CN101316848A - 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物 Download PDF

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Abstract

在本发明许多实施方案中，提供作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新类型的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物，制备这些化合物的方法，包含一种或多种这类化合物的药物组合物，制备包括一种或多种这类化合物的药物制剂的方法，以及使用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种CDK相关疾病的方法。

Description

用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，含有该化合物的药物组合物，以及用该化合物和组合物治疗例如以下疾病的方法：癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性性疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、心血管疾病和真菌性疾病。
发明背景
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞周期和细胞增殖的驱动力。各个CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8等，在细胞周期进程中发挥截然不同的作用，可以分成G1期、S期或G2M期的酶。不受控制的增殖是癌细胞的标志，在许多严重的实体瘤中十分频繁地发生CDK功能的错误调节。CDK2和CDK4特别引人关注，因为在多种人类癌症中，其活性常常被错误调节。CDK2活性是细胞周期G1期至S期进程中所必需的，并且CDK2是G1限制点的关键组分之一。限制点用来维持细胞周期活动的固有顺序，允许细胞对刺激或增殖信号作出反应，而癌细胞中正确限制点控制的丧失促使肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制功能水平(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化水平(细胞周期蛋白E)上影响肿瘤发生。许多报道证实CDK2的辅激活蛋白即细胞周期蛋白E以及抑制剂p27，分别在下列癌中过度表达或者表达不足：乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巢癌和其它癌。有报道显示其表达的改变与增高的CDK2活性水平和低的总存活率有关。这一发现使CDK2及其调节途径成为癌症治疗研发前景中引人注目的目标。文献中曾报道指出，许多腺苷5’-三磷酸(ATP)的竞争性有机小分子及肽为CDK抑制剂，可能用于癌症治疗。U.S.6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行对各种CDK及其与不同类型癌症的关系进行了充分地描述。
CDK抑制剂广为人知。例如，Flavopiridol(式I)是一种非选择性CDK抑制剂，目前正在进行人类临床实验，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式I
其它已知的CDK抑制剂包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。‘305专利中的一个示例性化合物是：
式II
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶化合物广为人知。例如WO92/18504、WO02/50079、WO 95/35298、WO 02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公开了各种吡唑并嘧啶化合物。
需要新的治疗CKD相关疾病和病症的化合物、制剂、治疗和疗法。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或改善这类疾病和病症的化合物。
发明概述
在本发明许多实施方案中，提供作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的一类新的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备这类化合物的方法，包含一种或多种这类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这类化合物的药物制剂的方法，以及用这类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种CDK相关疾病的方法。
一方面，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式III所示的通用结构式：
Figure A20068004437300111
式III
其中：
R为杂芳基，其中所述杂芳基可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R2选自R9、烷基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、炔基烷基、环烷基、-C(O)OR4、被1-6个相同或不同且独立选自下列R9的R9基团取代的烷基、
Figure A20068004437300121
其中上述R2定义中的芳基可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、CN、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R3选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
Figure A20068004437300122
其中R3的所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及R3的结构如上所示的杂环基部分各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤基或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或者任选(i)-NR5R10部分的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分的R5和R6，可连接在一起形成环烷基或杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分各自是未取代的，或者任选独立地被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素，-CN，-NR5R6，-(CH2)nOR4，-C(O2)R6，-C(O)NR5R6，-OR6，-SR6，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4。
在另一个实施方案中，本发明公开了下式IV的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure A20068004437300141
式IV
其中R18为烷基或杂环基，其中所述杂环基通过所述杂环基上的碳原子与上式所示异噻唑环连接。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂并可用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌症、炎症和关节炎。还可用于治疗如阿尔茨海默病等神经变性性疾病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了结构式III所示的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各部分如上定义。
在另一个实施方案中，R为2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-3-基和哒嗪-3-基，其中所述吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基部分各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6和-N(R5)S(O2)R7。
在另一个实施方案中，R2为卤素、CF3、CN、低级烷基、环烷基、-OR6、-C(O)OR4、-CH2OR6、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，R3为H、卤素、低级烷基、芳基、杂芳基、-C(O)OR4、环烷基、-NR5R6、杂环基烷基、环烷基烷基、
Figure A20068004437300151
其中R3的所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、CF3、CCF3、低级烷基、CN和OR5。
在另一个实施方案中，R4为H、卤基或低级烷基。
在另一个实施方案中，R5为H或低级烷基。
在另一个实施方案中，m为0-2。
在另一个实施方案中，n为1-2。
在又一个实施方案中，R为2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基-N-氧化物、3-吡啶基-N-氧化物、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-3-基和哒嗪-3-基。
在又一个实施方案中，R2为F、Cl、Br、CF3、CN、低级烷基、环烷基或-(CH2)nOR6。
在又一个实施方案中，R3为H、低级烷基、环烷基、-C(O)OR4、芳基、杂芳基、环烷基烷基、
Figure A20068004437300161
或
Figure A20068004437300162
其中所述低级烷基、环烷基、杂芳基和芳基各自是未取代，或者任选独立地被一个或多个相同或不同的部分取代，各部分独立选自卤素、CF3、低级烷基、OMe和CN。
在又一个实施方案中，R3为：
Figure A20068004437300163
在另外又一实施方案中，R3为：
Figure A20068004437300164
在又一个实施方案中，R4为H。
在又一个实施方案中，R5为H。
在又一个实施方案中，m为0。
在又一个实施方案中，n为1。
在式IV的另一个实施方案中，R18为甲基。
在式IV的又一个实施方案中，R18为杂环基，其中所述杂环基选自：
Figure A20068004437300171
在式IV的又一个实施方案中，R18为下列杂环基：
Figure A20068004437300172
在又一个实施方案中，本发明公开了下式化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure A20068004437300173
Figure A20068004437300181
本发明化合物见表1。
表1
Figure A20068004437300191
Figure A20068004437300201
Figure A20068004437300211
Figure A20068004437300221
应当了解的是除非另有说明，否则上文使用的下列术语在整个说明书中具有以下的含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人及其它哺乳类动物。
“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指链内具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。“烷基”可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基非限制性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。“低级烯基”是指具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。“烯基″可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“亚烷基”是指从上述定义的烷基中去掉一个氢原子所得到的双官能基。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选包含约6个至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子，优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或其组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接至母核。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-。其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接至母核。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环包括约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指上述定义的环烷基部分通过烷基部分(定义如上)连接至母核。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且包含约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指上述定义的环烯基部分通过烷基部分(定义如上)连接至母核。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环系统取代基”是指与芳族或非芳族环系统连接并例如置换环系统可用氢的取代基。环系统取代基可相同或不同，各独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同并独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可指同时置换环系统两个相邻碳原子上两个可用氢(每个碳上一个H)的单一部分。该部分的实例为形成例如以下部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等：
Figure A20068004437300251
“杂芳基烷基”是指上述定义的杂芳基部分通过烷基部分(定义如上)连接至母核。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子的非芳族的饱和单环或多环系统，环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或其组合。该环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基包括约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂环基环中的任何-NH可以是被保护的，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这类保护也被视作本发明的部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系统取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
“杂环基烷基”是指上述定义的杂环基部分通过烷基部分(定义如上)连接至母核。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指包含约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子，并包含至少一个碳碳双键或碳氮双键的非芳族单环或多环系统，该环系统中的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或其组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂环烯基烷基”是指上述定义的杂环烯基部分通过烷基部分(定义如上)连接至母核。
应当注意的是，在本发明含有杂原子的环系统中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，而且也没有任何N基团或S基团处于与另外的杂原子相邻的碳上。因此，例如在以下环中：
Figure A20068004437300271
没有-OH直接连接到被标为2和5的碳上。
还应当注意的是，在本发明某些实施方案中，互变异构体(例如以下部分)被视为等同物：
Figure A20068004437300272
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如前所述。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团如前所述。通过羰基连接至母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如前所述。通过羰基连接至母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基、1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如前所述。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接至母体部分。
术语“取代(的)”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团置换，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，能够从反应混合物中分离达到可实用的纯净度，并可配制为有效的治疗药物。
术语“任选取代(的)”是指用规定基团、原子团或部分的任选取代。
有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指所述化合物从合成过程或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指所述化合物在经过本文介绍的或本领域技术人员熟知的纯化过程后获得的物理状态，有足够的纯度，使得可用本文所介绍的或本领域技术人员熟知的标准分析技术来表征。
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例及表格中出现未满足化合价的任何碳原子以及杂原子时，则假定有足够数目的氢原子来满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“保护(的)”，则这是指基团为修饰形式，以便在化合物进行反应时，排除被保护位置的不当副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，另可参考标准教科书例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或在式I中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其它各次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而获得的任何产品。
本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)。术语“前药”是指例如为药物前体的化合物，它在体内转化为式(III)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。可通过不同的机制(例如代谢过程或化学过程)产生这种转化，例如通过血液中的水解。前药用途的论述参见T.Higuchi和W.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American Pharmaceutical Association and PergamonPress，Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design，1987。
例如，如果式(III)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或酯含有羧酸官能团，则前药可包含该酸基团的氢原子被例如以下基团置换所形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式(III)化合物含有醇官能团，则可通过用例如以下的基团置换醇基的氢原子来形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的糖去掉一个羟基产生的基团)等。
如果式(III)化合物含有胺基官能团，则可通过用例如以下基团置换胺基的氢原子来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或天然的α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-(C1-C6)烷基氨基烷基或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为单-N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式存在，也可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在，本发明包括溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备法广为人知。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及氟康唑水合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备法可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12条(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一个典型的非限制性方法包括在高于环境温度的温度下，将本发明的化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，按足以形成晶体的速度使溶液冷却，然后用标准方法分离出晶体。分析技术(例如红外光谱法)显示，作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
“有效量(的)”或“治疗有效量(的)”是指本发明的化合物或组合物有效地抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。
式III和IV化合物可形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另有说明，否则在本文提及式III和IV化合物时，应当理解为包括式III和IV化合物的盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式III和IV化合物包括碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其它的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式III和IV化合物的盐可以如下形成：使式III和IV化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称tosylate)等。此外，文献中论述了通常认为适于与碱性药物化合物形成药学上可用盐的酸，例如P.Stahl等，Camille G.(主编)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(见Food&Drug Administration网站，Washington，D.C.)。这些文献的内容都通过引用结合到本文中。
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐等)、与有机碱(例如有机胺)(如二环己胺、叔丁胺等)的盐及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等等。
所有这些酸式盐及碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组：(1)由羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰酯或芳烷基磺酰酯(例如甲磺酸酯)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步用例如C1-20醇或其反应衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体都包括在本文中作为本发明的部分。
式(III)化合物可含有不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构型。式(III)化合物的所有立体异构型及其混合物，包括外消旋混合物组成本发明的一部分。另外，本发明包括所有的几何异构体和位置异构体。例如，如果式(III)化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包括在本发明范围内。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体：使对映体与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式(III)化合物可以是阻转异构体(例如取代二芳基)，被视为本发明的部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。
式(III)化合物还可能以不同的互变异构形式存在，所有这些形式都包括在本发明的范围内。同样，本发明还包括例如化合物所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明的范围包括本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由各种取代基上的不对称碳所致而存在的立体异构体，包括对映异构体(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映异构体，还有位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。例如，如果式(III)化合物含有双键或稠环，则顺式和反式以及混合物均包括在本发明范围内。同样，本发明还包括例如化合物的所有酮-烯醇形式和亚胺-烯胺形式。例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本上不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其它立体异构体的混合物或与所选的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定义的S构型或R构型。所使用的“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法和/或分级结晶法)，根据非对映体的理化差异，将非对映体混合物分离成各个非对映体。可按以下方法分离对映体：使对映体与合适的旋光化合物(例如手性醇或Mosher酰氯等手性助剂)反应，将对映体混合物转化成非对映体混合物后，分离非对映体，并将各个非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。同样，一些式(III)化合物可以是阻转异构体(例如取代二芳基)，被视为本发明的部分。还可使用手性HPLC柱分离对映体。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，该化合物与本文所述化合物相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或质量数的原子置换。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(III)化合物(例如用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备，具有可检测性，故是特别优选的。此外，用较重同位素例如氘(即2H)取代，由于更高的代谢稳定性(例如体内半寿期延长或剂量需求减少)，从而可提供某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通常可根据类似于本文以下流程和/或实施例中所公开的方法，用合适的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式(III)化合物。
式III或IV化合物的多晶型物以及式III或IV化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物也包括在本发明范围内。
术语“药物组合物”还包括含一种以上(例如两种)的药用活性剂(例如本发明化合物和选自本文所示其它药物的其它药物)以及任何药学上无活性的赋形剂的散装组合物和单独剂量单位。散装组合物和各单独剂量单位可含有固定量的上述“一种以上的药用活性剂”。散装组合物是还没有形成单独剂量单位的材料。示例性的剂量单位是口服剂量单位(例如片剂、丸剂等)。同样地，本文所述通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法也包括给予上述散装组合物和单独剂量单位。
本发明的化合物具有药理性质，具体地讲，式III或式IV化合物可以是例如以下蛋白激酶的抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)等。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。预期新的式III或式IV化合物用于治疗增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经疾病/神经变性性疾病、关节炎、炎症、抗增殖(例如视网膜病)、神经元疾病、脱发病和心血管疾病。许多这类疾病和病症可参见之前引用的U.S.6,413,974，该专利通过引用结合到本文中。
更具体地讲，式III和IV化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；
髓系造血系统肿瘤，包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
间充质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢神经系统和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。
由于CDK在整体调节细胞增殖中的关键作用，其抑制剂可用作可逆的细胞抑制剂，可用于治疗以细胞增殖异常为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
式III和IV化合物还可用于治疗阿尔茨海默病，正如最近发现CDK5参与τ蛋白磷酸化所提示的一样(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式III和IV化合物可诱导或抑制细胞凋亡。在多种人类疾病中凋亡反应失常。作为细胞凋亡调谐剂的式III和IV化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒)、防止受HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫病(包括但不限于系统性红斑性狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导性肝病、酒精性肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维变性、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
作为CDK抑制剂的式III和IV化合物可以调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，这些物质可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
式III和IV化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防的定义是通过阻断诱变活动的启动或者通过阻断已遭攻击的恶化前细胞的进程，抑制侵袭性癌的发展或者抑制肿瘤复发。
式III和IV化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
式III和IV化合物还可用作其它蛋白激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，因此有效用于治疗与所述其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明另一方面是治疗患有与CDK相关疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，该方法通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式III和IV化合物或该化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂量约为0.001-500mg/kg体重/天的式III或IV化合物。尤其优选的剂量约为0.01-25mg/kg体重/天的式III或IV化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物可与一种或多种抗癌治疗(例如放射疗法)和/或一种或多种抗癌药联用(同时或序贯给予)，所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(taxanes)(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、camptostar或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或epothilones)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336，得自Schering-Plough公司Kenilworth、New Jersey))、tipifarnib(
Figure A20068004437300381
或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂、得自BristoL-Myers SquibbPharmaceuticals、Princeton、New Jersey)；信号转导抑制剂(例如Iressa(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals、England)、Tarceva(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干扰素例如intron(得自Schering-Plough公司)、Peg-Intron(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂和吉西他滨。
其它抗癌(亦称抗肿瘤)药包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、曲妥单抗、托西莫单抗(Bexxar)、万珂(Velcade)、Zevalin、Trisenox、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、Erbitux、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、Trastuzumab、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225(或Merck KGaA，Darmstadt，Germany的西妥昔单抗)和Campath。
本发明化合物还特别用于与替莫唑胺和/或放射疗法联用(共同、同时或序贯使用)。
如果配制成固定剂量，则这些组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其它在剂量范围内的药用活性成分或治疗。例如，曾发现CDC2抑制剂奥罗莫星与已知的细胞毒药物在诱导细胞凋亡中协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合剂型不适宜时，式III和IV化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒药物一起序贯给予。本发明不限制给药顺序，可以在已知的抗癌药或细胞毒药物给药前或给药后给予式III和IV化合物。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒活性受抗癌药给药顺序的影响(Cancer Research，(1997)57，3375)。这些技术为本领域技术人员以及主治医师所掌握。
因此，一方面，本发明包括包含一定量的至少一种式III或IV化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药与一定量的一种或多种上述抗癌治疗和抗癌药的组合，其中所述化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
本发明化合物的药理性质可通过许多药理实验予以证实。已经对本发明的化合物及其盐进行了下述示例性的药理实验。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含至少一种式III或IV化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及至少一种药学上可接受的载体。
对于由本发明所述化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包括约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物制备方法的实例可参见A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可能提及的实例是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液或者用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂而添加的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂，可与药学上可接受的载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。
所包括的还有在临用前转化成适于口服或胃肠外给药的液体制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域此目的的常规作法一样。
本发明化合物还可以皮下递药。
优选化合物经口服给药。
优选药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被分成大小适宜的单位剂量，其中含有合适剂量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分。
制剂的单位剂量中，活性化合物的含量可根据具体应用，在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg间变动或调整。
所使用的实际剂量可根据患者需求和待治疗疾病的严重程度而变化。本领域技术人员掌握如何确定特殊情况下的合适剂量方案。为方便起见，总日剂量可拆分并按需要在一天内分次给予。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率，将根据主治临床医师对患者的年龄、状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给药，一般推荐的日剂量方案可介于约1mg/天至约500mg/天、优选1mg/天至200mg/天之间，按2-4次分剂给予。
本发明另一方面为药盒，该药盒包括治疗有效量的至少一种式III或IV化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。
本发明再一方面为药盒，该药盒包括一定量的至少一种式III或IV化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及一定量的至少一种上述抗癌疗法和/或抗癌药，其中两种或更多种成分的含量产生所需的治疗效果。
下面的制备方法和实施例用来示例性地说明本发明所公开的内容，这些方法和实施例不能解释为是对本发明公开内容的限制。备选的机制途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
如果提供NMR数据，则1H谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，以距Me4Si的ppm低磁场表示，括号内表明质子数、峰裂数和耦合常数(赫兹)。如果提供LC/MS数据，则用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm内径；梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间和所观察到的母离子。
下列溶剂和试剂可使用其缩写词：
薄层色谱法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振波谱法：NMR
液相色谱-质谱法：LCMS
高分辨质谱法：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃
实施例
一般而言，可以通过以下流程1所示的总线路来制备本发明所述化合物。
流程1
起始原料腈用叔丁醇钾和甲酸乙酯处理得到中间体烯醇2，该烯醇用肼处理得到所需的取代的3-氨基吡唑。类型3的化合物与适当官能化的类型5的酮酸酯缩合，得到流程3所示的吡啶酮6。该通用路线所用的酮酸酯是市售的，或者可通过流程2所示方法制备。
流程2
流程3
Figure A20068004437300432
可以通过用POCl3处理吡啶酮8来制备类型9的氯化物。当R2等于H时，则类型9的化合物可能通过亲电卤化、酰化和各种其它亲电芳香取代在该位置上发生取代。
可以通过与流程3所示合适的胺反应，置换类型9化合物的氯，完成N7-氨基官能团的引入。
当类型6化合物的R3＝OEt时，可按流程4所示方法容易地制备类型12的二氯化物。7-氯化物的选择性置换得到类型13的化合物，该化合物可容易地转化成类型14的产物。
流程4
制备实施例：
制备实施例1：
Figure A20068004437300442
步骤A：
Figure A20068004437300443
采用德国专利DE 19834047 A1第19页的方法。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的无水THF(40ml)溶液中滴加环丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的无水THF(4ml)溶液。立即形成沉淀。将该混合物搅拌12小时。真空浓缩后残余物与Et2O(50ml)一起搅拌。倾析所得残余物，用Et2O(2×50ml)洗涤后，真空除去残余物中的Et2O。将残余物溶于冷水(20ml)，用12N HCl调节pH至4-5。混合物用CH2Cl2(2×50ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到醛，为黄褐色液体。
步骤B：
Figure A20068004437300451
将得自制备实施例1步骤A的产物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2·H2O(1.95g，0.039mol)和1.8g(0.029摩尔)的冰CH3CO2H(1.8g，0.029mol)溶于EtOH(10ml)。使之回流6小时后真空浓缩。将残余物在CH2Cl2(150ml)中调成浆状，用1N NaOH调节pH至9。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩，得到产物，为蜡状橙色固体。
制备实施例2-4：
用与制备实施例1所述基本相同的方法，只是代以表2第2栏的腈，来制备表2第3栏的化合物：
表2
Figure A20068004437300452
制备实施例4：
Figure A20068004437300453
按(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)所述方法进行反应。因此，在-65℃至-70℃下，向二异丙基氨基锂于THF中的搅拌溶液中滴加新蒸馏的乙酸乙酯。将所得溶液搅拌30分钟后，向其中加入酰氯的THF溶液。在-65℃至-70℃下，将反应混合物搅拌30分钟后，加入1N HCl溶液终止。使所得两相混合物升温至环境温度。所得混合物用EtOAc(100ml)稀释，收集有机层。水层用EtOAc(100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩后得到粗制β-酮酸酯，用于随后的缩合。
制备实施例5-10：
用与制备实施例4所述基本相同的方法，只是代以表3第2栏的酰氯，来制备表3第3栏的β-酮酸酯：
表3
Figure A20068004437300461
Figure A20068004437300471
制备实施例11：
Figure A20068004437300472
在-20℃至-30℃下，向该酸的THF溶液中依次加入Et3N和氯甲酸异丁酯。在-20℃至-30℃下，将混合物搅拌30分钟后，在氩气氛下滤出盐酸三乙胺，在-65℃至-70℃下，将滤液加到LDA-EtOAc反应混合物(按方法A所示方法制备)中。加入1N HCl后，进行反应混合物常规的后处理，蒸发溶剂，分离出粗制的β-酮酸酯。将粗产物用于随后的缩合。
制备实施例12-13.12：
用与制备实施例11所述基本相同的条件，只是代以表4第2栏所示羧酸，来制备表4第3栏的化合物：
表4
Figure A20068004437300481
制备实施例13.13：
Figure A20068004437300482
在氮气氛下，将SOCl2(18.5ml)慢慢加到该酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0ml)于无水CH2Cl2(60ml)中的搅拌混合物中。将混合物在25℃下搅拌20分钟，然后向其中加入Meldrum酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，在氮气氛下，将混合物搅拌1小时。然后加入Et2O(2L)，混合物用1M HCl(3×500ml)、盐水(500ml)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤，使溶剂蒸发。将残余物溶于MeOH(580ml)，使混合物回流4小时。使溶剂蒸发，残余物用硅胶柱色谱法纯化(10∶1CH2Cl2/EtOAc为洗脱液)。得到浅黄色油状物(26.5g，43％)。
制备实施例14：
Figure A20068004437300483
将3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)和苯甲酰基乙酸乙酯(4.58ml，11当量)的AcOH(15ml)溶液加热回流3小时。使反应混合物冷却至室温后真空浓缩。所得固体用EtOAc稀释，过滤得到白色固体(2.04g，收率40％)。
制备实施例15-32.16：
用与制备实施例14所述基本相同的方法，只是代以表5第2栏所示的氨基吡唑和表5第3栏所示酯，来制备表5第4栏所示化合物：
表5
Figure A20068004437300491
Figure A20068004437300501
Figure A20068004437300511
制备实施例33：
Figure A20068004437300531
使苯甲酰基乙酸乙酯(1.76ml，1.1当量)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)与AcOH(5.0ml)和H2O(10ml)加热回流72小时。使所得溶液冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc稀释。所得沉淀物经过滤，用EtOAc洗涤后，真空干燥(0.47g，收率21％)。
制备实施例33.10：
Figure A20068004437300532
采用美国专利3,907,799的方法。钠(2.3g，2当量)分批加到EtOH(150ml)中。当钠完全溶解时，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1当量)，所得溶液加热回流3小时。使所得悬浮液冷却至室温后过滤。滤饼用EtOH(100ml)洗涤后溶于水(250ml)。使所得溶液在冰浴中冷却，用浓盐酸调节pH至1-2。所得悬浮液经过滤，用水(100ml)洗涤并真空干燥后，得到白色固体(4.75g，收率63％)。
制备实施例33.11-33.12：
用与制备实施例33.10所述基本相同的方法，只是代以表5.1第2栏所示化合物，来制备表5.1第3栏所示化合物：
表5.1
制备实施例34：
Figure A20068004437300542
将按制备实施例14制备的化合物(1.0g，4.73mmol)于POCl3(5ml)和吡啶(0.25ml)中的溶液在室温下搅拌3天。所得浆状物用Et2O稀释，过滤，固体残余物用Et2O洗涤。使合并的Et2O洗涤物冷却至0℃并用冰处理。当剧烈反应停止时，所得混合物用水稀释，分离，水层用Et2O萃取。合并的有机层用水和饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到浅黄色固体(0.86g，收率79％)。LCMS：MH+＝230。
制备实施例35-53.16：
用与制备实施例34所述基本相同的方法，只是代以表6第2栏的化合物，来制备表6第3栏的化合物：
表6
Figure A20068004437300543
Figure A20068004437300551
Figure A20068004437300561
制备实施例53.17：
Figure A20068004437300581
在氮气氛下，使POCl3(62ml)、二甲基苯胺(11.4g，2.8当量)和按制备实施例33.10制备的化合物(4.75g，0.032mol)冷却至5℃。使反应混合物升温至60℃后搅拌过夜。使反应混合物冷却至30℃，减压蒸馏出POCl3。将残余物溶于CH2Cl2(300ml)后倒入冰中。搅拌15分钟，混合物用固体NaHCO3调节pH至7-8。两离各层，有机层用水(3×200ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用50∶50CH2Cl2∶己烷溶液为洗脱液以洗脱二甲基苯胺)。将洗脱液更换为75∶25CH2Cl2∶己烷以洗脱所需产物(4.58g，收率77％)。MS：MH+＝188。
制备实施例53.18-53.19：
用与制备实施例53.17所述基本相同的方法，只是代以表6.10第2栏的化合物，来制备表6.10第3栏所示化合物：
表6.10
Figure A20068004437300582
制备实施例54：
Figure A20068004437300591
按制备实施例34制备的化合物(0.10g，0.435mmol)的CH3CN(3ml)溶液用N-溴丁二酰亚胺(“NBS”)(0.085g，1.1当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时后减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷溶液为洗脱液)(0.13g，收率100％)。LCMS：Mh+＝308。
制备实施例55-68.16：
用与制备实施例54所述基本相同的方法，只是代以表7第2栏所示化合物，来制备表7第3栏所示化合物：
表7
Figure A20068004437300592
Figure A20068004437300601
Figure A20068004437300611
Figure A20068004437300621
制备实施例69：
按制备实施例35制备的化合物(0.3g，1.2mmol)的CH3CN(15ml)溶液用NCS(0.18g，1.1当量)处理，使所得溶液加热回流4小时。再次加入NCS(0.032g，0.2当量)，使所得溶液在回流下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物用快速色谱法纯化(用20％EtOAc/己烷溶液为洗脱液)(0.28g，收率83％)。LCMS：MH+＝282。
制备实施例70：
用与制备实施例69所述基本相同的方法，只是代以表8第2栏所示化合物，来制备表8第3栏所示化合物：
表8
Figure A20068004437300623
制备实施例71：
Figure A20068004437300631
向得自制备实施例34的化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6ml)溶液中加入POCl3(1.24ml，3.05当量)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，加入冰猝灭过量的POCl3。所得溶液用1N NaOH中和，用水稀释后，用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用5％MeOH/CH2Cl2溶液为洗脱液)(0.95g，收率85％)。LCMS：MH+＝258。
制备实施例72：
Figure A20068004437300632
向制备实施例71的产物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中加入NaBH4(0.041g，1.1当量)，将所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物通过加入水猝灭，用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用60∶40己烷∶EtOAc混合物为洗脱液)(0.17g，收率69％)。LCMS：MH+＝260。
制备实施例73：
Figure A20068004437300633
将按制备实施例72制备的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088ml，2.0当量)、50％NaOH(0.26ml)和催化性Bu4NBr的CH2Cl2(4ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用30％EtOAc/己烷溶液为洗脱液)(0.062g，收率48％)。
制备实施例74：
使按制备实施例35制备的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2当量)和4-氨基吡啶(1.1当量)在5ml CH3CN中反应2天后减压浓缩。使残余物在水与CH2Cl2之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用5％(10％NH4OH/MeOH)溶液/CH2Cl2为洗脱液)，得到所需产物。
制备实施例75：
Figure A20068004437300642
使得自制备实施例74的化合物(0.91mmol)、BOC2O(0.22g，1.1当量)和DMAP(0.13g，1.1当量)在二噁烷(10ml)中于室温反应3天。再次加入BOC2O(0.10g，0.5当量)后搅拌4小时。然后真空浓缩，用饱和NaHCO3(15ml)稀释后，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用5％(10％NH4OH/MeOH)溶液/CH2Cl2为洗脱液)，得到产物。
制备实施例76：
Figure A20068004437300651
用与制备实施例54所述基本相同的方法，只是代以制备实施例75所制备的化合物，制备上述产物。
制备实施例77：
Figure A20068004437300652
使制备实施例76的产物(0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0当量)、K3PO4(0.19g，3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)在回流的DME(16ml)和水(4ml)中反应7小时。使所得溶液冷却至室温，用水(10ml)稀释后，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用2.5％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液为洗脱液)，得到产物。
制备实施例78：
Figure A20068004437300653
向按制备实施例53.17制备的化合物(0.25g，1.3mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入iPr2NEt(0.47ml，2.0当量)和3-氨基甲基吡啶(0.15ml，1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌72小时。反应混合物用水稀释后用EtOAc萃取。合并的有机层用H2O和饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化。
制备实施例79-81：
用与制备实施例78所述基本相同的方法，只是代以表8.10第2栏所示化合物，来制备表8.10第3栏所示化合物。
表8.10
Figure A20068004437300661
制备实施例82：
用与制备实施例75所述基本相同的方法，只是代以得自制备实施例80的化合物，来制备上述化合物。
实施例1：
Figure A20068004437300672
按制备实施例74所述方法，使得自制备实施例54的产物(0.875mmol)、4-氨基吡啶(0.12g，1.3当量)和K2CO3(0.24g，2当量)在CH3CN(5ml)中反应得到产物。
实施例2-46.18：
用与实施例1基本相同的方法，只是用表9第2、3栏所示反应物，可以得到第4栏所示产物。
表9
Figure A20068004437300673
Figure A20068004437300681
Figure A20068004437300691
Figure A20068004437300701
Figure A20068004437300711
Figure A20068004437300721
Figure A20068004437300731
Figure A20068004437300741
Figure A20068004437300761
Figure A20068004437300771
实施例47：
Figure A20068004437300781
在0℃下，将TFA(0.5ml)加到按制备实施例76制备的化合物(0.16mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，将溶液搅拌2.5小时。使之在4℃保存过夜，届时再次加入TFA(0.5ml)。搅拌4小时后真空浓缩。用1N NaOH中和后用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(用2.5％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液为洗脱液)，得到产物。
实施例48：
Figure A20068004437300782
步骤A
在室温下，向5-氯加合物的二噁烷/DIPEA(2.5/1.0)溶液中滴加环戊胺(1.2当量)。使所得溶液在回流下搅拌16小时后冷却至室温，减压浓缩。粗产物用制备型薄层色谱法纯化(8×1000μm)。
步骤B：
在室温下，向按实施例48步骤A制备的化合物的CH2Cl2溶液中滴加TFA(5当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时后减压浓缩。将粗产物再溶于CH2Cl2，有机层依次用NaHCO3饱和水溶液(2×2ml)和盐水(1×2ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。粗产物用制备型薄层色谱法纯化(8×1000μM)。
实施例49-58：
用与实施例48所述基本相同的方法，只是代以表10第2栏的氯化物，来制备表10第3栏所示化合物。
表10
Figure A20068004437300791
Figure A20068004437300801
实施例59：
Figure A20068004437300811
在环境温度下，向按实施例46.14制备的化合物的无水乙腈溶液中滴加TMSI(4当量)。10分钟后，真空除去乙腈。所得黄色泡沫状物用2N HCl溶液(7ml)处理后，立即用Et2O洗涤(5次)。用50％NaOH(水溶液)调节该水溶液的pH至10，用NaCl使溶液饱和后用CH2Cl2萃取(5次)，分离得到所需产物。
实施例60-62：
用与实施例58所述基本相同的方法，只是代以表11第2栏所示化合物，来制备表11第3栏所示化合物。
表11
Figure A20068004437300812
Figure A20068004437300821
制备实施例83
Figure A20068004437300822
步骤A
按照WO 2004/014910 A1(第32页)所述方法，由4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0mmol量)制备4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。粗制残余物无需纯化即可用于步骤B。
步骤B
使粗制的4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1/1THF/乙醇(10ml)溶液冷却至0℃，用硫化氢气体处理约5分钟。将管密封并在85℃下加热4小时。使反应容器在冰浴中冷却，小心排气，使反应混合物浓缩。粗制残余物无需进一步纯化即可用于步骤C。
步骤C
在室温下，向得自B部分的粗制残余物和碳酸钾(2.1g，15.0mmol)的乙醚(15ml)溶液中滴加碘(1.02g，4.0mmol)的乙醚(6ml)溶液。将混合物在室温下再搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯洗涤，合并的有机提取物用水、盐水洗涤后干燥(硫酸钠)。残余物用色谱法纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到250mg 4-(5-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(基于4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的收率为9％)。LCMS：(M-C4H8)+＝228.1。
制备实施例84：
Figure A20068004437300831
在室温下，向盐酸5-氨基-3-甲基异噻唑(0.29g，1.92mmol)的DMSO(2.5ml)的溶液中分批加入NaH(92mg，3.85mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，随之滴加得自制备实施例68.16的7-Cl加合物(0.40g，0.96mmol)的DMSO(3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌12小时，用NH4Cl饱和水溶液(5ml)处理。混合物用10％IPA/CH2Cl2(3×10ml)萃取，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后减压浓缩。粗产物用水(2ml)稀释，滤出所得沉淀物(“ppt”)。ppt用冷水(2×2ml)洗涤后，高真空干燥，得到0.45g(95％)。LC-MS：495.3[M+H]80％纯度。
制备实施例84.10
Figure A20068004437300832
采用制备实施例84所述方法，得自制备实施例68.16的Boc衍生物用得自制备实施例83的胺处理，可得到标题化合物。
制备实施例85：
Figure A20068004437300841
在室温下，向得自制备实施例84的3-Br加合物(0.49g，0.99mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中依次加入Boc2O(0.64g，2.97mmol)、Et3N(0.17ml，1.2mmol)和DMAP(0.15g，1.2mmol)。将所得溶液搅拌16小时后加入盐水(1ml)。分层后，水层用CH2Cl2(3×2ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤后减压浓缩。粗产物用制备型薄层色谱法纯化(6×1000μM板，用3∶1己烷/EtOAc混合物为洗脱液)，得到产物(0.31g，收率53％，褐色固体)。LC-MS：＝595.3[M+H]99％纯度。
制备实施例85.10
Figure A20068004437300842
采用制备实施例85所述方法，处理得自制备实施例84.10的Boc衍生物可得到标题化合物。
制备实施例86：
向得自制备实施例85的Boc衍生物(0.30g，0.51mmol)与DME/H2O(3ml/1ml)的混合物中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑(0.21g，1.0mmol)和K3PO4(0.32g，1.53mmol)。搅拌下向溶液中通入氮气20分钟，随之加入PdCl2(dppf)(42mg，0.051mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌12小时。使混合物冷却至室温，减压浓缩后置于高真空。粗产物用制备型薄层色谱法纯化(6×1000μM板，用25∶1CH2Cl2/MeOH混合物为洗脱液)，得到产物(90mg，收率44％，橙色半固体)。LC-MS：＝595.1[M+H]85％纯度。
制备实施例86.10
Figure A20068004437300852
采用制备实施例86所述方法，处理得自制备实施例85.10的Boc衍生物，可得到标题化合物。
实施例84：
Figure A20068004437300861
在0℃下，向得自制备实施例86的吡唑加合物(50mg，0.084mmol)与CH2Cl2(2ml)的混合物中滴加TFA(0.6ml)。将所得混合物在室温下搅拌12小时后，减压浓缩。将粗产物溶于7M NH3的MeOH(3ml)溶液中并搅拌2小时。使混合物减压浓缩并置于高真空。粗产物用制备型薄层色谱法纯化(4×1000μM板，用10∶1CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的混合物为洗脱液)，得到产物(10mg，30％收率，玉米色固体)，熔点167-170℃，LC-MS：＝395.2[M+H]95％纯度。
实施例84.10：
采用实施例84所述方法，处理得自制备实施例86.10的Boc衍生物可提供标题化合物。
实验：本发明化合物的实验可如下进行。
杆状病毒构建：经PCR将细胞周期蛋白E克隆至pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)，将5个组氨酸残基加至氨基端，以便在镍树脂上进行纯化。所表达的蛋白质大约为45kDa。经PCR将CDK2克隆至pVL1393，将血细胞凝集素附加表位加至羧基端(YDVPDYAS)。所表达的蛋白质大小约为34kDa。
酶的制备：用表达细胞周期蛋白E和CDK2的重组杆状病毒共感染SF9细胞48小时，感染复数相等(MOI＝5)。在1000RPM下离心10分钟收获细胞，在冰浴中，使沉淀在沉淀体积5倍的裂解缓冲液中裂解30分钟，裂解缓冲液含有50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。将裂解物在15000RPM下离心10分钟，保留上清液。5ml镍微珠(bead)(对于1升SF9细胞)用裂解缓冲液(QiagenGmbH，Germany)洗涤3次。将咪唑加到杆状病毒上清液中至终浓度为20mM，然后与镍微珠一起于4℃温育45分钟。蛋白质用含有250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱。洗脱液在2升激酶缓冲液中透析过夜，激酶缓冲液含有50mM Tris(pH 8.0)、1mM DTT、10mMmgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油。将酶等分并保存于-70℃下。
体外激酶测定：用蛋白质结合低的96孔板(Corning Inc，Corning，New York)进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶测定。用含有50mM Tris(pH 8.0)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液将酶稀释至终浓度50μg/ml。这些反应所用的底物是衍生自组蛋白H1(得自Amersham，UK)的生物素化肽。使底物在冰浴中融化，用激酶缓冲液稀释至2μM。化合物用10％DMSO稀释至所需浓度。对于每个激酶反应，将20μl 50μg/ml的酶溶液(1μg酶)与20μl 2μM的底物溶液混匀后，与10μl经稀释的化合物在各孔中混合用于测定。加入50μl2μM ATP和0.1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)后开始激酶反应。使反应在室温下进行1小时。通过加入200μl含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA微珠(得自Amersham，UK)的终止缓冲液15分钟，终止反应。然后用Filtermate通用收获器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，将SPA微珠俘获在96孔GF/B滤膜板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。通过将微珠用2M NaCl洗涤2次后再用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤2次，消除非特异性信号。然后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，测定放射活性信号。
IC50测定：由所产生的抑制数据绘制剂量-反应曲线，各测定一式两份，数据得自抑制化合物8个点的连续稀释。将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算出％激酶活性，以化合物浓度对％激酶活性作图。为了得出IC50值，剂量-反应曲线进而用标准S形曲线拟合，通过非线性回归分析推出IC50值。
尽管结合上述具体实施方案阐明了本发明，但是对本领域普通技术人员来说，本发明的许多替换、修改及其它变化是显而易见的。所有这样的替换、修改及变化均落入本发明的精神和范围之内。

Claims (24)

1.一种下式化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure A2006800443730002C1
其中R18为烷基或杂环基，所述杂环基通过所述杂环基上的碳原子与上式所示异噻唑环连接。
2.权利要求1的化合物，其中R18为甲基。
3.权利要求1的化合物，其中所述杂环基选自：
Figure A2006800443730002C2
4.权利要求3的化合物，其中所述杂环基为：
Figure A2006800443730003C1
5.一种下式的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：
Figure A2006800443730003C2
6.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶。
7.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者的一种或多种与激酶相关的疾病。
8.权利要求7的用途，其中所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
9.权利要求8的用途，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK1、CDK2或CDK9。
10.权利要求9的用途，其中所述激酶是CDK2。
11.权利要求7的用途，其中所述激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
12.权利要求7的用途，其中所述激酶是糖原合酶激酶3(GSK3β)。
13.权利要求7的用途，其中所述疾病选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部癌、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
14.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和(ii)抗癌药的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病。
15.权利要求14的用途，该用途还包含使用放射疗法。
16.权利要求14的用途，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、epothilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、甲磺酸伊马替尼、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、Zevalin、Trisenox、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、Erbitux、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、Trastuzumab、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体。
18.权利要求17的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、epothilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、甲磺酸伊马替尼、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、Zevalin、Trisenox、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、Erbitux、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、Trastuzumab、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
19.权利要求17的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶。
20.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述癌症选自：
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包括鳞状细胞癌在内的皮肤癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部癌、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
22.(i)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药和(ii)抗癌药的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.权利要求21的用途，该用途还包含使用放射疗法。
24.权利要求22的用途，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、epothilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、甲磺酸伊马替尼、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯丁、曲妥单抗、托西莫单抗、万珂、Zevalin、Trisenox、适罗达、长春瑞滨、卟吩姆、Erbitux、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、Trastuzumab、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和Campath。
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