KR20090019796A

KR20090019796A - ＣＤＫ 억제제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘

Info

Publication number: KR20090019796A
Application number: KR1020087028392A
Authority: KR
Inventors: 티모씨 제이. 구찌; 로날드 제이. 돌; 아민 에이. 노마이어
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2009-02-25
Also published as: ECSP088906A; NO20085331L; ZA200809796B; BRPI0712016A2; PE20080071A1; IL195238A0; AU2007268083A1; MX2008014824A; AR061072A1; EP2027127A1; CA2653076A1; CN101495481A; US20070275963A1; TW200817404A; JP2009538304A; RU2008150419A; WO2007139732A1

Abstract

본 발명은, 이의 다수의 양태에서, 사이클린 의존성 키나제("CDK")의 억제제로서의 유용성을 가질 수 있는, 화학식 I의 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 뿐만 아니라 당해 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 화합물은 CDK와 관련된 하나 이상의 질환을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는데 가능한 유용성을 가질 수 있다:

[화학식 I]

피라졸로피리미딘, 사이클린-의존성 키나제 억제제, CDK 관련 질환

Description

ＣＤＫ 억제제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 {Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CDK inhibitors}

본 발명은, 예를 들면, 암, 염증, 관절염, 바이러스 질환, 신경변성 질환(예: 알쯔하이머병), 심혈관 질환 및 진균 질환과 같은 질환을 치료하는데 가능한 유용성을 갖는 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있는 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 기술하고 있다.

단백질 키나제 억제제는, 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제(CDKs), 유사분열물질 활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3β) 등의 억제제와 같은 키나제를 포함한다. 단백질 키나제 억제제는, 예를 들면, 문헌[참조; M. Hale et al in WO02/22610 A1 and by Y. Mettey et al in J. Med. Chem., (2003) 46 222-236]에 기재되어 있다. 사이클린-의존성 키나제는 세포 주기 및 세포 증식 이면의 구동력이 되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 개개의 CDK, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8, CDK9 등은 세포 주기 진행에서 분명한 역할을 수행하며, G1, S 또는 G2M 기 효소 중의 하나로 분류할 수 있다. 조절되지 않는 증식은 암세포를 증명하는 것이며, CDK 작용의 부적절한 조절(misregulation)은 다수의 중요한 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다. CDK2 및 CDK4가 특히 중요한데, 그 이유는 이들의 활성이 다양한 종류의 사람 암에서 종종 부적절하게 조절되기 때문이다. CDK2 활성은 세포 주기의 G1 기를 통해 S 기로의 진행을 위해 필요하며, CDK2는 G1 체크포인트(checkpoint)의 중요한 성분들 중의 하나이다. 체크포인트는 세포 주기 이벤트의 적절한 순서를 유지하는 작용을 하며, 세포가 공격에 응답하거나 증식성 신호에 응답하도록 하는 반면, 암세포에서의 적절한 체크포인트 조절의 실패는 종양발생을 유발시킨다. CDK2 경로는 종양 억제제 기능(예: p52, RB 및 p27) 및 종양유전자 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. 많은 보고서에서 CDK2의 억제제, p27과 조활성화제, 사이클린 E 둘 다가 유방, 결장, 비소세포 폐, 위장, 전립선, 방광, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 난소 및 기타 암에서 각각 과발현 또는 저발현되는 것으로 입증되었다. 이들의 변경된 발현은 증가된 CDK2 활성 수준 및 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰이 CDK2 및 이의 조절된 통로를 약물 발견을 위한 강제적인 표적으로 만들며, 다수의 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 경쟁성인 작은 유기 분자 뿐만 아니라 펩타이드도 문헌에 암의 가능한 치료를 위한 CDK 억제제로서 문헌에 보고되었다. 미국 특허 제6,413,974호의 컬럼 1, 라인 23 내지 컬럼 15, 라인 10에서는 다양한 CDK 및 이들의 각종 형태의 암과의 관계에 대해 잘 기술하고 있다.

CDK 억제제는 공지되어 있다. 예를 들면, 플라보피리돌(하기 화학식)은 사 람 임상 시험이 현재 진행되고 있는 비선택적 CDK 억제제이다[참조: A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol.(1998) 16,2986-2999].

CDK의 기타 공지된 억제제는, 예를 들면, 올로마우신[참조:J. Vesely et al, Eur. J. Biochem.,(1994) 224, 771-786] 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem.,(1997) 243, 527-536]을 포함한다. 미국 특허 제6,107,305호에는 CDK 억제제로서의 특정한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물이 기술되어 있다. '305 특허로부터의 예시적인 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45(2002) 3905-3927] 및 제WO 02/10162호에는 CDK 억제제로서 특정한 아미노티아졸 화합물이 기술되어 있다.

피라졸로피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, 제W0 92/18504호, 제W0 02/50079호, 제W095/35298호, 제W0 02/40485호, 제EP 94304104.6호, 제EP 0628559호(미국 특허 제5,602,136호, 제5,602,137호 및 제5,571,813호와 동일), 미국 특허 제6,383,790호, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull.,(1999) 47 928, J. Med. Chem.,(1977) 20, 296, J. Med. Chem.,(1976) 19 517 및 Chem. Pharm. Bull.,(1962) 10 620]에는 각종 피라졸로피리미딘이 기술되어 있다. 관심있는 다른 공보는 제WO 03/101993호(2003년 12월 11일자로 공개됨), 제WO 03/091256호(2003년 11월 6일자로 공개됨), 및 제DE 10223917호(2003년 12월 11일자로 공개됨)이다.

다수의 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제, 특히 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서의 유용성을 가질 수 있는 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 2003년 9월 3일자로 출원된 계류중인 미국 특허원 제10/654,546호(2004년 3월 18일자로 제WO2004/022561호로서 공개됨) 및 2004년 2월 11일자로 출원된 제10/776,988호(2004년 10월 21일자로 제US2004/0209878호로서 공개됨)에 기술되어 있는 특정 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 전구약물일 수 있다. 상기 특허원 제10/654,546호 및 제10/776,988호는 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.

미국 특허원 제10/654546호 및 제10/776.988호:

미국 특허원 제10/776,988호 및 제10/654,546호는 일반적으로 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다:

위의 화학식에서,

R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬(또는 상기 헤테로아릴의 N-옥사이드), -(CHR⁵)_n-아릴, -(CHR⁵)_n-헤테로아릴,

또는

이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_P-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R²는 R⁹, 알킬, 알케닐, 알키닐, CF₃, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알키닐알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 동일하거나 상이할 수 있고 하기 R⁹의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 R⁹ 그룹으로 치환된 알킬, 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 아릴, 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 헤테로아릴,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서, 상기한 R²에 대한 정의에서 하나 이상의 아릴 및/또는 하나 이상의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, 알킬, 아릴 및 OCF₃으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R³은 H, 할로겐, -NR⁵R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)N(R⁵R⁶), 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서, R³에 대한 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬, 및 R³에 대해 바로 위에서 나타낸 구조의 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF₃, CN, -OCF₃, -(CR⁴R⁵)_POR⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -(CR⁴R⁵)_PNR⁵R⁶, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 단, 헤테로사이클릴 환 위의 질소원자에 인접한 탄소는 -OR⁵ 잔기를 함유하지 않고;

R⁴는 H, 할로 또는 알킬이며;

R⁵는 H, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이고;

R⁶은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_POR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_POR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;

임의로 (i) 잔기 -NR⁵R¹⁰에서 R⁵ 및 R¹⁰, 또는 (ii) 잔기 -NR⁵R⁶에서 R⁵ 및 R⁶은, 함께 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 R⁹ 그룹으로 독립적으로 임의 치환되고;

R⁷은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁸은 R⁶, -OR⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁷, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NHR⁵, 헤테로사이클릴 및 -S(O₂)R⁷로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R⁹는 할로겐, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰, -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

m은 O 내지 4이고;

n은 1 내지 4이며;

p는 1 내지 4이고;

단, R²가 페닐인 경우, R³은 알킬, 알키닐 또는 할로겐이 아니고, R²가 아릴인 경우, R은

이 아니며, 추가로, R이 아릴알킬인 경우, 상기 아릴알킬의 아릴 상의 헤테로아릴 치환체는 3개 이상의 헤테로원자를 함유한다.

추가로, 미국 특허원 제10/654,546호 및 제10/776,988호는 몇 가지 피라졸로피리미딘 화합물을 구체적으로 기술하고 있다.

본 발명:

한 가지 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 피라졸로피리미딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 에스테르를 기술하고 있다.:

위의 화학식 I에서,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서, 상기한 R²의 정의에서 하나 이상의 아릴 및/또는 하나 이상의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, 알킬, 아릴 및 OCF₃으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³은 헤테로사이클릴 잔기:

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서,

X는

-(CHR⁴)_1-3-NH₂;

-(CH₂)_1-3-NHR⁸;

-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂;

-(CH₂)_1-3-O-P(O)(OH)₂.2NMG;

-P(O)(OH)₂.2NMG;

-(CH₂)_1-3-(O-CH₂CH₂)_5OOO-OCH₃;

-CH(CH₂OH)(NH₂);

-CH(CH₂CH₂NH₂)(NH₂);

-(CH₂)_1-3-NHR⁸;

-O-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂;

-(CH₂)_1-3-(O-CH₂CH₂)₂₀₀₀-OCH₃;

-(CHR⁴)-OPO₃H₂.2NMG;

-(CHR⁴)-OPO₃H₂; 및

-0-C(O)-OR¹¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹¹은 H 또는 알킬이며;

R¹²는 H, 할로, 알킬 및 아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, -0-P(O)(OH)₂ 또는 -0-P(O)(OH)₂.2NMG 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R⁴는 H, 할로 또는 알킬이고;

R⁵는 H, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이며;

R⁶은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁷은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루 어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 할로겐, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰ -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H, 할로 또는 알킬이며;

m은 O 내지 4이고;

n은 1 내지 4이고, 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 선택되며;

p는 1 내지 3이고, 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 선택되며;

단, R²가 아릴인 경우, R은

본 명세서에서, NMG는 N-메틸글루카민을 나타낸다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂; -(CH₂)_1-3-NHR⁸; 및 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에 서 선택된다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂이다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CH₂)_1-3-NHR⁸이다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂이다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CH₂)_1-3-O-P(O)(OH)₂.2NMG 또는 -P(O)(OH)₂.2NMG이다.

또 다른 양태에서, R¹¹은 H이다.

또 다른 양태에서, R¹¹은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R¹²는 H이다.

또 다른 양태에서, R¹²는 알킬이다.

또 다른 양태에서, R⁸은 H이다.

또 다른 양태에서, R⁸은 알킬이다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂; -(CH₂)_1-3-NHR⁸; 및 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에 서 선택되며;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이다.

또 다른 양태에서, R³은

이고, 여기서,

R¹¹은 알킬이고;

R¹²는 H이다.

또 다른 양태에서, R²는 할로 또는 알킬이고;

R³은

이고, 여기서,

X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂; -(CH₂)_1-3-NHR⁸; 및 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H이다.

또 다른 양태에서, R²는 할로 또는 알킬이고;

R³은

이고, 여기서,

X는 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂이며;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H이다.

또 다른 양태에서, R²는 할로 또는 알킬이고;

R³은

이고, 여기서,

X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂이며;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H이다.

또 다른 양태에서, R²은 할로 또는 알킬이고;

R³은

이고, 여기서,

X는 -(CH₂)_1-3-NHR⁸이며;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 나타낸 피라졸로피리미딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 에스테르를 기술한다:

.

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 기재하고 본원에 인용한 특허원 제10/654,546호 및 제10/776,988호에 기재된 피라졸로피리미딘 중의 일부의 전구약물일 수 있다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있고, 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 이들은 또한 신경변성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 심혈관 질환, 바이러스 질환 및 진균 질환의 치료에도 유용할 수 있다.

위에서 사용한 바와 같이, 및 본원 명세서 전반에 걸쳐서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 하기한 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:

"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유류"는 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.

"알킬"은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 20개이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄중의 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)₂, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. "알케닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알킬렌"은 위에서 정의한 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.

"알케닐렌"은 위에서 정의한 알케닐 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한 이작용성 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비-제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH₃)=CH- 및 -CH=CHCH₂-을 포함한다.

"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 12개이며, 보다 바람직하게는 쇄중의 탄소수가 약 2 내지 약 4개이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내의 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14개, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 환 원자수가 약 5 내지 약 14개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 환 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 환 원자수가 약 5 내지 약 6개이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근(root) 명칭 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 위에서 정의한 바와 같은 아릴에 융합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 상기한 바와 같은 알킬-아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.

"사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보닐, 아다만틸 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)을 통해 모 핵에 연결된 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.

"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.

"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이다.

"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-알킬-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- 및 -SO₂NY₁Y₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y₁ 및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에 2개의 인접한 탄소 원자상에 2개의 유용한 수소(각각의 탄소상에 하나의 H)로 동시에 대체된 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,

와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH₃)₂- 등이다.

"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 연결된 위에 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴"은, 환 원자수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 환 시스템내의 원자들 중의 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근 명칭(root name) 앞의 접두사인 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내의 특정한 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 잔기는 또한 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴"은 또한 환 시스템상에서 동일한 탄소 원자상에 2개의 유용한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예: 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:

.

"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 잔기에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클레닐"은, 환 시스템내 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자, 단독 또는 조합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템상의 동일한 탄소 원자상에서 2개의 유용한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예: 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:

.

"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.

본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에는 하이드록시 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에는 N 또는 S 그룹도 존재하지 않는다. 따라서, 다음 환에서:

2번 및 5번 탄소에 직접 결합된 -OH 그룹은 존재하지 않는다.

예를 들어 잔기:

와 같은 호변이성체 형태도 본 발명의 특정 양태에서 균등한 것으로 고려되어야 함을 주목한다.

"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.

"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 위에서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.

"하이드록시알킬"은, 알킬이 위에서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시 알킬 그룹의 비제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.

"아실"은, 각종 그룹이 위에서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.

"아로일"은, 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.

"알콕시"는, 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.

"알킬티오"는, 알킬 그룹이 상기한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아릴티오"는, 아릴 그룹이 상기한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.

"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

"아릴설포닐"은 아릴-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성시킨다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 표현은 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.

화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 합성 과정 또는 이의 천연 공급원 또는 배합물로부터 분리된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 정제 기술에 의해 특징화될 수 있기에 충분한 순도로 본원에 기술된 정제 방법 또는 방법들 또는 당해 분야에 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터 분리된 후의 당해 화합물의 물리적 상태를 말한다.

본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소원자를 갖는 것으로 간주됨을 주지해야 한다.

화합물에서 작용 그룹은 "보호된"이라고 명명하며, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.

특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R² 등)가 특정한 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우의 이의 정의는 매번 기타의 발생 경우에서의 이의 정의와 독립적이다.

본원에서 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 망라하는 것으로 의도된다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 또 다른 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예를 들면, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘(예를 들면, 대사적 또는 화학적 프로세스에 의해), 예를 들면, 혈중 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 토의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 전구약물의 용도에 대한 토의는 문헌[참조: T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

예를 들면, 특허원 제10/654,546호의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성시킨 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 특허원 제10/776,988호의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 대체하여 형성시킬 수 있으며, 여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로 수득되는 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다.

미국 특허원 제10/776,988호의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구약물은 아민 그룹내 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐[여기서, R 및 R'는 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇)사이클로알킬, 벤질 또는 R-카보닐이거나, 또는 R-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹(여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다), -C(OY²)Y³(여기서, Y²는 (C₁-C₄)알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복시 (C₁-C₆)알킬, 아미노 (C₁-C₄)알킬 또는 모노 N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬이다), -C(Y⁴)Y⁵(여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고 Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)]과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 및 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함한다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합체(physical association)를 의미한다. 이러한 물리적 연합체는 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂0인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로 임의 전환시킬 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 엠, 카이라(M. Caira) 등의 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 및 물로부터 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조는 이. 씨, 반 톤더(E. C. van Tonder) 등의 문헌[참조: AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)]; 및 에이. 엘. 빙함(A. L. Bingham) 등의 문헌[참조: Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 대표적인 비-제한적 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해하고, 용액을, 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법에 의해 분리함을 포함한다. 예를 들어, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 위에서 언급한 질환들을 억제하여 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 본 발명의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 무기 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 이것은 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염도 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 예를 들면, 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.

예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 피. 스탈(P. Stahl) 등의 문헌[참조: Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; 및 에스 버지(S. Berge) 등의 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of MediClnal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기재는 본원에 참조로 인용된다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르[여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 및 아릴(예를 들면, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐) 중에서 선택된다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 또한, 예를 들면, C_1-20 알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C_6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.

본 발명의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 에스테르는 이의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성체 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물도 본 발명의 영역내에 포함된다.

부분입체이성체 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예: 키랄 알코올 또는 모셔스 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과 반응시킴에 의해 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하며, 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 일부는 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용으로 분리시킬 수 있다.

본 발명의 화합물이 상이한 호변이성체 형태로 존재하는 것이 또한 가능하며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다.

거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태도 본 발명에 포함된다). 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체 또는 라세메이트의 염, 용매화물 및 에스테르에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.

본 발명은, 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 질량 구성원과는 상이한 원자량 또는 질량 구성원을 가진 원자로 대체되어 있다는 사실외에, 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl 각각을 포함한다.

본 발명의 특정의 동위원소적으로-표지된 화합물(예를 들면, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된(예를 들면, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 이들의 제조 및 검출 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 중질 동위원소의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구도)으로부터 초래되는 특정의 치료학적 잇점을 제공함으로써 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절하게 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해 하기 반응식 및/또는 실시예에서 기술한 것들과 유사한 과정으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 다형체 형태, 및 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 에스테르는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적 조성물"은 또한 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 추가의 제제의 목록으로부터 선택된 추가의 제제와 같은 하나 이상(예를 들면, 2개)의 약제학적으로 활성인 제제와 함께 약제학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 벌크 조성물(bulk composition) 및 개개의 용량 단위 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. 벌크 조성물 및 각각의 개개의 용량 단위는 고정된 양의 상술한 "하나 이상의 약제학적으로 활성인 제제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개개의 용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하기 위해 본원에 기술된 방법은 또한 상술한 벌크 조성물 및 개개의 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따르는 화합물은 약리학적 특성을 지니며, 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 사이클린 의존성 키나제, 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3β) 등과 같은 단백질 키나제의 억제제일 수 있다. 사이클린 의존성 키나제(CDK)는 예를 들면, CDC2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9를 포함한다. 본 발명의 신규 화합물은 증식성 질환, 예를 들면, 암, 자가면역 질환, 바이러스 질환, 진균 질환, 신경/신경변성 질환, 관절염, 염증, 항-증식(예를 들면, 안구 망막병증), 신경, 탈모증 및 심혈관 질환의 치료요법에서 유용한 것으로 예측된다. 많은 이러한 질환 및 장애는 이의 내용이 본원에 앞서 인용된 미국 특허 제6,413,974호에 나열되어 있다.

보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기를 포함하는(이에 한정되지 않음) 각종 암의 치료에 유용할 수 있다: 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 포함), 두부 및 목의 암, 식도 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종, 위 암종, 자궁경부 암종, 갑상선 암종, 전립선 암종 및 피부 암종(편평 세포 암종 포함)을 포함하는 암종;

백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 골수종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함하는 림프계의 조혈 종양;

급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구백혈병을 포함하는 골수모양 계통의 조혈 종양;

섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽세포 기원의 종양;

별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양; 및

흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양.

일반적으로, 세포 증식의 조절시 CDK의 주요 역할로 인하여, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 어떠한 질환 과정, 예를 들면, 양성 전립샘비대증, 가족샘종폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 따른 재협착, 비대 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부증, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로서 작용할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 또한 CDK5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 최근의 발견에 의해 제안되는 바와 같이, 알쯔하이머병의 치료에 유용할 수 있다[참조: J. Biochem, (1995) 117, 741-749].

본 발명의 화합물은 세포사멸을 유발시키거나 억제할 수 있다. 세포사멸 반응은 각종 사람 질환에서 비정상이다. 세포 사멸의 조절인자로서 본 발명의 화합물은 암(위에서 언급한 유형의 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 바이러스 감염(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다), HIV에 감염된 개인에서 AIDS 진행의 예방, 자가면역 질환(전신계 낭창, 홍반, 자가면역 중재된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역성 당뇨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 신경변성 질환(알쯔하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축가쪽 경화증, 망막색소변성, 척수근육위축 및 소뇌 변성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다), 골수형성이상질환, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발되거나 알콜 관련된 간 질환, 혈액작용 질환(만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 근육골격 계통의 변성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다), 아스피린 민감성 비부비동염, 낭섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 수 있다.

CDK의 억제제로서 본 발명의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 바이러스 감염(HIV, 사람 파필로마 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 암의 화학예방(chemoprevention)에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이원성 현상의 개시를 차단하거나, 또는 이미 발생한 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.

본 발명의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제 C, her2, raf 1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee1 키나제, Src 및 Abl의 억제제로서 작용할 수 있으므로, 다른 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함으로써 CDK와 관련된 질환 또는 상태를 지닌 포유동물(예를 들면, 사람)을 치료하는 방법이다.

바람직한 용량은 본 발명의 화합물 약 0.001 내지 500mg/체중 kg/일이다. 특히 바람직한 용량은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.01 내지 25mg/체중 kg/일이다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선 치료요법, 및/또는 세포정지제, 세포독성제{예를 들면, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다}; 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드); 토포이소머라제 I 억제제{예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타 또는 토포테칸}; 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬 제제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사제(예: 메톡스트렉세이트); 알킬화제{(예: 테모졸로마이드(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션으로부터의 TEMODAR^TM), 사이클로포스파미드}; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제{예: SARASAR^TM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션), 티피파르니브(얀센 파마슈티칼스에서 시판하는 Zarnestra^® 또는 R115777), L778123(뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재하는 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), 또는 BMS 214662(뉴저지주 프린스톤에 소재하는 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)}; 신호 전달 억제제{예: 영국에 소재하는 아스트라 제네카 파마슈티칼스로부터 시판되는 이레싸^®(Iressa^®), 타르세바^®(Tarceva^®: EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), 글리벡^®(Gleevec^®)(뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스로부터의 C-abl 키나제 억제제)}; 예를 들면 인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판)과 같은 인터페론; 호르몬 치료요법 배합물; 아로마타제 배합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산 및 겜시타빈으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 항암제와 같은 하나 이상의 항암 치료와 조합하여 (함께, 동시에, 고정 투여량으로 또는 연속적으로 또는 하나의 형태 또는 하나 이상의 형태(제형)로 투여)시 유용할 수 있다.

다른 항암제(항-신생물제로서도 공지됨)는 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴(프랑스 소재의 사노피-신테라보 파마슈티칼스에서 시판하는 엘록사틴^TM; ELOXATIN^TM), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스^®(브리스톨-마이어스 스퀴브로부터의 세툭시마브), 리포소말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225[독일 다름슈타트 소재의 머크 케이지에이에이(Merck KGaA)에서 시판] 및 캄패쓰(Campath)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 테모졸로마이드 및/또는 방사선 치료요법과의 조합시(함께, 동시에 또는 연속해서) 특히 유용할 수 있다.

고정 투여량으로 제형화되는 경우, 이러한 배합 산물은 본원에 기술된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 다른 약제학적 활성제 또는 치료제를 사용한다. 예를 들어, CDC2 억제제 올로무신은 세포사멸을 유발하는데 있어서 공지된 세포독성제와 함께 상승적으로 작용하는 것으로 밝혀졌다[참조: J. Cell Sci.,(1995) 108, 2897]. 본 발명의 화합물은, 또한 배합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 제한되지 않으며; 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제의 투여전 또는 투여후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 사이클린-의존성 키나제 억제제인 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제의 투여 순서에 영향을 받는다[참조: Cancer Research,(1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련가 및 주치의의 기술내에 있다.

따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료 및 항암제를, 화합물/치료가 목적하는 치료학적 효과를 가져오는 양으로 포함하는 배합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 후술되는 예시한 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염들을 사용하여 수행하였다.

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및, 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압축 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 기술분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch)속에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.

바람직하게는 당해 화합물은 경구 또는 정맥내 투여된다. 또한, 배합 투여 방법이, 특히 배합 제제가 치료에 사용되는 경우에, 사용될 수 있다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.

단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라, 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg으로 변하거나 조절될 수 있다.

사용된 실제 용량은 치료되는 환자의 요구도 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 기술내에 있다. 편의상, 총 일일 용량은 분할될 수 있으며, 필요할 경우, 하루동안에 소량씩 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 치료되는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 500mg/일, 바람직하게는 1mg/일 내지 200mg/일의 2 내지 4회 분할된 투여량의 범위일 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)이다.

본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료요법 및/또는 항암제를 포함하는 키트로서, 여기서 둘 이상의 성분의 양은 목적하는 치료 효과를 가져오는 양이다.

본원에 기술된 발명은 기술내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 제조 실시예 및 실시예에 의해 예시된다. 다른 대사 경로 및 유사한 구조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.

실시예 1

테트라하이드로푸란("THF")(0.1ml) 중의 N-t-Boc-알라닌(0.09g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 카보닐디이미다졸(0.88g)로 처리하였다. 출발 알콜(0.2g)(WO 제2004/022561호에서 제조됨) 및 나트륨 이미다졸리드(0.012g)을 반응 혼합물에 가하고, 수득한 혼합물을 밀폐된 튜브 속에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 포화 NH₄Cl로 퀀칭(quenching)시켰다. 유기층을 물 및 포화 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하 에 농축하였다. 조 생성물을 10:1 CH₂Cl₂ 용액을 용출제로 사용하여 제조 박층 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물(0.05g, 19% 수율)을 수득하였다. LCMS: M+H= 619.

순수한 생성물(0.05g)을 MeOH 중의 4M HCl(0.5mL)의 용액 중에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 용액 중의 20% MeOH로 희석시키고, 0.2g NaHCO₃으로 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 제조 TLC로 정제하여 순수한 생성물(0.01g, 25% 수율)을 수득하였다. LCMS: M+H= 519.

유사한 공정에 의해, 표 2의 칼럼 2에서 화합물 및 표 2의 칼럼 3에서 적절한 아미노산을 단지 치환시켜, 표 2의 칼럼 4에서 나타낸 화합물들을 제조하였다.

검정:

본 발명의 화합물에 대한 검정은 다음과 같이 수행될 수 있다. 상세한 설명이 미국 특허 제7,119,200호에 또한 기재되어 있다.

바큘로바이러스(baculovirus) 작제:

사이클린 A 및 E를, 아미노-말단에서 5개의 히스티딘 잔기를 가하면서, PCR로 pVL1393[제조원: 미국 캘리포니아주 라 졸라(La Jolla) 소재의 Pharmingen] 내로 클로닝하여, 니켈 수지 상에서 정제하도록 한다. 발현된 단백질의 크기는 대략 46kDa (사이클린 E) 및 50kDa (사이클린 A)이다. CDK2는 또한 카복시-말단(YDVPDYAS)에서 해마글루티닌 에피토프 태그(haemaglutinin epitope tag)를 첨가하면서, PCR에 의해 pVL1393 내로 클로닝하였다. 발현된 단백질의 크기는 대략 34kDa이다.

효소 생산:

사이클린 A, E 및 CDK2를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 동일한 다중 감염도(MOI=5)에서 SF9 세포내로 48시간 동안 동시-감염시킨다. 세포를 1000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여 수거하고 나서, 사이클린을 함유하는(E 또는 A) 펠렛(pellet)을 빙상에서 펠렛 용적의 5배인 용적으로, 50mM Tris pH 8.0, 150mM NaCl, 1% NP40, 1mM DTT 및 프로테아제 억제제(제조원: 독일 만하임에 소재하는 Roche Diagnostics GmbH)를 함유하는 용해 완충액 속에서 30분 동안 용해한다. 용해물을 15000 RPM에서 10분 동안 회전시키고 상층액을 보유한다. 5ml의 니켈 비드(SF9 세포 1리터에 대해)를 분해 완충액(제조원: 독일 Qiagen GmbH) 중에서 3회 세척한다. 이미다졸을 바큘로바이러스 상층액에 20mM의 최종 농도가 되도록 가한 다음, 4℃에서 45분 동안 니켈 비드로 배양한다. 단백질을 250mM 이미다졸을 함유하는 용해 완충액으로 용출시킨다. 용출물을 50mM 트리스(Tris) pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCl₂, 100μM 나트륨 오르토바나데이트 및 20% 글리세롤을 함유하는 키나제 완충액 2리터 속에서 밤새 투석한다. 효소를 -70℃에서 분취량으로 저장한다.

시험관내 키나제 검정:

사이클린 E/CDK2 키나제 검정을 저 단백질 결합 96-웰 플레이트(뉴욕 코닝에 소재하는 Corning Inc.)에서 수행한다. 효소를 50mM 트리스 pH 8.0, 10mM MgCl₂, 1mM DTT 및 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 키나제 완충액 속에서 50㎍/ml의 최종 농도로 희석시킨다. 이들 반응에 사용된 기질은 히스톤 H1(제조원: 영국 소재의 Amersham)으로부터 기원한 바이오티닐화된 펩타이드이다. 기질을 빙상에서 해동시키고 키나제 완충액속에서 2μM로 희석시킨다. 화합물을 10% DMSO 속에서 목적한 농도로 희석시킨다. 각각의 키나제 반응을 위해, 20㎕의 50㎍/ml의 효소 용액(1㎍의 효소) 및 20㎕의 2μM 기질 용액을 혼합한 후, 시험을 위해 각각의 웰(well)에서 희석된 화합물 10㎕와 합한다. 키나제 반응을 50㎕의 2μM ATP 및 0.1μCi의 33P-ATP(제조원: 영국 소재의 Amersham)를 첨가하여 개시한다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한다. 0.1% 트리톤(Triton) X-100, 1mM ATP, 5mM EDTA 및 5mg/ml의 스트렙트아비딘 피복된 SPA 비드(제조원: 영국 소재의 Amersham)을 함유하는 정지 완충액 200㎕를 15분 동안 가하여 정지시킨다. 이어서, SPA 비드를 필터메이트 유니버설 하베스터(Filtermate universal harvester: 제조원: Packard/Perkin Elmer Life Sciences)를 사용하여 96-웰 GF/B 여과기 플레이트(제조원: Packard/Perkin Elmer Life Sciences)상에 포획시킨다. 비 특이적 신호는, 비드를 2M NaCl로 2회 및 1% 인산과 2M NaCl로 2회 세척하여 제거한다. 이어서, 방사활성 신호를 TopCount 96 웰 액체 신틸레이션 계수기(제조원: Packard/Perkin Elmer Life Sciences)을 사용하여 측정하였다.

IC ₅₀ 측정:

억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 2회 산출한 억제 데이터로부터 용량-반응 그래프를 도시한다. 화합물의 농도를, 처리한 샘플의 CPM을 처리하지 않은 샘플의 CPM으로 나누어 계산한 키나제 활성 %에 대해 도시한다. IC₅₀ 값을 생성시키기 위해, 이후에 용량-반응 그래프를 표준 S자 그래프에 대해 조정하고 IC₅₀ 값을 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)으로 유도한다.

본 발명이 위에서 나타낸 특정 양태들과 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안, 변형 및 변화는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:

상기식에서,

R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴알킬(또는 상기 헤테로아릴의 N-옥사이드), -(CHR⁵)_n-아릴, -(CHR⁵)_n-헤테로아릴,

이고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_P-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R²는 R⁹, 알킬, 알케닐, 알키닐, CF₃, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알키닐알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 동일하거나 상이할 수 있고 하기 R⁹의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 R⁹ 그룹으로 치환된 알킬, 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 아릴, 동일하거나 상이할 수 있고 페닐, 피리딜, 티오페닐, 푸라닐 및 티아졸로 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합된 헤테로아릴,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서, 상기한 R²의 정의에서 하나 이상의 아릴 및/또는 하나 이상의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -S(O₂)R⁶, -S(O₂)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, CF₃, 알킬, 아릴 및 OCF₃으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³은 헤테로사이클릴 잔기:

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,

여기서,

X는

-(CHR⁴)_1-3-NH₂;

-(CH₂)_1-3-NHR⁸;

-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂;

-(CH₂)_1-3-O-P(O)(OH)₂.2NMG;

-P(O)(OH)₂.2NMG;

-(CH₂)_1-3-(O-CH₂CH₂)_5OOO-OCH₃;

-CH(CH₂OH)(NH₂);

-CH(CH₂CH₂NH₂)(NH₂);

-(CH₂)_1-3-NHR⁸;

-O-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂;

-(CH₂)_1-3-(O-CH₂CH₂)₂₀₀₀-OCH₃;

-(CHR⁴)-OPO₃H₂.2NMG;

-(CHR⁴)-OPO₃H₂; 및

-0-C(O)-OR¹¹로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹¹은 H 또는 알킬이며;

R¹²는 H, 할로, 알킬 및 아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, -0-P(O)(OH)₂ 또는 -0-P(O)(OH)₂.2NMG 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

R⁴는 H, 할로 또는 알킬이고;

R⁵는 H, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이며;

R⁶은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -SO₃H, -SR¹⁰, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁴R⁵, -C(R⁴R⁵)_p-R⁹, -N(R⁵)Boc, -(CR⁴R⁵)_pOR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁵, -SO₃H, -SR⁵, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁴R⁵, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;

임의로 (i) 잔기 -NR⁵R¹⁰에서 R⁵ 및 R¹⁰, 또는 (ii) 잔기 -NR⁵R⁶에서 R⁵ 및 R⁶은, 함께 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 R⁹ 그룹으로 독립적으로 임의 치환되고;

R⁷은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 각각의 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있고, 각각의 잔기는 할로겐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, CF₃, OCF₃, CN, -OR⁵, -NR⁵R¹⁰, -CH₂OR⁵, -C(O₂)R⁵, -C(O)NR⁵R¹⁰, -C(O)R⁵, -SR¹⁰, -S(O₂)R¹⁰, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R¹⁰, -N(R⁵)C(O)R¹⁰ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루 어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 할로겐, -CN, -NR⁵R¹⁰, -C(O₂)R⁶, -C(O)NR⁵R¹⁰ -OR⁶, -SR⁶, -S(O₂)R⁷, -S(O₂)NR⁵R¹⁰, -N(R⁵)S(O₂)R⁷, -N(R⁵)C(O)R⁷ 및 -N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H, 할로 또는 알킬이며;

m은 O 내지 4이고;

n은 1 내지 4이고, 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 선택되며;

p는 1 내지 3이고, 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 선택되며;

단, R²가 아릴인 경우, R은
이 아니며, 추가로, R이 아릴알킬인 경우, 상기 아릴알킬의 아릴 상의 헤테로아릴 치환체는 3개 이상의 헤테로원자를 함유한다.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂;

-(CH₂)_1-3-NH(R⁸); 및

-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂인 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CH₂)_1-3-NHR⁸인 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂인 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CH₂)_1-3-O-P(O)(OH)₂.2NMG 또는 -P(O)(OH)₂.2NMG인 화합물.
제1항에 있어서, R¹¹이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R¹¹이 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R¹²가 H인 화합물.
제1항에 있어서, R¹²가 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R⁸이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R⁸이 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂;

-(CH₂)_1-3-NHR⁸; 및

-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H인 화합물.
제1항에 있어서, R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂;

-(CH₂)_1-3-NHR⁸; 및

-(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹¹은 알킬이고;

R¹²는 H인 화합물.
제1항에 있어서,

R²가 할로 또는 알킬이고;

R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂; -(CH₂)_1-3-NHR⁸ 및 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂로 이루어진 그 룹 중에서 선택되고;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3-NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H인 화합물.
제1항에 있어서,

R²가 할로 또는 알킬이고;

R³이

이고,

여기서, X는 -(CH₂)_1-3-N(R⁸)₂이고;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H인 화합물.
제1항에 있어서,

R²가 할로 또는 알킬이고;

R³이

이고,

여기서, X는 -(CHR⁴)_1-3-NH₂이고;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H인 화합물.
제1항에 있어서,

R²가 할로 또는 알킬이고;

R³이

이고,

여기서, X는 -(CH₂)_1-3-NHR⁸이고;

R¹¹은 H이고;

R¹²는 H이고;

n은 1이고;

p는 1 또는 2이고;

R⁸은 H, 알킬, -(CH₂)_1-3-NH₂,

로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹³은 H인 화합물.
다음 화학식의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 에스테르:

.
환자에서 하나 이상의 사이클린 의존성 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도.
환자에서, 하나 이상의 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 약제 학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도.
제21항에 있어서, 키나제가 사이클린 의존성 키나제인 용도.
제22항에 있어서, 사이클린 의존성 키나제가 CDK1, CDK2 또는 CDK9인 용도.
제23항에 있어서, 키나제가 CDK2인 용도.
제21항에 있어서, 키나제가 유사분열물질 활성화된 단백질 키나제(MAPK/ERK)인 용도.
제21항에 있어서, 키나제가 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타)인 용도.
제21항에 있어서, 상기 질환이, 편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 머리 및 목, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암;

백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 다발 골수종, 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma);

급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;

섬유육종 및 횡문근육종;

머리 및 목, 외투층 세포 림프종, 다발 골수종;

별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 및

흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
포유동물에서, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, (i) 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르인 제1 화합물의 양; 및 (ii) 항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 양을 포함하는 배합물의 용도.
제28항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 용도.
제28항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, 이레싸^®(Iressa^®), 타르세바^®(Tarceva^®), EGFR에 대한 항체, 글리벡^®(Gleevec^®), 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔 란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 엘록사틴^TM(ELOXATIN^TM), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스^®, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캄패쓰로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용도.
하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된, 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
제31항에 있어서, 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, 이레싸^®, 타르세바^®, EGFR에 대한 항체, 글리벡^®, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 엘록사틴^TM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토 레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스^®, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캄패쓰로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항암제 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
환자에서 하나 이상의 사이클린 의존성 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제31항의 약제학적 조성물의 용도.
포유동물에서 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, (i) 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르인 제1 화합물의 양; 및 (ii) 테모졸로미드를 포함하는 배합물의 용도.
제34항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 용도.
(i) 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 (ii) 테모졸로미드를 포함하는 약제학적 조성물.
환자에서 하나 이상의 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제36항의 약제학적 조성물의 용도.
제37항에 있어서, 키나제가 사이클린 의존성 키나제인 용도.
키나제와 관련된 하나 이상의 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제36항의 약제학적 조성물의 용도.
암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제36항의 약제학적 조성물의 용도.
암 치료용 의약을 제조하기 위한, 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도.
제41항에 있어서, 상기 암이, 편평 세포 암종을 포함하는, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 머리 및 목, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암;

백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 다발 골수종, 및 버켓 림프종;

급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병;

섬유육종, 횡문근육종;

머리 및 목, 외투층 세포 림프종, 다발 골수종;

별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종; 및

흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
암을 치료하기 위한, (i) 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르; 및 (ii) 항암제인 제2 화합물을 포함하는 배합물의 용도.
제43항에 있어서, 방사선 치료요법을 추가로 포함하는 용도.
제43항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클 로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, 이레싸^®, 타르세바^®, EGFR에 대한 항체, 글리벡^®, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 엘록사틴^TM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스^®, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세 메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캄패쓰로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용도.
암을 치료하기 위한, (i) 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 (ii) 테모졸로미드를 포함하는 배합물의 용도.
하나 이상의 제19항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물.
제47항에 있어서, 항암제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제48항에 있어서, 항암제가 세포정지제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토스타, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메톡스트렉세이트, 테모졸로마이드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, 이레싸^®, 타르세바^®, EGFR에 대한 항체, 글리벡^®, 인트론, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 무스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스 트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 엘록사틴^TM, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 포르피머, 에르비툭스^®, 리포좀, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캄패쓰로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제학적 조성물.
환자에서 하나 이상의 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제19항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또 는 전구약물의 용도.
환자에서 하나 이상의 키나제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제47항의 약제학적 조성물의 용도.