CN101495481A - 作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-α]嘧啶 - Google Patents

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Abstract

在本发明的许多实施方案中，提供可作为细胞周期蛋白依赖性激酶(“CDK”)抑制剂的某些式(I)吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物，以及所述化合物的制备方法。所述化合物可具有治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的潜在功效。

Description

作为CDK抑制剂的吡唑并[1，5-α]嘧啶
发明领域
本发明公开吡唑并[1，5-α]嘧啶化合物，其可用作具有治疗如下疾病的潜在功效的蛋白激酶抑制剂，例如癌、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病(诸如阿耳茨海默病)、心血管疾病和真菌性疾病等。
发明背景
蛋白激酶抑制剂包括诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3beta)等激酶的抑制剂。蛋白激酶抑制剂可参见例如M.Hale等，WO02/22610 A1和Y.Mettey等，J.Med.Chem.，(2003)46 222-236。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其为细胞周期和细胞增殖的推动力。各种CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等在细胞周期进程中发挥不同的作用，并可被分类为G1期、S期或G2M期的酶。不受控制的增殖是癌细胞的标志，而对CDK功能的错误调节在许多重要的实体瘤中频繁发生。CDK2和CDK4的活性尤其引人关注，因为其在多种人癌症中频繁受到错误调节。CDK2活性是细胞周期由G1期进入S期所必需的，而且CDK2是G1检查点的关键成份之一。检测点用于维持细胞周期事件的固有顺序，并使得细胞对损伤或增殖信号做出应答，而癌细胞中正确检查点监控的丧失则促进肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制功能(tumor suppressor function)(例如p52、p53、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报道已证实，CDK2辅活化蛋白(细胞周期蛋白E)和CDK2抑制蛋白(p27)这二者各自在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症中过度表达或表达不足。已显示它们经改变的表达与增加的CDK2活性水平和低总体存活率相关。这一观察结果使CDK2及其调节途径成为药物开发中引人注目的目标，已在文献中报道许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性的有机小分子以及肽作为用于潜在的癌症治疗的CDK抑制剂。U.S.6,413,974第1栏第23行-第15栏第10行，对各种CDK及其与各类癌症的关系作了充分的描述。
CDK抑制剂是已知的。例如黄酮吡多(Flavopiridol，结构式如下)是一种非选择性CDK抑制剂，目前正在对其进行人体临床试验，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
黄酮吡多
其它已知的CDK抑制剂，包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。所述U.S.6,107,305专利中的一个示例性化合物具有下列结构式：
Figure A20078002800900311
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公开了某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶化合物。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620，公开了各种吡唑并嘧啶化合物。其它感兴趣的出版物为：WO 03/101993(2003年12月11日公布)、WO 03/091256(2003年11月6日公布)和DE10223917(2003年12月11日公布)。
发明概述
在其许多具体实施方案中，本发明提供具有作为蛋白激酶抑制剂、尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的功效的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、和所述化合物的制备方法。在此公开的化合物可为在共同待审的于2003年9月3日提交的美国专利申请10/654,546号(2004年3月18日作为WO2004/022561公布)和于2004年2月11日申请的美国专利申请10/776,988号(2004年10月21日作为US2004/0209878公布)中公开的某些吡唑并[1，5-a]嘧啶的前药。将所述美国专利申请10/654,546号和10/776,988号的公开内容通过引用整体结合到本文中。
美国专利申请10/654,546号和10/776,988号：
美国专利申请10/776,988号和10/654,546号一般性地公开了化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂合物，所述化合物具有下式所示的通式结构：
Figure A20078002800900321
其中：
R为H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基(或所述杂芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、
Figure A20078002800900322
其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可各自未被取代或被一个或多个相同或不同的部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R2选自R9；烷基；烯基；炔基；CF3；杂环基；杂环基烷基；卤素；卤代烷基；芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；炔基烷基；环烷基；杂芳基；被1-6个可相同或不同，并且独立选自下文所列举R9的R9基团取代的烷基；被1-3个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基(thiazolo group)的芳基或杂芳基取代的芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；被1-3个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；
Figure A20078002800900331
其中就在上文关于R2的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；
R3选自H、卤素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、
Figure A20078002800900332
其中用于R3的所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及结构显示于紧连的上文中的用于R3的杂环基部分可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选独立取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提条件是，杂环基环上与氮原子相邻的碳原子不带有-OR5部分；
R4为H、卤素或烷基；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或者(i)-NR5R10部分中的R5和R10、或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可任选结合在一起形成环烷基或杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分可各自未被取代或者被一个或多个R9基团任选独立取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选独立取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m为0-4；
n为1-4；且
p为1-4，
前提条件是，当R2为苯基时，R3不为烷基、炔基或卤素，而当R2为芳基时，R不为
Figure A20078002800900351
且进一步的前提条件是，当R为芳基烷基时，则所述芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基都含有至少三个杂原子。
此外，美国专利申请10/654,546号和10/776,988号还特别公开了一些吡唑并嘧啶化合物。
本发明：
在一个实施方案中，本发明公开了式I吡唑并嘧啶化合物或其可药用盐、溶剂合物和酯：
式I
其中：
R为H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基(或所述杂芳基的N-氧化物)、
-(CHR5)n-芳基、
-(CHR5)n-杂芳基、
Figure A20078002800900361
其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可各自未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R2选自R9、烷基、烯基、炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基、被1-6个R9基团取代的烷基(所述取代基可以相同或不同，并且独立选自下文所列举的R9)、被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基(所述取代基可以相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基)、与芳基或杂芳基稠合的芳基、被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基(所述取代基可以相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基)、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、
其中在上文关于R2的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；
R3选自如下杂环基部分：
Figure A20078002800900372
Figure A20078002800900381
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、
-(CH2)1-3-N(R8)2、
-(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2·2NMG、
-P(O)(OH)2·2NMG、
-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)5000-OCH3、
-CH(CH2OH)(NH2)、
-CH(CH2CH2NH2)(NH2)、
-(CH2)1-3-NHR8、
-O-(CH2)1-3-N(R8)2、
-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)2000-OCH3、
-(CHR4)-OPO3H2·2NMG、
-(CHR4)-OPO3H2、和
-O-C(O)-OR11；
R11为H或烷基；
R12选自：
H、卤素、烷基、芳基烷基-，其中所述烷基、芳基可各自未被取代或者被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-O-P(O)(OH)2或-O-P(O)(OH)2·2NMG的部分任选取代；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3NH2、-C(O)-NH2、
Figure A20078002800900391
Figure A20078002800900392
R4为H、卤素或烷基；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或者(i)-NR5R10部分中的R5和R10、或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可任选结合在一起形成环烷基或杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分可各自未被取代或者被一个或多个R9基团任选独立取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选独立取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R13为H、卤素或烷基；
m为0-4；
n＝1-4，其可以相同或不同，并被独立选择；且
p＝1-3，其可以相同或不同，并被独立选择；
前提条件是，当R2为芳基时，R不为
Figure A20078002800900401
且进一步的前提条件是，当R为芳基烷基时，则所述芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基都含有至少三个杂原子。
在此处的说明中，NMG指N-甲基葡萄糖胺。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900402
Figure A20078002800900411
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900412
Figure A20078002800900421
其中X为-(CHR4)1-3-NH2。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900422
Figure A20078002800900431
其中X为-(CH2)1-3-NHR8。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900432
Figure A20078002800900441
其中X为-(CH2)1-3-N(R8)2。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900442
Figure A20078002800900451
其中X为-(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2·2NMG或-P(O)(OH)2·2NMG。
在另一个实施方案中，R11为H。
在另一个实施方案中，R11为烷基。
在另一个实施方案中，R12为H。
在另一个实施方案中，R12为烷基。
在另一个实施方案中，R8为H。
在另一个实施方案中，R8为烷基。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900452
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；且
R12为H。
在另一个实施方案中，R3为
Figure A20078002800900462
Figure A20078002800900471
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为烷基；且
R12为H。
在另一个实施方案中，R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A20078002800900481
其中X选自-(CHR4)1-3-NH2、-(CH2)1-3-NHR8、和-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A20078002800900482
Figure A20078002800900483
且R13为H。
在另一个实施方案中，R2为卤素或烷基；
R3为
其中X为-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A20078002800900492
Figure A20078002800900501
且R13为H。
在另一个实施方案中，R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A20078002800900502
Figure A20078002800900511
其中X为-(CHR4)1-3-NH2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A20078002800900512
Figure A20078002800900513
且R13为H。
在另一个实施方案中，R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A20078002800900514
Figure A20078002800900521
其中X为-(CH2)1-3-NHR8；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A20078002800900522
Figure A20078002800900531
且R13为H。
在又一个实施方案中，本发明公开了表1所示的吡唑并嘧啶化合物及其可药用盐、溶剂合物和酯。
表1
Figure A20078002800900532
Figure A20078002800900551
Figure A20078002800900561
如上所述，本发明化合物可为在上文描述并且并入本文的美国专利申请10/654,546号和10/776,988号的专利申请中描述的一些吡唑并嘧啶化合物的前药。
所述发明的化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并且可用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌、炎症和关节炎。所述化合物还可能用于治疗神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
当用于上文和本公开全文时，除非另有说明，否则下列术语应理解为具有下述含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指在链内含有约1个-约20个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选烷基在链内含有约1个-约12个碳原子。更优选烷基在链内含有约1个-约6个碳原子。“支链的”是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至直链烷基链。“低级烷基”是指在链内含有约1个-约6个碳原子的直链或支链的基团。“烷基”可未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且在链内含有约2个-约15个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选烯基在链内具有约2个-约12个碳原子；并更优选在链内具有约2个-约6个碳原子。“支链的”是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至直链烯基链。“低级烯基”是指在链内约2个-约6个碳原子，所述链可为直链或支链。“烯基”可未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指由上文所定义的烷基移除1个氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
 “亚烯基”是指由上文所定义的烯基移除1个氢原子所获得的双官能团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-和-CH＝CHCH2-。
“炔基”是指在链内含有至少一个碳-碳三键并且含有约2个-约15个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选炔基在链内具有约2个-约12个碳原子；更优选在链内具有约2个-约4个碳原子。“支链的”是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至直链炔基链。“低级炔基”是指在链内具有约2个-约6个碳原子，所述链可为直链或支链。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基任选取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指芳族单环或多环环体系，其含有约6个-约14个碳原子、优选约6个-约10个碳原子。所述芳基可被一个或多个相同或不同的如本文所定义的“环体系取代基”任选取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指芳族单环或多环环体系，其含有约5个-约14个环原子、优选约5个-约10个环原子，其中一个或多个环原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。优选杂芳基含有约5个-约6个环原子。所述 “杂芳基”可被一个或多个相同或不同的如本文所定义的“环体系取代基”任选取代。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。“杂芳基”也可包括稠合至如上文定义的芳基上的如上文定义的杂芳基。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“ 杂芳基”也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉等。
 “芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如上定义。优选芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定义。优选烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指非芳族单环或多环环体系，其含有约3个-约10个碳原子、优选约5个-约10个碳原子。优选环烷基环含有约5个-约7个环原子。环烷基可被一个或多个相同或不同的如上文定义的“环体系取代基”任选取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基部分(如上文定义)连接至母核的如上文定义的环烷基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指含有约3个-约10个碳原子、优选约5个-约10个碳原子的非芳族单环或多环环体系，其含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5个-约7个环原子。环烯基可被一个或多个相同或不同的如上文定义的“环体系取代基”任选取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上文定义)连接至母核的如上文定义的环烯基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环体系取代基”是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，例如该取代基置换所述环体系上可用的氢。环体系取代基可以相同或不同，并各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环体系取代基”也可指同时在环体系两个相邻碳原子上置换两个可用的氢(每个碳上1个H)的单一部分。这类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分：
“杂芳基烷基”是指通过烷基部分(如上文定义)连接至母核的上文所定义的杂芳基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指含有约3个-约10个环原子、优选约5个-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中在此环体系中的一个或多个原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。此环体系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选杂环基含有约5个-约6个环原子。在杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少存在一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等基团而存在；这样的保护也视为本发明的组成部分。杂环基可被一个或多个相同或不同的如本文所定义的“环体系取代基”任选取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可指同时置换环体系同一碳原子上两个可用的氢的单一部分(例如羰基)。这类部分的实例为吡咯烷酮：
Figure A20078002800900611
“杂环基烷基”是指通过烷基部分(如上文定义)连接至母核的上文所定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指含有约3个-约10个环原子、优选约5个-约10个环原子的非芳族单环或多环环体系，其中在此环体系中的一个或多个原子为单独或组合的除碳以外的元素，例如氮原子、氧原子或硫原子，并且此环体系中还含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。此环体系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5个-约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少存在一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环烯基可被一个或多个环体系取代基任选取代，其中“环体系取代基”如上文定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可指同时置换环体系同一碳原子上两个可用的氢的单一部分(例如羰基)。这类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)：
Figure A20078002800900621
“杂环烯基烷基”是指通过烷基部分(如上文定义)连接至母核的上文所定义的杂环烯基部分。
应当注意，在本发明含杂原子的环体系中，没有羟基处于与N、O或S相邻的碳原子上，并且没有N或S基团处于与另外的杂原子相邻的碳上。因此，例如在以下环中：
Figure A20078002800900622
没有-OH直接连接至编号为2与5的碳。
还应当注意，在本发明的某些实施方案中，认为互变异构形式例如以下部分相等：
Figure A20078002800900623
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基均如上定义。优选炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基均如上定义。优选杂芳基烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如上定义。优选羟烷基含有低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团均如上定义。通过羰基连接至母体部分。优选酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如上定义。通过羰基连接至母体部分。合适的芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如上定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如上定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如上定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷硫基的非限制性实例为苯甲基硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苯甲氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选烷基磺酰基是其中的烷基为低级烷基者。通过磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基连接至母体部分。
术语“被取代”是指在所指定原子上的一个或多个氢被经选择的所说明的基团置换，前提条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常化合价，且该取代产生稳定化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，这样的组合才可行。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳定的化合物，该化合物可经受从反应混合物中分离至有用程度的纯度和调配成有效治疗剂的过程。
术语“被任选取代”是指使用特定基团、原子团或部分的任选取代。
关于化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”是指所述化合物在自合成过程(例如自反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指所述化合物在经本文所述的一种或多种纯化方法或熟练技术人员熟知的方法(例如色谱法、重结晶等)获取后的物理状态，其具有足够纯度，可通过本文所述或熟练技术人员所熟知的标准分析技术表征。
还应当注意，假定在本说明书的正文、流程、实施例及表格中出现任何未满足化合价的碳原子和杂原子都具有足够数目的氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团称为“被保护”时，这是指该基团为经修饰的形式，以便在将此化合物进行反应时避免在被保护位置处出现不希望的副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所知，并可参见标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式I中出现不止一次时，每种情况下所述变量的定义都独立于它在其它情况下的定义。
本文所用的术语“组合物”意图包括含有特定剂量的特定成分的产品以及由特定剂量的特定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
术语“前药”是指在体内转化而得到的另一种化合物或所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)而发生，例如通过血液中的水解作用。有关前药的论述可参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)14 A.C.S.学术讨论会丛刊，和载于Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
例如，如果(例如美国专利申请10/654,546号中的)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括通过将该酸基的氢原子用以下基团置换所形成的酯：例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、以及哌啶代-(C2-C3)烷基、吡咯烷代-(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样，如果(例如美国专利申请10/776,988号中的)化合物含有醇官能团，则前药可通过将该醇基团的氢原子用以下基团置换而形成：例如，(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基、和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的糖类去掉一个羟基而形成的基团)等。
如果(例如美国专利申请10/776,988号中的)化合物掺入胺官能团，则前药可通过将该胺基团中的氢原子用以下基团置换而形成：例如，R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、或N-(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，Y5为N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、N，N-二(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；等。
本发明的一种或多种化合物可作为非溶剂化形式存在，也可与可药用溶剂(例如水、乙醇等)作为溶剂化形式存在，本发明意图涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式这两者。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物可分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物这两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
可任选将一种或多种本发明化合物转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯以及水中制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一种典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下使所需量的本发明化合物溶于所需要的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并在足以使溶液形成晶体的速率下冷却，然后通过标准方法分离所得晶体。诸如I.R.光谱等的分析技术表明溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的晶体中。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制上述疾病并因此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的用量。
本发明化合物可形成盐，这也在本发明的范围之内。除非另有说明，否则应理解提及本发明的化合物包括提及它的盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当本发明化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可形成两性离子(“内盐”)，且所述两性离子涵盖于本文所用术语“盐”。优选药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐，尽管其它盐也可使用。本发明化合物的盐可以按如下方式形成：例如，通过使本发明化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应，随后冷冻干燥。
示例性酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。此外，在如下文献中讨论了一般认为在碱性药用化合物中适用于形成药用盐的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(载于Food &Drug Administration，Washington，D.C.的网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐与镁盐)、与有机碱(例如有机胺)(例如二环己基胺、叔丁胺)所成的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：例如，低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基的溴化物)等。
对于本发明目的而言，所有这些酸式盐及碱式盐都意欲作为本发明范围内的可药用盐，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的可药用酯包括以下组：(1)通过羟基的酯化而获得的羧酸酯，其中所述酯基羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，被如下基团任选取代的苯基：例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单、二或三磷酸酯。所述磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物、或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
本发明化合物及其盐、溶剂合物和酯可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。在此处，将所有这些互变异构形式都作为本发明的组成部分。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)都构成本发明的组成部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式这两者及其混合物都包含在本发明的范围之内。
可根据非对映异构体的理化差异，通过色谱和/或分级结晶等本领域技术人员熟知的方法，将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。可通过使对映体混合物转化成非对映体混合物而分离所述对映体，通过与合适的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰氯)反应，分离所述非对映异构体，并使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。另外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如被取代的联芳基化合物)，且认为所述异构体是本发明的组成部分。对映体也可利用手性HPLC柱进行分离。
本发明化合物也可作为不同的互变异构形式存在，所有这些形式都包含在本发明的范围内。另外，例如，所述化合物的所有酮-烯醇式和亚胺-烯胺式化合物也包含在本发明中。
本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可因各种取代基上的不对称碳而存在的异构体，包括对映体形式(其甚至可在无不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都认为涵盖于本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)亦如是。(例如，如果本发明化合物含有双键或稠环，则其顺式形式和反式形式两者及其混合物都包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇式和亚胺-烯胺形式也包含在本发明中)。例如，本发明化合物的单个立体异构体可基本上不含其它异构体，或例如，可作为外消旋物掺混、或与所有其它或经选择的其它立体异构体掺混。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S构型或R构型。所用的术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”等也意欲同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、或外消旋物的盐、溶剂合物和酯。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，除了以下事实之外其与本文所述的那些等同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H与14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物的组织分布检测中。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备和检测。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行取代，可因较高的代谢稳定性而提供某些治疗优势(例如体内半衰期延长或剂量需要量减少)，因此在一些情况中可优选。同位素标记的式(I)化合物一般可按照与下文流程和/或实施例中公开的那些相类似的步骤制成，其方式是用合适的同位素标记的试剂来替换未用同位素标记的试剂。
本发明化合物的多晶型物、以及本发明化合物的盐、溶剂合物和酯的多晶型物都意欲包含于本发明中。
术语“药物组合物”也意欲涵盖含有多于一种(例如两种)的药用活性剂(例如，本发明化合物和选自本文所描述其它药物列表中的其它药物)以及任何药学上无活性的赋形剂的散装组合物(bulk compasition)和单独剂量单位这两者。所述散装组合物和各单独剂量单位可含有固定量的上述“多于一种的药用活性剂”。散装组合物是还没有制成单独剂量单位的原料。示例性的剂量单位是口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样地，本文所述通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法也包括给予上述散装组合物和单独剂量单位。
本发明化合物具有药理学性质；具体而言，本发明化合物可为蛋白激酶的抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)等的抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。预期本发明的新型化合物可用于治疗增殖性疾病，例如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经科疾病/神经变性疾病、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼部视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。这些疾病和病症中有许多已在前文引用的U.S.6,413,974中列举，将该专利所公开的内容通过引用结合到本文中。
更具体而言，本发明化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于下列癌症：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
髓系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢及外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。
由于CDK通常在调节细胞增殖上起到关键作用，所以抑制剂可作为可逆的细胞生长抑制剂，所述抑制剂可用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、增生性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克和真菌性感染。
根据CDK5参与τ蛋白磷酸化作用的最新发现(J.Biochem，(1995)117，741-749)的启示，本发明化合物还可用于治疗阿尔茨海默病。
本发明化合物可诱导或抑制细胞凋亡。在多种人类疾病中细胞凋亡反应异常。作为细胞凋亡调节剂，本发明化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的癌症类型)、病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)，预防HIV感染者的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素所致或酒精相关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
作为CDK的抑制剂，本发明化合物可调节细胞RNA和DNA合成水平。因此，这样的药物可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。
本发明化合物也可用于癌症的化学预防。化学预防定义为或者通过阻断起始致突变事件或者通过阻断已遭受侵入的恶变前细胞的进程，而抑制侵入性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
本发明化合物也可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
本发明化合物也可用作其它蛋白激酶(例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl)的抑制剂，因此可有效治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明的另一方面是通过对哺乳动物给予治疗有效量的至少一种本发明化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂合物，以治疗患有CDK相关疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
优选剂量为约0.001-500mg/Kg体重/天的本发明化合物。特别优选的剂量为约0.01-25mg/Kg体重/天的本发明化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂合物。
本发明化合物也可与一种或多种抗癌治疗法(例如放疗)和/或一种或多种以下抗癌药组合使用(共同以固定剂量同时给药、序贯给药，或以一种或多于一种形式(例如剂型))，所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、细胞毒剂(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(camptostar)或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或埃博霉素(epothilone))；激素类药(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替吡法尼(tipifarnib)(
Figure A20078002800900731
或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck & Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如易瑞沙(或吉非替尼(gefitinib)，得自Astra Zeneca Pharmaceuticals，英国)、特罗凯
Figure A20078002800900733
(盐酸埃罗替尼)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、格列卫
Figure A20078002800900741
(依马替尼(imatinib)，C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NewJersey)；干扰素，例如甘乐能(Intron)(得自Schering-PloughCorporation)、佩乐能(Peg-Intron)(得自Schering-PloughCorporation)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
其它抗癌药(也称为抗肿瘤药)包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，法国)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、瑞罗沙吩(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(Avastin)、赫赛汀、百克沙(Bexxar)、万珂(velcade)、泽娃灵(Zevalin)、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥
Figure A20078002800900742
(西妥昔单抗(cetuximab)，得自Bristol-Myers Squibb)、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225(得自Merck KGaA，Darmstadt，德国)和Campath。
本发明化合物尤其可与替莫唑胺和/或放疗组合使用(同时或序贯共同给予)。
如果作为固定剂量配制，则采用本文所描述剂量范围内的本发明化合物、以及在其它在剂量范围内的药物活性剂或治疗。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星与已知细胞毒药物协同作用导致细胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不适当时，本发明化合物也可与已知抗癌药或细胞毒药物序贯给予。本发明并不限制给药顺序；本发明化合物可在已知抗癌药或细胞毒药物给予前或给予后给予。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多，其细胞毒活性受抗癌药给予顺序的影响(Cancer Research(1997)57，3375)。这些技术在本领域技术人员和主治医师的技术范围内。
因此，一方面，本发明包括如下组合：所述组合包含一定量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或溶剂合物以及一定量的上述一种或多种抗癌疗法和抗癌药，其中所述化合物/疗法的量产生所需疗效。
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测来证实。已用本发明化合物及其盐进行了如下所述的示例性药理学检测。
本发明也涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种本发明化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，以及至少一种可药用载体。
为了用本发明所述化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％-约95％的活性成份。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可作为供口服给药用的固体剂型。可药用载体的实例和各种组合物的制备方法可参见A.Gennaro(编著)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可提及用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液，或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂添加的甜味剂和遮光剂。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与可药用载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。还包括在临用前转化成供口服或注射给药用的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以经皮递送。经皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可包含在骨架型或贮库型经皮贴剂中，正如本领域用于此目的之常规做法一样。
本发明化合物也可以经皮下递送。
优选化合物经口服或静脉内给药。也可使用组合给药方法，尤其是当将组合活性剂用于治疗时。
优选药物制剂为单位剂型。在这样的形式中，将制剂细分为含有适当剂量活性成份的大小适当的单位剂量，例如达到所需目的的有效量。
根据具体用途，可将活性化合物在制剂的单位剂量中的量于约1mg-约100mg、优选于约1mg-约50mg、更优选于约1mg-约25mg之间改变或调整。
所用的实际剂量可因患者的需要量和所治疗病症的严重程度而改变。在具体情况下确定适当的剂量方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可视需要将总日剂量分开并在一天内分次给予。
本发明化合物和/或其可药用盐的给药量和给药频率将根据主治临床医师对以下因素的判断进行调整：例如，患者年龄、状态和体重以及所治疗症状的严重程度。对于口服给药，通常推荐的日剂量方案的范围可介于约1mg/天-约500mg/天、优选1mg/天-200mg/天的范围，按2-4份分剂量给予。
本发明的另一方面是药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种本发明化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂合物，以及可药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的又一方面是药盒，所述药盒包含一定量的至少一种本发明化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂合物，以及一定量的上述至少一种抗癌疗法和/或抗癌药，其中一定量的两种或多种成份产生所需疗效。
通过以下制备方法和实施例实例性地说明本文所公开的发明，这些制备方法和实施例不应视为对所公开内容范围的限制。对于本领域技术人员而言，备选的机制途径和类似结构显而易见。
实施例1
Figure A20078002800900771
将N-Boc-丙氨酸(0.09g)的四氢呋喃(“THF”)(0.1mL)溶液用羰二咪唑(0.88g)于室温处理1小时。将起始原料的醇(0.2g)(按WO2004/022561制备)和咪唑钠(sodium imidazolide)(0.012g)加入反应混合物，并将所得混合物在熔封管中于50℃加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用饱和NH4Cl淬灭。用水和饱和NaCl洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备薄层色谱法精制粗产物，使用10∶1 CH2Cl2溶液作为洗脱液，获得纯化产物(0.05g，收率19％)。LCMS：M+H＝619。
将精制产物(0.05g)在4M HCl(0.5mL)的MeOH溶液中搅拌过夜，然后浓缩。将残渣用20％MeOH的CH2Cl2溶液稀释，然后和0.2g NaHCO3搅拌。将混合物减压浓缩，然后通过制备薄层色谱法精制成纯化产物(0.01g，收率25％)。LCMS：M+H＝519。
通过相似的程序，仅代入表2第2栏的化合物和表2第3栏的适当的氨基酸，即可制备表2第4栏中所示的化合物。
表2
Figure A20078002800900781
Figure A20078002800900791
Figure A20078002800900811
Figure A20078002800900821
Figure A20078002800900831
Figure A20078002800900841
Figure A20078002800900851
Figure A20078002800900861
测定：本发明化合物的测定法可按如下方法完成。测定细节在U.S.7,119,200中也有描述。
杆状病毒构建：通过PCR将细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白E克隆入pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)，在氨基末端加入5个组氨酸残基，以便在镍树脂上精制。所表达的蛋白大致为46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)。通过PCR将CDK2也克隆入pVL1393，在羧基末端(YDVPDYAS)加入血细胞凝聚素附加表位(haemaglutinin epitope tag)。所表达的蛋白的大小大致为34kDa。
酶的制备：在相等的感染复数(MOI＝5)下，将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组杆状病毒同时感染SF9细胞48小时。在100RPM下离心10分钟收集细胞，然后在冰浴上将含有细胞周期蛋白(E或A)的片状沉淀物在相当于片状沉淀物体积5倍的裂解缓冲液中裂解30分钟，所述裂解缓冲液包含50mM Tris(pH8.0)、150mMNaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche DiagnosticsGmbH，Mannheim，德国)。将裂解产物在15000RPM下旋转沉淀10分钟，保留上清液。将5ml镍珠(对于1L SF9细胞)在裂解缓冲液(Qiagen GmbH，Germany)中洗涤3次。将咪唑加入上述杆状病毒上清液，使终浓度达到20mM，然后与上述镍珠于4℃孵育45分钟。用含有250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱上述蛋白质。将洗脱物在含有50mM Tris(pH8.0)、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油的2L激酶缓冲液中透析过夜。将酶在-70℃下以等分保存。
体外激酶测定：在低蛋白结合的96孔板(96-well plates)(CorningInc，Corning，New York)中进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶测定。将酶在含有50mM Tris(pH8.0)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至50μg/ml的终浓度。用于这些反应中的底物是衍生自组蛋白H1(得自Amersham，UK)的生物素酰化肽。将所述底物在冰浴上解冻，然后在激酶缓冲液中稀释至2μM。将化合物在10％DMSO中稀释至所需浓度。对于每个激酶反应，将20μl50μg/ml酶溶液(1μg酶)和20μl 2μM底物溶液混合，然后在每个孔中与10μl经稀释的化合物混合用于试验。通过添加50μl 2μM ATP和0.1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)开始激酶反应。将该反应于室温进行1小时。通过添加200μl包含0.1％Triton X-100、1mMATP、5mM EDTA以及5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠(得自Amersham，UK)的终止缓冲液15分钟，终止反应。然后使用Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)将所述SPA珠收集至96孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)上。将所述珠用2M NaCl洗涤2次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl溶液洗涤2次，以消除非特异性信号。然后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences.)测定放射性信号。
IC 50 的测定：根据由抑制性化合物的8个点的系列稀释所得抑制数据绘制剂量-反应曲线，各一式两份。将化合物浓度对％激酶活性作图，所述浓度通过将经处理样品的CPM除以未经处理样品的CPM计算。为得出IC50值，随后将剂量-反应曲线拟合为标准S形曲线，通过非线性回归分析推导IC50值。
虽然结合上述具体实施方案描述本发明，但对于本领域普通技术人员而言，本发明的大量替换、修改和其它变化显而易见。所有这些替换、修改和变化均落入本发明的精神和范围内。

Claims (51)

1.一种化合物或所述化合物的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有下述结构式：
Figure A2007800280090002C1
其中：
R为H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基(或所述杂芳基的N-氧化物)、
-(CHR5)n-芳基、
-(CHR5)n-杂芳基、
其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可各自未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R2选自R9；烷基；烯基；炔基；CF3；杂环基；杂环基烷基；卤素；卤代烷基；芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；炔基烷基；环烷基；杂芳基；被1-6个可相同或不同，并且独立选自下文所列举R9的R9基团取代的烷基；被1-3个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的芳基；与芳基或杂芳基稠合的芳基；被1-3个可相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或杂芳基取代的杂芳基；与芳基或杂芳基稠合的杂芳基；
其中在上文关于R2的定义中的一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可未被取代或被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；
R3选自如下杂环基部分：
Figure A2007800280090003C2
Figure A2007800280090004C1
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、
-(CH2)1-3-N(R8)2、
-(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2·2NMG、
-P(O)(OH)2·2NMG、
-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)5000-OCH3、
-CH(CH2OH)(NH2)、
-CH(CH2CH2NH2)(NH2)、
-(CH2)1-3-NHR8、
-O-(CH2)1-3-N(R8)2、
-(CH2)1-3-(O-CH2CH2)2000-OCH3、
-(CHR4)-OPO3H2·2NMG、
-(CHR4)-OPO3H2、和
-O-C(O)-OR11；
R11为H或烷基；
R12选自：
H、卤素、烷基、芳基烷基-，其中所述烷基、芳基可各自未被取代或者被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、-O-P(O)(OH)2或-O-P(O)(OH)2·2NMG的部分任选取代；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3NH2、-C(O)-NH2、
Figure A2007800280090005C1
Figure A2007800280090005C2
R4为H、卤素或烷基；
R5为H、烷基、芳基或环烷基；
R6选自H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或者(i)-NR5R10部分中的R5和R10、或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可任选结合在一起形成环烷基或杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分可各自未被取代或者被一个或多个R9基团任选独立取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可各自未被取代或者被一个或多个相同或不同部分任选独立取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R13为H、卤素或烷基；
m为0-4；
n＝1-4，其可相同或不同，并被独立选择；且
p＝1-3，其可相同或不同，并被独立选择；
前提条件是，当R2为芳基时，R不为
Figure A2007800280090007C1
且进一步的前提条件是，当R为芳基烷基时，则所述芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基都含有至少三个杂原子。
2.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090007C2
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2。
3.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090008C1
其中X为-(CHR4)1-3-NH2。
4.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090008C2
Figure A2007800280090009C1
其中X为-(CH2)1-3-NHR8。
5.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090009C2
Figure A2007800280090010C1
其中X为-(CH2)1-3-N(R8)2。
6.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090010C2
Figure A2007800280090011C1
其中X为-(CH2)1-3-O-P(O)(OH)2·2NMG或-P(O)(OH)2·2NMG。
7.权力要求1的化合物，其中R11为H。
8.权力要求1的化合物，其中R11为烷基。
9.权力要求1的化合物，其中R12为H。
10.权力要求1的化合物，其中R12为烷基。
11.权力要求1的化合物，其中R8为H。
12.权力要求1的化合物，其中R8为烷基。
13.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090011C2
Figure A2007800280090012C1
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；且
R12为H。
14.权力要求1的化合物，其中R3为
Figure A2007800280090012C2
Figure A2007800280090013C1
其中：
X选自
-(CHR4)1-3-NH2、
-(CH2)1-3-NHR8、和
-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为烷基；且
R12为H。
15.权力要求1的化合物，其中：
R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A2007800280090013C2
Figure A2007800280090014C1
其中X选自-(CHR4)1-3-NH2、-(CH2)1-3-NHR8、和-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A2007800280090014C3
且R13为H。
16.权力要求1的化合物，其中：
R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A2007800280090015C1
其中X为-(CH2)1-3-N(R8)2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A2007800280090016C1
且R13为H。
17.权力要求1的化合物，其中：
R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A2007800280090016C2
Figure A2007800280090017C1
其中X为-(CHR4)1-3-NH2；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A2007800280090017C2
且R13为H。
18.权力要求1的化合物，其中：
R2为卤素或烷基；
R3为
Figure A2007800280090017C4
Figure A2007800280090018C1
其中X为-(CH2)1-3-NHR8；
R11为H；
R12为H；
n为1；
p为1或2；
R8选自H、烷基、-(CH2)1-3-NH2、-C(O)-NH2、
Figure A2007800280090018C2
Figure A2007800280090018C3
Figure A2007800280090019C1
且R13为H。
19.一种具有选自下述的结构式的化合物或其可药用盐、溶剂合物和酯：
Figure A2007800280090019C2
Figure A2007800280090020C1
Figure A2007800280090021C1
Figure A2007800280090022C1
20.至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前药用于制造抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的药物的用途。
21.至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前药用于制造治疗患者的一种或多种与激酶相关疾病的药物的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
23.权利要求22的用途，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK1、CDK2或CDK9。
24.权利要求23的用途，其中所述激酶是CDK2。
25.权利要求21的用途，其中所述激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
26.权利要求21的用途，其中所述激酶是糖原合酶激酶3(GSK3β)。
27.权利要求21的用途，其中所述疾病选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部癌、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。
28.包含(i)一定量的第一化合物，和(ii)一定量的至少一种第二化合物的组合用于制造治疗哺乳动物的一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关疾病的药物的用途，所述第一化合物是权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，所述第二化合物是抗癌药。
29.权利要求28的用途，所述用途还包括放疗。
30.权利要求28的方法，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778123、BMS 214662、
Figure A2007800280090023C1
抗EGFR抗体、
Figure A2007800280090023C2
甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、
Figure A2007800280090024C1
Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
31.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，以及至少一种可药用载体。
32.权利要求31的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
Figure A2007800280090024C2
抗EGFR抗体、
Figure A2007800280090024C3
甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、
Figure A2007800280090025C1
Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
33.权利要求31的药物组合物用于制造抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的药物的用途。
34.包含(i)一定量的第一化合物，和(ii)替莫唑胺的组合用于制造治疗哺乳动物的一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关疾病的药物的用途，所述第一化合物是权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
35.权利要求34的用途，其中所述用途还包括放疗。
36.一种药物组合物，所述组合物包含(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，和(ii)替莫唑胺。
37.权利要求36的药物组合物用于制造抑制患者的一种或多种激酶的药物的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
39.权利要求36的药物组合物用于制造治疗一种或多种与激酶相关疾病的药物的用途。
40.权利要求36的药物组合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
41.治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前药用于制造治疗癌症的药物的用途。
42.权利要求41的用途，其中所述癌症选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部癌、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。
43.包含(i)治疗有效量的一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯，和(ii)第二化合物的组合用于治疗癌症的用途，所述第二化合物是抗癌药。
44.权利要求43的用途，所述用途还包括放疗。
45.权利要求43的用途，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778123、BMS 214662、
Figure A2007800280090026C1
抗EGFR抗体、
Figure A2007800280090026C2
甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
46.包含(i)治疗有效量的一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)替莫唑胺的组合用于治疗癌症的用途。
47.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
48.权利要求47的药物组合物，所述组合物还包含抗癌药。
49.权利要求48的药物组合物，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、
Figure A2007800280090027C2
Figure A2007800280090027C3
Figure A2007800280090027C4
抗EGFR抗体、
Figure A2007800280090027C5
甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、噻替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、万珂、泽娃灵、Trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、
Figure A2007800280090028C1
Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
50.至少一种权利要求19的化合物或其可药用盐、溶剂合物、酯或前药用于制造抑制患者的一种或多种激酶的药物的用途。
51.权利要求47的药物组合物用于制造抑制患者的一种或多种激酶的药物的用途。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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