KR20140019381A - 치환된 4-아릴-n-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 기재되며 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 4-아릴-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민, 및 그의 제조 방법, 장애, 특히 과다증식성 장애 및/또는 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 본원에 기재되며 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 치환된 4-아릴-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민, 및 그의 제조 방법, 장애, 특히 과다증식성 장애 및/또는 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 Ia의 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 단백질의 패밀리는, 유전자 전사의 조절 (전사 CDK)에 관여하는 세포 분열 주기의 주요한 조절제 (세포 주기 CDK)인 구성원 및 다른 기능을 갖는 구성원으로 이루어진다. CDK는 활성화를 위해 조절성 시클린 서브유닛과의 회합을 필요로 한다. 세포 주기 CDK인 CDK1/시클린 B, CDK2/시클린 A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D 및 CDK6/시클린D는 순차적 순서로 활성화되어 세포가 세포 분열 주기를 거치도록 유도한다. 전사 CDK인 CDK9/시클린 T 및 CDK7/시클린 H는 카르복시-말단 도메인 (CTD)의 인산화를 통해 RNA폴리머라제 II의 활성을 조절한다. 양성 전사 인자 b (P-TEFb)는 CDK9의 이종이량체 및 4종의 시클린 파트너인 시클린 T1, 시클린 K, 시클린 T2a 또는 T2b 중 하나이다.
CDK9 (NCBI 진뱅크(NCBI GenBank) 유전자 ID 1025)는 독점적으로 전사 조절에 관여하는 한편, CDK7은 또한 CDK-활성화 키나제 (CAK)로서 세포 주기 조절에 참여한다.
RNA 폴리머라제 II에 의한 유전자의 전사는 프로모터 영역에서의 개시전 복합체의 회합 및 CDK7/시클린 H에 의한 CTD의 Ser 5 및 Ser 7의 인산화에 의해 개시된다. 유전자의 주요 분획의 경우, RNA 폴리머라제 II는 이것이 DNA 주형을 따라 20-40개의 뉴클레오티드를 이동한 후에 mRNA 전사를 정지시킨다. RNA 폴리머라제 II의 이러한 프로모터-근위 휴지는 음성 연장 인자에 의해 매개되고, 주요 제어 메카니즘으로 인식되어 다양한 자극에 대한 반응으로 신속 유발된 유전자의 발현을 조절한다 (문헌 [Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010]). P-TEFb는 RNA 폴리머라제 II의 프로모터-근위 휴지의 극복 및 CTD의 Ser 2의 인산화 뿐만 아니라 음성 연장 인자의 인산화 및 불활성화에 의한 생산적 연장 상태로의 전이에 결정적으로 관여한다.
P-TEFb 그 자체의 활성은 다수의 메카니즘에 의해 조절된다. 세포 P-TEFb의 약 절반은 7SK 소형 핵 RNA (7SK snRNA), La-관련 단백질 7 (LARP7/PIP7S) 및 헥사메틸렌 비스-아세트아미드 유도성 단백질 1/2 (HEXIM1/2, 문헌 [He et al., Mol Cell 29, 588, 2008])과의 불활성 복합체로 존재한다. P-TEFb의 나머지 절반은 브로모도메인 단백질 Brd4를 함유하는 활성 복합체로 존재한다 (문헌 [Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005]). Brd4는 아세틸화 히스톤과의 상호작용을 통해 P-TEFb를 유전자 전사를 위해 프라이밍된 염색질 영역으로 동원한다. 대안적으로 그의 양성 및 음성 조절제와의 상호작용을 통해, P-TEFb는 기능적 평형에서 유지된다: 7SK snRNA 복합체에 결합된 P-TEFb는 활성 P-TEFb가 세포 전사 및 세포 증식의 요구시 방출될 수 있는 저장소를 나타낸다 (문헌 [Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006]). 또한, P-TEFb의 활성은 인산화/탈-인산화, 유비퀴틴화 및 아세틸화를 비롯한 번역후 변형에 의해 조절된다 (문헌 [Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010]에서 검토됨).
P-TEFb 이종이량체의 CDK9 키나제 활성의 탈조절 활성은 다양한 인간 병리학적 환경, 예컨대 과증식성 질환 (예를 들어, 암), 바이러스 유발 감염성 질환 또는 심혈관 질환과 연관된다.
암은 증식 및 세포 사멸 (아폽토시스)의 불균형에 의해 매개된 과다증식성 장애로 간주된다. 높은 수준의 항아폽토시스성 Bcl-2-패밀리 단백질은 다양한 인간 종양에서 발견되고, 종양 세포의 연장된 생존 및 요법 내성의 원인이 된다. P-TEFb 키나제 활성의 억제는 RNA 폴리머라제 II의 전사 활성을 감소시켜 단명의 항아폽토시스성 단백질, 특별히 Mcl-1 및 XIAP를 감소시킴으로써 아폽토시스를 겪는 종양 세포의 능력을 회복시키는 것으로 나타났다. 형질전환된 종양 표현형 (예컨대, Myc, NF-kB 반응성 유전자 전사체, 유사분열 키나제)과 연관된 다수의 다른 단백질은 단명의 단백질이거나 또는 P-TEFb 억제에 의해 매개된 감소된 RNA 폴리머라제 II 활성에 민감성인 단명의 전사체에 의해 코딩된다 (문헌 [Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008]에서 검토됨).
다수의 바이러스는 그들 자신의 게놈의 전사를 위해 숙주 세포의 전사 기구에 의존한다. HIV-1의 경우에 RNA 폴리머라제 II는 바이러스 LTR 내의 프로모터 영역으로 동원된다. 바이러스 전사 활성화제 (Tat) 단백질은 신생 바이러스 전사체에 결합하고, P-TEFb의 동원에 의해 프로모터-근위 RNA 폴리머라제 II 휴지를 극복하여, 그 결과 전사 연장을 촉진시킨다. 또한, Tat 단백질은 7SK snRNA 복합체 내의 P-TEFb 억제 단백질 HEXIM1/2의 대체에 의해 활성 P-TEFb의 분획을 증가시킨다. 최근 데이터는 P-TEFb의 키나제 활성의 억제가 숙주 세포에 세포독성이지 않은 키나제 억제제 농도에서 HIV-1 복제를 차단하기에 충분하다는 것을 나타냈다 (문헌 [Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008]에서 검토됨). 유사하게, 바이러스 단백질에 의한 P-TEFb의 동원은 다른 바이러스, 예컨대 핵 항원 EBNA2 단백질이 P-TEFb와 상호작용하는 B-세포 암-연관 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 (문헌 [Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006]) 및 전사 활성화제 Tax가 P-TEFb를 동원하는 인간 T-림프친화성 바이러스 유형 1 (HTLV-1) (문헌 [Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006])에 대해서 보고되었다.
기계적 과부하 및 압력 (혈류역학 스트레스, 예를 들어 고혈압, 심근경색)에 대한 심장의 적응 반응인 심장 비대증은 장기간에 심부전 및 사망으로 이어질 수 있다. 심장 비대증은 심장 근육 세포에서 증가된 전사 활성 및 RNA 폴리머라제 II CTD 인산화와 연관된 것으로 나타났다. P-TEFb는 불활성 7SK snRNA/HEXIM1/2 복합체로부터의 해리에 의해 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 P-TEFb 키나제 활성의 약리학적 억제를 심장 비대증을 치료하기 위한 치료 접근법으로서 제시한다 (문헌 [Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007]에서 검토됨).
요컨대, 다수 계통의 증거는 P-TEFb 이종이량체 (= CDK9 및 4종의 시클린 파트너인 시클린 T1, 시클린 K, 시클린 T2a 또는 T2b 중 하나)의 CDK9 키나제 활성의 선택적 억제가 질환, 예컨대 암, 바이러스성 질환 및/또는 심장 질환의 치료에 대한 혁신적인 접근법을 나타냄을 제시한다. CDK9는, 세포 주기 CDK의 하위군이 세포 증식의 조절에 있어 다수의 역할을 수행하는 13종 이상의 밀접하게 관련된 키나제의 패밀리에 속한다. 따라서, 세포 주기 CDK (예를 들어, CDK1/시클린 B, CDK2/시클린 A, CDK2/시클린E, CDK4/시클린D, CDK6/시클린D) 및 CDK9의 공동-억제는 정상적인 증식 조직, 예컨대 장 점막, 림프 및 조혈 기관 및 생식 기관에 영향을 주는 것으로 예상된다. 따라서, CDK9에 대한 높은 선택성을 갖는 CDK9 키나제 억제제 분자의 치료 한계를 최대화하는 것이 요구된다.
일반적으로 CDK 억제제 뿐만 아니라 CDK9 억제제는 다수의 다양한 공개물에 기재되어 있다:
WO200812970 및 WO200812971 둘 다는 일반적으로 2,4 이치환된 아미노피리미딘을 CDK 억제제로서 기재하고 있다. 이들 화합물 중 일부가 각각 선택적 CDK9 억제제 (WO200812970) 및 CDK5 억제제 (WO200812971)로서 작용할 수 있지만, 구체적인 CDK9 IC50 (WO200812970) 또는 CDK5 IC50 (WO200812971) 데이터는 제시되어 있지 않다는 것이 또한 주장된다.
WO2008129080은 4,6 이치환된 아미노피리미딘을 개시하고 있으며, 이들 화합물이 CDK9 억제에 대한 선호도를 가지면서 (실시예 80) 다양한 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9의 단백질 키나제 활성에 대한 억제 효과를 나타낸다는 것을 입증하고 있다.
US2004116388A1, US7074789B2및 WO2001025220A1에 상응하는 EP1218360 B1은 키나제 억제제로서 트리아진 유도체를 기재하고 있지만, 강력하거나 선택적인 CDK9 억제제는 개시하지 않고 있다.
WO2008079933은 아미노피리딘 및 아미노피리딘 유도체, 및 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 또는 CDK9 억제제로서의 이들의 용도를 개시하고 있다.
WO2011012661은 CDK 억제제로서 유용한 아미노피리딘 유도체를 기재하고 있다.
왕(Wang) 등 (문헌 [Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010])은 동물 모델에서 항암 활성을 나타내는 2-아닐리노-4-(티아졸-5-일)피리미딘 전사 CDK 억제제를 기재하고 있다.
WO2004009562는 치환된 트리아진 키나제 억제제를 기재하고 있다. 선택된 화합물에 대해 CDK1 및 CDK 4 시험 데이터는 제시되어 있지만, CDK9 데이터는 제시되어 있지 않다.
WO2004072063은 헤테로아릴 (피리미딘, 트리아진) 치환된 피롤을 단백질 키나제, 예컨대 ERK2, GSK3, PKA 또는 CDK2의 억제제로서 기재하고 있다.
WO2010009155는 트리아진 및 피리미딘 유도체를 히스톤 데아세틸라제 및/또는 시클린 의존성 키나제 (CDK)의 억제제로서 개시하고 있다. 선택된 화합물에 대해 CDK2 시험 데이터가 기재되어 있다.
WO2003037346 (US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1에 상응함)은 아릴 트리아진, 및 세포, 예컨대 종양 세포의 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 베타 (LPAAT-베타) 활성 및/또는 증식의 억제를 비롯한 그의 용도에 관한 것이다.
WO2008025556은 키나제 억제제로서 유용한, 피리미딘 코어를 갖는 카르바모일 술폭시미드를 기재하고 있다. CDK9 데이터는 제시되어 있지 않다.
WO2002066481은 피리미딘 유도체를 시클린 의존성 키나제 억제제로서 기재하고 있다. CDK9는 언급되어 있지 않으며 CDK9 데이터는 제시되어 있지 않다.
WO2008109943은 페닐 아미노피리(미)딘 화합물 및 키나제 억제제, 특히 JAK2 키나제 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞추고 있다.
WO2009032861은 치환된 피리미디닐 아민을 JNK 키나제 억제제로서 기재하고 있다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞추고 있다.
WO2011046970은 TBKL 및/또는 IKK 엡실론의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다. 구체적인 예는 피리미딘 코어를 갖는 화합물에 초점을 맞추고 있다.
CDK의 다양한 억제제가 공지되어 있는 사실에도 불구하고, 질환, 예컨대 과증식성 질환, 바이러스성 질환 및/또는 심장 질환의 치료에 사용될, 선행 기술로부터 공지된 화합물을 능가하는 하기와 같은 하나 이상의 이점을 제공하는 선택적 CDK9 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다:
·개선된 활성 및/또는 효능
·각각의 치료적 필요에 따른 유익한 키나제 선택성 프로파일
·개선된 부작용 프로파일, 예컨대 보다 적은 바람직하지 않은 부작용, 보다 낮은 강도의 부작용 또는 감소된 (세포)독성
·예를 들어 투여량 감소 또는 보다 용이한 투여 방식을 허용하는 개선된 약동학적 특성
본 발명의 특정한 목적은 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 CDK2/시클린 E에 비해 CDK9/시클린 T1에 대해 증가된 선택성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 CDK9 활성을 억제하는 증가된 효력 (CDK9/Cyc T1에 대한 보다 낮은 IC50 값에 의해 입증됨)을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 종양 세포주, 예컨대 HeLa에서 개선된 항증식 활성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여 개선된 약동학적 특성, 예컨대 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 겉보기 Caco-2 투과도 (Papp A-B)의 증가 또는 예컨대 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 기저에서 첨단 구획으로의 유출 비 (유출 비 = Papp B-A / Papp A-B)의 감소를 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여, CDK2/시클린 E에 비해 CDK9/시클린 T1에 대해 높은 선택성을 갖고/거나 CDK9 활성을 억제하는 증가된 효력 (CDK9/Cyc T1에 대한 보다 낮은 IC50 값에 의해 입증됨)을 나타내고/거나 종양 세포주, 예컨대 HeLa에서 개선된 항증식 활성을 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다.
또한, 선행 기술로부터 공지된 화합물과 비교하여, CDK2/시클린 E에 비해 CDK9/시클린 T1에 대해 높은 선택성을 갖고/거나 CDK9 활성을 억제하는 증가된 효력 (CDK9/Cyc T1에 대한 보다 낮은 IC50 값에 의해 입증됨)을 나타내고/거나 종양 세포주, 예컨대 HeLa에서 개선된 항증식 활성을 나타내고/거나 개선된 약동학적 특성, 예컨대 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 겉보기 Caco-2 투과도 (Papp A-B)의 증가 또는 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 기저에서 첨단 구획으로의 유출 비의 감소를 나타내는 CDK9 키나제 억제제를 제공하는 것이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는
a) C1-C10-알킬 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,-NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) 헤테로시클릴- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3- 알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 페닐 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
e) 헤테로아릴 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
f) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
g) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 의해 포괄되는 하기에서 인용된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I 또는 Ia에 의해 포괄되며 하기에서 예시적인 실시양태로서 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I 또는 Ia에 의해 포괄되며 하기에서 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라, 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 생리학상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그러나, 제약 적용 그 자체에 대하여는 적합하지 않지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다.
용어 "생리학상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19] 참조)을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산, 질산의 염, 또는 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예컨대 예시로서 및 바람직하게는 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예시로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸글루카민, 디메틸글루카민, 에틸글루카민, 1,6-헥사디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크 염기 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올로부터 유래하는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모늄 염을 포함한다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬할라이드와 같은 작용제, 예컨대 메틸-, 에틸-, 프로필- 및 부틸클로라이드, -브로마이드 및 -아이오다이드; 디알킬술페이트, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 디부틸- 및 디아밀술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실-, 라우릴-, 미리스틸- 및 스테아릴클로라이드, -브로마이드 및 -아이오다이드, 아르알킬할라이드, 예컨대 벤질- 및 페네틸브로마이드 및 기타와 4급화될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
용매화물은 본 발명의 목적을 위하여 고체 또는 액체 상태로 배위에 의하여 용매 분자와의 착체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 이러한 형태에 대하여 사용되는 용어이다. 수화물은 배위가 물을 사용하여 일어나는 용매화물의 특수 형태이다. 수화물은 본 발명의 범주 내에 있는 용매화물로서 바람직하다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만 자연에서 보통 또는 주로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으므로, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 하기 실시예에 기재된 예시적 방법 또는 제법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 또한 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 치환기는 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 원자, 특히 염소 또는 플루오린 원자, 바람직하게는 플루오린 원자를 나타낸다.
용어 "알킬"은 구체적으로 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예를 들어 C1-C10 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐-, 데실-, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸을 나타낸다. 탄소 원자의 수를 구체적으로 나타내지 않는 경우, 용어 "알킬"은 보통 1 내지 9개, 특히 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 특히, 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C1-C6-알킬")를 갖는데, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필-, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸이다. 바람직하게는, 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬")를 가지며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
용어 "C2-C3-알케닐"은 바람직하게는, 1개의 이중 결합을 함유하고 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 알케닐 기는 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐 또는 이소프로페닐 기이다.
용어 "C2-C3-알키닐"은 바람직하게는, 1개의 삼중 결합을 함유하고 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C2-C3-알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐 기이다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 바람직하게는, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어, 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 기이다. 상기 시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며, 예를 들어 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐 기이고, 여기서 상기 고리와 분자의 나머지 사이의 결합은 상기 고리의 임의의 탄소 원자에서 있을 수 있으며, 이는 포화 또는 불포화일 수 있다. 특히, 상기 시클로알킬 기는 C4-C6-시클로알킬, C5-C6-시클로알킬 또는 시클로헥실 기이다.
용어 "헤테로시클릴"은, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 함유하고 산소, 황, 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 용어 "헤테로시클릴"은 "4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 함유하고 산소, 황, 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 상기 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 예컨대 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 키누클리디닐 기이다. 임의로, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는데, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 1,3-디옥솔릴, 4H-1,3,4-티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티에닐, 2,3-디히드로티에닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로이속사졸릴 또는 4H-1,4-티아지닐 기일 수 있거나, 또는 이는 벤조 융합될 수 있다.
특히, 용어 "헤테로시클릴"은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유하는 헤테로시클릭 고리 ("4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리")이며, 보다 특히 상기 고리는 4 또는 5개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있으며 ("5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리"), 보다 특히 상기 헤테로시클릭 고리는 "6-원 헤테로시클릭 고리" (4개의 탄소 원자 및 2개의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기, 또는 5개의 원자 및 1개의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기, 바람직하게는 4개의 탄소 원자 및 2개의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것으로 이해해야 함)인 것으로 이해해야 한다.
용어 "C1-C6-알콕시-"는 바람직하게는, 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기 (여기서, 용어 "알킬"은 상기 정의되어 있음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "C1-C6-알콕시-" 기는 "C1-C4-알콕시-", "C1-C3-알콕시-", 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 기이다.
용어 "C1-C3-플루오로알콕시-"는 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C3-알콕시- 기를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된다. 상기 C1-C3-플루오로알콕시- 기는 예를 들어 1,1-디플루오로메톡시-, 1,1,1-트리플루오로메톡시-, 2-플루오로에톡시-, 3-플루오로프로폭시-, 2,2,2-트리플루오로에톡시-, 3,3,3-트리플루오로프로폭시-, 특히 "C1-C2-플루오로알콕시-" 기이다.
용어 "알킬아미노-"는 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하는 알킬아미노 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. (C1-C3)-알킬아미노-는 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 모노알킬아미노 기, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 (C1-C6)-알킬아미노-를 의미한다. 용어 "알킬아미노-"는 예를 들어 메틸아미노-, 에틸아미노-, n-프로필아미노-, 이소프로필아미노-, tert-부틸아미노-, n-펜틸아미노 또는 n-헥실아미노-를 포함한다.
용어 "디알킬아미노-"는 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 서로 독립적인 2개의 선형 또는 분지형 알킬 기를 갖는 알킬아미노 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. (C1-C3)-디알킬아미노-는 예를 들어 각각의 알킬 기당 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2개의 알킬 기를 포함하는 디알킬아미노 기를 나타낸다. 용어 "디알킬아미노-"는 예를 들어 N,N-디메틸아미노-, N,N-디에틸아미노-, N-에틸-N-메틸아미노-, N-메틸-N-n-프로필아미노-, N-이소프로필-N-n-프로필아미노-, N-t-부틸-N-메틸아미노-, N-에틸-N-n-펜틸아미노-및 N-n-헥실-N-메틸아미노-를 포함한다.
용어 "시클릭 아민"은 바람직하게는 시클릭 아민 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 적합한 시클릭 아민은 특별히, 1 또는 2개의 메틸 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린이다.
용어 "할로-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는, 용어 "C1-C3-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자는 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린이다. 상기 할로-C1-C3-알킬- 기는 예를 들어 할로-C1-C2-알킬- 기, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이고, 바람직하게는 이는 -CF3이다.
용어 "페닐-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 기 (페닐-C1-C3-알킬- 기를 분자에 연결함)에 의해 대체된 것인 페닐 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "페닐-C1-C3-알킬-"은 페닐-C1-C2-알킬-, 바람직하게는 벤질- 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5개 ("5-원 헤테로아릴") 또는 6개 ("6-원 헤테로아릴") 또는 9개 ("9-원 헤테로아릴 ") 또는 10개 ("10-원 헤테로아릴")의 고리 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족, 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각 경우에 벤조-축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐 등으로부터 선택된다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
용어 "5-원 헤테로아릴"은 바람직하게는, 5개의 고리 원자를 갖고 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족, 모노-방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "5원 헤테로아릴"은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택된다.
용어 "6-원 헤테로아릴"은 바람직하게는, 6개의 고리 원자를 갖고 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족, 모노-방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "6원 헤테로아릴"은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴-C1-C3-알킬-"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 기 (헤테로아릴-C1-C3-알킬을 상기 분자에 연결함)에 의해 대체된 헤테로아릴, 5-원 헤테로아릴 또는 6-원 헤테로아릴 기 (각각은 상기 정의된 바와 같음)를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 특히, "헤테로아릴-C1-C3-알킬-"은 헤테로아릴-C1-C2-알킬-, 피리디닐-C1-C3-알킬-, 피리디닐메틸-, 피리디닐에틸-, 피리디닐프로필-, -피리미디닐-C1-C3-알킬-, 피리미디닐메틸-, 피리미디닐에틸-, 피리미디닐프로필-, 바람직하게는 피리디닐메틸- 또는 피리디닐에틸 또는 피리미디닐에틸- 또는 피리미디닐프로필- 기이다.
본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C10"은, 예를 들어 "C1-C10-알킬"의 정의의 문맥에서 1 내지 10개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C1-C10"은 그 범위에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10으로서 해석되어야 함을 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C6"은, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알콕시"의 정의의 문맥에서 1 내지 6개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C1-C6"은 그 범위에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6으로서 해석되어야 함을 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C3"은, 예를 들어 "C1-C3-알킬", "C1-C3-알콕시" 또는 "C1-C3-플루오로알콕시"의 정의의 문맥에서 1 내지 3개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C1-C3"은 그 범위에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C3, C1-C2, C2-C3으로서 해석되어야 함을 이해해야 한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C3-C7"은, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 3 내지 7개의 한정된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 특히 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C7"은 그 범위에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7로서 해석되어야 함을 이해해야 한다.
결합에서의 기호 
는 분자에서의 연결 부위를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "1회 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기 정의에서, 1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 더욱 보다 특히 1 또는 2회를 의미하는 것으로 이해된다.
화합물들, 염들, 수화물들, 용매화물들 등의 복수형 단어가 본원에 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 또한 의미하는 것으로 간주된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 C2-C3-알키닐-, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬- 또는 시클로헥실-을 나타내고,
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) 페닐-C1-C3-알킬- 기
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 또는 시클로헥실을 나타내고,
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고,
R5가 메틸-, 이소프로필-, 벤질-, 트리플루오로메틸-로부터 선택된 기를 나타내고,
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 C1-C3-알킬-, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 할로겐으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (이는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 C1-C3-알킬-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 할로겐으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다,
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, tert-부틸, 프로판-2-일, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실; 페닐로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서
상기 기는 1개의 히드록시 또는 메톡시- 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 3,4-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-메톡시피리딘-3-일; 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-메톡시페닐-, 2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-프로폭시페닐-, 2-부톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐-, 4-플루오로-2-(헥실옥시)페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐, 2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐-, 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐-, 2-(2-에톡시에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐-, 2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐-, 2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(2-메틸프로폭시)페닐-, 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐-, 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 2-(2-시클로헥실에톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로부틸옥시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(1-플루오로시클로헥실)메톡시]페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐-, 4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐-, 4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐-, 4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐-, 2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐-, 2-[(4-시아노벤질)옥시]-4-플루오로페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 히드록시에틸-, 프로판-2-일-, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-프로폭시페닐-, 2-부톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐, 2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐-, 4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐-, 2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐-, 2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐-, 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐-, 4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐-, 4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐-, 2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐-, 2-[(4-시아노벤질)옥시]-4-플루오로페닐-부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-), 프로판-2-일-, 시클로프로필로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 2-부톡시-4-플루오로페닐-, 2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐-, 4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐-, 2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐-, 2-[(4-시아노벤질)옥시]-4-플루오로페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명은
R1이 메틸, 히드록시에틸-, 시클로프로필-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에틸, 프로판-2일, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) 메틸, 프로판-2-일- (상기 기는 플루오로 원자, 테트라히드로-2H-피란-4일, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) 에틸, (2H3)메틸;
c) 시클로펜틸 기;
d) 벤질 기 (이는 플루오로 또는 클로로 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에틸, 프로판-2일, 시클로헥실, 시클로펜틸로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 메톡시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) 메틸 기, 프로판-2-일 (상기 기는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) (2H3)메틸;
c) 시클로펜틸 기;
d) 벤질 기 (이는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 기를 나타내고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) 메틸, 프로판-2-일 기 (상기 기는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) 벤질 기 (이는 플루오로 또는 클로로 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸 기를 나타내고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) 메틸, 프로판-2-일 기 (상기 기는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 플루오로 원자로 임의로 치환됨);
b) 벤질 기 (이는 1개의 플루오로 원자로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, tert-부틸, 프로판-2-일-, 시클로펜틸로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 기는 1개의 히드록시 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 3,4-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-메톡시피리딘-3-일; 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(2-시클로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-시클로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-메톡시페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-), 프로판-2-일-, 시클로펜틸로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올, 프로판-2-일-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C3-알킬-, C5-C6-시클로알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C2-알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C2-알킬- 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C2-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C3-알콕시-, C1-C2-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1-C6-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸, 프로판-2-일, 시클로프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 기가 히드록실 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸, 프로판-2-일, tert 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 기가 히드록실 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-), 프로판-2-일-, 시클로프로필, 시클로펜틸; 시클로헥실로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에탄올릴 (=히드록시에틸-), 프로판-2-일, 시클로펜틸로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 및 에탄올릴 (=히드록시에틸-)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 메틸 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 
를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 R2가 
를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 
를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 2-부톡시-4-플루오로페닐-, 2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐-, 4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐-, 2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐-, 2-[(4-시아노벤질)옥시]-4-플루오로페닐-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 3,4-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 5-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-메톡시피리딘-3-일-; 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-메톡시페닐-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일-, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-; 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일-, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4-플루오로-2-메톡시페닐- 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소, 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 또는 클로로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 플루오로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소, 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로 또는 클로로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C6-알킬 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, C3-C7-헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬-, C3-C7-헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-, C4-C6-시클로알킬-, C3-C7-헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬-, C3-C7-헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기가 할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C10-알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기가 할로겐으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C10-알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐 원자의 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C10-알킬- 기를 나타내고, 이것이 클로로 또는 플루오로 원자의 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C10-알킬- 기를 나타내고, 이것이 플루오로 원자의 군으로부터 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸, (2H3)메틸 기, 프로판-2-일 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C5-C6-시클로알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C5-C6-시클로알킬- 기를 나타내고, 이것이 플루오로, 클로로, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로펜틸 기를 나타내고, 이것이 플루오로, 클로로, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로펜틸 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬 기를 나타내고, 이것이 할로겐, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C3-C7-시클로알킬, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기가 할로겐, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬 기를 나타내고, 이것이 할로겐, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C3-C7-헤테로시클릴, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기가 할로겐, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로알킬-CH2- 기를 나타내고, 이것이 할로겐, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로아릴 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로아릴 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐-C1-C2-알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐-C1-C2-알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 벤질 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 벤질 기를 나타내고, 이것이 플루오로 원자, 메틸 기로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 벤질 기를 나타내고, 이것이 플루오로 또는 클로로 원자로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 벤질 기를 나타내고, 이것이 1개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 벤질, 4-플루오로벤질-, 3-클로로벤질, 2-플루오로벤질 또는 3-플루오로벤질 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐-시클로프로필- 기를 나타내고, 상기 페닐이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 페닐-시클로프로필- 기를 나타내고, 상기 페닐이 플루오로 원자, 메틸 기로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로알킬-시클로프로필- 기를 나타내고, 상기 시클로알킬이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 시클로알킬-시클로프로필- 기를 나타내고, 상기 페닐이 플루오로 원자, 메틸 기로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로아릴-C1-C2-알킬- 기를 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R5가 헤테로아릴-C1-C2-알킬-을 나타내고, 이것이 할로겐, 히드록시, NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C2-알킬-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-, C1-C2-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 플루오로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 트리아진에 대해 파라 위치에 있고 플루오로 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C2-알킬-, C1-C2-알콕시-, 할로-C1-C2-알킬-, C1-C2-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 플루오로 원자를 나타내고, R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6이 트리아진에 대해 파라 위치에 있고 플루오로 원자를 나타내고, R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해해야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본원의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다.
상기 언급한 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특별히 바람직하다.
특히, 본 발명의 바람직한 대상은
4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3-메톡시피리딘-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로헥실술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-8-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
2-[(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤질)술포닐]에탄올,
4-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2H3)메틸옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(페닐술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{5-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로프로필술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-프로폭시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-부톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(헥실옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-에톡시에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-메틸프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로헥실에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로부틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1-플루오로시클로헥실)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
rac-4-[4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-({5-플루오로-2-[4-({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]페녹시}메틸)-벤조니트릴
로부터 선택된 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염이다.
일반적인 용어로 또는 바람직한 범위로 상술된 라디칼의 상기 언급된 정의는 또한 화학식 I 또는 Ia의 최종 생성물 및 유사하게는 각각의 경우에서 제조에 대하여 요구되는 출발 물질 또는 중간체에도 적용된다.
또한, 본 발명은, 하기 화학식 3의 중간체 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제공하며, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성된 화합물을 적절한 경우에 임의로 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산과 반응시켜 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 만드는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
(상기 식에서, R1, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 4>
(상기 식에서, R2는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C10-알킬- 기를 나타내거나, 또는 다르게는 2개의 R은 함께 -C(CH3)2-C(CH3)2-인 R-R 기를 형성함)
화학식 4의 화합물은 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다 (검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌). 또한, 화학식 4의 광범위하게 다양한 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
화학식 3의 화합물의 화학식 4의 화합물과의 커플링 반응은 Pd 촉매, 예를 들어 Pd(0) 촉매 또는 Pd(II) 촉매에 의해 촉매화된다. Pd(0) 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3]이며, Pd(II) 촉매에 대한 예는 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드이다 (검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌).
이 반응은 바람직하게는 비양성자성 또는 양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 비양성자성 및 양자성 용매의 혼합물 중에서, 보다 바람직하게는 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 이소프로판올 (물 함유)과 같은 용매 중에서 수행된다 (검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌).
바람직하게는, 반응은 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수성 탄산칼륨, 수성 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 수행된다 (검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌).
반응은 실온 (=20℃)에서 용매의 비점까지의 범위의 온도에서 실행된다. 또한, 반응은 압력 튜브 및 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 비점 초과의 온도에서 실행될 수 있다 (검토: 문헌 [D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8] 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌).
반응은 바람직하게는 1 내지 36시간의 반응 시간 후에 완결된다.
화학식 3의 화합물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
공지되어 있거나 또는 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있는 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1)을 적합한 아닐린 (2)과 반응시켜 상응하는 4-클로로-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민 (3)이 수득된다.
이 반응은, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 또는 예를 들어 알콜, 예컨대 이소프로판올, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 1 당량의 아닐린 (2)을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 반응 혼합물이 균질하게 유지되는 방식으로 0℃ 미만의 온도에서 수행된다. 바람직한 조건은 예를 들어 추가의 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한다. 상기 반응은 바람직하게는 1 내지 6시간 후에 완결된다.
화학식 2의 다수의 화합물은 상업적으로 입수가능하다. 또한, 화학식 2의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들어 염기성 조건 하에서의 화학식 5의 적합한 벤질클로라이드 또는 -브로마이드의 화학식 6의 적합한 티올과의 반응에 의해, 화학식 7의 상응하는 티올에테르가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sammond et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519] 참조).
LG=Cl, Br
(7)의 산화로 화학식 8의 상응하는 술폰이 수득된다. 산화는 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sammond et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519] 참조).
최종적으로, 니트로 기의 환원으로 화학식 2의 바람직한 아닐린이 수득된다. 환원은 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sammond et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519] 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 유사하게 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 3>
상기 식에서, R1, R3 및 R4는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3a의 중간체 화합물에 관한 것이다
<화학식 3a>
상기 식에서, R1, R3 및 R4는 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물은 예측할 수 없었던 작용의 중요한 약리학적 및 약동학적 범위를 나타낸다.
따라서, 이들은 인간 및 동물에서의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 범주 내에서, 용어 "치료"는 예방을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 CDK9의 억제제로서의 이들의 작용에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 CDK9에 대한 억제제로서 사용된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 CDK9 활성을 억제하는 것에 대해 특히 높은 효력 (CDK9/CycT1 검정에서 낮은 IC50 값에 의해 입증됨)을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, CDK9에 대한 IC50 값은 하기 방법 섹션에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 이는 하기 물질 및 방법 섹션에 기재된 방법 1. ("CDK9/CycT1 키나제 검정")에 따라 결정된다.
놀랍게도, 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 다른 시클린-의존성 단백질 키나제와 비교하여, 바람직하게는 CDK2와 비교하여 CDK9를 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 바람직하게는 CDK9에 대한 선택적 억제제로서 사용된다.
화학식 I 또는 Ia에 따른 본 발명의 화합물은 CDK2 억제보다 현저하게 더 강한 CDK9 억제를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물은 10 초과, 바람직하게는 20 초과, 보다 바람직하게는 30 초과의 CDK2 IC50 / CDK9 IC50 비를 나타낸다. CDK9 IC50은 방법 1.에 따라 결정되고, CDK2 IC50은 방법 2에 따라 결정되며, 방법 1 및 2 둘 다 하기 물질 및 방법 섹션에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 문맥에서, CDK2에 대한 IC50 값은 하기 방법 섹션에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 이는 하기 물질 및 방법 섹션에 기재된 방법 2. ("CDK2/CycE 키나제 검정")에 따라 결정된다.
또한, 화학식 I 또는 Ia에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은 종양 세포주, 예컨대 HeLa에서 항증식 활성을 매개한다. 본 발명의 문맥에서, 이 세포주에 대한 화합물의 IC50 값은 바람직하게는 하기 물질 및 방법 섹션에 기재된 방법 3. ("증식 검정")에 따라 결정된다.
또한, 화학식 I 또는 Ia에 따른 본 발명의 화합물은 선행 기술로부터 공지된 화합물에 비해 개선된 약동학적 특성, 예컨대 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 겉보기 Caco-2 투과도 (Papp A-B)의 증가를 특징으로 한다.
또한, 화학식 I 또는 Ia에 따른 본 발명의 화합물은 선행 기술로부터 공지된 화합물에 비해 개선된 약동학적 특성, 예컨대 Caco-2 세포 단층을 가로지르는 기저에서 첨단 구획까지의 유출 비 (유출 비 = Papp B-A / Papp A-B)의 감소를 특징으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 기저에서 첨단 구획까지의 겉보기 Caco-2 투과도 값 (Papp A-B) 또는 유출 비 (비 (Papp B-A) / (Papp A-B)로서 정의됨)는 바람직하게는 하기 물질 및 방법 섹션에 기재된 방법 4. ("Caco-2 투과 검정")에 따라 결정된다.
본 발명의 추가의 대상은 장애, 바람직하게는 CDK9 활성에 관련되거나 그에 의해 매개되는 장애, 특히 과다증식성 장애, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환, 보다 바람직하게는 과다증식성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 CDK9의 활성 또는 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 치료제로서 가치가 있을 것으로 예상된다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CDK9 활성에 관련되거나 그에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 CDK9 활성에 관련되거나 그에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CDK9 활성에 관련된 장애는 과다증식성 장애, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환, 보다 바람직하게는 과다증식성 장애, 특히 암이다.
본 문헌 전체에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태의 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 세포 증식성 장애 또는 감소되거나 불충분한 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스)과 연관된 장애를 앓을 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물의 투여로부터 달리 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예컨대 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간은 본원에 기재된 바와 같은 세포 증식성 장애 또는 연관 상태를 앓거나 앓기 쉬운 인간 환자를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 소, 개, 고양이 및 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비-포유동물, 예컨대 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
용어 "CDK9에 관련되거나 그에 의해 매개되는 장애"는 CDK9 활성과 연관되거나 이에 관여하는 질환, 예를 들어 CDK9의 과다활성, 및 이들 질환에 동반되는 상태를 포함할 것이다. "CDK9에 관련되거나 그에 의해 매개되는 장애"의 예는 CDK9 활성을 조절하는 유전자, 예컨대 LARP7, HEXIM1/2 또는 7sk snRNA에서의 돌연변이로 인해 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애, 또는 바이러스 단백질, 예컨대 HIV-TAT 또는 HTLV-TAX에 의한 CDK9/시클린T/RNA폴리머라제 II 복합체의 활성화로 인해 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애, 또는 유사분열촉진 신호전달 경로의 활성화로 인해 증가된 CDK9 활성으로부터 발생하는 장애를 포함한다.
용어 "CDK9의 과다활성"은 정상 비-발병 세포와 비교하여 CDK9의 증가된 효소 활성을 지칭하거나, 또는 이는 원치 않는 세포 증식 또는 감소되거나 불충분한 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스)을 유발하는 증가된 CDK9 활성, 또는 CDK9의 구성적 활성화를 유발하는 돌연변이를 지칭한다.
용어 "과다증식성 장애"는 세포의 바람직하지 않거나 제어되지 않은 증식을 수반하는 장애를 포함하고, 이는 감소되거나 불충분한 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스)을 수반하는 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 방지, 억제, 차단, 축소, 감소, 제어 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 상기 방법은 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에게 상기 장애를 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 과다증식성 장애는 예를 들어 건선, 켈로이드 및 피부에 영향을 주는 다른 증식증, 자궁내막증, 골격 장애, 혈관신생 또는 혈관 증식성 장애, 폐고혈압, 섬유화 장애, 혈관간 세포 증식성 장애, 결장 폴립, 다낭성 신장 질환, 양성 전립선 비대증 (BPH), 및 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암, 및 이들의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 개 또는 고양이 유방 암종.
기도 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종, 흉막폐 모세포종 및 중피종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 뇌 성상세포종, 교모세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여성 생식기관 종양은 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질 및 외음부 암, 뿐만 아니라 자궁 육종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 타액선 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 항문선 선암종, 비만 세포 종양.
요로 종양은 방광, 음경, 신장, 신우, 요관, 요도, 및 유전성 및 산발성 유두상 신장 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비만 세포 종양.
두경부 암은 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 구순 및 구강 암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 흑색종.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 악성 조직구증, 섬유육종, 혈관육종, 혈관주위세포종, 평활근육종.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 섬유화 증식성 장애, 즉 세포외 매트릭스의 비정상적인 형성은 폐 섬유증, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 간 경변증 및 혈관간 세포 증식성 장애, 예컨대 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 인간 및 다른 포유동물에서의 다른 상태는 종양 성장, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증 및 나이-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 건선, 및 표피하 수포 형성과 연관된 수포성 장애, 예컨대 수포성 유천포창, 다형성 홍반 및 포진성 피부염을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물을 사용하여 기도 및 폐의 질환, 위장관의 질환 뿐만 아니라 방광 및 담관의 질환도 예방 및 치료할 수 있다.
상기 언급된 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있지만, 포유동물을 비롯한 다른 동물에서 유사한 병인으로 또한 존재하고, 이는 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 감염성 질환, 특히 바이러스 유발 감염성 질환을 예방하고/거나 치료하는 방법에 사용된다. 기회 질환을 비롯한 바이러스 유발 감염성 질환은 레트로바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 플라비비리다에 및/또는 아데노바이러스에 의해 유발된다. 상기 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 레트로바이러스는 렌티바이러스 또는 온코레트로바이러스로부터 선택되며, 여기서 렌티바이러스는 HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV 또는 EIAV를 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 HIV-1 또는 HIV-2이고, 온코레트로바이러스는 HTLV-I, HTLV-II 또는 BLV로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 헤파드나바이러스는 HBV, GSHV 또는 WHV로부터 선택되며, 바람직하게는 HBV이고, 헤르페스바이러스는 HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV 또는 HHV 8을 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 HCMV이고, 플라비비리다에는 HCV, 웨스트 나일 또는 황열로부터 선택된다.
화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물은 심혈관 질환, 예컨대 심장 비대증, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 협심증, 혈관신경성 부종, 대동맥판 협착, 대동맥류, 부정맥, 부정맥유발성 우심실 이형성증, 동맥경화증, 동정맥 기형, 심방 세동, 베체트 증후군, 서맥, 심장 압전, 심장비대, 울혈성 심근병증, 비후성 심근병증, 제한성 심근병증, 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착, 뇌출혈, 처그-스트라우스 증후군, 당뇨병, 엡스타인 이상, 아이젠멩거 복합, 콜레스테롤 색전증, 박테리아 심내막염, 섬유근성 이형성증, 선천성 심장 결손, 심장 질환, 울혈성 심부전, 심장 판막 질환, 심장 발작, 경막외 혈종, 혈종, 경막하, 히펠-린다우 질환, 충혈, 고혈압, 폐고혈압, 비후성 성장, 좌심실 비대증, 우심실 비대증, 형성부전성 좌심 증후군, 저혈압, 간헐성 파행, 허혈성 심장 질환, 클리펠-트레노우네이-웨버 증후군, 외측 연수 증후군, 긴 QT 증후군 승모판 탈출증, 모야모야병, 점막피부성 림프절 증후군, 심근경색, 심근 허혈, 심근염, 심막염, 말초 혈관 질환, 정맥염, 결절성 다발동맥염, 폐동맥판 폐쇄증, 레이노 질환, 재협착, 스네든 증후군, 협착, 상대 정맥 증후군, 증후군 X, 빈맥, 다카야스 동맥염, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 모세혈관확장증, 측두 동맥염, 팔로 사징증, 폐쇄성 혈전혈관염, 혈전증, 혈전색전증, 삼첨판 폐쇄증, 정맥류, 혈관 질환, 혈관염, 혈관연축, 심실 세동, 윌리암스 증후군, 말초 혈관 질환, 정맥류 및 하지 궤양, 심부 정맥 혈전증, 볼프-파킨슨-화이트 증후군의 예방 및/또는 치료에 또한 유용하다.
심장 비대증, 성인 선천성 심장 질환, 동맥류, 앙기나, 협심증, 부정맥, 심혈관 질환 예방, 심근병증, 울혈성 심부전, 심근경색, 폐고혈압, 비후성 성장, 재협착, 협착, 혈전증 및 동맥경화증이 바람직하다.
본 발명의 추가의 대상은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 대상은 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 추가의 대상은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 대상은 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 적어도 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 하나 이상의 화합물과의 추가의 성분, 담체, 희석제 및/또는 용매를 포함하거나 포함하지 않는 하나 이상의 다른 활성 성분의 조합물을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 불활성이며 비독성인 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 추가의 성분, 담체, 희석제 및/또는 용매를 함께 포함하는 하나 이상의 제약 활성제의 생약 제제를 지칭한다.
본 발명의 또 다른 측면은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 제약 조합물 및/또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 유일한 제약 작용제로서, 또는 조합물이 허용되지 않는 부작용을 야기하지 않을 경우 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여, 뿐만 아니라 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그 자신의 개별 제약 투여 제제 형태의 각각의 추가의 치료제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 환자에게 함께 투여될 수 있거나, 각각의 작용제는 개별 투여 제제로 투여될 수 있다.
개별 투여 제제가 사용되는 경우, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 본질적으로 동일한 시점에 (예를 들어, 동시에) 또는 개별적으로 시차를 둔 시점에 (예를 들어, 순차적으로) 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 다른 항종양제, 예컨대 알킬화제, 항대사물, 식물-유래 항종양제, 호르몬 요법 작용제, 토포이소머라제 억제제, 캄프토테신 유도체, 키나제 억제제, 표적화 약물, 항체, 인터페론 및/또는 생물학적 반응 조절제, 항혈관신생 화합물 및 다른 항종양 약물과의 고정된 또는 별개의 조합물로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 2차 작용제의 예의 비제한적 목록이다:
·알킬화제는 질소 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 알트레타민, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 마포스파미드, 벤다무스틴 및 미토락톨을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고; 백금-배위된 알킬화 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·항대사물은 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메르캅토퓨린, 단독의 또는 류코보린과 조합된 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스파이트, 이나트륨 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·호르몬 요법 작용제는 엑세메스탄, 루프론, 아나스트로졸, 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제 1 억제제, 17-알파 히드록실라제/17,20 리아제 억제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트, 5-알파 리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드 및 에프리스테리드, 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜 시트레이트 및 풀베스트란트, 트렐스타, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸, 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스 및 항프로게스테론, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·식물-유래 항종양 물질은, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 에포틸론, 예컨대 사고필론, 익사베필론 및 에포틸론 B, 빈블라스틴, 빈플루닌, 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 것들을 포함하고;
·세포독성 토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 독소루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸, 토포테칸, 에도테카린, 에핌비신, 에토포시드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피람비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, 타플루포시드 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·면역물질은 인터페론, 예컨대 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 및 인터페론 감마-n1, 및 다른 면역 증진제, 예컨대 L19-IL2 및 다른 IL2 유도체, 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스, 우베니멕스, 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카르바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코릭사(Corixa)), 몰그라모스팀, 사르그라모스팀, 타소네르민, 테크류킨, 티말라신, 토시투모맙, 빔리진, 에프라투주맙, 미투모맙, 오레고보맙, 펨투모맙 및 프로벤지; 메리알 흑색종 백신을 포함하고;
·생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘 또는 조직 세포의 생물학적 반응, 예컨대 생존, 성장 또는 분화를 조절하여 이들이 항종양 활성을 갖도록 지시하는 작용제이고; 이러한 작용제는 예를 들어 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, 프로뮨 및 우베니멕스를 포함하고;
·항혈관신생 화합물은 아시트레틴, 아플리베르셉트, 안지오스타틴, 아플리딘, 아센타르, 악시티닙, 레센틴, 베바시주맙, 브리바닙 알라니나트, 실렌그티드, 콤브레타스타틴, DAST, 엔도스타틴, 펜레티니드, 할로푸기논, 파조파닙, 라니비주맙, 레비마스타트, 리모밥, 레블리미드, 소라페닙, 바탈라닙, 스쿠알라민, 수니티닙, 텔라티닙, 탈리도미드, 우크라인 및 비탁신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 이필리무맙, 루밀릭시맙, 카투막소맙, 아타시셉트, 오레고보맙 및 알렘투주맙을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니고;
·VEGF 억제제, 예컨대 예를 들어 소라페닙, DAST, 베바시주맙, 수니티닙, 레센틴, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 브리바닙 알라니네이트, 바탈라닙, 파조파닙 및 라니비주맙; 팔라디아;
·EGFR (HER1) 억제제, 예컨대 예를 들어 세툭시맙, 파니투무맙, 벡티빅스, 게피티닙, 에를로티닙 및 작티마;
·HER2 억제제, 예컨대 예를 들어 라파티닙, 트라투주맙 및 페르투주맙;
·mTOR 억제제, 예컨대 예를 들어 템시롤리무스, 시롤리무스/라파마이신 및 에베롤리무스;
·c-Met 억제제;
·PI3K 및 AKT 억제제;
·CDK 억제제, 예컨대 로스코비틴 및 플라보피리돌;
·방추사 집합 체크포인트 억제제 및 표적화된 항유사분열제, 예컨대 PLK 억제제, 오로라 억제제 (예를 들어, 헤스페라딘), 체크포인트 키나제 억제제 및 KSP 억제제;
·HDAC 억제제, 예컨대 예를 들어 파노비노스타트, 보리노스타트, MS275, 벨리노스타트 및 LBH589;
·HSP90 및 HSP70 억제제;
·프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉 및 카르필조밉;
·세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 MEK 억제제 (예컨대 예를 들어 RDEA 119) 및 Raf 억제제, 예컨대 소라페닙;
·파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 예를 들어 티피파르닙;
·티로신 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 다사티닙, 닐로티빕, DAST, 보수티닙, 소라페닙, 베바시주맙, 수니티닙, AZD2171, 악시티닙, 아플리베르셉트, 텔라티닙, 이마티닙 메실레이트, 브리바닙 알라니네이트, 파조파닙, 라니비주맙, 바탈라닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 벡티빅스, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 트라투주맙, 페르투주맙 및 c-Kit 억제제; 팔라디아, 마시티닙;
·비타민 D 수용체 효능제;
·Bcl-2 단백질 억제제, 예컨대 오바토클락스, 오블리메르센 나트륨 및 고시폴;
·분화 클러스터 20 수용체 길항제, 예컨대 리툭시맙;
·리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 예컨대 예를 들어 겜시타빈;
·종양 괴사 아폽토시스 유발 리간드 수용체 1 효능제, 예컨대 예를 들어 마파투무맙;
·5-히드록시트립타민 수용체 길항제, 예컨대 예를 들어 rEV598, 크살리프로드, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 그라니세트론, 진돌 및 AB-1001;
·인테그린 억제제, 예컨대 알파5-베타1 인테그린 억제제, 예컨대 예를 들어 E7820, JSM 6425, 볼로식시맙 및 엔도스타틴;
·안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 예를 들어 난드롤론 데카노에이트, 플루옥시메스테론, 안드로이드, 프로스트-에이드, 안드로무스틴, 비칼루타미드, 플루타미드, 아포-시프로테론, 아포-플루타미드, 클로르마디논 아세테이트, 안드로큐어, 타비, 시프로테론 아세테이트 및 닐루타미드;
·아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 테스토락톤, 엑세메스탄, 아미노글루테티미드 및 포르메스탄;
·매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제;
·다른 항암제, 예컨대 예를 들어 알리트레티노인, 앰플리겐, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄, 칼시트리올, 엑시술린드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, I-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로텐, 벨케이드, 갈륨 니트레이트, 칸포스파미드, 다리나파르신 및 트레티노인.
본 발명의 화합물은 또한 방사선 요법 및/또는 외과적 개입과 함께 암 치료에 사용될 수 있다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 경우에,
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는데 있어서 보다 양호한 효능을 제공하고/거나,
(2) 투여되는 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고/거나,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정 다른 조합 요법으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특별히 인간에서 보다 넓은 범위의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
(5) 치료 환자들 중에서 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료 환자들 중에서 보다 긴 생존 기간을 제공하고/거나,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 항암제 조합물이 길항작용 효과를 나타내는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공할 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 활성 성분, 예컨대 하기와의 고정된 또는 별개의 조합물로 사용될 수 있다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골라이드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
또한, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 연구 및 진단에서, 또는 분석 참조 표준물 등으로서 그 자체로 또는 조성물로 이용될 수 있으며, 이는 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다. 이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 적용 형태로 투여하는 것이 가능하다.
선행 기술에 기재된 바와 같이 작용하며 신속하게, 및/또는 결정질 및/또는 무정형으로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 변형된 형태 및/또는 용해된 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (코팅되거나 또는 비코팅된 정제, 예를 들어 장용 코팅, 또는 용해가 지연되거나 또는 불용성이며 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 코팅된 정제), 구강내에서 신속하게 분해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당의정, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 전달하는 투여 형태가 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 실시될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입용 제약 형태 (특히 분말 흡입기, 네뷸라이저), 비강 점적제/용액/스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여하고자 하는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 눈 또는 귀를 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대 예를 들어 플라스터), 밀크, 페이스트, 폼, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로서 공지된 방식으로 불활성이며 비독성인 제약상 적합한 보조제와 혼합하여 실시될 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새-차폐제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 통상적으로 하나 이상의 불활성이며 비독성인 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약 및 상기 언급된 목적을 위한 이들의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물이 제약으로서 인간 또는 동물에게 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.5% (보다 바람직하게는 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 하나 이상의 불황성이며 비독성인 제약상 적합한 보조제와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 화학식 I 또는 Ia의 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준 및 시간 경과는, 환자에 독성이지 않으면서 특정한 환자에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다.
물질 및 방법:
하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 달리 나타내지 않는 한 중량%이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각각의 경우에서 부피를 기준으로 한다.
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우, 데이터는 평균 값 또는 중앙값으로서 보고되었는데, 여기서
·산술 평균 값으로도 또한 지칭되는 평균 값은 얻은 값의 총합을 시험된 횟수로 나눈 값을 나타내고,
·중앙값은 올림 차순 또는 내림 차순으로 순위를 매길 때의 값의 군의 중앙 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값의 개수가 홀수인 경우, 중앙값은 중앙의 값이다. 데이터 세트에서의 값의 개수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중앙의 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성된 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 하나 이상의 합성 배치의 시험으로부터 얻은 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙값을 나타낸다.
화합물의 시험관내 약리학적 특성은 하기 검정 및 방법에 따라 결정될 수 있다.
1. CDK9/CycT1 키나제 검정:
본 발명의 화합물의 CDK9/CycT1-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK9/CycT1 TR-FRET 검정을 이용하여 정량하였다.
곤충 세포에서 발현되고 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 재조합 전장 His-태그부착된 인간 CDK9 및 CycT1을 인비트로젠(Invitrogen) (카탈로그 번호 PV4131)으로부터 구입하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 제리니 펩티드 테크놀로지스(JERINI Peptide Technologies) (독일 베를린)사로부터 구입할 수 있는 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니데트(Nonidet)-P40 (시그마(Sigma))] 중 CDK9/CycT1 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 예비-결합되도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 25분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. CDK9/CycT1의 농도는 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 1 μg/ml의 범위 내였다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 100 mM EDTA, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이스(Cisbio Bioassays), 프랑스 코돌레] 및 BD 파밍겐(BD Pharmingen)으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM 란스(LANCE) EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 제품 번호 AD0077])의 용액 5 μl를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로, 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트에서 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타(Rubystar) (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이터를 표준화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0％ 억제, 효소만 결여된 다른 모든 검정 성분 = 100％ 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 다양한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 계단 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조한 계단 희석물)에서 각 농도에 대해 2중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 4 파라미터 핏팅에 의해 계산하였다.
2. CDK2/CycE 키나제 검정:
본 발명의 화합물의 CDK2/CycE-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE TR-FRET 검정을 이용하여 정량하였다.
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, GST와 인간 CDK2의 재조합 융합 단백질 및 GST와 인간 CycE의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 게엠베하(ProQinase GmbH) (독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들어 제리니 펩티드 테크놀로지스 (독일 베를린)사로부터 구입할 수 있는 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl을 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠)에 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 CDK2/CycE 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 예비-결합되도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.25 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 0.75 μM임)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 25분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도는 효소 로트의 활성에 따라 조정하였고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 130 ng/ml의 범위 내였다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES/NaOH, pH 7.0 중 100 mM EDTA, 0.2％ (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이스, 프랑스 코돌레] 및 BD 파밍겐으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM 란스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077])의 용액 5 μl를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화된 펩티드 및 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로, 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트에서 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 채택하였다. 데이터를 표준화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 보통 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 다양한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 계단 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 계단 희석물)에서 각 농도에 대해 2중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 4 파라미터 핏팅에 의해 계산하였다.
3. 증식 검정:
배양된 종양 세포 (NCI-H460, 인간 비소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하, 베를린; HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-내성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하, 베를린; HeLa 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; Caco-2 인간 결장직장 암종, ATCC HTB-37; B16F10 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 96-웰 다중적정 플레이트 내 10％ 소 태아 혈청으로 보충된 이들의 각각의 성장 배지 200 μL에 5000개 세포/웰 (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000개 세포/웰 (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), 1500개 세포/웰 (Caco-2) 또는 1000개 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 (하기 참조), 이때 다른 플레이트의 배지를 시험 물질이 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.001-10 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5％였음)로 첨가되어 있는 새로운 배양 배지 (200 μl)에 의해 대체하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식은 크리스탈 바이올렛으로 세포를 염색함으로써 측정되었고: 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 실온에서 15분 동안 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서의 광도측정에 의해 흡광도를 측정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광도 (=100%)에 대한 측정 값의 표준화에 의해 백분율의 세포 수의 변화를 계산하였다. IC50 값은 4 파라미터 핏팅에 의해 결정하였다.
4. Caco-2 투과 검정:
Caco-2 세포 (독일 소재 DSMZ 브라운슈바이크(DSMZ Braunschweig)로부터 구입함)를 0.4 μm 기공 크기의 24 웰 삽입 플레이트 상에 웰당 4.5 x 104개 세포의 밀도로 시딩하고, 10% 태아 소 혈청, 1% 글루타맥스(GlutaMAX) (100x, 깁코(GIBCO)), 100 U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 (깁코) 및 1% 비필수 아미노산 (100 x)으로 보충된 DMEM 배지 중에서 15일 동안 성장시켰다. 세포를 습윤 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 유지하였다. 배지를 2-3일마다 교체하였다. 투과 검정을 실행하기 전에, 배양 배지를 FCS-무함유 hepes-카르보네이트 수송 완충제 (pH 7.2)에 의해 대체하였다. 단층 완전성의 평가를 위해, 경상피 전기적 저항 (TEER)을 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 예비용해시키고, 수송 완충제 중 2 μM의 최종 농도에서 첨단 또는 기저 구획에 첨가하였다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 전후에, 상기 두 구획 모두로부터 샘플을 채취하였다. 화합물 함량에 대한 분석은 메탄올을 사용한 침전 후에 LC/MS/MS 분석에 의해 수행하였다. 겉보기 투과도 (Papp)를 첨단에서 기저로의 (Papp A → B) 방향 및 기저에서 첨단으로의 (Papp B → A) 방향으로 계산하였다. 겉보기 투과도를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
상기 식에서, Vr은 수용자 챔버에서의 배지의 부피이고, Po는 t=o에서 공여자 챔버에서의 시험 약물의 측정된 피크 면적 또는 높이이고, S는 단층의 표면적이고, P2는 2시간의 인큐베이션 후 수용자 챔버에서의 시험 약물의 측정된 피크 면적이고, t는 인큐베이션 시간이다. 기저측면 (B) 대 꼭지면 (A)의 유출 비는 Papp B-A를 Papp A-B로 나누어 계산하였다. 또한, 화합물 회수율을 계산하였다. 하기 참조 화합물을 투과도 부류: 안티피린, 피라조신, 베라파밀, 플루바스타틴, 시메티딘, 라니티딘, 아테놀롤, 술파살라진의 분류에 사용하였다.
제조 실시예
화합물의 합성
본 발명에 따른 본 발명의 이치환된 트리아진의 합성은 바람직하게는 하기 반응식 1에 나타낸 일반적 합성 순서에 따라 수행한다.
<반응식 1>
제1 단계에서, 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1)을 적합한 아닐린 (2)과 반응시켜 상응하는 4-클로로-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민 (3)을 수득한다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 DMF, THF, DME, 디옥산, 또는 알콜, 예컨대 이소프로판올, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에서 1 당량의 아닐린 (2)을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 반응은 반응 혼합물이 균질하게 유지되는 방식으로 0℃ 미만의 온도에서 수행한다. 바람직한 조건은 추가의 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용한다.
제2 단계에서, 중간체 4-클로로-N-페닐-1,3,5-트리아진-2-아민 (3)을 보론산 유도체 R2-B(OR)2 (4)와 반응시켜 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 수득한다. 보론산 유도체 (4)는 보론산 (R = -H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들어 그의 이소프로필 에스테르 (R = -CH(CH3)2), 바람직하게는 피나콜로부터 유도된 에스테르 (여기서, 보론산 중간체는 2-아릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)을 형성함)일 수 있다.
커플링 반응은 Pd 촉매에 의해, 예를 들어 Pd(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) [Pd2(dba)3]에 의해, 또는 Pd(II) 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀에 의해, 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드에 의해 촉매화된다.
반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, DMF, DME, THF 또는 이소프로판올 (물 함유)의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 수성 탄산칼륨, 수성 중탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에 수행된다.
화합물의 제조:
화학의 설명 및 하기 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
CDCl3 (중수소화 클로로포름); cHex (시클로헥산); DCM (디클로로메탄); DIPEA (디-이소-프로필에틸아민); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸 술폭시드); eq (당량); ES (전기분무); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); iPrOH (이소-프로판올); MeOH (메탄올); MS (질량 분광측정법); NMR (핵 자기 공명); Pd(dppf)Cl2 (디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) 착물); iPrOH (이소-프로판올); RT (실온); sat. aq. (포화 수성); SiO2 (실리카 겔); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란).
실시예의 IUPAC 명칭은 ACD 랩스(ACD LABS)로부터의 프로그램 'ACD/명칭 배치 버전 12.0'을 사용하여 생성되었다.
실시예 1: 4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 1.1의 제조: 1-[(메틸술파닐)메틸]-3-니트로벤젠
나트륨 메탄티올레이트 (13.5 g; 192 mmol)를 -15℃에서 에탄올 (360 ml) 중 1-(클로로메틸)-3-니트로벤젠 (30.0 g; 175 mmol)의 교반 용액에 2번에 나누어 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 배치를 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (32.2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 1.2의 제조: 1-[(메틸술포닐)메틸]-3-니트로벤젠
3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (77%; 26.9 g; 120 mmol)을 0℃에서 DCM (1305 ml) 중 1-[(메틸술파닐)메틸]-3-니트로벤젠 (10.0 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 배치를 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 배치를 물 (300 ml)로 희석한 후, 중탄산나트륨 (11.0 g)을 첨가하였다. 배치를 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만(Whatman) 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM / 에탄올 95:5)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 최종적으로 재결정화하여 목적 생성물 (6.2 g; 28.9 mmol)을 수득하였다.
중간체 1.3의 제조: 3-[(메틸술포닐)메틸]아닐린
약 10% 염산 (머크 (엠디에이) 인클 슈하르트(MERCK (MDA) INCL SCHUCHARDT), 162 ml) 중 염화티타늄(III) 용액 (약 15%)을 THF (250 ml) 중 1-[(메틸술포닐)메틸]-3-니트로벤젠 (5.1 g; 23.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 배치를 16시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH 값을 10으로 상승시킨 후에 배치를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (4.5 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 1.4의 제조: 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
DIPEA (3.7 ml; 21.3 mmol)를 -40℃에서 THF / i-PrOH (1:1; 20 ml) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (1.60 g; 10.7 mmol; ABCR 게엠베하 운트 코. 카게 (ABCR GmbH & CO. KG))의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1; 10 ml) 중 3-[(메틸술포닐)메틸]아닐린 (1.97 g; 10.7 mmol)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 3시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 배치를 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (5.2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
1,2-디메톡시에탄 (2.0 ml) 중 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (125 mg), (4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (78 mg; 0.41 mmol; 알드리치 케미칼 캄파니 인크.(Aldrich Chemical Company Inc.)) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (73 mg; 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 2 M 용액 (0.42 ml)을 포함하는 배치를 아르곤을 사용하여 탈기하였다. 배치를 아르곤 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (48 mg; 0.12 mmol)을 수득하였다.
실시예 2: 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 2를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (에이오비켐 유에스에이(AOBChem USA))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 3: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 3을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 4: 4-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 4를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 [2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]보론산 (ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 5: 4-[4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 5를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 [4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 6: 4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 6을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)보론산 (알렌 케미칼 캄파니, 리미티드(Aalen Chemical Co., Ltd.))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 7: N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 7을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 8: 4-(3-메톡시피리딘-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 8을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (3-메톡시피리딘-4-일)보론산 (콤비-블록스 인크.(Combi-Blocks Inc.))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 9: N-{3-[(시클로헥실술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 9.1의 제조: 4-클로로-N-{3-[(시클로헥실술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
DIPEA (0.7 ml; 3.95 mmol)를 -40℃에서 THF / i-PrOH (1:1; 4 ml) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (296 mg; 1.97 mmol; ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1; 3 ml) 중 3-[(시클로헥실술포닐)메틸]아닐린 (500 mg; 1.97 mmol, BCH 리서치(BCH Research))의 용액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 4시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 배치를 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (1098 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 9를 조 4-클로로-N-{3-[(시클로헥실술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 10: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 10.1의 제조: 1-플루오로-3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로벤젠
나트륨 메탄티올레이트 (1.22 g; 17.4 mmol)를 0℃에서 에탄올 (33 ml) 중 1-(클로로메틸)-3-플루오로-5-니트로벤젠 (3.00 g; 15.8 mmol, HE 케미칼(HE Chemical))의 교반 용액에 3번에 나누어 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 배치를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 메탄티올레이트 (0.33 g; 4.7 mmol)를 첨가하고, 배치를 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 배치를 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (3.4 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 10.2의 제조: 1-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]-5-니트로벤젠
3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (77%; 3.68 g; 16.4 mmol)을 0℃에서 DCM (178 ml) 중 1-플루오로-3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로벤젠 (1.50 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 배치를 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 배치를 물 (450 ml)로 희석한 후, 중탄산나트륨 (1.50 g)을 첨가하였다. 배치를 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (3.33 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 10.3의 제조: 3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]아닐린
약 10% 염산 (머크 (엠디에이) 인클 슈하르트; 29 ml) 중 염화티타늄(III) 용액 (약 15%)을 THF (45 ml) 중 조 1-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]-5-니트로벤젠 (1.00 g)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 배치를 16시간 동안 교반하였다. 배치를 빙조를 사용하여 냉각시키면서 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 값을 8-9로 상승시켰다. 이를 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 배치를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / 에틸아세테이트 1:1 → 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 (262 mg; 1.29 mmol)을 수득하였다.
중간체 10.4의 제조: 4-클로로-N-{3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
DIPEA (0.45 ml; 2.56 mmol)를 -40℃에서 THF / i-PrOH (1:1; 2.5 ml) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (192 mg; 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1; 1.3 ml) 중 3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]아닐린 (260 mg; 1.28 mmol)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 배치를 농축시켜 조 생성물 (650 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 10을 조 4-클로로-N-{3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 11: 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 11을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 12: 4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-8-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 12를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 3,4-디히드로-2H-크로멘-8-일보론산 (파크웨이 사이언티픽 엘엘씨(Parkway Scientific LLC))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 13: 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 13을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (켐브릿지 코포레이션(ChemBridge Corporation))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 14: 2-[(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤질)술포닐]에탄올
중간체 14.1의 제조: 2-[(3-아미노벤질)술포닐]에탄올:
약 10% 염산 (머크 (엠디에이) 인클 슈하르트, 114 ml) 중 염화티타늄(III) 용액 (약 15%)을 THF (384 ml) 중 2-[(3-니트로벤질)술포닐]에탄올 (9.0 g; 36.7 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 배치를 18시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH 값을 7-8로 상승시킨 후에 배치를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM / 에탄올 95:5)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 14.2의 제조: 2-({3-[(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]벤질}술포닐)에탄올
DIPEA (0.49 ml; 2.78 mmol)를 -40℃에서 THF / i-PrOH (1:1; 2.75 ml) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (209 mg; 1.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2-[(3-아미노벤질)술포닐]에탄올 (300 mg; 1.39 mmol)을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 90분에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 배치를 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (700 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 14를 조 2-({3-[(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]벤질}술포닐)에탄올 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 15: 4-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 15를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (포커스 신세시스 엘엘씨(Focus Synthesis LLC))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 16: N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 16을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]보론산 (콤비-블록스 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 17: N-{3-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 17.1의 제조: N-{3-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민
DIPEA (0.46 ml; 2.64 mmol)를 -40℃에서 THF / i-PrOH (1:1; 2.6 ml) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (198 mg; 1.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 3-[(tert-부틸술포닐)메틸]아닐린 (300 mg; 1.32 mmol, 우크르오르그신세시스 리미티드(UkrOrgSynthesis Ltd.))을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 90분에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 배치를 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (700 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 17을 조 N-{3-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 18: 4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 18을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일보론산 (콤비-블록스 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 19: N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
물 / 아세토니트릴의 혼합물 (2:1; 1.6 mL)을 마이크로웨이브 튜브 내 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (125 mg), 칼륨 트리플루오로(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)보레이트(1-) (158 mg; 0.52 mmol; ABCR 게엠베하 운트 코. 카게), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg; 0.008 mmol) 및 탄산칼륨 (347 mg; 2.51 mmol)에 아르곤 하에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 배치를 마이크로웨이브 오븐에서 5분 동안 150℃에서 교반 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 배치를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 배치를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (3 mg; 0.01 mmol)을 수득하였다.
실시예 20: 4-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 20을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 21: 4-[5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 21을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 [5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]보론산 (FCH 그룹 캄파니(FCH Group Company))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 22: 4-{2-[(2H3)메틸옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 22를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 2-[(2H3)메틸옥시]페닐}보론산 (콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.))을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 23: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 23.1의 제조: N-(3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 23.1을 3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}아닐린 (우크르오르그신세시스 리미티드)을 사용하여 중간체 17.1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 23을 조 N-(3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}페닐)-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 24: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 24.1의 제조: N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 24.1을 3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]아닐린 (우크르오르그신세시스 리미티드)을 사용하여 중간체 17.1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 24를 조 N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다:
실시예 25: 4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 25를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 TLC에 의해 정제하였다.
실시예 26: 4-{2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 26을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 27: 4-{2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 27을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 28: 4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 28을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}보론산 (알드리치 케미칼 캄파니 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 29: 4-[4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
1,2-디메톡시에탄 (2.0 mL) 중 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (175 mg), [4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]보론산 (141 mg; 0.59 mmol; 콤비-블록스 인크.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (72 mg; 0.09 mmol) 및 탄산칼륨 2M 용액 (0.6 mL)을 포함하는 배치를 아르곤을 사용하여 탈기하였다. 배치를 아르곤 하에 100℃에서 60분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 배치를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 30: 4-{5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 30을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}보론산 (콤비-블록스 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 TLC에 의해 정제하였다.
실시예 31: 4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 31을 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 {5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}보론산 (콤비-블록스 인크.)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 TLC (DCM / EtOH 95:5)에 의해 정제하였다.
실시예 32: 4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
실시예 32를 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-클로로-2-메톡시페닐)보론산 (ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)을 사용하여 실시예 30의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 배치를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 33: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 33.1의 제조: 1-플루오로-2-[(메틸술파닐)메틸]-4-니트로벤젠
-15℃에서 에탄올 (75 mL) 중 2-브로모메틸-1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.76 g)의 현탁액을 3번에 나누어 나트륨메탄티올레이트 (1.25 g)로 처리하고, 3시간 동안 온도를 -15℃에서 0℃로 상승시켰다. 이어서, 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 중성으로 물을 사용하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라, 표제 화합물 (3.25 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 33.2의 제조: 1-플루오로-2-[(메틸술포닐)메틸]-4-니트로벤젠
DCM (55 mL) 중 1-플루오로-2-[(메틸술파닐)메틸]-4-니트로벤젠 (1.6 g)의 용액을 0℃에서 3-클로로퍼벤젠산 (3.9 g, 77%)으로 여러 번에 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 아황산수소나트륨 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 12 % - 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.7 g)을 수득하였다.
중간체 33.3의 제조: 4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]아닐린
약 10% 염산 (머크 (엠디에이) 인클 슈하르트, 71.5 mL) 중 티타늄 클로라이드 (약 15%)의 용액을 THF (80 mL) 중 1-플루오로-2-[(메틸술포닐)메틸]-4-니트로벤젠 (1.61 g)의 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH 값을 10으로 상승시킨 후에 이를 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 표제 화합물 (1.64 g)을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르 / 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다 (1.16 g).
중간체 33.4의 제조: 4-클로로-N-{4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
THF / i-PrOH (1:1; 2 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (169 mg, ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)의 교반 용액에 DIPEA (0.38 mL)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1, 10 mL) 중 4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]아닐린 (224 mg)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 3시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (733 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 33을 조 4-클로로-N-{4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (732 mg), (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (181 mg, 알드리치 케미칼 캄파니 인크.) 및 염기로서 탄산나트륨 2 M 수용액 (1.1 mL)을 사용하여 실시예 1의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다. 조 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (12% - 100%)로 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
실시예 34: 4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 34.1의 제조: 1-니트로-3-[(프로판-2-일술파닐)메틸]벤젠
나트륨 메톡시드의 용액 (15.5 mL, 메탄올 중 25wt%)을 메탄올 (85 mL)로 희석하고, 실온에서 60분 동안 2-프로판티올 (6.3 mL)로 처리하고, -15℃로 냉각시키고, 3-니트로벤질클로라이드 (10 g)로 3번에 나누어 처리하고, -15℃에서 2시간 동안 유지한 다음, 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (300 mL)로 처리하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이에 따라, 표제 화합물 (12.3 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 34.2의 제조: 1-니트로-3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]벤젠
DCM (160 mL) 중 1-니트로-3-[(프로판-2-일술파닐)메틸]벤젠 (4.0 g)의 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (9.3 g, 77%)으로 여러 번에 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 아황산수소나트륨 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 12% - 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.5 g)을 수득하였다.
중간체 34.3의 제조: N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}아세트아미드
아세트산 (58 mL) 중 조 1-니트로-3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]벤젠 (5.0 g)의 현탁액을 철 분말 (4.7 g)로 처리하고, 110℃ 조 온도에서 22시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물 (250 mL) 및 DCM (250 mL)을 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 응축시켰다. 조 표제 화합물 (5.6 g)의 분석 샘플 (200 mg)을 디에틸 에테르 / 에탄올 (121 mg)로부터 재결정화하였다. 문헌:[Grohmann and Hathaway, Molbank 2006, M502].
중간체 34.4의 제조: 3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]아닐리늄 클로라이드
에탄올 (29.6 mL) 중 N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}아세트아미드 (5.4 g)의 용액을 진한 염산 (35.5 mL)으로 처리하고, 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 응축 건조시켰다. 표제 화합물 (3.5 g)을 에탄올 / 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 수득하였다.
중간체 34.5의 제조: 4-클로로-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
THF / i-PrOH (1:1; 1.9 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (150 mg, ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)의 교반 용액에 DIPEA (0.52 mL)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1, 0.94 mL) 중 3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]아닐리늄 클로라이드 (250 mg)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 3시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (876 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
1,2-디메톡시에탄 (3.1 mL) 중 조 4-클로로-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (854 mg, 38중량%) 및 [2-(3-클로로페녹시)페닐]보론산 (263 mg)의 현탁액을 탄산칼륨 2 M 용액 (1.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (82 mg)로 처리한 다음, 80℃에서 150분 동안 가열한 다음, 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중에 녹이고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 응축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SiO2 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 DCM / 아세톤 (5% - 40%)을 사용하여 정제하여 분석적으로 순수한 생성물 (220 mg)을 수득하였다.
실시예 35: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(페닐술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 35.1의 제조: 1-니트로-3-[(페닐술파닐)메틸]벤젠
에탄올 (120 mL) 중 3-니트로벤질 클로라이드 (10.0 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 티오페놀레이트 (9.1 g, 90%)를 3번에 나누어 처리하고, 온도를 실온으로 천천히 상승시키면서 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (350 mL)로 처리하고, 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이에 따라, 표제 화합물 (14.6 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 35.2의 제조: 1-니트로-3-[(페닐술포닐)메틸]벤젠
DCM (180 mL) 중 1-니트로-3-[(페닐술파닐)메틸]벤젠 (4.5 g)의 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤젠산 (9.0 g, 77%)으로 여러 번에 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 디나트륨 술푸로티오에이트 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 농축시켜 조 표제 화합물 (5.2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 35.3의 제조: 3-[(페닐술포닐)메틸]아닐린
에탄올 (55 mL) 및 물 (11.4 mL) 중 1-니트로-3-[(페닐술포닐)메틸]벤젠 (5.15 g)의 용액을 0℃에서 암모늄 클로라이드 (4.99 g)로 처리하였다. 이어서, 아연 분말 (6.10 g)을 여러 번에 나누어 주의하여 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 응축 건조시키고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 응축 건조시켰다. 조 생성물 (5.20 g)의 디에틸 에테르로부터의 결정화로 순수한 표제 화합물 (3.80 g)을 수득하였다.
중간체 35.4의 제조: 4-클로로-N-{3-[(페닐술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
THF / i-PrOH (1:1; 1.90 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (150 mg, ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)의 교반 용액에 DIPEA (0.35 mL)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, THF / i-PrOH (1:1, 0.94 mL) 중 3-[(페닐술포닐)메틸]아닐린 (248 mg)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (691 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
조 4-클로로-N-{3-[(페닐술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (691 mg, 52중량%) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (170 mg; 알드리치 케미칼 캄파니 인크.)의 현탁액을 실시예 34에 기재된 바와 같이 처리하였다. 순수한 생성물 (135 mg)을 수득하였다.
실시예 36: N-{3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 36.1의 제조: 1-[(시클로펜틸술파닐)메틸]-3-니트로벤젠
나트륨 메톡시드의 용액 (15.5 mL, 메탄올 중 25wt%)을 메탄올 (85 mL)로 희석하고, 실온에서 60분 동안 시클로펜탄티올 (7.3 mL)로 처리하고, -15℃로 냉각시키고, 3-니트로벤질클로라이드 (10.0 g)로 3번에 나누어 처리하고, -15℃에서 2시간 동안 유지한 다음, 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (350 mL)로 처리하고, 물 (2 x 150 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이에 따라, 표제 화합물 (14.9 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 36.2의 제조: 1-[(시클로펜틸술포닐)메틸]-3-니트로벤젠
DCM (180 mL) 중 1-[(시클로펜틸술파닐)메틸]-3-니트로벤젠 (4.5 g)의 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (9.3 g, 77%)을 여러 번에 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 디나트륨 술푸로티오에이트 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 12% - 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.9 g)을 수득하였다.
중간체 36.3의 제조: 3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]아닐린
에탄올 (37 mL) 및 물 (11.1 mL) 중 1-[(시클로펜틸술포닐)메틸]-3-니트로벤젠 (4.9 g)의 용액을 염화암모늄 (4.9 g)으로 0℃에서 처리하였다. 이어서, 아연 분말 (5.9 g)을 여러 번에 나누어 주의하여 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 처리하고, 응축 건조시키고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 응축 건조시켰다. 조 생성물 (4.5 g)의 디에틸 에테르로부터의 결정화로 순수한 표제 화합물 (3.6 g)을 수득하였다.
중간체 36.4의 제조: 4-클로로-N-{3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
THF / i-PrOH (1:1; 1.9 mL) 중 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (150 mg, ABCR 게엠베하 운트 코. 카게)의 교반 용액에 DIPEA (0.35 mL)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, THF / 2-PrOH (1:1, 0.94 mL) 중 3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]아닐린 (240 mg)의 현탁액을 이 온도에서 첨가하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (726 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조:
조 4-클로로-N-{3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (726 mg, 50중량%) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (170 mg; 알드리치 케미칼 캄파니 인크.)의 현탁액을 실시예 34에 기재된 바와 같이 처리하였다. 순수한 생성물 (170 mg)을 수득하였다.
실시예 37: 4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
조 4-클로로-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (945 mg, 35중량%) 및 (4-플루오로벤질)옥시]페닐)보론산 (246 mg)의 현탁액을 실시예 34에 기재된 바와 같이 처리하였다. 순수한 생성물 (137 mg)을 수득하였다.
실시예 38: 4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
조 4-클로로-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (876 mg, 37중량%) 및 {5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}보론산 (264 mg)의 현탁액을 실시예 34에 기재된 바와 같이 처리하였다. 순수한 생성물 (299 mg)을 수득하였다.
실시예 39: N-{5-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 39.1의 제조: 1-클로로-3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로벤젠
에탄올 (200 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-니트로벤젠 (10.0 g)의 용액을 -20℃에서 나트륨 메탄티올 (3.32 g)로 여러 번에 나누어 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 표제 화합물 (8.6 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 39.2의 제조: 1-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]-5-니트로벤젠
DCM (190 mL) 중 1-클로로-3-[(메틸술파닐)메틸]-5-니트로벤젠 (4.26 g)의 용액을 0℃에서 m-클로로퍼벤조산 (8.77 g, 77%)으로 여러 번에 나누어 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 후, 디나트륨 술푸로티오에이트 및 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 / 에틸 아세테이트 12% - 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.80 g)을 수득하였다. 분석 샘플을 아세톤 / 헥산으로부터 결정화하였다.
중간체 39.3의 제조: 3-클로로-5-[(메틸술포닐)메틸]아닐린
메탄올 (40 mL) 중 1-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]-5-니트로벤젠 (4.6 g)의 용액을 실시예 35.3에 기재된 바와 유사하게 처리하였다. 조 생성물 (4.6 g)의 디에틸 에테르로부터의 결정화로 순수한 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
중간체 39.4의 제조: 4-클로로-N-{3-클로로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
abs.THF (2.2 mL) 및 2-프로판올 (2.2 mL) 중 2,4-디클로르-트리아진 (250 mg)의 용액을 -40℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL) 및 1-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]-5-니트로벤젠 (348 mg)으로 처리하였다. 교반 하에 반응 혼합물의 온도를 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (527 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
최종 생성물의 제조: 조 4-클로로-N-{5-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (898 mg, 59중량%) 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (269 mg; 알드리치 케미칼 캄파니 인크.)의 현탁액을 실시예 34에 기재된 바와 유사하게 처리하였다. SiO2 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 헥산 / 에틸 아세테이트 (12% - 100%)를 사용하여 정제하여 분석적으로 순수한 생성물 (330 mg)을 수득하였다.
실시예 40: N-{3-[(시클로프로필술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 40.1의 제조: 1-[(시클로프로필술포닐)메틸]-3-니트로벤젠
나트륨 시클로프로판술피네이트 (1.04 g; 8.1 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (50 ml) 중 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 (1.17 g; 5.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 배치를 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 배치를 물로 희석하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (1.26 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 40.2의 제조: 3-[(시클로프로필술포닐)메틸]아닐린
중간체 40.2를 1-[(시클로프로필술포닐)메틸]-3-니트로벤젠을 사용하여 중간체 1.3의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
중간체 40.3의 제조: 4-클로로-N-{3-[(시클로프로필술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 40.3을 3-[(시클로프로필술포닐)메틸]아닐린을 사용하여 중간체 1.4의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
최종 생성물의 제조:
실시예 40을 4-클로로-N-{3-[(시클로프로필술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 및 (4-플루오로-2-메톡시-페닐)보론산을 사용하여 실시예 34의 제조에 기재된 바와 유사한 조건 하에 제조하였다.
실시예 41: 4-[2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
1,2-디메톡시에탄 (2.0 ml) 중 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (134 mg), (중간체 1.4), 2-[2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (150 mg; 0.539 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (55 mg; 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 2 M 용액 (0.45 ml)의 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하였다. 배치를 아르곤 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 배치를 에틸 아세테이트 (35 ml) 및 THF (35 ml)로 희석하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (38 mg; 0.12 mmol)을 수득하였다.
실시예 42: 4-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
중간체 42.1의 제조: 4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
1,2-디메톡시에탄 (62 ml) 중 조 4-클로로-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (중간체 1.4) (10.0 g, 61.7중량%; 20.65 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (4.03 g; 24.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.53 g; 3.1 mmol) 및 탄산칼륨 2 M 용액 (20.6 ml)의 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하였다. 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (800 ml)에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, DCM (100 ml)으로 연화처리하고, 아세톤 (2x 100 ml)으로 세척하고, 건조시켜 중간체 42.1을 회색 고체 (6.87 g; 18 mmol)로서 수득하였다.
최종 생성물의 제조:
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 에탄올 (46 μl; 0.789 mmol) 및 수소화나트륨 (15,8 mg, 미네랄 오일 중 60 퍼센트)의 배치를 마이크로웨이브 튜브에 THF (3.75 ml)와 함께 넣었다. 혼합물을 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 60에서 8시간 동안 150℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml)로 희석하고, 와트만 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (15.3 mg; 40 μmol)을 수득하였다.
실시예 43: 4-(4-플루오로-2-프로폭시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 프로판-1-올 (60 μl; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 43을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 44: 4-(2-부톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 부탄-1-올 (74 μl; 0.773 mmol)로 출발하여, 실시예 44를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 45: 4-[4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 펜탄-1-올 (87 μl; 0.773 mmol)로 출발하여, 실시예 45를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 46: 4-[4-플루오로-2-(헥실옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 헥산-1-올 (100 μl; 0.781 mmol)로 출발하여, 실시예 46을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 47: 4-{4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 4-메틸펜탄-1-올 (100 μl; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 47을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 48: 4-[2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 2-시클로프로필에탄올 (46,2 mg; 0.773 mmol)로 출발하여, 실시예 48을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 49: 4-{4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 1-메틸시클로프로판메탄올 (76.3 mg; 0.841 mmol)로 출발하여, 실시예 49를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 50: 4-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 2-메톡시에탄올 (42 μl; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 50을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 51: 4-[2-(2-에톡시에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 2-에톡시에탄올 (76 μl; 0.781 mmol)로 출발하여, 실시예 51을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 52: 4-[4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.19 mmol), 중간체 42.1 및 3-메틸부탄-1-올 (88 μl; 0.773 mmol)로 출발하여, 실시예 52를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 53: 4-[2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 2-시클로펜틸에탄올 (101 μl; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 53을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 54: 4-[4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 3-플루오로프로판-1-올 (59 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 54를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 55: 4-[2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.193 mmol), 중간체 42.1 및 시클로프로필메탄올 (58 mg; 0.773 mmol)로 출발하여, 실시예 55를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 56: 4-[2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 시클로부탄메탄올 (44.8 mg; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 56을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 57: 4-[2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 시클로헥실메탄올 (59,4 mg; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 57을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 58: 4-[4-플루오로-2-(2-메틸프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 2-메틸프로판-1-올 (74 μl; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 58을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 59: 4-[4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (94.3 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 59를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 60: 4-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,2-디플루오로에탄올 (48 μl; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 60을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 61: 4-[4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2-플루오로에탄올 (113.8 μl; 1.84 mmol)로 출발하여, 실시예 61을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 62: 4-[2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (150 mg; 0.395 mmol), 중간체 42.1 및 2-부틴-1-올 (112 mg; 1.578 mmol)로 출발하여, 실시예 62를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 63: 4-[2-(2-시클로헥실에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 2-시클로헥실에탄올 (111 μl; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 63을 실시예 43의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 64: 4-[2-(시클로부틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 시클로부탄올 (53,6 mg; 0.736 mmol) 로 출발하여, 실시예 64를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 65: 4-[2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 시클로펜탄올 (67.3 mg; 0.781 mmol)로 출발하여, 실시예 65를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 66: 4-{4-플루오로-2-[(1-플루오로시클로헥실)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (80 mg; 0.21 mmol), 중간체 42.1 및 (1-플루오로시클로헥실)메탄올 (117 mg; 0.841 mmol)로 출발하여, 실시예 66을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 67: 4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 (R)-4-플루오로-α-메틸벤질 알콜 (74.4 mg; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 67을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 68: rac-4-[4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 DL-1-페닐에탄올 (63 mg; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 68을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 69: 4-(4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 (132 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 69를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 70: 4-{4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 3-메톡시벤질 알콜 (111 mg; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 70을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 71: 4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2-플루오로벤질 알콜 (94.8 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 710을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 72: 4-{4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,3,4-트리플루오로벤질 알콜 (119 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 72를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 73: 4-(4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 (132 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 73을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 74: 4-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 3-(히드록시메틸)-피리딘 (57 mg; 0.515 mmol)으로 출발하여, 실시예 74를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 75: 4-{4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,4,5-트리플루오로벤질 알콜 (123 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 75를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 76: 4-{2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 4-클로로벤질 알콜 (75 mg; 0.515 mmol)로 출발하여, 실시예 76을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 77: 4-{4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.180 mmol), 중간체 42.1 및 4-메틸벤질 알콜 (90 mg; 0.721 0mmol)로 출발하여, 실시예 77을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 78: 4-(4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 (158 mg; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 78을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 79: 4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (110 mg; 0.289 mmol), 중간체 42.1 및 (R)-(+)-1-페닐에탄올 (143 mg; 1.157 mmol)로 출발하여, 실시예 79를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 80: 4-{2-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,3-디플루오로벤질 알콜 (113 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 80을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 81: 4-{2-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,5-디플루오로벤질 알콜 (107 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 81을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 82: 4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
THF (3.5 ml) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 2-플루오로-4-피리딘메탄올 (102 mg; 0.781 mmol)의 혼합물에 THF (0.391 ml) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액을 첨가하였다. 배치를 아르곤 하에 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 배치를 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (38 mg; 0.08 mmol)을 수득하였다.
실시예 83: 4-{4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 3-메틸벤질 알콜 (99 mg; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 83을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 84: 4-{4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 2,3,5-트리플루오로벤질 알콜 (119 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 84를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 85: 4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 3-클로로벤질 알콜 (115 mg; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 85를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 86: 4-{2-[(3,4-디플루오로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 3,4-디플루오로벤질 알콜 (108 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 86을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 87: 4-{4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 (2-메틸-피리딘-4-일)-메탄올 (91 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 87을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 88: 4-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (70 mg; 0.184 mmol), 중간체 42.1 및 (2-클로로-피리딘-4-일)-메탄올 (111 mg; 0.736 mmol)로 출발하여, 실시예 88을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 89: 4-[4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (50 mg; 0.129 mmol), 중간체 42.1 및 3-(히드록시메틸)-피리딘 (57 mg; 0.515 mmol)으로 출발하여, 실시예 89를 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 90: 4-({5-플루오로-2-[4-({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]페녹시}메틸)벤조니트릴
4-(2,4-디플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민 (75 mg; 0.197 mmol), 중간체 42.1 및 4-히드록시메틸-벤조니트릴 (107 mg; 0.789 mmol)로 출발하여, 실시예 90을 실시예 42의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.
하기 표 1은 본 발명의 화합물에 대한 개요를 제공한다:
<표 1>
결과:
<표 2> 본 발명에 따른 화합물의 CDK9 및 CDK2에 대한 억제
IC50 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도) 값은 nM 또는 μM으로 나타내었고, "n.t."는 화합물이 본 검정에서 시험되지 않았음을 의미한다.
①: 화합물 번호
②: CDK9 물질 및 방법의 방법 1. 하에 기재된 바와 같은 CDK9/CycT1 키나제 검정
③: CDK2 물질 및 방법의 방법 2. 하에 기재된 바와 같은 CDK2/CycE 키나제 검정
<표 3> 본 발명에 따른 화합물에 의한 MaTu/ADR, H460, DU145, CACO-2 및 B16F10 세포의 증식의 억제. 모든 IC50 (최대 효과의 50%에서의 억제 농도) 값은 μM으로 나타내었고, "n.t."는 화합물이 본 검정에서 시험되지 않았음을 의미한다.
①: 화합물 번호
②: HeLa 세포 증식의 억제
③: HeLa/MaTu/ADR 세포 증식의 억제
④: H460 세포 증식 (활성 범위)의 억제
⑤: DU145 세포 증식의 억제
⑥: CACO-2 세포 증식의 억제
⑦: B16F10 세포 증식의 억제
<표 4> 본 발명에 따른 화합물의 Caco-2 투과
①: 화합물 번호
②: μM으로 나타낸 시험 화합물의 농도
③: [nm/s]로 나타낸 Papp A-B (Mari)
④: [nm/s]로 나타낸 Papp B-A (Mari)
⑤: 유출 비
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴, 페닐-C1-C3-알킬- 또는 헤테로아릴-C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 히드록시, 시아노, 할로겐, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C6-알콕시-, C1-C3-플루오로알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는
a) C1-C10-알킬 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐, 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) 헤테로시클릴- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-, C2-C3-알케닐-, C2-C3-알키닐-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 페닐 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
e) 헤테로아릴 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
f) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
g) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, 히드록시, -NH2, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 아세틸아미노-, N-메틸-N-아세틸아미노-, 시클릭 아민, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-플루오로알콕시-로부터 선택된 기를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 페닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염,
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 히드록시, C1-C6-알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 할로겐 원자, C1-C3-알킬-, C2-C3-알키닐-, C3-C7-시클로알킬-, 헤테로시클릴-, 페닐로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 또는 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) C3-C7-시클로알킬- 기;
c) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐, 시아노, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시-로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환됨);
d) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐, C1-C3-알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 또는 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 C1-C6-알킬-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기가 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2가로부터 선택된 기를 나타내고;
R3, R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 플루오로 원자, 클로로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R5가
a) C1-C10-알킬- 기 (이는 C2-C3-알키닐-, 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 기는 1개의 할로겐 치환기로 임의로 치환됨);
b) 페닐-C1-C3-알킬- 기 (상기 페닐 기는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨);
c) 헤테로아릴-C1-C3-알킬- 기 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)
로부터 선택된 기를 나타내고;
R6, R7이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 메틸, 히드록시에틸-, 프로판-2-일-, 시클로프로필, 시클로펜틸; 시클로헥실로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐-, 2-에톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-프로폭시페닐-, 2-부톡시-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐, 2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐-, 4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐-, 2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐-, 2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐-, 2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐-, 2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐-, 2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐-, 4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐-, 4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐-, 4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐-, 2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐-, 4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐-, 2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐-, 4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐-, 2-[(4-시아노벤질)옥시]-4-플루오로페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 메틸, 히드록시에틸-, 프로판-2-일, 시클로펜틸로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 4,5-디플루오로-2-메톡시페닐-, 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 3-메톡시피리딘-4-일, 2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 수소 원자, 클로로 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4는 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타낸다. - 제1항 또는 제6항에 있어서,
R1이 메틸, 히드록시에틸-로부터 선택된 기를 나타내고;
R2가 4-플루오로-2-메톡시페닐-, 2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐-, 2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐-, 5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐-로부터 선택된 기를 나타내고;
R3이 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내고;
R4가 수소 원자, 플루오로 원자로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
4-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(프로판-2-일옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3-메톡시피리딘-4-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로헥실술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-플루오로-5-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(3,4-디히드로-2H-크로멘-8-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
2-[(3-{[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-일]아미노}벤질)술포닐]에탄올,
4-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(tert-부틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-메톡시피리딘-3-일)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[5-플루오로-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2H3)메틸옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(3-{[(2-메톡시에틸)술포닐]메틸}페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{4-플루오로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로판-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-N-{3-[(페닐술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로펜틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{5-플루오로-2-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(프로프-2-일술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{5-클로로-3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
N-{3-[(시클로프로필술포닐)메틸]페닐}-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-프로폭시페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(2-부톡시-4-플루오로페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(펜틸옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(헥실옥시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(4-메틸펜틸)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로프로필에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-에톡시에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(3-메틸부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로펜틸에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(3-플루오로프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로부틸메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로헥실메톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-메틸프로폭시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(2-플루오로에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(부트-2-인-1-일옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(2-시클로헥실에톡시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로부틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1-플루오로시클로헥실)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
rac-4-[4-플루오로-2-(1-페닐에톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(3-메톡시벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(4-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-(4-플루오로-2-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(1R)-1-페닐에톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2,3-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2,5-디플루오로벤질)-옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-플루오로피리딘-4-일)메톡시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(3-메틸벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)옥시]페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]-페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3-클로로벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(3,4-디플루오로-벤질)옥시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{4-플루오로-2-[(2-메틸피리딘-4-일)메톡시]-페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-{2-[(2-클로로피리딘-4-일)메톡시]-4-플루오로페닐}-N-{3-[(메틸술포닐)-메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-[4-플루오로-2-(피리딘-4-일메톡시)페닐]-N-{3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}-1,3,5-트리아진-2-아민,
4-({5-플루오로-2-[4-({3-[(메틸술포닐)메틸]페닐}아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]페녹시}메틸)-벤조니트릴
로부터 선택된 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화물의 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 과다증식성 장애, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 적어도 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 포함하는 제약 조합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 불활성이며 비독성인 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 과다증식성 장애, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조합물.
- 제11항에 있어서, 과다증식성 장애, 바이러스 유발 감염성 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 하기 화학식 3 또는 3a의 화합물.
<화학식 3>
<화학식 3a>
상기 식에서, R1, R3 및 R4는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
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