CN101573363B - 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖的吡唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明在其许多的实施方案中提供了一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物配制剂的方法，和使用这样的化合物或者药物组合物来治疗、预防、抑制或者改善与CDK相关的一种或多种疾病的方法。

Description

作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖的吡唑并嘧啶
发明领域
本发明涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其用作蛋白激酶抑制剂(例如诸如细胞周期蛋白依赖性激酶，丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)等等的抑制剂)，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物来治疗例如诸如下面的疾病的治疗方法：癌症，炎症，关节炎，病毒病，神经退变性疾病例如阿尔茨海默疾病，心血管疾病和真菌疾病。本申请要求美国临时专利申请系列号No.60/408027(申请日2002年9月4日)和系列号No.60/421959(申请日2002年10月29日)的优先权。
发明背景
蛋白激酶抑制剂包括激酶例如诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等的抑制剂。蛋白激酶抑制剂例如由M.Hale等人描述在WO02/22610A1中和由Y.Mettey等人描述在J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。单个的CDK例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等在细胞的周期发展中起着不同的作用，并且可以被分类为G1、S或者G2M相酶。不受控的增殖是癌症细胞的特点，并且CDK功能的误调节在许多重要的实心瘤中频繁出现。CDK2和CDK4是特别令人感兴趣的，这是因为它们的活动性在广泛种类的人类癌症中经常被误调节。CDK2的活动性需要细胞周期通过G1发展到S相，并且CDK2是G1检查点的一个关键的成分。检查点用于保持细胞周期事件的正确次序，并使得细胞对于损伤或者对于增殖性信号作出响应，而在癌细胞中的正确检查点的失去导致了肿瘤发生。CDK2路径在肿瘤抑制功能(例如p52，RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤的发生。许多的报告已经证实共活化剂、细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂p27都在乳房，结肠，非小细胞肺，胃的，前列腺，膀胱，非霍奇金淋巴瘤，卵巢的和其它癌症中分别是过表达的或者不足表达的。它们改变的表达已经显示出与增加的CDK2活动性程度和差的整体存活相关。这个观察资料使得CDK2和它的调节路径成为发展多年的目标，文献中已经报道了许多的腺苷5′-三磷酸酯(ATP)竞争性小的有机分子以及肽类作为CDK抑制剂用于癌症的潜在治疗。US6413974第1栏第23行-第15栏第10行提供了一种对于不同的CDK和它们与不同类型癌症的关系作出了很好的说明。
CDK抑制剂是已知的。例如flavopiridol(式I)是一种非选择性CDK抑制剂，其目前正进行人类的临床试验，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
Figure G2007800446523D00021
式I
其它已知的CDK抑制剂包括例如olomoucine(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。US6107305描述了一些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。该′305专利的一种示例性的化合物具有下式II：
Figure G2007800446523D00031
式Il
K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公开一些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如WO92/18504，WO02/50079，WO95/35298，WO02/40485，EP94304104.6，EP0628559(对应于US专利5602136，5602137和5571813)，US6383790，Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19517和Chem.Pharm.Bull.，(1962).10620中公开不同的吡唑并嘧啶。其它令人感兴趣的公开文献是：WO03/101993(2003年12月11日公开)，WO03/091256(2003年11月6日公开)和DE10223917(2003年12月11日公开)。本申请的系列母案系列号No.11/245401(申请日：2005年10月6日，其在2006年6月15日作为US2006/0128725而公开)，系列号No.10/776988(申请日2004年2月11日，其在2004年10月21日作为US2004/0209878而公开)和系列号No.10/654546(申请日2003年9月3日，其在2004年3月18日作为WO2004/022561而公开)应当被视为本发明的一部分。
这里需要一种新的化合物、配制剂、处理和治疗来治疗与CDK相关的疾病和紊乱。所以，本发明的目标是提供化合物，其在治疗或者预防或者改善这样的疾病和紊乱中是有用的。
发明概述
在它的许多实施方案中，US专利申请系列No.11/245401(申请日2005年10月6日，其在2006年6月15日作为US2006/0128725而公开，和现在的US7196078)在此被提及来提供了一类新颖的作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物配制剂的方法，和使用这样的化合物或者药物组合物来治疗、预防、抑制或者改善与CDK相关的一种或多种疾病的方法。
在一方面，前述的US专利申请系列No.11/245401(现在的US7196078)公开了一种化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药，所述的化合物具有式III所示的通用结构：
Figure G2007800446523D00041
式III
其中：
R是H，烷基，链烯基，炔基，芳基烷基，芳基链烯基，环烷基，环烷基烷基，链烯基烷基，炔基烷基，杂环，杂环烷基，杂芳基烷基(包括所述的杂芳基的N-氧化物)，-(CHR5)n-芳基，-(CHR5)n-杂芳基，
Figure G2007800446523D00042
其中每个所述的烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环基和杂芳基可以是未被取代的或者是任选地用一种或多种部分(moieties)取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-C(R4R5)P-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R2选自H，R9，烷基，链烯基，炔基，CF3，杂环基，杂环烷基，卤素，卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，炔基烷基，环烷基，杂芳基，用1-6个R9基团取代的烷基(该R9基团可以相同或者不同，并且独立地选自下面所示的R9的列表)，用1-3个芳基或者杂芳基基团取代的芳基(该1-3个芳基或者杂芳基基可以是相同或者不同的，并且独立地选自苯基，吡啶基，硫代苯基，呋喃基和噻唑并基团)，用芳基或者杂芳基基团稠合的芳基，用1-3个芳基或者杂芳基基团取代的杂芳基(该1-3个芳基或者杂芳基基可以是相同或者不同的，并且独立地选自苯基，吡啶基，硫代苯基，呋喃基和噻唑并基团)，用芳基或者杂芳基基团稠合的杂芳基，
其中上述的R2定义中的一种或多种的芳基和/或一种或多种的杂芳基可以是未被取代的或者是任选的用一种或多种部分(moieties)取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，-CN，-OR5，-SR5，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-NR5R6，-C(O)NR5R6，CF3，烷基，芳基和OCF3；
R3选自H，卤素，-NR5R6，-OR6，-SR6，-C(O)N(R5R6)，烷基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基和杂芳基烷基，
Figure G2007800446523D00052
其中每个所述的用于R3的烷基，环烷基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基和杂芳基烷基以及用于R3的杂环基部分(其的结构刚刚在上面给出)可以是未被取代的或者任选的独立的用一种或多种部分取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，CF3，CN，-OCF3，-(CR4R5)POR5，-OR5，-NR5R6，-(CR4R5)PNR5R6，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-SR6，-S(O2)R6，-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7，-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)和-N(R5)C(O)NR5R6，并限定邻近杂环的氮原子的碳不带有-OR5部分；
R4是H，卤代或者烷基；
R5是H，烷基，芳基，杂芳基或者环烷基；
R6选自H，Boc，烷基，链烯基，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，环烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，和杂芳基烷基，其中每个所述的烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，和杂芳基烷基可以是未被取代的或者任选的用一种或多种部分取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立的选自卤素，烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-C(R4R5)p-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基，和杂芳基烷基，其中每个所述的烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，杂环基，杂环烷基，杂芳基和杂芳基烷基可以是未被取代的或者任选地用一种或多种部分取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR4R5，-C(R4R5)p-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)NR4R5，-C(O)R5，-SO3H，-SR5，-S(O2)R7，-S(O2)NR4R5，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；
或者任选的(i)在部分-NR5R10中的R5和R10，或者(ii)在部分-NR5R6中的R5和R6，可以连接在一起来形成环烷基或者杂环基部分，并且每个所述的环烷基或者杂环基部分是未被取代的或者任选地独立的用一种或多种R9基团取代的；
R7选自烷基，环烷基，芳基，芳基链烯基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基链烯基，和杂环基，其中每个所述的烷基，环烷基，杂芳基烷基，芳基，杂芳基和芳基烷基可以是未被取代的或者任选地独立的用一种或多种部分取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-CH2OR5，-C(O2)R5，-C(O)NR5R10，-C(O)R5，-SR10，-S(O2)R10，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R10，-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6，-OR6，-C(O)NR5R10，-S(O2)NR5R10，-C(O)R7，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NHR5，杂环基和-S(O2)R7；
R9选自卤素，-CN，-NR5R10，-SCN，-NO2，-C(O)R5，-C(O2)R6，-C(O)NR5R10，-OR6，-SR6，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
m是0-4；
n是1-4；和
p是1-4，
条件是当R是苯基时，R3不是烷基，炔基或者卤素，以及当R2是芳基时，R不是并进一步条件是当R是芳基烷基时，则在所述的芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基包含至少三个杂原子。
本发明公开了下面的表1所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药。
本发明的化合物可以用作蛋白激酶抑制剂并且可以用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌症，炎症和关节炎中。它们还可以用于治疗神经退变性疾病中，例如阿尔茨海默疾病，心血管疾病，病毒病和真菌疾病。
发明详述
在一种实施方案中，本发明公开了吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药。
在另外一种实施方案中，本发明公开表1中所示的本发明的化合物，其表现出大约0.0001μM到＞大约5μM的CDK2抑制活性。分析方法在本申请的后面进行说明。
表1
Figure G2007800446523D00081
Figure G2007800446523D00091
Figure G2007800446523D00101
Figure G2007800446523D00121
Figure G2007800446523D00131
Figure G2007800446523D00141
Figure G2007800446523D00151
Figure G2007800446523D00161
Figure G2007800446523D00171
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药。
除非另有指示，否则作为上面以及本公开的整个中所用的下面的术语应当被理解为具有下面的含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳动物。
“烷基”表示脂肪族烃基，其可以是直链或者支链的，并且链中包含大约1-大约20个碳原子。优选的烷基基团的链中包含大约1-大约12个碳原子。更优选的烷基基团链中包含大约1-大约6个碳原子。支链的意思是一种或多种低级烷基基团例如甲基，乙基或者丙基被连接到线性的烷基链上。“低级烷基”表示在链中具有大约1-大约6个碳原子的基团，其可以是直链的或者支链的。“烷基”可以是未被取代的或者任选的用一种或多种取代基取代的，该取代基可以相同或者不同，每个取代基独立的选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷基硫，氨基，肟(＝N-OH)，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限定性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
“链烯基”表示一种脂肪烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且可以是直链或者支链的，并在链中包含大约2-大约15个碳原子。优选的链烯基基团在链中具有大约2-大约12个碳原子；和更优选在链中具有大约2-大约6个碳原子。支链表示一种或多种低级烷基基团例如甲基，乙基或者丙基被连接到线性的链烯基链上。“低级链烯基”表示链中有大约2-大约6个碳原子，其可以是直链或者支链的。“链烯基”可以是未被取代的或者任选地用一种或多种取代基取代的，该取代基可以相同或者不同，每个取代基独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基，烷氧基和-S(烷基)。合适的链烯基基团非限定性例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”表示一种双官能基团，其通过除去上述的烷基基团的氢原子而获得。亚烷基非限定性例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”表示一种含有至少一个碳-碳叁键的脂肪族烃基，其可以是直链或者支链的并且在链中包含大约2-大约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有大约2-大约12个碳原子；和更优选在链中具有大约2-大约4个碳原子。支链表示一种或多种低级烷基基团例如甲基，乙基或者丙基被连接到线性的炔基链上。“低级炔基”表示链中有大约2-大约6个碳原子，其可以是直链或者支链的。合适的炔基基团非限定性例子包括乙炔基、丙炔基，2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未被取代的或者任选地用一种或多种取代基取代，该取代基可以相同或者不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”表示一种芳香族单环或多环体系，其包含大约6-大约14个碳原子，优选大约6-大约10个碳原子。芳基基团可以是任选用一种或多种“环体系取代基”取代的，该取代基可以相同或者不同，并且是如此处所定义的。合适的芳基基团非限定性例子包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示一种芳香族单环或多环体系，其包含大约5-大约14个环原子，优选大约5-大约10个环原子，在其中一个或多个该环原子是单独的或者组合的非碳元素，例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含大约5-大约6个环原子。“杂芳基”可以是任选地用一种或多种“环体系取代基”取代的，该取代基可以相同或者不同，并且是如此处所定义的。在杂芳基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别表示至少一个作为环原子存在的氮、氧或者硫原子。杂芳基的氮原子可以任选地被氧化成为相应的N-氧化物。合适的杂芳基非限定的例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N取代的吡啶酮)，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，二氮杂萘基，羟吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋吖基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还指的是部分饱和的杂芳基部分例如诸如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等等。
“芳烷基”或者”芳基烷基”表示一种芳基-烷基-基团，其中的芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团非限定的例子包括苄基，2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基连接到母体部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基基团。合适的烷基芳基基团非限定的例子是甲苯基。通过芳基连接到母体部分。
“环烷基”表示非芳基单环-或者多环体系，包含大约3-大约10个碳原子，优选大约5-大约10个碳原子。优选的环烷基环包含大约5-大约7环原子。环烷基可以任选的用一种或多种“环体系取代基”取代，该取代基可以相同或者不同，并且是如上所定义的。合适的单环的环烷基非限定的例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环的环烷基非限定的例子包括1-萘烷基，降冰片烷基，金刚烷基等等。
“环烷基烷基”表示上述的环烷基部分通过烷基部分(上述)连接到母体核上。合适的环烷基烷基非限定的例子包括环己基甲基，金刚烷基甲基等等。
“环链烯基”表示一种非芳香族单环或者多环体系，其包含大约3-大约10个碳原子，优选大约5-大约10个碳原子，其包含至少一个碳-碳双键。优选的环链烯基环包含大约5-大约7环原子。环链烯基可以任选的用一种或多种“环体系取代基”取代，该取代基可以相同或者不同的，并且是如上所述的。合适的单环的环链烯基非限定的例子包括环戊烯基，环己烯基，环戊-1，3-二烯基等等。合适的多环的环链烯基非限定的例子是降冰片烯基。
“环链烯基烷基”表示上述的环链烯基部分通过烷基部分(上述的)连接到母体核上。合适的环链烯基烷基非限定的例子包括环戊烯基甲基，环己烯基甲基等等。
“卤素”表示氟、氯、溴或者碘。优选是氟、氯和溴。
“环体系取代基”表示一种连接到芳环或者非芳环体系上的取代基，其例如取代该环体系上的一种可利用的氢。环体系取代基可以相同或者不同，每个独立的选自烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基链烯基，杂芳基炔基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基硫，芳基硫，杂芳基硫，芳烷基硫，杂芳烷基硫，环烷基，杂环，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，肟(＝N-OH)，Y1Y2NC(O)-，Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或者不同，并且独立的选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环体系取代基”还可以表示单一的部分，其同时取代环体系的两个相邻的碳原子上的两个可利用的氢(每个碳上的一个H)。这样的部分的例子是亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，-C(CH3)2-等等，其形成了例如诸如下面的部分：
Figure G2007800446523D00201
“杂芳基烷基”表示上述的杂芳基部分通过烷基部分(上述的)连接到母体核上。合适的杂芳基非限定的例子包括2-吡啶基甲基，喹啉基甲基等等。
“杂环基”表示一种非芳族的饱和的单环或者多环的环体系，其包含大约3-大约10个环原子，优选大约5-大约10个环原子，其中环体系中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的或者组合的氮、氧或者硫。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环包含大约5-大约6个环原子。在杂环根名称前面的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子。在杂环中的任何的-NH可以例如诸如作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基团等被保护而存在；这样的保护基团也可以被认为是本发明的一部分。杂环可以是任选的用一种或多种“环体系取代基”取代的，该取代基可以相同或者不同，并且是如此处所定义的。杂环的氮或者硫原子可以任选地被氧化成为相应的N-氧化物，S-氧化物或者S，S-二氧化物。合适的单环的杂环非限定的例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑啉基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢硫苯基，内酰胺，内酯等等。“杂环”还可以表示单一的部分(例如羰基)，其同时取代环体系的同一个碳原子上的两个可利用的氢。这样的部分的例子是吡咯烷酮：
Figure G2007800446523D00211
“杂环烷基”表示上述的杂环部分通过烷基部分(上述的)连接到母体核上。合适的杂环烷基非限定的例子包括哌啶基甲基，哌嗪基甲基等等。
“杂环烯基”表示一种非芳族的单环的或者多环的环体系，其包含大约3-大约10个环原子，优选大约5-大约10个环原子，其中环体系的一种或多种原子是非碳元素，例如单独的或者组合的氮，氧或者硫原子，并且其包含至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在该环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基包含大约5-大约6个环原子。在杂环烯基根名称前面的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子。杂环烯基可以是任选地用一种或多种环体系取代基取代的，其中“环体系取代基”的定义同上。杂环烯基的氮或者硫原子可以任选地被氧化成为相应的N-氧化物，S-氧化物或者S，S-二氧化物。合适的杂环烯基基团非限定的例子包括1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，二氢咪唑基，二氢噁唑基，二氢噁二唑基，二氢噻唑基，3，4-二氢-2H-吡喃基，二氢呋喃基，氟二氢呋喃基，7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基，二氢硫苯基，二氢硫吡喃基等等。“杂环烯基”还可以表示单一的部分(例如羰基)，其同时取代环体系的同一个碳原子上的两个可利用的氢。这样的部分的例子是吡咯烷酮：
Figure G2007800446523D00221
“杂环烯基烷基”表示上述的杂环烯基部分通过烷基部分(上述的)连接到母体核上。
应当指出的是在本发明的含杂原子的环体系中，在与N，O或者S相邻的碳原子上没有羟基基团，以及在与另外一种杂原子相邻的碳上没有N或者S基团。因此，例如，在下面的环中：
Figure G2007800446523D00222
没有-OH直接连接到标记为2和5的碳上。
还应当指出的是互变异构体形例如诸如下面的部分：
在本发明的一些实施方案中被认为是等价的。
“炔基烷基”表示一种炔基-烷基-基团，其中的炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基基团。通过烷基键合到母体部分。合适的炔基烷基基团非限定的例子包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”表示一种杂芳基-烷基-基团，其中的杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基基团。合适的芳烷基基团非限定的例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。通过烷基键合到母体部分。
“羟基烷基”表示HO-烷基-基团，其中的烷基如前所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基基团非限定的例子包括羟基甲基和2-羟乙基。
“酰基”表示H-C(O)-，烷基-C(O)-或者环烷基-C(O)-基团，其中不同的基团如前所述。通过羰基键合到母体部分。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基基团非限定的例子包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-基团，其中芳基基团如前所述。通过羰基键合到母体部分。合适的基团非限定的例子包括苯甲酰和1-萘甲酰基。
“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基基团如前所述。合适的烷氧基基团非限定的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧键合到母体部分。
“芳氧基”表示芳基-O-基团，其中该芳基基团如前所述。合适的芳氧基基团非限定的例子包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧键合到母体部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基团，其中该芳烷基基团如前所述。合适的芳烷氧基基团非限定的例子包括苄氧基和1-或者2-萘甲氧基。通过醚氧键合到母体部分。
“烷基硫”表示烷基-S-基团，其中该烷基基团如前所述。合适的烷基硫基团非限定的例子包括甲基硫和乙基硫。通过硫键合到母体部分。
“芳基硫”表示芳基-S-基团，其中该芳基基团如前所述。合适的芳基硫基团非限定的例子包括苯基硫和萘基硫。通过硫键合到母体部分。
“芳烷基硫”表示芳烷基-S-基团，其中该芳烷基基团如前所述。合适的芳烷基硫基团非限定的例子是苄基硫。通过硫键合到母体部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基基团非限定的例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基键合到母体部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基基团非限定的例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基键合到母体部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基基团非限定的例子是苄氧基羰基。通过羰基键合到母体部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基基团是低级烷基的这些。通过磺酰基键合到母体部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基键合到母体部分。
术语“取代的”表示在所指定的原子上的一个或多个氢用来自所示的组中的选项代替，条件是不超过所指定原子在所处的情况中的正常化合价，并且所述的取代产生了一种稳定的化合物。仅仅在这样的组合产生了稳定的化合物时，取代和/或变化的组合才是允许的。用“稳定的化合物′或者”稳定的结构”表示一种化合物，其具有足够能力来进行从反应混合物到有用的纯化程度的分离，并且能够被配制成有效的治疗试剂。
术语“任选取代的”表示任选的用特定的基团、原子团或者部分进行取代。
用于化合物的术语“纯化的”、“处于纯化的形式”或者“处于分离和纯化的形式”指的是所述的化合物在从合成方法或者天然来源或者其组合中被分离后的物理状态。因此，该用于化合物的术语“纯化的”、“处于纯化的形式”或者“处于分离和纯化的形式”指的是所述的化合物在获自此处所述的或者本领域技术人员公知的一种或多种提纯加工之后的物理状态，其处于通过此处所述的或者本领域技术人员公知的标准分析技术所表征的足够的纯度。
还应当指出的是在此处的正文、方案、实施例和表格中任何的具有不满足化合价的碳以及杂原子被假定为具有足够的氢原子数来满足该化合价。
当化合物中的官能团被称为“保护的”时，这表示当该化合物发生反应时，该基团处于改变的形式中来防止在所保护的位置上发生不期望的副反应。合适的保护性基团是本领域技术人员公认的，并且可以参考标准教科书例如诸如T.W.Greene等人，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in organic Synthesis)(1991)，Wiley，纽约。
作为此处使用的，术语“组合物”目的是包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或者间接的来自特定量的特定成分组合的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂化物也被包括于此。关于前药的讨论在下面提供：T.Higuchi和V.Stella，作为新传递系统的前药(1984)第14，ACS研讨会系列(Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14of theA.C.S.Symposium Series)，和药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche，编辑，美国药物协会和Pergamon Press。术语“前药”表示一种化合物(例如药物的前体)，其在活的生物体内转化来产生本发明的化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。该转化可以通过不同的机理来进行(例如通过代谢作用或者化学过程)，例如诸如通过在血液中的水解作用。关于前药的用途的讨论在下面提供：T.Higuchi和W.Stella，“作为新传递系统的前药”A.C.S.研讨会系列第14卷，和药物设计中的生物可逆载体Edward B.Roche编辑，美国药物协会和Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明的化合物或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物包含了羧酸官能团，则前药可以包含一种酯，该酯是通过用下面的基团取代所述的酸基团的氢原子而形成的：例如诸如(C1-C8)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基，具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-苯并呋喃酮亚基，4-巴豆酸内酯基，γ-丁酸内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶并-，吡咯烷并-或者吗啉并(C2-C3)烷基等等。
类似地，如果本发明的化合物包含了醇官能团，则前药可以通过用下面的基团取代该醇基上的氢原子而形成：例如诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基酰基和α-氨基酰基，或者α-氨基酰基-α-氨基酰基，这里每个α-氨基酰基基团独立的选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(除去碳水化合物的半缩醛的羟基所形成的基团)，等等。
如果本发明的化合物中含有胺官能团，则前药可以通过用下面的基团取代该胺基团中的氢原子来形成：例如诸如R-羰基，RO-羰基，NRR′-羰基，这里R和R′每个独立的是(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，苄基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基或者天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H，(C1-C6)烷基或者苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基，Y3是(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4是H或者甲基，Y5是单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基，哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基，等等。
一种或多种本发明的化合物可以以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物的形式而存在，并且其目的是本发明包含溶剂化物形和非溶剂化物形二者。“溶剂化物”表示本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理连接关系。这种物理连接关系包括变化的离子键和共价键程度，包括氢键。在某些情况中，该溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被混入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。合适的溶剂化物非限定的例子包括乙醇化物、甲醇化物等等。“水合物”是一种其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
一种或多种本发明的化合物可以任选地被转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。因此例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及从水来制备抗真菌氟康唑的溶剂化物。类似的溶剂化物，半溶剂化物，水合物等的制备描述在下面：E.C.van Tonder等人，AAPS药物科学技术(AAPS PharmSciTech.)，5(1)，article12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)。一种典型的非限定的方法包括将本发明的化合物在环境温度以上溶解在期望量的期望的溶剂中(有机溶剂或者水或者其混合物)，并以足以形成晶体的速度冷却该溶液，然后通过常规的方法分离晶体。分析技术例如诸如红外光谱显示溶剂(或者水)存在于作为溶剂化物(或水合物)的晶体中。
“有效量”或者“治疗有效量”用于描述本发明的化合物或者组合物的量，该量能够有效抑制上述的疾病，并因此产生期望的治疗，改善，抑制或者预防效果。
本发明的化合物可以形成盐，其同样在本发明的范围内。除非另有指示，否则此处提及的本发明化合物被理解为包括提及的它的盐。此处所使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当本发明的化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或者咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)并且被包括在此处使用的术语“盐”中。
药学上可接受的(即无毒的，生理上可接受的)盐是优选的，虽然其它盐也是有用的。本发明化合物的盐可以例如如下来形成：将本发明的化合物与一定量例如等量的酸或者碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或者在含水介质中反应，随后进行冷冻干燥来获得。
示例性的酸加成盐包括醋酸盐，抗坏血酸盐，安息香酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，延胡索酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等等。此外，在下面的文献中讨论了通常被认为适于与碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸类：例如，P.Stahl等人，CamilleG.(eds.)药物盐、性能、选择和应用手册(Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use).(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)(1977)66(1)1-19；P.Gould，药物国际杂志(International J.of Pharmaceutics)(1986)33201-217；和erson等人，医药化学实践(The Practice of MedicinalChemistry)(1996)，Academic Press，纽约；和橙皮书(The Orange Book)(Food&Drug Administration，华盛顿，D.C.在它们的网址上)。这些公开在此引入作为参考。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐例如二环己基胺，叔丁基胺，和与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等等的盐。含碱性氮的基团可以用例如下面的试剂进行季铵化：低级烷基卤化物(例如氯化、溴化和碘化的甲烷、乙烷和丁烷)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂酰的氯、溴和碘)，芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)，和其它试剂。
全部这样的药学上可接受的盐的酸式盐和碱式盐目的是落入本发明的范围内，并且全部的酸式盐和碱式盐被认为等价于用于本发明目的相应的化合物的自由形。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下面的基团：(1)通过羟基基团酯化所获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链的或者支链的链烷基(例如乙酰基，正丙基，叔丁基，或者正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如苯基，该苯基任选的用例如卤素或者氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或者芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-异戊氨酰或者L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-，二-或者三磷酸酯。该磷酸酯可以进一步用例如C1-20醇或者其反应性衍生物进行酯化，或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油进行酯化。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以以它们的互变异构体形(例如作为酰胺或者亚氨基醚而存在)。全部这样的互变异构体形在此可预期作为本发明的一部分。
本发明的化合物可以包含不对称的或者手性中心，并因此以不同的立体异构体形而存在。其目的是本发明化合物全部的立体异构体形及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。另外，本发明包括全部的几何的和位置异构体。例如，如果本发明的化合物包括双键或者稠环，则顺式-和反式-形二者以及混合物被包含于本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员公知的方法例如诸如通过色谱法和/或分馏结晶法，根据它们理化差异而被分离成它们单个的非对映异构体。对映异构体可以如下来进行分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂例如手性醇或者Mosher酸氯化物)进行反应来将该对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离该非对映异构体，并转化(例如水解)该单个的非对映异构体成为相应的纯净的对映异构体。同样，一些本发明的化合物可以是限制构型异构体(例如取代的二芳基)并且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以使用手性HPLC柱来分离。
同样可能的是本发明的化合物可以以不同的互变异构体形而存在，并且全部这样的形包含于本发明的范围内。同样，例如，该化合物的全部的酮-烯醇和亚胺-烯胺形包括在本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的这些盐、溶剂化物、酯和前药以及该前药的盐、溶剂化物和酯)全部的立体异构体(例如几何异构体，光学异构体等等)，例如由于在不同的取代基上的非对称的碳而存在的这些异构体，包括对映异构体形(其甚至可以在没有非对称碳时存在)，旋转异构体形，限制构型异构体和非对映异构体形，可以预期落入本发明的范围内，位置异构体(例如诸如4-吡啶基和3-吡啶基)也落入本发明的范围内。(例如，如果本发明的化合物包括双键或者稠环，则顺式-和反式-形二者以及混合物被包含于本发明的范围内。同样，例如，该化合物的全部的酮-烯醇和亚胺-烯胺形包括在本发明中)。本发明的化合物单个的立体异构体可以例如基本上没有其它的异构体，或者可以是例如作为外消旋物的混合物或者是与全部的其它或者其它所选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可以具有IUPAC1974推荐标准中所定义的S或者R构型。使用术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等目的是平等的应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其与此处所述的这些相同，但是其是出于这样的事实，即一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或者原子质量数的原子质量或者原子质量数的原子所替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36CI。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如这些用3H和14C标记的化合物)在化合物和/或基底组织分布试验中是特别有用的。由于氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素易于制备和检测，因此它们是特别优选的。此外，用更重的同位素例如氘(即2H)代替能够提供一些治疗优势，这是因为更大的代谢稳定性(例如提高了在活的生物体内的半衰期或者降低了所需的剂量)产生的，并因此在一些环境中是优选的，同位素标记的本发明的化合物通常可以按照类似于在下面的方案和/或实施例中所公开的这些程序，通过用适当的同位素标记的反应物来代替非同位素标记的反应物而制备。
本发明化合物的多晶形物，和本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前药目的是包含于本发明中。
术语“药物组合物”目的也是包括散装组合物(bulk composition)和单个剂量单元二者，其包含大于一种(例如两种)药学活性试剂例如诸如本发明的化合物和选自此处所述的另外试剂列表的另外的试剂，以及任何的药学非活性赋形剂。散装组合物和每个单个剂量单元可以包含固定量的前述的“大于一种的药学活性试剂”。散装组合物是还没有形成单个剂量单元的材料。示例性的剂量单元是口服剂量单元例如片剂，丸剂等等。类似的，此处所述的通过使用本发明药物组合物来治疗患者的方法也旨在包括使用前述的散装组合物和单个的剂量单元。
本发明的化合物具有药理性能；特别的，本发明的化合物可以是蛋白激酶的抑制剂例如诸如细胞周期蛋白依赖性激酶，丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)等等的抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)，CDK2，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8和CDK9。本发明新颖的化合物被认为在治疗下面的疾病中是有用的：增殖性疾病例如癌症，自体免疫疾病，病毒病，真菌疾病，神经性/神经退变性紊乱，关节炎，炎症，抗增殖性(例如，眼睛视网膜病)，神经元，脱发症和心血管疾病。许多这些疾病和紊乱列于前面所引用的US6413974中，其所公开的内容在此引入。
更明确的，本发明的化合物可以用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下面的：癌症，包括下面器官的癌症：膀胱癌，乳房癌，结肠癌，肾癌，肝脏癌，肺癌，包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌，头和颈癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌，包括磷片上皮细胞癌症；
淋巴系统的造血性肿瘤，包括白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞性白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，骨髓瘤，和伯克特(Burkett)淋巴瘤；
骨髓系统的造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合症和前髓细胞白血病；
间叶细胞来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星型细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌症，骨肉瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤(keratoctanthoma)，甲状腺小囊癌症和卡波济氏(Kaposi)肉瘤。
由于CDK在通常调节细胞增殖中的关键作用，因此抑制剂可以充当相反的细胞生长抑制剂，其可用于治疗任何的特征在于非正常的细胞增殖的疾病中，例如良性前列腺增生，家族性胰瘤息肉，神经纤维瘤，动脉硬化症，肺纤维化，关节炎，牛皮癣，血管球性肾炎，血管成形术或者脉管手术后再狭窄，肥厚性瘢痕形成，肠炎疾病，移植排斥，内毒素性休克和真菌感染。
本发明的化合物还可以用于治疗阿尔茨海默疾病，因为最近的发现表明CDK5被包括在τ(tau)蛋白质的磷酸化中(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
本发明的化合物可以引起或者抑制细胞凋亡。细胞凋亡响应在多种人类疾病中是异常的。本发明的化合物作为细胞凋亡的调节剂，将在下面的疾病的治疗中是有用的：癌症(包括但不限于上文所提到的这些类型)，病毒感染(包括但不限于猿猴疱疹病毒，痘病毒，爱波斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒，辛得比斯(Sindbis)病毒和腺病毒)，防止AIDS在HIV-感染的个体中的发展，自体免疫疾病(包括但不限于全身性狼疮，红斑，自体免疫调节性血管球性肾炎，风湿性关节炎，牛皮癣，肠炎疾病，和自体免疫糖尿病)，神经退变性紊乱(包括但不限于阿尔茨海默疾病，AIDS相关的痴呆，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，色素性视网膜炎，脊髓肌肉萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合症，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的缺血损害，中风和再灌注损害，心律不齐，动脉硬化症，毒素引起的或者酒精相关的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌肉和骨骼系统退行性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎，囊肿性纤维化，多发性硬化，肾病和癌症疼痛。
本发明的化合物作为CDK的抑制剂，可以调节细胞RNA和DNA合成的程度。这些试剂因此在治疗病毒感染中是有用的(包括但不限于HIV，人乳头瘤病毒，疱疹病毒，痘病毒，爱波斯坦-巴尔病毒，辛得比斯病毒和腺病毒)。
本发明的化合物还可以用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断开始的诱导突变事件或者通过阻断癌变前细胞(该细胞已经受到了伤害)的发展或者抑制肿瘤复发来抑制入侵癌症的发展。
本发明的化合物还可以用于抑制肿瘤新生和转移。
本发明的化合物还可以用作其它蛋白激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C，her2，raf1，MEK1，MAP激酶，EGF受体，PDGF受体，IGF受体，PI3激酶，wee1激酶，Src，AbI，并因此能够有效治疗与该其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明的另一方面是一种治疗具有与CDK相关的疾病或者病情的哺乳动物(例如人)的方法，该方法通过将治疗有效量至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物用于该哺乳动物来进行。
优选的剂量是大约0.001-500mg/kg体重/天的本发明化合物。特别优选的剂量是大约0.01-25mg/kg体重/天的本发明化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物。
本发明的化合物还可以用于与一种或多种抗癌治疗例如放射治疗，和/或一种或多种抗癌试剂相组合(一起或者依次给药)，所述的抗癌试剂选自细胞生长抑制剂，细胞毒素试剂(例如诸如但不限于DNA交互试剂(例如顺铂(cisplatin)或者亚德里亚霉素))；紫杉醇(taxanes)类(例如多西他赛(taxotere)，紫杉醇(taxol))；拓扑异构酶Il抑制剂(例如依托泊苷(etoposide))；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)(或者CPT-11)，康培斯达(camptostar)，或者拓朴替康(topotecan))；微管蛋白交互试剂(例如泰素(paclitaxel)，多西紫杉(docetaxel)或者大环内酯类抗肿瘤药(epothilones))；荷尔蒙试剂(例如它莫西芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟二氧嘧啶)；抗代谢物(例如甲胺喋呤(methoxtrexate))；烷基化试剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新泽西州)，环磷酰胺)；法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环七[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或者SCH66336，其来自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，新泽西州)，替匹法尼(tipifarnib)(或者R115777，来自Janssen Pharmaceuticals)，L778，123(一种farnesyl蛋白质转移酶抑制剂，来自Merck&Company，Whitehouse Station，新泽西州)，BMS214662(一种farnesyl蛋白质转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals，Princeton，新泽西州)；信号转换抑制剂(例如，lressa(来自Astra Zeneca Pharmaceuticals，英格兰)，特罗凯(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)，EGFR抗体(例如C225)，GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂。来自Novartis Pharmaceuticals，EastHanover，新泽西州)；干扰素例如诸如intron(来自Schering-PloughCorporation)，Peg-lntron(来自Schering-Plough Corporation)；荷尔蒙治疗组合物；芳构化酶组合物；胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)，亚德里亚霉素，癌得星(Cytoxan)，氯达拉滨(Clofarabine)(来自GenzymeOncology，Cambridge，马萨诸塞州)，克拉屈滨(cladribine)(
Figure G2007800446523D00332
来自Janssen-Cilag Ltd.)，艾菲地可宁(aphidicolon)，单克隆抗体IDEC-C2B8(rituxan)(来自Genentech/Biogen Idee)，舒尼替尼(sunitinib)(
Figure G2007800446523D00333
来自Pfizer)，达沙替尼(dasatinib)(或者BMS-354825，来自Bristol-Myers Squibb)，替札他滨(tezacitabine)(来自Aventis Pharma)，Sml1，氟达拉滨(fludarabine)(来自Trigan Oncology Associates)，喷托他丁(pentostatin)(来自BC Cancer Agency)，曲安呯(triapine，来自Vion Pharmaceuticals)，代道克斯(didox)(来自Bioseeker Group)，曲咪道克斯(trimidox)(来自ALS Therapy Development Foundation)，2，4-二氯苯氧乙酸(amidox)，3-AP(3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲)，MDL-101，731((E)-2′-脱氧-2′-(氟亚甲基)胞啶)和吉他西滨(gemcitabine)。
其它抗癌(也称为抗肿瘤)试剂包括但不限于尿嘧啶氮芥(Uracilmustard)，双氯乙基甲胺(Chlormethine)，异环磷酰胺(Ifosfamide)，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷(Pipobroman)，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亚硝基脲氮芥，氮芥，链脲霉素(Steptozocin)，氮烯唑胺(Dacarbazine)，氟尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，奥沙利铂(oxaliplatin)，甲酰四叶酸(leucovirin)，奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATINTM，来自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，法国)，喷司他汀(Pentostatine)，长春碱，长春新碱，长春地辛(Vindesine)，博来霉素，更生霉素，道诺霉素，阿霉素，表阿霉素(Epirubicin)，伊达比星(Idarubicin)，光神霉素，脱氧助间型霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide 17α-Ethinylestradiol)，二乙基乙烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟羚甲基睾丸素，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone propionate)，睾内酯(Testolactone)，甲地孕酮乙酸酯，甲强龙，甲基睾丸激素，脱氢皮质醇，去炎松，三对甲氧苯氯乙烯，羟基黄体酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀(Estramustine)，安宫黄体酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)，氟利坦(Flutamide)，涛瑞米芬(Toremifene)，性瑞林(goserelin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，羟基脲，胺苯吖啶(Amsacrine)，甲基苄肼，曼托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左咪唑，异长春花碱(Navelbene)，阿那曲唑(Anastrazole)，来曲唑(Letrazole)，卡培他滨(Capecitabine)，雷洛克方(Reloxafine)，着洛西芬(Droloxafine)，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁(Avastin)，赫赛汀(herceptin)，百克沙(Bexxar)，万珂(Velcade)，泽娃灵(Zevalin)，三氧化二砷(Trisenox)，卡培他滨(Xeloda)，长春烯碱(Vinorelbine)，卟吩姆(Porfimer)，爱必妥(Erbitux)，脂质体(Liposomal)，三胺硫磷，六甲密胺(Altretamine)，美法仑(Melphalan)，司徒曼希(Trastuzumab)，来若唑(Lerozole)，氟维司群(Fulvestrant)，依西美坦(Exemestane)，氟维司群(Fulvestrant)，Ifosfomide，利妥希玛(Rituximab)，C225(或者西妥昔单抗(Cetuximab)，来自Merck KgaA，德国达姆施塔特)和人源化抗淋巴细胞单克隆抗体(Campath)。
本发明的化合物在与替莫唑胺和/或放射治疗的组合(一起给药、同时给药或者依次给药)中是特别有用的。
如果作为固定剂量进行配制，则这样的组合产物使用此处所述的剂量范围的本发明的化合物以及处于其剂量范围内的其他药学活性试剂或者治疗。例如，已经发现CDC2抑制剂奥罗莫辛(olomucine)与已知的细胞毒素试剂协同用于诱导细胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897。当组合的配制剂不适合时，本发明的化合物可以与已知的抗癌试剂或者细胞毒素试剂来连续给药。本发明对于给药的次序没有限制；本发明的化合物可以在已知的抗癌试剂或者细胞毒素试剂给药之前或者之后给药。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡醇(flavopiridol)的细胞毒素活性受到抗癌试剂给药次序的影响。癌症研究(CancerResearch)，(1997)57，3375。这样的技术在本领域技术人员以及主治医师的技能范围内。
因此，在一方面，本发明包括组合物，该组合物包含一定量的至少一种本发明的化合物，或者其的药学上可接受的盐或者溶剂化物，和一定量的一种或多种抗癌治疗和上面所列的抗癌试剂，其中该化合物/治疗的量产生了期望的疗效。
本发明化合物的药理性能可以通过许多的药学试验来证实。已经用本发明的化合物及它们的盐进行了后面所述的示例性的药理学试验。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
对于用本发明所述的化合物来制备药物组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末，药片，可分散颗粒，胶囊，扁胶剂和栓剂。粉末和药片可以包含大约5-大约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖或者乳糖。药片，粉末，扁胶剂和胶囊可以用作适于口服的固体剂形。药学上可接受的载体的例子和制造不同的组合物的方法可以在A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，宾夕法尼亚州中找到。
液体形制剂包括溶液，悬浮液和乳液。作为例子可以提到的是用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇溶液或者将甜味基和遮光剂加入到口服溶液，悬浮液和乳液中。液体形制剂还可以包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气相组合。
还包括的是固体形制剂，其在即将使用之前被转化为液体制剂用于口服或者肠胃外给药。这样的液体形包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明的化合物还可以是可传输的经皮试剂。该经皮组合物可以采取乳霜、洗液、气雾剂和/或乳液的形式并且可以包括在本领域用于这种目的常规的基质或者储液器类型的经皮药膏中。
本发明的化合物还可以是输入的皮下试剂。
优选该化合物是口服或者静脉内给药的。
优选该药物制剂是单位剂量形式的。在这样的形式中，将该制剂分为合适大小的单位剂量，该剂量含有适当量的活性成分，例如达到期望目的有效的量。
在制剂的单位剂量中的活性化合物的量可以根据具体的应用在下面的范围内变化或者调整：大约1mg-大约100mg，优选大约1mg-大约50mg，更优选大约1mg-大约25mg。
试剂所用的剂量可以根据患者的需要和待治疗的病情的严重性来变化。对于具体情形的正确的剂量用法的确定在本领域技术人员的能力范围内。为了方便，每日的总剂量可以在当天内根据需要分成几部分给药。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率将根据主治医师的判断进行调整，并且要考虑这样的因素如年龄，患者的病情和身体尺寸以及待治疗的症状的严重性。对于口服给药来说典型推荐日剂量用法可以是大约1mg/天-大约500mg/天，优选1mg/天-200mg/天，在2-4个分开的剂量中给药。
本发明另一方面是一个套装，包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物以及药学上可接受的载体，赋形剂或者稀释剂。
本发明仍然另外一方面是一个套装，其包含一定量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物以及一定量的至少一种抗癌治疗和/或上面所列出的抗癌试剂，其中该两种或多种成分的量产生了所期望的疗效。
此处所公开的本发明通过下面的制备和实施例进行示例，其不应当被解释为对本发明范围的限制。可选择的机械路径和类似的结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。
在出现NMR数据之处，1H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或者XL-400(400MHz)上获得的，并且作为从Me4Si向下区域的ppm和质子数，多样性和附加说明的以Hz为单位的耦合常数来报告的。在出现LC/MS数据之处，分析是使用AppliedBiosystems API-100质量分光计和Shimadzu SCL-10A LC柱来进行的：
Altech铂C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度流动：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出了保持时间和所观察的母体离子。
下面的溶剂和反应物可以通过它们附带的缩写来表示：
薄层色谱法：TLC
二氯甲烷：CH2CI2
醋酸乙酯：AcOEt或者EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸酯：TFA
三乙基胺：Et3N或者TEA
丁氧基羰基：正Boc或者Boc
核磁共振光谱：NMR
液相色谱质谱：LCMS
高解析度质谱：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或者rt(环境温度)：大约25℃。
二甲氧基乙烷：DME
实施例
制备实施例10-C：
Figure G2007800446523D00371
将SOCI2(18.5mL)在N2下缓慢加入到在无水CH2CI2(300mL)中的搅拌的酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0mL)的混合物中。将该混合物在25℃搅拌20分钟(min)，然后加入Meldrum酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，将该混合物在N2下搅拌1h。然后加入Et2O(2L)，将该混合物用1M HCI(3x500mL)，盐水(500mL)清洗，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残留物溶解在MeOH(580mL)中，将该混合物回流4小时(h)。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法在硅胶上用10∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得淡黄色油(26.5g，43％)。
制备实施例20-C：
将来自制备实施例10-C的β-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)在无水甲苯(60mL)中的混合物进行搅拌并在N2下回流24h。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用20∶1的CH2CCI2/MeOH作为洗脱液进行纯化。或者白色固体(15.0g，73％)。LC-MS：319[M+H]。
制备实施例30-C：
Figure G2007800446523D00382
将制备实施例20-C的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5mL)和POCI3(125mL)的混合物在25℃搅拌4天。蒸发过量的POCU，将残留物倾倒到饱和的NaHCO3(600mL)水溶液中。将该混合物用CH2CI2(3x200mL)萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。残留物通过柱色谱法在硅胶上用8∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得淡黄色蜡(9.41g，71％)。LC-MS：337[M+]。
制备实施例40-C：
Figure G2007800446523D00383
将制备实施例30-C的产物(8.00g，23.8mmol)、2.0M NH3的2-丙醇溶液(50mL)和浓缩NH4OH的水溶液(5mL)的混合物在一个密封的压力容器中在70℃搅拌28h。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用10∶1CH2CI2/MeOH作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(7.40g，98％)。LC-MS：318[M+H]。
制备实施例50-C：
Figure G2007800446523D00391
将制备实施例40-C的产物(2.00g，6.30mmol)、SEMCI(3.69g，22.10mmol)和二异丙基乙基胺(5.70g，44.20mmol)在无水1，2-二氯乙烷(20mL)中的混合物进行搅拌并在N2下回流2h。然后将该混合物倾倒到NaHCO3饱和水溶液(100mL)中，用CH2CI2(3x30mL)萃取，用Na2SO4干燥，和过滤。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用15∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得稍黄的油(2.76g，76％)。
制备实施例60-C：
Figure G2007800446523D00392
将N-碘代琥珀酰亚胺(0.90g，4.00mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液在N2下加入到搅拌的制备实施例50-C的产物(2.50g，4.33mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用40∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得稍黄的蜡(2.57g，92％)。
制备实施例61-C：
Figure G2007800446523D00401
进行与制备实施例60-C基本相同的程序，仅仅用NBS代替NIS，来制备上面的化合物。
制备实施例70-C：
将制备实施例60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物进行搅拌，并在N2下回流3小时。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用5∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例80-C：
Figure G2007800446523D00403
将制备实施例70-C的产物(1.00g)和3N的HCI水溶液(20mL)在EtOH(20mL)中的混合物在60℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(2.0g)和6∶1的CH2Cl2/MeOH混合物(20mL)加入到残留物中，将该混合物在N2下搅拌15min。然后将其装入色谱柱，将它通过柱色谱法在硅胶上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H]。
制备实施例90-C：
Figure G2007800446523D00411
将Boc2O(441mg，2.02mmol)加入到搅拌的制备实施例80-C的产物(500mg，1.68mmol)和三乙基胺(2.0mL)在无水CH2CI2(10mL)中的溶液中。将该混合物在25℃搅拌18小时，然后将它倾倒到NaHCO3饱和水溶液(60mL)中，用CH2CI2(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥，和过滤。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用20∶1的CH2CI2/MeOH作为洗脱液进行纯化。获得淡黄色固体(670mg，100％)。LC-MS：398[M+H]。
制备实施例100-C：
Figure G2007800446523D00412
将Br2(191mg，1.19mmol)在无水CH2CI2(4mL)中的溶液逐滴加入到搅拌的制备实施例90-C的产物(500mg，1.26mmol)在叔-BuNH2(10mL)和CH2CI2(5mL)的溶液中。将该混合物在25℃搅拌20小时，蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用1∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(415mg，73％)。LC-MS：476[M+]。
制备实施例110-C
Figure G2007800446523D00421
在室温向制备实施例60-C的3-碘加合物(0.40g，0.57mmol)在混合物DME/H2O(15mL/3mL)的溶液中加入4-羟基甲基苯基硼酸(0.17g，1.14mmol)、Na2CO3(0.18g，1.70mmol)和PdCI2(dppf)(46mg，0.057mmol)。将该混合物在房间真空6x内进行脱气并用N2填充，并将其加热到95℃。将该混合物搅拌5h，冷却到rt，减压下浓缩。将粗残留物在CH2CI2(10mL)和水(3mL)之间进行分配，并分离所述的层。将水性层用CH2CI2(2x10mL)萃取，合并有机层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。将粗产物通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用3∶1的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液进行纯化来得到黄色半固体(0.38g，96％产率)。LC-MS：＝684.4[M+H]98％纯度。
制备实施例120-C-210-C：
继续制备实施例110-C所述的程序，但是利用表10-C的硼酸/硼酸盐(所示的)和市售的胺，来制备取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(产物)。
表10-C
Figure G2007800446523D00431
制备实施例220-C：
Figure G2007800446523D00442
在rt向一个装有3-溴-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(3g，0.11mol)和搅拌棒的压力管中加入浓缩的NH4OH(～90mL)。将该管盖上帽子，加热到85℃，并搅拌12h。将该混合物冷却到rt，并减压下浓缩。将粗产物置于水(70mL)中并过滤。将该ppt依次用水(1x50mL)和Et2O(1x50mL)清洗。将粗产物置于高真空下来得到2.4g黄色固体(88％产率)。LC-MS：249.1[M+H]；97％纯度。
制备实施例230-C：
Figure G2007800446523D00451
在rt向制备实施例220-C的7-氨基加合物(1.0g，4.0mmol)在DCE(8mL)中的混合物中加入DIPEA(4.9mL，28.2mmol)，随后加入SEMCI(2.2mL，12.1mmol)。将所形成的混合物加热到90℃，并搅拌12h。将该混合物冷却到rt，并加入NaHCO3饱和水溶液(35mL)，随后用CH2CI2(50mL)稀释。分离所述层，将水性层用CH2CI2(3x50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，和减压下浓缩。粗产物通过闪色谱法使用7∶1的己烷/EtOAc混合物纯化来得到2.0g黄色油(97％产率)。
制备实施例240-C：
Figure G2007800446523D00452
在rt向制备实施例230-C的5-氯加合物加合物(0.50g，0.98mmol)在NMP(3mL)中的混合物中加入(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(0.28g，1.5mmol)，随后加入NaHCO3(0.19g，2.2mmol)。12.1mmol)。将所形成的混合物加热到130℃并搅拌12h。减压下浓缩该混合物，通过制备TLC使用8x1000μM板用40∶1的CH2CI2/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化来得到0.51g浅黄色固体(79％产率)。LC-MS：659.4[M+H]；94％纯度。
制备实施例250-C：
Figure G2007800446523D00461
通过制备实施例110-C所用的相同的方法，将制备实施例240-C的3-溴衍生物(0.42g，0.64mmol)用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.27g，1.28mmol)进行处理来得到0.10g白色半固体(24％产率)。LC-MS：659.0[M+H]；95％纯度。
制备实施例260-C：
Figure G2007800446523D00462
在rt向制备实施例61-C的3-Br加合物(0.45g，0.69mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液中加入4-三丁基甲锡烷基噻唑(0.51g，1.37mmol)，随后加入PdCI2(PPh3)2(48mg，0.069mmol)。将所形成的混合物在抽吸器真空下脱气并用N2填充6次。将该混合物用冷凝器固定，并加热到80℃。混合物搅拌12h，冷却到rt，并用EtOAc(10mL)稀释。混合物通过寅式盐垫进行过滤，将该垫用CH2CI2(1x5mL)和MeOH(1x5mL)清洗。所形成的滤出液减压下浓缩，并置于高真空下。粗产物通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用40∶1的CH2CI2/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化来得到0.28g的橙色油(61％产率)。LC-MS：＝661.4[M+H]71％纯度。
制备实施例270-C：
在-78℃向2-异丁基噻唑(5.0mL，35.4mmol)的THF(100mL)溶液中在10min内逐滴加入2M的LDA(21.0mL，42.2mmol)溶液。在此温度1h之后，逐滴加入Bu3SnCI(11.5mL，42.4mmol)。将该混合物在大约3h内逐步升温到rt，然后将混合物用饱和NH4CI水溶液(15mL)终止，并用Et2O(70mL)稀释。分离所述层，水性层用Et2O(2x70mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩来得到橙色/褐色油产物。MS：＝430.4，该材料不进行纯化，以粗产物形式用于接下来的转化中。
制备实施例280-C：
Figure G2007800446523D00471
使用制备实施例260-C的程序，将制备实施例61-C的3-Br加合物(0.40g，0.61mmol)用制备实施例17的三丁基甲锡烷基噻唑(0.52g，1.22mmol)进行处理来得到0.34g(77％产率)的橙色/褐色油。LC-MS：＝717.4[M+H]62％纯度。
实施例10-C
Figure G2007800446523D00472
在rt向制备实施例110-C的加合物(0.25g，0.37mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入3M HCI(3mL)。将所形成的溶液加热到60℃并搅拌5h(直到TLC显示完成)。将该混合物冷却到rt并减压下浓缩。粗材料置于7M的NH3的MeOH(3mL)溶液中并搅拌3h。将该混合物减压下浓缩，通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用10∶1的CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液纯化来得到灰白色固体(20mg，17％产率)。LC-MS：＝324.2[M+H]99％纯度。
实施例20-C-130-C：
继续实施例10-C所述的程序进行制备，将表20-C的第2列所示的制备实施例转化为表20-C的第3列所示的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表20-C
Figure G2007800446523D00481
Figure G2007800446523D00501
实施例140-C
Figure G2007800446523D00502
在rt向制备实施例170-C的加合物(0.28g，0.41mmol)的水(4mL)溶液中加入TFA(4mL)。将所形成的溶液在rt搅拌4h(直到TLC显示完成)并减压下浓缩。粗材料置于7M的NH3的MeOH(3mL)溶液中并搅拌3h。将该混合物减压下浓缩，通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用10∶1的CH2Cl2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液纯化来得到黄色固体(60mg，46％产率)，熔点167-169℃；LC-MS：＝319.2[M+H]99％纯度。
实施例150-C-160-C：
继续实施例140-C所述的程序，将表30-C的第2列的化合物转化为表30-C的所示的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物(第3列)。
表30-C
Figure G2007800446523D00511
制备实施例290-C：
将NBS(4.03g，22.7mmol)在无水CH3CN(40mL)中的溶液在N2下加入到搅拌的制备实施例30-C的产物(7.63g，22.7mmol)在无水CH3CN(60mL)和CH2CI2(20mL)的溶液中。将该混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用20∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得淡黄色固体泡沫材料(9.20g，97％)。
制备实施例300-C：
Figure G2007800446523D00521
按照基本上与制备实施例290-C相同的程序，将制备实施例30-C的7-CI加合物与N-碘代琥珀酰亚胺反应得到标题的化合物。
制备实施例310-C：
Figure G2007800446523D00522
将制备实施例290-C的产物(8.00g，19.3mmol)和MeONa(2.16g，40.0mmol)在无水MeOH(100mL)中的混合物搅拌20小时。然后加入CH2CI2(200mL)，将该混合物通过寅式盐进行过滤，溶剂是蒸发，残留物通过柱色谱法在硅胶上用2∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例320-C
Figure G2007800446523D00523
按照与制备实施例310-C所述基本相同的程序，从制备实施例300-C的化合物开始来制备标题的化合物。
制备实施例330-C：
在rt向制备实施例310-C的3-Br加合物(0.25g，0.61mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入5-三丁基甲锡烷基噻唑(0.46g，1.22mmol)，随后加入PdCI2(PPh3)2(43mg，0.069mmol)。将所形成的混合物在抽吸器真空下脱气并用N2填充6次。将该混合物用冷凝器固定，并加热到80℃。混合物搅拌12h，冷却到rt，并用EtOAc(10mL)稀释。混合物通过寅式盐垫进行过滤，将该垫用EtOAc(3x5mL)，CH2CI2(1x5mL)和MeOH(1x5mL)清洗。所形成的滤出液减压下浓缩，并置于高真空下。粗产物通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化来得到0.19g的黄色半固体(75％产率)。LC-MS：＝416.2[M+H]66％纯度。
制备实施例340-C：
在rt向制备实施例320-C的3-I加合物(0.40g，0.87mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.40g，1.09mmol)，随后加入Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)。将该混合物用冷凝器固定，并加热到90℃，在该温度搅拌12h，将混合物冷却到rt，并减压下浓缩。粗产物通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化来得到0.16g(45％产率)的黄色半固体。LC-MS：＝411.2[M+H]84％纯度。
制备实施例350-C：
向一个装有制备实施例330-C的7-甲氧基加合物(0.18g，0.45mmol)和搅拌棒的压力管中加入7M NH3的MeOH(5mL)溶液。将该管盖上帽子，加热到80℃，并搅拌72h。将该混合物冷却到rt，并减压下浓缩，并置于高真空下。将粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用20∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到120mg(66％产率)的黄色半固体灰白色固体。MS＝401.2[M+H]。
制备实施例360-C：
Figure G2007800446523D00542
按照类似于制备实施例350-C所述的方式，将制备实施例340-C的7-甲氧基加合物(0.16g，0.39mmol)转化为52mg(34％产率)的标题的化合物。LC-MS：＝396.2[M+H]74％纯度。
实施例170-C
Figure G2007800446523D00543
在rt向制备实施例350-C的Boc加合物(0.12g，0.30mmol)在CH2CI2(2mL)中的混合物中逐滴加入TFA(0.4mL)。将所形成的混合物搅拌12h，减压下浓缩，并置于高真空下来除去痕量的挥发物。将所形成的半固体溶解在7M NH3的MeOH(5mL)溶液中，搅拌4h，减压下浓缩。粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用6∶1的CH2CI2/MeOH(7MNH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到67mg(75％产率)的白色固体，熔点162-165℃；MS＝301.2[M+H]。
实施例180-C
Figure G2007800446523D00551
在rt向制备实施例170-C的哌啶加合物(41mg，0.12mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中一次性加入NBS(22mg，0.12mmol)。将所形成的混合物在0℃搅拌2h，并在rt搅拌1h。减压下浓缩该混合物并将其置于高真空下来除去痕量挥发物。粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用12∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到27mg(54％产率)的浅棕褐色固体，熔点109-112℃；MS＝418.2[M+H]；85％纯度。
实施例190-C-220-C：
继续实施例180-C所述的程序，使用表40-C第2列的化合物来制备表40-C第3列的取代的6-Br吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表40-C
Figure G2007800446523D00561
制备实施例360-C：
Figure G2007800446523D00571
以类似于实施例180-C所述的方式，将制备实施例360-C的7-氨基加合物(40mg，0.10mmol)转化为上面的化合物40mg(83％产率)。LC-MS：＝476.3[M+H]98％纯度。
实施例230-C
以类似于实施例170-C所述的方式，将制备实施例360-C的7-氨基加合物(20mg，0.10mmol)转化成15mg(94％产率)的淡黄色固体，熔点144-146℃；LC-MS：＝374.1[M+H]90％纯度。
制备实施例370-C：
在0℃向制备实施例50-C的3-H加合物(0.50g，0.87mmol)在DMF(5.4mL)中的溶液中逐滴加入POCI3(0.13mL，1.39mmol)。将所形成的溶液在rt搅拌12h，然后重新冷却到0℃。仔细加入1N NaOH(5mL)和CH2CI2(10mL)，进行层分离。将水性层用CH2CI2(2x10mL)萃取，并合并有机层。将该有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。将粗材料通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用2∶1的己烷/EtOAc混合物进行纯化来得到90mg(17％产率)的浅黄色半固体。MS＝606.3[M+H]。
制备实施例380-C：
在rt向制备实施例370-C的3-甲酸基加合物(90mg，0.15mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入Tos-Mic(29mg，0.15mmol)和K2CO3(21mg，0.15mmol)。将该混合物用冷凝器固定并加热到回流。4h后，将混合物冷却到rt并减压下浓缩。将所形成的半固体在CH2CI2(3mL)和水(1mL)之间分配。分离所述层并用CH2CI2(2x10mL)萃取水性层。将有机层合并，用盐水(1x5mL)清洗。干燥有机层(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用40∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物纯化来得到67mg(69％产率)的橙色/褐色固体。LC-MS＝606.3[M+H]93％纯度。
制备实施例390-C：
Figure G2007800446523D00582
向其中装有制备实施例60-C的3-I加合物(0.25g，0.35mmol)、KCN(26mg，0.40mmol)、CuI(20mg，0.035mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.035mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中加入脱气过的THF(9mL)。加热该混合物到回流并搅拌5h(直到TLC显示完成)。将该混合物冷却到rt并用EtOAc(5mL)稀释。混合物通过寅式盐(Celite)垫进行过滤，将该垫随后用EtOAc(2x5mL)清洗。所形成的滤出液依次用水(2x2mL)和盐水(2x2mL)进行清洗。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用50∶1的CH2CI2/MeOH混合物进行纯化来得到169mg(80％产率)的浅黄色半固体。LC-MS＝606.3[M+H]；94％纯度。
制备实施例400-C：
Figure G2007800446523D00591
向制备实施例390-C的3-CN加合物(0.15g，0.25mmol)溶液中加入NaHCO3(84mg，1.0mmol)和羟基胺盐酸(35mg，0.50mmol)。将该混合物用冷凝器固定并加热到回流，在此温度搅拌12h。将混合物冷却到rt并通过中等烧结玻璃漏斗进行过滤。将所形成的ppt用MeOH(2x5mL)清洗，并将所形成的滤出液减压下浓缩来得到155mg(97％产率)的黄色固体。LC-MS＝636.3[M+H]；80％纯度。该材料不进行进一步的纯化而使用。
制备实施例410-C：
Figure G2007800446523D00592
将制备实施例400-C的酰胺肟加合物(0.17g，0.25mmol)在正甲酸三乙酯(3mL)中的溶液在80℃加热12h。冷却该混合物到rt，然后加入PPTS(94mg，0.38mmol)，并将该混合物重新加热到80℃，搅拌4h。冷却该混合物到rt并减压下浓缩。粗材料通过制备薄层色谱法(6x1000μM板)使用50∶1的CH2CI2/MeOH混合物纯化来得到110mg(68％产率)的浅黄色半固体。LC-MS＝646.4[M+H]；65％纯度。
制备实施例420-C：
Figure G2007800446523D00601
向制备实施例310-C的Boc衍生物(3.0g，7.3mmol)在DME/H2O(16mL/4mL)中的混合物中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2基)-1H-吡唑(2.8g，13.5mmol)和Na2CO3(3.9g，36.4mmol)。将N2通过该溶液鼓泡20min，并搅拌，然后加入PdCI2(PPh3)2(0.39g，0.47mmol)。将该混合物加热到110℃并搅拌12h。冷却该混合物到rt，减压下浓缩，并置于高真空。粗产物通过闪色谱法使用30∶1的CH2CI2/MeOH混合物作为洗脱液进行纯化来得到1.57g(52％产率)的橙色/褐色固体。LC-MS：＝413.2[M+H]97％纯度。
制备实施例420-C：
Figure G2007800446523D00602
以类似于制备实施例350-C所述的方式，将制备实施例420-C的7-甲氧基加合物(2.0g，4.8mmol)转化成600mg(32％产率)的标题化合物。LC-MS：＝398.2[M+H]；93％纯度。
制备实施例430-C：
Figure G2007800446523D00603
在rt向制备实施例420-C的Boc加合物(0.60g，1.51mmol)在CH2CI2(10mL)中的溶液中加入DMAP(0.21g，1.7mmol)，随后加入BoC2O(0.36g，1.7mmol)。将该混合物升温到rt，搅拌12h。将该混合物用水(2x3mL)和盐水(2x3mL)清洗。干燥有机层(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。粗材料通过制备TLC使用6x1000mM板用20∶1的CH2CI2/MeOH(7N NH3)作为洗脱液进行纯化来得到0.35g(47％产率)的灰白色固体。LC-MS：＝498.3[M+H]；99％纯度。
制备实施例440-C：
Figure G2007800446523D00611
在rt向制备实施例430-C的Boc加合物(0.10g，0.20mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入K2CO3(55mg，0.40mmol)，随后加入EtI(24μL，0.31mmol)。将该混合物在rt搅拌12h，并通过玻璃烧结漏斗进行过滤。Ppt用CH3CN(10mL)清洗，滤出液减压下浓缩。粗材料通过制备TLC使用2x1000mM板用1∶2己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化来得到70mg(67％产率)的灰白色固体。LC-MS：＝526.3[M+H]；＞85％纯度。
制备实施例450-C：
Figure G2007800446523D00612
使用制备实施例440-C的程序，将制备实施例430-C的Boc加合物(0.12g，0.24mmol)用环戊基甲基碘(0.11g，0.48mmol)进行处理来得到50mg(40％产率)的标题化合物。LC-MS：＝580.3[M+H]；89％纯度。
制备实施例460-C：
Figure G2007800446523D00621
使用制备实施例440-C的程序，将制备实施例430-C的Boc加合物(0.10g，0.20mmol)用2-碘代丙烷(30μL，0.30mmol)处理来得到75mg(32％产率)的标题化合物。LC-MS：＝540.3[M+H]；23％纯度。
制备实施例470-C：
Figure G2007800446523D00622
将3-氨基-4-溴吡唑(5g，30.9mmol)和4-甲氧基苄基氯(21g，134mmol，4.3当量)在无水DMF(25mL)中合并，并逐滴加入到搅拌的氢化钠(60％的矿物油分散体，6.25g，156mmol，5当量)在无水DMF(50mL)的悬浮液中。将所形成的悬浮液室温搅拌2天。缓慢加入水(300mL)，将所形成的混合物用醚(4x350mL)萃取。合并有机层，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥和减压下浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法使用10％-20％梯度的醋酸乙酯-己烷进行纯化。或者白色固体产物，其是60∶40的1-苄化的-1H产物和2-苄化的-2H产物的混合物(总共14.96g，93％产率)。
制备实施例480-C：
Figure G2007800446523D00631
将制备实施例470-C(10g，19.15mmol)的化合物和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(11.95g，57.42mmol，3.0当量)合并在120mL的二甲氧基乙烷中。加入2M碳酸钠溶液(30mL，60mmol，3.1当量)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(2.36g，2.04mmol，0.11当量)。将该混合物在90℃搅拌16小时。在冷却到室温后，加入水(200mL)和盐水(50mL)，将该混合物用醋酸乙酯(2x200mL)萃取。合并萃取物，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥和减压下浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色谱法使用33％-66％梯度的醋酸乙酯-己烷进行纯化。首先洗脱1-苄化的-1H产物(Rf＝0.27，在66％醋酸乙酯-己烷中)，随后洗脱2-苄化的-2H-产物(Rf＝0.19，在66％醋酸乙酯-己烷)。获得黄色固体产物(总共5.60g，56％产率)，异构体比例为62∶38。
制备实施例490-C：
Figure G2007800446523D00632
将制备实施例480-C的化合物(4.3g，8.22mmol)溶解在三氟乙酸(70mL)中并在回流下搅拌17小时。冷却后，减压下除去三氟乙酸。所形成的残留物溶解在四氢呋喃(100mL)，甲醇(50mL)和4N氢氧化钠水溶液(25mL，100mmol，12当量)中。将混合物在70℃搅拌4小时，然后冷却到室温。浓缩该混合物，将残留物悬浮在盐水(100mL)和水(40mL)中。将该混合物用20％的异丙醇的醋酸乙酯(8x100mL)溶液萃取。合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。粗产物溶解在10％的甲醇的二氯甲烷溶液中，并通过硅胶色谱法使用10％甲醇-二氯甲烷纯化，随后通过10％7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液进行纯化。获得棕褐色到褐色固体产物(1.03g，77％产率)。
制备实施例490-C：
Figure G2007800446523D00641
在rt向压力管中的制备实施例490-C的氨基吡唑(0.74g，4.5mmol)在甲苯(40mL)溶液中加入制备实施例10-C的β-酮酯(1.5g，5.0mmol)。将该压力管盖上帽子，加热到110℃，并搅拌12h。将该混合物冷却到rt并在减压下浓缩。该材料以粗产物形式用于接下来的转化中。LC-MS：＝399.2[M+H]；70％纯度。
制备实施例500-C：
Figure G2007800446523D00642
在rt向制备实施例490-C的7-羟基加合物(1.84g，4.5mmol)在POCI3(13mL，0.14mol)中的溶液中加入N，N-二甲基苯胺(2mL，15.8mmol)。将所形成的溶液在rt搅拌12h(直到TLC显示完成)并在减压下浓缩。粗材料冷却0℃并用CH2CI2(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)进行处理。分离所述层，将水性层用CH2CI2(2x50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过闪色谱法使用1∶1的己烷/CH2CI2混合物作为洗脱液进行纯化来得到1.4g(96％产率)的褐色半固体。LC-MS：＝317.2[M+H]；95％纯度。
制备实施例510-C：
Figure G2007800446523D00651
向制备实施例500-C的7-氯加合物(30mg，0.072mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入DIPEA(25μL，0.14mmol)，随后加入环己基胺(13μL，0.11mmol)。将该混合物加热到90℃并搅拌3h(直到TLC显示完成)。将该混合物冷却到rt，减压下浓缩，并置于高真空下。粗产物通过闪色谱法使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物进行纯化来得到24mg(69％产率)的橙色半固体。MS＝480.3[M+H]。
制备实施例520-C-560-C：
继续制备实施例510-C所述的程序，但是使用表50-C第2列所示的胺类来制备表50-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表50-C
制备实施例570-C：
Figure G2007800446523D00672
向制备实施例420-C的7-甲氧基加合物(0.10g，0.24mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入苄基胺(0.13mL，1.2mmol)。将该混合物加热到90℃并搅拌72h(直到TLC显示完成)。将该混合物冷却到rt，减压下浓缩，并置于高真空下。粗产物通过闪色谱法使用20∶1的CH2CI2/MeOH混合物进行纯化来得到25mg(21％产率)的橙色半固体。LC-MS＝488.3[M+H]；65％纯度。
制备实施例580-C：
Figure G2007800446523D00681
在rt向乙醇胺(26μL，0.44mmol)的无水DMSO(2mL)溶液中一次性加入60％NaH的在油(17mg，0.44mmol)中的溶液。将所形成的混合物在rt搅拌15min，然后一次加入制备实施例420-C的7-甲氧基加合物(0.09g，0.22mmol)。将该混合物在rt搅拌72h，用饱和NH4CI水溶液(1mL)终止。混合物用10％的IPA/CH2CI2混合物(3x5ml)萃取，合并有机层。将该有机层用盐水(1x3mL)清洗，干燥(Na2SO4)，过滤和在减压下浓缩。粗产物通过闪色谱法使用20∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物进行纯化来得到120mg(81％产率)的橙色半固体。LC-MS＝442.2[M+H]；85％纯度。
制备实施例590-C：
Figure G2007800446523D00682
在rt向制备实施例540-C的Boc加合物(25mg，0.054mmol)在CH2CI2(5mL)中的溶液中加入叔-BuNH2(0.17mL，1.60mmol)。将该混合物搅拌15min，然后逐滴加入Br2(2.5mL，0.048mmol)，搅拌反应10min(直到TLC显示完成)。混合物浓缩干燥，并将粗产物通过制备薄层色谱法使用2x1000mM板用99∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到27mg(92％产率)的橙色半固体。LC-MS＝545.3[M+H]；86％纯度。
制备实施例600-C-620-C：
继续制备实施例590-C所述的程序，但是使用表60-C第2列相应的Boc前体来制备表60-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表60-C
Figure G2007800446523D00691
实施例240-C
在rt向制备实施例520-C的Boc加合物(23mg，0.048mmol)在CH2CI2(1mL)中的混合物中逐滴加入TFA(0.25mL)。将所形成的混合物搅拌2h，减压下浓缩，并置于高真空下来除去痕量的挥发物。将所形成的半固体溶解在7M NH3的MeOH(5mL)溶液中，搅拌4h，减压下浓缩。粗材料通过制备薄层色谱法(4x1000μM板)使用6∶1的CH2CI2/MeOH(7MNH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到14mg(77％产率)的淡黄色固体，熔点131-133℃；MS＝380.2[M+H]。
实施例250-C-370-C：
继续实施例240-C所述的程序，使用表70-C第2列所示的Boc前体来制备表70-C第3列的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶加合物。
表70-C
Figure G2007800446523D00711
Figure G2007800446523D00721
实施例380-C
Figure G2007800446523D00741
在rt向实施例24的乙基加合物(65mg，0.20mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物中一次性加入NBS(32mg，0.18mmol)。将所形成的混合物搅拌1h，减压下浓缩并置于高真空下来除去痕量挥发物。粗材料通过制备薄层色谱法(2x1000μM板)使用10∶1的CH2CI2/MeOH(7M NH3)混合物作为洗脱液进行纯化来得到3mg(3％产率)的黄色褐色固体。LC-MS＝484.3[M+H]；＞80％纯度。
制备实施例700-C：
Figure G2007800446523D00742
将制备实施例60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.89g，4.26mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物进行搅拌并在N2下回流3小时。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用5∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(1.13g，81％)。
制备实施例710-C：
将4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.50g，2.58mmol)、2-(溴甲基)腈苯(0.63g，3.21mmol)和K2CO3(1.06g，7.68mmol)在乙腈(60mL)中的混合物进行搅拌并在N2下回流72小时。蒸发溶剂，将残留物通过柱色谱法在硅胶上用2∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(0.75g，94％)。LC-MS：310[M+H]。
制备实施例720-C-770-C：
通过基本与制备实施例710-C所述相同的程序，仅仅使用在表100-C的第1列给出的不同的烷基化试剂来制备第2列的化合物。
表100-C
Figure G2007800446523D00751
Figure G2007800446523D00761
实施例400-C
Figure G2007800446523D00762
在60℃将制备实施例700-C的产物(1.00g)和3N HCI水溶液(20mL)在EtOH(20mL)中的混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(2.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH(20mL)混合物加入到残留物中，并将该混合物在N2下搅拌15min。然后将它装入色谱柱中，将其通过柱色谱法在硅胶上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(405mg，90％)。LC-MS：298[M+H]。
实施例410-C-530-C
使用基本上与制备实施例700-C和实施例400-C所述相同的程序，仅仅使用在第1列中给出的用于与制备实施例60-C的中间体进行Suzuki偶合的不同的硼反应试剂来制备表110-C的第2列给出的化合物。
表110-C
Figure G2007800446523D00771
Figure G2007800446523D00791
制备实施例770-C：
Figure G2007800446523D00792
在25℃将实施例400-C的产物(0.30g，1.00mmol)和(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.17g，1.00mmol)在CH2CI2(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物搅拌18小时。然后加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)，将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，并将混合物通过柱色谱法在硅胶上用10∶1的CH2CI2/MeOH作为洗脱液进行纯化。获得蜡状固体(60mg，13％)。LC-MS：456[M+]。
实施例540-C
使用与实施例400-C所述基本相同的程序，从制备实施例770-C的化合物开始来制备标题的化合物。获得蜡状固体。LC-MS：342[M+H]。
实施例550-C
Figure G2007800446523D00801
将N-碘代琥珀酰亚胺(33mg，0.15mmol)在无水CH3CN(2mL)中的溶液在N2下加入到搅拌的实施例400-C的产物(50mg，0.17mmol)在无水CH3CN(3mL)和CH2CI2(5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，并将残留物通过柱色谱法在硅胶上用15∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(52mg，83％)。LC-MS：424[M+H]。熔点＝99-101℃。
制备实施例780-C：
Figure G2007800446523D00802
将制备实施例60-C的产物(703mg，1.00mmol)、硼酸盐(299mg，1.30mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(82mg，0.10mmol)和K3PO4(848mg，4.00mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物进行搅拌，并在N2下回流3小时。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用10∶1的CH2CI2/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(430mg，63％)。LC-MS：680[M+H]。
实施例560-C
Figure G2007800446523D00803
将制备实施例780-C的产物(200mg)和TFA(5mL)在H2O(5mL)中的混合物在25℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将Na2CO3(1.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH(3mL)混合物加入到该残留物中，将该混合物在N2下搅拌15min。然后将它装入色谱柱中，并将它通过柱色谱法在硅胶上用6∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(70mg，75％)。熔点＝270-272℃。LC-MS：320[M+H]。
实施例570-C
Figure G2007800446523D00811
将NBS(32mg，0.18mmol)在无水CH3CN(3mL)中的溶液在N2下加入到搅拌的实施例560-C的产物(65mg，0.20mmol)在无水CH3CN(3mL)和MeOH(9mL)中的溶液中。将该混合物搅拌24小时，蒸发溶剂，将该残留物通过柱色谱法在硅胶上用8∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(27mg，38％)。熔点＝200-203℃。LC-MS：399[M+H]。
实施例580-C
Figure G2007800446523D00812
使用与制备实施例570-C所述基本相同的程序，从实施例410-C的化合物开始来制备上述的化合物。获得淡黄色固体。熔点＝64-67℃。LC-MS：363[M+H]。
实施例590-C
Figure G2007800446523D00821
使用与制备实施例570-C所述基本相同的程序，从实施例420-C的化合物开始来制备上述的化合物。获得白色固体。熔点＝66-69℃。LC-MS：406[M+]。
实施例590-C-630-C
使用基本上与实施例570-C所述相同的程序，从表1100第1列中化合物开始来制备表1100的第2列的化合物。
表120-C
Figure G2007800446523D00822
Figure G2007800446523D00831
制备实施例790-C：
Figure G2007800446523D00832
将制备实施例60-C的产物(1.50g，2.13mmol)、甲酸基呋喃硼酸酯(0.732g，3.30mmol)、PdCI2dppf.CH2CI2(171mg，0.21mmol)和K3PO4(1.81g，8.52mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物进行搅拌，并在N2下回流3小时。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用4∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(890mg，62％)。LC-MS：672[M+H]。
制备实施例800-C：
Figure G2007800446523D00841
将制备实施例790-C的产物(440mg，0.65mmol)、NH2OH-HCI(50mg，0.72mmol)和三乙基胺(1.0mL)在1，2-二氯乙烷(3mL)和MeOH(3mL)中的混合物在封闭的烧瓶中在25℃搅拌1小时。将溶剂蒸发，残留物在硅胶上用3∶1己烷/EtOAc作为洗脱液进行色谱纯化。获得稍黄的蜡(310mg，69％)。LC-MS：687[M+H]。
制备实施例810-C：
Figure G2007800446523D00842
将三氟乙酸酐(92mg，0.44mmol)在0℃在N2下加入到搅拌的制备实施例800-C的产物(300mg，0.44mmol)在无水CH2CI2(5mL)和三乙基胺(0.5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1.5小时，然后将它倾倒到饱和的NaHCO3水溶液(50mL)中，用CH2CI2(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥并和过滤。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用7∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得稍黄的蜡(192mg，65％)。LC-MS：669[M+H]。
实施例640-C
Figure G2007800446523D00843
使用与制备实施例780-C所述基本相同的程序，从制备实施例810-C的化合物开始来制备上述的化合物。获得白色固体。熔点＝188-191℃。LC-MS：309[M+H]。
实施例650-C
Figure G2007800446523D00851
使用与制备实施例570-C所述基本相同的程序，从实施例640-C的化合物开始来制备上述的化合物。获得白色固体。LC-MS：387[M+H]。
实施例660-C
使用与制备实施例570-C所述基本相同的程序，从实施例640-C的化合物开始并使用N-氯琥珀酰亚胺代替N-溴琥珀酰亚胺来制备上述的化合物。获得白色固体。LC-MS：343[M+H]。
实施例670-C
Figure G2007800446523D00853
使用与制备实施例560-C所述基本相同的程序，从制备实施例800-C的化合物开始来制备上述的化合物。获得白色固体。LC-MS：327[M+H]。
实施例680-C
将LiAIH4(1.0M，1.5mL，1.5mmol)的THF溶液在N2下加入到搅拌的制备实施例520-C的产物(70mg，0.16mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将该混合物搅拌24小时，然后加入MeOH(0.5mL)。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用5∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(22mg，35％)。LC-MS：404[M+H]。
制备实施例820-C：
Figure G2007800446523D00862
将制备实施例40-C的产物(1.00g，3.15mmol)、BoC2O(0.757g，3.47mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.040g，0.33mmol)和TEA(2.0mL)在无水CH2CI2(20mL)中进行混合并在N2下搅拌2小时。然后将该混合物倾倒到饱和的NaHCO3水溶液(100mL)中，用CH2CI2(3x30mL)萃取，用Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用2∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(0.94g，71％)。LC-MS：418[M+H]。
制备实施例830-C：
Figure G2007800446523D00871
将制备实施例820-C的产物(460mg，1.10mmol)、SEMCI(276mg，1.65mmol)和二异丙基乙基胺(426mg，3.30mmol)在无水1，2-二氯乙烷(5mL)中混合并搅拌，在N2下回流2小时。然后将该混合物倾倒到饱和的NaHCO3水溶液(50mL)中，用CH2Cb(3x10mL)萃取，用Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用2∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得稍黄的蜡(500mg，83％)。LC-MS：548[M+H]。
制备实施例840-C：
Figure G2007800446523D00872
将NBS(71mg，0.40mmol)在无水CH3CN(2mL)中的溶液在N2下加入到搅拌的制备实施例830-C的产物(240mg，0.44mmol)在无水CH3CN(3mL)中的溶液中。将该混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，将该残留物通过柱色谱法在硅胶上用5∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得无色蜡状固体(231mg，92％)。LC-MS：628[M+H]。
制备实施例850-C：
Figure G2007800446523D00873
将4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.48g)、SEMCI(5.2mL)和K2CO3(5.85g)在NMP(50mL)中的混合物在N2下搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用H2O、盐水清洗，并在Na2SO4上干燥。过滤该混合物，蒸发溶剂，残留物直接用于接下来的步骤中。
制备实施例860-C：
Figure G2007800446523D00881
将制备实施例850-C的产物(774mg，1.23mmol)、制备实施例1650的硼酸盐(520mg，1.60mmol)、PdCI2dppfCH2CI2(100mg，0.123mmol)和K3PO4(1.04g，4.92mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(18mL)和H2O(6mL混合物)中的混合物进行搅拌，并在N2下回流5小时。蒸发溶剂，残留物通过柱色谱法在硅胶上用4∶1的己烷/EtOAc作为洗脱液进行纯化。获得黄色蜡(528mg，58％)。LC-MS：744[M+H]。
实施例690-C
Figure G2007800446523D00882
将制备实施例860-C的产物(520mg)和3N的HCI(6mL)的EtOH(12mL)水溶液的混合物在60℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将NaHCO3(1.0g)和6∶1的CH2CI2/MeOH的混合物(10mL)加入到残留物中，将该混合物在N2下搅拌15min。然后将它装入色谱柱中，将它通过柱色谱法在硅胶上用2∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(60mg，30％)。LC-MS：284[M+H]。
实施例700-C和710-C
Figure G2007800446523D00891
将制备实施例690-C的外消旋产物在半制备Chiralcel AD柱上进行分离。使用0.2％的二乙基胺色谱法，流动相为80∶20己烷/2-丙醇来得到两种异构体：
实施例700-C：快速洗脱(异构体1)：白色固体；LC-MS：284[M+H]
实施例710-C：慢速洗脱(异构体2)：白色固体；LC-MS：284[M+H]。
实施例720-C
Figure G2007800446523D00892
将NBS(3.7mg，0.021mmol)的无水CH3CN(0.2mL)溶液在N2下加入到搅拌的实施例710-C的异构体2(7mg，0.024mmol)的无水MeOH(2mL)溶液中。将该混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，残留物通过制备薄层色谱法在硅胶上用7∶1的CH2CI2/7N NH3的MeOH溶液作为洗脱液进行纯化。获得白色固体(3.5mg，46％)。LC-MS：362[M+H]。
制备实施例800-C：
氢化钠(60％矿物油中分散体，1.57g，39.3mmol，3.04当量)悬浮在无水乙醚(60mL)中，并冷却到0℃。向该悬浮液中加入甲酸乙酯(1.55mL，19.19mmol，1.48当量)和乙醇(1.50mL，25.72mmol，1.99当量)，随后在几分钟内分小部分加入固体4-吡啶基乙腈盐酸盐(2.00g，12.95mmol)。然后将该悬浮液搅拌16小时，升温到室温。加入乙醇(3mL)来终止反应，过滤所形成的悬浮液，用乙醚清洗。在真空干燥后，获得浅粉色固体(2.7211g)。将该固体悬浮在乙醇(30mL)中，并加入乙酸(3mL)和肼一水合物(2.0mL，41.23mmol，3.18当量)。然后将该混合物加热到回流一整夜。冷却后，将该杂混物减压下浓缩，粗固体悬浮在6.5％甲醇-二氯甲烷中，装入硅胶色谱柱中，并使用6.5％-20％的甲醇-二氯甲烷纯化。获得橙色油状固体(0.645g，31％产率)。
制备实施例810-C：
Figure G2007800446523D00901
将吡啶-2，3-二羧酸酐(24g，161mmol)悬浮于无水吡啶(20mL)和叔丁醇(30mL)中并在40℃搅拌16小时。冷却后，将悬浮液在50℃减压下浓缩至少30分钟，然后真空干燥3小时。该粗中间体(53g)包括吡啶(21wt％)和叔丁醇(8wt％)，将该粗中间体溶解在甲醇(300mL)和二氯甲烷(100mL)中，用三甲基甲硅烷基二氮甲烷(2M的己烷溶液，165mL，330mmol，2.05当量)进行处理。将所形成的橙色溶液在室温搅拌16小时，减压下浓缩(50℃)，并将粗产物溶解在二氯甲烷(120mL)中，在lscoRedisep 330g色谱柱上用75％醋酸乙酯-己烷洗脱来纯化。得到褐色油产物(21.3g，56％产率)，其由80％的3-甲基吡啶-2，3-二羧酸2-叔丁酯和20％的2-甲基吡啶-2，3-二羧酸3-叔丁酯组成。
制备实施例820-C：
将4-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(24.63g，136mmol)悬浮于叔丁醇(250mL)和吡啶(75mL)中，并在冰-水浴中冷却。一次性加入4-甲苯磺酰基氯(62.11g，326mmol，2.39当量)，并将该混合物在冰-水浴中搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。然后将该混合物缓慢的倒入搅拌的饱和碳酸氢钠水溶性(1L)和乙醚(500mL)中。然后将所形成的两相混合物用乙醚(3x1L)萃取。合并萃取物，用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的粗产物(25.37g，79％)不需进一步纯化而使用。
制备实施例830-C：
Figure G2007800446523D00911
将制备实施例820-C的化合物(25.36g，107mmol)溶解在冰醋酸(120mL)中并在40-50psi用10％的钯/碳催化剂(2.50g，2.34mmol，0.022当量)氢化3天。将该混合物通过寅式盐垫进行过滤，然后将该垫子用甲醇清洗。合并的滤出液在减压下浓缩直到仅仅剩下多余的乙酸。将该残留物溶解在水(500mL)中并加入固体碳酸钠(55g)来将pH调节为8。用二氯甲烷(2x500mL)萃取这个溶液，并合并萃取物，盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩来产生黄色油(25.98g，100％产率)。
制备实施例840-C：
使用与制备实施例830-C所述基本相同的程序，仅仅使用制备实施例810-C的化合物来制备上面的化合物，产率为96％产率(80∶20的异构体的混合物)。
制备实施例850-C：
Figure G2007800446523D00913
将制备实施例830-C的化合物(25.97g，106.9mmol)和三乙胺(20mL，143mmol，1.34当量)合并到二氯甲烷(200mL)中，冷却到0℃。缓慢加入氯甲酸苄基酯(18.5mL，130mmol，1.21当量)，将该混合物室温搅拌2天。混合物用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(2x200mL)萃取。该合并的萃取物用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。将粗产物(41.69g)装入lsco Redisep 750g色谱柱上并使用该ISCO Combiflash CompanionXL体系(其使用10％-20％梯度的醋酸乙酯-己烷)进行纯化。获得一种无色油(19.66g，49％产率)。
制备实施例860-C：
Figure G2007800446523D00921
使用与制备实施例850-C所述基本相同的程序，仅仅使用制备实施例840-C的化合物来制备上面的哌啶，产率为82％。
制备实施例870-C：
Figure G2007800446523D00922
将4-氧-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(7.51g，38.79mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中并冷却到0℃。缓慢加入三乙胺(19mL，136mmol，3.5当量)，随后加入氯甲酸苄基酯(11mL，77mmol，1.99当量)。混合物在室温搅拌3天，然后用水(100mL)稀释，分离两相。然后用二氯甲烷(100mL)萃取水性相，合并两个有机萃取物并用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。所形成的黄色油通过色谱法在Analogix SF40-240柱上使用Analogix lntelliflash 280体系(使用15％-30％梯度的醋酸乙酯-己烷)进行纯化。获得无色油产物(6.40g，57％产率)。
制备实施例880-C：
Figure G2007800446523D00931
将制备实施例870-C的酮酯(6.39g，22.0mmol)、乙二醇(12mL，215mmol，9.8当量)和4-甲苯磺酸一水合物(0.640g，3.36mmol，0.15当量)一起在苯(90mL)中回流下加热12小时，使用Dean-Stark阱。冷却后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)，将两相混合并分离。用乙醚(75mL)萃取水性相，并将该醚和苯层合并，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。获得一种无色油(7.17g，98％产率)，其不需进一步纯化而使用。
制备实施例890-C：
Figure G2007800446523D00932
将3-氨基-1-环己烷甲酸(1.503g，10.50mmol，NMR显示87％顺式)悬浮于无水甲醇(20mL)中，并在3分钟内逐滴加入亚硫酰氯(0.80mL，10.99mmol，1.05当量)，形成一种稍黄的均匀溶液。在室温搅拌1小时后，将该溶液减压下浓缩来产生一种无色的粘稠的油。将该油溶解在无水二氯甲烷(20mL)中并加入三乙基胺(3.70mL，26.55mmol，2.53当量)，随后加入碳酸氢二叔丁基(2.78g，12.74mmol，1.21当量)。将所形成的悬浮液室温搅拌15小时，然后用水(20mL)稀释，混合并分离成两相。将水性相进一步用醋酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有机相，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。获得白色固体产物(2.607g，97％产率)，其用NMR显示为90％顺式。
制备实施例900-C：
将5-甲基-2-吡咯烷酮(5.09g，51.35mmol)在100℃的6N盐酸水溶液(75mL)中搅拌15小时。将该溶液减压下浓缩来产生一种白色固体，将该固体重新溶解在甲醇(100mL)中，向其中缓慢加入亚硫酰氯(3.75mL，51.54mmol，1.00当量)。室温1小时后，将该溶液在减压下浓缩，并将所形成的粗酯重新溶解在无水二氯甲烷(100mL)中。加入三乙基胺(21.5mL，154mmol，3.00当量)，随后加入碳酸氢二叔丁酯(16.88g，77.3mmol，1.51当量)，将所形成的溶液室温搅拌2天。将该不透明的黄色溶液用水(100mL)稀释，混合这两相并分离。水性相用二氯甲烷(2x100mL)萃取，将合并的萃取物用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩来产生一种橙色油(11.13g，94％产率)。
制备实施例910-C：
将-78℃的酯(1.23g，5.05mmol)的THF(20mL)溶液用LIHMDS(6.1mL的1.0M的THF溶液，1.2当量)逐滴进行处理。将该溶液在-78℃搅拌1h，并用CH3I(0.38mL，1.2当量)逐滴进行处理。将该溶液在-78℃搅拌2h，在25℃搅拌1h。通过加入饱和的NH4CI(100mL)来终止该溶液。水性层用Et2O(3x25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。残留物通过Analogix纯化系统使用RediSep 40g柱(25％醋酸乙酯-己烷)进行纯化来提供(1.08g，83％)的白色固体。
制备实施例920-C-930-C：
通过与制备实施例910-C所述基本相同的程序来制备表200-C第2列所给出的化合物。
表200-C
Figure G2007800446523D00951
制备实施例940-C：
Figure G2007800446523D00952
室温将制备实施例850-C的化合物(2.024g，5.37mmol)在2N氢氧化钠水溶液(6.5mL，13mmol，2.42当量)、甲醇(8mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物中搅拌16小时。然后加入4N的盐酸水溶液(3mL)来将pH调整到2-3，将该混合物用水(50mL)稀释，用醋酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的萃取物用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩来产生一种浅黄色油(1.857g，95％产率)。
制备实施例950-C-980-C：
通过与制备实施例940-C所述基本相同的程序，制备表210-C第2列所给出的化合物。
表210-C
Figure G2007800446523D00961
制备实施例990-C：
Figure G2007800446523D00962
将25℃的制备实施例910-C的酯(1.08g，4.20mmol)的EtOH(16.8mL溶液)用NaOH(.050g，3当量)进行处理。将该溶液在70℃加热3h。将该溶液冷却到25℃并在减压下浓缩。将残留物溶解在H2O(50mL)中。用Et2O(2x30mL)清洗水性层。将该水性层用1M HCI酸化到pH＝1。水性层用Et2O(2x30mL)萃取，干燥有机层(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。残留物直接用于接下来的反应中。
制备实施例1000-C和1010-C：
通过与制备实施例990-C所述基本相同的程序，制备表220-C第2列所给出的化合物。
表220-C
Figure G2007800446523D00971
制备实施例1020-C：
Figure G2007800446523D00972
将制备实施例940-C的酸(1.898g，5.23mmol)和1，1′-羰基二咪唑(1.045g，6.44mmol，1.23当量)在室温在无水THF(20mL)中搅拌16小时。在分别的烧瓶中，将无水醋酸乙酯(1.10mL，11.26mmol，2.15当量)逐滴加入到-78℃的双(三甲基甲硅烷基酰胺)锂(11mL的1.0M/THF，11mmol，2.10当量)在无水THF(20mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1小时后，逐滴加入粗的酰基咪唑溶液。将该溶液搅拌4小时，温热到5℃，然后用饱和的氯化铵溶液(50mL)和水(10mL)终止。将该混合物用乙醚(2x60mL)萃取，并将合并的萃取物用饱和的碳酸氢钠清洗，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，和减压下浓缩。该粗产物(2.17g)不需进一步纯化而使用。
制备实施例1030-C：
Figure G2007800446523D00981
将制备实施例800-C的氨基吡唑(2.39g，14.94mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.50mL，19.61mmol，1.31当量)合并在冰醋酸(15mL)中并在回流下搅拌14小时。冷却后，将浓稠的悬浮液用乙醚稀释，过滤，并将所形成的固体用另外的乙醚清洗。在真空和55℃干燥一整夜之后，获得一种橙色固体(2.687g，80％产率)。
制备实施例1040-C：
Figure G2007800446523D00982
将制备实施例1020-C的β-酮酯(1.516g，3.50mmol)和吡唑XY(0.457g，2.80mmol)在密封的加热到115℃管中搅拌24小时。冷却到室温后，将该黑褐色溶液在减压下浓缩得到粗产物(1.8434g，大约80％纯度)，其无需纯化而使用。
制备实施例1050-C：
Figure G2007800446523D00983
将磷酰氯(25mL)加入到制备实施例1030-C的化合物(2.683g，11.87mmol)中来得到一种绿色悬浮液，向其中加入N，N-二甲基苯胺(6.25mL，49.31mmol，4.15当量)来形成一种黄褐色悬浮液。将该悬浮液在105℃加热1.5小时，然后冷却到室温。该反应通过缓慢向其中加入强力搅拌的冰(200g)、水(100ml)和碳酸钠(90g)混合物而终止。在冰融化后，将所形成的暗红色悬浮液用醋酸乙酯(200mL)萃取。然后将有机萃取物用水(200mL)和用盐水(100mL)清洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。将因此所获得的粗的红色固体溶解在二氯甲烷中，并通过色谱法在硅胶上使用0％-100％梯度的乙酸乙酯-二氯甲烷，随后用0.5％-5％的甲醇-醋酸乙酯进行纯化。获得一种黄褐色固体(1.014g，35％产率)。
制备实施例1060-C：
将磷酰氯(10mL)加入到制备实施例1020-C的粗化合物(0.861g，1.40mmol)中来得到一种绿色悬浮液，向其中加入N，N-二甲基苯胺(0.55mL，4.34mmol，3.10当量)来形成一种黑褐色悬浮液。将该悬浮液在室温搅拌2天，然后用二氯甲烷稀释和减压下浓缩。将残留物重新溶解在醋酸乙酯(10mL)中并加入到搅拌的冰(75g)、2M碳酸钠水溶液(75mL)和醋酸乙酯(25mL)中。在冰融化后，将所形成的暗红色悬浮液用醋酸乙酯(3x100mL)萃取。然后将合并的萃取物用水(200mL)和用盐水(100mL)清洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。将因此所获得的粗的红色油溶解在二氯甲烷中，并通过色谱法在硅胶上使用33％-100％梯度的乙酸乙酯-己烷进行纯化。获得一种橙色油(0.395g，51％产率)。
制备实施例1070-C：
Figure G2007800446523D00992
将在7N的氨的甲醇(8mL)溶液中的制备实施例1060-C的氯化合物(0.397g，0.721mmol)在密封的管中在55℃搅拌16小时，然后在80℃搅拌21小时。通过冷却形成一种白色沉淀，将该沉淀通过加入二氯甲烷(5mL)进行溶解。浓缩该溶液，并将形成的黄色固体溶解在20％的乙腈-二氯甲烷中，通过硅胶色谱法使用20％-75％梯度的乙腈-二氯甲烷进行纯化。获得一种白色固体(0.282g，74％产率)。
制备实施例1080-C：
Figure G2007800446523D01001
将制备实施例1050-C的氯化合物(0.100g，0.410mmol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(0.137g，0.684mmol，1.67当量)和三乙基胺(0.25mL，1.79mmol，4.37当量)溶解在无水1，4-二噁烷(5mL)中，并将所形成的溶液在95℃搅拌15小时。冷却后将该溶液在减压下浓缩来产生一种黄色固体。将该固体溶解在二氯甲烷中并通过硅胶色谱法使用5％甲醇-二氯甲烷进行纯化。获得一种黄色固体(0.1145g，68％产率)。LCMS：409[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.14，154.58，149.49，146.33，145.27，141.64，140.97，119.79，105.65，86.68，80.10，67.07，49.42，31.72，28.39，25.52。
制备实施例1090-C：
Figure G2007800446523D01002
通过与制备实施例1080-C所述基本相同的程序，使用N-Boc-丙二胺来制备上面的化合物。
制备实施例1100-C和1110-C：
通过与制备实施例1080-C所述基本相同的程序，制备实施例1100-C和制备实施例1110-C都使用N-Boc-乙醇胺来制备上面的化合物。1100-C：LCMS：270[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.51，149.43，148.26，147.47，142.95，121.03，105.46，87.73，60.84，44.92，25.33.XXb：LCMS：370[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.25，153.31，149.37，146.32，141.79，141.06，119.91，105.55，86.51，83.13，64.29，41.26，27.66，25.52。
制备实施例1120-C：
Figure G2007800446523D01012
将制备实施例1100-C的化合物(0.031g，0.115mmol)溶解在无水二氯甲烷(3ml)中，并加入三乙基胺(0.10mL，0.717mmol，6.23当量)和醋酸酐(0.03mL，0.32mmol，2.78当量)。将该溶液在室温搅拌2天，然后在减压下浓缩来产生一种黄色固体，将该固体溶解在二氯甲烷中，通过硅胶色谱法使用5％-10％梯度甲醇-二氯甲烷进行纯化。或者一种黄色固体(0.034g，95％产率)。LCMS：312[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ170.97，161.18，149.63，146.29，141.79，140.75，119.98，105.66，86.46，62.09，41.12，25.50，20.79。
制备实施例1130-C：
Figure G2007800446523D01021
将酸(10.0g，43.62mmol)在THF(132mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(7.78g，1.1当量)进行处理。将该溶液在25℃搅拌18小时。在一个另外的烧瓶中加入在THF(132mL)中的LiHMDS(96mL的1.0M的THF溶液，2.2当量)中。将该溶液冷却到-78℃，用CH3CN(5.0mL，2.2当量)逐滴处理。将溶液在-78℃搅拌1h。在10分钟内向该溶液中逐滴加入酰基咪唑的溶液。将该溶液在-78℃搅拌2h。并将其升温到25℃，连续搅拌15h。通过加入饱和的NH4CI溶液(500mL)来终止该溶液。水性层用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和减压下浓缩。残留物通过Analogix纯化系统使用RediSep 40g柱(0-50％醋酸乙酯-己烷梯度)进行纯化来提供作为淡黄色油的XX(4.4g，40％)。
制备实施例1140-C-1350-C：
通过与制备实施例1130-C所述基本相同的程序来制备表230-C第2列所给出的化合物。
表230-C
Figure G2007800446523D01031
Figure G2007800446523D01051
制备实施例1360-C：
将制备实施例1130-C的β-酮腈(7.96g，22.11mmol)和制备实施例490-C的双吡唑(3.87g，23.73mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在115℃加热40h。将该溶液冷却到25℃，加入MeOH来增溶沉淀物。将该溶液在减压下浓缩。通过Analogix纯化系统使用Analogix SF40-240g柱(0-50％丙酮-CH2CI2梯度)进行纯化来产生(7.17g，82％)的淡黄色固体。
制备实施例1370-C-1540-C：
通过与制备实施例1360-C所述基本相同的程序来制备表240-C的第2列的化合物。
表240-C
Figure G2007800446523D01053
Figure G2007800446523D01061
Figure G2007800446523D01071
Figure G2007800446523D01081
制备实施例1550-C：
Figure G2007800446523D01091
将制备实施例1330-C的β-酮腈(0.638g，2.53mmol)、制备实施例490-C的双吡唑(0.414g，2.54mmol，1.00当量)和无水硫酸镁(0.4965g，4.14mmol，1.63当量)合并到甲醇(5mL)中，将所形成的悬浮液室温强力搅拌2天。然后将悬浮液用二氯甲烷稀释，过滤来除去硫酸镁，将滤出液在减压下浓缩来产生一种棕褐色固体。将该固体悬浮于二氯甲烷中，并装入lsco Redisep RS-40柱使用Analogix DASI-65-Si-50硅石模块将未溶解的固体保持与柱分离。产物使用Analogix lntelliflash280体系(其运行在10％-70％梯度的丙酮-二氯甲烷)进行纯化。或者一种灰白色固体产物(0.725g，72％产率)。
制备实施例1560-C和1570-C：
使用与制备实施例1550-C所述基本相同的程序，仅仅替代为适当的β-酮腈类来制备表250-C第2列的化合物。
表250-C
Figure G2007800446523D01092
Figure G2007800446523D01101
实施例800-C
将制备实施例1500-C的化合物(0.116g，0.218mmol)溶解在50％乙醇-醋酸乙酯(5mL)中，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氢化反应器用10％钯碳催化剂柱以1mL/min，50bar的氢压力和室温进行氢化。浓缩产物溶液并通过硅胶色谱法使用4％-7.5％梯度的7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液进行纯化。获得一种白色固体(0.040g，46％产率)。LCMS：398[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ172.61，164.07，147.21，144.47，140.72，135.93，127.30，113.39，101.40，87.21，81.50，57.10，46.98，40.44，38.44，27.96，27.85，25.28。
实施例810-C
Figure G2007800446523D01103
将制备实施例1500-C的化合物(0.120g，0.226mmol)在85℃的密封容器中的1.25M HCI/甲醇(10mL)中搅拌24小时。冷却后浓缩该溶液，将所形成的油重新溶解在甲醇(4mL)中。然后将该溶液的一半用冰醋酸(0.5mL)稀释，并使用Thales Nanotechnology H-Cube氢化反应器用10％钯碳催化剂柱以1mL/min，50bar的氢压力和室温进行氢化。浓缩产物溶液，将残留物重新溶解在7N的氨的甲醇(5mL)溶液中并再次浓缩。将所形成的白色固体装入lsco Redisep 5g色谱柱上，使用Analogixlntelliflash 280体系(其运行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷，随后是5％-15％梯度的7N的氨的甲醇-二氯甲烷溶液)进行纯化。产物是一种无色油(0.018g，46％产率)。LCMS：356[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ171.15，162.63，147.89，143.87，141.23，136.15，127.26，112.96，101.37，87.03，55.95，52.63，46.45，38.43，37.77，27.35，23.67。
制备实施例1580-C：
Figure G2007800446523D01111
将制备实施例1500-C的化合物(2.33g，4.39mmol)溶解在1.25M HCI的甲醇溶液(30mL)中并在85℃的密封管中搅拌16小时。冷却后将该溶液在减压下浓缩，并将所形成的油重新溶解在7N氨的甲醇和二氯甲烷溶液中。搅拌几分钟后，将所形成的白色悬浮液装入Analogix SF40-115g柱上使用DASI-65-玻璃料模块来从柱体上捕集不溶性无机物质。该柱是使用运行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷Analogix lntelliflash-280系统来工作的。或者一种浅褐色固体(1.838g，85％产率)。
制备实施例1590-C：
Figure G2007800446523D01112
通过与制备实施例1580-C所述基本相同的程序，仅仅替代为制备实施例1520-C的甲基酯来制备70％产率的叔丁基酯。
制备实施例1600-C：
Figure G2007800446523D01121
将制备实施例1520-C的化合物(1.894g，3.874mmol)溶解在甲醇(75mL)中，然后向其中加入碳酸氢二叔丁基酯(2.535g，11.62mmol，3.00当量)和10％钯碳(1.220g，1.15mmol，0.30当量)。将该混合物在52psi的Parr容器中氢化3天。在通过寅式盐过滤和用甲醇然后用二氯甲烷清洗之后，将合并的滤出液进行合并和减压下浓缩。残留物溶解在甲醇中并在Analogix SF40-150柱上使用运行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash-280进行纯化。获得一种黄色固体产物(1.510g，86％产率)。
制备实施例1610-C：
Figure G2007800446523D01122
通过与制备实施例1600-C所述基本相同的程序，仅仅替代为制备实施例1590-C的甲基酯来制备81％产率的上述化合物。
制备实施例1620-C：
将无水THF(6mL)中的制备实施例1600-C的酯(0.356g，0.781mmol)用三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液，4.6mL，4.6mmol，5.89当量)进行处理，并在室温搅拌14小时。然后将该溶液用甲醇稀释和浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷中，装在lsco Redisep-40g柱上并用运行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix Intelliflash-280系统进行纯化。获得一种白色固体产物(0.282g，85％产率)。
制备实施例1630-C：
Figure G2007800446523D01132
通过与制备实施例1620-C所述基本相同的程序，用制备实施例1610-C的甲基酯来获得两种产物。所获得的醇(53％产率)是顺式和反式异构体的混合物，同时该环氨基甲酸酯(18％产率)仅仅由反式异构体组成。LCMS354[MH+]。1H NMR(CDCI3)δ8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(s，1H)，5.99(s，1H)，5.96(s，2H)，4.48(t，J＝8.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.06(m，1H)，3.98(s，3H)，3.95(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.18(m，1H)，1.6-1.9(m，3H)。
制备实施例1640-C：
Figure G2007800446523D01141
将制备实施例1600-C的酯(0.182g，0.400mmol)、碳酸氢二叔丁基酯(0.263g，1.20mmol，3当量)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.149g，1.22mmol，3当量)一起在室温在THF(2mL)中搅拌14小时。然后减压浓缩所形成的溶液，将残留物溶解在二氯甲烷中，并通过色谱法在lsco Redisep-12g柱上使用运行在1％甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统来进行纯化。获得一种黄色油(0.245g，94％产率)。
制备实施例1650-C：
Figure G2007800446523D01142
将在无水THF(5mL)中的制备实施例1640-C的酯(0.255g，0.374mmol)用三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液，2.5mL，2.5mmol，6.68当量)进行处理，并在室温搅拌14小时。然后将该溶液用饱和的氯化铵水溶液(10mL)和水(1mL)进行稀释，用醋酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的萃取物用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。将所形成的黄色固体悬浮于二氯甲烷，装在lsco Redisep-4g柱上并使用运行在0％-30％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash-280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(0.172g，87％产率)。
制备实施例1660-C：
Figure G2007800446523D01151
将制备实施例1650-C的醇(0.086g，0.162mmol)溶解在无水THF(1mL)中，并加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.019g，0.475mmol，2.93当量)。将所形成的悬浮液室温搅拌1.5小时，然后加入碘化甲烷(0.11mL，0.161mmol，0.99当量)，将该混合物室温搅拌16小时。加入水(3mL)和盐水(1mL)，并将混合物用醋酸乙酯(3x3mL)萃取。减压浓缩合并的萃取物，将残留物溶解在二氯甲烷中，通过色谱法在AnalogixSF12-4柱上使用运行在10％-50％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(0.018g，21％产率)。
制备实施例1670-C：
Figure G2007800446523D01152
将二氯甲烷(5mL)中的制备实施例1660-C的醇(0.160g，0.298mmol)缓慢加入到戴斯-马丁氧化剂(0.267g，0.629mmol，2.11当量)在二氯甲烷(2mL)的悬浮液中。将所形成的溶液在室温搅拌2.5小时，然后将其通过加入2N的氢氧化钠水溶液(10mL)和乙醚(10mL)终止。将该两相混合物强力搅拌1小时，然后分离该两相，水性相用乙醚(10mL)萃取。合并醚萃取物，用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，和减压下浓缩来产生一种黄色固体(0.091g，57％产率)，其不进行进一步的纯化而使用。
制备实施例1680-C：
将制备实施例1670-C的醛(0.086g，0.164mmol)、2，4-二甲氧基苄基胺(0.05mL，0.333mmol，2.03当量)和氰基硼氢化钠(0.031g，0.493mmol，3.01当量)合并在甲醇(2mL)中，加入乙酸(0.025mL，0.440mmol，2.66当量)来达到pH为5-6。将所形成的溶液室温搅拌3天。加入水(10mL)和饱和的碳酸钾水溶液(1mL)，将该混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取。合并萃取物和减压下浓缩来产生一种粗油，其通过色谱法在lsco Redisep4-g柱上使用运行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(0.090g，82％产率)。
制备实施例1690-C：
Figure G2007800446523D01162
通过与制备实施例1680-C所述基本相同的程序，使用甲基胺(2M的THF溶液，3.67当量)来制备上面的仲胺。获得黄色固体产物(0.014g，22％产率)。
制备实施例1700-C：
Figure G2007800446523D01171
将制备实施例1600-C的酯(0.125g，0.275mmol)在室温在THF(2mL)、甲醇(1mL)和2N的氢氧化钠水溶液(0.50mL，1.0mmol，3.6当量)的混合物中搅拌4.5小时。加入2N的盐酸水溶液(0.50mL)和水(5mL)之后，将混合物用醋酸乙酯(6x5mL)萃取。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩来产生一种黄色固体(0.116g，92％产率)。
制备实施例1710-C：
Figure G2007800446523D01172
将制备实施例1700-C的酸(0.114g，0.258mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸(0.075g，0.391mmol，1.52当量)、1-羟基苯并三唑(0.056g，0.411mmol，1.59当量)、三乙胺(0.12mL，0.861mmol，3.34当量)和异丙胺(0.04mL，0.467mmol，1.81当量)合并到无水二氯甲烷(5.0mL)和无水DMF(0.12mL)中，在室温搅拌16小时。然后将粗反应混合物直接装入到lsco Redisep 4-g色谱法柱上并使用运行在0％-3％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(0.100g，81％产率)。
制备实施例1720-C-1760-C：
通过与制备实施例1710-C所述基本相同的程序来制备表260-C第2列所给出的化合物。
表260-C
制备实施例1770-C
Figure G2007800446523D01191
通过与制备实施例1620-C所述基本相同的程序，只是使用制备实施例1760-C的化合物(0.037g，0.069mmol)来获得上面的醇，其是一种无色油(0.025g，72％产率)。
制备实施例1780-C：
Figure G2007800446523D01192
将制备实施例1760-C的酯(0.037g，0.069mmol)在95℃在带有7N氨的甲醇溶液(3mL)的密封管中搅拌15小时。冷却后将该溶液在减压下浓缩和，通过色谱法在lsco Redisep-4g柱上使用运行在0％-10％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得黄色固体产物(0.024g，70％产率)。
制备实施例1790-C：
Figure G2007800446523D01193
将制备实施例1640-C的酯(0.211g，0.322mmol)溶解在无水THF(3.5mL)中并冷却到-20℃。一次性加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.043g，0.441mmol，1.37当量)，随后通过注射器缓慢加入甲基氯化镁(3M的THF溶液，0.35mL，1.05mmol，3.26当量)。搅拌1小时之后，升温到-5℃，加入另外的甲基氯化镁(3M的THF溶液，0.70mL，2.10mmol，6.52当量)，将该混合物搅拌15小时，升温到室温。此时TLC(20％甲醇-二氯甲烷)显示起始材料一直存在。加入另外一部分的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.052g，0.533mmol，1.66当量)，然后加入甲基氯化镁(3M的THF溶液，0.40mL，1.20mmol，3.73当量)。室温搅拌1.5小时后，加入另外的甲基氯化镁(3M的THF溶液，0.70mL，2.10mmol，6.52当量)。将该混合物室温搅拌3小时，然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)和水(2mL)终止，用醋酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的萃取物用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗材料通过色谱法在lscoRedisep-12g柱上使用运行在0％-20％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系统进行纯化。获得一种部分固化的黄色油产物(0.113g，66％产率)。
制备实施例1800-C：
将在无水THF(3mL)中的制备实施例1790-C的酮(0.056g，0.104mmol)用三乙基硼氢化锂(1M的THF溶液，0.35mL，0.35mmol，3.37当量)进行处理和室温搅拌15小时。然后加入水(2mL)，将所形成的溶液减压下浓缩。将所形成的油状残留物溶解在甲醇中并再次浓缩来产生一种黄色固体。将该固体悬浮在10％甲醇-二氯甲烷(1.5mL)中，装在lsco Redisep-4g色谱柱上并使用运行在0％-35％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得黄色油产物(0.048g，85％产率)。
制备实施例1810-C：
Figure G2007800446523D01211
将制备实施例1790-C的酮(0.066g，0.122mmol)、羟胺盐酸盐(0.023g，0.334mmol，2.74当量)和乙酸钠(0.023g，0.274mmol，2.25当量)在乙醇(5mL)中70℃搅拌15小时。冷却后将混合物在减压下浓缩，将粗固体悬浮于二氯甲烷中，通过色谱法在lsco Redisep-4g柱上使用运行在0％-20％梯度的丙酮-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(总共0.0566g，84％产率)，E∶Z的比例为87∶13，获得0.037g的纯净E异构体。
制备实施例1820-C：
Figure G2007800446523D01212
通过与制备实施例1810-C所述基本相同的程序，使用甲氧基胺盐酸盐制备甲基肟。获得81％产率的黄色油产物，其由90∶10比例的E和Z产物组成。该混合物不进行纯化而用于接下来的步骤中。
实施例820-C
Figure G2007800446523D01213
将在无水二氯甲烷(2mL)中的制备实施例1650-C的醇(0.067g，0.156mmol)用三乙基胺(0.025mL，0.179mmol，1.15当量)和甲烷磺酰基氯(0.03mL，0.388mmol，2.49当量)处理和室温搅拌14小时。将所形成的黄色-白色悬浮液用另外的三乙基胺(0.10mL，0.717mmol，4.60当量)处理，此时它变成均匀的，然后在40℃加热4小时。冷却后将该溶液用水(7mL)稀释，并用醋酸乙酯(3x7mL)萃取。将合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。粗的橙色固体溶解在二氯甲烷中并通过色谱法在lsco Redisep 4-g柱上使用运行在5％甲醇-二氯甲烷的Analogixlntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油产物(0.023g，41％产率)。LCMS：354[MH+]。13C NMR(CDCI3)δ161.74，157.61，147.16，144.96，136.56，127.12，113.82，102.53，86.95，69.05，54.49，43.62，42.79，38.76，30.67，26.68。
制备实施例1830-C：
Figure G2007800446523D01221
将制备实施例1650-C的醇(0.050g，0.117mmol)溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙基胺(0.04mL，0.287mmol，2.45当量)和醋酸酐(0.015mL，0.159mmol，1.35当量)。将该溶液在室温下15小时。然后将溶液在减压下浓缩来产生一种黄色固体，将该固体溶解在二氯甲烷中并通过色谱法在lsco Redisep 4-g柱上使用运行在0％-5％梯度的甲醇-二氯甲烷的Analogix lntelliflash 280系统进行纯化。获得一种黄色油(0.051g，94％产率)。
实施例830-C
Figure G2007800446523D01222
将制备实施例1640-C的酯(0.103g，0.227mmol)溶解在密封管中的7N的氨的甲醇溶液(10mL)中，并在120℃搅拌15小时，随后在160℃搅拌22小时。冷却后，将该溶液在减压下浓缩来产生一种橙色粘性固体，将其溶解在25％乙腈-水(1.0mL)中，并通过反相HPLC在WatersPrepLC 25mm柱上纯化，其使用5％-50％梯度的乙腈-水。获得一种黄色油产物(0.024g，26％产率)。LCMS 341[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ161.70，149.97，146.25，142.43，137.51，128.49，115.42，102.33，87.25，58.67，47.92，41.75，38.87，30.35，28.61。
实施例840-C
将制备实施例1510-C的酮缩醇(0.075g，0.153mmol)在加入有10％钯/碳(0.055g，0.052mmol，0.34当量)的甲醇(20mL)中在55psi氢化20小时。将该悬浮液通过寅式盐过滤，将该寅式盐用甲醇和二氯甲烷清洗，和减压下浓缩所合并的滤出液。粗的残留物溶解在5％甲醇-二氯甲烷中并通过色谱法在lsco Redisep-4g柱上使用Analogix lntelliflash 280系统(其使用0％-10％梯度的7N的氨在甲醇-二氯甲烷中的溶液)进行纯化。获得一种无色油产物(0.0125g，23％产率)。LCMS：356[MH+]。13CNMR(CDCI3)δ160.09，146.21，144.36，140.83，136.27，126.88，113.56，108.44，101.81，89.65，64.82，64.52，51.60，49.33，48.49，44.10，38.81。
制备实施例1840-C：
将在CH3CN(0.5mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(0.017g，1.0当量)逐滴加入制备实施例1570-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在无水乙腈(0.5mL)和CH2CI2(0.5mL)中的溶液中，并将该混合物在25℃搅拌0.5小时。浓缩该溶液，并通过制备色谱法(20％丙酮-CH2CI2)进行纯化来得到(0.054g，94.4％)的膏状固体。
制备实施例1850-C-2030-C：
通过与制备实施例1840-C所述基本相同的程序，制备表270-C第2列给出的化合物。
表270-C
Figure G2007800446523D01241
Figure G2007800446523D01251
Figure G2007800446523D01261
Figure G2007800446523D01271
实施例850-C
Figure G2007800446523D01281
将制备实施例1360-C的化合物(0.25g，0.63mmol)在CH2CI2(6mL)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌1h。将该溶液在减压下浓缩，残留物用CH2CI2(10mL)、1N NaOH(1mL)和饱和的K2CO3水溶液(30mL)稀释。将含水层用CH2CI2(3x10mL)进一步萃取。干燥所合并的有机层(Na2SO4)，过滤和减压下浓缩。通过制备薄层色谱法(10％7N NH3在MeOH-CH2CI2中的溶液)进行纯化得到白色固体XX(0.16g，85％)。1HNMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，6.06(s，1H)，3.94(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10-3.03(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.71-1.60(m，1H)；MH+＝298。
实施例860-C-1600-C：
通过与实施例850-C所述基本相同的程序来制备表280-C第2列所给出的化合物。
表280-C
Figure G2007800446523D01291
Figure G2007800446523D01301
Figure G2007800446523D01311
Figure G2007800446523D01321
Figure G2007800446523D01331
Figure G2007800446523D01351
Figure G2007800446523D01361
Figure G2007800446523D01371
Figure G2007800446523D01381
Figure G2007800446523D01391
实施例1610-C和1620-C：
将制备实施例1680-C的化合物(0.094g，0.139mmol)在室温在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中搅拌15小时。将一部分的该溶液(0.4mL)除去，减压下浓缩和通过反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-50％梯度的乙腈-水进行纯化。实施例1610-C获得了DMB保护的胺，其是一种黄色油(0.012g，18％产率)。LCMS477[MH+]。13CNMR(CD3OD)δ163.71，163.03，160.26，150.27，145.53，142.89，137.63，132.48，128.70，116.99，115.20，105.75，102.40，99.46，87.46，55.99，55.10，49.93，47.39，38.96，28.14，24.93。
将脱保护反应的剩余物加热到60℃保持15小时，并加入另外量的三氟乙酸(2mL)。冷却后将该溶液同样进行浓缩，并通过反相HPLC如上进行纯化。实施例1620-C获得全部脱保护的胺，其是一种黄色油(0.026g，57％产率)。LCMS 327[MH+]。13C NMR(CD3OD)δ162.30，150.42，145.51，142.96，137.59，128.83，115.12，102.45，87.24，54.77，47.50，42.50，41.64，38.94，38.16，27.13，24.51。
制备实施例2040-C：
Figure G2007800446523D01402
将单保护的哌嗪(0.075g，0.17mmol)在CH2CI2(1.6mL)和乙酸(0.1mL)中的溶液在25℃用3，3-二甲基丁醛(0.03mL，3当量)进行处理，随后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，3当量)进行处理。将该溶液在25℃搅拌一整夜。浓缩该溶液，并通过制备色谱法(5％MeOH-EtOAc)纯化产生纯净的产物(0.050g，56％)。
制备实施例2050-C和2060-C：
通过与制备实施例2040-C所述基本相同的程序来制备表300-C第2列所给出的化合物。
表300-C
Figure G2007800446523D01411
制备实施例2070-C：
Figure G2007800446523D01412
将单保护的哌嗪(0.067g，0.15mmol)在THF(1.5mL)中的溶液在25℃用三乙基胺(0.043mL，2.0当量)处理，随后用乙酰基氯(0.014mL，1.3当量)处理。将该溶液在25℃搅拌一整夜。浓缩该溶液，并通过制备色谱法(5％MeOH-EtOAc)纯化得到纯净的产物(0.058g，79％)。
实施例1630-C
Figure G2007800446523D01421
将制备实施例2040-C的化合物(0.050g，0.097mmol)在EtOAc(1ml)和MeOH(1mL)中的混合物用Pd/C进行处理，并在氢气氛下搅拌一整夜。将该混合物通过寅式盐垫进行过滤并浓缩。通过制备色谱法(10％7N NH3在MeOH-EtOAc中的溶液)进行纯化得到产物(0.032g，87％)。1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96(s，1H)，6.31(s，1H)，3.94(s，3H)，3.39(dd，J＝10.2Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.16-2.78(m，5H)，2.65-2.58(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，0.75(s，9H)；MH+＝383。
实施例1640-C-1660-C：
通过与实施例1630-C所述基本相同的程序来制备表310-C第2列所给出的化合物。
表310-C
Figure G2007800446523D01431
实施例1670-C-1700-C：
通过与制备实施例2040-C所述基本相同的程序，仅仅使用适当的胺来制备表320-C第2列所给出的化合物。
表320-C
Figure G2007800446523D01432
Figure G2007800446523D01441
实施例1710-C
通过与实施例2070-C所述基本相同的程序来制备表330-C第2列所给出的化合物。
表330-C
Figure G2007800446523D01442
实施例1720-C
Figure G2007800446523D01451
将实施例1260-C的化合物(0.075g，0.19mmol)在DMF(3.8mL)中的溶液用三乙基胺(0.054mL，2.0当量)处理，随后用甲烷磺酰氯(0.015mL，1.0当量)进行处理。将该溶液在25℃搅拌19h。减压下浓缩该溶液并通过制备色谱法(10％7N NH3在MeOH-CH2CI2中的溶液)纯化来得到产物(0.0135g，14％)。
实施例1730-C
Figure G2007800446523D01452
将实施例1150-C的化合物(0.050g，0.14mmol)在CH2CI2(0.75mL)和MeOH(0.75mL)中的溶液在25℃搅拌3h。加入NaBH4(0.01g，1.1当量)并连续搅拌17h。浓缩该溶液并通过制备色谱法(10％7N NH3的MeOH-CH2CI2溶液)纯化来产生(0.035g，65％)的浅橙色固体。1HNMR(CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(s，1H)，3.94(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，2.75(q，J＝15.4Hz，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.85(t，J＝7.2Hz，3H)；MH+＝364/366。
实施例1740-C-1770-C：
通过与实施例1730-C所述基本相同的程序来制备表400-C第2列所给出的化合物。
表400-C
实施例1780-C和1790-C：
Figure G2007800446523D01462
将实施例化合物1530-C的化合物(0.047g，0.151mmol)、氰基硼氢化钠(0.019g，0.302mmol，2当量)和乙醛(0.01mL，0.178mmol，1.18当量)溶解在甲醇(5mL)中，加入乙酸(2滴)使pH达到大约6。将该混合物在密封的小瓶中室温搅拌15小时。在氮气流下浓缩该混合物到大约1mL的体积，用二氯甲烷(6mL)稀释并装在lsco Redisep12-g柱上，使用Analogix lntelliflash 280(其使用5％-50％梯度的7N氨在甲醇-二氯甲烷中的溶液)进行部分纯化。合并含有产物的部分，减压下浓缩，然后通过反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-20％梯度的乙腈-水进行纯化。实施例1780-C(0.031g，61％产率)和实施例1790-C(0.015g，26％产率)获得了无色的油。分别是LCMS 340[MH+]，13CNMR(CD3OD)δ165.74，149.77，146.51，142.31，137.56，128.48，115.57，101.94，87.15，57.89，45.52，41.09，38.89，35.52，32.64，29.99，25.10，11.82；和LCMS 368[MH+]，13C NMR(CD3OD)δ165.63，149.82，146.49，142.38，128.56，115.52，101.97，87.05，63.16，46.60，46.00，38.88，33.30，32.43，27.36，25.44，10.70。
实施例1800-C和1810-C：
通过与实施例1780-C所述基本相同的程序，从化合物BOB，通过分别使用丙酮和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛来制备表410-C第2列的化合物。
Figure G2007800446523D01471
实施例1820-C
Figure G2007800446523D01481
将在无水THF(3mL)中的实施例1810-C的化合物(0.060g，0.128mmol)用四丁基氟化铵(1M的THF溶液，0.25mL，0.25mmol，1.95当量)进行处理，将该溶液室温搅拌12小时。然后将该溶液用甲醇和二氯甲烷稀释并在减压下浓缩。将所产生的无色油通过反相HPLC在Waters PrepLC 25mm柱上使用5％-20％梯度的乙腈-水进行纯化。获得一种白色固体产物(0.038g，83％产率)。LCMS 356[MH+]。13CNMR(CD3OD)δ165.80，149.78，146.50，142.29，137.55，128.51，115.55，101.94，87.08，58.22，58.18，47.84，45.66，38.87，35.33，32.63，29.78，25.20。
试验：
杆状病毒构建：细胞周期蛋白A和E通过PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，并且在氨基末端添加上GluTAG序列(EYMPME)以便在抗GluTAG亲合柱上纯化。所表达的蛋白质是大约46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)的尺寸。将CDK2也通过PCR克隆到pFASTBAC中，并且在羧基末端添加上血凝素糖蛋白表位标签(YDVPDYAS)。该表达的蛋白质是大约34kDa的尺寸。
酶生产：将表达细胞周期蛋白A，E和CDK2的重组杆状病毒以5的感染复数(MOI)感染到SF9细胞中48小时。通过以1000RPM离心10分钟收集细胞。将含有细胞周期蛋白(E或者A)的细胞(粒状)沉淀与含有CDK2的细胞(粒状)沉淀合并，并且在5倍于沉淀体积的裂解缓冲液中在冰上裂解30分钟，该裂解缓冲液含有50mM Tris pH8.0，0.5％NP40，1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制剂(Roche DiagnosticsGmbH，德国曼海姆)。将该混合物搅拌30-60分钟来促进细胞周期蛋白-CDK2复合物的形成。然后将所混合的裂解产物以15000RPM旋转沉降10分钟，并保留上清液。然后使用5ml的抗GluTAG珠(用于1升的SF9细胞)来捕获细胞周期蛋白-CDK2复合物。将被结合的珠在裂解缓冲液中清洗3次。将蛋白质用含有100-200ug/mL GluTAG肽的裂解缓冲液进行竞争性洗脱。将洗脱物在2L的激酶缓冲液中渗析过夜，该激酶缓冲液含有50mM Tris pH8.0，1mM DTT，10mM MgCl2，100uM的原钒酸钠和20％甘油。将酶在-70℃等分保存。
体外激酶试验：CDK2激酶试验(细胞周期蛋白A或者E-依赖性)是在低蛋白质结合的96孔板(Corning Inc，Corning，纽约)中进行的。将酶在激酶缓冲液中稀释到50μg/ml的最终浓度，该激酶缓冲液含有50mMTris pH8.0，10mM MgCl2，1mM DTT和0.1mM原钒酸钠。这些反应中所用的底物是一种源自组蛋白(Histone)H1(来自Amersham，英国)的生物素化的肽。将该底物在冰上解冻，并在激酶缓冲液中稀释到2μM。将化合物在10％的DMSO中稀释到期望的浓度。对于每个激酶反应，将20μl的50μg/ml的酶溶液(1μg的酶)和20μl的1μM底物溶液进行混合，然后与10μl的所稀释化合物在每个孔中进行合并用于测试。通过加入50μl的4μM ATP和1μCi的33P-ATP(来自Amersham，英国)而开始激酶反应。使该反应在室温进行1小时。通过加入200μl的停止缓冲液(stopbuffer)15分钟来停止反应，该停止缓冲液含有0.1％Triton X-100，1mMATP，5mM EDTA，和5mg/ml链霉亲和素(streptavidine)包覆的SPA珠(来自Amersham，英国)。然后使用Filtermate通用收集器(Packard/PerkinElmer Life Sciences.)将该SPA珠捕获在96孔的GF/B过滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。将所述的珠用2M NaCl清洗2次，然后用2M NaCl和1％磷酸清洗2次来消除非特异性信号。然后使用TopCount 96孔液体闪烁计数器(来自Packard/Perkin Elmer LifeSciences)测量放射性信号。
IC 50 测定：用从8点系列稀释的抑制化合物所产生的抑制数据(每个一式两份)来绘制剂量应答曲线。将化合物浓度对％激酶活性进行绘图，其中激酶活性是通过将所处理样品的CPM除以未处理样品的CPM而计算的。为了产生IC50值，然后将剂量应答曲线拟合成标准S(sigmoidal)曲线，并且通过非线性回归分析获得IC50值。在下表2中表示了由此所获得的一组非限定性的示例性的本发明化合物的IC50值。这些激酶活性是通过使用上述的试验，使用细胞周期蛋白A或者细胞周期蛋白E来产生的。
表2
Figure G2007800446523D01501
Figure G2007800446523D01511
Figure G2007800446523D01531
Figure G2007800446523D01551
Figure G2007800446523D01561
Figure G2007800446523D01571
Figure G2007800446523D01581
如上面的试验值所证明的那样，本发明的化合物表现出优异的CDK抑制性能。
虽然已经结合上述的具体实施方案描述了本发明，但是对本领域技术人员来说它们的许多的替代、改变和其它变化是显而易见的。全部这样的替代、改变和变化被认为落入本发明的主旨和范围内。

Claims (40)

1.一种化合物，其选自下式的化合物：
Figure FSB00000824052100021
或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于抑制患者的细胞周期蛋白依赖性激酶的药物。
3.权利要求1的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐的用途，其用于制造药物，该药物通过抑制患者的细胞周期蛋白依赖性激酶来治疗增殖性疾病。
4.权利要求2或者3的用途，其中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK1、CDK2或者CDK9。
5.权利要求4的用途，其中所述的激酶是CDK2。
6.权利要求3的用途，其中所述的激酶是丝裂原活化的蛋白激酶。
7.权利要求3的用途，其中所述的激酶是糖原合成酶激酶3。
8.权利要求3的用途，其中所述的增殖性疾病选自：
下面的癌症：膀胱癌，乳房癌，结肠癌，肾癌，肝脏癌，肺癌，头和颈癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌；
白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；
骨髓增生异常综合症和前髓细胞白血病；
纤维肉瘤，横纹肌肉瘤；
星型细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌症，骨肉瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤，甲状腺小囊癌症和卡波济氏肉瘤。
9.下面的(i)和(ii)的组合的用途：(i)权利要求1的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐，和(ii)抗癌试剂，该组合物用于制造一种药物，该药物通过抑制哺乳动物的细胞周期蛋白依赖性激酶来治疗增殖性疾病。
10.权利要求9的用途，其进一步包含放射治疗。
11.权利要求9的用途，其中所述的抗癌试剂选自细胞生长抑制剂，顺铂，阿霉素，多西他赛，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯达，拓扑替康，泰素，多西紫杉，埃博霉素，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤，替莫唑胺，环磷酰胺，SCH66336，R115777，L778,123，BMS214662，易瑞沙，特罗凯，EGFR的抗体，甲磺酸伊马替尼，干扰素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亚德里亚霉素，癌得星，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，双氯乙基甲胺，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亚硝基脲氮芥，氮芥，链脲霉素，氮烯唑胺，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，奥沙利铂，甲酰四叶酸，ELOXATINTM，喷司他汀，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，更生霉素，道诺霉素，阿霉素，表阿霉素，伊达比星，光神霉素，脱氧助间型霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基乙烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟羚甲基睾丸素，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，甲地孕酮乙酸酯，甲强龙，甲基睾丸激素，脱氢皮质醇，去炎松，三对甲氧苯氯乙烯，羟基黄体酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宫黄体酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，涛瑞米芬，性瑞林，顺铂，卡铂，羟基脲，胺苯吖啶，甲基苄肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，异长春花碱，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛克方，普洛西芬，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，百克沙，万珂，泽娃灵，三氧化二砷，卡培他滨，长春烯碱，卟吩姆，爱必妥，脂质体，三胺硫磷，六甲密胺，美法仑，司徒曼布，来若唑，氟维司群，依西美坦，氟维司群，异环磷酰胺，利妥希玛，C225，人源化抗淋巴细胞单克隆抗体，氯法拉滨，克拉屈滨，艾菲地可宁，单克隆抗体IDEC-C2B8，舒尼替尼，达沙替尼，替札他滨，Sml1，氟达拉滨，喷托他丁，曲安呯，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101,731。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐，以及相组合的至少一种药学上可接受的载体。
13.权利要求12的药物组合物，其另外的包含选自下面的一种或多种抗癌试剂：细胞生长抑制剂，顺铂，阿霉素，多西他赛，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯达，拓扑替康，泰素，多西紫杉，埃博霉素，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤，替莫唑胺，环磷酰胺，SCH66336，R115777，L778,123，BMS214662，易瑞沙，特罗凯，EGFR的抗体，甲磺酸伊马替尼，干扰素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亚德里亚霉素，癌得星，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，双氯乙基甲胺，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亚硝基脲氮芥，氮芥，链脲霉素，氮烯唑胺，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，奥沙利铂，甲酰四叶酸，ELOXATINTM，喷司他汀，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，更生霉素，道诺霉素，阿霉素，表阿霉素，伊达比星，光神霉素，脱氧助间型霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟羚甲基睾丸素，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，甲地孕酮乙酸酯，甲强龙，甲基睾丸激素，脱氢皮质醇，去炎松，三对甲氧苯氯乙烯，羟基黄体酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宫黄体酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，涛瑞米芬，性瑞林，顺铂，卡铂，羟基脲，胺苯吖啶，甲基苄肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，异长春花碱，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛克方，普洛西芬，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，百克沙，万珂，泽娃灵，三氧化二砷，卡培他滨，长春烯碱，卟吩姆，爱必妥，脂质体，三胺硫磷，六甲密胺，美法仑，司徒曼布，来若唑，氟维司群，依西美坦，氟维司群，异环磷酰胺，利妥希玛，C225，人源化抗淋巴细胞单克隆抗体，氯法拉滨，克拉屈滨，艾菲地可宁，单克隆抗体IDEC-C2B8，舒尼替尼，达沙替尼，替札他滨，Sml1，氟达拉滨，喷托他丁，曲安呯，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101,731。
14.权利要求12的药物组合物的用途，其用于制造抑制患者的细胞周期蛋白依赖性激酶的药物。
15.一种组合物的用途，该组合物包含一定量的第一化合物和一定量的替莫唑胺，该第一化合物是权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐；所述的组合物用于制造一种药物，该药物通过抑制哺乳动物的细胞周期蛋白依赖性激酶来治疗增殖性疾病。
16.权利要求15的用途，其进一步包含放射治疗。
17.一种药物组合物，其包含(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，和(ii)替莫唑胺。
18.权利要求17的药物组合物用途，其用于制造一种抑制患者激酶的药物。
19.权利要求18的用途，其中所述的激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
20.权利要求17的药物组合物的用途，其用于制造一种药物，该药物通过抑制哺乳动物的激酶来治疗增殖性疾病。
21.权利要求17的药物组合物的用途，其用于制造治疗癌症的药物。
22.权利要求1的至少一种化合物的用途，其用于制造治疗癌症的药物。
23.权利要求22的用途，其中所述的癌症选自：
下面的癌症：膀胱癌，乳房癌，结肠癌，肾癌，肝脏癌，肺癌，头和颈癌，食道癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，子宫颈癌，甲状腺癌，前列腺癌，和皮肤癌；
白血病，B-细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，霍氏淋巴瘤，非霍氏淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，骨髓瘤和伯克特淋巴瘤；
骨髓增生异常综合症和前髓细胞白血病；
纤维肉瘤，横纹肌肉瘤；
星型细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤，精原细胞瘤，畸胎癌症，骨肉瘤，着色性干皮病，角化棘皮瘤，甲状腺小囊癌症和卡波济氏肉瘤。
24.一种包含下面的(i)和(ii)的组合的用途：(i)一定量的第一化合物，其是权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，和(ii)一定量的抗癌试剂，该组合物用于制造一种治疗癌症的药物。
25.权利要求24的用途，其进一步包含放射治疗。
26.权利要求24的用途，其中所述的抗癌试剂选自细胞生长抑制剂，顺铂，阿霉素，多西他赛，紫杉醇，依托泊苷，伊立替康，康培斯达，拓扑替康，泰素，多西紫杉，埃博霉素，它莫西芬，5-氟二氧嘧啶，甲胺喋呤，替莫唑胺，环磷酰胺，SCH66336，R115777，L778.123，BMS214662，易瑞沙，特罗凯，EGFR的抗体，甲磺酸伊马替尼，干扰素，胞嘧啶阿拉伯糖苷，亚德里亚霉素，癌得星，吉西他滨，尿嘧啶氮芥，双氯乙基甲胺，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三乙烯蜜胺，三乙烯硫磷胺，白消安，亚硝基脲氮芥，氮芥，链脲霉素，氮烯唑胺，氟尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，奥沙利铂，甲酰四叶酸，ELOXATINTM，喷司他汀，长春碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，更生霉素，道诺霉素，阿霉素，表阿霉素，伊达比星，光神霉素，脱氧助间型霉素，丝裂霉素-C，左旋天冬酰胺酶，替尼泊苷17α-炔雌醇，二乙基烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟羚甲基睾丸素，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，甲地孕酮乙酸酯，甲强龙，甲基睾丸激素，脱氢皮质醇，去炎松，三对甲氧苯氯乙烯，羟基黄体酮，氨基苯乙哌啶酮，雌莫司汀，安宫黄体酮乙酸酯，醋酸亮丙瑞林，氟利坦，涛瑞米芬，性瑞林，顺铂，卡铂，羟基脲，胺苯吖啶，甲基苄肼，曼托坦，米托蒽醌，左咪唑，异长春花碱，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛克方，普洛西芬，六甲基三聚氰胺，阿瓦斯丁，赫赛汀，百克沙，万珂，泽娃灵，三氧化二砷，卡培他滨，长春烯碱，卟吩姆，爱必要，脂质体，三胺硫磷，六甲密胺，美法仑，司徒曼布，来若唑，氟维司群，依西美坦，氟维司群，异环磷酰胺，利妥希玛，C225，人源化抗淋巴细胞单克隆抗体，氯法拉滨，克拉屈滨，艾菲地可宁，单克隆抗体IDEC-C2B8，舒尼替尼，达沙替尼，替札他滨，Sml1，氟达拉滨，喷托他丁，曲安呯，代道克斯，曲咪道克斯，2，4-二氯苯氧乙酸，3-AP和MDL-101,731。
27.一种包含下面的(i)和(ii)的组合的用途：(i)治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其药学上可接受的盐，和(ii)替莫唑胺，该组合物用于制造一种治疗癌症的药物。
28.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100071
或者其的药学上可接受的盐。
29.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100072
或者其的药学上可接受的盐。
30.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100073
或者其的药学上可接受的盐。
31.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100081
或者其的药学上可接受的盐。
32.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100082
或者其的药学上可接受的盐。
33.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100083
或者其的药学上可接受的盐。
34.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100084
或者其的药学上可接受的盐。
35.一种下式的化合物：
Figure FSB00000824052100091
或者其的药学上可接受的盐。
36.一种下式的化合物：
或者其的药学上可接受的盐。
37.一种治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其的药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药物，该药物用于抑制患者的细胞周期蛋白依赖性激酶2，即CDK2。
38.一种治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其的药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药物，该药物通过抑制患者的CDK2来治疗增殖性疾病。
39.一种治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其的药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药物，该药物用于抑制患者的细胞周期蛋白依赖性激酶1，即CDK1。
40.一种治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或者其的药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药物，该药物通过抑制患者的CDK1来治疗增殖性疾病。
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