CN103476759A - 取代的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本发明所述和所定义的通式(I)的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法，其用于病症特别是过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防的应用。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的制备的中间体化合物。

Description

取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺
技术领域
本发明涉及如本发明所述或如本发明所定义的通式(I)或(Ia)的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的应用，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的应用。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录的调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)以及具有其他功能的成员组成。CDK要求激活与调节性周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK CDK1/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白D、和CDK6/周期蛋白D顺序地被激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK CDK9/周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通过羧基末端域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种周期蛋白配偶子周期蛋白T1、周期蛋白K、周期蛋白T2a或T2b之一的异二聚体。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID1025)排他性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
基因通过RNA聚合酶II的转录由在启动子区域的预引发复合物的组装以及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/周期蛋白H的磷酸化而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的此启动子近侧暂停由负向延长因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等、Cell Cycle9,1697,2010)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和通过CTD的Ser2的磷酸化以及负向延长因子的磷酸化和失活转为生产延长状态。
P-TEFb自身的活性通过若干机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK核小RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)、和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2)的失活复合物的形式存在(He等,Mol Cell29,588,2008)。其余的一半P-TEFb以包含布罗莫结构域蛋白Brd4的活性复合物的形式存在(Yang等,Mol Cell19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化的组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备为基因转录的染色质区域。通过可选地与其正调节物和负调节物相互作用，使P-TEFb保持作用平衡：与7SKsnRNA复合物结合的P-TEFb显示出储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb(Zhou&Yik,Microbiol Mol Biol Rev70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化、和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等,Cell Cycle9,1697,2010中综述)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性下调与多种人类病理学环境例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病有关。
癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已显示对P-TEFb激酶活性的抑制能够降低导致短寿的抗凋亡蛋白特别是Mcl-1和XIAP的下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci29,302,2008中综述)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集发生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延长。此外，Tat蛋白通过代替7SK snRNA复合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2而增加活性P-TEFb的分数。近期的数据已显示P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制浓度下阻断HIV-1复制(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci29,302,2008中综述)。相似地，已报道其他病毒例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒的通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones等,Oncogene,25,1775,2006)和人T-淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou et al.,J Virol.80,4781,2006)。
心脏肥大——心脏对于机械过载和压力的适应性响应(血流动力学应激例如高血压、心肌梗死)——长期可能导致心力衰竭和死亡。已显示心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过自失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物解离而被活化。这些发现暗示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在Dey等,Cell Cycle6,1856,2007中综述)。
总之，多种证据暗示P-TEFb异二聚体(=CDK9和四种周期蛋白配偶子周期蛋白T1、周期蛋白K、周期蛋白T2a或T2b之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制显示出对于治疗疾病例如癌症、病毒性疾病、和/或心脏疾病的创新方法。CDK9属于至少13中密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚群在细胞增殖的调解中其多种功能。因此，预期对细胞周期CDK(例如CDK1/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白D、CDK6/周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织例如肠粘膜、淋巴和造血器官、以及生殖器官。因此，为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，要求对于CDK9具有高选择性的分子。
普通的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂描述于许多不同的出版物中：
WO200812970和WO200812971军描述了2,4-双取代的氨基嘧啶作为普通的CDK抑制剂。还声称这些化合物中的一些可以分别地起选择性CDK9抑制剂作用(WO200812970)和起CDK5抑制剂作用(WO200812971)，但没有给出具体的CDK9IC50(WO200812970)或CDK5IC50(WO200812971)数据。
WO2008129080公开了4,6-双取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物显示出对于各种蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的蛋白激酶活性的抑制作用，优选CDK9抑制(实施例80)。
EP1218360B1(对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的应用。
WO2011012661描述了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
Wang等(Chemistry&Biology17,1111-1121,2010)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。示出了选择的化合物的CDK1和CDK4测试数据，但是没有CDK9数据。
WO2004072063描述了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2的抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂。描述了选择的化合物CDK2的测试数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其应用，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞例如肿瘤细胞的增殖的应用。
WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基砜酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。未示出CDK9数据。
WO2002066481描述了作为周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未示出CDK9数据。
WO2008109943提及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它们作为激酶抑制剂特别是JAK2激酶抑制剂的应用。具体的实例关注于具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861描述了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体的实例关注于具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970提及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε抑制剂。具体的实例关注于具有嘧啶核的化合物。
发明内容
尽管各种CDK的抑制剂为已知的这一事实，仍存在需要能够提供优于现有技术已知的化合物的一个或多个益处的待用于疾病例如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病的治疗的选择性CDK9抑制剂，所述益处为例如：
●改善的活性和/或有效性
●根据各治疗需要的有益的激酶选择性特征
●改善的副作用特征，例如较少的不期望的副作用、较低的副作用强度或降低的(细胞)毒性
●改善的药代动力学性质，其允许例如剂量降低或更容易的给药方案。
本发明的具体的目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其相对于CDK2/周期蛋白E显示出对于CDK9/周期蛋白T1增加的选择性。
本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其显示出增加的抑制CDK9活性(由对于CDK9/Cyc T1较低的IC50值证明)的效力。
本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其在肿瘤细胞系例如HeLa中显示出改善的抗增殖活性。
本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其显示出改善的药代动力学性质例如增加的跨Caco-2细胞单层的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)或例如降低的跨Caco-2细胞单层的从基底室至顶端室的流出率(流出率=Papp B-A/Papp A-B)。
此外，本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其相对于CDK2/周期蛋白E显示出对于CDK9/周期蛋白T1的高度选择性，和/或显示出增加的抑制CDK9活性(由对于CDK9/Cyc T1较低的IC50值证明)的效力，和/或在肿瘤细胞系例如HeLa中显示出改善的抗增殖活性。
此外，本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比较，其相对于CDK2/周期蛋白E显示出对于CDK9/周期蛋白T1的高度选择性，和/或显示出增加的抑制CDK9活性(由对于CDK9/Cyc T1较低的IC50值证明)的效力，和/或在肿瘤细胞系例如HeLa中显示出改善的抗增殖活性，和/或显示出改善的药代动力学性质例如增加的跨Caco-2细胞单层的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)或降低的跨Caco-2细胞单层的从基底室至顶端室的流出率。
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure BDA0000397819980000061
或通式(Ia)的化合物
Figure BDA0000397819980000062
或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000063
Figure BDA0000397819980000071
R3,R4彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
本发明的化合物为式(I)或(Ia)的化合物及其盐、溶剂化物、及其盐的溶剂化物，由式(I)涵盖的下述式的化合物及其盐、溶剂化物、及其盐的溶剂化物，以及由式(I)或(Ia)涵盖且在以下作为示例性的实施方案提及的化合物及其盐、溶剂化物、及其盐的溶剂化物，其中由式(I)或(Ia)涵盖且在以下提及的化合物尚不是盐、溶剂化物、及盐的溶剂化物。
根据结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体，及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以以已知的方式自这样的对映异构体和/或非对应异构体的混合物分离。
如果本发明的化合物可以为互变异构形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如以游离碱的形式存在，或以游离酸的形式存在，或者以两性离子的形式存在，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为常用语药学中的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学可接受的有机或无机加成盐。
对于本发明的目的，优选的盐为本发明的化合物的生理学可接受的盐。然而，可也以包含自身不适于药学应用但例如可以用于分离或纯化本发明的化合物的盐。
术语“生理学可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge,等“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的生理学可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰)-苯甲酸、樟脑算、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、苦杏仁酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明的化合物的生理学可接受的盐还包含常规的碱的盐，例如且作为参考，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、和源自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如且作为参考，所述有机胺为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，含氮的碱性基团可以使用例如低级烷基卤化物例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基磺酸根例如二甲基-、二乙基、二丁基-、和二戊基磺酸根，长链卤化物例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂酰基氯化物、-溴化物和-碘化物，芳烷基卤化物例如苄基-和苯乙基溴化物等季胺化。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，为单独的盐形式或所述盐的任意比例的任意混合物的形式。
对于本发明的目的，溶剂化物为用于固体或液体状态的通过配位作用与溶剂分子形成复合物的本发明化合物的形式的术语。水合物为溶剂化物的特殊形式，其中配位作用与水发生。在本发明的范围内，水合物为优选的溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同的原子序数但原子量与通常或主要地发现的天然原子量不同的原子代替的变体。可以被引入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴、和碘的同位素，分别为例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中引入一个或多个放射性同位素例如3H或14C的那些，可用于药物和/或基体组织分布研究中。由于易于制备和可检测性，含氚和碳-14(即14C)的同位素是特别优选的。此外，用同位素例如氘取代可以提供某些由更高的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤制备，例如通过所示方法或通过以下的实施例中所述的制备方法使用适合的试剂的适当的同位素变体制备。
此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖以下化合物：其自身可以为生物学活性的或生物学非活性的但在其在体内的停留时间期间被转化(例如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
对于本发明的目的，除非另有指明，否则取代基具有以下定义。
术语“卤素原子”、“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘原子，特别是氯或氟原子，优选氟原子。
术语“烷基”表示具有具体指定的数目个碳原子的直链的或支链的烷基基团，例如C1-C10表示一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果碳原子的数目没有具体地指定，则作为规则，术语“烷基”表示具有1-9个碳原子，特别是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链的或支链的烷基基团。特别地，烷基基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，烷基基团具有1、2或3个碳原子“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C3-烯基”被理解为优选地指直链的或支链的单价烃基团，其包含一个双键，且具有2个或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)。所述烯基基团为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基基团。
术语“C2-C3-炔基”被理解为优选地指直链的单价烃基团，其包含一个三键，且具有2个或3个碳原子。所述“C2-C3-炔基”为例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”被理解为优选地指饱和的单价的单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基基团为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基基团。所述环烷基环可以任选地包含一个或多个双键例如环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基基团，其中所述环与分子的其余部分之间的键可以与所述环的任意碳原子形成，其为饱和的或不饱和的。特别地，所述环烷基基团为C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基基团。
术语“杂环基”被理解为指饱和的或部分地不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，其选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基”被理解为指“4元-10元杂环环”。
术语“4元-10元杂环环”被理解为指饱和的或部分地不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，其选自氧、硫、氮。所述杂环环为例如单环杂环环例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧六环基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)基团。任选地，所述杂环环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基基团，或者其可以为苯并稠合的。
特别地，术语“杂环基”被理解为杂环环，其包含3、4或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团“4元-7元杂环环”，更特别地，所述环可以包含4或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团“5元-7元杂环环”)，更特别地，所述杂环环为“6元杂环环”，其被理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团或5个碳原子和一个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6-烷氧基-”被理解为优选地指式-O-烷基的直链的或支链的饱和的单价烃基团，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基基团，或其异构体。具体地，“C1-C6-烷氧基-”基团为“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基基团，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基基团。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”被理解为优选地指如上所定义的直链的或支链的饱和的单价C1-C3-烷氧基-基团，其中一个或多个氢原子相同地或不同地被一个或多个氟原子代替。所述C1-C3-氟烷氧基-为例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”基团。
术语“烷基氨基-”被理解为优选地指具有如上所定义的直链或支链的烷基基团的烷基氨基基团，例如(C1-C3)-烷基氨基-指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基基团，(C1-C6)-烷基氨基-具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”被理解为优选地指具有两个彼此独立的如上所定义的直链或支链的烷基基团的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-表示具有两个烷基基团的二烷基氨基基团，每个烷基基团各自具有1-3个碳原子。术语“二烷基氨基-”包括例如：N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N正丙基氨基-、N-叔丁基-N甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-、和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”被理解为优选地指环胺基团。适合的环胺特别地为氮杂环丁二烯、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可以任选地被一个或两个甲基基团取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”被理解为优选地指直链的或支链的饱和的单价烃基团，其中术语“C1-C3-烷基-”如上所定义，且其中一个或多个氢原子相同地或不同地被卤素原子代替，即彼此独立的卤素原子。特别地，所述卤素原子为氟。所述卤代-C1-C3-烷基-基团为例如卤代-C1-C2-烷基-基团、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选地，其为-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”被理解为优选地指苯基基团，其中氢原子之一被如上所定义的C1-C3-烷基基团代替，其连接所述苯基-C1-C3-烷基-基团与所述分子。特别地，“苯基-C1-C3-烷基-”为苯基-C1-C2-烷基-，优选苄基基团。
术语“杂芳基”被理解为优选地指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5元-14元杂芳基”基团)，特别是5(“5元杂芳基”)或6(“6元杂芳基”)或9(“9元杂芳基”)或10(“10元杂芳基”)个环原子，的芳香的单环或双环芳香环系统，其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫，并且可以为单环的、双环的或三环的，且此外在各情况下可以为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚烷基(oxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”被理解为优选地指具有5个环原子的单价芳香单芳香环系统，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。优选地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”被理解为优选地指具有6个环原子的单价芳香单芳香环系统，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”被理解为优选地指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基基团，各自如上所定义，其中氢原子之一被如上所定义的C1-C3-烷基基团代替，其连接所述杂芳基-C1-C3-烷基-基团与所述分子。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”为杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基基团。
遍及本文中(例如在“C1-C10-烷基”的定义的上下文中)使用的术语“C1-C10”被理解为指具有1-10的有限个碳原子数的烷基基团，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。应进一步理解的是所述术语“C1-C10”被解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，遍及本文中(例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的定义的上下文中)使用的术语“C1-C6”被理解为指具有1-6的有限个碳原子数的烷基基团，即1、2、3、4、5、6个碳原子。应进一步理解的是所述术语“C1-C6”被解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，遍及本文中(例如在“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”或“C1-C3-氟烷氧基”的定义的上下文中)使用的术语“C1-C3”被理解为指具有1-3的有限个碳原子数的烷基基团，即1、2或3个碳原子。应进一步理解的是所述术语“C1-C3”被解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
类似地，遍及本文中(例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中)使用的术语“C3-C7”被理解为指具有3-7的有限个碳原子数的环烷基基团，即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子。应进一步理解的是所述术语“C3-C7”被解释为其中包括的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键处的符号
Figure BDA0000397819980000151
指分子中的连接位点。
本文中(例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中)使用的术语“一次或多次”被理解为指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
当本文中使用单词化合物、盐、溶剂化物、等的复数形式时，也指单数化合物、盐、异构体、水合物、溶剂化物等。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000161
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，
其中所述C3-C7-环烷基-或苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中卤素、C1-C3-烷基-；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000171
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，其中所述C3-C7-环烷基或苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中卤素、C1-C3-烷基-；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000181
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：C2-C3-炔基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示C1-C6-烷基-或环己基-，
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000191
R3、R4各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、苯基；
b)苯基-C1-C3-烷基-基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示甲基或环己基，
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000192
R3、R4各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团，
R5表示选自甲基-、异丙基-、苄基-、三氟甲基-的基团，
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000201
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、杂环基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：C1-C3-烷基-苯基，其中所述苯基基团任选地被一个选自卤素的取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团，
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个卤素取代基取代；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示C1-C6-烷基-基团；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000212
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：C1-C3-烷基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个选自卤素的取代基取代；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
Figure BDA0000397819980000221
其中，
R1表示选自甲基、乙基、叔丁基、丙-2-基、环丙基、环戊基、环己基的基团；苯基，其中
所述基团任选地被一个羟基或甲氧基-取代基取代；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、3,4-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-甲氧基吡啶-3-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(2-氯苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-、2-(环丙基氧基)-4-氟苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-丙氧基苯基-、2-丁氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-(戊氧基)苯基-、4-氟-2-(己氧基)苯基-、4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基、2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基-、2-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基-、2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基-、2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基-、4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基-、2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、2-(2-环己基乙氧基)-4-氟苯基-、2-(环丁基氧基)-4-氟苯基-、2-(环戊基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(1-氟环己基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基-、4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基-、4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基-、4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基-、2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基-、2-[(4-氰基苄基)氧基]-4-氟苯基-；
R3表示选自氢原子、氯原子氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自甲基、羟基乙基-、丙-2-基-、环丙基、环戊基、环己基的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环丙基氧基)-4-氟苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-丙氧基苯基-、2-丁氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-(戊氧基)苯基-、4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基、2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基-、2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基-、2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基-、2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基-、4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基-、4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基-、2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基-、2-[(4-氰基苄基)氧基]-4-氟苯基-；
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自甲基、乙醇基(ethanolyl，=羟基乙基-)、丙-2-基-、环丙基的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环丙基氧基)-4-氟苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、2-丁氧基-4-氟苯基-、2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基-、4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基-、2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基-、2-[(4-氰基苄基)氧基]-4-氟苯基-;
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自甲基、羟基乙基-、环丙基-的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-;
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙基、丙-2基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、甲氧基；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000251
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)甲基、丙-2-基-，所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟原子、四氢-2H-吡喃-4基、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自氟或氯原子；
b)乙基、(2H3)甲基；
c)环戊基基团；
d)苄基基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：氟或氯原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙基、丙-2基、环己基、环戊基的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、甲氧基-；
R2表示选自以下的基团：
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)甲基基团、丙-2-基，所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自由苯基组成的组中，其中所述苯基基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自氟或氯原子；
b)(2H3)甲基；
c)环戊基基团；
d)苄基基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自氟或氯原子；R6、R7各自独立地表示选自氢原子或氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示甲基基团；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000271
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)甲基、丙-2-基基团，所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自由苯基组成的组中，其中所述苯基基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自氟或氯原子；
b)苄基基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：氟或氯原子；
R6、R7各自独立地表示选自氢或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示甲基基团；
R2表示选自以下的基团：
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R5表示选自以下的基团：
a)甲基、丙-2-基基团，所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自由苯基组成的组中，其中所述苯基基团任选地被一个氟原子取代；
b)苄基基团，其任选地被一个氟原子取代；
R6、R7各自独立地表示选自氢或氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
Figure BDA0000397819980000281
其中，
R1表示选自甲基、乙基、叔丁基、丙-2-基-、环戊基的基团；
其中所述基团任选地被一个羟基取代基取代；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、3,4-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-甲氧基吡啶-3-基；2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(2-氯苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-；
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)、丙-2-基-、环戊基的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙醇、丙-2-基-的基团；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)的基团；
R2表示选自以下的基团：
4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氯原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)的基团；
R2表示选自以下的基团：
4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子的基团；
R4表示选自氢原子、氟原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺；
R2选自以下基团：
Figure BDA0000397819980000301
R3、R4各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R6、R7各自独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团；
R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000311
R3、R4各自独立地表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中，
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团；
R2表示选自以下的基团：
R3、R4各自独立地表示氢原子；
R6、R7各自独立地表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R1表示C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示C1-C3-烷基-、C5-C6-环烷基-、4-7元杂环环、苯基、杂芳基、苯基-C1-C2-烷基-或杂芳基-C1-C2-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示苯基或杂芳基基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自甲基、乙基、丙-2-基、环丙基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基的基团；
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基或甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自甲基、乙基、丙-2-基、叔丁基、环戊基、环己基或苯基的基团；
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基或甲氧基。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)、丙-2-基-、环丙基、环戊基；环己基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自甲基、乙醇基(=羟基乙基-)、丙-2-基-、环戊基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R1表示选自甲基和乙醇基(=羟基乙基-)的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R1表示甲基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
Figure BDA0000397819980000331
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示：
Figure BDA0000397819980000333
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
Figure BDA0000397819980000341
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
Figure BDA0000397819980000342
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
Figure BDA0000397819980000343
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
Figure BDA0000397819980000344
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
Figure BDA0000397819980000351
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环丙基氧基)-4-氟苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、2-丁氧基-4-氟苯基-、2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基-、4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基-、2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基-、2-[(4-氰基苄基)氧基]-4-氟苯基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；3,4-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-甲氧基吡啶-3-基-；2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(2-氯苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：
4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示4-氟-2-甲氧基苯基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示选自氢、氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示氟或氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示选自氢原子或氟原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R3表示氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示选自氢、氟或氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示氟或氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示选自氢原子或氟原子的基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R4表示氟原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物R5，其中
R5表示选自以下的基团
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C6-烷基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C3-烷基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C4-C6-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、C3-C7-杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、杂环基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C10-烷基-基团，其被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C10-烷基-基团，其被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氯或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C10-烷基-基团，其被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示选自-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示选自-CH2CH2CF、-CH2CH2CF2CF3的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示甲基、(2H3)甲基基团、丙-2-基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示甲基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C5-C6-环烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C5-C6-环烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟、氯、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示环戊基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟、氯、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示环戊基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C3-烷基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C3-C7-环烷基、苯基，其中所述C3-C7-环烷基-或苯基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示C1-C3-烷基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C3-C7-杂环基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-或苯基基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示环烷基-CH2-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示4-7元杂环环，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示4-7元杂环环，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示杂芳基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示杂芳基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基-C1-C2-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基-C1-C2-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苄基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苄基基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟原子、甲基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苄基基团，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟或氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苄基基团，其任选地被一个氟原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苄基、4-氟苄基-、3-氯苄基、2-氟苄基或3-氟苄基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基-环丙基-基团，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示苯基-环丙基-基团，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟原子、甲基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示环烷基-环丙基-基团，所述环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示环烷基-环丙基-基团，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：氟原子、甲基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示杂芳基-C1-C2-烷基-基团，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R5表示杂芳基-C1-C2-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自以下组中：卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示氟原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6在三嗪的对位位置且表示氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R7表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R7表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6表示氟原子且R7表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6在三嗪的对位位置且表示氟原子，且R7表示氢原子。
应理解的是本发明涉及处于上述式(I)或(Ia)的本发明的化合物的任何实施方案之内的任何子组合。
更特别地，本发明覆盖以下的实施例部分中公开的式(I)或(Ia)的化合物。
非常特别地优选的是上述优选的范围中两个或更多个的组合。
特别地，本发明的优选的对象是选自以下的化合物或它们的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐：
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
2-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇,
4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(2H3)甲基氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(2-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氯-2-(环戊基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{5-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环丙基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(2-丁氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(戊氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(己氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(2-环己基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环丁基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[2-(环戊基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(1-氟环己基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
消旋4-[4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-{2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺,
4-({5-氟-2-[4-({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)-苄腈。
在通用术语或优选的范围中详述的上述基团的定义也用于式(I)或(Ia)的最终产物，并且类似地，用于在各情况中制备所需的原料或中间体。
此外，本发明还涉及制备本发明的式(I)的化合物的方法，在所述方法中使式(3)的中间体化合物
Figure BDA0000397819980000501
其中R1、R3和R4如通式(I)的化合物所定义，
与式(4)的化合物反应
其中R2如本发明的通式(I)的化合物所定义，且R各自独立地表示氢原子或C1-C10-烷基-基团，或者两个R一起形成R-R基团，其为–C(CH3)2-C(CH3)2–，由此提供本发明的通式(I)的化合物，并且使生成的本发明的式(I)化合物任选地与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应生成它们的溶剂化物、盐、和/或盐的溶剂化物。
通式(4)的化合物可以与已知方法类似地制备(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。此外，广泛种类的通式(4)的化合物是可商购的。
式(3)化合物与式(4)化合物的偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂或通过Pd(II)催化剂催化。Pd(0)催化剂的实例为四(三苯基膦)合钯(0)[Pd(PPh3)4]或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化剂的实例为二氯双(三苯基膦)合钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
反应优选地在质子惰性溶剂或质子溶剂中进行，优选地在质子惰性溶剂和质子溶剂的混合物中进行，更优选地在像例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺(dimethlyformamid)、四氢呋喃或异丙醇与水的溶剂中进行(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
优选地，反应在存在适合的碱的情况下进行，例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCHVerlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
反应在室温(=20℃)至溶剂的沸点的温度范围内的温度下进行。此外，反应可以在高于溶剂的沸点的温度下使用压力管和微波炉进行(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
反应优选地在1-36小时的反应时间后完成。
通式(3)的化合物可以如下获得：
Figure BDA0000397819980000511
使2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)(其为已知的或可与已知的方法类似地制备)与适合的苯胺(2)反应以得到相应的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)。
此反应可以使用一当量的苯胺(2)在像例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃的惰性溶剂，或像例如异丙醇的醇，或这样的溶剂的混合物中进行。优选地，反应在低于0℃的温度下，以使得反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件使用额外的碱像例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。反应优选地在1-6小时后完成。
大量的通式(2)的化合物是可商购的。此外，式(2)的化合物为已知的或可与已知的方法类似地制备。例如，通过适合的式(5)的苄基氯或苄基溴与适合的式(6)的硫醇在碱性条件下的反应，可以制备相应的式(7)的硫醚(参见例如：Sammond等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
Figure BDA0000397819980000521
(7)的氧化得到相应的式(8)的砜。氧化可与已知的方法类似地进行(参见例如：Sammond等;Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
Figure BDA0000397819980000522
最终，硝基基团的还原得到期望的式(2)的苯胺。还原可与已知的方法类似地进行(参见例如：Sammond等;Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
Figure BDA0000397819980000523
本发明通式(I)化合物的制备可以由如下合成方案所示：
通式(Ia)的化合物可以类似地制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(3)的中间体化合物
其中
R1、R3和R4如本发明的通式(I)的化合物所定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(3a)的中间体化合物
Figure BDA0000397819980000532
其中
R1、R3和R4如本发明的通式(Ia)的化合物所定义。
本发明的化合物显示出有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是无法预料的。
因此，它们适于用作用于人类和动物中的病症的治疗和预防的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可以通过它们作为CDK9的抑制剂的作用解释。因此，通式(I)或(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐可用作CDK9的抑制剂。
此外，本发明的化合物显示出特别高的抑制CDK9活性的能力(通过CDK9/CycT1分析中的低IC50值证明)。
在本发明的上下文中，关于CDK9的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的物质和方法部分中所述的方法1(“CDK9/CycT1激酶分析”)测定。
出人意料地，结果是与其他周期蛋白依赖性蛋白激酶相比较，优选地与CDK2相比较，通式(I)或(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)或(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐优选地用做CDK9的选择性抑制剂。
通式(I)或(Ia)的本发明的化合物显示出显著强于CDK2的CDK9抑制。优选的本发明的化合物显示出多于10的CDK2IC50/CDK9IC50比例，优选地多于20，甚至更优选地多于30。CDK9IC50根据方法1测定，CDK2IC50根据方法2测定，两者都更详细地描述于以下的物质和方法部分中。
在本发明的上下文中，关于CDK2的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的物质和方法部分中所述的方法2(“CDK2/CycE激酶分析”)测定。
此外，优选的式(I)或(Ia)的本发明的化合物在肿瘤细胞系例如HeLa中介导抗增殖活性。在本发明的上下文中，关于此细胞系的化合物的IC50值优选地根据以下的物质和方法部分中所述的方法3(“增殖分析”)测定。
此外，式(I)或(Ia)的本发明的化合物的特征在于改善的药代动力学性质，例如与现有技术已知的化合物比较，增加的跨Caco-2细胞单层的表观Caco-2渗透性(Papp A-B)。
此外，式(I)或(Ia)的本发明的化合物的特征在于改善的药代动力学性质，例如与现有技术已知的化合物比较，降低的跨Caco-2细胞单层的从基底室至顶端室的流出率(流出率=Papp B-A/Papp A-B)。
在本发明的上下文中，从基底室至顶端室的表观Caco-2渗透性值(PappA-B)或流出率(由比例(Papp B-A)/(Papp A-B)定义)优选地根据以下的物质和方法部分中所述的方法4(“Caco-2”渗透分析)测定。
本发明的另一个主题是通式(I)或(Ia)的本发明的化合物在病症的治疗和/或预防中的应用，所述病症优选为涉及CDK9活性或由CDK9活性介导的病症，特别是过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别地是过度增殖性病症。
本发明的化合物可以用于抑制CDK9的活性或表达。因此，期望式(I)或(Ia)的化合物可有价值地作为治疗剂。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗需要这样的治疗的患者中的涉及CDK9活性或由CDK9活性介导的病症的方法，包括向患者给药有效量的如上所定义的式(I)或(Ia)的化合物。在某些实施方案中，涉及CDK9活性的病症为过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别地是过度增殖性病症，特别是癌症。
整个此文献中所述的术语“治疗”为常规地用于对象的管理或护理，例如目的为对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症例如癌的病情。
术语“对象”或“患者”包括能够患细胞增殖性病症或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足有关的病症的有机体，或否则能够受益于本发明的化合物的给药者，例如人类或非人类动物。优选的人类包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性疾病或相关的状态的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人类灵长目动物、绵羊、奶牛、狗、猫、和啮齿目动物例如小鼠，以及非哺乳动物例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“涉及CDK9活性或由CDK9活性介导的病症”应包括与CDK9活性相关或牵涉CDK9活性例如CDK9的活动过度的疾病，以及伴随这些疾病的病情。“涉及CDK9活性或由CDK9活性介导的病症”的实例包括由于调节CDK9活性的基因例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA的突变导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒性蛋白例如HIV-TAT或HTLV-TAX激活导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于有丝分裂信号转导的激活导致的CDK9活性增高引起的病症。
术语“CDK9的活动过度”指与正常的非疾病细胞相比较CDK9的酶活性增加，或者其指导致不期望的细胞增殖的CDK9活性增加，或者指程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足，或导致CDK9的构成性激活的突变。
术语“过度增殖性病症”包括涉及细胞的不期望的或不受控制的增殖的病症，且其包括涉及程序系细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足的病症。本发明的化合物可以用于防止、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。此方法包括向需要其的对象(包括哺乳动物，包括人类)给药足以治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明上下文中的过度增殖性病症包括但不限于例如牛皮癣、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位、骨骼病症、血管生成或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维变性病症、系膜细胞增殖性病症、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH),和实体瘤，例如乳腺、呼吸道、大脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、副甲状腺的癌症及它们的远转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌症的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌、和原位小叶癌。犬或猫乳腺癌。
呼吸道的癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、和间皮瘤。
大脑癌症的实例包括但不限于脑干和垂体胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层和松果腺体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、和唾液腺癌。肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌、和遗传性和散发性肾乳头状癌。
眼癌症包括但不限于眼内黑色素瘤和眼癌。
肝癌症的实例包括但不限于肝细胞癌(肝的细胞癌，具有或没有纤维板层变异体)、肝胆管型肝癌(肝内胆液导管癌)、和混合肝细胞肝胆管型肝癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、和非黑色素瘤皮肤癌、肥大细胞肉瘤。
头和颈癌症包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌，和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、何杰金病、和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、和横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、和多毛细胞白血病。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病，即细胞外基质的反常形成包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化、和系膜细胞增殖性病症，包括肾病例如血管球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、和肾小球病。
可以通过给药本发明的化合物治疗的人或其他哺乳动物中的其他病情包括肿瘤生长、视网膜病包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病、和老年性黄斑病变、风湿性关节炎、牛皮癣、和与表皮下水疱形成有关的大疱病症包括大疱性类天疱疮、多形红斑、和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人类中良好地表征，但也在其他动物(包括哺乳动物)中以相似的病因学存在，并且可以通过给药本发明的药物组合物治疗。
在本发明的另一个方面，将本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病，特别是病毒诱导的感染性疾病的方法中。病毒诱导的感染性疾病包括机会性疾病，由逆转录酶病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒导致。在此方法的进一步优选的实施方案中，逆转录酶病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中慢病毒选自包含以下的组：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中肿瘤逆转录酶病毒选自以下组中：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法的进一步优选的实施方案中，嗜肝病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，疱疹病毒选自包含以下的组中：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，且黄病毒选自HCV、西尼罗病毒(West nile)或黄热病(Yellow Fever)。
通式(I)或(Ia)的化合物还可用于心血管疾病例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉动脉瘤、心律失常、致心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、房颤、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心肥大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿血管炎、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格氏复征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺陷、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、血压过低、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合症、侧髓综合症、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、川崎病、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周围性血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、无脉病、遗传性出血性毛细管扩张、毛细管扩张、巨细胞性动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、脉管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、周围性血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓、沃尔夫—帕金森—怀特氏综合征的治疗和预防。
优选的为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、咽峡炎、心绞痛、心律失常、心血管病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓和硬化。
本发明的另一个主题是本发明的通式(I)或(Ia)的化合物在病症特别是上述病症的治疗和/或预防中的应用。
本发明的另一个主题是用于上述病症的治疗和/或预防的方法中的本发明的化合物。
本发明的另一个主题是本发明的化合物在制备用于病症特别是上述病症的治疗和/或预防的药物中的应用。
本发明的另一个主题是使用有效量的本发明的化合物的用于病症特别是上述病症的治疗和/或预防的方法。
本发明的另一个方面涉及药物组合，其包含本发明的通式(I)或(Ia)的化合物以及至少一种或多种其他的活性成分。
本文中使用的术语“药物组合”指作为活性成分的至少一种本发明的通式(I)或(Ia)的化合物与至少一种其他活性成分的组合，其包含或不含其他的成分、载体、稀释剂和/或溶剂。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)或(Ia)的化合物与惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂的组合。
本文中使用的术语“药物组合物”指至少一种药学活性成分以及至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的医学制剂。
本发明的另一个方面涉及本发明的药物组合和/或药物组合物用于病症特别是上述病症的治疗和/或预防的应用。
式(I)或(Ia)的化合物可以以单独的药剂的形式或以与一种或多种额外的治疗剂的组合的形式给药，其中所述组合不导致不可接受的副作用。此药物组合包括给药包含式(I)或(Ia)的化合物和一种或多种额外的治疗剂的单独的药物给药制剂，以及在其自身的分别的药物给药制剂中给药式(I)或(Ia)的化合物和各额外的治疗剂。例如，式(I)或(Ia)的化合物和治疗剂可以在单独的口服给药组合物例如片剂或胶囊剂中一起给药至患者，或者各治疗剂可以在分别的给药制剂中给药。
当使用分别的给药制剂时，式(I)或(Ia)的化合物和一种或多种额外的治疗剂可以在基本上相同的时间给药(例如同时地给药)或在分别地错开的时间给药(例如顺序地给药)。
特别的，本发明的化合物可以用于与其他抗肿瘤试剂的固定的组合或分别的组合中，所述抗肿瘤试剂为例如烷基化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管增生化合物和其他抗肿瘤药物。就此而言，以下是可与本发明的化合物组合使用的第二试剂的实例的非限定性列表：
·烷基化剂包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀、和二溴卫矛醇；铂-配位的烷基化化合物包括但不限于顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、和沙铂；
·抗代谢药包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核糖苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶，单独地或与甲酰四氢叶酸、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他宾、依氟鸟氨酸、ethynylcytidine、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、和长春瑞滨组合；
·激素治疗剂包括但不限于依西美坦、Lupron、阿纳托唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂例如醋酸阿比特龙、5-α还原酶抑制剂例如非那司提和依立雄胺、抗雌激素例如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、抗雄激素例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得、和抗孕激素及它们的组合；
·源自植物的抗肿瘤物质包括例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂例如埃博霉素例如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛、和帕利他西；
·细胞毒性拓扑异构酶包括但不限于阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、依立替康、托泊替康、edotecarin、表阿霉素、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹杉琼、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷、及它们的组合；
·免疫学包括干扰素例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1、以及其他免疫增强剂例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、氮烯唑胺、达珠单抗、地尼白介素、吉姆单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来诺拉提、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab、和Provenge；Merial黑瘤疫苗
·生物应答调节剂为能够为能够改变活有机体的防御机制或生物应答例如组织细胞的存活、生长或分化以引导它们具有抗肿瘤活性的试剂；这样的试剂包括例如苛丽碱、香菇多糖、西佐喃、溶链菌、ProMune、和乌苯美司；
·抗血管增生化合物包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管增生抑制素、aplidine、asentar、阿西替尼、recentin、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、兰尼单抗、rebimastat、removab、雷利米得、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、反应停、ukrain、和vitaxin；
·抗体包括但不限于曲妥单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗、伊普利单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗、和阿仑单抗；
·VEGF抑制剂例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼、和兰尼单抗；Palladia
·EGFR(HER1)抑制剂例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、和凡德他尼；
·HER2抑制剂例如拉帕替尼、曲妥珠单抗、和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂例如替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素、和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂例如roscovitine和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂剂例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂、及KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂例如帕比司他、伏立诺他、MS275、belinostat,和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米和来那度胺；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂例如索拉非尼；
·法尼基转移酶抑制剂例如替吡法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂包括例如达沙替尼、nilotibib、DAST、博舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂例如obatoclax、奥利默森钠、和棉子酚；
·分化20受体拮抗剂簇例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂例如mapatumumab；
·5-羟色胺受体拮抗剂例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol、和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂包括α5-β1整联蛋白抑制剂例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗、和内皮他丁；
·雄激素受体拮抗剂包括例如癸酸南诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙、Tabi、醋酸环丙孕酮、和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂例如阿纳托唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特、和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌剂包括例如阿利维A酸、聚肌胞、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、甲基苄肼、氮烯唑胺、羟基尿素、天门冬酰胺酶、喷司他丁、tazaroten、硼替佐米、硝酸镓、canfosfamide、darinaparsin、和维甲酸。
本发明的化合物也可以与放射治疗和/或手术介入协同用于癌症治疗。
通常，使用细胞毒性试剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物的组合将用于：
(1)与单独给药任一试剂相比较，在降低骨髓生长或甚至消除肿瘤中获得更佳的有效性，
(2)提供给药较少量的给药的化疗剂，
(3)提供与单独的试剂治疗和某些其他组合治疗相比较能够被患者良好地耐受并具备较少的有害的药理学并发症的化学治疗，
(4)提供对哺乳动物，特别是人类中的更广谱的不同类型的癌症的治疗，
(5)在经治疗的患者中提供较高的响应率，
(6)与标准化学治疗相比较，在经治疗的患者中提供较长的存活时间，
(7)提供较长的肿瘤发展时间，和/或
(8)与其中其他抗癌试剂组合产生拮抗作用的情况相比较，获得至少与单独使用试剂一样好的有效性和可耐受性。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于与一种或多种其他活性成分的固定的或分别的组合中，所述活性成分为例如：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿纳托唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈瞵酸、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、环孕酮、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放线菌素、达依铂汀α、达沙替尼、道诺霉素、地西他宾、地加瑞克、地尼白介素、狄诺塞麦、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌激素酮、eculizumab、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依铂艾汀α、依铂艾汀β、依他铂、艾日布林、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基尿素、I-125粒子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊普利单抗、依立替康、伊沙匹隆、兰乐肽、拉帕替尼、来那度胺、来诺拉提、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、甲基睾酮、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、帕利他西、帕利夫明、钯-103粒子、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、天门冬酰胺酶、PEG-依铂艾汀β(甲氧基PEG-依铂艾汀β)、聚乙二醇非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、戊唑辛、喷司他丁、培洛霉素、过磷酰胺、溶链菌、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚胺葡糖、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、甲基苄肼、喹高利特、氯化镭-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞格菲尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、沙莫司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双咗钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、反应停、噻替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、氟氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
此外，式(I)或(Ia)的化合物可以以自身的形式或以在组合物中的形式用于研究和诊断，或作为分析用参考标准品等，其是本领域公知的。
本发明的化合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径给药，或以植入物或支架的形式给药。对于这些给药途径，可以以适合的施用形式给药本发明的化合物。
适于口服给药的为以下给药形式：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经改进的形式递送本发明的化合物，所述改进的形式包含晶体形式和/或无定型形式和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣片剂或未包衣片剂，例如具有肠溶包衣或其溶解被延迟的包衣或不溶的包衣和控制本发明的化合物的释放的包衣)、快速地在口腔中分解的片剂或薄膜剂/薄片剂、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬明胶胶囊即或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰部内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其，适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的用于注射和灌注的配制物。
是与其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂/溶液剂/喷雾剂；舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/薄片剂和胶囊剂、栓剂、用于延或耳的配制物、引导胶囊剂、含水混悬剂(洗剂，振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如膏剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
本发明的化合物可以被转化为所述的给药形式。这可以通过与惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂混合而以已知的方式进行。这些佐剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂、例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素例如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供了包含至少一种本发明的化合物的药物(通常与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂一起)，及它们用于上述目的的应用。
当以药物的形式将本发明的化合物给药至人类或动物时，它们可以以自身的形式给药或以包含例如0.1%-99.5%(更优选地，0.5%-90%)的活性成分以及一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂的药物组合物的形式给药。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将式(I)或(Ia)的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成为药学上可接受的给药形式。
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和时间过程可以变化，以获得对于具体的患者能够有效实现期望的治疗响应的活性成分的量并对所述患者没有毒性。
物质和方法：
以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比，除非另有指明；分数为重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。
在所选的生物学分析中对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，数据以平均值或中值报道，其中
·平均值也被称为算术平均值，其表示获得的数值之和除以测试次数，且
·中值表示当一组数值以上升或下降的顺序排列时其中间的数。如果数据集合中的数值的数目为奇数，则中值为中间的数值。如果数据集合中的数值的数目为偶数，则中值为两个中间数值的算术平均值。
实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，获自生物学分析的数据表示使用获自一个或多个合成批次的测试的数据集合计算的平均值或中值。
所述化合物的体外药理学性质可以根据以下分析和方法测定。
1.CDK9/CycT1激酶分析：
使用如以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET分析对本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性进行定量：
在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(Cat.No PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(中间形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于分析，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK9/CycT1在含水分析缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15分钟，以允许在激酶反应开始前受试化合物与酶的预结合。随后通过添加3μl三磷酸腺苷溶液(ATP，16.7μM=>在5μl分析体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>在5μl分析体积中的最终浓度为1μM)在分析缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并在22℃下将生成的混合物温育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶份额(enzyme lot)的活性调节，并且适当地选择以使得分析处于线性范围内，典型的浓度为1μg/ml范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mM HEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
生成的混合物在22℃下温育1h以允许在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后在665nm下和在620nm下的荧光发射在HTRF读数器例如Rubystar(BMGLabtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量。使用在620nm下和在665nm下的发射的比例作为磷酸化的底物的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他分析组分但没有酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM范围内的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在分析前分别地制备的稀释序列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个数值，且通过4参数拟合计算IC50值。
2.CDK2/CycE激酶分析：
使用如以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET分析对本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和色谱纯化的GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组体融合蛋白购自ProQinaseGmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(中间形式的C-终端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINIPeptide Technologies(柏林，德国)。
对于分析，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK2/CycE在含水分析缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15分钟，以允许在激酶反应开始前受试化合物与酶的预结合。随后通过添加3μl三磷酸腺苷溶液(ATP，16.7μM=>在5μl分析体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM=>在5μl分析体积中的最终浓度为0.75μM)在分析缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并在22℃下将生成的混合物温育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶份额的活性调节，并且适当地选择以使得分析处于线性范围内，典型的浓度为130ng/ml范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mM HEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
生成的混合物在22℃下温育1h以允许在磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后在620nm下和在665nm下的荧光发射在TR-FRET读数器例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量。使用在665nm下和在622nm下的发射的比例作为磷酸化的底物的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他分析组分但没有酶=100%抑制)。通常，受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM范围内的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在分析前分别地制备的稀释序列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个数值，且通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖分析：
将经培养的肿瘤细胞(NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCCCCL-2；Caco-2人结肠直肠癌，ATCC HTB-37；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5000细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000细胞/孔(NCI-H460，HeLa-MaTu，HeLa)、1500细胞/孔(Caco-2)或1000细胞/孔(B16F10)的密度置于96孔多滴定板中的200μL补充有10%胎牛血清的各自的生长基中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见下文)，而其他板的培养基替换为新鲜的培养基(200μl)，向其中加入不同浓度的受试物质(0μM、以及在0.001-10μM范围内；溶剂二甲基甲酰胺的最终浓度为0.5%)。在存在受试物质的情况下，将细胞温育4天。通过用结晶紫染色测定细胞增殖：通过在室温下添加20μl/测量点的11%戊二醛溶液将细胞固定。在使用水将经固定的细胞洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。在使用水将经染色的细胞洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的10%乙酸溶液将染料溶解。同在在595nm波长下的光度学测定激发。细胞数目的百分比变化通过将测量的数值标准化至零点板的激发值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的激发(=100%)而计算。通过4参数拟合的方式计算IC50值。
4.Caco-2渗透分析：
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，德国)以每孔4.5x104的密度播于24孔插板上，0.4μm孔径，并在补充有10%胎牛血清、1%GlutaMAX(100x,GIBCO)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(GIBCO)和1%非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞在增湿的CO2气氛中，在37℃下保持。每2-3天更换培养基。在进行渗透分析之前，将培养基替换为不含FCS的hepes-碳酸盐输送缓冲剂(pH7.2)。为评价单层完整度，测量跨膜电阻(TEER)。将受试化合物预溶解于DMSO中，并以2μM的在输送缓冲剂中的最终浓度添加至顶端室或底室。在37℃下温育2h之前和之后，自两个室取样品。在使用甲醇沉淀之后通过LC/MS/MS分析进行化合物含量分析。以顶端室至底室(Papp A→B)和底室至顶端室(Papp B→A)方向计算表观渗透性(Papp)。使用以下等式计算表观渗透性：
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr为接收器室中的培养基的体积，Po为t=o处供体室中受试药物的测量的峰面积或高度，S为单层的表面积，P2为在2h的温浴后受体室中受试药物的测量的峰面积，且t为温育时间。底室(B)至顶端室(A)的流出物比例通过将Papp B-A除以Papp A-B计算。此外，计算化合物回收率。以下参考化合物用于渗透性级别的分类：安替比林、哌唑嗪、戊脉安、氟伐他汀、西米替丁、雷尼替丁、阿替洛尔、柳氮磺吡啶。
制备实施例
化合物的合成
本发明的二取代的三嗪的合成优选地根据方案1中所示的常规合成顺序进行。
Figure BDA0000397819980000701
在第一个步骤中，使2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)与适合的苯胺(2)反应以得到相应的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)。所述反应使用一当量的苯胺(2)，在惰性溶剂如DMF、THF、DME、二噁烷或醇如乙醇或所述溶剂的混合物中进行。优选地，反应在低于0℃的温度下以使得反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件使用额外的碱如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
在第二个步骤中，使中间体4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)与硼酸衍生物R2-B(OR)2(4)反应以得到式(I)或(Ia)的化合物。所述硼酸衍生物(4)可以为硼酸(R=–H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R=–CH(CH3)2)，优选地，为源自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R=–C(CH3)2-C(CH3)2–)。
所述偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)[Pd2(dba)3]催化或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)合钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦催化或通过[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯催化。
所述反应优选地在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷(dioxane)、DMF、DME、THF或异丙醇与水的混合物中且在存在碱如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾的条件下进行。
化合物的制备:
在化学品的描述及以下实施例中使用的缩写为：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯);；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物)；iPrOH(异丙醇)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)。
实施例的IUPAC名称使用获自ACD LABS的程序′ACD/Name batchversion12.0′产生。
实施例1:4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000721
中间体1.1的制备:1-[(甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下将甲硫醇钠(13.5g;192mmol)分成两部分添加至1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g;175mmol)在乙醇(360ml)中的搅拌的溶液中。将冷浴移除并将所述批次在室温下搅拌3小时。将所述批次用盐水稀释并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩以得到期望的产物(32.2g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H).
中间体1.2的制备:1-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000397819980000723
在0℃下将3-氯过氧化苯甲酸(77%;26.9g;120mmol)添加至1-[(甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(10.0g)在DCM(1305ml)中的搅拌的溶液中。将所述批次在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌2.5小时。将所述批次用水稀释(300ml)，随后添加碳酸氢钠(11.0g)。将所述批次用DCM提取(2x)。将合并的有机相使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残留物通过色谱(DCM/乙醇95:5)纯化并最终自乙酸乙酯重结晶以得到期望的产物(6.2g;28.9mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.28(m,1H),8.22(m,1H),7.83(m,1H),7.69(m,1H),4.68(s,2H),2.93(s,3H).
中间体1.3的制备:3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980000731
在室温下将氯化钛(III)在约10%盐酸(MERCK(MDA)INCLSCHUCHARDT,162ml)中的溶液(约15%)添加至1-[(甲基磺酰基)甲基]-3-硝基苯(5.1g;23.8mmol)在THF(250ml)中的搅拌的溶液中，并将所述批次搅拌16小时。通过添加1N氢氧化钠溶液使得反应混合物的pH值升高至10，随后将所述批次用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤，并浓缩以得到期望的产物(4.5g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.97(m,1H),6.51(m,3H),5.13(br,2H),4.23(s,2H),2.83(s,3H).
中间体1.4的制备:4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000732
在-40℃下将DIPEA(3.7ml;21.3mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1.60g;10.7mmol;ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;20ml)中的搅拌的溶液中。随后在此温度下添加3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(1.97g;10.7mmol)在THF/i-PrOH(1:1;10ml)中的悬浮液。在搅拌下，在3小时内将反应混合物的温度缓慢升高至0℃。将所述批次在真空下浓缩，以得到粗产物(5.2g)，其不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000397819980000733
Figure BDA0000397819980000741
最终产物的制备:
使用氩气将包含粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(125mg)、(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(78mg;0.41mmol;AldrichChemical Company Inc.Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)合钯(0)(73mg;0.06mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)中的溶液和2M碳酸钾溶液(0.42ml)的批次脱气。在100℃下将所述批次在氩气下搅拌2.5小时。在冷却之后，将所述批次用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。使用Whatman过滤器将有机相过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化以得到期望的产物(48mg;0.12mmol)。
Figure BDA0000397819980000742
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.40(s,1H),8.78(s,1H),7.80(br,3H),7.34(m,2H),7.09(m,1H),4.42(s,2H),3.83(s,3H),2.88(s,3H).
实施例2:4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000743
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(AOBChem USA)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例2。所述批次通过制备HPLC纯化：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.87(m,1H),7.71(m,2H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),7.18(m,1H),7.02(m,1H),4.28(s,2H),4.02(s,3H),2.81(s,3H).
实施例3:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000752
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例3。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000753
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.96(br,1H),7.76(m,2H),7.42(m,2H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.27(s,2H),3.94(s,3H),2.80(s,3H).
实施例4:4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000762
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和[2-(苄氧基)-4-氟苯基]硼酸(ABCR GmbH&CO.KG)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例4。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000763
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.96(m,1H),7.77(br,1H),7.67(m,1H),7.44(m,3H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.80(m,2H),5.20(s,2H),4.20(s,2H),2.76(s,3H).
实施例5:4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例5。所述批次通过制备HPLC纯化：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.77(m,3H),7.42(m,2H),7.16(m,1H),6.75(m,2H),4.55(m,1H),4.26(s,2H),2.79(s,3H),1.34(d,6H).
实施例6:4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000773
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-4-基)硼酸(Aalen Chemical Co.,Ltd.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例6。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000781
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.14(m,1H),7.85(m,2H),7.45(m,2H),7.27(m,1H),7.23(m,2H),4.30(s,2H),2.81(s,3H).
实施例7:N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000782
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和[2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(ABCR GmbH&CO.KG)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例7。所述批次通过制备HPLC纯化：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.07(m,1H),7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.58(m,1H),7.42(m,4H),7.19(m,1H),4.27(s,2H),2.78(s,3H).
实施例8:4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000791
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(Combi-Blocks Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例8。所述批次通过制备HPLC纯化：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),8.52(s,1H),8.42(m,1H),7.75(m,3H),7.52(s,1H),7.44(m,1H),7.18(m,1H),4.27(s,2H),4.04(s,3H),2.80(s,3H).
实施例9:N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000793
中间体9.1的制备:4-氯-N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000801
在-40℃下将DIPEA(0.7ml;3.95mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三嗪(296mg;1.97mmol;ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;4ml)中的搅拌的溶液中。随后在此温度下添加3-[(环己基磺酰基)甲基]苯胺(500mg;1.97mmol,BCH Research)在THF/i-PrOH(1:1;3ml)中的溶液。在搅拌下，在4小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。将所述批次在真空中浓缩，以得到粗产物(1098mg)，其不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000397819980000802
最终产物的制备:
使用粗4-氯-N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例9。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000811
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.98(br,1H),7.76(m,2H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.21(s,2H),3.94(s,3H),2.79(m,1H),2.14(m,2H),1.87(br,2H),1.68(m,1H),1.60(m,1H),1.23(m,4H).
实施例10:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000812
中间体10.1的制备:1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000397819980000813
在0℃下，将甲硫醇钠(1.22g;17.4mmol)分成三部分添加至1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(3.00g;15.8mmol,HE Chemical)在乙醇(33ml)中的搅拌的溶液中。移除冰浴并将所述批次在室温下搅拌18小时。添加另外的甲硫醇钠(0.33g;4.7mmol)并将所述批次在室温下搅拌额外的5小时。所述批次用盐水稀释并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩以得到期望的产物(3.4g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.00(m,1H),7.81(m,1H),7.42(m,1H),3.74(s,2H),2.02(s,3H).
中间体10.2的制备:1-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000397819980000821
在0℃下将3-氯过氧化苯甲酸(77%;3.68g;16.4mmol)添加至1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(1.50g)在DCM(178ml)中的搅拌的溶液中。将所述批次在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌2.5小时。将所述批次用水稀释(450ml)，随后添加碳酸氢钠(1.50g)。将所述批次用DCM提取(2x)。使用Whatman过滤器将组合的有机相过滤并浓缩以得到粗产物(3.33g)，其不经进一步纯化即使用。
中间体10.3的制备：3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980000822
在室温下将氯化钛(III)在约10%盐酸(MERCK(MDA)INCLSCHUCHARDT;29ml)中的溶液(约15%)添加至1-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯(1.00g)在THF(45ml)中的搅拌的溶液中，并将所述批次搅拌16小时。将所述批次使用冰浴冷却，同时添加1N氢氧化钠溶液，以将反应混合物的pH值升高至8-9。将所述批次在此温度下搅拌30分钟，随后将其使用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯1:1至乙酸乙酯)以得到期望的产物(262mg;1.29mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.48(m,2H),6.39(m,1H),4.11(s,2H),3.88(br,2H),2.79(s,3H).
中间体10.4的制备：4-氯-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000823
在-40℃下，将DIPEA(0.45ml;2.56mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三嗪(192mg;1.28mmol)在THF/i-PrOH(1:1;2.5ml)中的搅拌的溶液中。随后，在此温度下添加3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(260mg;1.28mmol)在THF/i-PrOH(1:1;1.3ml)中的悬浮液。在搅拌下，在2小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃，将所述批次浓缩以得到粗产物(650mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备：
使用粗4-氯-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例10。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000832
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),8.19(br,2H),7.50(m,2H),6.75(m,1H),6.78(m,2H),4.23(s,2H),3.98(s,3H),2.83(s,3H).
实施例11：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例11。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000843
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.81(m,1H),7.74(br,1H),7.62(m,1H),7.47(br,1H),7.43(m,1H),7.19(m,2H),7.00(m,1H),4.27(s,2H),3.92(s,3H),2.79(s,3H).
实施例12：4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000851
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和3,4-二氢-2H-色烯-8-基硼酸(Parkway Scientific LLC)，与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例12。
Figure BDA0000397819980000852
所述批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.80(m,1H),7.70(m,2H),7.56(m,1H),7.40(m,1H),7.18(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,2H),4.25(s,2H),2.88(m,2H),2.78(s,3H),2.10(m,2H).
实施例13：4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000861
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(ChemBridge Corporation)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例13。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000862
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.13(m,1H),7.93(br,1H),7.74(m,1H),7.41(m,3H),7.18(m,1H),6.99(m,1H),4.81(m,2H),4.29(s,2H),3.30(m,2H),2.80(s,3H).
实施例14:2-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇
Figure BDA0000397819980000863
中间体14.1的制备：2-[(3-氨基苄基)磺酰基]乙醇：
Figure BDA0000397819980000871
在室温下将三氯化钛(III)在约10%盐酸(MERCK(MDA)INCLSCHUCHARDT,114ml)中的溶液(约15%)添加至2-[(3-硝基苄基)磺酰基]乙醇(9.0g;36.7mmol)在THF(384ml)中的搅拌的溶液，并将所述批次搅拌18小时。通过添加碳酸氢钠水溶液将反应混合物的pH值升高至7-8，随后将所述批次使用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(DCM/乙醇95:5)以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.97(m,1H),6.52(m,3H),5.13(m,3H),4.23(s,2H),3.75(m,2H),3.10(m,2H).
中间体14.2的制备:2-({3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}磺酰基)乙醇
Figure BDA0000397819980000872
在-40℃下将DIPEA(0.49ml;2.78mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三嗪(209mg;1.39mmol)在THF/i-PrOH(1:1;2.75ml)中的搅拌的溶液中。在此温度下添加2-[(3-氨基苄基)磺酰基]乙醇(300mg;1.39mmol)。在搅拌下，在90分钟内将反应混合物的温度缓慢升高至0℃。将所述批次在真空中浓缩以得到粗产物(700mg)，其不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000397819980000873
Figure BDA0000397819980000881
最终产物的制备：
使用粗2-({3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}磺酰基)乙醇和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述条件相似的条件下制备实施例14。所述批次通过制备HPLC纯化：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.96(br,1H),7.77(m,2H),7.49(m,1H),7.42(m,1H),7.21(m,1H),6.77(m,2H),4.37(s,2H),4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.11(m,2H).
实施例15:4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000883
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(Focus SynthesisLLC)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例15。所述批次通过制备HPLC纯化：
系统： Waters自动纯化系统：泵254,样品管理器2767,CFO,
DAD2996,ELSD2424,SQD3001
柱： XBrigde C185μm100x30mm
溶剂： A=H2O+0.1%HCOOH
B=ACN
梯度： 0–1min30%B,1-8min30-70%B,8-8.1min70-100%B,8.1–10min100%B
流速： 50mL/min
温度： RT
检测： DAD扫描范围210–400nm
MS ESI+,ESI-,扫描范围160-1000m/z
ELSD
保留时间： 7.4–8.1min
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),8.12(m,1H),7.88(m,1H),7.62(m,1H),7.40(m,2H),7.19(m,1H),7.09(m,2H),6.69(tr,1H),4.28(s,2H),2.81(s,3H).
实施例16:N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000891
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]硼酸(Combi-Blocks Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例16。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000892
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.92(m,1H),7.83(m,1H),7.65(m,1H),7.52(m,2H),7.41(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.09(m,1H),4.44(q,2H),4.26(s,2H),2.78(s,3H).
实施例17:N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000901
中间体17.1的制备:N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺
在-40℃下将DIPEA(0.46ml;2.64mmol)添加至2,4-二氯-1,3,5-三嗪(198mg;1.32mmol)在THF/i-PrOH(1:1;2.6ml)中的搅拌的溶液中。在此温度下添加3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯胺(300mg;1.32mmol,UkrOrgSynthesis Ltd.)。在搅拌下，在90分钟内将反应混合物的温度缓慢升高至0℃。将所述批次在真空中浓缩以得到粗产物(700mg)，其不经进一步纯化即使用。
Figure BDA0000397819980000903
最终产物的制备：
使用粗N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例17。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000911
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.99(br,1H),7.76(m,2H),7.40(m,2H),7.19(m,1H),6.77(m,2H),4.21(s,2H),3.93(s,3H),1.46(s,9H).
实施例18:4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000912
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基硼酸(Combi-Blocks Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例18。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980000913
Figure BDA0000397819980000921
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.83(m,1H),7.73(m,1H),7.50(m,2H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.95(m,1H),4.37(m,4H),4.26(s,2H),2.79(s,3H).
实施例19:N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000922
在氩气下，在微波管中将水/乙腈(2:1;1.6mL)的混合物添加至粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(125mg)、三氟(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)硼酸(1-)钾(158mg;0.52mmol;ABCRGmbH&CO.KG)、四(三苯基膦)合钯(0)(10mg;0.008mmol)和碳酸钾(347mg;2.51mmol)。将所述管密封，并在微波炉中将浴在搅拌下在150℃加热5分钟。在冷却后，将所述浴用乙酸乙酯和水稀释。将所述浴用乙酸乙酯提取(2x)，使用Whatman过滤器将合并的有机相过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化以得到期望的产物(3mg;0.01mmol)。
Figure BDA0000397819980000923
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.57(s,1H),8.91(s,1H),7.97(br,2H),7.69(m,2H),7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.15(m,1H),4.47(s,2H),2.92(s,3H).
实施例20:4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000931
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例20。所述批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.33(m,2H),7.80(m,2H),7.65(s,1H),7.43(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),4.27(s,2H),4.10(s,3H),2.80(s,3H).
实施例21:4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]硼酸(FCH Group Company)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例21。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980000941
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.85(br,1H),7.68(m,3H),7.42(m,1H),7.16(m,2H),6.94(m,1H),4.27(s,2H),4.02(m,2H),3.92(m,2H),3.41(m,2H),2.80(s,3H),2.03(m,1H),1.65(m,4H).
实施例22:4-{2-[(2H3)甲基氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和2-[(2H3)甲基氧基]苯基}硼酸(CombiPhos Catalysts,Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例22。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980000951
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.84(m,2H),7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.44(m,2H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.26(s,2H),2.77(s,3H).
实施例23:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
中间体23.1的制备:N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000953
使用3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，在与如中间体17.1的制备中所述的条件相似的条件下制备中间体23.1。
Figure BDA0000397819980000954
最终产物的制备：
使用粗N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例23。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000961
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.97(br,1H),7.83(br,1H),7.70(br,1H),7.48(br,1H),7.40(m,1H),7.21(m,1H),6.76(m,2H),4.34(s,2H),3.93(s,3H),3.82(tr,2H),3.43(s,3H),3.10(tr,2H).
实施例24:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000962
中间体24.1的制备:N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000963
使用3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，在与如中间体17.1的制备中所述的条件相似的条件下制备中间体24.1。
Figure BDA0000397819980000971
最终产物的制备：
使用粗N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例24。所述批次通过制备HPLC纯化：
Figure BDA0000397819980000972
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.75(m,2H),7.51(s,1H),7.40(tr,1H),7.17(m,1H),6.76(m,2H),4.23(s,2H),3.93(s,3H),3.05(m,1H),1.37(d,6H).
实施例25:4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000981
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例25。所述批次使用制备TLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.87(m,1H),7.78(br,1H),7.66(m,1H),7.53(s,1H),7.46(m,1H),7.36(m,3H),7.06(m,5H),5.16(s,2H),4.21(s,2H),2.75(s,3H).
实施例26:4-{2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000982
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例26。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980000983
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),7.92(m,1H),7.79(s,1H),7.67(m,1H),7.47(m,2H),7.36(m,1H),7.29(m,2H),7.12(m,4H),6.97(m,1H),5.20(s,2H),4.22(s,2H),2.76(s,3H).
实施例27:4-{2-[(2-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000991
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{2-[(2-氯苄基)氧基]苯基}硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例27。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980000992
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),7.92(m,1H),7.79(br,1H),7.66(m,2H),7.47(m,2H),7.36(m,2H),7.21(m,2H),7.13(m,3H),5.29(s,2H),4.22(s,2H),2.76(s,3H).
实施例28:4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980000993
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例28。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980001001
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.81(s,1H),7.75(m,3H),7.54(br,1H),7.47(m,1H),7.32(m,4H),7.18(m,1H),7.07(m,2H),5.21(s,2H),4.40(s,2H),2.86(s,3H).
实施例29:4-[4-氯-2-(环戊基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001002
使用氩气将含粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(175mg)、[4-氯-2-(环戊基氧基)苯基]硼酸(141mg;0.59mmol;Combi-Blocks Inc.)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(72mg;0.09mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.0mL)中的溶液和2M碳酸钾溶液(0.6mL)的批次脱气。在100℃下，在氩气下将所述批次搅拌60分钟。在冷却后，将所述批次用乙酸乙酯稀释。将有机相使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.74(m,3H),7.53(s,1H),7.40(m,1H),7.17(m,1H),7.02(m,2H),4.82(m,1H),4.26(s,2H),2.79(s,3H),1.73(m,8H).
实施例30:4-{5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001012
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(Combi-Blocks Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例30。所述批次通过制备TLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.79(br,1H),7.63(m,2H),7.48(m,2H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),7.09(m,5H),5.22(s,2H),4.23(s,2H),2.78(s,3H).
实施例31:4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001013
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(Combi-Blocks Inc.)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例31。所述批次通过制备TLC纯化(DCM/EtOH95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),7.78(s,1H),7.68(m,2H),7.28(m,7H),7.00(m,2H),5.16(s,2H),4.23(s,2H),2.78(s,3H).
实施例32:4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001021
使用粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(ABCR GmbH&CO.KG)，在与如实施例30的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例32。所述批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000397819980001022
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.87(m,1H),7.76(m,2H),7.51(s,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),7.06(m,2H),4.26(s,2H),3.94(s,3H),2.79(s,3H).
实施例33:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001031
中间体33.1的制备:1-氟-2-[(甲基硫烷基)甲基]-4-硝基苯
Figure BDA0000397819980001032
在-15℃下将2-溴甲基-1-氟-4-硝基苯(3.76g)在乙醇(75mL)中的悬浮液分三部分使用甲硫醇钠(1.25g)处理，在3小时期间，将温度由-15℃升至0℃。随后添加盐水，用乙酸乙酯提取(3x)，将合并的有机相用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此获得标题化合物(3.25g)，且不经进一步纯化即使用。
中间体33.2的制备:1-氟-2-[(甲基磺酰基)甲基]-4-硝基苯
Figure BDA0000397819980001033
在0℃下将1-氟-2-[(甲基硫烷基)甲基]-4-硝基苯(1.6g)在DCM(55mL)中的溶液分份用3-氯过氧苯甲酸(3.9g,77%)处理。在0℃下将混合物另外搅拌30分钟，随后在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用DCM稀释，随后添加亚硫酸氢钠和碳酸氢钠，并用DCM提取(2x)。将合并的有机相洗涤并浓缩。残留物通过色谱纯化(己烷/乙酸乙酯12%–100%)以得到标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.44(dd,1H),8.33(m,1H),7.34(t,1H),4.41(s,2H),2.93(s,3H).
中间体33.3的制备:4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980001034
在室温下将氯化亚钛在约10%盐酸(MERCK(MDA)INCLSCHUCHARDT,71.5mL)中的溶液(约15%)添加至1-氟-2-[(甲基磺酰基)甲基]-4-硝基苯(1.61g)在THF(80mL)中的搅拌的溶液中并搅拌16小时。通过添加1N氢氧化钠溶液将反应混合物的pH值升高至10，随后将其用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗标题化合物(1.64g)，将其自二乙醚/乙酸乙酯结晶(1.16g)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=6.92(t,1H),6.76(dd,1H),6.66(m,1H),4.22(s,2H),3.65(br.s.,2H),2.80(s,3H).
中间体33.4的制备:4-氯-N-{4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001041
在-40℃下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(169mg,ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;2mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.38mL)。随后在此温度下添加4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺(224mg)在THF/i-PrOH(1:1,10mL)中的悬浮液。在搅拌下，在3小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。随后将反应混合物在真空中浓缩以得到粗产物(733mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备:
使用粗4-氯-N-{4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(732mg)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(181mg,Aldrich Chemical Company Inc.)和作为碱的2M碳酸钠水溶液(1.1mL)，在与如实施例1的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例33。使用己烷和乙酸乙酯(12%–100%)将粗产物在SiO2上通过快速色谱纯化以得到期望的化合物(56mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=10.39(s,1H),8.79(s,1H),7.80(m,3H),7.29(t,1H),7.09(dd,1H),6.89(td,1H),4.51(s,2H),3.88(br.s.,3H),3.03(m,3H).
实施例34:4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001051
中间体34.1的制备:1-硝基-3-[(丙-2-基硫烷基)甲基]苯
将甲醇钠的溶液(15.5mL，25wt%，在甲醇中)用甲醇(85mL)稀释，并在室温下用2-丙硫醇处理(6.3mL)60分钟，冷却至-15℃，分成三份用3-硝基苄基氯(10g)处理，在-15℃下保持2小时，随后将温度增加至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用二乙醚处理(300mL)，用水(2x100mL)和盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。由此获得标题化合物(12.3g)，且不经进一步纯化即使用。
中间体34.2的制备:1-硝基-3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯
Figure BDA0000397819980001053
在0℃下将1-硝基-3-[(丙-2-基硫烷基)甲基]苯(4.0g)在DCM(160mL)中的溶液分份用间氯过氧苯甲酸(9.3g,77%)处理。将混合物在0℃下另外搅拌30分钟，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，随后添加亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液并用DCM提取(2x)。将合并的有机相洗涤并浓缩。残留物通过色谱纯化(己烷/乙酸乙酯12%–100%)以得到标题化合物(4.5g)。
中间体34.3的制备:N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}乙酰胺
Figure BDA0000397819980001054
将粗1-硝基-3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯(5.0g)在乙酸(58mL)中的悬浮液用铁粉(4.7g)处理，在110℃浴温下加热22小时并冷却至室温。随后添加水(250mL)和DCM(250mL)，搅拌，过滤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗标题化合物(5.6g)的分析样品(200mg)自二乙醚/乙醇(121mg)重结晶。Lit.:[Grohmann和Hathaway,Molbank2006,M502].
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=7.61(s,1H),7.50(d,1H),7.37(br.s.,1H),7.32(t,1H),7.14(d,1H),4.20(s,2H),3.05(spt,1H),2.16(s,3H),1.39(d,6H).
中间体34.4的制备:3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯胺氯化物
Figure BDA0000397819980001061
将N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}乙酰胺(5.4g)在乙醇(29.6mL)中的溶液用浓盐酸(35.5mL)处理并回流24小时。将反应混合物浓缩至干。通过自乙醇/乙酸乙酯结晶获得标题化合物(3.5g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.95(br.s.,2H),7.47(m,1H),7.34(m,3H),4.52(s,2H),3.22(spt,1H),1.29(d,6H).
中间体34.5的制备:4-氯-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在-40℃下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(150mg,ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;1.9mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.52mL)。随后在此温度下添加3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯胺氯化物(250mg)在THF/i-PrOH(1:1,0.94mL)中的悬浮液。在搅拌下，在3小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。随后将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗标题化合物(876mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备:
将粗4-氯-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(854mg,38重量%)和[2-(3-氯苯氧基)苯基]硼酸(263mg)在1,2-二甲氧基乙烷(3.1mL)中的悬浮液用2M碳酸钾溶液(1.0mL)和Pd(dppf)Cl2(82mg)处理，随后在80℃下加热150分钟，随后在100℃下加热90分钟。随后将反应混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗产物，其使用DCM/丙酮(5%–40%)在SiO2上通过快速柱色谱纯化，以得到分析纯的产物(220mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.86(s,1H),7.94(dd,1H),7.79(s,1H),7.69(d,1H),7.60(br.s.,1H),7.47(m,1H),7.37(m,2H),7.26(m,3H),7.15(m,2H),7.07(d,1H),5.18(s,2H),4.21(br.s.,2H),3.04(dt,1H),1.36(d,6H).
实施例35:4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001071
中间体35.1的制备:1-硝基-3-[(苯基硫烷基)甲基]苯
Figure BDA0000397819980001072
将3-硝基苄基氯(10.0g)在乙醇(120mL)中的溶液冷却至0℃，分三份用苯硫酚钠(9.1g,90%)处理，将温度缓慢地升高至室温，同时将混合物搅拌18小时。随后将反应混合物在真空中浓缩，用二乙醚处理(350mL)用水(2x150mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。由此获得标题化合物(14.6g)，其不经进一步纯化即使用。
中间体35.2的制备:1-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯
在0℃下将1-硝基-3-[(苯基硫烷基)甲基]苯(4.5g)在DCM(180mL)中的溶液用分份间氯过氧苯甲酸(9.0g,77%)处理。将混合物在0℃另外搅拌90分钟，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，随后添加硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液并用DCM提取(2x)。将合并的有机相洗涤并浓缩以获得粗标题化合物(5.2g)，其不经进一步纯化即使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.21(m,1H),7.88(t,1H),7.67(m,3H),7.53(m,4H),4.40(s,2H).
中间体35.3的制备:3-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺
在0℃下，将1-硝基-3-[(苯基磺酰基)甲基]苯(5.15g)在乙醇(55mL)和水(11.4mL)中的溶液使用氯化铵(4.99g)处理。随后小心地分份添加锌粉(6.10g)并在室温下搅拌3小时。随后将混合物用Cellite过滤，用乙醇洗涤，浓缩至干，用乙酸乙酯处理，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物(5.20g)自二乙醚中结晶，得到纯标题化合物(3.80g)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.67(dd,2H),7.60(m,1H),7.45(m,2H),6.99(t,1H),6.62(m,1H),6.50(t,1H),6.35(d,1H),4.21(s,2H),3.64(br.s.,2H).
中间体35.4的制备:4-氯-N-{3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001083
在-40℃下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(150mg,ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;1.90mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.35mL)。随后在此温度下添加3-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(248mg)在THF/i-PrOH(1:1,0.94mL)中的悬浮液。在搅拌下，在2小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。随后将反应混合物在真空中浓缩以得到粗标题化合物(691mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备:
将粗4-氯-N-{3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(691mg,52重量%)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(170mg;Aldrich Chemical CompanyInc.)的悬浮液如实施例34中所述处理。得到纯产物(135mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.78(s,1H),7.97(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.68(d,2H),7.58(m,1H),7.45(m,3H),7.28(m,2H),6.79(m,3H),4.32(s,2H),3.94(s,3H).
实施例36:N-{3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001091
中间体36.1的制备:1-[(环戊基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000397819980001092
将甲醇钠的溶液(15.5mL,25wt%，在甲醇中)用甲醇(85mL)稀释，并在室温下用环戊硫醇(7.3mL)处理60分钟，冷却至-15℃，分3份用3-硝基苄基氯(10.0g)处理，在-15℃下保持2小时，随后将温度升高至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用二乙醚处理(350mL)，用水(2x150mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。由此获得标题化合物(14.9g)，其不经进一步纯化即使用。
中间体36.2的制备:1-[(环戊基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000397819980001101
在0℃下，将1-[(环戊基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(4.5g)在DCM(180mL)中的溶液分份用间氯过氧苯甲酸(9.3g,77%)处理。将混合物在0℃另外搅拌90分钟，随后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，随后添加硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液并用DCM(2x)提取。将合并的有机相洗涤并浓缩。残留物通过色谱纯化(己烷/乙酸乙酯12%–100%)以得到标题化合物(4.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.27(m,2H),7.80(d,1H),7.62(m,1H),4.29(s,2H),3.29(m,1H),2.14(m,2H),1.99(m,2H),1.85(m,2H),1.68(m,2H).
中间体36.3的制备:3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980001102
在0℃下，将1-[(环戊基磺酰基)甲基]-3-硝基苯(4.9g)在乙醇(37mL)和水(11.1mL)中的溶液用氯化铵(4.9g)处理。随后小心地分份添加锌粉(5.9g)并在室温下搅拌3小时。随后将混合物用Cellite过滤，用乙醇洗涤，浓缩至干，用乙酸乙酯处理，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。将粗产物(4.5g)自二乙醚结晶，得到纯标题化合物(3.6g)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.15(t,1H),6.76(d,1H),6.73(d,1H),6.68(dd,1H),4.11(s,2H),3.74(br.s.,2H),3.25(m,1H),2.08(m,2H),1.90(m,2H),1.80(m,2H),1.60(m,2H).
中间体36.4的制备:4-氯-N-{3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在-40℃下，向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(150mg,ABCR GmbH&CO.KG)在THF/i-PrOH(1:1;1.9mL)中的搅拌的溶液添加DIPEA(0.35mL)。随后在此温度下添加3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯胺(240mg)在THF/2-PrOH(1:1,0.94mL)中的悬浮液。在搅拌下，在2小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。随后将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗标题化合物(726mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备:
将粗4-氯-N-{3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(726mg,50重量%)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(170mg;Aldrich Chemical CompanyInc.)的悬浮液如实施例34中所述处理。获得纯产物(170mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.81(s,1H),7.96(br.s.,1H),7.80(s,1H),7.75(br.s.,1H),7.41(m,2H),7.17(d,1H),6.78(m,2H),4.22(s,2H),3.94(s,3H),3.26(m,1H),2.08(m,2H),1.93(m,2H),1.79(m,2H),1.58(m,2H).
实施例37:4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001111
将粗4-氯-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(945mg,35重量%)和(4-氟苄基)氧基]苯基)硼酸(246mg)的悬浮液如实施例34中所述处理。获得纯产物(137mg)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.83(s,1H),7.88(d,1H),7.78(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.45(m,1H),7.37(m,4H),7.16(d,1H),7.11(m,1H),7.07(d,1H),7.00(t,2H),5.17(s,2H),4.20(br.s.,2H),3.03(br.s.,1H),1.36(d,6H).
实施例38:4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001121
将粗4-氯-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(876mg,37重量%)和{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(264mg)的悬浮液如实施例34中所述处理。获得纯产物(299mg)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.85(s,1H),7.77(br,1H),7.67(m,2H),7.37(m,4H),7.15(m,3H),6.99(m,2H),5.16(s,2H),4.21(s.,2H),3.04(br.,1H),1.37(br,6H).
实施例39:N-{5-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001122
中间体39.1的制备:1-氯-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000397819980001123
在-20℃下，将1-(溴甲基)-3-氯-5-硝基苯(10.0g)在乙醇(200mL)中的溶液分份使用甲硫醇钠(3.32g)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用盐水(100mL)处理，用乙酸乙酯(300mL)提取，用水(2x100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得标题化合物(8.6g)，其不经进一步纯化即使用。
中间体39.2的制备:1-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000397819980001124
在0℃下，将1-氯-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(4.26g)在DCM(190mL)中的溶液分份使用间氯过氧苯甲酸(8.77g,77%)处理。将混合物在0℃下另外搅拌分钟，随后在室温下搅拌17小时。将反应混合物使用DCM稀释，随后添加硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液并用DCM提取(2x)。将合并的有机相洗涤并浓缩。残留物通过色谱纯化(己烷/乙酸乙酯12%–100%)以得到标题化合物(4.80g)。自丙酮/己烷中结晶出分析样品。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.28(t,1H),8.18(t,1H),7.79(t,1H),4.32(s,2H),2.93(s,3H).
中间体39.3的制备:3-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980001131
将1-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯(4.6g)在甲醇(40mL)中的溶液与如实施例35.3中所述相似地处理。粗产物(4.6g)自二乙醚中结晶，得到纯标题化合物(3.8g)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=6.72(s,1H),6.69(t,1H),6.62(s,1H),4.10(s,2H),3.85(br.,2H),2.79(s,3H).
中间体39.4的制备:4-氯-N-{3-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001132
在-40℃下，将2,4-二氯-三嗪(250mg)在abs.THF(2.2mL)和2-丙醇(2.2mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(0.55mL)和1-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]-5-硝基苯(348mg)处理。在搅拌下，在2小时内将反应混合物的温度缓慢地升高至0℃。随后将反应混合物在真空中浓缩以得到粗标题化合物(527mg)，其不经进一步纯化即使用。
最终产物的制备:将粗4-氯-N-{5-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(898mg,59重量%)和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(269mg;AldrichChemical Company Inc.)的悬浮液与如实施例34中所述相似地处理。使用己烷/乙酸乙酯(12%–100%)在SiO2上通过快速柱色谱纯化，得到分析纯的产物(330mg)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.84(s,1H),8.08(m,2H),7.60(s,1H),7.48(br,1H),7.13(s,1H),6.79(m,2H),4.21(s,2H),3.96(s,3H),2.84(s,3H).
实施例40:N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001141
中间体40.1的制备:1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000397819980001142
在室温下将环丙烷亚磺酸钠(1.04g;8.1mmol)添加至1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.17g;5.4mmol)在乙腈(50ml)中的搅拌的溶液中。将所述批次在90℃下搅拌4小时。在冷却后，将所述批次用水稀释并用DCM提取(2x)。使用Whatman过滤器将合并的有机相过滤并浓缩以得到期望的产物(1.26g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.28(m,2H),7.81(m,1H),7.61(m,1H),4.37(s,2H),2.29(m,1H),1.21(m,2H),1.03(m,2H).
中间体40.2的制备:3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000397819980001143
使用1-[(环丙基磺酰基)甲基]-3-硝基苯，在与中间体1.3的制备中所述的条件相似的条件下制备中间体40.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.15(m,1H),6.77(m,2H),6.67(m,1H),4.16(s,2H),3.70(br,2H),2.23(m,1H),1.15(m,2H),0.94(m,2H).
中间体40.3的制备:4-氯-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001151
使用3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯胺，在与中间体1.4的制备中所述的条件相似的条件下制备中间体40.3。
Figure BDA0000397819980001152
最终产物的制备：
使用4-氯-N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基-苯基)硼酸，在与实施例34的制备中所述的条件相似的条件下制备实施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(br,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.19(m,1H),6.77(m,2H),4.28(s,2H),3.94(s,3H),2.25(m,1H),1.16(m,2H),0.94(m,2H).
实施例41:4-[2-(环丙基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
使用氩气将4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(134mg)、(中间体1.4)、2-[2-(环丙基氧基)-4-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(150mg;0.539mmol)和Pd(dppf)Cl2(55mg;0.06mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)中的混合物和2M碳酸钾溶液(0.45ml)脱气。在100℃下，在氩气下将所述批次搅拌1小时。在冷却后，将所述批次用乙酸乙酯(35ml)和THF(35ml)稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(38mg;0.12mmol)。
Figure BDA0000397819980001162
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.80(s,1H),8.04-7.87(m,1H),7.87-7.64(m,2H),7.58(br.s.,1H),7.42(t,1H),7.22-7.11(m,2H),6.86-6.72(m,1H),4.28(s,2H),3.87(br.s.,1H),2.79(s,3H),0.94-0.75(m,4H).
实施例42:4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001163
中间体42.1的制备:4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001171
在氩气下，将粗4-氯-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(中间体1.4)(10.0g,61.7重量%;20.65mmol)、(2,4-二氟苯基)硼酸(4.03g;24.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.53g;3.1mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(62ml)中的混合物和2M碳酸钾溶液(20.6ml)脱气。在100℃下，在氩气下将混合物搅拌90分钟。在冷却后，将混合物倾入水(800ml中)。将形成的固体过滤，用DCM(100ml)磨碎，用丙酮洗涤(2x100ml)，并干燥以得到灰色固体形式的中间体42.1(6.87g;18mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.47(s,1H),8.85(s,1H),8.27(br.s,1H),7.84(br.s.,1H),7.79(d,1H),7.48-7.34(m,2H),7.26(t,1H),7.15(d,1H),4.48(s,2H),2.94(s,3H).
最终产物的制备:
将4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、乙醇(46μl;0.789mmol)、和氢化钠(15,8mg60%，在矿物油中)的批次与THF(3.75ml)一起置于微波管中。在150℃下，在BiotageInitiator60中将混合物照射8小时。将反应混合物用乙酸乙酯(70ml)稀释，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(15.3mg;40μmol)。
Figure BDA0000397819980001172
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.80(s,1H),8.11-7.85(m,1H),7.77(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.14(q,2H),2.92(s,3H),1.28(t,3H).
实施例43:4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001181
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和丙-1-醇(60μl;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例43。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.80(s,1H),8.02-7.82(m,1H),7.82-7.66(m,2H),7.36(t,1H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.02(t,2H),2.92(s,3H),1.66(sxt,2H),0.89(t,3H).
实施例44:4-(2-丁氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001182
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和丁-1-醇(74μl;0.773mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例44。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.79(s,1H),8.03-7.81(m,1H),7.73(br.s.,2H),7.37(t,1H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.06(t,2H),2.92(s,3H),1.68-1.58(m,2H),1.41-1.28(m,2H),0.82(t,3H).
实施例45:4-[4-氟-2-(戊氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001191
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和戊-1-醇(87μl;0.773mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例45。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.79(s,1H),8.01-7.81(m,1H),7.73(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.11(d,1H),7.07(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.05(t,2H),2.91(s,3H),1.70-1.59(m,2H),1.36-1.26(m,2H),1.27-1.16(m,2H),0.79(t,3H).
实施例46:4-[4-氟-2-(己氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001192
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和己-1-醇(100μl;0.781mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例46。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.79(s,1H),8.05-7.80(m,1H),7.74(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.11(d,1H),7.06(dd,1H),6.87(td,1H),4.45(s,2H),4.05(t,2H),2.91(s,3H),1.69-1.58(m,2H),1.40-1.25(m,2H),1.25-1.09(m,4H),0.83-0.72(m,3H).
实施例47:4-{4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001193
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和4-甲基戊-1-醇(100μl;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例47。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.79(s,1H),7.91(br.s.,1H),7.74(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.11(d,1H),7.06(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.04(t,2H),2.91(s,3H),1.69-1.59(m,2H),1.52-1.39(m,1H),1.28-1.17(m,2H),0.77(d,6H).
实施例48:4-[2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001201
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和2-环丙基乙醇(46,2mg;0.773mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例48。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.79(s,1H),7.86(br.s.,1H),7.72(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.14-7.03(m,2H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.10(t,2H),2.91(s,3H),1.55(q,2H),0.75(m,1H),0.31(m,2H),0.02(m,2H).
实施例49:4-{4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001202
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和1-甲基环丙烷甲醇(76.3mg;0.841mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例49。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.80(s,1H),7.87-7.78(m,1H),7.78-7.67(m,2H),7.37(t,1H),7.11(d,1H),7.01(dd,1H),6.88(td,1H),4.46(s,2H),3.84(s,2H),2.91(s,3H),1.06(br.s.,3H),0.50-0.42(m,2H),0.31-0.22(m,2H).
实施例50:4-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001211
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.19mmol)、中间体42.1、和2-甲氧基乙醇(42μl;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例50。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.80(s,1H),8.01-7.82(m,1H),7.74(br.s.,2H),7.37(t,1H),7.16-7.07(m,2H),6.90(td,1H),4.46(s,2H),4.27-4.14(m,2H),3.61(br.s.,2H),3.20(s,3H),2.91(s,3H).
实施例51:4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001212
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和2-乙氧基乙醇(76μl;0.781mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例51。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.80(s,1H),8.01-7.81(m,1H),7.75(br.s.,2H),7.37(t,1H),7.18-7.06(m,2H),6.90(td,1H),4.46(s,2H),4.19(t,2H),3.64(m.,2H),3.39(m,2H),2.92(s,3H),0.99(t,3H).
实施例52:4-[4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯 基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001221
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.19mmol)、中间体42.1、和3-甲基丁-1-醇(88μl;0.773mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例52。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.79(s,1H),8.00-7.81(m,1H),7.72(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.15-7.05(m,2H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.07(t,2H),2.91(s,3H),1.69(dt,1H),1.55(q,2H),0.82(d,6H).
实施例53:4-[2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和2-环戊基乙醇(101μl;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例53。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.79(s,1H),8.05-7.79(m,1H),7.72(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.11(d,1H),7.07(dd,1H),6.87(td,1H),4.45(s,2H),4.06(t,2H),2.91(s,3H),1.90-1.77(m,1H),1.66(q,4H),1.56-1.46(m,2H),1.46-1.31(m,2H),1.12-0.95(m,2H).
实施例54:4-[4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001223
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和3-氟丙-1-醇(59mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例54。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.80(s,1H),7.81(d,2H),7.74(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.15-7.08(m,2H),6.91(td,1H),4.60(br.s.,1H),4.53-4.42(m,3H),4.16(t,2H),2.92(s,3H),2.13-1.94(m,2H).
实施例55:4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001231
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.193mmol)、中间体42.1、和环丙基甲醇(58mg;0.773mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例55。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.81(s,1H),8.05-7.81(m,1H),7.72(br.s.,2H),7.37(t,1H),7.12(d,1H),7.06(dd,1H),6.88(td,1H),4.46(s,2H),3.95(d,2H),2.92(s,3H),1.15(br.s.,1H),0.46(d,2H),0.28(d,2H).
实施例56:4-[2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001232
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和环丁烷甲醇(44.8mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例56。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.33(s,1H),8.79(s,1H),7.74(br.s.,3H),7.37(t,1H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.88(td,1H),4.45(s,2H),4.01(d,2H),2.91(s,3H),2.64(dd,1H),1.91(br.s.,2H),1.85-1.67(m,4H).
实施例57:4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001241
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和环己基甲醇(59,4mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例57。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.32(s,1H),8.79(s,1H),7.89-7.79(m,1H),7.74(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.12(d,1H),7.04(dd,1H),6.87(td,1H),4.45(s,2H),3.85(d,2H),2.91(s,3H),1.76-1.49(m,6H),1.21-0.85(m,5H).
实施例58:4-[4-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001242
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和2-甲基丙-1-醇(74μl;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例58。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.33(s,1H),8.80(s,1H),7.90-7.78(m,1H),7.74(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.11(d,1H),7.05(dd,1H),6.87(td,1H),4.45(s,2H),3.82(d,2H),2.91(s,3H),1.94(dt,1H),0.89(d,6H).
实施例59:4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001251
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和4,4,4-三氟丁-1-醇(94.3mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例59。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.78(s,1H),7.82(br.s.,2H),7.76(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.15-7.06(m,2H),6.92(td,1H),4.46(s,2H),4.14(t,2H),2.92(s,3H),2.40(br.s.,2H),1.93-1.83(m,2H).
实施例60:4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001252
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,2-二氟乙醇(48μl;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例60。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.81(s,1H),7.81(br.s.,2H),7.74(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.22(dd,1H),7.13(d,1H),6.99(td,1H),6.50-6.04(m,1H),4.51-4.37(m,4H),2.92(s,3H).
实施例61:4-[4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001253
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2-氟乙醇(113.8μl;1.84mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例61。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.81(s,1H),7.98-7.83(m,1H),7.79(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.18-7.09(m,2H),6.94(td,1H),4.73(br.s.,1H),4.62(br.s.,1H),4.46(s,2H),4.43-4.37(m,1H),4.37-4.29(m,1H),2.92(s,3H).
实施例62:4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001261
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(150mg;0.395mmol、中间体42.1、和2-丁-1-醇(112mg;1.578mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例62。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.81(s,1H),8.10-7.65(m,3H),7.38(t,1H),7.16-7.08(m,2H),6.94(td,1H),4.90(br.s.,2H),4.47(s,2H),2.92(s,3H),1.82(s,3H).
实施例63:4-[2-(2-环己基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和2-环己基乙醇(111μl;0.789mmol)起始，与实施例43的制备过程相似地制备实施例63。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.79(s,1H),8.03-7.80(m,1H),7.74(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.14-7.05(m,2H),6.87(td,1H),4.45(s,2H),4.08(t,2H),2.91(s,3H),1.72-1.49(m,8H),1.42-1.29(m,1H),1.15-1.00(m,3H),0.91-0.77(m,2H).
实施例64:4-[2-(环丁基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001271
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和环丁醇(53,6mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例64。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.37(s,1H),8.81(s,1H),8.32-7.88(m,1H),7.79(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.37(t,1H),7.12(d,1H),6.93-6.78(m,2H),4.81(quin,1H),4.46(s,2H),2.92(s,3H),2.48-2.39(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.76(q,1H),1.69-1.55(m,1H).
实施例65:4-[2-(环戊基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001272
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol、中间体42.1、和环戊醇(67.3mg;0.781mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例65。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.33(s,1H),8.78(s,1H),8.00-7.78(m,1H),7.71(br.s.,2H),7.36(t,1H),7.12(d,1H),7.05(dd,1H),6.86(td,1H),4.95-4.88(m,1H),4.46(s,2H),2.92(s,3H),1.94-1.78(m,2H),1.76-1.42(m,6H).
实施例66:4-{4-氟-2-[(1-氟环己基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001281
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(80mg;0.21mmol)、中间体42.1、和(1-氟环己基)甲醇(117mg;0.841mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例66。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.33(s,1H),8.80(s,1H),7.84-7.70(m,3H),7.36(t,1H),7.17-7.09(m,2H),6.91(td,1H),4.45(s,2H),4.09(d,2H),2.91(s,3H),1.83-1.68(m,2H),1.64-1.33(m,7H),1.27-1.08(m,1H).
实施例67:4-{4-氟-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001282
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和(R)-4-氟-α-甲基苄基醇(74.4mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例67。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.86(s,1H),8.00-7.81(m,1H),7.81-7.62(m,2H),7.56-7.41(m,2H),7.41-7.26(m,1H),7.17-7.05(m,3H),6.94(dd,1H),6.85(td,1H),5.66(q,1H),4.46(s,2H),2.92(s,3H),1.48(d,3H).
实施例68:消旋4-[4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001283
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和DL-1-苯基乙醇(63mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例68。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.37(s,1H),8.86(s,1H),8.08-7.81(m,1H),7.73(d,2H),7.44(d,2H),7.38-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,1H),7.11(d,1H),6.90(dd,1H),6.83(td,1H),5.63(q,1H),4.45(s,2H),2.91(s,3H),1.49(d,3H).
实施例69:4-(4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001291
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和3-(三氟甲基)苄基醇(132mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例69。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.81(s,1H),7.97-7.84(m,2H),7.84-7.69(m,3H),7.67-7.60(m,1H),7.57(d,1H),7.38-7.23(m,1H),7.19(dd,1H),7.09(d,1H),6.96(td,1H),5.37(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例70:4-{4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001292
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和3-甲氧基苄基醇(111mg;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例70。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.83(s,1H),7.95-7.77(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.38-7.26(m,1H),7.23(t,1H),7.18-7.07(m,2H),7.07-7.02(m,1H),7.00(d,1H),6.92(td,1H),6.82(dd,1H),5.25(s,2H),4.43(br.s.,2H),3.68(s,3H),2.91(s,3H).
实施例71:4-{4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2-氟苄基醇(94.8mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例71。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.82(s,1H),7.80(d,2H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.51(m,1H),7.40-7.26(m,2H),7.26-7.03(m,4H),6.95(td,1H),5.29(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例72:4-{4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001302
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,3,4-三氟苄基醇(119mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例72。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.82(s,1H),7.93-7.81(m,1H),7.78(d,1H),7.75-7.69(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.36-7.16(m,3H),7.10(d,1H),6.98(td,1H),5.30(s,2H),4.44(s,2H),2.91(s,3H).
实施例73:4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001311
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和4-(三氟甲基)苄基醇(132mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例73。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.87(s,1H),7.97-7.83(m,1H),7.83-7.63(m,6H),7.37-7.23(m,1H),7.17(dd,1H),7.09(d,1H),6.95(td,1H),5.37(s,2H),4.43(br.s.,2H),2.90(s,3H).
实施例74:4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001312
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和3-(羟基甲基)-吡啶(57mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例74。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.37(s,1H),8.83(s,1H),8.65(s,1H),8.47(d,1H),7.94-7.76(m,3H),7.76-7.66(m,1H),7.39-7.24(m,2H),7.21(dd,1H),7.09(d,1H),6.95(td,1H),5.31(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例75:4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001313
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,4,5-三氟苄基醇(123mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例75。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.82(s,1H),7.96-7.83(m,1H),7.83-7.64(m,3H),7.60-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.27(dd,1H),7.10(d,1H),6.98(td,1H),5.26(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例76:4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001321
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和4-氯苄基醇(75mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例76。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.37(s,1H),8.84(s,1H),7.81(d,2H),7.78-7.70(m,1H),7.48(d,2H),7.43-7.24(m,3H),7.17-7.06(m,2H),6.93(td,1H),5.25(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例77:4-{4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.180mmol)、中间体42.1、和4-甲基苄基醇(90mg;0.7210mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例77。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.82(s,1H),7.93-7.66(m,3H),7.31(d,3H),7.17-7.05(m,4H),6.91(td,1H),5.20(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(br.s.,3H),2.26(s,3H).
实施例78:4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001331
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和3-氟-5-(三氟甲基)苄基醇(158mg;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例78。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.40(s,1H),8.81(s,1H),8.03-7.85(m,1H),7.84-7.72(m,3H),7.71-7.61(m,1H),7.58(d,1H),7.39-7.21(m,1H),7.18(dd,1H),7.14-7.03(m,1H),6.98(td,1H),5.39(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(br.s.,3H).
实施例79:4-{4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001332
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(110mg;0.289mmol)、中间体42.1、和(R)-(+)-1-苯基乙醇(143mg;1.157mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例79。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.37(s,1H),8.86(s,1H),8.05-7.82(m,1H),7.73(d,2H),7.44(d,2H),7.38-7.27(m,3H),7.27-7.20(m,1H),7.11(d,1H),6.90(dd,1H),6.83(td,1H),5.63(q,1H),4.45(s,2H),2.91(s,3H),1.53-1.46(m,3H).
实施例80:4-{2-[(2,3-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001341
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,3-二氟苄基醇(113mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例80。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.36(s,1H),8.82(s,1H),7.92-7.82(m,1H),7.79(d,1H),7.76-7.68(m,1H),7.48-7.23(m,4H),7.20-7.04(m,2H),6.97(td,1H),5.34(s,2H),4.44(s,2H),2.91(s,3H).
实施例81:4-{2-[(2,5-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001342
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,5-二氟苄基醇(107mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例81。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.82(s,1H),7.94-7.82(m,1H),7.82-7.72(m,2H),7.55-7.40(m,1H),7.37-7.22(m,3H),7.22-7.12(m,1H),7.09(d,1H),6.97(td,1H),5.30(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(br.s.,3H).
实施例82:4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
向4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和2-氟-4-吡啶甲醇(102mg;0.781mmol)在THF(3.5ml)中的混合物中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在THF(0.391ml)中的1M溶液。在70℃下，在氩气下将所述批次搅拌6小时。在冷却后，将所述批次倾入饱和的氯化铵水溶液。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化以得到期望的产物(38mg;0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.40(s,1H),8.87(s,1H),8.23-8.13(m,1H),7.93(br.s.,1H),7.85-7.74(m,2H),7.47-7.36(m,1H),7.36-7.20(m,2H),7.15(dd,1H),7.09(d,1H),6.98(td,1H),5.39(s,2H),4.44(s,2H),2.91(br.s.,3H).
实施例83:4-{4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001351
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1和3-甲基苄基醇(99mg;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例83。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.84(s,1H),7.94-7.78(m,2H),7.75(br.s.,1H),7.40-7.25(m,2H),7.25-7.03(m,5H),6.92(td,1H),5.21(s,2H),4.43(br.s.,2H),2.90(br.s.,3H),2.23(s,3H).
实施例84:4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和2,3,5-三氟苄基醇(119mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例84。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.82(s,1H),7.97-7.83(m,1H),7.82-7.71(m,2H),7.44(d,1H),7.40-7.24(m,3H),7.09(d,1H),6.99(td,1H),5.36(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例85:4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001361
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和3-氯苄基醇(115mg;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例85。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.84(s,1H),7.95-7.79(m,2H),7.79-7.71(m,1H),7.59(br.s.,1H),7.46-7.25(m,4H),7.15(dd,1H),7.10(d,1H),6.95(td,1H),5.28(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例86:4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001362
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1，和3,4-二氟苄基醇(108mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例86。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.84(s,1H),7.98-7.83(m,1H),7.83-7.70(m,2H),7.62-7.45(m,1H),7.45-7.22(m,3H),7.15(dd,1H),7.10(d,1H),6.95(td,1H),5.25(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例87:4-{4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001371
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(91mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例87。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.41(s,1H),8.87(s,1H),8.35(d,1H),7.95-7.86(m,1H),7.83(d,1H),7.80-7.73(m,1H),7.39-7.26(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.14(dd,1H),7.09(d,1H),6.96(td,1H),5.27(s,2H),4.43(s,2H),2.91(s,3H),2.39(s,3H).
实施例88:4-{2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001372
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(70mg;0.184mmol)、中间体42.1、和(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇(111mg;0.736mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例88。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.41(s,1H),8.87(s,1H),8.39-8.28(m,1H),8.01-7.86(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.51-7.39(m,1H),7.37-7.24(m,1H),7.15(dd,1H),7.10(d,1H),6.98(td,1H),5.35(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例89:4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000397819980001373
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.129mmol)、中间体42.1、和3-(羟基甲基)-吡啶(57mg;0.515mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例89。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.39(s,1H),8.87(s,1H),8.56-8.42(m,2H),7.98-7.85(m,1H),7.81(d,1H),7.79-7.70(m,1H),7.53-7.38(m,2H),7.38-7.20(m,1H),7.20-7.04(m,2H),6.96(td,1H),5.33(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
实施例90:4-({5-氟-2-[4-({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)苄腈
Figure BDA0000397819980001381
自4-(2,4-二氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg;0.197mmol)、中间体42.1、和4-羟基甲基-苄腈(107mg;0.789mmol)起始，与实施例42的制备过程相似地制备实施例90。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.86(s,1H),7.96-7.72(m,6H),7.71-7.59(m,2H),7.37-7.24(m,1H),7.20-7.03(m,2H),6.95(td,1H),5.37(s,2H),4.44(br.s.,2H),2.91(s,3H).
下表1提供了对于本发明化合物的总览：
表 1
Figure BDA0000397819980001382
Figure BDA0000397819980001391
Figure BDA0000397819980001401
Figure BDA0000397819980001411
Figure BDA0000397819980001421
Figure BDA0000397819980001431
Figure BDA0000397819980001441
Figure BDA0000397819980001451
Figure BDA0000397819980001461
Figure BDA0000397819980001471
Figure BDA0000397819980001481
结果：
表 2:本发明的化合物的CDK9和CDK2抑制
IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值以nM或μM表示，“n.t.”表示在此分析中未对所述化合物进行测试。
①:化合物编号
②:如物质和方法的方法1所述的CDK9CDK9/CycT1激酶分析
③:如物质和方法的方法2所述的CDK2CDK2/CycE激酶分析
Figure BDA0000397819980001491
Figure BDA0000397819980001501
Figure BDA0000397819980001511
Figure BDA0000397819980001521
Figure BDA0000397819980001531
表 3:本发明的化合物对MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2和B16F10细胞的增殖的抑制。所有IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值都以μM表示，“n.t.”表示在此分析中未对所述化合物进行测试。
①:化合物编号
②:HeLa细胞增殖的抑制
③:HeLa/MaTu/ADR细胞增殖的抑制
④:H460细胞增殖的抑制(活性范围)
⑤:DU145细胞增殖的抑制
⑥:CACO-2细胞增殖的抑制
⑦:B16F10细胞增殖的抑制
Figure BDA0000397819980001541
Figure BDA0000397819980001551
Figure BDA0000397819980001561
Figure BDA0000397819980001581
表 4:本发明的化合物的Caco-2渗透。
①:化合物编号
②:以μM表示的受试化合物的浓度
③:以[nm/s]表示的Papp A-B(Mari)
④:以[nm/s]表示的Papp B-A(Mari)
⑤:流出率
Figure BDA0000397819980001582
Figure BDA0000397819980001591

Claims (14)

1.通式(I)的化合物，
Figure FDA0000397819970000011
或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-，
其中所述基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺；
R2表示选自以下的基团：
Figure FDA0000397819970000012
R3、R4各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基-基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R6、R7各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
2.如权利要求1所述的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
其中
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、苯基，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
Figure FDA0000397819970000031
R3、R4各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，
其中所述C3-C7-环烷基-或苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-；
R6、R7各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子或氯原子。
3.如权利要求1或2所述的通式(Ia)的化合物，
Figure FDA0000397819970000041
或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：
羟基、C1-C6-烷氧基-；
R2表示选自以下的基团：
Figure FDA0000397819970000042
R3、R4各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素原子、C1-C3-烷基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，
其中所述C3-C7-环烷基-或苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)C3-C7-环烷基-基团；
c)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地相同地或不同地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：卤素、C1-C3-烷基-；
R6、R7各自独立地表示选自以下的基团：氢原子或氟或氯原子。
4.如权利要求1、2或3之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基；
R2表示选自以下的基团：
Figure FDA0000397819970000051
R3、R4各自独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子；
R5表示选自以下的基团：
a)C1-C10-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自以下组中：C2-C3-炔基-、苯基，其中所述苯基基团任选地被一个卤素取代基取代；
b)苯基-C1-C3-烷基-基团，所述苯基基团任选地相同地或不同地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-基团，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自卤素，
R6、R7各自独立地表示选自以下的基团：氢原子或氟原子。
5.如权利要求1、2或3之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
Figure FDA0000397819970000061
其中
R1表示选自以下的基团：甲基、羟基乙基-、丙-2-基-、环丙基、环戊基；
环己基；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环丙基氧基)-4-氟苯基-、2-乙氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-丙氧基苯基-、2-丁氧基-4-氟苯基-、4-氟-2-(戊氧基)苯基-、4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基、2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基-、2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基-、2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基-、2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基-、4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基-、4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基-、4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基-、2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基-、2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基-、2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基-、4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基-、2-[(4-氰基苄基)氧基]-4-氟苯基-；
R3表示选自以下的基团：氢原子、氯原子、氟原子；
R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子。
6.如权利要求1所述的通式(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
Figure FDA0000397819970000071
其中
R1表示选自以下的基团：甲基、羟基乙基-、丙-2-基、环戊基；
R2表示选自以下的基团：
4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、3-甲氧基吡啶-4-基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苄基)氧基]苯基-、4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自以下的基团：氢原子、氯原子、氟原子；
R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子。
7.如权利要求1或6所述的通式(I)或(Ia)的化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
其中
R1表示选自以下的基团：甲基、羟基乙基-；
R2表示选自以下的基团：
4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-、
4-氯-2-(环戊基氧基)苯基-、5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子；
R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其选自：
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊环-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(环己基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
2-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)磺酰基]乙醇、
4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(2H3)甲基氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[(2-甲氧基乙基)磺酰基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(2-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氯-2-(环戊基氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{5-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-氟-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(环戊基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{5-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{5-氯-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
N-{3-[(环丙基磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环丙基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(2-丁氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(戊氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(己氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(3-甲基丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(3-氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环丁基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(2-环己基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环丁基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[2-(环戊基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(1-氟环己基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
消旋4-[4-氟-2-(1-苯基乙氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2,3,4-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(2,3-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(2,5-二氟苄基)-氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(3,4-二氟-苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{4-氟-2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]-苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-{2-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(甲基磺酰基)-甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、
4-({5-氟-2-[4-({3-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)-苄腈，
或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
9.如权利要求1-8之一所述的通式(I)或(Ia)的化合物，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
10.药物组合，其包含如权利要求1-8之一所述的化合物与至少一种或多种另外的活性成分的组合。
11.药物组合物，其包含如权利要求1-8之一所述的化合物与惰性的、无毒的、药学上适合的佐剂的组合。
12.如权利要求10所述的药物组合，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
14.通式(3)或(3a)的化合物
Figure FDA0000397819970000141
其中
R1、R3和R4如权利要求1-7之一的通式(I)或(Ia)化合物所定义。
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