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, heteroaralkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkylheteroaryl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, aryloksy, aralkoksy, acyl, aroyl, halo, nitro, cyan, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, sykloalkyl, heterosyklyl, -C(=N-CN)-NH2, - C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alkyl), Y^N-, Y^N-alkyl-, YiY2NC(0)-, YiY2NS02- og
-S02NYiY2, hvor Yi og Y2kan være like eller forskjellige, og er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, aryl, sykloalkyl og aralkyl. "Ringsystemsubstituent" kan også bety en enkeltrest som samtidig erstatter to tilgjengelige hydrogener på to tilgrensende karbonatomer (ett H på hvert karbon) på et ringsystem. Eksempler på slik rest er metylendioksy, etylendioksy, -C(CH3)2- og lignende, som danner slike rester som f.eks.:
"Heterosyklyl" betyr et ikke-aromatisk, mettet, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem som omfatter ca. 3 til ca. 10 ringatomer, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 10 ringatomer, hvor ett eller flere av atomene i ringsystemet er et annet grunnstoff enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. Det er ingen tilgrensende oksygen- og/eller svovelatomer til stede i ringsystemet. Foretrukne heterosyklyler inneholder ca. 5 til ca. 6 ringatomer. Forstavelsen aza, oksa eller tia før heterosyklylgrunnavnet
betyr at minst henholdsvis et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Et eventuelt -NH i en heterosyklylring kan foreligge beskyttet, slik som f.eks. en -N(Boc)-, -N(CBz)-, -N(Tos)-gruppe og lignende; idet slike beskyttelser også anses som en del av denne oppfinnelsen. Heterosyklylet kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og er som definert her. Nitrogen- eller svovelatomet i heterosyklylet kan eventuelt være oksidert til det tilsvarende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Eksempler på egnede monosykliske heterosyklylringer omfatter piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, laktam, lakton og lignende.
Det bør legges merke til at det i heteroatomholdige ringsystemer ifølge denne oppfinnelsen ikke er noen hydroksylgrupper på karbonatomer ved siden av et N, O eller S, samt at det ikke er noen N- eller S-grupper på karbonatom ved siden av et annet heteroatom. Således er det f.eks. i ringen:
ikke noe -OH bundet direkte til karbonatomene merket 2 og 5.
Det bør også legges merket til at slike tautomere former som f.eks. restene:
anses som ekvivalente i bestemte utførelsesformer av denne oppfinnelsen.
"Alkynylalkyl" betyr en alkynylalkylgruppe hvor alkynylet og alkylet er som beskrevet tidligere. Foretrukne alkynylalkyler inneholder en lavere alkynyl- og en lavere alkylgruppe. Bindingen til moderresten er gjennom alkylet. Eksempler på egnede alkynylalkylgrupper omfatter propargylmetyl.
"Heteroaralkyl" betyr en heteroarylalkylgruppe hvor heteroarylet og alkylet er som beskrevet tidligere. Foretrukne heteroaralkyler inneholder en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper omfatter pyridylmetyl, og kinolin-3-ylmetyl. Bindingen til moderresten er gjennom alkylet.
"Hydroksyalkyl" betyr en HO-alkylgruppe hvor alkyl er som tidligere definert. Foretrukne hydroksyalkyler inneholder lavere alkyl. Eksempler på egnede hydroksyalkyl-grupper omfatter hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.
"Acyl" betyr en H-C(O)-, alkyl-C(O)- eller sykloalkyl-C(0)-gruppe hvor de forskjellige gruppene er som beskrevet tidligere. Bindingen til moderresten er gjennom karbonylet. Foretrukne acyler inneholder et lavere alkyl. Eksempler på egnede acylgrupper omfatter formyl, acetyl og propanoyl.
"Aroyl" betyr en aryl-C(0)-gruppe hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Bindingen til moderresten er gjennom karbonylet. Eksempler på egnede grupper omfatter benzoyl og 1-naftoyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe hvor alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og n-butoksy. Bindingen til moderresten er gjennom eteroksygenet.
"Aryloksy" betyr en aryl-O-gruppe hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aryloksygrupper omfatter fenoksy og naftoksy. Bindingen til moderresten er gjennom eteroksygenet.
"Aralkyloksy" betyr en aralkyl-O-gruppe hvor aralkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aralkyloksygrupper omfatter benzyloksy og 1- eller 2-naftalenmetoksy. Bindingen til moderresten er gjennom eteroksygenet.
"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe hvor alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede alkyltiogrupper omfatter metyltio og etyltio. Bindingen til moderresten er gjennom svovelet.
"Aryltio" betyr en aryl-S-gruppe hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aryltiogrupper omfatter fenyltio og naftyltio. Bindingen til moderresten er gjennom svovelet.
"Aralkyltio" betyr en aralkyl-S-gruppe hvor aralkylgruppen er som beskrevet tidligere. Ikke-begrensende eksempel på en egnet aralkyltiogruppe er benzyltio. Bindingen til moderresten er gjennom svovelet.
"Alkoksykarbonyl" betyr en alkyl-O-CO-gruppe. Eksempler på egnede alkoksykarbonylgrupper omfatter metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Bindingen til moderresten er gjennom karbonylet.
"Aryloksykarbonyl" betyr en aryl-0-C(0)-gruppe. Eksempler på egnede aryloksykarbonylgrupper omfatter fenoksykarbonyl og naftoksykarbonyl. Bindingen til moderresten er gjennom karbonylet.
"Aralkoksykarbonyl" betyr en aralkyl-0-C(0)-gruppe. Ikke-begrensende eksempel på en egnet aralkoksykarbonylgruppe er benzyloksykarbonyl. Bindingen til moderresten er gjennom karbonylet.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-S(02)-gruppe. Foretrukne grupper er de hvor alkylgruppen er lavere alkyl. Bindingen til moderresten er gjennom sulfonylet.
"Arylsulfonyl" betyr en aryl-S(02)-gruppe. Bindingen til moderresten er gjennom sulfonylet.
Uttrykket "substituert" betyr at ett eller flere hydrogenatomer på det angitte atom er erstattet med en utvelgelse fra den angitte gruppe, forutsatt at det angitte atoms normale valens under de eksisterende omstendigheter ikke overskrides, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. Kombinasjoner av substituenter og/eller variable størrelser er tillatt bare dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Med "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" er det ment en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et virkningsfullt terapeutisk middel.
Uttrykket "eventuelt substituert" betyr eventuell substitusjon med de angitte grupper, radikaler eller rester.
Uttrykket "isolert" eller "i isolert form" for en forbindelse henviser til den fysiske tilstand til forbindelsen etter å være blitt isolert fra en syntesefremgangsmåte eller naturlig kilde eller en kombinasjon derav. Uttrykket "renset" eller "i renset form" for en forbindelse henviser til den fysiske tilstand til forbindelsen etter å være blitt erholdt fra en renseprosess eller -prosesser som er beskrevet her, eller som er godt kjent for fagfolk, i tilstrekkelig renhet til å være ka rakte ri serbar ved hjelp av standard analyseteknikker beskrevet her, eller som er godt kjent for fagfolk på området.
Det bør også legges merke til at ethvert heteroatom med utilfredsstillende valenser i teksten, reaksjonsskjemaene, eksemplene og tabellene her antas å ha hydrogenatomet eller hydrogenatomene som skal til for å tilfredsstille valensene.
Når en funksjonell gruppe i en forbindelse kalles "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede bireaksjoner på beskyttelsesstedet når forbindelsen underkastes en reaksjon. Egnede beskyttelsesgrupper vil gjenkjennes av fagfolk med gjennomsnittlige fagkunnskaper på området, samt ved henvisning til standardlærebøker, slik som f.eks. T.W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Når en eventuell variabel størrelse (f.eks. aryl, heteroring, R<2>etc.) opptrer mer enn én gang i hvilken som helst bestanddel eller i formel III, er dens definisjon i hvert tilfelle uavhengig av dens definisjon i ethvert annet tilfelle.
Slik det her er brukt, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte bestanddeler i de angitte mengder, samt hvilket som helst produkt som fås direkte eller indirekte fra kombinasjon av de angitte bestanddeler i de angitte mengder.
"Solvat" betyr en fysisk assosiasjon mellom en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og ett eller flere oppløsningsmiddelmolekyler. Denne fysiske assosiasjon involverer varierende grader av ione- og kovalent binding, inkludert hydrogenbinding. I visse tilfeller vil solvatet være i stand til å bli isolert, f.eks. når ett eller flere oppløsningsmiddelmolekyler er inkorporert i krystallgitteret til det krystallinske stoffet. "Solvat" omfatter både oppløsningsfase- og isolerbare solvater. Eksempler på egnede
solvater omfatter etanolater, metanolater og lignende. "Hydrat" er et solvat hvor oppløsningsmiddelmolekylet er H20.
"Effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse eller av et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv når det gjelder å inhibere CDK(ene) og således gi den ønskede terapeutiske, lindrende, inhiberende eller profylaktiske effekt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne salter som også er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Henvisning til en forbindelse ifølge oppfinnelsen skal her forstås å omfatte henvisning til salter derav, med mindre annet er angitt. Uttrykket "salt(er)" betegner, slik det er anvendt her, sure salter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer, samt basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske baser. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder både en basisk rest, slik som pyridin eller imidazol, og en sur rest, slik som en karboksylsyre, kan i tillegg zwitterioner ("indre salter") dannes, og er inkludert innenfor uttrykket "salt(er)" slik det her er brukt. Farmasøytisk aksepterbare (det vil si ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendbare. Salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dannes f.eks. ved å omsette en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en mengde syre eller base, slik som en ekvivalent mengde, i et medium hvor saltet utfelles eller i et vandig medium, etterfulgt av lyofilisering.
Eksempelvise syreaddisjonssalter omfatter acetater, askorbater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, sitrater, kamferater, kamfersulfonater, fumarater, hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, laktater, maleater, metansulfonater, naftalensulfonater, nitrater, oksalater, fosfater, propionater, salisylater, suksinater, sulfater, tartrater, tiocyanater, toluensulfonater (også kjent som tosylater) og lignende. I tillegg er det omtalt syrer som er generelt ansett for å være egnet til dannelsen av farmasøytisk nyttige salter fra basiske farmasøytiske forbindelser, omtalt f.eks. av S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry
(1996), Academic Press, New York; og i The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., på deres nettsted).
Eksempelvise basiske salter omfatter ammoniumsalter, slike alkalimetallsalter som natrium-, litium- og kaliumsalter, slike jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser (f.eks. organiske aminer), slik som disyklo-heksylaminer, t-butylaminer, og salter med aminosyrer, slik som arginin, lysin og lignende. Basiske, nitrogenholdige grupper kan kvaterniseres med slike midler som lavere alkyl-halogenider (f.eks. metyl-, etyl- og butylklorider, -bromider og -jodider), dialkylsulfater (f.eks. dimetyl-, dietyl- og dibutylsulfater), langkjedede halogenider (f.eks. decyl-, lauryl-og stearylklorider, -bromider og -jodider), aralkylhalogenider (f.eks. benzyl- og fenetyl-bromider) og andre.
Alle slike syresalter og basesalter er ment å være farmasøytisk akseptable salter innenfor omfanget av oppfinnelsen, og alle syre- og basesalter anses som ekvivalente med de frie formene av de tilsvarende forbindelser for oppfinnelsens formål.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen og salter og solvater derav kan foreligge i deres tautomere form (f.eks. som en amid- eller iminoeter). Alle slike tautomere former er omfattet her som del av den foreliggende oppfinnelse.
Alle stereoisomerer (f.eks. geometriske isomerer, optiske isomerer og lignende) av de foreliggende forbindelser (inkludert dem av saltene og solvatene av forbindelsene), slik som de som kan foreligge på grunn av asymmetriske karbonatomer på forskjellige substituenter, inkludert enantiomere former (som kan foreligge selv i fravær av asymmetriske karbonatomer), rotamere former, atropisomerer og diastereomere former, er omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen, noe som også gjelder for stillingsisomerer (slik som f.eks. 4-pyridyl og 3-pyridyl). Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være i det vesentlige frie for andre isomerer, eller kan f.eks. være blandet som racemater eller med alle andre eller andre utvalgte stereoisomerer. De kirale sentrene til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha S- eller R-konfigurasjonen, som definert av IUPAC, 1974. Bruken av uttrykkene "salt" og "solvat" og lignende er ment å gjelde likt for saltet og solvatet av enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, stillingsisomerer og racemater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper; særlig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III være inhibitorer for proteinkinaser, slik som f.eks. inhibitorene for de syklinavhengige kinaser, mitogenaktivert proteinkinase (MAPK/ERK), glykogensyntasekinase 3 (GSK3beta) og lignende. De syklinavhengige kinaser (CDK-er) omfatter f.eks. CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 og CDK8. De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III forventes å være anvendbare i behandlingen av slike proliferative sykdommer som kreft, autoimmunsykdommer, virussykdommer, soppsykdommer, neurologiske/neurodegenerative forstyrrelser, artritt, betennelse, antiproliferativ (f.eks. okular retinopati) sykdom, nervesykdom, alopesi og kardiovaskulær sykdom. Mange av disse sykdommene og forstyrrelsene er angitt i US patentskrift nr.
6 413 974, som det er henvist til tidligere.
Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III være anvendbare ved behandlingen av forskjellige kreftformer, inkludert de følgende: karsinom, inkludert det i urinblære, bryst, tykktarm, nyrer, lever, lunger, inkludert småcellelungekreft, spiserør, galleblære, eggstokker, bukspyttkjertel, magesekk, livmorhals, skjoldkjertel, prostata og hud, inkludert plateepitelkarsinom;
hematopoietiske tumorer i lymfoidlinje, inkludert leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burketts lymfom;
hematopoietiske tumorer i myeloidlinje, inkludert akutte og kroniske myelogenleukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelocyttisk leukemi;
tumorer av mesenkymal opprinnelse, inkludert fibrosarkom og rabdomyosarkom;
tumorer i det sentrale og perifere nervesystem, inkludert astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannomer; og
andre tumorer, inkludert melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, tyreoidfollikkelkreft og Kaposis sarkom.
Pa grunn av nøkkelrollen til CDK-er i reguleringen av cellulær proliferasjon generelt kan inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler som kan være anvendbare ved behandlingen av hvilken som helst sykdomsprosess som byr på unormal celle-proliferasjon, f.eks. benign prostatahyperplasi, familiær adenomatosis polyposis, neuro-fibromatose, aterosklerose, pulmonal fibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose etter angioplastikk eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, inflammatorisk tarmsykdom, transplantasjonsavvisning, endotoksisk sjokk og soppinfeksjoner.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan også være anvendbare ved behandlingen av Alzheimers sykdom, som antydet gjennom det nye funn at CDK5 er involvert i fosforyleringen av tauprotein (J. Biochem
(1995), 117, 741-749).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan indusere eller inhibere apoptose. Den apoptotiske respons er avvikende ved mange forskjellige humansykdommer. Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III vil som modulatorer for apoptose være anvendbare ved behandlingen av kreft (inkludert de typene som er nevnt ovenfor), virusinfeksjoner (inkludert herpesvirus, koppervirus, Epstein-Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus), profylakse av AIDS-utvikling hos HIV-smittede individer, autoimmunsykdommer (inkludert systemisk lupus erythematosus, autoimmunmediert glomerulonefritt, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative forstyrrelser (inkludert Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, retinitis pigmentosa, spinal muskulær atrofi og cerebellar degenerasjon), myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, iskemisk skade forbundet med hjerteinfarkter, slag og reperfusjonsskade, arytmi, aterosklerose, toksininduserte eller alkoholrelaterte leversykdommer, hematologiske sykdommer (inkludert kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskel- og skjelettsystemet (inkludert osteoporose og artritt), aspirinsensitiv rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og kreftsmerte.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III som inhibitorer for CDK-ene kan modulere nivået av cellulær RNA- og DNA-syntese. Disse midlene vil derfor være anvendbare ved behandlingen av virusinfeksjoner (inkludert HIV, humant papillomvirus, herpesvirus, koppervirus, Epstein-Barr-virus, Sindbis-virus og adenovirus).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan også være anvendbare i den kjemiske profylakse av kreft. Kjemoprofylakse er definert som inhibering av utviklingen av invaderende kreft enten ved å blokkere den initierende mutagene hendelse eller ved å blokkere progresjonen av premaligne celler som allerede har fått en skade, eller inhibering av tumortilbakefall.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan også være anvendbare ved inhibering av tumorangiogenese og metastase.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen så vel som referanseforbindelsene med formel III kan også virke som inhibitorer for andre proteinkinaser, f.eks. proteinkinase C, her2, rafl, MEK1, MAP-kinase, EGF-reseptor, PDGF-reseptor, IGF-reseptor, PI3-kinase, weel-kinase, Src, Abl, og således være effektive ved behandlingen av sykdommer forbundet med andre proteinkinaser.
Et annet aspekt av denne oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr (f.eks. menneske) som haren sykdom eller tilstand forbundet med CDK-ene, ved å administrere en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen, til pattedyret.
En foretrukket dosering er ca. 0,001-500 mg/kg kroppsvekt/dag av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. En spesielt foretrukket dosering er ca. 0,01-25 mg/kg kroppsvekt/dag av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også være anvendbare i kombinasjon (administrert sammen eller etter hverandre) med én eller flere antikreftbehandlinger, slik som strålingsterapi, og/eller ett eller flere antikreftmidler valgt fra gruppen bestående av cytostatiske midler, cytotoksiske midler (slik som f.eks., DNA-interaktive midler (slik som cisplatin eller doksorubicin)); taxaner (f.eks. taxotere, taxol); topoisomerase II-inhibitorer (slik som etoposid); topoisomerase I-inhibitorer (slik som irinotekan (eller CPT-11), camptostar eller topotekan); tubulininteragerende midler (slik som paklitaxel, docetaxel eller epotilonene); hormonelle midler (slik som tamoksifen); tymidilatsyntaseinhibitorer (slik som 5-fluoruracil); antimetabolitter (slik som metokstreksat); alkyleringsmidler (slik som temozolomid (TEMODAR fra Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), syklofosfamid); farnesylproteintransferaseinhibitorer (slik som SARASAR (4-[2-[4-[(llR)-3,10-dibrom-8-klor-6,ll-dihydro-5H-benzo-[5,6]syklohepta[l,2-b] pyridin-ll-yl]-l-piperidinyl]-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksamid, eller SCH 66336 fra Schering-Plough Corporation, Kenilwort, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra eller R115777 fra Janssen Pharmaceuticals), L778123 (en farnesylproteintransferaseinhibitor fra Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (en farnesylproteintransferaseinhibitor fra Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); signaloverføringsinhibitorer (slik som Iressa (fra Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (EGFR-kinaseinhibitorer), antistoffer mot EGFR (f.eks. C225), GLEEVEC (C-abl-kinaseinhibitor fra Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); slike interferoner som f.eks. intron (fra Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (fra Schering-Plough Corporation); hormonelle terapikombinasjoner; aromatase-kombinasjoner; ara-C, adriamycin, cytoksan og gemcitabin.
Andre antikreftmidler (også kjent som antineoplastiske midler) omfatter uracil-sennepsforbindelser, klormetin, ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabinfosfat, oksaliplatin, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN fra Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Frankrike), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramycin, deoksykoformycin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposid-17a-etynyløstradiol, dietylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, dromostanolonpropionat, testolakton, megestrolacetat, metylprednisolon, metyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, klortrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, østramustin, medroksyprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatin, karboplatin, hydroksyurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelben, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloksafin, droloksafin eller heksametylmelamin.
Dersom de er formulert som en fast dose, gjøres det i slike kombinasjons-produkter bruk av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor det doseringsområdet som er beskrevet her, og med det andre farmasøytisk aktive middel eller den andre farma-søytisk aktive behandling innenfor dets eller dens doseringsområde. For eksempel er CDC2-inhibitoren olomucin blitt funnet å virke synergistisk sammen med kjente cytotoksiske midler når det gjelder å indusere apoptose (J. Cell Sei. (1995), 108, 2897. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også administreres etter hverandre sammen med kjente antikreft-eller cytotoksiske midler når en kombinasjonsformulering er upassende. Oppfinnelsen er ikke begrenset med hensyn til rekkefølgen av administrering; forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres enten før eller etter administrering av det kjente antikreft-eller cytotoksiske middel. For eksempel påvirkes den cytotoksiske aktiviteten til den syklinavhengige kinaseinhibitor flavopiridol av administreringsrekkefølgen sammen med antikreftmidler, Cancer Research (1997), 57, 3375. Slike teknikker er innenfor ferdighetene til personer med fagkunnskaper på området, samt behandlende leger.
Ved et aspekt omfatter følgelig denne oppfinnelsen kombinasjoner som omfatter en mengde av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en mengde av én eller flere antikreftbehandlinger og antikreftmidler angitt ovenfor, hvor mengdene av forbindelsene/behandlingene resulterer i ønsket terapeutisk effekt.
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bekreftes av en rekke farmakologiske prøver. De eksemplifiserte farmakologiske prøvene som er beskrevet senere, er blitt utført med forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres salter.
Denne oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene som er beskrevet ved hjelp av denne oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, disperger-bare granuler, kapsler, kapsler med pulvere og suppositorier. Pulverne og tablettene kan bestå av fra ca. 5 til ca. 95 % aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er kjent på fagområdet, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, kapsler med pulvere og kapsler kan brukes som faste doseringsformer egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Væskeformpreparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan det nevnes vann eller vann-propylenglykoloppløsninger for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsstoffer og opakgjøringsmidler for orale oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Væskeformpreparater kan også omfatte oppløsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater egnet for inhalasjon kan omfatte oppløsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Også inkludert er fastformpreparater som er ment å bli omdannet kort tid før bruk til væskeformpreparater enten for oral eller parenteral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være avleverbare transdermalt. De transdermale preparatene kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner, og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen, alt etter hva som er vanlig innenfor teknikken for dette formål.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan også avleveres subkutant.
Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt eller intravenøst.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i en enhetsdoseringsform. I slik form er preparatet oppdelt i passende store enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparat kan varieres og reguleres fra ca. 1 mg til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til ca. 50 mg, mer foretrukket fra ca. 1 mg til ca. 25 mg, alt etter den bestemte anvendelse.
Den aktuelle dosering som anvendes, kan varieres avhengig av behovene til pasienten og alvorligheten av tilstanden som behandles. Bestemmelse av det korrekte doseringsregime for en bestemt situasjon er innenfor ferdighetene på fagområdet. Av bekvemmelighetshensyn kan den totale daglige dosering deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen etter behov.
Administreringsmengden og -hyppigheten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable saltene derav vil bli regulert i overensstemmelse med bedømmelsen til den behandlende kliniker, idet slike faktorer som alder, tilstand og størrelse til pasienten, samt alvorligheten av symptomene som behandles, tas i betraktning. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan ligge i området fra ca. 1 mg/dag til ca. 500 mg/dag, fortrinnsvis 1 mg/dag til 200 mg/dag, i to til fire oppdelte doser.
Når det er vist NMR-data, blir<1>H-spektra erholdt enten på et Varian VXR-200 (200 MHz,<*>H), Varian Gemini-300 (300 MHz) eller XL-400 (400 MHz), og er rapportert som ppm nedfelts fra Me4Si med antall protoner, multiplisiteter og koblingskonstanter i Hertz angitt i parentes. Når LC/MS-data er vist, blir analyser utført ved å anvende et Applied Biosystems API-100-massespektrometer og en Shimadzu SCL-10A-LC-kolonne: Altech platina C18, 3^m, 33 mm x 7 mm ID; gradientstrømning: 0 minutter - 10 % CH3CN, 5 minutter - 95 % CH3CN, 7 minutter - 95 % CH3CN, 7,5 minutter - 10 % CH3CN, 9 minutter
- stopp. Retensjonstiden og observert moder-ion er angitt.
De følgende oppløsningsmidler og reagenser kan henvises til ved hjelp av deres forkortelser i parentes:
tynnsjiktkromatografi: TLC
diklormetan: CH2CI2
etylacetat: AcOEt eller EtOAc
metanol: MeOH
trifluoracetat: TFA
trietylamin: Et3N eller TEA
butoksykarbonyl: n-Boc eller Boe
kjernemagnetisk resonansspektroskopi: NMR
væskekromatografi-massespektrometri: LCMS
høyoppløsningsmassespektrometri: HRMS
milliliter: ml
millimol: mmol
mikroliter:^1
gram: g
milligram: mg
romtemperatur eller rt (omgivelsestemperatur) ca. 25 °C
dimetoksyetan: DME.
Eksempler
Generelt kan forbindelsene som er beskrevet i denne oppfinnelsen, fremstilles gjennom de generelle reaksjonsveier som er beskrevet nedenunder i reaksjonsskjema 1.
Behandling av utgangsnitrilet med kalium-t-butoksid og etylformiat gir opphav til mellomproduktenolen 2, som etter behandling med hydrazin gir den ønskede substituerte 3-aminopyrazol. Kondensasjon av forbindelser av type 3 med den passende funksjonaliserte ketoester av type 5 gir opphav til pyridonene 6, som vist i reaksjonsskjema 3. Ketoesterne anvendt i denne generelle reaksjonsvei, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lages som illustrert i reaksjonsskjema 2.
Kloridene av type 9 kan fremstilles ved behandling av pyridonene 8 med POCI3. Når R2 er lik med H, er substitusjon i denne stillingen mulig på forbindelsene av type 9 ved hjelp av elektrofil halogenering, acylering og forskjellige andre elektrofile aromatiske substitusjoner.
Innføring av N7-aminogruppen kan utføres gjennom fortrengning av kloridet i forbindelser av type 9 ved omsetning med det passende amin, som vist i reaksjonsskjema 3.
Kondensasjon av forbindelser av type 7 med den passende funksjonaliserte malonatester av type 11 gir opphav til pyridonene 13, som vist i reaksjonsskjema 4.
Kloridene av type 14 kan fremstilles ved behandling av pyridonene 13 med POCI3. Når R2 er H, er substitusjon i denne stillingen mulig på forbindelser av type 9 ved hjelp av elektrofil halogenering, acylering og forskjellige andre elektrofile aromatiske substitusjoner.
Inkorporering av N7-aminogruppen kan utføres gjennom regioselektiv fortrengning av kloridet i forbindelser av type 14. Inkorporering av N5-aminogruppen kan utføres ved tilsetning av et passende amin ved høyere temperatur.
Alternativt fører kondensasjoner av aminopyrazolene av type 7 med en passende funksjonalisert ketoester, som fremstilt i reaksjonsskjema 5, til forbindelser av type 13, som vist i reaksjonsskjema 4.
Kloridene av type 14 kan fremstilles ved behandling av pyridonene 13 med POCI3. Når R2 er lik med H, er substitusjon i denne stillingen mulig på forbindelser av type 14 ved hjelp av elektrofil halogenering, acylering og forskjellige andre elektrofile aromatiske substitusjoner.
Inkorporering av N7-aminogruppen kan utføres gjennom fortrengning av kloridet i forbindelser av type 15.
Fremstillinaseksempler
Fremstillinaseksempel 1
Trinn A
En fremgangsmåte i tysk patent DE 19834047 Al, s. 19, ble fulgt. Til en oppløsning av KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) i vannfritt THF (40 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av syklopropylacetonitril (2,0 g, 0,025 mol) og etylformiat (4,07 g, 0,055 mol) i vannfritt THF (4 ml). Det ble umiddelbart dannet en utfelling. Denne blandingen ble omrørt i 12 timer. Den ble konsentrert under vakuum, og resten ble omrørt med Et20 (50 ml). Den resulterende rest ble dekantert og vasket med Et20 (2 x 50 ml), og Et20 ble fjernet fra resten under vakuum. Resten ble oppløst i kaldt H20 (20 ml), og pH ble regulert til 4-5 med 12 N HCI. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 50 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk aldehydet som en gyllenbrun væske.
Trinn B
Produktet fra fremstillingseksempel 1, trinn A (2,12 g, 0,0195 mol), NH2NH2-H20 (1,95 g, 0,039 mol) og 1,8 g (0,029 mol) is-CH3C02H (1,8 g, 0,029 mol) ble oppløst i EtOH (10 ml). Det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og konsentrert under vakuum. Resten ble oppslemmet i CH2CI2(150 ml), og pH ble regulert til 9 med 1 N NaOH. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk produktet som et voksaktig, oransje stoff.
Fremstillinqseksempler 2- 4
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 1 ble, bare ved å erstatte med nitrilet vist i spalte 2 i tabell 2, forbindelsene i spalte 3 i tabell 2 fremstilt. Fremstillin<g>seksem<p>el 4
2-karbometoksysyklopentanon (6,6 ml, 0,05 mol) i THF (15 ml) ble dråpevis tilsatt til en kraftig omrørt suspensjon av NaH (60 % i mineralolje, 4 g, 0,1 mol) i THF (100 ml) ved 0-10 °C. Da bobling stanset, ble reaksjonsblandingen behandlet ved den same temperatur med CICOOMe (7,8 ml, 0,1 mol) i THF (15 ml). Den resulterende gråhvite suspensjon ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og 30 minutter under refluks. Reaksjonsblandingen ble overvåket ved hjelp av TLC med hensyn på forsvinning av utgangsmaterialet. Reaksjonen ble forsiktig stanset med vann, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet oppløsning av ammoniumklorid i en trakt. Etter risting og separering ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidler ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, og det ble eluert med 5 % og så 10 % etylacetat i heksan. 9,4 g fargeløs olje ble erholdt med 94 % utbytte.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,90 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 2,65 (m, 4 H), 1,98 (m, 2 H).
Fremstillingseksempel 5
Til litiumdiisopropylamidoppløsning i THF (2,0 N, 0,04 mol) ved -65 °C ble det dråpevis tilsatt 2,2-dikarbometoksysyklopentanon (4 g, 0,02 mol) i THF (60 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved den samme temperatur før tilsetning av metylklorformiat (1,54 ml, 0,02 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og helt over i mettet ammoniumkloridoppløsning med noe is. Denne oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med eter, og de kombinerte eteriske lag ble tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, og det ble eluert med 30 % økende til 50 % etylacetat i heksan. 2,3 g gul-aktig olje ble erholdt i 58 % utbytte.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,77 (s, 6 H), 3,32 (t, 1 H), 3,60-3,10 (m, 4 H).
Fremstillingseksempel 6
Reaksjonene ble utført som skissert av K.O. Olsen, J. Org. Chem. (1987), 52, 4531-4536. Til en omrørt oppløsning av litiumdiisopropylamid i THF ved -65 til -70 °C ble det således tilsatt nydestillert etylacetat dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter, og syrekloridet ble tilsatt som en oppløsning i THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -65 til -70 °C i 30 minutter, og så ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 1 N HCI-oppløsning. Den resulterende tofaseblanding fikk varmes opp til omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding ble fortynnet med EtOAc (100 ml), og det organiske laget ble samlet opp. Vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk rå-p-ketoesterne, som ble brukt i de etterfølgende kondensasjoner.
Fremstillinqseksempler 7- 19
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 6 ble, bare ved å erstatte med syrekloridene vist i spalte 2 i tabell 3, p-ketoesterne vist i spalte 3 i tabell 3 fremstilt.
Fremstillin<g>seksem<p>el 20
Til en oppløsning av syren i THF ble det tilsatt Et3N, etterfulgt av isobutylklorformiat ved -20 til -30 °C. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter ved -20 til -30 °C, ble trietylaminhydroklorid frafiltrert under argon, og filtratet ble tilsatt til LDA-EtOAc-reaksjonsblandingen (fremstilt som skissert i metode A) ved -65 til -70 °C. Etter tilsetning av 1 N HCI, etterfulgt av rutinemessig opparbeidelse av reaksjonsblandingen og fordampning av oppløsningsmidlene, ble rå-p-ketoesterne isolert. Råmaterialet ble brukt i de etterfølgende kondensasjoner.
Fremstillin<g>seksempler 21- 28
Ved hjelp av hovedsakelig samme betingelser som angitt i fremstillingseksempel 20 ble, bare ved å erstatte med karboksylsyrene vist i spalte 2 i tabell 4, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 4 fremstilt.
Fremstillingseksempel 29
En oppløsning av 3-aminopyrazol (2,0 g, 24,07 mmol) og etylbenzoylacetat (4,58 ml, 1,1 ekv.) i AcOH (15 ml) ble varmet opp ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Det resulterende faste stoff ble fortynnet med EtOAc og filtrert, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (2,04 g, 40 % utbytte).
Fremstillin<g>seksem<p>ler 30- 73
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 29 ble, bare ved å erstatte med aminopyrazolene vist i spalte 2 i tabell 5 og esterne vist i spalte 3 i tabell 5, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 5 fremstilt.
Fremstillin<g>seksem<p>el 74
Etylbenzoylacetat (1,76 ml, 1,1 ekv.) og 3-amino-4-cyanpyrazol (1,0 g, 9,25 mmol) i AcOH (5,0 ml) og H20 (10 ml) ble varmet opp ved refluks i 72 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum og fortynnet med EtOAc. Den resulterende utfelling ble filtrert, vasket med EtOAc og tørket under vakuum (0,47 g, 21 % utbytte).
Fremstillin<g>seksempel 75
En fremgangsmåte ifølge US patentskrift nr. 3 907 799 ble fulgt. Natrium (2,3 g, 2 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis til EtOH (150 ml). Da natriumet var fullstendig oppløst, ble 3-aminopyrazol (4,2 g, 0,05 mol) og dietylmalonat (8,7 g, 1,1 ekv.) tilsatt, og den resulterende oppløsning ble varmet opp til refluks i 3 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket med EtOH (100 ml) og oppløst i vann (250 ml). Den resulterende oppløsning ble avkjølt i et isbad, og pH ble regulert til 1-2 med konsentrert HCI. Den resulterende suspensjon ble filtrert, vasket med vann (100 ml) og tørket under vakuum, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (4,75 g, 63 % utbytte).
Fremstillin<g>seksem<p>ler 76- 78
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 75 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 6, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 6 fremstilt.
Fremstillingseksempel 79
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 29 (1,0 g, 4,73 mmol) i POCI3(5 ml) og pyridin (0,25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Den resulterende oppslemming ble fortynnet med Et20, filtrert, og den faste rest ble vasket med Et20. De kombinerte Et20-vaskeoppløsninger ble avkjølt til 0 °C og behandlet med is. Da den kraftige reaksjon stanset, ble den resulterende blanding fortynnet med H20, fraskilt, og vannlaget ble ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med H20 og mettet NaCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et blekgult, fast stoff (0,86 g, 79 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 230.
Fremstillingseksempler 80- 122
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 79 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 7, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 7 fremstilt.
Fremstillingseksempel 123
POCI3(62 ml) ble avkjølt til 5 °C under nitrogen, og dimetylanilin (11,4 g, 2,8 ekv.) og forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 75 (4,75 g, 0,032 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 30 °C, og POCI3ble avdestillert under redusert trykk. Resten ble oppløst i CH2CI2(300 ml) og helt over på is. Etter omrøring i 15 minutter ble pH i blandingen regulert til 7-8 med fast NaHC03. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket med H20 (3 x 200 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en oppløsning av CH2CI2:heksaner = 50:50 som elueringsmiddel for å eluere dimetylanilinet. Elueringsmidlet ble så skiftet til CH2CI2:heksaner i forholdet 75:25 for å eluere det ønskede produkt (4,58 g, 77 % utbytte).
MS: MH<+>= 188.
Fremstillin<g>seksem<p>ler 124- 126
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 123 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene i spalte 2 i tabell 8, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 8 fremstilt. Fremstillingseksempel 127
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 79 (0,10 g, 0,435 mmol) i CH3CN (3 ml) ble behandlet med NBS (0,085 g, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 20 % oppløsning av EtOAc i heksanersom elueringsmiddel (0,13 g, 100 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 308.
Fremstillingseksempler 128- 164
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 127 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 9, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 9 fremstilt.
Fremstillingseksempel 165
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 80 (0,3 g, 1,2 mmol) i CH3CN (15 ml) ble behandlet med NCS (0,18 g, 1,1 ekv.), og den resulterende oppløsning ble varmet opp til refluks i 4 timer. Ytterligere NCS (0,032 g, 0,2 ekv.) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert under vakuum, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 20 % oppløsning av EtOAc i heksaner som elueringsmiddel (0,28 g, 83 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 282.
Fremstillin<g>seksem<p>ler 166- 167
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 165 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 10, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 10 fremstilt.
Fremstillingseksempel 167. 10
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 165 ble, bare ved å bytte ut N-jodsuksinimid, forbindelsen ovenfor fremstilt.
Fremstillingseksempel 168
Til en oppløsning av forbindelsen fra fremstillingseksempel 79 (1,0 g, 4,35 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt POCI3(1,24 ml, 3,05 ekv.), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og overskuddet av POCI3ble nøytralisert ved tilsetning av is. Den resulterende oppløsning ble nøytralisert med 1 N NaOH, fortynnet med H20 og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning av MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel (0,95 g, 85 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 258.
Fremstillingseksempel 169
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 168 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 80, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,45 g, 40 % utbytte).
Fremstillingseksempel 170
Til en oppløsning av produktet fra fremstillingseksempel 169 (0,25 g, 0,97 mmol) i THF ble det tilsatt NaBH4(0,041 g, 1,1 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av H20, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffer ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en blanding av heksaner og EtOAc i forholdet 60:40 som elueringsmiddel (0,17 g, 69 % utbytte).
MS: MH<+>= 260.
Fremstillingseksempel 171
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 170 (0,12 g, 0,462 mmol), dimetylsulfat (0,088 ml, 2,0 ekv.), 50 % NaOH (0,26 ml) og katalytisk
Bu4NBr i CH2CI2(4 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 30 % oppløsning av EtOAc i heksaner
som elueringsmiddel (0,062 g, 48 % utbytte).
Fremstillingseksempel 172
Til en oppløsning av PPh3(4,07 g, 4,0 ekv.) og CBr4(2,57 g, 2,0 ekv.) i CH2CI2(75 ml) ved 0 °C ble forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 168 (1,0 g, 3,88 mmol) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 1 time og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 20 % oppløsning av EtOAc i heksaner som elueringsmiddel (1,07 g, 67 % utbytte).
Fremstillingseksempel 173
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 172 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 169, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,5 g, 70 % utbytte).
Fremstillingseksem<p>el 174
Forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 127 (3,08 g, 10,0 mmol), 2,0 M NH3i 2-propanol (50 ml, 100,0 mmol) og 37 % vandig NH3(10,0 ml) ble omrørt i en lukket trykkbeholder ved 50 °C i 1 dag. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 3:1 CH2CI2:EtOAc som elueringsmiddel. Blekgult, fast stoff (2,30 g, 80 %) ble erholdt.
LCMS: M<+>= 289.
Fremstillingseksempler 175- 180
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 174 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 11, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 11 fremstilt.
Fremstillingseksempel 181
Forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K2C03(0,33 g, 2 ekv.) og 4-aminometylpyridin (0,13 ml, 1,1 ekv.) ble varmet opp til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fortynnet med H20, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,051 g, 40 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 320.
Fremstillingseksempel 182
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 181 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen beskrevet i fremstillingseksempel 92, forbindelsen ovenfor fremstilt.
LCMS: MH<+>= 370.
Fremstillingseksempel 183
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 123 (0,25 g, 1,3 mmol) i dioksan (5 ml) ble det tilsatt iPr2NEt (0,47 ml, 2,0 ekv.) og 3- aminometylpyridin (0,15 ml, 1,1 ekv.)-Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20, og det ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med H20 og mettet NaCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning av MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel (0,29 g, 83 % utbytte).
MS: MH<+>= 260.
Fremstillinaseksempler 184- 187
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 183 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 12, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 12 fremstilt.
Fremstillingseksempel 188 og fremstillingseksempel 189
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 185 (1,18 g, 3,98 mmol) i THF (35 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt LAH (4,78 ml, 1 M i Et20, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 3 timer, på hvilket tidspunkt ytterligere LAH (2,0 ml, 1 M i Et20, 0,42 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,25 timer, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet Na2S04(8,5 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAC (23 ml), H20 (2 ml) og CH3OH (50 ml). Den resulterende oppslemming ble filtrert gjennom en kiselgurplugg. Kiselguren ble vasket med CH3OH, og filtratet ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en oppløsning av CH2CI2:CH3OH (93:7) som elueringsmiddel, hvorved man fikk aldehyd som det først eluerende produkt og alkohol som det andre eluerende produkt.
Fremstillingseksempel 188 ( aldehyd)
0,4 g, 39 % utbytte.
MS: MH<+>= 254.
Fremstillingseksempel 189 ( alkohol)
0,25 g, 24 % utbytte.
MS: MH<+>= 256.
Fremstillingseksempel 190
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 188 (0,075 g, 0,30 mmol) i THF (2,0 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt CH3MgBr (0,3 ml, 3,0 M oppløsning i Et20, 3,0 ekv.). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 1,5 timer, varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Ytterligere CH3MgBr (0,15 ml, 3,0 M i Et20, 1 ekv.) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet NH4CI. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med CH2CI2og H20, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med mettet NaCI og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en oppløsning av CH2CI2:CH3OH (90:10) som elueringsmiddel (0,048 g, 60 % utbytte).
MS: MH<+>= 270.
Fremstillingseksempel 191
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 190 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 185 og anvende overskudd av MeMgBr (5 ekv.), forbindelsen ovenfor fremstilt.
Fremstillingseksempel 192
Forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC20 (0,22 g, 1,1 ekv.) og DMAP (0,13 g, 1,1 ekv.) i dioksan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Ytterligere BOC20 (0,10 g, 0,5 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fortynnet med mettet NaHC03(15 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,35 g, 91 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 420.
Fremstillingseksempel 193
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 192 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 183, forbindelsen ovenfor fremstilt.
MS: MH<+>= 360.
Fremstillingseksempel 193. 10
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 192 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 184.1, forbindelsen ovenfor fremstilt.
MS: MH<+>= 454.
Fremstillingseksempel 194
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 192 ble, bare ved å bytte ut ble forbindelsen ovenfor fremstilt i fremstillingseksempel 187.11, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,223 g, 88 % utbytte).
MS: MH<+>= 528.
Fremstillingseksempel 195
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 127 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 192, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,38 g, 95 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 498.
Fremstillingseksempel 196
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 195 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,3 g, 83 % utbytte).
MS: MH<+>= 438.
Fremstillin<g>seksempel 197
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 195 (0,15 g, 0,3 mmol), fenylborsyre (0,073 g, 2,0 ekv.), K3P04(0,19 g, 3,0 ekv.) og Pd(PPh3)4(0,017 g, 5 mol%) ble varmet opp ved refluks i DME (16 ml) og H20 (4 ml) i 7 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H20 (10 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 50 ml). De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 2,5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,16 g, 100 % utbytte).
Fremstillingseksempel 198
Til en oppløsning av 4-aminometylpyridin (1,41 ml, 13,87 mmol) i CH2CI2(50 ml) ble det tilsatt BOC20 (3,3 g, 1,1 ekv.) og TEA, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20 (50 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel, hvorved man fikk et gult, fast stoff (2,62 g, 91 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 209.
Fremstillingseksempel 199
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 198 ble, bare ved å erstatte med 3-aminometylpyridin, forbindelsen ovenfor fremstilt som en gul olje (2,66 g, 92 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 209.
Fremstillingseksempel 200
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 198 (0,20 g, 0,96 mmol) i CH2CI2(5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt m-CPBA (0,17 g, 1,0 ekv.), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og lagret ved 4 °C over natten, på hvilket tidspunkt reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 10 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) som elueringsmiddel.
LCMS: MH<+>= 255.
Fremstillingseksempel 201
En oppløsning av okson (58,6 g) i H20 (250 ml) ble tilsatt dråpevis til
forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 199 (27 g, 0,13 mol) og NaHC03(21,8 g, 2,0 ekv.) i MeOH (200 ml) og H20 (250 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2(500 ml) og filtrert. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (21,0 g, 72 % utbytte).
MS: MH<+>= 255.
Fremstillingseksempel 202
Forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 200 (0,29 g, 1,29 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 4 M HCI i dioksan (0,97 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og brukt uten ytterligere rensing.
LCMS: MH<+>= 125.
Fremstillingseksempel 203
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 202 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 201, forbindelsen vist ovenfor fremstilt.
LCMS: MH<+>= 125.
Fremstillingseksempel 204
Til 4-N-t-butoksykarbonylaminopiperidin (0,8 g, 4,0 mmol) i CH2CI2(10 ml) ved 0 °C ble det tilsatt TEA (1,40 ml, 2,5 ekv.) og 3-trifluormetylbenzoylklorid (1,05 g, 1,25 ekv.). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 15 minutter, og det ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, og det ble vasket med 5 % Na2C03(2 x 100 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk et blekgult, fast stoff (kvantitativt råutbytte).
Fremstillingseksempel 205
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 204 (1,0 g, 2,76 mmol) i CH2CI2(15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt TFA (8 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over på Na2C03(40 g), og H20 (400 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 20 % oppløsning (7 N NH3i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,6 g, 82 % utbytte).
Fremstillingseksempel 206
Trinn A
Til en oppløsning av 6-klornikotinamid (1 g, 6,39 mmol) i isoamylalkohol (15 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt Na2C03(0,81g, 7,67 mmol), etterfulgt av metoksyetylamin (0,67 ml, 7,67 mmol). Blandingen ble varmet opp ved 130 °C i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og ble filtrert gjennom et medium glassfrittefilter. Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende faste stoff ble triturert med Et20 (2 x 10 ml). Det urensede faste stoff ble plassert under høyvakuum, hvorved man fikk 1,2 g (96 %) av et lysegult, fast stoff.
M + H = 196.
Trinn B
Til en oppløsning av amid (1,2 g, 6,12 mmol) fra fremstillingseksempel 206, trinn A, i THF (5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av BH3-THF (43 ml, 43 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble varmet opp til romtemperatur, og det ble omrørt i 14 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og ble sekvensvis behandlet med 6 M HCI (35 ml), vann (30 ml) og MeOH (150 ml). Blandingen ble omrørt i 8 timer og ble konsentrert under redusert trykk. Råresten ble triturert med MeOH, konsentrert under redusert trykk og plassert under høyvakuum, hvorved man fikk 1,6 g (82 %) av et hvitt, fast stoff som dihydrokloridsaltet. M + H (fri base) = 182,0. Dette materialet ble brukt urenset i sammenkoblingen med 7-CI-addisjonsproduktene.
Fremstillinaseksempler 207- 211
Ved hjelp av i det vesentlige den samme kjente fremgangsmåte som er angitt i fremstillingseksempel 206 ble, bare ved å benytte aminene vist i spalte 2 i tabell 13, aminene vist i spalte 3 i tabell 13 fremstilt.
Fremstillingseksempel 212
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i WO 91/18904.
Fremstillingseksempel 213
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet i US patentskrift nr. 6 180 627 Bl.
Fremstillingseksempel 214
Det kjente amin ble fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508.
Fremstillingseksempel 215
Det kjente amin ble fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733.
Fremstillingseksempel 216
Trinn A
En oppløsning av aldehyd (50 g, 0,41 mol) [WO 0232893] i MeOH (300 ml) ble avkjølt til 0 °C og forsiktig behandlet med NaBH4(20 g, 0,53 mol i seks porsjoner) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen fikk så varmes opp til 20 °C og ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble igjen avkjølt til 0 °C, reaksjonen ble forsiktig stanset med mettet, vandig NH4CI, og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Hurtigkromatografi (5-10 % 7 N NH3-MeOH/CH2CI2) ga primæralkoholen (31 g, 62 %) som et lysegult, fast stoff.
Trinn B
En oppslemming av alkohol (31 g, 0,25 mol) fra fremstillingseksempel 216, trinn A, i CH2CI2(500 ml) ble avkjølt til 0 °C og sakte behandlet med SOCI2(55 ml, 0,74 mol i løpet av 30 minutter). Reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten ved 20 °C. Materialet ble konsentrert, oppslemmet i aceton og så filtrert. Det resulterende beige, faste stoff ble tørket over natten under vakuum (38,4 g, 52 %, HCI-salt).
Trinn C
Til et 15 ml trykkrør utstyrt med rørepinne ble det tilsatt klorid (150 mg, 0,83 mmol) fra fremstillingseksempel 216, trinn B, etterfulgt av 7 M NH3/MeOH (10 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et lysegult, fast stoff (0,146 g, 83 %).
M + H (fri base) = 140.
Fremstillingseksempel 217
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoder beskrevet i WO 00/26210.
Fremstillingseksempel 218
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoder beskrevet i WO 99/10325.
Fremstillingseksempel 219
Det kjente amindihydroklorid ble fremstilt i henhold til metoder beskrevet i WO 02/64211.
Fremstillingseksempel 220
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoder beskrevet i WO 02/64211.
Fremstillingseksempel 221
Den kjente primæralkohol ble fremstilt i henhold til WO 00/37473 og ble omdannet til det ønskede amindihydroklorid på analog måte med fremstillingseksempel 220 i henhold til WO 02/064211.
Fremstillin<g>seksempel 222
Trinn A
Til en oppløsning av aldehyd (WO 02/32893) (0,46 g, 2,07 mmol) i MeOH/THF (2 ml/2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt NaBH4(94 mg, 2,48 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og fortynnet med mettet, vandig NH4CI (3 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det resulterende vannlag ble ekstrahert med CH2CI2(3x5 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (1x5 ml), tørket (Na2S04) og filtrert. Det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 417 mg (90 % utbytte) som et hvitt, fast stoff.
M + H = 225.
Trinn B
Råalkoholen fra fremstillingseksempel 222, trinn A (0,4 g, 1,78 mmol), i CH2CI2(4 ml) ble tilsatt SOCI2(0,65 ml, 8,91 mmol), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 407 mg (94 %) av et lysegult, fast stoff. M + H = 243. Råproduktet ble tatt videre uten ytterligere rensing.
Trinn C
Til en oppløsning av råklorid fra fremstillingseksempel 222, trinn B (0,33 g, 1,36 mmol), i et trykkrør ble det tilført 7 M NH3/MeOH (35 ml), og blandingen ble omrørt i 72 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 257 mg (85 %) av et gult, halvfast stoff.
M + H (fri base) = 224.
Fremstillingseksempel 223
Til en rundbunnet kolbe fylt med aminhydroklorid (0,24 g, 1,1 mmol) fra fremstillingseksempel 222 og utstyrt med en rørepinne ble det tilsatt 4 N HCI/dioksan (10 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, konsentrert under redusert trykk og triturert med CH2CI2(3x5 ml). Råproduktet ble filtrert, vasket med Et20 (2x5 ml) og tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 0,19 g (91 %) som dihydrokloridsaltet.
M + H (fri base) = 124.
Fremstillingseksem<p>el 224
Pd(PPh3)4(0,404 g, 0,35 mmol) ble tilsatt til en avgasset oppløsning av 4-cyan benzen borsyre (1,029 g, 7 mmol) og 2-brompyridin (1,11 g, 7 mmol) i 75 ml acetonitril. 0,4 M natriumkarbonatoppløsning (35 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 90 °C under Ar i 24 timer (reaksjonsutvikling ble overvåket ved hjelp av TLC). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vannlaget ble fraskilt. Det organiske laget som inneholdt produktet og forbrukt katalysator, ble blandet med silikagel (15 g) og konsentrert til tørrhet. 4-(2-pyridyl)benzonitrilet ble isolert ved kolonnekromatografi (0,850 g, 68 %).
LCMS: MH<+>= 181.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,85 (d, 1 H), 8,7 (dd, 1 H), 7,9 (dd, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (dd, 1 H).
Fremstillingseksempler 225- 228
Ved å følge i det vesentlige den samme fremgangsmåte som beskrevet i fremstillingseksempel 224 ble, bare ved å erstatte med bromidene i spalte 2 i tabell 14, forbindelsene i spalte 3 i tabell 14 fremstilt.
Fremstillingseksem<p>el 229
BH3-THF-oppløsning (1 M, 24 ml, 5 ekv.) ble tilsatt sakte til en omrørt oppløsning av 4-(2-pyridyl)benzonitril (0,85 g, 4,72 mmol) i vannfritt THF (25 ml) under Ar, og den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 12 timer. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C ved å anvende isvann. Metanol (15 ml) ble tilsatt dråpevis til den kalde reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 1 time for å ødelegge overskudd av BH3. HCI-metanol (1 M, 10 ml) ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet, og resten ble oppløst i 25 ml vann, og det ble ekstrahert med eter for å fjerne eventuelt uomsatt materiale. Vannoppløsningen ble nøytralisert med fast kaliumkarbonat til pH 10-11. Det således dannede frie amin ble ekstrahert med eter og tørket over kaliumkarbonat (0,45 g, 50 %).
LCMS: MH<+>= 185.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,85 (d, 1 H), 8,7 (dd, 1 H), 7,9 (dd, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (dd, 1 H), 3,7 (t, 2 H), 1,7 (t, 2 H).
Fremstillingseksempler 230- 233
Ved å følge i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i fremstillingseksempel 229, ble forbindelser i spalte 3 i tabell 15 fremstilt. Fremstillingseksem<p>el 234
Trinn A
En blanding 4-fluorbenzonitril (3 g, 25 mmol) og imidazolylnatrium (2,48 g,
27,5 mmol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 80 °C under Ar i 12 timer. Reaksjonsutvikling ble overvåket ved hjelp av TLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og resten ble fortynnet med 50 ml vann og omrørt. Vannblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Kombinerte EtOAc-ekst rakte r ble tørket over vannfritt MgS04, konsentrert, og 4-(l-imidazolyl)benzonitrilet ble isolert ved hjelp av kolonnekromatografi (3,6 g, 78 %).
LCMS: MH<+>= 170.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,0 (s, 1 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (m, 3 H), 7,3 (d, 1 H).
Trinn B
4-(l-imidazolyl)benzonitril (1 g, 5,92 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (10 ml) og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av LAH-THF (1 M i THF, 18 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling under Ar i 2 timer, og utviklingen ble overvåket ved hjelp av TLC. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset med dråpevis tilsetning av mettet Na2S04-H20-oppløsning. Blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert for å fjerne litiumsalter. Filtratet ble tørket over vannfritt MgS04og konsentrert, hvorved man fikk 4-(l-imidazolyl)benzylamin (0,8 g, 80 %).
LCMS: MH<+>= 174.
Fremstillingseksempel 235
En blanding av 4-(5-oksazolyl)benzosyre (1,0 g, 5,46 mmol) og Et3N (552 mg, 5,46 mmol) i 25 ml THF ble avkjølt til 0 °C, og CICOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var over, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 5 minutter, og så ble vandig NH4OH (0,63 ml 28 % oppløsning, 10,46 mmol) tilsatt. Etter omrøring over natten ble oppløsningsmidlet fordampet, resten ble tatt opp i vann, og det ble gjort basisk til pH 9. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket over P205i en vakuumeksikkator, hvorved man fikk 500 mg (48 %) av 4-(5-oksazolyl)-benzamidet.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,50 (s, 1 H), 8,20-7,80 (m, 5 H).
Fremstillingseksempel 236
En suspensjon av 4-(5-oksazolyl)benzamid (500 mg, 2,657 mmol) i 10 ml tørt THF ble avkjølt til 0 °C, og 10 ml 1 M BH3THF (10,00 mmol) ble tilsatt. Innholdet ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten, og overskuddet av boran ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble behandlet med metanolisk HCI for å dekomponere amin-borankomplekset. Etter fordampning av metanolen ble resten tatt opp i vann, det ble gjort basisk til pH 10, og produktet ble ekstrahert over i DCM. DCM-laget ble tørket (K2C03), og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk 150 mg (32 %) 4-(5-oksazolyl)benzylamin.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 3,90 (s, 2 H).
Fremstillinaseksempler 237- 239
Ved hjelp av i det vesentlige de samme fremgangsmåter som er angitt ovenfor, ble forbindelsene i spalte 2 i tabell 16 redusert ved å anvende metoden angitt i spalte 3 i tabell 16, hvorved man fikk aminet angitt i spalte 4 i tabell 16. Fremstillingseksem<p>el 240
Fremstilt ved hjelp av litteraturfremgangsmåten (PCT internasjonal søknad WO 0105783).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,35 (d, 1 H), 7,24-7,10 (m, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 3,95 (t, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,37 (d, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,90 (bs, 2 H).
Fremstillingseksem<p>el 241
3-( aminometvl) piperidin- l- karboksamid
A. 3- ftert.- butoksvkarbonvlaminometvl) piperidin- l- karboksamid
3(R/S)-(tert.-butoksykarbonylaminometyl)piperidin (3 g, 14,0 mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan (50 ml), og trimetylsilylisocyanat (9,68 g, 11,4 ml, 84,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under argon ved 25 °C i 68 timer. Ytterligere trimetylsilylisocyanat (4,84 g, 5,7 ml, 42,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25 z i totalt 90 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 5 cm) ved å anvende 2 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(tert.-butoksykarbonylaminometyl)piperidin-l-karboksamid (3,05 g, 85 %).
FABMS: m/z 258,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 258,1816 (MH<+>).
Beregnet for C12H2403N3: m/z 258,1818; 5H (CDCI3) 1,22 (1 H, m, CH2), 1,42 (9 H, s, -COOC(Chb)3), 1,48 (1 H, m, CH2), 1,67 (2 H, m, CH2), 1,78 (1 H, m, CH), 2,80 (1 H, m, CH2), 2,99, 3 H, m, CH2), 3,59 (1 H, m, CH20), 3,69 (1 H, m, CH2), 4,76 (2 H, bm, CONH2) og 4,98 ppm (1 H, bm, NH); 8C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1, 47,8; CH: 36,5; C: 79,4, 156,3, 158,5.
B. 3-( aminometvl) piperidin- l- karboksamid
3-(tert.-butoksykarbonylaminometyl)piperidin-l-karboksamid (150 mg, 0,583 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 241, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (3 ml). 10 % konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (7,9 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time. Blandingen ble fortynnet med metanol, og BioRad
AGl-X8-harpiks (OH -form) ble tilsatt inntil pH ble basisk. Harpiksen ble frafiltrert, det ble vasket med metanol, inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 2 cm) ved å anvende diklormetan, etterfulgt av 15 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(aminometyl)piperidin-l-karboksamidet (80 mg, 87 %).
FABMS: m/z 158,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 158,1294 (MH<+>).
Beregnet for C7Hi6N30: m/z 158,1293; 8H (CDCI3+ dråpe CD3OD) 1,20 (1 H, m, CH2), 1,48 (1 H, m, CH2), 1,60 (1 H, m, CH), 1,68 (1 H, m, CH2), 1,83 (1 H, m, CH2), 2,64 (bm, 2 H, -CHzNhb), 2,82 (1 H, m, CH2), 3,02 (1 H, m, CH2), 2,98 (2 H, m, CH2), 3,70 (1 H, m, -ChbNHz), 3,78 (1 H, m, -CJ±,NH2) og 5,24 ppm (1 H, bs, NH); 8C (CDCI3+ dråpe CD3OD) CH2: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0.
Fremstillingseksempel 242
3-( 2- aminoetvl) piperidin- l- karboksamid
A. 3- f2- tert.- butoksvkarbonvlaminoetvl) piperidin- l- karboksamid
3-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin (500 mg, 2,19 mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan (10 ml), og trimetylsilylisocyanat (2,96 ml, 21,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under argon ved 25 °C i 3,35 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert, inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) ved å anvende 5 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin-l-karboksamid (417,7 mg, 70 %).
FABMS: m/z 272,0 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 272,1979 (MH<+>).
Beregnet for Ci3H2603: m/z 272,1974; 8H (CDCI3) 1,16 (1 H, m, CH2), 1,30-1,60 (5 H, m, CH/CH2), 1,46 (9 H, s, -COOC(Chb)3), 1,68 (1 H, m, CH2), 1,84 (1 H, m, CH2), 2,54 (1 H, dd, CH2), 2,73 (1 H, m, CH2), 3,08 (1 H, m, CH2), 3,42 (1 H, m, CH2), 4,02 (1 H, m, CH2), 4,10 (1 H, m, CH2), 4,84 (1 H, m, NH) og 4,96 ppm (2 H, bm, CONH2); 8C
(CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2.
B. 3-( 2- aminoetvl) piperidin- l- karboksamid
3-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin-l-karboksamid (392,7 mg, 1,45 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 242, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (7,5 ml), og 10 % konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (19,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1,25 time. Blandingen ble fortynnet med metanol, og BioRad AGl-X8-harpiks (OH"-form) ble tilsatt inntil pH ble basisk. Harpiksen ble frafiltrert, vasket med metanol, inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 2,5 cm) ved å anvende 15 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(2-aminoetyl)piperidin-l-karboksamid (233 mg, 94 %).
FABMS: m/z 172,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 172,1444 (MH<+>).
Beregnet for C8H18N30 krever: m/z 172,1450; 8H (CDCI3+ 3 % CD3OD) 1,14 (1 H, m, CH2), 1,40 (2 H, m, CH2), 1,49 (1 H, m, CH), 1,58 (1 H, m, CH2), 1,69 (1 H, m, CH2), 1,85 (1 H, m, CH2), 2,55 (1 H, m, CH2), 2,67 (5 H, m, CH2/NH2), 2,76 (1 H, bm, CH2), 2,84 (1 H, m, CH2) og 3,82 ppm (2 H, m, CONH2); 8C (CDCI3+ 3 % CD3OD) CH2: 24,8, 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4.
Fremstillingseksempel 243
4-( 2- aminoetvl) piperidin- l- karboksamid
A. 4- f2- tert.- butoksvkarbonvlaminoetvl) piperidin- l- karboksamid
4-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin (500 mg, 2,19 mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan (10 ml), og trimetylsilylisocyanat (2,96 ml, 21,9 mmol) ble
tilsatt. Blandingen ble omrørt under argon ved 25 °C i 3,25 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert, inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) ved å anvende 5 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin-l-karboksamid (308,2 mg, 52 %).
FABMS: m/z 272,0 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 272,1965 (MH<+>).
Beregnet for Ci3H2603N3: m/z 272,1974; 5H (CDCI3) 1,20 (2 H, m, CH2), 1,47 (9 H, s, -COOC(Chb)3), 1,45-1,55 (3 H, m, CH/CH2), 1,75 (2 H, m, CH2), 2,82 (2 H, m, CH2), 3,19 (2 H, m, CH2), 3,96 (2 H, m, CH2), 4,64 (2 H, m, CH2) og 4,70 ppm (1 H, bm, NH); 8C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7, 158,1.
A. 3-( 2- aminoetvl) piperidin- l- karboksamid
4-(2-tert.-butoksykarbonylaminoetyl)piperidin-l-karboksamid (283,3 mg, 1,04 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 243, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (5,4 ml), og 10 % konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (14,2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1,25 time. Blandingen ble fortynnet med metanol, og BioRad AGl-X8-harpiks (OH"-form) ble tilsatt inntil pH ble basisk. Harpiksen ble frafiltrert, vasket med metanol, inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 2,5 cm) ved å anvende 15 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(2-aminoetyl)piperidin-l-karboksamidet (170 mg, 95 %).
FABMS: m/z 172,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 172,1442.
Beregnet for C8Hi8N30 krever: m/z 172,1450; 8H (CDCI3+ 3 % CD3OD) 1,16 (2 H, m, CH2), 1,43 (2 H, m, CH2), 1,52 (1 H, m, CH), 1,70 (2 H, m, CH2), 2,70-2,85 (8 H, m, CH2) og 3,92 ppm (2 H, m, CONH2); 8C (CDCI3+ 3 % CD3OD) CH2: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7.
Fremstillingseksempel 244
3-( aminometvl)- l- metvlpiperidin
A. 3- fbrommetvl)- l- metvlpiperidin
3-(hydroksymetyl)-l-metylpiperidin (2 g, 15,5 mmol) ble oppløst i vannfritt acetonitril (32 ml), og vannfritt pyridin (2,02 ml, 24,8 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt til 0 °C. Dibromtrifenylfosforan (8,49 g, 20,2 mmol) ble tilsatt ved 0 °C, og blandingen fikk varmes opp til 25 °C og ble omrørt i 94 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 5 cm) ved å anvende gradienteluering med diklormetan, 35 % dietyleter i diklormetan og 5-10 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(brommetyl)-l-metylpiperidin (3,13 g, 100 %).
FABMS: m/z 192,1 (MH<+>); 5H (CDCI3) 1,52 (1 H, m, CH2), 1,99 (2 H, m, CH2), 2,43 (1 H, m, CH2), 2,75 (2 H, m, CH2), 2,82 (1 H, m, CH), 2,86/2,88 (3 H, s, NCH3), 3,42/3,49 (2 H, dd, -Chb-Br) og 3,56 ppm (2 H, m, CH2); 8C (CDCI3) CH3: 44,3; CH2: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.
A. 3- fdi- tert.- butoksvkarbonvlaminometvl)- l- metvlpiperidin
3-(brommetyl)-l-metylpiperidin (1,5 g, 7,81 mmol) (fra fremstillingseksempel 244, trinn A, ovenfor) og di-tert.-butyliminodikarboksylat (1,697 g, 7,81 mmol) ble oppløst i vannfritt acetonitril (25 ml). Cesiumkarbonat (5,1 g, 15,6 mmol) og litiumjodid (52 mg, 0,391 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 20 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og resten ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 5 cm) ved å anvende 3 % metanol i diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(di-tert.-butoksykarbonylamino)-l-metylpiperidin (1,331 g, 52 %).
FABMS: m/z 329,2 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 329,2438 (MH<+>).
Beregnet for Ci7H33N204: m/z 329,2440; 8H (CDCI3) 1,10 (1 H, m, CH2), 1,54 (18 H, s, -COOC(CH3)3), 1,86 (2 H, m, CH2), 2,01 (1 H, m, CH2), 2,19 (1 H m, CH), 2,34 (2 H, bm, CH2), 2,59 (3 H, -NCH3), 3,19 (2 H, m, CH2) og 3,52/3,52 ppm (2 H, -CH2N-); 8C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5.
A. 3-( aminometvl)- l- metvlpiperidin
3-(di-tert.-butoksykarbonylamino)-l-metylpiperidin (500 mg, 1,52 mmol) (fra fremstillingseksempel 244, trinn B, ovenfor) ble oppløst i metanol (7,5 ml), og 10 vol% konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (19,75 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 0,5 time. Metanol (300 ml) ble tilsatt, etterfulgt av BioRad AGl-X8-harpiks (OH"-form) inntil pH var ca. 10. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med metanol (2 x 200 ml). De kombinerte eluater ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 2,5 cm) ved å anvende 10 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(aminometyl)-l-metyl-piperidin (69,2 mg, 35 %).
FABMS: m/z 129,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 129,1392 (MH<+>).
Beregnet for C7H17N2: m/z 129,1392; 8H (CDCI3) 0,90 (2 H, m, CH2), 1,65 (2 H, m, CH2), 1,72 (1 H, m, CH), 1,79 (1 H, m, CH2), 1,91 (1 H, m, CH2), 2,30 (3 H, s, - NCH3), 2,64 (2 H, m, CH2), 2,82 (1 H, m, -ChbNHz) og 2,92 ppm (1 H, m, -ChbNHz); 8C (CDCI3) CH3: 46,7; CH2: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9.
Fremstillingseksempel 245
4-( aminometvl)- l- metvlpiperidin
A. 1- metvlisonipekotamid
Isonipekotamid (10 g, 78,0 mmol) ble oppløst i destillert vann (100 ml), og 37 % vandig formaldehyd (7,6 ml, ekvivalent med 2,81 g HCHO, 93,6 mmol) ble tilsatt. Fuktig 10 % Pd-C (8 skjespatler) ble tilsatt under argon, og blandingen ble hydrogenert ved 25 °C og 50 psi i 43 timer. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom kiselgur, og den sistnevnte ble vasket med vann og metanol. De kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (60 x 5 cm) ved å anvende 8 %-10 %-20 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1-metylisonipekotamid (7,15 g, 64 %).
FABMS: m/z 143,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 143,1184 (MH<+>).
Beregnet for C7Hi5N20: m/z 143,1184; 8H (d6-DMSO) 1,50/1,57 (4 H, m, CH2), 1,76/1,94 (4 H, m, CH2), 2,10 (3 H, s, -NCH3), 2,72 (1 H, m, CH) og 6,68/7,18 ppm (2 H, m, CONH2); 8C (d6-DMSO) CH3: 41,2; CH2: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7.
B. 4- faminometvl)- l- metvlpiperidin
1-metylisonipekotamid (6,75 g, 47,5 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 245, trinn A, ovenfor) ble oppløst i vannfritt THF (350 ml), og den resulterende blanding ble tilsatt i porsjoner til en omrørt oppslemming av litiumaluminiumhydrid (1,8 g, 47,5 mmol) i vannfritt THF (100 ml) ved 0 °C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter og så varmet opp ved 66 °C i 25 timer under nitrogen. Destillert vann (1,88 ml) ble tilsatt dråpevis til den omrørte blanding ved 0 °C, etterfulgt av 20 % vandig natriumhydroksid (1,42 ml) og så destillert vann (6,75 ml), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert, og de faste stoffene ble vasket med THF og diklormetan. De kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet og kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 5 cm) ved å anvende 15 %-20 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-(aminometyl)-l-metylpiperidin (0,678 g, 11 %).
FABMS: m/z 129,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 129,1389 (MH<+>).
Beregnet for C7Hi7N2: m/z 129,1392; 8H (d6-DMSO) 2,08 ppm (3 H, s, -NCH3); 8C (d6-DMSO) CH3: under DMSO-topper; CH2: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2.
Fremstillingseksempel 246
3- faminometvnbenzonitril
A. 3- fdi- tert.- butoksvkarbonvlamino) benzonitril
3-(brommetyl)benzonitril (5 g, 25,5 mmol) og di-tert.-butyliminodikarboksylat (5,54 g, 25,5 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (50 ml), og cesiumkarbonat (16,62 g, 25,5 mmol) og litiumjodid (170,5 mg, 1,275 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 22 timer, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i fremstillingseksempel 89, trinn B, ovenfor. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (60 x 5 cm) ved å anvende 5 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 3-(di-tert.-butoksykarbonylamino)benzonitril (7,39 g, 87 %).
FABMS: m/z 333,2 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 333,1815 (MH<+>).
Beregnet for C18H25N204: m/z 333,1814; 8H (CDCI3) 1,52 (18 H, s, - COOC(CH3)3), 4,84 (2 H, s, CH2), 7,48 (1 H, m, Ar-H), 7,60 (2 H, m, Ar-H) og 7,65 ppm (1 H, m, Ar-H); 8C (CDCI3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5.
B. 3-( aminometvl) benzonitril
3-(di-tert.-butoksykarbonylamino)benzonitril (2 g, 6,0 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 246, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (30 ml), og 10 vol% (10 % konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan) (79 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 0,25 time og opparbeidet som beskrevet i fremstillingseksempel 89, trinn C, ovenfor). Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) ved å anvende 3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (651,4 mg, 82 %).
FABMS: m/z 133,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 133,0762 (MH<+>).
Beregnet for C„H9N2: m/z 133,0766 ; 8H (CDCI3) 2,57 (2 H, s, -CHzNhb), 3,92 (2 H, s, -ChbNHz), 7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,57 (2 H, m, Ar-H) og 7,64 ppm (1 H, m, Ar-H); 8C (CDCI3) CH2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.
Fremstillingseksempel 247
4-( aminometvl) benzonitril
A. 3-( di- tert.- butoksvkarbonvlaminometvl) benzonitril
4-(brommetyl)benzonitril (5 g, 25,5 mmol) og di-tert.-butyliminodikarboksylat (5,54 g, 25,5 mmol) ble oppløst i vannfritt THF (50 ml), og cesiumkarbonat (16,62 g, 25,5 mmol) og litiumjodid (170,5 mg, 1,275 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 23 timer, og reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i fremstillingseksempel 244, trinn B, ovenfor. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (50 x 5 cm) ved å anvende 5 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-(di-tert.-butoksykarbonylaminometyl)benzonitril (7,07 g, 83 %).
FABMS: m/z 333,2 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 333,1816 (MH<+>).
Beregnet for C18H25N2O4: m/z 333,1814; 8H (CDCI3) 1,45 (18 H, s, - COOC(CH3)3), 4,81 (2 H, s, CH2), 7,37 (2 H, d, Ar-H) og 7,62 ppm (2 H, d, Ar-H); 8C (CDCI3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 49,2; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.
B. 4-( aminometvl) benzonitril
4-(di-tert.-butoksykarbonylaminometyl)benzonitril (2 g, 6,0 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 247, trinn A, ovenfor) ble oppløst i TFA (4 ml), og oppløsningen ble omrørt ved 25 °C i 0,25 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble ekstrahert med 1 N natriumhydroksid. Det organiske laget ble
tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) ved å anvende 3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-(aminometyl)benzonitril (108 mg, 68<%>)<.>
FABMS: m/z 133,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 133,0764 (MH<+>).
Beregnet for C8H9N2: m/z 133,0766; 8H (CDCI3) 2,04 (2 H, s, -CH2NJ±,), 3,89 (2 H, s, -CJ±,NH2), 7,40 (2 H, d, Ar-H) og 7,59 ppm (2 H, d, Ar-H); 8C (CDCI3) CH2: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0.
Fremstillingseksempel 248
Til en oppløsning av (lS,2S)-2-benzyloksysyklopentylamin (1,5 g, 7,84 mmol) i MeOH (50 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 10 % Pd/C (50 % fuktighet, 1,0 g), etterfulgt av dråpevis tilsetning av konsentrert HCI (0,7 ml). Blandingen ble omrørt under en H2-ballong i 14 timer, og katalysatoren ble filtrert bort gjennom en pute av kiselgur. Kiselgurputen ble vasket med MeOH (2 x 10 ml), og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,97 g (90 %) av et gult, halvfast stoff.
M + H (fri base) = 102.
Fremstillingseksempler 249- 251
På analog måte med fremstillingseksempel 248 ble de benzyl beskyttede sykloalkylaminer (spalte 2) omdannet til de ønskede aminosykloalkanolhydrokloridderivater (spalte 3), som angitt i tabell 17. Fremstillingseksem<p>el 252
Til en oppløsning av ester (fremstilt i henhold til J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmol) i THF (8 ml) ved 0 °C ble det tilsatt LiAIH4(0,37 g, 9,74 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble varmet opp ved refluks i 12 timer og ble avkjølt til 0 °C. Blandingen ble behandlet sekvensvis med H20 (1 ml), 1 M NaOH (1 ml) og H20 (3 ml). CH2CI2(10 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble kraftig omrørt i 30 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av kiselgur, som ble vasket grundig med CH2CI2(3x5 ml). Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,41 g (85 %) av et guloransje, fast stoff.
M + H = 142.
Fremstillingseksempel 253
Trinn A
Til en oppløsning av L-prolinmetylesterhydroklorid (0,50 g, 3,0 mmol) i CH2CI2(15 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (1,1 ml, 7,55 mmol), etterfulgt av TFA (0,56 ml, 3,92 mmol). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, og 1 N HCI (25 ml) ble tilsatt. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket sekvensvis med mettet, vandig NaHC03(1 x 25 ml) og saltoppløsning (1 x 25 ml). Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,72 g (100 %) av en gul olje. M + H = 226. Råmaterialet ble tatt videre til trinn B uten ytterligere rensing.
Trinn B
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 253, trinn A (0,68 g, 3,0 mmol), i THF (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt MeMgI (5,1 ml, 3,0 M i Et20) dråpevis i løpet av 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, hvoretter reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NH4CI.
Blandingen ble konsentrert til tørrhet, og den resulterende rest ble omrørt med EtOAc
(100 ml) i 45 minutter og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,68 g (100 %) av en guloransje olje. M + H = 226. Råmaterialet ble tatt videre til trinn C uten ytterligere rensing.
Trinn C
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 253, trinn B (0,68 g, 3,0 mmol), i MeOH (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av KOH (0,68 g, 12,1 mmol) i MeOH (5 ml). Blandingen ble omrørt ved refluks i 12 timer og ved romtemperatur i 72 timer, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet. Råresten ble oppslemmet i EtOAc (50 ml), og det ble kraftig omrørt i 30 minutter og filtrert. Denne prosedyren ble gjentatt to ganger til, og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 128 mg (33 %) av en rødbrun/oransje olje. M + H = 130. Dette materialet ble brukt uten rensing i det etterfølgende sammenkoblingstrinn.
Fremstillingseksempel 254
Aldehydet ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281).
Fremstillingseksem<p>el 255
Ved a anvende aldehydet fra fremstillingseksempel 254, ble fremgangsmåten ifølge Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281) anvendt for å fremstille tittelaldehydet.
Fremstillingseksempel 256
Tittelaldehydet ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge Ragan et al., Synlett (2000), 8, 1172-1174.
Fremstillingseksem<p>el 257
Omsetningen av kjent syklopentylguanidinhydroklorid (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) under betingelsene ifølge Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174) ga tittelaldehydet.
Fremstillingseksem<p>el 258
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til kjent litteratur, Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.
Eksempler
I de etterfølgende eksempler er det bare eksemplene 1000, 1001, 1002, 1005, 1007, 1011, 1034 og 1037 som er utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
En oppløsning av produktet fra fremstillingseksempel 127 (0,27 g, 0,875 mmol), 4-aminometylpyridin (0,12 g, 1,3 ekv.) og K2C03(0,24 g, 2 ekv.) i CH3CN (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H20, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en oppløsning av 4 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel (0,28 g, 93 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 380; smp. = > 205 °C (dek.).
Eksempler 2- 210
Ved å følge i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1 ble, bare ved å erstatte med kloridene vist i spalte 2 i tabell 18 og aminene vist i spalte 3 i tabell 18, forbindelsene i spalte 4 i tabell 18 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er angitt nedenunder.
Eksempel 23
<1>H-NMR (CD3OD) 5 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,48 (m, 1 H), 7,15-7,10 (m, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H).
Eksempel 24
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,82 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53-7,47 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H).
Eksempel 25
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H).
Eksempel 26
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,82 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 7,87-7,83 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,11 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H).
Eksempel 27
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,44-7,40 (m, 3 H), 7,07 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2 H).
Eksempel 28
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,86 (s, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,66-7,63 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 30
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,16 (s, 1 H), 7,66-7,62 (m, 2 H), 7,41 (m, 1 H), 7,33-7,22 (m, 3 H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 31
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,13 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,45-7,40 (m, 2 H), 7,10-7,04 (m, 2 H), 6,93 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 2 H).
Eksempel 32
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,16 (s, 1 H), 7,66-7,62 (m, 2 H), 7,57-7,55 (m, 2 H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 40
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,01 (s, 1 H), 7,31-7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,72-6,64 (br t, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,62-6,52 (m, 2 H), 6,05-6,01 (s, 1 H), 5,56-4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,03- 3,93 (s, 3 H), 3,94-3,86 (s, 3 H), 2,79-2,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,02-1,66 (m, 6 H), 1,43-1,22 (m, 3 H), 1,20-1,02 (m, 2 H).
Eksempel 45
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,73 (d, 2 H), 8,54 (s, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,02 (br, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,48 (q, 2 H), 2,75 (s, 2 H), 1,50 (t, 2 H), 1,06 (s, 9 H).
Eksempel 46
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,79 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,54-7,33 (m, 4 H), 6,97 (t, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,79 (d, 2 H), 2,47 (s, 3 H).
Eksempel 108
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,79 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,55-7,35 (m, 3 H), 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, 2 H).
Eksempel 110
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,18 (t, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,17 (q, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,56 (br, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 2,38 (s, 1 H).
Eksempel 111
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,72 (br, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,42-7,21 (m, 3 H), 7,07 (q, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 5,21 (q, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,08 (d, 2 H), 1,22 (t, 3 H).
Eksempel 112
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,22 (t, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,51-7,33 (m, 7 H), 7,21 (q, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,68 (q, 1 H), 2,18 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H).
Eksempel 113
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,22 (t, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,51-7,33 (m, 7 H), 7,21 (q, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,68 (q, 1 H), 2,18 (m, 2 H), 1,17 (t, 3 H).
Eksempel 114
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,81 (s, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,47 (q, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 4,85 (d, 2 H), 4,60 (q, 2 H), 1,58 (t, 3 H).
Eksempel 115
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,77 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,44 (q, 1 H), 7,80 (t, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H).
Eksempel 116
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,67 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,77 (s, 6 H).
Eksempel 117
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,38 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,52-7,37 (m, 6 H), 6,97 (t, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 4,77 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Eksempel 118
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,18 (t, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,17 (q, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,56 (br, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 2,38 (s, 1 H).
Eksempel 121
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,6 (S, 1 H), 8,15 (dt, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,0 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H).
Eksempel 126
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,42-7,35 (m, 2 H), 7,3-7,2 (m, 2 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,8 (d, 2 H).
Eksempel 127
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,3-7,25 (m, 3 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9-6,85 (m, 2 H), 6,7 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,6 (d, 2 H), 3,2 (m, 4 H), 2,6 (m, 4 H), 2,3 (s, 3 H).
Eksempel 128
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,0 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (m, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H).
Eksempel 129
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,0 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H), 3,85 (s, 3
H).
Eksempel 130
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 4,2 (d, 2 H), 3,8 (s, 3 H).
Eksempel 131
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4-7,15 (m, 3 H), 6,7 (t, 1 H), 4,2 (q, 2 H), 3,8 (dt, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 1,2 (t, 3 H).
Eksempel 132
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4-7,15 (m, 3 H), 6,7 (t, 1 H), 4.2 (q, 2 H), 3,8 (dt, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 2,05 (m, 2 H) 1,2 (t, 3 H).
Eksempel 133
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (dd 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,4 (t, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 3,5 (dd, 2 H), 2,4 (t, 2 H), 1,8 (m, 4 H).
Eksempel 134
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,95 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,8 (d, 2 H), 3,0 (s, 3 H).
Eksempel 135
<1>H-NMR (DMSO d6) 8 9,1 (bs, 2 H), 8,4 (s, 1 H), 8,0 (t, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 4,8 (bs, 2 H).
Eksempel 136
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,9 (m, 3 H), 6,7 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,5 (d, 2 H), 4,2 (s, 4 H).
Eksempel 137
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 5,3 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,6 (d, 2 H).
Eksempel 138
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,8 (d, 2 H).
Eksempel 139
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,7 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,6 (m, 4 H), 3,2 (t, 2 H).
Eksempel 140
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,45 (s, 1 H), 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (dd, 1 H), 7,4-7.3 (m, 3 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H).
Eksempel 141
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,2 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,45-7,1 (m, 7 H), 6,6 (s, 1 H), 4,4 (dt, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 1,8 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H).
Eksempel 171
<1>H-NMR (CD3OD) 5 8,41 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,55-7,48 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 4,79 (s, 2 H).
Eksempel 172
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,64 (s, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,48 (m, 2 H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 173
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,86 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,32-8,28 (m, 2 H), 7,97 (m, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,35-7,24 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 6,46 (m, 1 H), 3,65 (m, 4 H).
Eksempel 174
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,37 (s, 1 H), 8,16 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,32-7,20 (m, 3 H), 7,17-7,07 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 2,50 (s, 3 H).
Eksempel 175
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,16 (t, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,46-7,36 (m, 1 H), 7,18-7,08 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,62-6,50 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H).
Eksempel 176
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,32-7,20 (m, 1 H), 7,20-7,05 (m, 3 H), 6,80 (t, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H).
Eksempel 177
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,20 (t, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,50-7,05 (m, 8 H), 6,80 (s, 1 H), 5,05-4,90 (m, 2 H), 3,80 (d, 1 H), 3,45 (d, 1 H), 3,00 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 2,50 (s, 3 H).
Eksempel 181
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,41 (s, 1 H), 8,28-8,23 (d, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,69-7,60 (d, 1 H), 7,62-7,50 (m, 3 H), 7,50-7,47 (dd, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H).
Eksempel 184
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,96-8,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,70-7,61 (dd, 1 H), 7,24-7,20 (dd, 1 H), 6,92-6,84 (t, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,96-4,89 (d, 2 H).
Eksempel 186
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,96-8,90 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,27-8,24 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,78-7,76 (d, 1 H), 7,73-7,70 (d, 1 H), 7,58-7,51 (m, 2 H), 7,13-7,08 (dd, 1 H), 5,51 (s, 2 H).
Eksempel 195
<1>H-NMR (CD3OD) 8 8,40 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,75-7,50 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H).
Eksempel 196
<1>H-NMR (CD3OD) 8 8,73 (d, 1 H), 8,58 (q, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,54 (q, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,22-4,08 (m, 2 H), 4,03-3,93 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,32-2,21 (m, 1 H).
Eksempel 197
<1>H-NMR (CD3OD) 8 8,73 (d, 1 H), 8,58 (q, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,54 (q, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H), 4,22-4,08 (m, 2 H), 4,03-3,93 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,32-2,21 (m, 1 H).
Eksempel 199
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,29 (s, 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05-6,95 (appt t, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 4,62 (d, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,9- 1,2 (m, 8 H), 0,65 (d, 3 H).
Eksempel 200
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,71 (s, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 3,01-2,58 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,44-2,30 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,09-1,95 (m, 2 H), 1,85-1,70 (m, 2 H), 0,80-0,76 (d, 3 H).
Eksempel 203
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,10 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,27 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 3,00-2,90 (dd, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,48 (br s, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,25 m, 1 H), 1,95-1,70 (m, 3 H).
Eksempel 211
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 156 (100 mg, 0,23 mmol) i tørt THF (4 ml) ble det tilsatt LiAIH4(1,0 M i THF, 0,110 ml, 0,110 mmol) ved 0 °C under N2. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, varmet opp til 25 °C, så ble ytterligere UAIH4 (1,0 M i THF, 0,400 ml) tilsatt, blandingen ble omrørt i 20 minutter, og så ble reaksjonen stanset med MeOH (2,0 ml). Oppløsningsmidlet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 10:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel. Hvitt, fast stoff (46 mg, 49 %) ble erholdt.
LCMS: M<+>= 416.
Smp. = 71-72 °C.
Eksempel 212
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 156 (70 mg, 0,16 mmol) i tørt THF (3 ml) ble det tilsatt MeMgBr (3,0 M i Et20, 1,10 ml, 3,20 mmol) under N2. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 45 minutter, og så ble reaksjonen stanset med mettet, vandig NH4CI (5,0 ml). Blandingen ble helt over i mettet, vandig NH4CI (30 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). Ekstraktene ble tørket over Na2S04og filtrert. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 20:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel. Hvitt, fast stoff (25 mg, 36 %) ble erholdt.
LCMS: M<+>= 444.
Smp. = 76-80 °C.
Eksempel 213
Vannfritt DMF (40 ml) ble tilsatt under N2til forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 174 (2,50 g, 8,65 mmol) og 60 % NaH i mineralolje (346 mg, 8,65 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1 time, og så ble 2-klor-5-klormetylpyridin-N-oksid (1,54 g, 8,65 mmol) i vannfritt DMF (20 ml) sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 18 timer, oppløsningsmidlet ble fordampet, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 30:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel. Det derved erholdte fast stoff ble triturert ved hjelp av 50 ml 1:1 EtOAc:heksan. Blekgult, fast stoff (1,25 g, 34 %) ble erholdt.
LCMS: MH<+>= 432.
Smp. = 224-226 °C.
Eksempler 214- 217
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 213 ble, ved å kombinere forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 19 med forbindelser i spalte 3 i tabell 19, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 19 fremstilt.
Eksempel 218
CF3CH2OH (3,0 ml) ble tilsatt under N2til 60 % NaH i mineralolje (40 mg, 1,0 mmol), blandingen ble omrørt i 20 minutter, og så ble produktet fremstilt i eksempel 213 (50 mg, 0,12 mmol) tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer, oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 20:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (35 mg, 61 %).
LCMS: M2H<+>= 496.
Smp. = 208-210 °C.
Eksempler 219- 225
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 218 ble, ved å kombinere forbindelsene vist i spalte 1 i tabell 20 med den passende alkohol, forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 20 fremstilt.
Eksempel 226
En blanding av produktet fremstilt i eksempel 213 (100 mg, 0,23 mmol) og KOH (95 mg, 1,70 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (3 ml) og H20 (1,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 20 timer, reaksjonen ble stanset med eddiksyre (0,30 ml), og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppslemmet i H20 (15 ml), det ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med H20 (15 ml) og Et20 (10 ml). Så ble det blandet med CH2CI2(2 ml) og Et20 (2 ml) og filtrert. Et20 (5 ml) ble tilsatt til filtratet, og blandingen fikk stå over natten. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering, vasket med Et20 og så oppløst i MeOH (5 ml). Oppløsningen ble filtrert, og oppløsningsmidlet fra filtratet ble fordampet. Gråhvitt, fast stoff (5 mg, 5 %) ble erholdt.
LCMS: M<+>= 412.
Smp. = 206-208 °C.
Eksempel 227
En blanding av produktet fremstilt i eksempel 213 (129 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetyletylendiamin (0,165 ml, 1,50 mmol) og diisopropyletylamin (0,10 ml) i vannfritt N-metylpyrrolidinon (1,0 ml) ble omrørt ved 100 °C i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 20:1 CH2CI2:7 N NH3i MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk et blekgult, fast stoff (110 mg, 76 %).
LCMS: M<+>= 482.
Smp. = 76-78 °C.
Eksempler 228- 233
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 227 ble, ved å kombinere forbindelsene vist i spalte 1 i tabell 21 med det passende amin, forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 21 fremstilt.
Eksempel 234
En blanding av produktet fremstilt i eksempel 213 (80 mg, 0,19 mmol) og 2,0 M metylamin i THF ble omrørt i en lukket trykkbeholder ved 50 °C i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 10:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (40 mg, 51 %).
LCMS: M2H<+>= 427.
Smp. = 217-219 °C.
Eksempel 235
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 234, ble forbindelsen vist ovenfor fremstilt.
LCMS: M2H<+>= 441.
Smp. = 98-101 °C.
Eksempel 236
Forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 174 (140 mg, 0,48 mmol) og aldehydet (71 mg, 0,58 mmol) ble omrørt i vannfritt THF (4 ml) ved 50 °C under N2. Ti(OiPr)4(0,574 ml, 1,92 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer, og det ble avkjølt til 25 °C. NaBH3CN (181 mg, 2,88 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 2 ytterligere timer og så helt over i 10 % vandig Na2C03(100 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 50 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 15:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (40 mg, 21 %).
LCMS: MH<+>= 398.
Smp. > 230 °C.
Eksempler 237- 256
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 236 ble, ved å kombinere forbindelsene vist i spaltene 2 og 3 i tabell 22, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 22 fremstilt.
Eksempel 257
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 242 (100 mg, 0,24 mmol),
konsentrert vandig HCI (1,0 ml) og eddiksyre (2,0 ml) ble omrørt ved 100 °C under N2i 2 timer, så helt over på Na2C03(15 g), og det ble ekstrahert med 1:1 aceton:CH2CI2(3 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 10:1 CH2CI2:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (36 mg, 37 %).
LCMS: M2H<+>= 398.
Eksempler 258- 260
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 257 ble , ved å starte fra forbindelsene vist i spalte 1 i tabell 23, forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 23 fremstilt.
Eksempel 261
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 239 (41 mg, 0,10 mmol) i CH2CI2ble det tilsatt 1,0 M BBr3(0,30 ml, 0,30 mmol) i CH2CI2ved -78 °C. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 5 minutter, så ved 24 °C i 3 timer, deretter ble MeOH (2,0 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 5:1:0,1 CH2CI2:MeOH:konsentrert NH4OH som elueringsmiddel, hvorved man fikk hvitt, fast stoff (39 mg, 99 %).
LCMS: M<+>= 397.
Smp. > 230 °C.
Eksempel 262
En blanding av produktet fremstilt i eksempel 217 (40 mg, 0,077 mmol) og 5,0 M vandig NaOH (0,8 ml) i MeOH (3,0 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 1 time. NaHC03(700 mg) ble tilsatt, oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 10:1:0,1 CH2CI2:MeOH:konsentrert NH4OH som elueringsmiddel, hvorved man fikk hvitt, fast stoff (10 mg, 35 %).
LCMS: M2H<+>= 371.
Smp. = 237-239 °C.
Eksempler 263- 264
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 262 ble, ved å starte fra forbindelsene vist i spalte 1 i tabell 24, forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 24 fremstilt. Eksempel 265
TFA (0,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 197 (0,08 g, 0,16 mmol) i CH2CI2(2,0 ml) ved 0 °C, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 2,5 timer og lagret ved 4 °C over natten, hvoretter ytterligere TFA (0,5 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 4 timer og konsentrert under vakuum. Resten ble nøytralisert med 1 N NaOH, og det ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 2,5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,009 g, 15 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 396.
Smp. = 53-54 °C.
Eksempel 266
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 182 (26 mg, 0,070 mmol) og kaliumtiocyanat (13 mg, 0,14 mmol) i MeOH (1 ml) ble avkjølt i et kaldt vannbad. Til dette ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av brom (22 mg, 0,14 mmol) i MeOH (0,7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, og de flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Den erholdte rest ble oppslemmet i en liten mengde CH2CI2. Kaliumbromidet ble frafiltrert, og pH i filtratet ble regulert til ca. 7 ved tilsetning av vandig ammoniakk. Det ble konsentrert under redusert trykk, og restoljen ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av 15 % MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel (26 mg, 87 % utbytte).
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,46-7,39 (m, 3 H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2 H).
LCMS: MH<+>= 427.
Eksempel 267
Bortribromid (1 M i CH2CI2, 0,60 ml, 0,60 mmol) ble tilsatt dråpevis til en iskald omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 24 (50 mg, 0,12 mmol) i CH2CI2(1,5 ml) under en argonatmosfære. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en liten mengde vann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum (45 mg, 94 % utbytte).
<1>H-NMR (CD3OD) 5 9,16 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,24 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00-6,96 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 5,28 (s, 2 H).
LCMS: MH<+>= 396.
Eksempel 268
En oppløsning av forbindelsen fra fremstillingseksempel 184 (0,05 g, 0,15 mmol), N-metylpiperazin (20 ul, 1,2 ekv.) og iPr2Et (52 ul, 2,0 ekv.) i dioksan (1 ml) ble varmet opp til 70 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med H20 og mettet NaHC03. Den resulterende blanding ble ekstrahert med CH2CI2, de kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC under anvendelse av en 5 % oppløsning (10 % NH4OH i MeOH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,028 g, 47 % utbytte).
MS: MH<+>= 402.
Smp.= 210 °C (dek.).
Eksempler 269- 275
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 268 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 25 og kloridene i spalte 3 i tabell 25, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 25 fremstilt.
Eksempel 276 Trinn A
4-fluorfenylmagnesiumbromid (0,68 ml, 1,2 ekv.) ble tilsatt til forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193 (0,20 g, 0,55 mmol) og PdCI2(dppf)2(0,037 g, 10 mol %) i THF, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet NH4CI, og det ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med mettet NaCI, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av ublandet EtOAc som elueringsmiddel (0,15 g, 65 % utbytte).
MS: MH<+>= 420.
Trinn B
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 127 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i eksempel 276, trinn A, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,17 g, 94 % utbytte).
Trinn C
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 200 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i eksempel 276, trinn B, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,1 g, 100 % utbytte).
Trinn D
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 265 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i eksempel 276, trinn C, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,049 g, 62 % utbytte).
MS: MH<+>= 414.
Smp.= 110-115 °C.
Eksempel 277
Trinn A
Pd(PPh3)4(0,065 g, 10 mol%) ble tilsatt til 3-cyanfenylsinkjodid (2,2 ml, 0,5 M oppløsning i THF, 2 ekv.) og forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193 (0,2 g, 0,56 mmol) i DMF (2,0 ml), og den resulterende oppløsning ble varmet opp til 80 °C i 144 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med mettet NH4CI, og det ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med H20 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en ublandet EtOAC-oppløsning som elueringsmiddel (0,07 g, 29 % utbytte).
MS: MH<+>= 427.
Trinnene B- D
Ved hjelp av i det vesentlige de samme fremgangsmåter som angitt i eksempel 276, trinnene B-D, ble forbindelsen ovenfor fremstilt (0,023 g, 53 % utbytte).
MS: MH<+>= 421.
Smp.= 230 °C (dek.).
Eksempel 278
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 276 ble, bare ved å erstatte med det passende syklopropylmagnesiumbromid i trinn A, forbindelsen fremstilt.
MS: MH<+>= 372.
Smp. = 96-98 °C.
Eksempel 279
Den palladiumkatalyserte sinkkrysskoblingsreaksjon ble utført på en lignende måten som fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. (1999), 453. En oppløsning av klorpyrazolopyrimidinet (200 mg, 0,458 mmol), Pd(PPh3)4(53 mg, 0,046 mmol) og ekso-2-norbonylsinkbromid (0,5 M i THF, 0,95 ml, 0,47 mmol) i DMF (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 100 °C (oljebadtemperatur) over natten. Reaksjonen ble stanset med halvmettet NH4CI, og det ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av en 50 % oppløsning av EtOAc i heksaner som elueringsmiddel. En oppløsning av det erholdte N-Boc-beskyttede produkt (121 mg, 53 % utbytte, LCMS: MH<+>= 498) og TFA (1 ml) i CH2CI2(2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CH2CI2, det ble nøytralisert med mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert under vakuum (96 mg, 99 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 398.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,78 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 5,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,40-1,00 (m, 11 H).
Eksempler 280- 294
Ved å følge i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 279 ble, bare ved å erstatte med kloridene vist i spalte 2 i tabell 26 og organosinkreagensene vist i spalte 3 i tabell 26, forbindelsene i spalte 4 i tabell 26 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte forbindelser er vist nedenunder.
Eksempel 280
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31-7,22 (m, 2 H), 6,77 (m, 2 H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,68 (s, 3 H).
Eksempel 281
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,80 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,85-7,40 (m, 3 H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,61 (s, 3 H).
Eksempel 282
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,67 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,72-7,31 (m, 3 H), 7,22-7,00 (m, 2 H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H).
Eksempel 283
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,68 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,80-7.72 (m, 2 H), 7,54-7,47 (m, 3 H), 7,35 (m, 1 H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Eksempel 284
<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,97 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,33-7,15 (m, 5 H), 6.73 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,09 (sept., J = 6,9 Hz, 1 H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
Eksempel 285
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,56-8,55 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,30-7,22 (m, 6 H), 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
Eksempel 286
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,67 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,63 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 1,22 (m, 3 H).
Eksempel 287
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,66 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,13 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 1,22 (m, 3 H).
Eksempel 288
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,07-7,05 (m, 2 H), 6,80 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,08 (s, 6 H).
Eksempel 289
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,72 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,99-7,97 (m, 2 H), 7,73-7,69 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 2 H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 290
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,73 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,79 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H).
Eksempel 291
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 9,12 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,40-7,39 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,86 (s, 2 H).
Eksempel 292
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,23 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,31-7,05 (m, 5 H), 6,86 (m, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,09 (s, 6 H).
Eksempel 293
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,14 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,29-7,16 (m, 6 H), 7,07 (m, 1 H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
Eksempel 294
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,67 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,40-7,19 (m, 4 H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H).
Eksempel 295
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) i vannfritt THF (2 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 283 (20 mg, 0,044 mmol) i vannfritt THF (2 ml). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og omrørt ved romtemperatur over natten, nøytralisert med fortynnet svovelsyre, og det ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning av MeOH i EtOAc som elueringsmiddel (15 mg, 83 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 410.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,69 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52-7,31 (m, 5 H), 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,52 (s, 2 H).
Eksempel 296
Til en oppløsning av den N-Boe-beskyttede forbindelse fremstilt i eksempel 294 (45 mg, 0,085 mmol) i CH2CI2(4 ml) ved -50 °C ble det tilsatt m-CPBA (18 mg, 0,10 mmol). Etter omrøring i 1 time ved -50 °C ble mer m-CPBA (4 mg, 0,02 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, fortynnet med CH2CI2(20 ml), og det ble vasket med mettet NaHC03(20 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av en 2,5 % oppløsning av MeOH i CH2CI2som elueringsmiddel. En oppløsning av det erholdte N-Boc-beskyttede produkt (37 mg, 80 % utbytte, LCMS: MH<+>= 542) og TFA (1 ml) i CH2CI2(2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CH2CI2, det ble nøytralisert med mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av en 5 % oppløsning av MeOH i EtOAc som elueringsmiddel (26 mg, 89 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 442.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,71 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,75-7,54 (m, 4 H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1 H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H).
Eksempel 297
Til en oppløsning av den N-Boc-beskyttede forbindelse fremstilt i eksempel 294 (56 mg, 0,11 mmol) i CH2CI2(4 ml) ved 0 °C ble det tilsatt m-CPBA (42 mg, 0,24 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble mer m-CPBA (13 mg, 0,075 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med CH2CI2(20 ml) og vasket med mettet NaHC03(20 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av en 2,5 % oppløsning av MeOH i EtOAc som elueringsmiddel. En oppløsning av det erholdte N-Boe-beskyttede produkt (29 mg, 49 % utbytte, LCMS: MH<+>= 558) og TFA (1 ml) i CH2CI2(2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i CH2CI2, det ble nøytralisert med mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av en 2,5 % oppløsning av MeOH i EtOAc som elueringsmiddel (21 mg, 90 % utbytte).
LCMS: MH<+>= 458.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 2 H), 8,20 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,73-7,60 (m, 3 H), 7,46 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H).
Eksempel 298
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 127 ble , bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 189, forbindelsen ovenfor fremstilt.
MS: MH<+>= 334.
Smp.= 170-173 °C.
Eksempler 299- 300
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 298 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen vist i tabell 27, spalte 2, forbindelsene vist i tabell 27, spalte 3, fremstilt. Eksempel 301
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 186 (0,1 g, 0,21 mmol) i THF (4,0 ml) ved -78 °C ble det tilsatt nBuLi (0,57 ml, 2,16 M i heksaner, 5,0 ekv.) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78 °C, reaksjonen ble stanset med H20, reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, og det ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC ved å anvende en 2,5 % oppløsning (10 % NH4OH i CH3OH) i CH2CI2som elueringsmiddel (0,013 g, 20 % utbytte).
MS: MH<+>= 326.
Smp.= 71-72 °C.
Eksempel 302
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 301 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fra fremstillingseksempel 187, forbindelsen ovenfor fremstilt (0,049 g, 68 % utbytte).
MS: MH<+>= 344.
Smp.= 69-71 °C.
Eksempel 303
Til en oppløsning av 3-H-addisjonsproduktet fra fremstillingseksempel 187.1 (0,70 g, 2,32 mmol) i DMF (4,2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt POCI3(0,67 ml, 7,2 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av is. 1 N NaOH ble forsiktig tilsatt for å regulere pH til 8, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 25 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble rekrystallisert fra EtOAc, hvorved man fikk 0,43 g (56 %) gult, fast stoff.
Smp. 181-183 °C.
M + H = 330.
Eksempel 304
Trinn A
Til en oppløsning av aldehyd (100 mg, 0,30 mmol) fra eksempel 303 i THF (1 ml) ved 0 °C ble det tilsatt sykloheksylmagnesiumbromid (0,46 ml, 2,0 M i Et20) dråpevis i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og ble behandlet med mettet, vandig NH4CI (3 ml) og CH2CI2(5 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x5 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (1x5 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 110 mg (89 %) lysegult, halvfast stoff. M + H = 414. Dette råmaterialet ble ført videre til trinn B uten ytterligere rensing.
Trinn B
Til en oppløsning av alkohol (53 mg, 0,13 mmol) i CH2CI2(0,5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3SiH (24 ul, 0,15 mmol), etterfulgt av TFA (24 0,30 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og romtemperatur i 2 timer, hvoretter ytterligere porsjoner av Et3SiH (24 ul, 0,15 mmol) og TFA (24 ul, 0,30 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur (inntil fullført omsetning ved TLC). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og råresten ble fordelt mellom CH2CI2(5 ml) og mettet, vandig NaHC03(2,5 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x5 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (1x5 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000 mM) under eluering med CH^I^MeOH (22:1), hvorved man fikk 29 mg (56 %) gult, halvfast stoff.
M + H = 398.
Eksempler 305- 312
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 304 ble, ved å benytte aldehydet fra eksempel 303 og erstatte med Grignard-eller organolitiumreagensene vist i spalte 2 i tabell 28, forbindelsene i spalte 3 i tabell 28 fremstilt.
Eksempel 313
Til oppløsning av aldehyd (81 mg, 0,25 mmol) fra eksempel 303 i benzen (2,5 ml) ble det tilsatt karboetoksymetylentrifenylfosforan (0,12 g, 0,33 mmol) i én porsjon. Blandingen ble varmet opp ved refluks i 24 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2(5 ml), saltoppløsning (2 ml) ble tilsatt, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^M) under eluering med ChbCI^MeOH (20:1), hvorved man fikk 98 mg (100 %) hvitt, fast stoff.
Smp. 151-153 °C.
M + H = 400.
Eksempel 314
Til en blanding av benzyltrifenylfosfoniumbromid (0,59 g, 1,37 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt NaH (55 mg, 1,37 mmol), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Aldehydet (0,15 g, 0,46 mmol) fra eksempel 303 ble tilsatt i en eneste porsjon, og blandingen ble varmet opp ved refluks i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2(5 ml), saltoppløsning (2 ml) ble tilsatt, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^M) under eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1), hvorved man fikk 58 mg (32 %) gult, fast stoff.
Smp. 138-141 °C.
M + H = 404.
Eksempel 315
Til en oppløsning av aldehyd (0,20 g, 0,60 mmol) fra eksempel 303 i THF (3 ml) ble det tilsatt Ti(i-OPr)4(0,36 ml, 1,21 mmol) dråpevis, etterfulgt av tilsetning av (S)-(-)-2-metyl-2-propansulfinamid (74 mg, 0,61 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved refluks, avkjølt til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset med saltoppløsning (2 ml). Blandingen ble filtrert gjennom en pute av kiselgur som ble vasket med EtOAc (2x2 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med EtOAc (2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^M) under eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1), hvorved man fikk 0,21 g (80 %) gult, fast stoff.
Smp. 108-110 °C.
M + H = 433.
Eksempel 316
Fremstilt på samme måten som i eksempel 315, bortsett fra at det ble erstattet med (R)-(-)-2-metyl-2-propansulfinamid, hvorved man fikk 0,25 g (94 %) gult, fast stoff.
Smp. 107-109 °C.
M + H = 433.
Eksempel 317
Trinn A
Til en oppløsning av sulfinimin (50 mg, 0,12 mmol) fra eksempel 316 i CH2CI2(2,5 ml) ved -40 °C ble det tilsatt MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved -40 °C og ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. En ytterligere porsjon av MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 12 timer. Mettet, vandig NH4CI (2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 30 mg (58 %) rårest. Dette materialet ble tatt videre til neste trinn uten rensing.
Trinn B
Råmaterialet fra trinn A (30 mg, 0,067 mmol) i MeOH (2 ml) ble tilsatt
konsentrert HCI (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og blandingen ble konsentrert til tørrhet. Råmaterialet ble fordelt mellom CH2CI2(3 ml) og mettet, vandig NaHC03(2 ml), og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x3 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 6 mg (24 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
Smp. 100-102 °C.
M + H = 345.
Eksempel 318
Til en oppløsning av aldehyd (75 mg, 0,23 mmol) fra eksempel 300 i THF/CH2CI2(5 ml/l ml) ved romtemperatur ble det tilsatt MeONH2HCI (38 mg, 0,46 mmol), etterfulgt av dråpevis tilsetning av pyridin (46 ul, 0,57 mmol). Blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur, hvoretter blandingen ble konsentrert til tørrhet. Råmaterialet ble fordelt mellom CH2CI2(3 ml) og mettet, vandig NaHC03(2 ml), og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x3 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (3 x 1000^M) under eluering med ChbCI^MeOH (22:1), hvorved man fikk 90 mg (100 %) lysegult, fast stoff.
Smp. 173-175 °C.
M + H = 359.
Eksempel 319
Til en oppløsning av aldehyd (60 mg, 0,18 mmol) fra eksempel 303 i EtOH (2,5 ml) ble det tilsatt oksindol (48 mg, 0,37 mmol), etterfulgt av piperidin (3 dråper). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 14 timer og ble avkjølt til romtemperatur. Den resulterende utfelling ble filtrert og vasket med kald EtOH (2x2 ml). Produktet ble tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 81 mg (100 %) av tittelforbindelsen som et oransje-brunt, fast stoff.
Smp. 182-185 °C.
M + H = 445.
Eksempel 320
Til en oppløsning av 3-H-analogen (106 mg, 0,35 mmol) fra fremstillingseksempel 187.10 i AcOH (2 ml) ble det tilsatt 37 % vandig formaldehyd (1,5 ml, 1,40 mmol), etterfulgt av piperidin (100 n.1, 0,37 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, og AcOH ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble fortynnet med vann (2 ml) og nøytralisert med 2 M NaOH inntil pH = 8. Vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(3x7 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (1x4 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 96 mg (69 %) gråhvitt, fast stoff.
Smp. 88-90 °C.
M + H = 399.
Eksempler 321- 322
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 320 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 29 og anvende 3-H-addisjonsproduktet fra fremstillingseksempel 187.10, forbindelsene i spalte 3 i tabell 29 fremstilt. Eksempel 323
Til en oppløsning av 3-H-analogen (113 mg, 0,38 mmol) fra fremstillingseksempel 187.10 i CH2CI2(5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt AICI3(215 mg, 1,61 mmol), etterfulgt av AcCI (100 ml, 1,40 mmol). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 12 timer og ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble behandlet sekvensvis med 3 M HCI (3 ml), etterfulgt av mettet, vandig NaHC03(inntil pH = 8). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x5 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000 mM) under eluering med Ch^CI^MeOH (20:1), hvorved man fikk 68 mg (52 %) hvitt, fast stoff.
Smp. 220-221 °C.
M + H = 344.
Eksempel 324
Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i eksempel 323, bortsett fra å anvende benzoylklorid, ble tittelforbindelsen fremstilt i 61 % utbytte som et hvitt, fast stoff.
Smp. 172-175 °C.
M + H = 406.
Eksempel 325
Til en oppløsning av keton (100 mg, 0,29 mmol) fra eksempel 323 i CH2CI2
(2,5 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt MeMgBr (0,35 ml, 3,0 M i Et20). Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, og reaksjonen ble forsiktig stanset ved tilsetning av mettet, vandig NH4CI (2 ml), og CH2CI2(2 ml) ble tilsatt. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^M) under eluering med Ch^CI^MeOH (10:1), hvorved man fikk 68 mg (52 %) gult, fast stoff.
Smp. 160-162 °C.
M + H = 360.
Eksempel 326
Til en oppløsning av keton (84 mg, 0,24 mmol) fra eksempel 323 i MeOH/THF (1:1, 2 ml totalt) ved 0 °C ble det tilsatt NaBH4(12 mg, 0,30 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, hvoretter en ytterligere porsjon av NaBH4(12 mg, 0,30 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 12 timer, hvoretter reaksjonen ble stanset med is, etterfulgt av tilsetning av 1 M NaOH for å regulere pH til 9. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2(5 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^M) under eluering med CH2Cl2/MeOH (10:1), hvorved man fikk 25 mg (30 %) gult, fast stoff.
Smp. 148-150 °C
M + H = 346.
Eksempel 327
Ved å anvende den samme fremgangsmåten som skissert i eksempel 326, ble ketonet (84 mg, 0,21 mmol) omdannet til 53 mg (62 %) som et lysegult, fast stoff.
Smp. 78-80 °C.
M + H = 408.
Eksempel 328
Til en oppløsning av 3-H-addisjonsproduktet (1,3 g, 4,31 mmol) fra fremstillingseksempel 187.10 i CH2CI2(50 ml) ble det tilsatt Eschenmosers salt (0,79 g, 4,31 mmol), etterfulgt av dråpevis tilsetning av TFA (0,56 ml, 7,33 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og ble fortynnet med CH2CI2(250 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig NaHC03(2 x 125 ml), hvorved man fikk 1,41 g (92 %) av et gult, fast stoff.
Smp. 231-233 °C.
M + H = 359.
Eksempel 329
Til en oppløsning av tertiært aminaddisjonsprodukt (100 mg, 0,28 mmol) fra eksempel 328 i 50 % vandig DMF (5 ml) i et trykkrør ble det tilsatt KCN (0,15 g, 2,32 mmol). Røret ble lukket og varmet opp ved 100 °C i 96 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fortynnet med EtOAc (25 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (1x5 ml) og vann (1x5 ml). De organiske lagene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (4 x 1000^M) under eluering med EtOAc, hvorved man fikk 21 mg (30 %) brunt, fast stoff.
Smp. 152-155 °C.
M + H = 341.
Eksempel 330
Til en oppløsning av alkohol (45 mg, 0,14 mmol) fra eksempel 17.10 i CH2CI2(0,7 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3SiH (26 ul, 0,16 mmol), etterfulgt av TFA (25 ul, 0,33 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og romtemperatur i 2 timer, hvoretter ytterligere porsjoner av Et3SiH (26 n.1, 0,16 mmol) og TFA (25 ul, 0,33 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur (inntil fullført reaksjon ved TLC). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og råresten ble fordelt mellom CH2CI2(3 ml) og mettet, vandig NaHC03(1,5 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (1x5 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (4 x 1000 mM) under eluering med Ch^CI^MeOH (20:1), hvorved man fikk 21 mg (48 %) som et gult, fast stoff.
Smp. 146-148 °C.
M + H = 316.
Eksempel 331
Til en oppløsning av 3-H-addisjonsproduktet (90 mg, 0,30 mmol) fra fremstillingseksempel 187.10 i konsentrert H2S04(2 ml) ved 0 °C ble det tilsatt rykende HN03(30 ml, 0,72 mmol) dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved 0 °C, hvoretter is (ca. 1 g) ble tilsatt til blandingen. Den resulterende utfelling ble samlet opp og ble vasket med vann (2x2 ml) og CH2CI2(2x2 ml). Råproduktet ble tørket under høyvakuum, hvorved man fikk 67 mg (60 %) av monosulfatsaltet som et gult/oransje, fast stoff.
Smp. 250 °C.
M + H (fri base) = 392.
Eksempel 332
Trinn A
Til en oppløsning av aldehyd (0,10 g, 0,39 mmol) fra fremstillingseksempel 168 i THF (2,5 ml) ved 0 °C ble det tilsatt CF3TMS (64 ml, 0,43 mmol), etterfulgt av CsF (10 mg). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og 2 timer ved romtemperatur. 1 M HCI (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med CH2CI2(10 ml). Lagene ble separert, vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 10 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (1 x 10 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 127 mg (99 %) som et gult, halvfast stoff. M + H = 328. Råproduktet ble ført videre uten ytterligere rensing.
Trinn B
Ved å benytte den generelle fremgangsmåte angitt i eksempel 1, ble 7-CI-addisjonsproduktet (127 mg, 0,39 mmol) fra eksempel 332, trinn A, omsatt med 3-(aminometyl)pyridin (73 ul, 0,43 mmol), hvorved man fikk 80 mg (51 %) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
Smp. 68-72 °C.
M + H = 400.
Eksempel 333
Til en oppløsning av anilin (200 mg, 0,69 mmol) fra fremstillingseksempel 174 i THF (6 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt aldehyd (114 mg, 0,83 mmol) fra fremstillingseksempel 256, etterfulgt av dråpevis tilsetning av Ti(i-OPr)4(0,82 ml, 2,77 mmol). Blandingen ble omrørt ved refluks i 4 timer og ble avkjølt til romtemperatur. NaCNBH3(347 mg, 5,53 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, behandlet med 1 M NaOH (4 ml) og saltoppløsning (1 ml) og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (1x7 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (8 x 1000 plater) under eluering med CH^I^MeOH (25:1), hvorved man fikk 89 mg (31 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
Smp. 210-213 °C.
M + H = 411.
Eksempler 334- 337
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 333 ble, bare ved å benytte anilinene vist i spalte 2 i tabell 30 og aldehydene vist i spalte 3 i tabell 30, forbindelsene i spalte 4 i tabell 30 fremstilt.
Eksempel 338
Trinn A
Omsetning av anilin (0,20 g, 0,69 mmol) med aldehyd (0,13 g, 0,83 mmol) under reaksjonsbetingelsene beskrevet i eksempel 333 ga 70 mg (23 %) tiometylderivat som et gult, fast stoff.
M + H = 428.
Trinn B
Til en oppløsning av tiometylderivat (60 mg, 0,14 mmol) fra eksempel 338, trinn A, i dioksan (2 ml) ble det tilsatt Boc20 (61 mg, 0,28 mmol), etterfulgt av DMAP (21 mg, 0,17 mmol). Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (6 x 1000 plater) under eluering med heksaner/EtOAc (4:1), hvorved man fikk 61 mg (83 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
M + H = 528.
Trinn C
Til en oppløsning av tiometylderivat fra eksempel 338, trinn B (41 mg, 0,078 mmol), i CH2CI2(2 ml) ble det tilsatt MCPBA (33 mg, 0,19 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og blandingen ble fortynnet med CH2CI2(5 ml) og mettet, vandig NaHC03(2,5 ml). Lagene ble separert, vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x5 ml), og de organiske lagene ble slått sammen. Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 40 mg (92 %) av sulfonaddisjonsproduktet som et lysegult, fast stoff.
M + H = 560.
Trinn D
Til en kolbe fylt med sulfon fra eksempel 338, trinn C (75 mg, 0,13 mmol), og med en rørepinne ble det tilsatt morfolin (2 ml, 22 mmol). Blandingen ble varmet opp ved refluks i 12 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert til tørrhet under høyvakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (6 x 1000 plater) under eluering med Ch^CI^MeOH (40:1), hvorved man fikk 41 mg (68 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
Smp. 209-210 °C.
M + H = 466.
Eksempel 339
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten skissert i eksempel 338, bortsett fra å anvende benzylamin, hvorved man fikk 12 mg (70 %) av et hvitt, fast stoff.
Smp. 194-196.
M + H = 487.
Eksempel 340
Trinn A
Til en oppløsning av 5-kloraddisjonsprodukt (0,15 g, 0,34 mmol) i
dioksan/DIPEA (2,5 ml/1,0 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt syklopentylamin (0,041 ul, 0,41 mmol) dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved refluks i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (8 x 1000^M) under eluering med CH2Cl2/MeOH (25:1),
hvorved man fikk 148 mg (89 %) av en gul olje.
M + H = 489.
Trinn B
Fjerning av t- butoksvkarbonvlbeskvttelsesaruppen med TFA
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 340, trinn A (135 mg, 0,28 mmol) i CH2CI2(2 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt TFA (0,54 ml, 7,0 mmol) dråpevis. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og ble konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble på nytt oppløst i CH2CI2(5 ml), og det organiske laget ble sekvensvis vasket med mettet, vandig NaHC03(2x2 ml) og saltoppløsning (1x2 ml). Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (8 x 1000^iM) under eluering med Ch^CVMeOH (20:1), hvorved man fikk 105 mg (97 %) hvitt, fast stoff.
Smp. 120-122 °C.
M + H = 389.
Eksempel 341
Trinn A
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 340 ble, bare ved å erstatte med det passende amin, forbindelsen ovenfor fremstilt.
MS: MH<+>= 431.
Trinn B
Fjerning av t- butoksykarbonylbeskyttelsesaruppe med KOH
Til en blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 341, trinn A (0,14 g, 0,26 mmol) i EtOH:H20 (3 ml, 2:1) ble det tilsatt KOH (0,29 g, 20 ekv.) i én porsjon. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved refluks i 14 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i CH2CI2(5 ml) og fortynnet med mettet NaHC03(2 ml). Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med CH2CI2(2x4 ml). De kombinerte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av preparativ TLC (8 x 1000^iM) under eluering med 5 % oppløsning av MeOH i CH2CI2(0,066 g, 59 % utbytte).
MS: MH<+>= 432.
Smp. = 219-221 °C.
Eksempler 342- 397
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 340 ble, bare ved å erstatte med kloridene i spalte 2 i tabell 31 og fjerne t-butoksykarbonylbeskyttelsesgruppen ved hjelp av metoden vist i spalte 3 i tabell 31, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 31 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er vist nedenunder.
Eksempel 392
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,65 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,21 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,01 (s, 6 H).
Eksempel 393
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1 H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,96 (d, J = 5,1 Hz, 3 H).
Eksempel 394
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,68 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,32 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1 H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,49 (m, 1 H), 0,75 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H).
Eksempel 395
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1 H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,79 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1 H), 1,59-1,36 (m, 4 H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
Eksempel 396
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,60 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,94 (m, 1 H), 3,78 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1 H), 3,57 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1 H), 1,57-1,34 (m, 4 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Eksempel 397
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,65 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 1,79-1,61 (m, 4 H).
Eksempler 398- 416
Ved i det vesentlige de samme betingelser som angitt i eksempel 341, trinnene A og B, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193.10, ble forbindelsene i spalte 4 i tabell 32 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er vist nedenunder.
Eksempel 414
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,26 (s, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,40-7,27 (m, 3 H), 5,34 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,56 (m, 1 H), 0,67 (m, 2 H), 0,35 (m, 2 H).
Eksempel 403
<1>H-NMR (DMSO-d6+CDCI3) 8 8,08 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,16-7,09 (m, 2 H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 1,35-1,17 (m, 4 H), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Eksempel 404
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,21 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 1,53 (m, 1 H), 1,36-1,25 (m, 3 H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Eksempler 417— 421
Ved hjelp av fremgangsmåten angitt i Chem. Pharm. Bull., 1999, 47, 928-938, ble forbindelsene i spalte 4 i tabell 33 fremstilt ved å benytte oksygen- eller svovel-nukleofilene vist i spalte 2, som beskrevet i tabell 33, og ved å anvende spaltingsmetoden angitt i spalte 3 i tabell 33.
Eksempel 422
Til en oppløsning av aminoforbindelse (18 mg, 0,043 mmol) fra eksempel 373 i CH2CI2(1 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt DIPEA (10 ul, 0,056 mmol), etterfulgt av MeS02CI (4 ml, 0,052 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og ble fortynnet med CH2CI2(2 ml) og mettet, vandig NaHC03(2 ml). Lagene ble separert, og det organiske lag ble ekstrahert med saltoppløsning (1x2 ml). Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi (4 x 1000^M) under eluering med Ch^CI^MeOH (20:1), hvorved man fikk 16 mg (75 %) hvitt, fast stoff.
Smp. 152-154 °C.
M + H = 495.
Eksempler 423- 424
Ved å benytte fremgangsmåten skissert i eksempel 422, ble aminoforbindelsene (spalte 2) omdannet til de tilsvarende metylsulfonamider (spalte 3) i tabell 34.
Eksempel 425 Trinn A
En blanding av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 194 (132 mg,
0,25 mmol), tributylvinyltinn (95 mg, 0,30 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (29 mg, 0,025 mmol) i vannfritt dioksan (5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 2:1 CH2CI2:EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk gult, voksaktig stoff (53 mg, 50 %).
LCMS: MH<+>= 428.
Trinn B
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 425, trinn A (50 mg, 0,12 mmol), og KOH (100 mg, 1,80 mmol) i etanol (3 ml) og H20 (0,6 ml) ble omrørt ved 70 °C under N2i 24 timer. NaHC03(1,0 g), Na2S04(2,0 g) og CH2CI2(20 ml) ble tilsatt, blandingen ble ristet og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 20:1:0,1 CH2CI2:MeOH:konsentrert NH4OH som elueringsmiddel, hvorved man fikk gult, voksaktig stoff (17 mg, 45 %).
LCMS: MH<+>= 328.
Smp. = 48-51 °C.
Eksempel 426
Trinn A
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 425, trinn A, bare ved å anvende tributylmetyletynyltinn, ble forbindelsen vist ovenfor fremstilt.
Trinn B
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 426, trinn A (150 mg, 0,34 mmol), og Pt02(30 mg, 0,13 mmol) i iseddik (5 ml) ble omrørt under 1 atmosfære H2i 20 timer. Blandingen ble filtrert, nyfremstilt Pt02(30 mg, 0,13 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under 1 atmosfære H2i 2,5 timer. Blandingen ble helt over på Na2C03(20 g) og H20 (200 ml), og det ble ekstrahert med CH2CI2(4 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket over Na2S04og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 1:1 CH2CI2:EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk gult, voksaktig stoff (68 mg, 45 %).
Trinn C
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 425, trinn B, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i eksempel 426, trinn B, ble forbindelsen vist ovenfor fremstilt.
MS: MH<+>= 344.
Smp. = 110-112 °C.
Eksempel 427
Trinn A
En blanding av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietyl(trifluormetyl)silan (666 mg, 3,60 mmol), kaliumfluorid (210 mg, 3,60 mmol) og Cul (850 mg, 4,46 mmol) i vannfritt DMF (4 ml) ble omrørt i en lukket trykkbeholder ved 80 °C i 72 timer. CH2CI2(80 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom kiselgur. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 2:1 CH2CI2:EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk blekoransje, voksaktig stoff (70 mg, 15 %).
LCMS: M<+>= 470.
Trinn B
TFA (0,70 ml) ble tilsatt ved 0 °C under N2til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 427, trinn A (70 mg, 0,15 mmol), i vannfritt CH2CI2(3 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter så ved 25 °C i 2 timer. Den ble helt over i 10 % vandig Na2C03(50 ml), det ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 15 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk gråhvitt, fast stoff (40 mg, 73 %).
LCMS: M<+>= 370.
Smp. = 156-158 °C.
Eksempel 428
Trinn A
En blanding av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193 (100 mg, 0,28 mmol), tetrasyklopropyltinn (91 mg, 0,32 mmol), Pd2dba3(8,0 mg, 0,009 mmol) og Pd(Pt-Bu3)2(9,0 mg, 0,017 mmol) i vannfritt dioksan (3 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling under N2i 27 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 1:1 CH2CI2:EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk fargeløst, voksaktig stoff (38 mg, 38 %).
LCMS: MH<+>= 366.
Trinn B
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 428, trinn A (36 mg, 0,10 mmol), og KOH (300 mg, 5,40 mmol) i etanol (3 ml), 1,2-dimetoksyetan (3,0 ml) og H20 (0,8 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 4 timer. Den ble helt over i mettet, vandig NaHC03(100 ml), det ble ekstrahert med CH2CI2(5 x 10 ml), tørket over Na2S04og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 30:1 EtOAc:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk fargeløst, voksaktig stoff (18 mg, 69 %).
LCMS: MH<+>= 266.
Trinn C
N-bromsuksinimid (12 mg, 0,068 mmol) i vannfritt CH3CN (2 ml) ble tilsatt under N2til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 428, trinn B (18 mg, 0,068 mmol), i vannfritt CH3CN (2 ml). Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk 5 mg (17 %) av dibromforbindelsen (hvitt, fast stoff, LCMS: MH<+>= 370, smp. = 150-152 °C) og 8 mg (34 %) av monobromforbindelsen (fargeløst, fast stoff, LCMS: M<+>= 344, smp. = 196-198 °C).
Eksempel 429
Trinn A
1,3-propansultam (72 mg, 0,60 mmol) i vannfritt DMF (3 ml) ble tilsatt under N2til 60 % NaH i mineralolje (36 mg, 0,90 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 minutter, og så ble forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 196 (200 mg, 0,46 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 30 minutter, oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel, hvorved man fikk fargeløst, fast stoff (150 mg, 63 %).
LCMS: M<+>= 523.
Trinn B
TFA (1,5 ml) ble tilsatt ved 0 °C under N2til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 196 (140 mg, 0,27 mmol) i vannfritt CH2CI2(5 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter og så ved 25 °C i 2 timer. Den ble helt over på Na2C03(10 g), det ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 50 ml) og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 40:1 EtOAc:MeOH som elueringsmiddel, hvorved man fikk hvitt, fast stoff (32 mg, 28 %).
LCMS: M<+>= 423.
Smp. = 218-220 °C.
Eksempel 430
3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (1 ekvivalent)
(fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) eller 3-brom-7-klor-5-fenyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (1 ekvivalent) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 127), RiNH2(1,2 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2 ekvivalenter) ble oppløst i vannfritt 1,4-dioksan, og blandingen ble varmet opp ved 75 °C i tidsrommet angitt i tabell 97. Opp-
løsningen ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne, som beskrevet i tabell 97, hvorved man fikk tittelforbindelsen.
Ved å anvende de passende reaktanter og hovedsakelig den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor, ble produktene ifølge eksemplene 431-438 fremstilt. Variasjoner i reaksjonsbetingelsene er angitt i tabell 35.
Ytterligere fysikalske data for forbindelsene er angitt nedenunder.
Eksempel 431
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo- [l,5-a]pyrimidin (110 mg, 0,318 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 3-(aminometyl)-piperidin-l-karboksamid (60 mg, 0,382 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 241 ovenfor); diisopropyletylamin (0,111 ml, 0,636 mmol); vannfritt 1,4-dioksan
(2,5 ml). Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 463,0628 (MH<+>). Beregnet for Ci9H2iN6OBrCI: m/z 463,0649: 8H (CDCI3) 1,38 (1 H, m, CH2), 1,52 (1 H, m, CH2), 1,73 (1 H, m, CH), 1,93 (1 H, m, CH2), 2,02 (1 H, m, CH2), 2,98 (1 H, m, CH2), 3,06 (1 H, m, CH2), 3,37 (2 H, m, CH2), 3,58 (1 H, m, CH2), 3,82 (1 H, m, CH2), 4,87 (2 H, bm, CONH2), 6,28 (1 H, s, H6), 7,02 (1 H, m, NH), 7,36 (2 H, m, Ar-H), 7,45 (1 H, m, Ar-H), 7,68 (1 H, m, Ar-H) og 8,00 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9 C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4.
Eksempel 432
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin (500 mg, 1,62 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 127); 3-(aminometyl)piperidin-l-karboksamid (306 mg, 1,944 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 241 ovenfor); diisopropyletylamin (0,566 ml, 3,24 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (13 ml). Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 429,1031 (MH<+>). Beregnet for C19H22N6OBr: m/z 429,1038; 8H (CDCI3) 1,44 (1 H, m, CH2), 1,59 (1 H, m, CH2), 1,79 (1 H, m, CH), 2,01 (1 H, m, CH2), 2,08 (1 H, m, CH2), 3,03 (1 H, m, CH2), 3,13 (1 H, m, CH2), 3,39 (1 H, m, CH2), 3,47 (1 H, m, CH2), 3,63 (1 H, m, CH2), 3,90 (1 H, m, CH2), 4,88 (2 H, bm, CONH2), 6,40 (1 H, s, H6), 6,90 (1 H, m, NH), 7,53 (2 H, m, Ar-H), 8,02 (1 H, s, H2) og 8,12 (1 H, m, Ar-H); 8C (CDCI3) CH2: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5.
Eksempel 433
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo- [l,5-a]pyrimidin (347 mg, I, 01 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 3-(aminoetyl)piperidin-1-karboksamid (208 mg, 1,21 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 242 ovenfor); diisopropyletylamin (0,393 ml, 2,02 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (9 ml). Fysikalske egenskaper: 8H (CDCI3) 1,24 (1 H, m, CH2), 1,55 (1 H, m, CH), 1,72 (4 H, m, CH2), 1,93 (1 H, m, CH2), 2,69 (1 H, m, CH2), 2,94 (1 H, m, CH2), 3,55 (2 H, m, CH2), 3,73 (1 H, m, CH2), 3,98 (1 H, m, CH2), 4,83 (2 H, bm, CONH2), 6,55 (1 H, s, H6), 6,78 (1 H, m, NH), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,50 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3, 49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1.
Eksempel 434
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo- [l,5-a]pyrimidin (275 mg, 0,803 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 4-(aminoetyl)piperidin-1-karboksamid (165 mg, 0,963 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 243 ovenfor); diisopropyletylamin (0,311 ml, 0,963 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (7,2 ml). Fysikalske egenskaper: 8H (d6-DMSO) 1,00 (2 H, m, CH2), 1,50 (1 H, m, CH), 1,59 (2 H, m, CH2), 1,67 (2 H, m, CH2), 2,60 (2 H, m, CH2), 3,48 (2 H, m, CH2), 3,70 (2 H, m, CH2), 5,84 (2 H, bs, CONH2), 6,43 (1 H, s, H6), 7,50 (2 H, m, Ar-H), 7,62 (2 H, m, Ar-H), 8,30 (1 H, s, H2) og 8,36 ppm (1 H, m, NH); 8C (d6-DMSO) CH2: 31,5, 31,5, 34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8.
Eksempel 435
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin (174 mg, 0,507 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) og 3-(aminometyl)-l-metylpiperidin (65 mg, 0,507 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 244 ovenfor); diisopropyletylamin (0,178 ml, 1,014 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (2,5 ml). Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH<+>). Beregnet for Ci9H22N5BrCI: m/z 434,0747; 8H (CDCI3) 1,18 (1 H, m, CH2), 1,68 (1 H, m, CH2), 1,80 (1 H, m, CH2), 1,87 (1 H, m, CH2), 1,96 (1 H, m, CH), 2,14 (2 H, m, CH2), 2,32 (3 H, s, NCH3), 2,75 (1 H, m, CH2), 2,29 (1 H, m, CH2), 3,42 (2 H, m, -NHChbCH), 6,36 (1 H, s, H6), 6,64 (1 H, bm, NH), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,74 (1 H, m, Ar-H) og 8,06 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 46,6; CH2: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6; CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2.
Eksempel 436
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin (111,4 mg, 0,325 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 4-(aminometyl)-l-metylpiperidin (50 mg, 0,39 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 245 ovenfor); diisopropyletylamin (0,1135 ml, 0,65 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (1,5 ml). Fysikalske data: HRFABMS: m/z 434,0735 (MH<+>). Beregnet for C19H22N5BrCI: m/z 434,0747; 8H (CDCI3) 1,42 (2 H, m, CH2), 1,72 (1 H, m, CH), 1,82 (2 H, m, CH2), 1,93 (2 H, m, CH2), 2,20 (3 H, s, NCH3), 2,89 (2 H, m, CH2), 3,34 (2 H, m, -NHChbCH), 6,31 (1 H, s, H6), 6,46 (1 H, m, NH), 7,36 (2 H, m, Ar-H), 7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,70 (1 H, m, Ar-H) og 8,00 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 46,4; CH2: 30,2, 30,2, 48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1.
Eksempel 437
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin (191 mg, 0,557 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 3-(aminometyl)benzonitril (88,3 mg, 0,668 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 246 ovenfor); diisopropyletylamin (0,192 ml, 1,114 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (4,5 ml). Fysikalske data: HRFABMS: m/z 438,0125 (MH<+>). Beregnet for Ci9Hi2N5BrCI: m/z 438,0121; 8H (CDCI3) 4,76 (2 H, d, -ChbNH-), 6,32 (1 H, s, H6), 7,00 (1 H, m, -CH2NH-), 7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,55 (1 H, m, Ar-H), 7,67 (2 H, m, Ar-H), 7,71 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m Ar-H) og 8,10 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130.2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83,8, 113,4, 118,3, 132,0, 137,8, 138.3, 145,6, 145,9, 158,0.
Eksempel 438
Reaktanter: 3-brom-7-klor-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyrimidin (233,5 mg, 0,681 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129); 4-(aminometyl)benzonitril (108 mg, 0,817 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 247 ovenfor); diisopropyletylamin (0,235 ml, 1,362 mmol); vannfritt 1,4-dioksan (5,3 ml). Fysikalske data: HRFABMS: m/z 438,0117 (MH<+>) Beregnet for C20H14N5BrCI: m/z 438,0121; 8H (CDCI3) 4,80 (2 H, d, CH2), 6,30 (1 H, s, H6), 7,01 (1 H, m, NH), 7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,47 (1 H, m, Ar-H), 7,70 (2 H, m, Ar-H), 7,72 (2 H, m, Ar-H), 7,80 (1 H, m, Ar-H) og 8,10 ppm (1 H, s, H2); 5C (CDCI3) CH2: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; C: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0.
Eksempel 439
3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (50 mg, 0,146 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) ble oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (5 ml) i et karusellreaksjonsrør fra GeneVac Technologies. PS-diisopropyletylaminharpiks (161 mg, 0,5828 mmol) ble tilsatt til hvert rør. En nyfremstilt 1 M oppløsning av det passende amin RiNH2i vannfritt 1,4-dioksan (0,2185 ml, 0,2185 mmol) ble tilsatt til hvert rør, og rørene ble lukket og varmet opp ved 70 °C i 78 timer med magnetomrøring i reaksjonsblokken. Hvert rør ble filtrert, og harpiksen ble vasket med vannfritt 1,4-dioksan og så med diklormetan. De kombinerte individuelle filtrater fra hvert rør ble inndampet til tørrhet, og restene ble hver på nytt oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (5 ml) og plassert i GeneVac-reaksjonsrør. Til hvert rør ble det tilsatt PS-isocyanatharpiks (594 mg, 0,8742 mmol) og PS-trisaminharpiks (129 mg, 0,4371 mmol), og rørene ble omrørt ved 25 °C i 20 timer i reaksjonsblokken. Harpiksene ble frafiltrert og vasket med vannfritt 1,4-dioksan og diklormetan. Filtratene fra hvert rør ble inndampet til tørrhet, og restene ble hver kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av kolonnestørrelsen og elueringsmidlet som er vist i tabell 36, hvorved man fikk tittelforbindelsene.
Ytterligere fysikalske data for forbindelsene er angitt nedenunder.
Eksempel 440
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH<+>). Beregnet for Ci9Hi6N5BrCI: m/z 428,0278; 8H (CDCI3) 3,28 (2 H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,94 (2 H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1 H, s, H6), 7,22-7,29 (3 H, m, Ar-H), 7,38-7,44 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,68 (1 H, ddd, Ar-H), 7,73 (1 H, Ar-H), 8,18 (1 H, s, H2) og 8,68 ppm (1 H, NH); 8C (CDCI3) CH2: 36,4, 41,5; CH: 87,3, 122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; C: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1.
Eksempel 441
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH<+>). Beregnet for C19H16N5BrCI: m/z 428,0278; 8H (CDCI3) 3,12 (2 H, dd, Cs^NCHzChbNH-), 3,77 (2 H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1 H, s, H6), 6,59 (1 H, m, Ar-H), 7,34 (1 H, bm, Ar-H), 7,39-7,45 (2 H, m, Ar-H), 7,52 (1 H, m, Ar-H), 7,62 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H), 8,05 (1 H, s, H2) og 8,63 ppm (1 H, m, NH); 8C (CDCI3) CH2: 32,7, 43,1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1.
Eksempel 442
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 428,0275 (MH<+>). Beregnet for Ci9Hi6N5BrCI: m/z 428,0278; 8H (CDCI3) 3,13 (2 H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,80 (2 H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,42 (1 H, s, H6), 6,53 (1 H, m, Ar-H), 7,23 (2 H, m, Ar-H), 7,40-7,46 (2 H, m, Ar-H), 7,62 (1 H, m, Ar-H), 7,76 (1 H, m, Ar-H), 8,07 (1 H, s, H2) og 8,63 ppm (1 H, m, NH); 5C (CDCI3) CH2: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144.0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146,6, 158,1.
Eksempel 443
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 463,1003 (MH<+>). Beregnet for C20H25N6BrCI: m/z 463,1013; 8H (CDCI3) 1,98 (2 H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,43 (3 H, s, NCH3), 2,67 (2 H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,70 (8 H, piperazin-CH2), 3,58 (2 H, m, = NCHzCHzChbNH-), 6,32 (1 H, s, H6), 7,37-7,43 (2 H, m, Ar-H), 7,50 (1 H, m, Ar-H), 7,73 (1 H, m, Ar-H), 8,06 (1 H, s, H2) og 8,60 ppm (1 H, m, NH); 8C (CDCI3) CH3: 46,1; CH2: 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131,5, 143,4; C: 82,7, 132.1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0.
Eksempel 444
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH<+>). Beregnet for C19H22N5BrCI: m/z 434,0747; 8H (CDCI3) 1,72 (1 H, m, CH/CH2), 1,78-1,90 (2 H, m, CH/CH2), 2,02 (3 H, m, CH/CH2), 2,50 (1 H, m, CH/CH2), 2,45 (3 H, s, NCH3), 2,51 (1 H, m, CH/CH2), 3,23 (1 H, m, CH/CH2), 3,54 (1 H, m, CH/CH2), 3,60 (1 H, m, CH/CH2), 6,32 (1 H, s, H6), 7,38-7,44 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H), 7,96 (1 H, bm, NH) og 8,05 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 40,7; CH2: 22,7, 29,3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131,6, 143,8; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0.
Eksempel 445
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 448,0910 (MH<+>). Beregnet for C2oH24N5BrCI: m/z 448,0904; 8H (CDCI3) 1,90 (4 H, m, CH2), 2,00 (4 H, m, CH2), 2,84 (2 H, m, CH2), 2,95 (4 H, m, CH2), 3,51 (2 H, m, CH2), 6,32 (1 H, s, H6), 7,05 (1 H, bm, NH), 7,37-7,43 (2 H, m, Ar-H), 7,50 (1 H, m, Ar-H), 7,73 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 23,4, 23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130.2, 131,6, 143,7; C: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1.
Eksempel 446
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 448,0548 (MH<+>). Beregnet for Ci9H2oN5OBrCI: m/z 448,0540; 8H (CDCI3) 1,94 (2 H, m, CH2), 2,09 (2 H, m, CH2), 2,49 (2 H, m, CH2), 3,45 (2 H, m, CH2), 3,51 (4 H, m, CH2), 6,32 (1 H, s, H6), 7,37-7,44 (3 H, m, Ar-H/NH), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,10 ppm (1 H, s, H2); 5C (CDCI3) CH2: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9, 47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; C: 82,9, 132,1, 138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2.
Eksempel 447
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 436,0532 (MH<+>). Beregnet for C18H20N5OBrCI: m/z 436,0540; 8H (CDCI3) 2,60 (4 H, bm, -N(CH2CH2)20), 2,83 (2 H, m, = NCH2CH2NH-), 3,57 (2 H, m, = NCHzChbNH-), 3,83 (4 H, m, -N(CH2CH2)20), 6,37 (1 H, s, H6), 6,99 (1 H, bm, NH), 7,38-7,45 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,09 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; CH: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,1.
Eksempel 448
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 450,0688 (MH<+>). Beregnet for C19H22N5OBrCI: m/z 450,0696; 8H (CDCI3) 1,98 (2 H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,58 (4 H, m, -NtChbCH^O), 2,67 (2 H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 3,59 (2 H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 3,94 (4 H, m, -NtCHzChyzO), 6,31 (1 H, s, H6), 7,37-7,44 (2 H, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,78 (1 H, m, Ar-H), 8,08 (1 H, s, H2) og 8,60 ppm (1 H, bm, NH); 8C (CDCI3) CH2: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; CH: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0.
Eksempel 449
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 381,0114 (MH<+>). Beregnet for
CisH^OBrCI: m/z 381,0118; 8H (CDCI3) 1,39 (3 H, d, CHCH3), 2,76 (1 H, bm, -OH), 3,71 (1 H, m, = CHChbOH), 3,81 (1 H, m, = CHChbOH), 3,88 (1 H, m, = CHCH2OH), 6,38 (1 H, s, H6), 7,38 (2 H, m, Ar-H), 7,48 (1 H, m, Ar-H), 7,68 (1 H, m, Ar-H) og 8,02 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 16,9; CH2: 65,0; CH: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2.
Eksempel 450
3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (50 mg, 0,146 mmol) (fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) ble oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (5 ml) i et karusellreaksjonsrør fra GeneVac Technologies. PS-diisopropyletylaminharpiks (161 mg, 0,5828 mmol) ble tilsatt til hvert rør. En nyfremstilt oppløsning av det passende amin RiNH2(0,219 mmol) i vannfritt 1,4-dioksan (0,3 ml) ble tilsatt til hvert rør, med unntak av eksempel 99-5 hvor aminet ble oppløst i 10 % MeOH i 1,4-dioksan (0,3 ml), og rørene ble lukket og varmet opp ved 70 °C i 74 timer med magnetomrøring i reaksjonsblokken. Hvert rør ble filtrert, og harpiksen ble vasket med vannfritt 1,4-dioksan og så med diklormetan. De kombinerte individuelle filtrater fra hvert rør ble inndampet til tørrhet, og restene ble hver på nytt oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (5 ml) og plassert i GeneVac-reaksjonsrør. Til hvert rør ble det tilsatt PS-isocyanatharpiks (594 mg, 0,8742 mmol) og PS-trisaminharpiks (129 mg, 0,4371 mmol), og rørene ble omrørt ved 25 °C i 20 timer i reaksjonsblokken. Harpiksene ble frafiltrert og vasket med vannfritt 1,4-dioksan og diklormetan. Filtratene fra hvert rør ble inndampet til tørrhet, og restene ble hver kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av kolonnestørrelsen og elueringsmidlet som er vist i tabell 37, hvorved man fikk tittelforbindelsene.
Ytterligere fysikalske data for forbindelsene er angitt nedenunder.
Eksempel 451
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH<+>). Beregnet for Ci5Hi5N4OBrCI: m/z 381,0118; [a]" +1,4° (c = 0,25, MeOH); 8H (CDCI3) 1,44 (3 H, d, - CHChb), 3,77-3,89 (1 H, dd, CHCJ±,OH) (1 H, dd, CHCJ±,OH), 3,94 (1 H, m, CHCH2OH), 6,41 (1 H, s, H6), 6,58 (1 H, d, NH), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,74 (1 H, m, Ar- H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1.
Eksempel 452
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH<+>). Beregnet for Ci5Hi5N4OBrCI: m/z 381,0118; [ a] 2^ +6,5° (c = 0,32, MeOH); 8H (CDCI3) 1,44 (3 H, d, - CHChb), 3,78 (1 H, dd, CHChbOH), 3,89 (1 H, dd, CHChbOH), 3,96 (1 H, m, CHCH2OH), 6,41 (1 H, s, H6), 6,58 (1 H, d, NH), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 5C (CDCI3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 145,8, 158,1.
Eksempel 453
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH<+>). Beregnet for C15H15N4OBrCI: m/z 381,0118; [ a] 2^ +9,4° (c = 0,27, MeOH); 8H (CDCI3) 1,33 (3 H, d, CH3), 2,25 (1 H, bs, OH), 3,37 (1 H, dd, CH2), 3,51 (1 H, m, CH2), 4,16 (1 H, m, CHOH), 6,35 (1 H, s, H6), 6,93 (1 H, m, NH), 7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,50 (1 H, m, Ar-H), 7,70 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 5C (CDCI3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,5, 145,6, 146,6, 158,3.
Eksempel 454
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 381,0112 (MH<+>). Beregnet for C15H15N4OBrCI: m/z 381,0118; [ a] 2^ -3,2° (c = 0,29, MeOH); 8H (CDCI3) 1,32 (3 H, d, CH3), 2,48 (1 H, bs, OH), 3,35 (1 H, dd, CH2), 3,49 (1 H, m, CH2), 4,15 (1 H, m, CHOH), 6,34
(1 H, s, H6), 6,93 (1 H, m, NH), 7,39 (2 H, m, Ar-H), 7,49 (1 H, m, Ar-H), 7,68 (1 H, m, Ar-H) og 8,03 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,9; C: 83,0, 132,0, 138,6, 145,6, 146,6, 158,3.
Eksempel 455
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 397,0054 (MH<+>). Beregnet for Ci5Hi5N402BrCI: m/z 397,0067; [ a] 2^ -9,5° (c = 0,28, MeOH); 8H (CDCI3) 3,18 (2 H, bs, OH), 3,47 (1 H, dd, CH2), 3,58 (1 H, dd, CH2), 3,63 (1 H, dd, CJ±,OH), 3,70 (1 H, dd, ChbOH), 3,98 (1 H, m, CH), 6,35 (1 H, s, H6), 7,10 (1 H, m, NH), 7,37 (2 H, m, Ar-H), 7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,64 (1 H, m, Ar-H) og 8,01 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132,0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3.
Eksempel 456
Denne enantiomeren kan fremstilles ved hjelp av i det vesentlige den samme måten som beskrevet ovenfor.
Eksempel 457
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 395,0260 (MH<+>). Beregnet for Ci6Hi7N4OBrCI: m/z 395,0274; [ a] 2^ -34,3° (c = 0,28, MeOH); 8H (CDCI3) 1,08 (3 H, dd, CH3), 1,78 (1 H, m, CH2), 1,86 (1 H, m, CH2), 2,35 (1 H, bs, CH2OH), 3,71 (1 H, m, CHNH), 3,81 (1 H, dd, ChbOH), 3,90 (1 H, dd, ChbOH), 6,42 (1 H, s, H6), 6,53 (1 H, m, NH), 7,41
(2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 10,5; CH2: 24,5, 63,7; CH: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,1.
Eksempel 458
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 395,0274 (MH<+>). Beregnet for Ci6Hi7N4OBrCI: m/z 395,0274; [ a] 2^ +27,5° (c = 0,25, MeOH); 8H (CDCI3) 1,05 (3 H, dd, CH3), 1,76 (1 H, m, CH2), 1,85 (1 H, m, CH2), 2,28 (1 H, bs, CH2OH), 3,67 (1 H, m, CHNH), 3,77 (1 H, dd, ChbOH), 3,84 (1 H, dd, ChbOH), 6,49 (1 H, s, H6), 6,66 (1 H, m, NH), 7,39
(2 H, m, Ar-H), 7,49 (1 H, Ar-H), 7,71 (1 H, m, Ar-H) og 8,04 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 10,5; CH2: 24,3, 63,3; CH: 56,1, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143,8; C: 83,0, 132.1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,2.
Eksempel 459
Fysikalske egenskaper: HRFABMS: m/z 395,0264 (MH<+>). Beregnet for C16H17N4OBrCI: m/z 395,0274; 8H (CDCI3) 1,77 (2 H, m, -NHCH2CH2ChbCH2OH), 1,90 (1 H, bm, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,93 (2 H, m, -NHCH2ChbCH2CH2OH), 3,54 (2 H, m, - NHChbCH2CH2CH2OH), 3,77 (2 H, m, -NHCH2CH2CH2ChbOH), 6,37 (1 H, s, H6), 6,72 (1 H, m, -NHCH2CH2-CH2CH2OH), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,75 (1 H, m, Ar-H) og 8,06 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130.2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.
Eksempel 460
4- fr3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlaminolmetvl>piperidin- l- karboksvl-svreamid
A. 4-^ r3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlaminolmetvl>-piperidin- l- karboksvlsvre- tert.- butvlester
3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (300 mg, 0,875 mmol)
(fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) ble oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (6,8 ml). 4-(aminometyl)piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (225 mg, 1,05 mmol) og diisopropyletylamin (0,3055 ml, 1,75 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved 75 °C i 24 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-{[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamino]metyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (461,2 mg, 100 %).
FABMS: m/z 520,1 (MH<+>). HRFABMS: m/z 520,1111 (MH<+>).
Beregnet for C23H28N502BrCI: m/z 520,1115; 8H (CDCI3) 1,30 (2 H, m, CH2), 1,51 (9 H, s, -COOC(CH3)3), 1,85 (2 H, d, CH2), 1,95 (1 H, m, CH), 2,76 (2 H, m, CH2), 3,40 (2 H, m, CH2), 6,37 (1 H, s, H6), 6,55 (1 H, m, NH), 7,42 (2 H, m, Ar-H), 7,52 (1 H, m, Ar-H), 7,76 (1 H, m, Ar-H) og 8,07 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 29,1, 29,1, 43,5, 43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C: 79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1.
B. r3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vllpiperidin- 4- vlmetvlamin
4-{[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamino]metyl}-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (441 mg, 0,847 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 460, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (4,5 ml), og 10 vol% konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (11,46 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 0,5 time. Produktet ble opparbeidet som beskrevet i fremstillingseksempel 241, trinn B, og det ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) under anvendelse av 8 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk [3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-4-ylmetylamin (314,4 mg, 88 %).
FABMS: m/z 420,0 (MH<+>). HRFABMS: m/z 420,0585 (MH<+>).
Beregnet for C18H20N5BrCI: m/z 420,0591; 8H (CDCI3) 1,34 (2 H, m, CH2), 1,86 (2 H, m, CH2), 1,91 (1 H, m, CH), 2,10 (1 H, bm, piperidin-NH), 2,67 (2 H, m, CH2), 3,18 (2 H, m, CH2), 3,38 (2 H, m, CH2), 6,37 (1 H, s, H6), 6,53 (1 H, m, NH), 7,42 (2 H, m, Ar-H), 7,52 (1 H, m, Ar-H), 7,76 (1 H, m, Ar-H) og 8,06 ppm (1 H, s Ar-H); 8C (CDCI3) CH2: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.
C. 4- fr3- brom- 5-( 2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlaminolmetvl>-piperidin- l- karboksvlsvreamid
[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-4-ylmetylamin (57 mg, 0,136 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 460, trinn B, ovenfor) ble oppløst i vannfritt diklormetan (1,2 ml), og trimetylsilylisocyanat (0,091 ml, 0,679 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 2,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 2,5 cm) under anvendelse av 3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4-{[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamino]metyl}piperidin-l-karboksylsyre amid (53,7 mg, 86 %).
FABMS: m/z 463,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 463,0647 (MH<+>).
Beregnet for Ci9H2iN6OBrCI: m/z 463,0649; 8H (d6-DMSO) 1,09 (2 H, m, CH2), 1,63 (2 H, m, CH2), 1,87 (1 H, m, CH), 2,60 (2 H, m, CH2), 3,53 (2 H, bm, CONH2), 3,91 (2 H, d, CH2), 6,52 (1 H, s, H6), 7,50 (2 H, m, Ar-H), 7,62 (2 H, m, Ar-H), 8,33 (1 H, s, H2) og 8,52 ppm (1 H, m, NH); 8C (d6-DMSO) CH2: 30,1, 30,1, 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; C: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8.
Eksempel 461
2- f 2- r3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlamino1etvl>piperidin- l-karboksvlsvreamid
A. 2- f2- r3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlaminoletvl>-piperidin- l- karboksvlsvre- tert.- butvlester
3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (400 mg, 1,166 mmol)
(fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 129) ble oppløst i vannfritt 1,4-dioksan (5,7 ml). 2- aminoetylpiperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (266 mg, 1,166 mmol) og diisopropyletylamin (0,409 ml, 2,33 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved 75 °C i 48 timer. Ytterligere diisopropyletylamin (0,204 ml, 1,166 mmol) ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i totalt 58 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) under anvendelse av diklormetan, etterfulgt av 0,3 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-{[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-7-ylamino]etyl}piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (491,1 mg, 79 %).
FABMS: m/z 534,1 (MH<+>).
HRESIMS: m/z 534,12797 (MH<+>).
Beregnet for C24H3oN502BrCI: m/z 534,12714; 8H (CDCI3) 1,50 (1 H, m, CH2), 1,51 (9 H, s, COOC(CH3)3), 1,57 (2 H, m, CH2), 1,68 (2 H, m, CH2), 1,76 (2 H, m, CH2), 2,24 (1 H, bm, CH2), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5 H, m, CH/CH2), 6,34 (1 H, s, H6), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,76 (1 H, m, Ar-H) og 8,08 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; CH:~47,4, 87,1, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; C: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,0.
B. r3- brom- 5- f2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vll- f2- piperidin- 2- vletvl)-amin
2-{[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamino]etyl}piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (465 mg, 0,869 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 461, trinn A, ovenfor) ble oppløst i metanol (4,5 ml), og 10 vol% konsentrert svovelsyre i 1,4-dioksan (11,76 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1,5 timer. Produktet ble opparbeidet som beskrevet i fremstillingseksempel 241, trinn B, og det ble kromatografert på en silikagelkolonne (15 x 5 cm) under anvendelse av 3,5 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk [3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-2-yletyl)amin (365,6 mg, 97<%>)<.>
FABMS: m/z 434,1 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 434,0726 (MH<+>).
Beregnet for Ci9H22N5BrCI: m/z 434,0747; 8H (CDCI3) 1,24 (1 H, m, CH2), 1,41 (1 H, m, CH2), 1,49 (1 H, m, CH2), 1,66 (1 H, m, CH2), 1,73 (1 H, m, CH2), 1,81 (1 H, m, CH2), 1,88 (2 H, m, CH2), 2,68 (1 H, m, CH2), 2,78 (1 H, m, CH2), 3,20 (1 H, m, CH), 3,55 (1 H, m, CH2), 3,60 (1 H, m, CH2), 6,32 (1 H, s, H6), 7,41 (2 H, m, Ar-H), 7,51 (1 H, m, Ar-H), 7,74 (1 H, m, Ar-H), 7,78 (1 H, m, NH) og 8,05 ppm (1 H, s, H2); 8C (CDCI3) CH2: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1.
C. 2- f2- r3- brom- 5-( 2- klorfenvl) pvrazolori, 5- alpvrimidin- 7- vlaminoletvl>-piperidin- l- karboksvlsvreamid
[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]piperidin-2-yletyl)amin (200 mg, 0,46 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 461, trinn B, ovenfor) ble oppløst i vannfritt diklormetan (2 ml), og trimetylsilylisocyanat (0,31 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 1,25 time. Ytterligere trimetylsilylisocyanat (0,155 ml, 1,15 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i totalt 3 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (30 x 2,5 cm) under anvendelse av 2 % (10 % konsentrert ammoniumhydroksid i metanol) diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-{2-[3-brom-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ylamino]etyl}piperidin-l-karboksylsyreamid (106,3 mg, 48 %).
FABMS: m/z 477,0 (MH<+>).
HRFABMS: m/z 477,0804 (MH<+>).
Beregnet for C20H23N6OBrCI: m/z 477,0805; 8H (d6-DMSO) 1,29 (1 H, m, CH2), 1,52 (5 H, m, CH2), 1,72 (1 H, m, CH2), 2,05 (1 H, m, CH2), 2,51 (2 H, s, CONH2), 2,79 (1 H, dd, CH), 3,31 (1 H, m, CH2), 3,34 (1 H, m, CH2), 3,76 (1 H, m, CH2), 4,30 (1 H, bm, CH2), 6,42 (1 H, s, H6), 7,50 (2 H, m, Ar-H), 7,60 (1 H, m, Ar-H), 7,63 (1 H, m, Ar-H), 8,29 (1 H, s, H2) og 8,38 ppm (1 H, dd, NH); 8C (d6-DMSO) CH2: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 158,2.
Eksempel 462
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 204 (1,11 g, 2,12 mmol) i vannfritt acetonitril (20 ml) ble det tilsatt TMSI (1,70 g, 8,52 mmol) dråpevis ved omgivelsestemperatur. Etter 10 minutter ble acetonitrilet fjernet under vakuum. Det resulterende gule skum ble behandlet med 2 N HCI-oppløsning (7 ml), og så ble det umiddelbart vasket med Et20 (5 x). pH i den vandige oppløsning ble regulert til 10 med 50 % NaOH (vandig), og produktet ble isolert ved metning av oppløsningen med NaCI (s), etterfulgt av ekstraksjon med CH2CI2(5 x), hvorved man fikk det krystallinske produkt (733 mg, 89 % utbytte).
MH<+>= 387.
Smp. = 207,5 °C.
Eksempler 463- 472
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 462 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 38, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 38 fremstilt.
Eksempel 473
Trinn A
En oppløsning av sulfonsyren (560 mg, 1,17 mmol) i 5 ml tørt DMF ble avkjølt til 0 °C, og SOCI2(278 mg, 2,34 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og omrørt over natten. Neste dag ble innholdet helt over på is, og pH ble forsiktig regulert til 8. Produktet ble ekstrahert over i EtOAc, og oppløsningsmidlet ble fjernet etter tørking (Na2S04), hvorved man fikk 240 mg (41 %) av det råsulfonylkloridet, som ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,20-8,10 (m, 1 H), 8,10-7,95 (m, 3 H), 7,65 (d, 2 H), 7,45-7,35 (m, 1 H), 7,35-7,20 (m, 1 H), 7,15-7,05 (m, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 4,85 (d, 2 H).
Trinn B
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 473, trinn A (120 mg, 0,24 mmol), i 10 ml THF ble behandlet med 2 ml 1 M MeNH2(2,00 mmol) i THF ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silika, heksan:EtOAc (4:1 -> 1:1)), hvorved man fikk 56 mg (48 %) av sulfonamidet.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 9,05 (t, J = 9 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,55-7,46 (m, 1 H), 7,45-7,38 (m, 1 H), 7,38-7,25 (m, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,80 (d, 2 H), 3,30 (s, 3 H).
LCMS: MH<+>= 492,1.
Eksempel 474
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 473 ble, bare ved å erstatte med dimetylamin, forbindelsen ovenfor fremstilt.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,14 (t, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,34-7,44 (m, 1 H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,14-7,04 (m, 1 H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H), 2,70 (s, 6 H).
LCMS: MH<+>= 504,2.
Eksempel 475
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 129 (300 mg, 0,66 mmol), NaOH (5 g), CH3OH-H20 (100 ml, 90:10) ble omrørt ved 25 °C i ca. 15 timer. Hydrolyseutvikling ble sjekket ved hjelp av TLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne metanol. Konsentratet ble fortynnet med 50 ml vann, og det ble ekstrahert med eter for å fjerne eventuell uomsatt ester. Vandig oppløsning som derved ble erholdt, ble nøytrali- sert med 3 N HCI til pH 4, hvorved man fikk fri syre, det ble filtrert og vasket gjentatte ganger med vann. Syren ble tørket under vakuum (270 mg, 93 %) og brukt uten ytterligere rensing.
Eksempler 476- 479
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 475 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene i spalte 2 i tabell 39, forbindelsene i spalte 3 i tabell 39 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er vist nedenunder.
Eksempel 476
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,15 (m, 2 H), 8,0 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,3 (m, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 4,2 (d, 2 H).
Eksempel 477
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 3,8 (dt, 2 H), 2,6 (t, 2 H).
Eksempel 479
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 3,5 (dt, 2 H), 2,4 (t, 2 H), 1,8 (m, 4 H).
Eksempel 480
En blanding av syren fra eksempel 475 (85 mg, 0,193 mmol) og Et3N (20 mg, 0,193 mmol) i THF (20 ml) ble omrørt ved 25 °C i 15 minutter. Isobutyrylklorformiat (28 mg, 0,205 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av tilsetning av NH4OH-oppløsning (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og konsentrert til tørrhet. Den tørre massen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi.
Eksempler 481- 509
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 480 ble, bare ved å erstatte med karboksylsyren vist i spalte 2 i tabell 40 og aminet vist i spalte 3 i tabell 40, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 40 fremstilt.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er angitt nedenunder.
Eksempel 481
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,25 (bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,0 (d, 3 H).
Eksempel 482
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H),8,0 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 4 H), 7,25 (d, 2 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,7 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,1 (s, 3 H), 3,0 (s, 3 H).
Eksempel 483
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (bs, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,5-7,3 (m, 3 H), 7,25 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,75 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,2 (bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,0 (d, 3 H).
Eksempel 484
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,0 bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 1,2 (d, 6 H).
Eksempel 485
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,3 (t, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 2,9 (m, 1 H), 0,8 (bt, 2 H), 0,6 (bt, 2 H).
Eksempel 486
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,2 (t, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,3 (dd, 2 H), 1,05 (m, 1 H), 0,5 (m, 2 H), 0,25 (m, 2 H).
Eksempel 487
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,2 (bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 4,6 (m, 1 H), 2,4 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,75 (m, 2 H).
Eksempel 488
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,5 (t, 1 H), 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 5,9 (bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 1,4 (s, 9 H).
Eksempel 489
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,0 bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 4,4 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,7 (m, 4 H), 1,4 (m, 2 H).
Eksempel 490
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,5 (bs, 2 H), 4,7 (d, 2 H), 4,1 (m, 1 H), 3,9-3,7 (m, 3 H), 3,3 (m, 1 H), 2,0-1,9 (m, 4 H).
Eksempel 491
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7 (bs, 2 H),3,3 (bs, 2 H), 1,7 (bs, 4 H), 1,5 (bs, 2 H).
Eksempel 492
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,8-3,4 (bm, 8 H).
Eksempel 493
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 4,0 (m, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 2,8-2,45 (m, 4 H).
Eksempel 494
<1>H-NMR (CH3OD) 8 8,15 (s, 1 H), 8,0 (dt, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7 (bs, 2 H), 3,4 (bs, 2 H), 2,5-2,4 (m, 4 H), 2,2 (s, 3 H).
Eksempel 495
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,45-7,35 (m, 5 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,80 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,75 (bs, 2 H), 3,35 (bs, 2 H), 2,4 (bs, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,2 (bs, 2 H).
Eksempel 496
<1>H-NMR (CDCI3) 8 7,95 (s, 1 H), 7,9 (dt, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,15 (m, 4 H), 7,05 (dd, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 4,5 (d, 2 H), 3,6 (t, 2 H), 3,3 (dt, 2 H).
Eksempel 497
<1>H-NMR (CH3OD) 5 8,1 (s, 1 H), 7,9 (dt, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,2 (dd, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 2,6 (bs, 4 H), 1,8 (bs, 4 H).
Eksempel 498
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,5 (t, 1 H), 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7- 2,5 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 2,2 (m, 1 H), 1,9-1,6 (m, 6 H).
Eksempel 499
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3,7 (m, 4 H), 3,5 (dt, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 2,5 (m, 4 H).
Eksempel 500
<1>H-NMR (CH3OD) 5 8,15 (s, 1 H), 7,9 (dt, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,4 (m, 1 H),7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 4,75 (d, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,4-2,8 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 4 H).
Eksempel 501
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,05 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,6 (d, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,4 (t, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 4,2 (d, 2 H), 2,3 (bs, 1 H).
Eksempel 502
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,4 (d, 2 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,1 (bs, 1 H), 4,7 (d, 2 H), 3.5 (dq, 2 H), 1,2 (t, 3 H).
Eksempel 503
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,4 (t, 1 H), 4,75 (d, 2 H), 4,1 (m, 2 H).
Eksempel 504
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 6,8 (t, 1 H), 6,6 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 1 H), 3.6 (m, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 2,6 (q, 2 H), 1,3 (t, 3 H).
Eksempel 505
<1>H-NMR (CDCb) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 3,0 (d, 3 H).
Eksempel 506
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 3,6 (m, 6 H), 3,4 (m, 2 H), 2,7 (t, 2
H).
Eksempel 507
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,15 (dt, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 3,9 (t, 2 H), 3,8 (dt, 2 H), 3,7 (t, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,6 (m, 4 H).
Eksempel 508
<1>H-NMR (CH3OD) 8 8,1 (s, 1 H), 7,95 (dt, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,35-7,2 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H),3,6 (m, 4 H), 3,25 (m, 4 H), 2,4 (t, 2 H), 2,05 (dt, 2 H).
Eksempel 509
En oppløsning av NaOH (59 mg, 1,47 mmol) i 1 ml vann ble tilsatt til en suspensjon av NH2OHHCI (102 mg, 1,47 mmol) i 10 ml metanol ved 0 °C. Etter 5 minutter ble forbindelsen fremstilt i eksempel 210.10 (208 mg, 0,49 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fordelt mellom vann og EtOAc. EtOAc-laget ble tørket (Na2S04), og oppløsningsmidlet ble fordampet. Det resulterende råamidoksim ble oppslemmet i trimetylortoformiat inneholdende katalytisk mengde PTS-syre, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble tatt opp i EtOAc. EtOAc-laget ble vasket med vandig NaHC03, etterfulgt av vann og saltoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble renset ved hjelp av kromatografi (silika, heksan EtOAc (1:1)), hvorved man fikk 80 mg (35 %) oksadiazol.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,75 (s, 1 H), 8,20-8,10 (m, 3 H), 8,03 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,45-7,36 (m, 1 H), 7,30-7,22 (m, 2 H), 7,16-7,08 (m, 1 H), 6,80 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H).
LCMS: MH<+>= 465,2.
Eksempel 510
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 509 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 192, forbindelsen ovenfor fremstilt, utbytte = 75.
MH<+>= 453.
Smp. = 79,3 °C.
Eksempel 511
En blanding av nitrilet (235 mg, 0,56 mmol) og Me3SnN3(343 mg, 1,67 mmol) i 20 ml tørt toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 dager under Ar. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i tørr metanol. HCI-gass ble boblet gjennom oppløsningen i 15 minutter, og reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Neste dag ble oppløsningsmidlet fjernet, resten ble tatt opp i vann, og pH ble regulert til 5. Det utfelte produkt ble ekstrahert over i EtOAc. Inndamping av EtOAc-laget etter tørking (Na2S04) ga resten, som ble renset ved hjelp av kromatografi (silika, DCM:MeOH (98:2 -> 95:5)), hvorved man fikk 50 mg (19 %) av den rene tetrazol.
<1>H-NMR (CD3OD) 5 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,50-7,40 (m, 1 H), 7,30-7,10 (m, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H).
LCMS: MH<+>= 465,0.
Eksempel 512
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 511 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fremstilt i eksempel 192, forbindelsen ovenfor fremstilt, utbytte = 64.
MH<+>= 453.
Smp. = 238,9 °C.
Eksempel 513
Forbindelsen fremstilt i eksempel 157 ble oppløst i dioksan (30 ml), og en HCI-dioksanoppløsning (4 M, 30 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og etylacetat (200 ml) ble tilsatt. Den organiske oppløsning ble vasket med 1 N natriumhydroksid, etterfulgt av mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk.
MH<+>= 442,1.
Eksempler 514- 526
Ved hjelp av i det vesentlige den samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 513 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene vist i spalte 2 i tabell 41, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 41 fremstilt.
Eksempler 528- 564
Generell fremgangsmåte for 5- piperidinvl- parallellbibliotekdannelse
Til en blanding av utgangsmaterialet (80 mg, 0,21 mmol) vist i spalte 2 i tabell 42 i vannfritt CH2CI2(1,5 ml) ble det tilsatt DIPEA (75 ul, 0,42 mmol) og det passende dekkreagens (1,1 ekv., 0,23 mmol). Etter 1-2 timer ble reaksjonsblandingen applisert til 1000 preparativ TLC-plate og ble deretter fremkalt ved å anvende 8-10 % EtOH-CH2CI2som elueringsmiddel, hvorved man fikk forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 42.
Ytterligere data for utvalgte eksempler er angitt nedenunder.
Eksempel 534
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66-8,62 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72-7,68 (d, 1 H), 7,36-7,31 (dd, 1 H), 6,66-6,62 (t, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,65-4,62 (d, 2 H), 3,86-3,82 (d, 1 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,26-3,12 (dd, 4 H), 3,02-2,80 (m, 3 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 3 H).
Eksempel 535
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66-8,62 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72-7,67 (d, 1 H), 7,36-7,30 (dd, 1 H), 6,70-6,64 (t, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 4,63-4,61 (d, 2 H), 3,93-3,86 (m, 1 H), 3,69-3,61 (m, 4 H), 3,27-3,23 (m, 4 H), 3,10-3,01 (dd, 1 H), 2,93-2,84 (m, 2 H), 2,08-2,03 (m, 1 H), 1,90-1,57 (m, 4 H).
Eksempel 536
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,72-7,68 (d, 1 H), 7,36-7,30 (dd, 1 H), 6,79-6,72 (t, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,86 (br s, 2 H),
4,66-4,63 (d, 2 H), 3,89-3,73 (m, 2 H), 3,55-3,32 (m, 2 H), 3,00-2,89 (m, 1 H), 2,10-1,97 (m, 2 H), 1,70-1,53 (m, 2 H).
Eksempel 537
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,77-7,76 (t, 1 H), 7,72-7,69 (d, 1 H), 7,63-7,59 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,36-7,29 (dd, 1 H), 6,83-6,79 (t, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,67-4,64 (d, 2 H), 3,98-3,93 (dd, 1 H), 3,79-3,68 (m, 2 H), 3,37-3,28 (m, 1 H), 3,03-2,94 (m, 1 H), 2,12-1,99 (m, 1 H), 1,76-1,56 (m, 3 H).
Eksempel 544
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66-8,62 (d, 1 H), 8,61-8,58 (dd, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,72-7,67 (d, 1 H), 7,36-7,30 (dd, 1 H), 6,80-6,62 (br s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,08-2,95 (m, 2 H), 2,87-2,80 (m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,85-1,78 (m, 4 H), 1,52-1,44 (m, 1 H), 0,87-0,82 (m, 2 H), 0,72-0,66 (m, 2 H).
Eksempel 545
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66 (s, 1 H), 8,62-8,58 (brt, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7.73- 7,68 (d, 1 H), 7,36-7,30 (brt, 1 H), 6,79-6,72 (brt, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,64 (br s, 2 H), 4,59-4,46 (brd, 1 H), 3,95-3,74 (br m, 1 H), 3,57-3,49 (dd, 1 H), 3,10-3,01 (dd, 1 H), 2,86-2,70 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,06-2,00 (m, 2 H), 1,65-1,48 (m, 2 H).
Eksempel 551
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1 H), 8,63-8,59 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7.74- 7,69 (d, 1 H), 7,36-7,30 (dd, 1 H), 6,69-6,64 (t, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,67-4,63 (d, 2 H), 3,85 3,65 (m,l H), 3,75-3,65 (m, 1 H), 3,25-3,18 (dd, 1 H), 3,03-2,90 (m, 2 H), 2,81 (s, 6 H), 2,03-1,95 (m, 1 H), 1,89-1,68 (m, 3 H).
Eksempel 552
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1 H), 8,62-8,59 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,74-7,69 (d, 1 H), 7,36-7,31 (dd, 1 H), 6,67-6,60 (t, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 4,67-4,63 (d, 2 H), 3,92-3,86 (m, 1 H), 3,85-3,75 (m, 1 H), 3,40-3,30 (dd, 1 H), 3,27-3,16 (m, 1 H), 3,10-2,86 (m, 2 H), 2,10-1,78 (m, 3 H), 1,40-1,30 (d, 6 H).
Eksempel 553
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 1 H), 8,62 (br s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74-7,69 (d, 1 H), 7,36-7,31 (dd, 1 H), 6,70-6,66 (t, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 4,67-4,63 (d, 2 H), 3,88-3,81 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,20-3,11 (dd, 1 H), 3,02-2,91 (m, 1 H), 2,90-2,80 (m, 4 H), 2,01-1,80 (m, 3 H).
Eksempel 559
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66-8,60 (d, 1 H), 8,50-8,44 (dd, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,48-7,40 (dd, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 4,80-7,74 (s, 2 H), 4,32-4,19 (br d, 2 H), 3,10-2,86 (m, 2 H), 1,95-1,68 (m, 4 H).
Eksempel 563
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66 (s, 1 H), 8,62-8,58 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,73-7,68 (d, 1 H), 7,36-7,30 (dd, 1 H), 6,96-6,86 (br s, 1 H), 6,79-6,74 (t, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,67-4,64 (d, 2 H), 4,37-4,30 (dd, 1 H), 4,22-4,13 (m, 1 H), 3,97-3,86 (dd, 1 H), 3,73-3,64 (m, 1 H), 3,17-3,14 (d, 3 H), 3,07-2,99 (m, 1 H), 2,20-1,97 (m, 2 H), 1,68-1,48 (m, 2 H).
Generell fremgangsmåte 1
Fremgangsmåte for amiddannelsesparallellsvntesen
Parallellsyntese ble utført i 96-brønners polypropylenreaksjonsblokker med avtakbart topplokk og fast bunnlokk. Hver reaksjonsbrønn var utstyrt med en 20 polypropylenbunnfritte, og det maksimale volum var 3 ml. Oppsamlingsblokken var ikke utstyrt med bunnfritte. Til hver reaksjonsbrønn ble det tilsatt en oppløsning av et amin (0,021 mmol) oppløst i en DMF-THF-MeCN-blanding (volumforhold 4:3:3, 0,95 ml), EDC-harpiks (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 mg, 0,063 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 5,67 mg, 0,042 mmol) og en oppløsning av en karboksylsyre i dimetylformamid (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer. Råproduktoppløsningen ble filtrert over i en reaksjonsbrønn ladet med trisaminharpiks (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) og isocyanatharpiks (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer og filtrert over i oppsamlingsblokken. Produktoppløsningen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk det ønskede amidprodukt.
Generell fremgangsmåte 2
Fremgangsmåte for sulfonamiddannelsesparallellsvntesen
Parallellsyntese ble utført i 96-brønners polypropylenreaksjonsblokker med avtakbart topplokk og fast bunnlokk. Hver reaksjonsbrønn var utstyrt med en 20 polypropylenbunnfritte, og det maksimale volum var 3 ml. Oppsamlingsblokken var ikke utstyrt med bunnfritte. Til hver reaksjonsbrønn ble det tilsatt en oppløsning av et amin (0,021 mmol) oppløst i en DMF-THF-MeCN-blanding (volumforhold 3:2:2, 0,95 ml), DIEA-harpiks (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 mg, 0,063 mmol) og en oppløsning av et sulfonylklorid i dimetylformamid (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer. Raproduktoppløsningen ble filtrert over i en reaksjons-brønn ladet med trisaminharpiks (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) og isocyanatharpiks (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer og filtrert over i oppsamlingsblokken. Produktoppløsningen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk det ønskede sulfonamidprodukt.
Generell fremgangsmåte 3
Fremgangsmåte for ureadannelsesparallellsvntesen
Parallellsyntese ble utført i 96-brønners polypropylenreaksjonsblokker med avtakbart topplokk og fast bunnlokk. Hver reaksjonsbrønn var utstyrt med en 20 polypropylenbunnfritte, og det maksimale volum var 3 ml. Oppsamlingsblokken var ikke utstyrt med bunnfritte. Til hver reaksjonsbrønn ble det tilsatt en oppløsning av et amin (0,021 mmol) oppløst i en DMF-THF-MeCN-blanding (volumforhold 1:1, 0,95 ml) og en oppløsning av et isocyanat i diklormetan (0,33 M, 0,126 ml, 0,042 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer. Råproduktoppløsningen ble filtrert over i en reaksjonsbrønn fylt med trisaminharpiks (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) og isocyanatharpiks (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer og filtrert over i oppsamlingsblokken. Produktoppløsningen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk det ønskede ureaprodukt.
Generell fremgangsmåte 4
Frem<g>an<g>småte for den reduktive alkylerin<g>sparallellsyntese
Parallellsyntese ble utført i 96-brønners polypropylenreaksjonsblokker med avtakbart topplokk og fast bunnlokk. Hver reaksjonsbrønn var utstyrt med en 20 polypropylenbunnfritte, og det maksimale volum var 3 ml. Oppsamlingsblokken var ikke utstyrt med bunnfritte. Til hver reaksjonsbrønn ble det tilsatt en oppløsning av et amin (0,021 mmol) oppløst i en AcOH-DCE-blanding (volumforhold 1:99, 0,5 ml), en oppløsning av et aldehyd eller keton i dikloretan (1 M, 0,147 ml, 0,147 mmol) og en oppløsning av tetrametylammoniumtriacetoksyborhydrid (11 mg, 0,042 mmol) oppløst i AcOH-DCE-blanding (volumforhold 1:99 volum, 0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 3 dager. Råproduktoppløsningen ble filtrert over i en reaksjonsbrønn påfylt med sulfonsyreharpiks, Lanterns (P-S03H, MimotopesPty Ltd., 0,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 2 timer og dekantert. Produktharpiksen Lanterns ble vasket med metanol (1 ml) tre ganger. En oppløsning av ammoniakk i metanol (2 M, 1,2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur i 30 minutter og filtrert over i oppsamlingsblokken. Produktoppløsningen ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk det ønskede tertiære aminprodukt.
Generell fremgangsmåte 5
Fremgangsmåte for parallellsvntesen av 7, N- substituerte pvrazolori, 5- alpyrimidiner
Til 3-brom-7-klor-5-(2-klorfenyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin (9,0 mg, 0,03 mmol) i tetrahydrofuran ble det tilsatt diisopropyletylamin (12 ul, 0,07 mmol), etterfulgt av syklopropylmetylamin (70 ul, 0,07 mmol; 1 M oppløsning i DMF). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70 °C i 36 timer og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble behandlet med P-NCO (Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,12 mmol) og P-C03(Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,24 mmol) og ristet ved romtemperatur i 12-18 timer. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk produktet. Observert: m/z 375,21.
Generell fremgangsmåte 6
Fremgangsmåte for parallellsvntesen av 5, N- substituerte pvrazolori, 5- alpyrimidiner
Generelle protokoller
Parallellsyntese ble utført i 96-brønners polypropylenblokker, som beskrevet annetsteds. I det tilfellet at oppvarming var påkrevd, ble reaksjonene utført individuelt i 2,5 ml glassrør lukket med en polypropylenbrikke og oppvarming oppnådd ved hjelp av en 96-brønners varmeoverføringsblokk.
Trinn A
Til 3-brom-5-klor-7-N-Boc-alkylaminopyrazolo[l,5-a]pyrimidin (17 mg, 0,04 mmol) i p-dioksan ble det tilsatt DIEA (9 ul, 0,05 mmol), etterfulgt av syklopropylmetylamin (80 ul, 0,08 mmol; 1 M oppløsning av isopropanol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90 °C i 36 timer og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble behandlet med P-NCO (Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,12 mmol) og P-C03(Argonaut Tech. Inc., 70 mg,
0,24 mmol) og ristet ved romtemperatur i 12-18 timer. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk produktet.
Trinn B ( surt)
Produktet fra trinn A ble tatt opp i 35 % TFA/DCM, og det ble ristet i 4 timer, etterfulgt av konsentrering under høyvakuum. Resten ble behandlet med 10 % HCI (vandig) i MeOH, ristet i 2 timer og så konsentrert, hvorved man fikk det ønskede produkt. Observert: m/z 375,21.
Trinn B ( basisk)
Produktet fra trinn A ble tatt opp i EtOH og behandlet med Ambersep® 900-OH ionebytterharpiks (Acros, 100 mg), og det ble varmet opp ved refluks i 48 timer med forsiktig omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det ønskede produkt.
Eksempel 565
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 462 vist nedenunder, ble forbindelsene med den observerte m/z-verdi vist i tabell 43 fremstilt.
Eksempel 566
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 471 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 44 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 567
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 515 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 45 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 568
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 513 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 46 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 569
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 526 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 47 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 570
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 524 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 48 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 571
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 525 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 49 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 572
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 526.10 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 50 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 573
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 518 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 51 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 574
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 519 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 52 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 575
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 520 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 53 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 576
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 522 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 54 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 577
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 1 og forbindelsen fra eksempel 523 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 55 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 578
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 462 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 56 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 579
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 471 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 57 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 580
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 515 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 58 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 581
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 513 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 59 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 582
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 513 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 60 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 583
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 524 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 61 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 584
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 525 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 62 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 585
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 526.10 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 63 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 586
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 518 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 64 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 587
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 519 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 65 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 588
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 520 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 67 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 589
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 521 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 68 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 590
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 2 og forbindelsen fra eksempel 523 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 69 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 591
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 462 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 70 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 592
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 471 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 71 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 593
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 513 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 72 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 594
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 524 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 73 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 595
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 524 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 74 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 596
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 519 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 75 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 597
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 520 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 76 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 598
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 521 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 77 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 599
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 3 og forbindelsen fra eksempel 523 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 78 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 600
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 462 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 79 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 601
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 471 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 80 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 602
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 525 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 81 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 603
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 526.10 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 82 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 604
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 521 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 83 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 605
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 4 og forbindelsen fra eksempel 523 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 84 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 606
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 5 og forbindelsen fra fremstillingseksempel 81 vist nedenunder, ble forbindelsene vist i tabell 85 med den observerte m/z fremstilt.
Eksempel 607
Ved å benytte fremgangsmåten angitt i generell fremgangsmåte 6 og forbindelsen fra fremstillingseksempel 196, ble forbindelsene vist i tabell 86 med den observerte m/z fremstilt. Fremstillingseksempel 500
Piperidin-2-etanol (127 g, 980 mmol) i 95 % EtOH (260 ml) ble tilsatt til (S)-(+)-kamfersulfonsyre (228,7 g, 1,0 ekv.) i 95 % EtOH (150 ml), og den resulterende oppløsning ble varmet opp til refluks. Til den varme oppløsningen ble det tilsatt Et20 (600 ml), og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i 3 dager. De resulterende krystaller ble filtrert og tørket under vakuum (25 g); smp. 173-173 °C (lit. 168 °C). Saltet ble så oppløst i NaOH (3 M, 100 ml) og omrørt i 2 timer, og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med CH2CI2(5 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble tørket over Na2S04, filtrert og filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk (S)-piperidin-2-etanol (7,8 g), hvorav en porsjon ble rekrystallisert fra Et20; smp. = 69-70 °C (lit. 68-69 °C); [a]D= 14,09° (CHCI3, c = 0,2).
Fremstillingseksempel 501
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 500 ble, bare ved å erstatte med (R)-(-)-kamfersulfonsyre, (R)-piperidin-2-etanol fremstilt (1,27 g): [a]D= 11,3° (CHCI3, c = 0,2).
Fremstillingseksempel 502
Til en trykkflaske påfylt en oppløsning av cis-(lR,2S)-(+)-2-(benzylamino)sykloheksanmetanol (1 g, 4,57 mmol) i MeOH (35 ml) ble det tilsatt 20 vekt% Pd(OH)2(0,3 g, > 50 % våt) i én porsjon. Blandingen ble ristet under 50 psi H2i et Parr-hydrogeneringsapparat i 12 timer. Blandingen ble gjennomboblet med N2og ble filtrert gjennom en kiselgurpute. Puten ble forsiktig vasket med MeOH (2 x 25 ml), og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 0,57 g (97 %) av et hvitt, fast stoff.
M + H = 130.
Fremstillingseksem<p>el 503
Trinn A
Til en oppløsning av 3-Br-addisjonsprodukt (1,1 g, 4,1 mmol) fra fremstillingseksempel 142 i THF (40 ml) ved 0 °C ble det tilsatt CH3SNa (0,32 g, 4,53 mmol) i én porsjon. Den heterogene blanding ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble fordelt mellom vann (10 ml) og EtOAc (30 ml), og lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (1 x 10 ml) og tørket (Na2S04). Det organiske laget ble filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 1,0 g (88 %) av et gult, fast stoff; smp. 150-152 °C; M + H = 280. Dette materialet ble tatt videre til trinn B uten ytterligere rensing.
Trinn B
Til en oppløsning av tiometylderivat (1,5 g, 5,37 mmol) fra trinn A i dioksan/DIPEA (15 ml/4 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt aminoalkohol (1,3 g, 8,06 mmol) fra fremstillingseksempel 10. Blandingen ble varmet opp ved refluks i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av CH2Cl2/MeOH (30:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 1,8 g produkt (90 %) som et gult krystallinsk stoff; smp. 167-169 °C.
M + H = 373.
Trinn C
Til en oppløsning av tiometylderivat (2,2 g, 5,92 mmol) fra trinn B i CH2CI2(20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt MCPBA (1,53 g, 8,9 mmol) i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved 0 °C, hvoretter blandingen ble fortynnet med CH2CI2(20 ml) og mettet, vandig NaHC03(15 ml). Lagene ble
separert, og det organiske laget ble vasket med mettet, vandig NaHC03(15 ml) og saltoppløsning (1 x 15 ml). Det organiske laget ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 2,0 g av et brunt, fast stoff (87 %); smp. 181-183
M + H = 388.
Fremstillingseksempel 504
Tittelforbindelsen (racemisk) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten angitt i fremstillingseksempel 503, bortsett fra at det ble erstattet med det kommersielt tilgjengelige cis-hydroksymetyl-l-sykloheksylaminhydroklorid i trinn B.
Fremstillingseksempel 505
Trinn A
Ved behandling av tiometylderivat (2,0 g, 7,2 mmol) fra trinn A i fremstillingseksempel 503 med (S)-piperidin-2-etanol (1,2 g, 9,3 mmol) fra fremstillingseksempel 500 under identiske betingelser med dem beskrevet i trinn B i fremstillingseksempel 503, ble 0,90 g (34 %) av tittelforbindelsen fremstilt som halvfast stoff; smp. 173-175 °C.
M + H = 372.
Trinn B
Ved å følge fremgangsmåten fra trinn C i fremstillingseksempel 503, ble tiometylderivatet (0,30 g, 0,81 mmol) behandlet med MCPBA (0,21 g, 1,2 mmol), hvorved man fikk 0,31 g (99 %) av tittelforbindelsen som en gul, viskøs olje.
M + H = 388.
Fremstillingseksem<p>el 506
Tittelforbindelsen (racemisk) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten angitt i fremstillingseksempel 505, bortsett fra at det ble erstattet med den kommersielt tilgjengelige piperidin-2-etanol.
M + H = 388.
Fremstillingseksempel 507
t-BuOK (112,0 g, 1,00 mol) ble omrørt under N2i tørt Et20 (3,0 I) i en 5 I kolbe utstyrt med en tilsetningstrakt. En blanding av butyronitril (69,0 g, 1,00 mol) og etylformiat (77,7 g, 1,05 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 timer, reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, AcOH (57 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med Et20 (500 ml). De kombinerte filtrater ble inndampet ved romtemperatur på en rotovap, hvorved man fikk
blekgul olje (95,1 g). Oljen ble oppløst i tørr EtOH (100 ml), 99 % hydrazinmonohydrat (48 ml) ble tilsatt, så ble AcOH (14 ml) tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2over natten. Oppløsningsmidlene ble fordampet, og den resulterende olje ble kromatografert på silikagel med CH2CI2:7 N NH3i MeOH. 22,4 g (20 %) 3-amino-4-etylpyrazol ble erholdt som klar olje som størknet etter å ha stått.
Fremstillin<g>seksempel 508
Trinn A
Pyrazolen fra fremstillingseksempel 507 (9,80 g) og dimetylmalonat (45 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 3 timer. Overskuddet av dimetylmalonat ble fordampet under vakuum, og resten ble kromatografert med 15:1 CH2CI2:MeOH, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (10,6 g, 57 %).
LCMS: MH<+>= 212.
Trinn B
Tørr MeOH (200 ml) ble tilsatt under N2til en blanding av amidet fra trinn A (11,9 g, 56,4 mmol) og natriummetoksid (4,57 g, 84,6 mmol). Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling under N2i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, og konsentrert HCI (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlene ble fordampet, og resten ble oppslemmet i H20 (300 ml). Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket på filter med 2 x 300 ml H20 og tørket under vakuum ved 100 °C. 7,40 g (73 %) kremfarget, fast stoff ble erholdt.
LCMS: MH<+>= 180.
Trinn C
POCI3(100 ml) og N,N-dimetylanilin (20 ml) ble tilsatt under N2til diketonet fra trinn B (7,70 g), og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer under N2. Sa ble den avkjølt til romtemperatur, forsiktig helt over i 1 I knust is, og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 500 ml). Ekstraktene ble vasket med H20 (500 ml), tørket over Na2S04, filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble kromatografert med CH2CI2, hvorved man fikk blekgult, fast stoff (8,20 g, 90 %).
LCMS: MH<+>= 216.
Fremstillin<g>seksem<p>el 508. 10
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 508 ble, bare ved å erstatte med forbindelsen fra fremstillingseksempel 1, forbindelsen ovenfor fremstilt.
LCMS: MH<+>= 228.
Fremstillingseksempel 509
En blanding av dikloridet fra fremstillingseksempel 508 (3,13 g, 14,5 mmol), amin.HCI fra fremstillingseksempel ? (3,00 g, 18,9 mmol), DIPEA (7,5 ml) og tørt NMP (40 ml) pluss tørt dioksan (40 ml) ble omrørt ved 60 °C i 4 dager under N2. Oppløsningsmidlene ble så avdestillert under vakuum, og resten ble kromatografert med 6:1 EtOAc:MeOH, og så på nytt kromatografert med 12:1 CH2CI2:MeOH. Det derved erholdte faste stoff ble oppslemmet i H20 (100 ml), det ble filtrert, vasket på filter med H20 (2 x 100 ml) og tørket under vakuum. Det ble erholdt blekrosa, fast stoff (2,37 g, 54 %).
M + H = 304.
Fremstillinaseksempler 510- 516
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 509 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 500 og kloridene vist i spalte 3 i tabell 500, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 500 fremstilt.
Fremstillingseksempel 517
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 184 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 501, forbindelsene vist i spalte 3 i tabell 501 fremstilt.
Fremstillinaseksempler 520- 521
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i fremstillingseksempel 192 ble, bare ved å erstatte med forbindelsene i spalte 2 i tabell 502, forbindelsene 5 vist i spalte 3 i tabell 502 fremstilt. Eksempel 1000
En blanding av forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 509 (1,50 g, 4,94 mmol) med aminoalkoholen fra fremstillingseksempel 500 (1,91 g, 14,8 mmol) i tørt NMP (3 ml) ble omrørt under N2ved 160 °C i 48 timerr. NMP ble avdestillert under vakuum, og resten ble kromatografert, først med 5:1 EtOAc:MeOH, så ble råproduktet på nytt
kromatografert med 10:1 CH2CI2:MeOH. Det ble erholdt hvitt, fast stoff (460 mg, 24 %).
LCMS: MH<+>= 397; smp. = 113-115 °C.
Eksempel 1001
Det viktigste biprodukt som ble isolert (540 mg, 29 %) var deoksygenert produkt (LCMS: MH<+>= 381; smp. = 49-52 °C.
Eksempler 1002-1014
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 1000 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 1000 og kloridene i spalte 3 i tabell 1000, forbindelsene i spalte 4 i tabell 1000 fremstilt.
Eksempel 1015
Til en oppløsning av sulfoksid fra fremstillingseksempel 505 (0,10 g, 0,28 mmol) i n-BuOH i et lukket rør ble det tilsatt Et3N (0,13 ml, 1,0 mmol), etterfulgt av amin-dihydrokloridet (0,13 g, 0,65 mmol) fra fremstillingseksempel 216. Røret ble lukket og ble varmet opp til 100 °C, avkjølt til romtemperatur, og det ble konsentrert under redusert trykk. Raresten ble renset ved hjelp av preparativ TLC (6 x 1000^M) under eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1), hvorved man fikk 50 mg (40 %) av et blekt, fast stoff; smp. 182-185
°C.
M + H = 446.
Eksempler 1016- 1026
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 1015 ble, bare ved å erstatte med sulfoksidet vist i spalte 2 i tabell 1001 og aminet i spalte 3 i tabell 1001, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 1001 fremstilt.
Eksempler 1027- 1038
Ved hjelp av i det vesentlige de samme betingelser som angitt i eksempel 341, trinnene A og B, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 1002 og forbindelsen fremstilt i fremstillingseksempel 193.10, ble forbindelsene i spalte 4 i tabell 1002 fremstilt.
Eksempler 1039- 1041
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 340 ble, bare ved å erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 1003, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 1003 fremstilt.
Eksempler 1042- 1057
Ved hjelp av i det vesentlige samme fremgangsmåten som angitt i eksempel 340 ble, bare ved å anvende det passende 5-klorderivat og erstatte med aminene i spalte 2 i tabell 1004, forbindelsene vist i spalte 4 i tabell 1004 fremstilt.
Analyse
Baculoviruskonstruksioner
Sykliner A og E ble klonet inn i pFASTBAC (Invitrogen) ved hjelp av PCR med tilsetning av en GluTAG-sekvens (EYMPME) i aminoenden fora muliggjøre rensing på anti-GluTAG-affinitetskolonner. De uttrykte proteiner var omtrent 46 kDa (syklin E) og 50 kDa (syklin A) av størrelse. CDK2ble også klonet inn i pFASTBAC ved hjelp av PCR med tilsetningen av et hemaglutininepitopmerke i karboksyenden (YDVPDYAS). Det uttrykte protein var omtrent 34 kDa av størrelse.
Enzvmfremstillina
Rekombinante baculovirus som uttrykker syklinene A, E og CDK2, ble infisert i SF9-celler ved en infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 5 i 48 timer. Celler ble innhøstet ved sentrifugering ved 1000 RPM i 10 minutter. Syklinholdige (E eller A) pelleter ble kombinert med CDK2-holdige cellepelleter og lysert på is i 30 minutter i 5 ganger pelletvolumet av lysebuffer inneholdende 50 mM Tris, pH 8,0, 0,5 % NP40, 1 mM DTT og protease-/fosfataseinhibitorer (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Blandinger ble omrørt i 30-60 minutter for å fremme syklin-CDK2-kompleksdannelse. Blandede lysater ble så sentrifugert ned ved 15000 RPM i 10 minutter, og supernatanten ble beholdt. 5 ml anti-GluTAG-kuler (til 1 liter SF9celler) ble så brukt til å fange opp syklin-CDK2-komplekser. Bundne kuler ble vasket tre ganger i lysebuffer. Proteiner ble eluert kompetitivt med lysebuffer inneholdende 100-200 \ ig/ m\ av GluTAG-peptidet. Eluat ble dialysert over natten i 2 I kinasebuffer inneholdende 50 mM Tris, pH 8,0, 1 mM DTT, 10 mM MgCI2, 100^M natriumortovanadat og 20 % glyserol. Enzym ble lagret i alikvoter ved -70 °C.
In vi tro - kina se prøve
CDK2-kinaseprøver (enten syklin A- eller E-avhengig) ble utført i 96-brønners plater med lav proteinbinding (Corning Inc., Corning, New York). Enzym ble fortynnet til en sluttkonsentrasjon på 50 ug/ml i kinasebuffer inneholdende 50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT og 0,1 mM natriumortovanadat. Substratet som ble brukt i disse reaksjonene, var et biotinylert peptid avledet fra histon Hl (fra Amersham, Storbritannia). Substratet ble opptint på is og fortynnet til 2^M i kinasebuffer. Forbindelser ble fortynnet i 10 % DMSO til ønskelige konsentrasjoner. For hver kinasereaksjon ble 20^1 av 50 ug/ml enzymoppløsning (1^g enzym) og 20^1 av 1^M-substratoppløsningen blandet, og så ble det kombinert med 10^1 fortynnet forbindelse i hver brønn for testing. Kinasereaksjonen ble startet ved tilsetning av 50^1 4^M ATP og 1^Ci 33P-ATP (fra Amersham, Storbritannia). Reaksjonen fikk forløpe i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 200 i-lI stoppbuffer inneholdende 0,1 % Triton X-100, 1 mM ATP, 5 mM EDTA og 5 mg/ml streptavidinbelagte SPA-kuler (fra Amersham, Storbritannia) i 15 minutter. SPA-kulene ble så fanget opp på en 96-brønners GF/B-filterplate (Packard/Perkin Eimer Life Sciences) ved å anvende en Filtermate universalinnhøster (Packard/Perkin Eimer Life Sciences). Ikke-spesifikke signaler ble eliminert ved vasking av kulene to ganger med 2 M NaCI, og så to ganger med 2 M NaCI med 1 % fosforsyre. Det radioaktive signalet ble så målt ved å anvende en TopCount 96-brønners væskescintillasjonsteller (fra Packard/Perkin Eimer Life Sciences).
IC^n- bestemmelse
Dose-responskurver ble plottet fra inhiberingsdata generert, hver gang in duplo, fra 8 punkters seriefortynninger av inhibitorforbindelser. Konsentrering av forbindelse ble plottet mot % kinaseaktivitet, beregnet ved hjelp av CPM for behandlede prøver dividert med CPM for ubehandlede prøver. For å generere IC50-verdier ble dose-responskurvene så tilpasset en standard S-formet kurve, og IC50-verdier ble avledet ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse. De således erholdte IC50-verdier for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i tabell 87. Disse kinaseaktivitetene ble generert ved å anvende syklin A eller syklin E under anvendelse av prøven beskrevet ovenfor.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse i følge krav 1, hvor den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
3. Forbindelse i følge krav 1, hvor den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Forbindelse i følge krav 1, hvor den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
5. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for anvendelse som et medikament.
6. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av én eller flere sykdommer valgt fra gruppen bestående av: kreft i urinblære, brystet, tykktarmen, nyrene, leveren, lungene, småcellelungekreft, kreft i spiserøret, galleblæren, eggstokkene, bukspyttkjertelen, magesekken, livmorhalsen, skjoldbruskkjertelen, prostata og huden, inkludert plateepitelkarsinom; leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, B-cellelymfom, T-cellelymfom, Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom, hårcellelymfom og Burketts lymfom; akutt og kronisk myelogenleukemi, myelodysplastisk syndrom og promyelocyttisk leukemi; fibrosarkom og rabdomyosarkom; astrocytom, neuroblastom, gliom og schwannomaer; og melanom, seminom, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, tyreoidfollikulær kreft og Kaposis sarkom.
7. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av én eller flere sykdommer ifølge krav 6, hvor medikamentet er på en form for administrasjon av en mengde av en første forbindelse, som er en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav; og en mengde av minst én andre forbindelse, hvor den andre forbindelsen er et antikreftmiddel; hvor mengdene av den første forbindelsen og den andre forbindelsen gir en terapeutisk effekt.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor medikamentet er på en form for administrasjon hvor administrasjonen videre omfatter strålingsterapi.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvor antikreftmidlet er valgt fra gruppen bestående av et cytostatisk middel, cisplatin, doksorubicin, taxotere, taxol, etoposid, CPT-11, irinotekan, camptostar, topotekan, paklitaxel, docetaxel, epotiloner, tamoksifen, 5-fluoruracil, metokstreksat, 5FU, temozolomid, syklofosfamid, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, antistoffer mot EGFR, Gleevec, intron, ara-C, adriamycin, cytoksan, gemcitabin, uracilsennepsforbindelse, klormetin, ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabinfosfat, oksaliplatin, leukovirin, ELOXATIN, pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramycin, deoksykoformycin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposid-17oc-etynyløstradiol, dietylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, dromostanolonpropionat, testolakton, megestrolacetat, metylprednisolon, metyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, klortrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, østramustin, medroksyprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatin, karboplatin, hydroksyurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin og heksametylmelamin.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter minst én forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, hvor det i tillegg omfatter ett eller flere antikreftmidler valgt fra gruppen bestående av et cytostatisk middel, cisplatin, doksorubicin, taxotere, taxol, etoposid, CPT-11, irinotekan, camptostar, topotekan, paklitaxel, docetaxel, epotiloner, tamoksifen, 5-fluoruracil, metokstreksat, 5FU, temozolomid, syklofosfamid, SCH66336, R115777, L778123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, antistoffer mot EG FR, Gleevec, intron, ara-C, adriamycin, cytoksan, gemcitabin, uracilsennepsforbindelse, klormetin, ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabinfosfat, pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramycin, deoksykoformycin, mitomycin-C, L-asparaginase, teniposid 17a-etynyløstradiol, dietylstilbestrol, testosteron, prednison, fluoksymesteron, dromostanolonpropionat, testolakton, megestrolacetat, metylprednisolon, metyltestosteron, prednisolon, triamcinolon, klortrianisen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, østramustin, medroksyprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, cisplatin, karboplatin, hydroksyurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin og heksametylmelamin.
NO20064046A 2004-02-11 2006-09-08 Pyrazolopyrimidinderivater som syklinavhengige kinaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere slike forbindelser. NO337520B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/776,988 US7119200B2 (en) 2002-09-04 2004-02-11 Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
PCT/US2005/003859 WO2005077954A2 (en) 2004-02-11 2005-02-08 Pyrazolopyrimidine-derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064046L NO20064046L (no) 2006-11-10
NO337520B1 true NO337520B1 (no) 2016-05-02

Family

ID=34860861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064046A NO337520B1 (no) 2004-02-11 2006-09-08 Pyrazolopyrimidinderivater som syklinavhengige kinaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere slike forbindelser.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7119200B2 (no)
EP (1) EP1720882B1 (no)
JP (2) JP4845743B2 (no)
KR (1) KR101196498B1 (no)
CN (1) CN1946725B (no)
AR (1) AR047543A1 (no)
AT (1) ATE494287T1 (no)
AU (1) AU2005212409C1 (no)
BR (1) BRPI0507644B8 (no)
CA (1) CA2555345C (no)
CY (1) CY1112400T1 (no)
DE (1) DE602005025733D1 (no)
DK (1) DK1720882T3 (no)
ES (1) ES2359410T3 (no)
HK (1) HK1090926A1 (no)
HR (1) HRP20110245T1 (no)
IL (1) IL177283A (no)
MY (1) MY149044A (no)
NO (1) NO337520B1 (no)
NZ (1) NZ590480A (no)
PE (1) PE20050774A1 (no)
PL (1) PL1720882T3 (no)
RU (1) RU2414472C9 (no)
SI (1) SI1720882T1 (no)
TW (1) TWI393566B (no)
WO (1) WO2005077954A2 (no)
ZA (1) ZA200606573B (no)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
KR20050115252A (ko) * 2003-02-28 2005-12-07 데이진 화-마 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
GB0321475D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070060595A1 (en) * 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof
CA2565843A1 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
US20080287405A1 (en) * 2004-05-14 2008-11-20 Thannickal Victor J Compositions and Methods Relating to Protein Kinase Inhibitors
EP1753429A1 (en) * 2004-05-28 2007-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
SI1817282T1 (sl) * 2004-11-23 2011-10-28 Astrazeneca Ab Derivati fenoksiocetne kisline, uporabni za zdravljenje respiratornih bolezni
US7850960B2 (en) 2004-12-30 2010-12-14 University Of Washington Methods for regulation of stem cells
JP2008543761A (ja) 2005-06-09 2008-12-04 シェーリング コーポレイション ３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体の合成
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2007017678A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Eirx Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US20070082900A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Methods for inhibiting protein kinases
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
AU2007223865A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Novartis Ag Use of pyrazolo[1,5A]pyrimidin-7-yl amine derivatives in the treatment of neurological disorders
CN101495481A (zh) * 2006-05-22 2009-07-29 先灵公司 作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-α]嘧啶
ES2427924T3 (es) 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
AR062421A1 (es) * 2006-08-18 2008-11-05 Schering Corp Proceso para resolver piperidin alcohol quiral y proceso par la sintesis de derivados de 'pirazolo [1,5-a ] pirimidina que utilizan los mismos
US7786306B2 (en) * 2006-08-18 2010-08-31 Schering Corporation Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives using same
US8076479B2 (en) * 2006-08-28 2011-12-13 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates
CN101627041A (zh) * 2006-08-28 2010-01-13 先灵公司 合成(3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-氨基衍生物和中间体的方法和中间体
JP2010526809A (ja) 2007-05-08 2010-08-05 シェーリング コーポレイション テモゾロミドを含む静脈内処方物を用いる治療方法
AU2008261027A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Emory University Selective inhibitors for cyclin-dependent kinases
WO2009020140A1 (ja) * 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
WO2009023160A2 (en) * 2007-08-11 2009-02-19 The Uab Research Foundation Novel inhibitors of bacterial sortase enzymes and methods of using the same
CN101855338B (zh) * 2007-08-31 2013-07-17 怀特黑德生物医学研究所 在程序重排体细胞中的wnt途径刺激
BRPI0816823A8 (pt) * 2007-09-17 2016-02-10 Schering Corp Formulação contendo composto inibidor de quinase dependente de ciclina e método de tratamento de tumores que a utiliza
US20100286038A1 (en) * 2007-09-21 2010-11-11 Valentyn Antochshuk Formulation containing cyclin-dependent kinase inhibiting compound and method of treating tumors using the same
US8216571B2 (en) * 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
WO2009133522A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine and pyrrolidine compounds
PE20110545A1 (es) 2008-06-20 2011-08-18 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de jak
CN102131390A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
PT2725028T (pt) 2008-10-22 2016-08-31 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk
WO2010068838A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Emory University PROCESSES FOR PREPARING 5,7 DIAMINOPYRAZOLO[1,5-α] PYRIMIDINE COMPOUNDS
US8507673B2 (en) * 2008-12-11 2013-08-13 Emory University Process for preparing 5,7 diaminopyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds
US8591943B2 (en) 2009-04-09 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
WO2010124290A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Whitehead Institute For Biomedical Research Compositions and methods for deriving or culturing pluripotent cells
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011028638A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Schering Corporation Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8680271B2 (en) * 2010-03-26 2014-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing 6-bromo-3-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(3(R)-piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
PL2918588T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Array Biopharma Inc Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
US8957077B2 (en) 2010-09-30 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine PDE 10 inhibitors
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR102011532B1 (ko) 2011-09-30 2019-08-16 블루버드 바이오, 인코포레이티드. 개선된 바이러스 형질도입을 위한 화합물
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
EP2634189A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2013148775A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Predictive biomarker useful for cancer therapy mediated by a cdk inhibitor
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
TWI600654B (zh) 2012-11-19 2017-10-01 艾姆公司 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9340546B2 (en) 2012-12-07 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2015026634A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
HUE046727T2 (hu) 2013-12-06 2020-03-30 Vertex Pharma Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai
WO2015095840A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
ES2728932T3 (es) * 2014-01-09 2019-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos orgánicos
EP3110509B1 (en) 2014-02-28 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination comprising dinaciclib
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2015181737A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
CA2967595A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
KR102649887B1 (ko) 2014-11-16 2024-03-22 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6861166B2 (ja) * 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CN106146515B (zh) * 2015-04-17 2020-09-04 常州隆赛医药科技有限公司 新型激酶抑制剂的制备及应用
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP3347018B1 (en) 2015-09-09 2021-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
CN108697708A (zh) 2015-10-26 2018-10-23 洛克索肿瘤学股份有限公司 Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法
AU2016344040B2 (en) * 2015-11-01 2020-12-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee 1 kinase inhibitors and methods of making and using the same
KR20180088381A (ko) 2015-11-12 2018-08-03 시아맙 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 글리칸-상호작용 화합물 및 사용방법
EP3377908B1 (en) 2015-11-18 2020-08-05 Genzyme Corporation Biomarker of polycystic kidney disease and uses thereof
BR112018016450A2 (pt) 2016-02-12 2018-12-26 Bluebird Bio Inc composições intensificadoras de vcn e métodos de uso das mesmas
WO2017139561A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
TN2018000335A1 (en) 2016-04-04 2020-01-16 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
CA3020778A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
CN110049987B (zh) 2016-05-18 2022-02-18 阵列生物制药公司 制备化合物及其盐的方法
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN108017641B (zh) * 2016-11-02 2021-01-05 深圳铂立健医药有限公司 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
WO2018146612A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1 h-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer
MA47812A (fr) 2017-03-03 2021-04-14 Seagen Inc Composés interagissant avec le glycane et méthodes d'utilisation
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3070621A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11945822B2 (en) 2018-04-11 2024-04-02 Qurient Co., Ltd. Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pxrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase
ES2938751T3 (es) 2018-09-10 2023-04-14 Lilly Co Eli Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida útiles en el tratamiento de la psoriasis y el lupus eritematoso sistémico
CN113271940A (zh) * 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
KR20210068597A (ko) 2018-10-30 2021-06-09 크로노스 바이오, 인코포레이티드 Cdk9 활성을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
SG11202110523XA (en) 2019-03-26 2021-10-28 Ventyx Biosciences Inc Tyk2 pseudokinase ligands
BR112022008821A2 (pt) 2019-11-08 2022-08-23 Ventyx Biosciences Inc Ligantes de pseudoquinase tyk2
AR121251A1 (es) 2020-02-12 2022-05-04 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(metilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
EP4146797A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
CN116262752A (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 上海壹迪生物技术有限公司 吡唑并嘧啶类化合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049378A1 (fr) * 1996-06-21 1997-12-31 L'oreal DERIVES DE PYRAZOLO-(1,5-a)-PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION ET TEINTURES DE FIBRES KERATINIQUES LES CONTENANT
US6107305A (en) * 1997-12-13 2000-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Use of pyrazolo [3,4-b] pyridine as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2002050079A1 (fr) * 2000-12-20 2002-06-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
NO20051647L (no) * 2002-09-04 2005-06-03 Pharmacopeia Drug Discovery Pyrazolopyrimidiner som syklinavhengige kinaseinhibitorer
NO20053955L (no) * 2003-02-28 2005-09-22 Teijin Pharma Ltd Pyrazolo [1,5-A] pyrimidinderivater

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US619131A (en) * 1899-02-07 Chester l
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69130683T2 (de) 1991-04-22 1999-05-06 Otsuka Pharma Co Ltd PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINDERIVATE UND SIE ENTHALTENDE ANTIINFLAMMATORISCHE MITTEL
CA2150483C (en) * 1992-12-17 1999-09-14 Pfizer Limited Pyrazoles and pyrazolopyrimidines
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0628559B1 (en) 1993-06-10 2002-04-03 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
JP3710502B2 (ja) * 1993-10-21 2005-10-26 塩野義製薬株式会社 三環性化合物
CA2169719C (en) 1994-06-21 2002-04-16 Yasuo Shoji Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative
US5919815A (en) 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
SK23399A3 (en) * 1996-08-28 2000-08-14 Pfizer 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
FR2805160B1 (fr) * 2000-02-23 2002-04-05 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un n(2-hydroxybenzene)-carbramate ou un n-(2-hydroxybenzene)-uree et une pyrazolopyrimidine, et procedes de teinture
IL154710A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
MXPA04010441A (es) 2002-04-23 2005-02-14 Shionogi & Co Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo.
DE10223917A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
KR20050058507A (ko) * 2002-09-04 2005-06-16 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US20070060595A1 (en) * 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049378A1 (fr) * 1996-06-21 1997-12-31 L'oreal DERIVES DE PYRAZOLO-(1,5-a)-PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION ET TEINTURES DE FIBRES KERATINIQUES LES CONTENANT
US6107305A (en) * 1997-12-13 2000-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Use of pyrazolo [3,4-b] pyridine as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2002050079A1 (fr) * 2000-12-20 2002-06-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
NO20051647L (no) * 2002-09-04 2005-06-03 Pharmacopeia Drug Discovery Pyrazolopyrimidiner som syklinavhengige kinaseinhibitorer
NO20053955L (no) * 2003-02-28 2005-09-22 Teijin Pharma Ltd Pyrazolo [1,5-A] pyrimidinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
CN1946725B (zh) 2011-02-23
CN1946725A (zh) 2007-04-11
KR101196498B1 (ko) 2012-11-01
TW200528112A (en) 2005-09-01
PL1720882T3 (pl) 2011-08-31
RU2006132288A (ru) 2008-03-20
TWI393566B (zh) 2013-04-21
DE602005025733D1 (de) 2011-02-17
WO2005077954A2 (en) 2005-08-25
IL177283A0 (en) 2006-12-10
US7119200B2 (en) 2006-10-10
HRP20110245T1 (hr) 2011-04-30
US20070054925A1 (en) 2007-03-08
EP1720882B1 (en) 2011-01-05
EP1720882A2 (en) 2006-11-15
ES2359410T3 (es) 2011-05-23
WO2005077954A3 (en) 2005-10-13
BRPI0507644B8 (pt) 2021-05-25
AU2005212409A1 (en) 2005-08-25
IL177283A (en) 2015-10-29
BRPI0507644A (pt) 2007-04-17
ATE494287T1 (de) 2011-01-15
CA2555345A1 (en) 2005-08-25
NZ590480A (en) 2012-05-25
CY1112400T1 (el) 2015-12-09
AU2005212409C1 (en) 2012-07-19
JP4845743B2 (ja) 2011-12-28
RU2414472C2 (ru) 2011-03-20
SI1720882T1 (sl) 2011-05-31
KR20060127130A (ko) 2006-12-11
CA2555345C (en) 2010-01-26
JP2007522220A (ja) 2007-08-09
MY149044A (en) 2013-07-15
DK1720882T3 (da) 2011-04-11
AU2005212409B2 (en) 2011-12-01
PE20050774A1 (es) 2005-10-31
BRPI0507644B1 (pt) 2021-01-26
HK1090926A1 (en) 2007-01-05
RU2414472C9 (ru) 2011-11-20
NO20064046L (no) 2006-11-10
JP2010215675A (ja) 2010-09-30
ZA200606573B (en) 2009-10-28
AR047543A1 (es) 2006-01-25
US20040209878A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337520B1 (no) Pyrazolopyrimidinderivater som syklinavhengige kinaseinhibitorer, anvendelse derav for fremstilling av et medikament og farmasøytiske preparater som inneholder én eller flere slike forbindelser.
EP1537116B1 (en) Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8673924B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8586576B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7807683B2 (en) N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
NZ538685A (en) Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2010180234A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
MXPA06009245A (en) Pyrazolopyrimidine-derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP, US

Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: PHARMACOPEIA DRUG DISCOVERY INC, US