WO2002050079A1 - Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3) - Google Patents

Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3) Download PDF

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Grégoire Prevost
Marie-Odile Lonchampt
Sun Kim
Barry Morgan
Gérard Ulibarri
Christophe Thurieau
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Definitions

  • CDK Cyclin-dependent kinase
  • GSK-3 glycogen svnthase kinase-3
  • the subject of the present invention is new inhibitors of cyclin-dependent kinases, and in particular of cyclin B1 / cdc2, and of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • CDK1-X The enzyme cdc2 is also called CDK1 (Meijer et al., Ewr. /. Biochem. (1997), 243, 527-536).
  • CDK3 each of the CDKs is specifically associated with one or more members of the cyclin family:
  • CDK9 - cyclin T: CDK9.
  • the CDK partners of cyclins F, G and I have not yet been identified.
  • Other kinases close to cdc2 and other cyclins have been identified and the characterization of their functions is in progress, for example in parasites (Le Roch et al., /. Biol. Chem. (2000), 275, 8952 -8958) or in herpes viruses (Card et al., EMBO (2000), 19, 2877-2888).
  • CDKs are controlled by two other families of enzymes which work in opposition (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228).
  • the first groups kinases such as Weel and Mikl which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385).
  • the second groups together phosphatases such as the Cdc25 family which activates certain CDKs by dephosphorylating the tyrosine and threonine residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
  • CDKs Many compounds blocking the kinase activity of CDKs are known (Meijer and Kim, Methods Enzymol. (1997), 283, 113-128). They are being studied in several therapeutic fields such as oncology to prevent the division of tumor cells (McDonald and el-Deiry, Int. J. Oncol. (2000), 16, 871-886), neurobiology to prevent natural apoptosis or chemo-induced normal cells (e.g. neurons) (Maas et al., J. Neurochem. (1998), 70, 1401-1410; Park et al., J. Neurosci.
  • Cyclin-dependent kinase inhibitors are therefore likely to be used as drugs, in particular in the treatment of the diseases / disorders described. in Meijer et al., Pharmacol. Ther. (1999); 82, 279-284, and in particular:
  • neurodegenerative diseases for example tauopathies and in particular Alzheimer's disease
  • CDK inhibitors • and more generally in the treatment of all diseases / disorders corresponding to reported uses for CDK inhibitors.
  • the glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) enzyme (Parker et al., Eur. J. Biochem. (1983), 130, 227-234) is a serine / threonine kinase enzyme.
  • GSK-3 glycogen synthase kinase-3
  • the ⁇ isoform encodes a 51 kd polypeptide.
  • the ⁇ isoform codes for a 47 kd polypeptide having an amino acid homology of 85% with GSK-3 ⁇ (Woodgett, EMBO (1990), 9, 2431-2438).
  • the levels of messenger expression for the ⁇ and ⁇ isoforms of GSK-3 are predominant in the testes, thymus, prostate and ovaries but low in the lung and kidney. Analysis of protein detection in different tissues shows a lack of correlation between transcription and translation (Lau et al., J. Pept. Res. (1999), 54, 85-91).
  • GSK-3 is in an activated form in cells where it inhibits Glycogen synthase by direct phosphorylation (Eldar-Finkelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996), 93, 10228-10233) (3) .
  • Insulin inhibits GSK-3 and activates glycogen synthase.
  • the inhibition of GSK-3 can be observed with other growth factors such as Y Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) or VEpidermal Growth Factor (EGF).
  • IGF-I Insulin-like Growth Factor-I
  • EGF VEpidermal Growth Factor
  • GSK-3 participates in other biological processes including cell cycle control (Diehl et al., Ge ⁇ es & Dev. (1998), 12, 3499-3511), the cellular distribution of ⁇ -catenin (Yost et al., Genes & Dev. (1996), 10, 1443-1454), cell survival and activation of Nf-kappaB in the control of apoptosis (Hoeflich et al., Nature (2000), 406, 86-90), glucose metabolism (Summers et al., /. Biochem. (1999), 274,17934-17940), phosphorylation of the tau protein (Spittaels et al., J. Biol. Chem., 27 September 2000), or the dynamics of microtubules (Krylova et al., /. Cell Biol. (2000), 151 (1), 83-94).
  • cell cycle control Diehl et al., Ge ⁇ es & Dev. (1998), 12, 3499-35
  • lithium a therapeutic agent used in the treatment of depression for many years, which is a direct inhibitor of GSK-3; in addition to these effects on depression, lithium can modulate the proliferation of normal or tumor cells (Cui et al., Brain Res. Dev. Brain Res. (1998), 111 (2), 177-88);
  • CDK inhibitors except those derived from purines, which are reported to be potent inhibitors of GSK-3 (Meijer, Supplement to Cancer Clinical Research (November 2000), 6, Proceedings of the NCI-EORTC - ACCR Symposium, 043).
  • CDKs which are not inhibitors of GSK-3, such as derivatives of purines (roscovitine, olomucine, purvalanol ...) and butyrolactone.
  • the specific inhibition values of different products on the two classes of enzymes are reported in Leclerc et al., /. Biol. Chem., September 2000.
  • neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease
  • tauopathies pathologies where the tau protein is hyperphosphorylated as in Alzheimer's disease or certain dementias;
  • triazolopyrazine derivatives of simpler structures were already used in therapy, for example as phosphodiesterase inhibitors (US patents 3,846,423 and US 3,865,824), as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists (patent applications).
  • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, a formyl, cyano, nitro, guanidinoaminomethylenyl, (1, 3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl or heteroaralkylcarbonyl radical, or a radical
  • L represents an alkylene radical and R and R are chosen
  • 1 9 independently from a hydrogen atom and an alkyl radical or R and R taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being independently chosen from the group consisting of - CH 2 -, -NR -, -S- and -O-, R representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • X represents a hydrogen atom, an alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo or aralkylthioxo radical, or also a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more chosen radicals among the alkyl, hydroxy and amino radicals, an aralkyl radical in which the aryl radical is optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom, the cyano radical, the nitro radical and the alkyl or alkoxy radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R represents a hydrogen atom, or then R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members,
  • Y represents NH or an oxygen atom
  • Z represents a bond or an alkyl or alkylthioalkyl radical
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by radicals chosen independently from a halogen atom, the cyano radical, the nitro radical, an alkyl or alkoxy radical and a NR 7 R 8 radical in which R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being independently chosen from the group consisting of - CH 2 -, -NR 9 -, -S- and -O-, R 9 independently representing each time that it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical, or Ar represents a heterocyclic aryl radical with 5 or 6 members and whose heteroatom (s) are chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, said heteroatoms possibly being oxidized (Ar can represent, for example, the oxidopyridyl radical ) and said heterocyclic aryl radical which may be optionally substituted
  • CDK cyclin dependent kinases
  • the compounds of general formula (I) can be used to prepare a medicament intended to inhibit both cyclin-dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) .
  • CDK cyclin-dependent kinases
  • GSK-3 glycogen synthase kinase-3
  • alkyl when no further details are given, is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • cycloalkyl when it is not given more precision, is meant a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms.
  • carbocyclic or heterocyclic aryl when it is not given more precision, is meant a carbocyclic or heterocyclic system comprising from one to three condensed rings of which at least one is an aromatic ring, a system being said to be heterocyclic when l 'at least one of the cycles which compose it includes one or more heteroatoms (O, N or S).
  • aryl when it is not given more precision, one understands a carbocyclic aryl radical.
  • heteroaryl is meant a heterocyclic aryl radical.
  • alkylcarbonyl aralkylcarbonyl, heteroaralkylcarbonyl, alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo, aralkylthioxo, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and dialkylaminoalkyl meant respectively the alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl, heteroaralkylcarbonyl, alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo, aralkylthioxo, hydroxyalkyl , alkylthioalkyle, aralkyle, heteroaralkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle and dialkylaminoalkyle whose radicals aryl, heteroaryl and alkyl have the meanings indicated previously.
  • linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl radicals.
  • Cycloalkyl is understood to mean in particular the cyclopropyl and cyclohexyl radicals.
  • carbocyclic aryl is meant in particular the phenyl and naphthyl radicals.
  • heterocyclic aryl in particular the pyrrolyl, furannyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl and quinolyl.
  • halogen is meant the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • pharmaceutically acceptable salt means in particular the addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the compounds according to the present invention may contain asymmetric carbon atoms. Consequently, the compounds according to the present invention have two possible enantiomeric forms, that is to say the “R” and “S” configurations.
  • the present invention includes the two enantiomeric forms and all combinations of these forms, including the "RS” racemic mixtures. For the sake of simplicity, when no specific configuration is indicated in the structural formulas, it should be understood that the two enantiomeric forms and their mixtures are represented.
  • the compounds of general formula (I) defined above, or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicament intended to treat the following diseases / disorders / natural phenomena: tumor proliferation, proliferation of normal cells, l alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, spontaneous or induced apoptosis of normal cells (ischemia), meiosis, fertilization, oocyte maturation, viral or retroviral infections ( herpes, AIDS, cytomegalo virus), neurodegenerative diseases (for example tauopathies including Alzheimer's disease), proliferation of parasites (proliferation of protozoa, for example Trypanosomes, Toxoplasmas or Plasmodium) and myopathies.
  • diseases / disorders / natural phenomena tumor proliferation, proliferation of normal cells, l alopecia, alopecia induced by exogenous products, radio-induced alopecia, spontaneous or induced apoptosis of normal cells (ischemia), meiosis, fertilization
  • the compounds of general formula (I) defined above, or their pharmaceutically acceptable salts can be used to prepare a medicament intended to treat the following diseases / disorders / natural phenomena: tumor proliferation, proliferation of normal cells, in particular especially restenosis, and tauopathies including Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention will be such that they have at least one of the following characteristics:
  • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, a formyl, cyano, nitro, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl, alkylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, or also a radical -L- NR R in which L
  • R and R are independently chosen from a
  • X represents a hydrogen atom, an alkylthio or alkylthioxo radical, or also a NR R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more amino radicals, an aralkyl radical the aryl radical of which is optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or then R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 6 -, -S- and -O-, R 6 independently representing each time
  • the compounds according to the invention will be such that they have at least one of the following characteristics:
  • A represents a halogen atom, a formyl radical, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidènemethyl or alkylcarbonyl, or a radical -L-NR ⁇ 2 in which L represents a methylene radical and R 1 and R 2 are chosen independently from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group consisting of -CH 2 -, -NR 3 - and -O-, R 3 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical; • X represents an alkylthio or alkylthioxo radical, or also a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by radicals independently chosen from a halogen atom and a radical NR 7 R 8 in which R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl or R radical 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group composed of -CH 2 -, -NR 9 - and -O-, R 9 independently representing each time that it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively Ar represents a heterocyclic aryl radical having 5 or 6 members and the heteroatom (s) of which are chosen from nitrogen atoms and d oxygen, said heteroatoms possibly being oxidized and said heterocyclic aryl radical possibly being substituted by one or more radicals chosen independently from alkyl, amine radicals oalkyl, alkylaminoalkyl and dialkylaminoalkyl.
  • the compounds according to the invention will be such that they have at least one of the following characteristics:
  • A represents a halogen atom, a formyl radical, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidènemethyl or alkylcarbonyl, or also a radical -L-NR J R 2 in which L represents a methylene radical and R 1 and R 2 are chosen
  • R 1 9 independently from a hydrogen atom and an alkyl radical or R and R taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being independently chosen from the group consisting of - CH 2 -, -NR 3 - and -O-, R 3 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical; • X represents an alkylthio (and preferably methylthio) or alkylthioxo (and preferably methylthioxo) radical, or also a NR 4 R 5 radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical (and preferably cyclohexyl ) optionally substituted by one or more amino radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical (said carbocyclic aryl radical preferably being a phenyl radical) optionally substituted from 1 to 3 times by radicals chosen independently from a halogen atom and a radical NR 7 R 8
  • R and R independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being chosen independently from the group consisting of -CH 2 - and -NR 9 -, R 9 representing independently each time it involves an alkyl radical, or alternatively
  • Ar represents a heterocyclic aryl radical containing 5 or 6 members and of which the heteroatom (s) are chosen from nitrogen and oxygen atoms (said heterocyclic aryl radical preferably being a pyridyl radical), said heteroatoms possibly being oxidizable and said heterocyclic aryl radical possibly being optionally substituted by one or more radicals chosen independently from the radicals alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and dialkylaminoalkyl.
  • A represents a formyl, cyano, nitro, guanidinoaminomethylenyl, (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl, alkylcarbonyl, aralkylcarbonyl or heteroaralkylcarbonyl radical, or a radical -L-NR ⁇ 2 in which L represents a
  • R and R are independently chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical or R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom which carries them form a 5- to 7-membered heterocycle, the members complementary being independently selected from the group consisting of -CH 2 -, -NR 3 -, -S- and -O-, R 3 representing independently each time it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • X represents a hydrogen atom, an alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo or aralkylthioxo radical, or also a NR 4 R radical in which R 4 represents an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl, hydroxy and amino radicals, an aralkyl radical in which the aryl radical is optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom, the cyano radical, the nitro radical and the alkyl or alkoxy radicals, or alternatively R represents a heteroaryl radical or heteroarylalkyl, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or then R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a 5- to 7-membered heterocycle,
  • Z represents a bond or an alkyl or alkylthioalkyl radical
  • Ar represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted from 1 to 3 times by radicals chosen independently from a halogen atom, the cyano radical, the nitro radical, an alkyl or alkoxy radical and a NR 7 R 8 radical in which R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R 7 and R 8 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 members, the complementary members being independently chosen from the group consisting of - CH 2 -, -NR 9 -, -S- and -O-, R 9 independently representing each time that it intervenes a hydrogen atom or an alkyl radical, or alternatively Ar represents a heterocyclic aryl radical having 5 or 6 links and the heteroatom (s) of which are chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, said heteroatoms possibly being oxidized (Ar may represent, for example, the oxidopyridyl radical) and said aryl radical heterocyclic which may be optionally
  • Z represents an alkyl or thioalkyl radical
  • X represents a radical NR 4 R 5 in which R 4 represents an aralkylthio, aralkylthioxo or hydroxyalkyl radical, one of the alkyl, alkylthio or alkylthioxo radicals containing from 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl radical optionally substituted by one or radicals chosen from alkyl, hydroxy and amino radicals, an aralkyl radical in which the aryl radical is optionally substituted by one or more radicals chosen from a halogen atom and the alkyl or alkoxy radicals, or alternatively R 4 represents a heteroaryl or heteroarylalkyl radical, the heteroaryl radical of the heteroaryl or heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more alkyl radicals and R 5 represents a hydrogen atom, or else R 4 and R 5 taken together with the nitrogen atom which carries them form a heterocycle of 5 to 7 links, the complementary links being chosen independently from the
  • the invention relates, as medicaments, to the compounds of Examples 3 to 33.
  • compositions comprising, as active principle, at least one compound of general formula (II), one of the compounds of Examples 3 to 33 or a pharmaceutically acceptable salt of one of the latter.
  • compounds of general formula (II) or their salts or one of the compounds of Examples 3 to 33 or a salt of one of these are also relates to pharmaceutical compositions.
  • compositions containing a compound of the invention can be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid carriers can be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention can also be presented in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers can be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a medicament according to the invention can be done by topical, oral, parenteral route, by intramuscular injection, etc.
  • the administration dose envisaged for a medicament according to the invention is between 0.1 mg to 10 g depending on the type of active compound used.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by the methods described below. Preparation of the compounds of general formula (I):
  • a number of triazolopyrazines of general formula (I) can be easily prepared according to the procedures described in US Patent 4,565,815.
  • the other compounds of general formula (I) according to the invention can be prepared in a few steps, scheme 1, from the compounds of general formula (III) in which A 'represents a hydrogen atom or a halogen atom and X' represents a hydrogen atom or an alkylthio radical.
  • scheme 1 The preparation of the compounds of general formula (III) is described in US Patent 4,565,815 or in Kobe et al., J. Het. Chem. (1974), 11 (2), 199 and s.
  • the starting compound of general formula (III) is such that X represents H or alkylthio and A represents H or a halogen atom Hal.
  • the synthesis strategy is summarized in diagram 2 below.
  • the compound of general formula (III) is subjected to a nucleophilic substitution reaction with the compound of general formula (IV) to give the compound of general formula (I).
  • the reaction can, if necessary, be carried out in a solvent such as chloroform.
  • the starting compound of general formula (III) is such that X 'represents alkylthio and preferably methylthio.
  • Diagram 3 The compound of general formula (III) is first subjected to a substitution reaction with alcohol or the amine of general formula (IV) to give the compound of general formula (V).
  • the compound of general formula (V) is then treated with rnet ⁇ -chloroperbenzoic acid and then with the amine of general formula R 4 NHR 5 to finally give the compound of general formula (I).
  • These reactions are preferably carried out in a solvent such as chloroform.
  • the compound of general formula (VI) represented in scheme 4 is used as starting material.
  • This compound is a compound of general formula (I) in which A represents H and its synthesis has therefore been described previously.
  • the compound of general formula (VI) is for example first treated with an excess of (chloromethylene) -dimethylammonium chloride in an aprotic polar solvent such as an acetonitrile-dimethylformamide mixture. This makes it possible to obtain compounds of general formula (I) in which A represents the formyl radical.
  • These compounds can be prepared in a conventional manner from the compound of general formula (VI), for example according to the process represented in scheme 5.
  • the compound of general formula (VI) can for example be treated at low temperature (for example at -78 ° C) successively with butyllithium in a polar aprotic solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran then the compound of general formula (VII) in which Hal represents a halogen atom, before being hydrolyzed with water slightly acidified to give the compound of general formula (I) in which A represents a radical -L-NR ⁇ 2 .
  • the compound of general formula (I) in which A represents a formyl radical is converted into the compound of general formula (I) in which A represents a guanidinoaminomethylenyl radical, scheme 7, by reaction with the aminoguanidine bicarbonate in a solvent such as ethanol and in the catalytic presence of a base like piperidine.
  • the compound of general formula (I) in which A represents a formyl radical is converted into the compound of general formula (I) in which A represents a (1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl radical by the same type of reaction, oxoindole replacing bicarbonate of aminoguanidine.
  • the compound of general formula (I) in which A represents a formyl radical is converted into the compound of general formula (I) in which A represents a cyano radical, scheme 8, by reaction with hydroxylamine in a mixture of sodium formate and d formic acid. The reaction is preferably carried out with heating.
  • Example 12 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) - 4- (3-chloroanilino) -pyrazolo [1,5-a] -1-3-5-triazine
  • the reaction medium is diluted with chloroform (10 ml) and is washed with an aqueous solution of NaHSO 3 then an aqueous solution of NaHCO 3 .
  • Example 13 8-bromo-2- (2-aminocyclohexylamino) -4- (3-chloroanilino) - pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine
  • Example 14 8-bromo-2- (1R-isopropyl-2-hydroxyethylamino) -4- (3-oxido-pyridylmethylamino) -pyrazolo [1,5-a] -1, 3-5-triazme
  • Example 16 8-bromo-2- (4 '-hydroxy ethylpiperazinyl) -4- (3-oxido-pyridylmethylamino) -pyrazolo [1-5-a] -1, 3-5-triazme
  • Example 17 8-bromo-2- (4'-hydroxyethylpiperazinyl) -4- (3-pyridylmethylamino) - pyrazolo [1,5-a] -1, 3-5-triazine
  • Example 20 8-acetyl-4- (3-pyridylmethyIamino) -2-methyIthiopyrazolo [1,5-a] - 1,3,5-triazine
  • A1C1 3 are successively added to a solution of 2-methylthio-4- (3-pyridylmethylamino) -pyrazolo- [1,5-a] - 1,3,5-triazine (110 mg) in 15 ml of dichloromethane then 90 ⁇ l of acetyl chloride. The mixture is brought to reflux for 4 hours. After dilution with chloroform (20 ml), the mixture is acidified with dilute HCl, then basified with an aqueous solution of NaHCO 3 and the organic phase recovered is dried over MgSO 4 . The solvents are removed by dry evaporation under vacuum.
  • Example 24 8 - [(1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidenemethyl) -2-methylthio- 4- (3-pyridylmethylammo) pyrazolo [1,5-a] -1-3-5-triazine
  • Example 25 8- (guanidmoammomethylene) -2-methylthio- 4- (3-pyridylmethylamino) pyrazoIo [1-5-a] -1-3.5-triazine
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for intermediate 12.1. Dark yellow powder. Melting point: 70-71 ° C.
  • Example 28 8 - [(1,3-dihydro-2-oxoindol) -3-ylidèneméthyI] -2-methylthio- 4- [3- (l-imidazoIyI) propylammo] pyrazolo [1,5-a] -1, 3-5-triazine
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for Example 24, 8-formyl-2-methylthio-4- (3-pyridylmethylamino) pyrazolo [1,5-a] - 1,3,5-triazine being replaced by 8-formyl-2-methylthio-
  • This compound is prepared by heating at reflux a mixture containing the compound of Example 22 (1 equivalent), hydroxylamine hydrochloride (2 equivalents), sodium formate (10 equivalents) and formic acid (100 equivalents) ) (cf. /. Chem. Soc. (1965), 1564). Solid pale yellow. Mass spectrometry (Electrospray): 298.2.
  • This compound is prepared according to a procedure analogous to that described for Example 23, the morpholine being replaced by N-methylpiperazine. Solid brown. Mass spectrometry (Electrospray): 385.4; 386.4.
  • Cupric nitrate (70 mg) is added to a suspension of 2-methylthio- 4- (3-pyridylmethylamino) -pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine (50 mg; compound of the example 31) in 6 ml of acetic anhydride.
  • the mixture is stirred at ambient temperature overnight before being partitioned between chloroform and a saturated aqueous solution of NaHCO 3 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvents are evaporated to dryness under vacuum.
  • the residue is subjected to preparative chromatography on silica gel using a chloroform-methanol mixture (15: 1) as eluent. The appropriate fraction is isolated and extracted with the chloroform methanol mixture.
  • the cyclin B / CDK1 complex isolated from starfish oocytes (Marthasterias glacialis) is purified by affinity chromatography and then is eluted with 0.2 M NaCl. Glycerol at a final concentration of 20%, v / v is added to the purified enzyme before storage at -80 ° C (Meijer and Kim, Methods Enzymol. (1997), 283, 113-128). The reaction is carried out in 96-well plates with a final volume of 30 ⁇ ⁇ .
  • Each reaction contains 5 ⁇ l of histone Hl at 5 mg / ml in final concentration (Sigma, H5505, Saint Quentin en Yvelines, France), 16 ⁇ ⁇ of buffer composed of ⁇ -glycerophosphate 60 mM (Sigma, G6251, Saint Quentin in Yvelines, France), p-nitrophenyl phosphate 30 mM (Sigma, N6260, Saint Quentin en Yvelines, France), MOPS 25 mM (Sigma M5789, Saint Quentin en Yvelines, France), dithiothreitol 1 mM (Sigma D9779, Saint Quentin en Yvelines , France), ⁇ GTA 5 mM (Sigma ⁇ 8145, Saint Quentin en Yvelines, France), sodium orthovanadate 0, lmM (Sigma S6508, Saint Quentin en Yvelines, France), MgCl 2 15 mM (Sigma M8286, Saint
  • the inhibitor in increasing concentration is added in a volume of 3 ⁇ l.
  • the reaction starts with the addition of 5 ⁇ l of an ATP solution containing 4 ⁇ l of ATPy33 (370 MBq / mmol, Amersham BFIOOO, Les Ulis, France), 90 ⁇ l of cold ATP 1 mM (Sigma A7699, Saint Quentin en Yvelines, France) diluted in 906 ⁇ l of the buffer described above.
  • the plates are incubated for 10 minutes at 30 ° C.
  • the reaction medium is recovered on 96-well phosphocellulose P81 filtration plates (Unifilter Polyfiltronics Whatman 7700-0512, Rungis, France) and washed with 1% TCA on a collector (Filtermate Harvester, Packard, Rungis, France). After the filter has dried, Microscint ® 0 scintillant (Packard, 6016311, Rungis, France) is distributed to all wells. The radioactivity is read in a scintillation counter for Topcount ® microplates (Packard, Rungis, France). The results are expressed as the value of the concentration of inhibitor inhibiting 50% of the enzymatic reaction.
  • the effect of a treatment on two human cell lines Mia-Paca2 and DU145 will be studied with the compounds of examples 1 to 33 described above.
  • the DU145 (human prostate cancer cells) and Mia-PaCa2 (human pancreatic cancer cells) cell lines were acquired from the American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
  • the cells were treated on day 1 for 96 hours with 5 ⁇ l of each of the compounds at increasing concentrations from 0 to 25 ⁇ M in final concentration.
  • the quantification of cell proliferation is evaluated by colorimetric test based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France ). These tests are carried out in duplicate with 8 determinations per concentration tested.
  • the values included in the linear part of the sigmoid were used for a linear regression analysis and used to estimate the inhibitory concentration IC 50 .
  • the products are dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) at 10 "2 M and used in culture with 0.5% DMSO in the end. Results:
  • the compounds of the present invention were further tested according to the tests relating to the antiproliferative activity described above, their activities being compared to that of Roscovitine. All the compounds tested of the present invention showed an antiproliferative activity superior to that of Roscovitine with regard to Mia-PaCa2 cells. In addition, while no antiproliferative activity with respect to DU-145 cells was observed with Roscovitine, many of the compounds tested of the present invention showed antiproliferative activity against these cells as well.

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDK) et de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3), lesquels répondent à la formule générale (I), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (1,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR1R2 dans lequel L représente un radical alkylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué; X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R5dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué; Y représente NH ou un atome d'oxygène; Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle; et Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué, un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical piridiniumolate; ou sont des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Description

Inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines (CDK) et de la glycogène svnthase kinase-3 (GSK-3)
La présente invention a pour objet de nouveaux inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines, et en particulier de la cycline Bl/cdc2, et de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3).
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire de la mitose ou de la méiose est assurée par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, organismes supérieurs, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. Les CDKs sont des complexes où les kinases portent l'activité enzymatique et les cyclines associées une activité régulatrice de cette dernière. L'association entre ces protéines n'est pas permanente, ces associations varient au cours du cycle dans des fenêtres précises de temps. Plusieurs cyclines et CDKs coexistent dans la cellule, mais les associations entre les cyclines et les CDKs sont spécifiques. A cette date, au moins dix CDKs ont été décrites (CDK1-X) (Detivaud et coll., Eur. J. Biochem. (1999), 264, 55-66). L'enzyme cdc2 est appelée aussi CDK1 (Meijer et coll., Ewr. /. Biochem. (1997), 243, 527-536). A l'exception de CDK3, chacune des CDKs est associée spécifiquement à un ou plusieurs membres de la famille des cyclines :
- cycline A : CDK1 et CDK2 ;
- cyclines B1-B3 : CDK1 ;
- cycline C : CDK8 ;
- cyclines D1-D3 : CDK1, CDK2, CDK4, CDK5 et CDK6 ; - cycline Ε : CDK2 ;
- cycline H : CDK7 ;
- cycline T : CDK9. Les partenaires CDKs des cyclines F, G et I ne sont pas encore identifiés. D'autres kinases proches de cdc2 et d'autres cyclines ont été identifiées et la caractérisation de leurs fonctions est en cours comme par exemple dans les parasites (Le Roch et coll., /. Biol. Chem. (2000), 275, 8952-8958) ou encore dans les virus de l'herpès (Card et coll., EMBO (2000), 19, 2877-2888).
Par ailleurs, l'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mikl qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La seconde regroupe des phosphatases telle que la famille des Cdc25 qui active certaines CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576). H est à noter que l'entrée dans les cellules peut se produire sans activation de la kinase cdc2 dans des cellules traitées par l'acide okadaïque, suggérant que la phosphatase cdc25C et d'autres kinases pourraient jouer un rôle dans ce processus (Gowdy et coll., /. Cell Sci. (1998), 111, 3401-3410).
Pour compléter ce contrôle du cycle cellulaire, différents inhibiteurs endogènes de CDKs ont été identifiés : pl6ink4A, pl5ink4B, pl8ink4C, p27kipl, p57kip2, p21cipl (Linares-Cruz et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95, 1131-1135 ; Goubin et Ducommun, Oncogene (1995), 10, 2281-2287). L'expression de ces inhibiteurs endogènes est très souvent altérée dans les cellules tumorales.
Beaucoup de composés bloquant l'activité kinase des CDKs sont connus (Meijer et Kim, Methods Enzymol. (1997), 283, 113-128). us sont étudiés dans plusieurs domaines thérapeutiques comme l'oncologie pour prévenir la division des cellules tumorales (McDonald et el-Deiry, Int. J. Oncol. (2000), 16, 871-886), la neurobiologie pour prévenir l'apoptose naturelle ou chimio-induite des cellules normales (par exemple les neurones) (Maas et coll., J. Neurochem. (1998), 70, 1401-1410 ; Park et coll., J. Neurosci. (1997), 17, 1256-1270), la néphrologie pour restaurer la fonction rénale altérée en cas de glomérulonéphrite (Pippin et coll., /. Clin. Invest. (1997), 100, 2512- 2520) et la parasitologie pour bloquer le cycle de reproduction des parasites (Knockaert et coll., Chem. Biol. (2000), J, 411-422 ; Le Roch et coll., J. Biol. Chem. (2000), 275, 8952-8958).
Les inhibiteurs de kinases dépendant des cyclines sont donc susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement des maladies / désordres décrits dans Meijer et coll., Pharmacol. Ther. (1999); 82, 279-284, et notamment :
• pour inhiber la prolifération tumorale en utilisation seule ou en combinaison avec d'autres traitements ;
• pour inhiber la prolifération des cellules normales en utilisation seule ou en combinaison avec d'autres traitements (par exemple : athérosclérose, angiogénèse, psoriasis ou resténose) ;
• dans la prévention de l'alopécie spontanée ;
• dans la prévention de l'alopécie induite par des produits exogènes ;
• dans la prévention de l'alopécie radio-induite ; • dans la prévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales (ischémie) ;
• dans la prévention de la méiose et la fécondation ;
• dans la prévention de la maturation des oocytes ;
• dans le traitement des infections virales ou rétro virales (herpès, SIDA, cytomégalovirus) ;
• dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives (par exemple les tauopathies et notamment la maladie d' Alzheimer) ;
• dans la prévention et le traitement des parasites (prolifération de protozoaires, par exemple de Trypanosomes, de Toxoplasmes ou de Plasmodium) ; • dans le traitement des myopathies ;
• et plus généralement dans le traitement de toutes les maladies / tous les désordres correspondant à des utilisations rapportées pour les inhibiteurs de CDKs.
L'enzyme glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) (Parker et coll., Eur. J. Biochem. (1983), 130, 227-234) est quant à elle une enzyme sérine/thréonine kinase. Il existe deux isoformes α et β issues de deux gènes distincts. L'isoforme α code pour un polypeptide de 51 kd. L'isoforme β code pour un polypeptide de 47 kd présentant une homologie de 85% en acides aminés avec GSK-3 α (Woodgett, EMBO (1990), 9, 2431-2438).
Les niveaux d'expression des messagers pour les isoformes α et β de GSK-3 sont prédominants dans les testicules, le thymus, la prostate et les ovaires mais faibles dans le poumon et le rein. L'analyse de la détection des protéines dans les différents tissus montre un manque de corrélation entre la transcription et la traduction (Lau et coll., J. Pept. Res. (1999), 54, 85-91).
GSK-3 est sous une forme activée dans les cellules où elle inhibe la Glycogen synthase par phosphorylation directe (Eldar-Finkelman et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. (1996), 93, 10228-10233)(3). L'insuline inhibe GSK-3 et entraîne l'activation de la glycogène synthase. L'inhibition de GSK-3 peut être observée avec d'autres facteurs de croissance comme Y Insulin-lïke Growth Factor-I (IGF-I) ou VEpidermal Growth Factor (EGF).
De plus, GSK-3 participe à d'autres processus biologiques incluant le contrôle du cycle cellulaire (Diehl et coll., Geπes & Dev. (1998), 12, 3499-3511), la distribution cellulaire de la β-caténine (Yost et coll., Gènes & Dev. (1996), 10, 1443-1454), la survie cellulaire et l'activation de Nf-kappaB dans le contrôle de l'apoptose (Hoeflich et coll., Nature (2000), 406, 86-90), le métabolisme du glucose (Summers et coll., /. Biochem. (1999), 274,17934-17940), la phosphorylation de la protéine tau (Spittaels et coll., J. Biol. Chem., 27 Septembre 2000), ou encore la dynamique des microtubules (Krylova et coll., /. Cell Biol. (2000), 151(1), 83-94).
L'étude du rôle de GSK-3 est encore en cours et de nombreuses interventions sont probablement encore à décrire.
Parmi les molécules aujourd'hui rapportées comme inhibiteurs de GSK-3, on peut principalement citer :
• le lithium, un agent thérapeutique utilisé dans le traitement de la dépression depuis de très nombreuses années, qui est un inhibiteur direct de GSK-3 ; en plus de ces effets sur la dépression, le lithium peut moduler la prolifération de cellules normales ou tumorales (Cui et coll., Brain Res. Dev. Brain Res. (1998), 111(2), 177-88) ;
• les composés SB-216763 et SB-415286 qui inhibent spécifiquement GSK-3α et GSK-3β in vitro avec des Ki de l'ordre du nM. us stimulent la synthèse de glycogène dans les cellules de foie humain en inhibant l'activité cellulaire GSK-3 mesurée par l'activation de la glycogène synthase qui est la cible directe de GSK-3 (Coghlan et coll., Chem. Biol. (2000), 7(10), 793-803) ;
• la plupart des inhibiteurs de CDK, à l'exception de ceux dérivés des purines, qui sont rapportés comme des inhibiteurs puissants de GSK-3 (Meijer, Supplément to Cancer Clinical Research (November 2000), 6, Proceedings of the NCI-EORTC- ACCR Symposium, 043). II existe par ailleurs des inhibiteurs de CDKs qui ne sont pas des inhibiteurs de GSK-3, comme les dérivés des purines (roscovitine, olomucine, purvalanol...) et la butyrolactone. Les valeurs spécifiques d'inhibition de différents produits sur les deux classes d'enzymes sont reportées dans Leclerc et coll., /. Biol. Chem., septembre 2000.
Les applications thérapeutiques potentielles des inhibiteurs de GSK-3 sont nombreuses (Ferkey et coll., Dev. Biol. (2000), 225(2), 471-479) :
la dépression ;
les désordres de l'humeur (Maηji et coll., J. Clin. Psychiatry (2000), 61(Suppl. 9), 82-96) ;
• les désordres neurodégénératifs comme la maladie de Parkinson ;
les tauopathies, pathologies où la protéine tau est hyperphosphorylée comme dans la maladie d' Alzheimer ou certaines démences ;
les maladies prolifératives, et notamment le cancer ; et
le diabète (Nikoulina et coll., Diabètes (2000), 49(2), 263-71).
Certains dérivés de triazolopyrazines de structures plus simples étaient déjà utilisés en thérapie, par exemple en tant qu'inhibiteurs de phosphodiestérases (brevets US 3,846,423 et US 3,865,824), en tant qu'antagonistes du facteur de libération de corticotropine (CRF) (demandes de brevet PCT WO 98/08847 et WO 99/67247) ou encore dans le traitement de désordres respiratoires (brevet US 3,995,039), de désordres gastro-intestinaux (brevet US 4,565,815) ou de désordres cardio-vasculaires et circulatoires (brevet US 5,356,894).
Les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000007_0001
(D sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (1 ,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical
1 9 1
-L-NR R dans lequel L représente un radical alkylene et R et R sont choisis
1 9 indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR -, -S- et -O-, R représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés (Ar peut représenter par exemple le radical oxidopyridyle) et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle ;
ou les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber les kinases dépendant des cyclines (CDK).
Selon une variante préférée de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à inhiber à la fois les kinases dépendant des cyclines (CDK) et la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3).
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant de un à trois cycles condensés dont l'un au moins est un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un ou des héteroatomes (O, N ou S). Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical aryle carbocyclique. Par hétéroaryle, on entend un radical aryle hétérocyclique.
Par les radicaux alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, hétéroaralkylcarbonyle, alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo, aralkylthioxo, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle on entend respectivement les radicaux alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle, hétéroaralkylcarbonyle, alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo, aralkylthioxo, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle dont les radicaux aryle, hétéroaryle et alkyle ont les significations indiquées précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend notamment les radicaux cyclopropyle et cyclohexyle. Par aryle carbocyclique, on entend notamment les radicaux phényle et naphtyle. Par aryle hétérocyclique, on entend notamment les radicaux pyrrolyle, furannyle, thiényle, pyridyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, indolyle et quinolyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
En particulier, les composés de formule générale (I) définis précédemment, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les maladies / désordres / phénomènes naturels suivants : la prolifération tumorale, la prolifération des cellules normales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales (ischémie), la méiose, la fécondation, la maturation des oocytes, les infections virales ou rétrovirales (herpès, SIDA, cytomégalo virus), les maladies neurodégénératives (par exemple les tauopathies dont maladie d'Alzheimer), la prolifération de parasites (prolifération de protozoaires, par exemple de Trypanosomes, de Toxoplasmes ou de Plasmodium) et les myopathies. Plus particulièrement, les composés de formule générale (I) définis précédemment, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourront être utilisés pour préparer un médicament destiné à traiter les maladies / désordres / phénomènes naturels suivants : la prolifération tumorale, la prolifération des cellules normales, en particulier la resténose, et les tauopathies dont la maladie d'Alzheimer. De préférence, les composés selon l'invention seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR R dans lequel L
1 9 représente un radical alkylene et R et R sont choisis indépendamment parmi un
1 9 atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR -, -S- et -O-, R représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio ou alkylthioxo, ou encore un radical NR R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle.
Plus préferentiellement, les composés selon l'invention seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• A représente un atome halogène, un radical formyle, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle ou alkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR^2 dans lequel L représente un radical méthylène et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; • X représente un radical alkylthio ou alkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, ou encore R représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
• Z représente une liaison ou un radical alkyle ;
• Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote et d'oxygène, lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle.
Encore plus préferentiellement, les composés selon l'invention seront tels qu'ils présentent au moins l'une des caractéristiques suivantes :
• A représente un atome halogène, un radical formyle, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle ou alkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NRJR2 dans lequel L représente un radical méthylène et R1 et R2 sont choisis
1 9 indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; • X représente un radical alkylthio (et de préférence méthylthio) ou alkylthioxo (et de préférence méthylthioxo), ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle (et de préférence cyclohexyle) éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2- et -NR -, R représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
• Y représente NH ;
• Z représente une liaison ou un radical -CH2- ;
• Ar représente un radical aryle carbocyclique (ledit radical aryle carbocyclique étant de préférence un radical phényle) éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène et un radical NR7R8
7 o dans lequel R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2- et -NR9-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote et d'oxygène (ledit radical aryle hétérocyclique étant de préférence un radical pyridyle), lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle.
Seront par ailleurs particulièrement préférés les composés décrits dans les exemples 1 à 33 ci-après. Encore plus particulièrement préférés seront les composés des exemples 1 à 8, 11, 12, 15, 18, 26 et 33. L'invention a de plus pour objet, en tant que médicaments, les composés de formule générale (II)
Figure imgf000014_0001
(II) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR^2 dans lequel L représente un
1 9 radical alkylene et R et R sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, - NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ; Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R7 et R8 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés (Ar peut représenter par exemple le radical oxidopyridyle) et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle ;
étant entendu toutefois que lorsque A ne représente pas un radical cyano, nitro ou guanidinoaminométhylènyle alors :
- soit Z représente un radical alkyle ou thioalkyle ;
- soit X représente un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical aralkylthio, aralkylthioxo ou hydroxyalkyle, l'un des radicaux alkyle, alkylthio ou alkylthioxo comptant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
ou les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (II). En particulier, l'invention concerne en tant que médicaments les composés des exemples 3 à 33.
Elle concerne de même les compositions pharmaceutiques comportant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale (II), l'un des composés des exemples 3 à 33 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. Elle concerne enfin, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale (II) ou leurs sels ou l'un des composés des exemples 3 à 33 ou un sel d'un de ces derniers.
D'une façon générale, les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les utilisations des composés de formule générale (I) sont applicables mutatis mutandis aux composés de formule générale (II) des médicaments, compositions pharmaceutiques et produits selon l'invention.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-après. Préparation des composés de formule générale (I) :
Un certain nombre de triazolopyrazines de formule générale (I) peut être facilement préparé selon les procédures décrites dans le brevet US 4,565,815.
Les autres composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être préparés en quelques étapes, schéma 1, à partir des composés de formule générale (III) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène et X' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkylthio. La préparation des composés de formule générale (III) est décrite dans le brevet US 4,565,815 ou dans Kobe et coll., J. Het. Chem. (1974), 11(2), 199 et s.
Figure imgf000017_0001
(III) (I)
Schéma 1
Différents cas doivent être considérés selon la nature des substituants A, X et Y-Z-Ar des composés de formule générale (I).
Préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ou un atome halogène :
Figure imgf000017_0002
Dans ce cas, le composé de formule générale (III) de départ est tel que X représente H ou alkylthio et A représente H ou un atome halogène Hal. La stratégie de synthèse est résumée dans le schéma 2 ci-après.
Figure imgf000018_0001
(III) Ar (D
Schéma 2
Le composé de formule générale (III) est soumis à une réaction de substitution nucléophile avec le composé de formule générale (IV) pour donner le composé de formule générale (I). La réaction peut, si besoin, être effectuée dans un solvant comme le chloroforme.
Figure imgf000018_0002
radical NR4R5 :
Dans ce cas, le composé de formule générale (III) de départ est tel que X' représente alkylthio et de préférence méthylthio. La stratégie de synthèse est résumée dans le schéma 3 ci-après.
Figure imgf000018_0003
(III) Àr (V)
1) acide m-chloroperbenzoïque
2) R+NH 5
Figure imgf000018_0004
Schéma 3 Le composé de formule générale (III) est d'abord soumis à une réaction de substitution avec l'alcool ou l'aminé de formule générale (IV) pour donner le composé de formule générale (V). Le composé de formule générale (V) est ensuite traité avec de l'acide rnetβ-chloroperbenzoïque puis avec l'aminé de formule générale R4NHR5 pour donner finalement le composé de formule générale (I). Ces réactions sont effectuées de préférence dans un solvant comme le chloroforme.
Préj?.QLQtiçn..des_ c.o radical alkylthioxo, :_
Cette préparation est effectuée de façon analogue à celle décrite dans le schéma 3, la seule différence étant que le dérivé thioxo est isolé lors de la deuxième étape au lieu d'être substitué par l'aminé de formule générale R4NHR5 (cf. schéma 3bis).
Figure imgf000019_0001
acide m-chloroperbenzoïque
Figure imgf000019_0002
Ar (D
Schéma 3bis Préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène ou un atome halogène :
Figure imgf000020_0001
Lorsque A représente un radical -L-ΝR^2 dans lequel L représente -CΗ2-, on utilise par exemple comme composé de départ le composé de formule générale (VI) représentée dans le schéma 4. Ce composé est un composé de formule générale (I) dans laquelle A représente H et sa synthèse a donc été décrite précédemment. Le composé de formule générale (VI) est par exemple d'abord traité avec un excès de chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium dans un solvant polaire aprotique tel qu'un mélange acétonitrile-diméthylformamide. Ceci permet d'obtenir des composés de formule générale (I) dans lesquels A représente le radical formyle. Ces composés permettent à l'homme du métier de construire par des réactions chimiques classiques différents composés de formule générale (I) avec des radicaux A variés.
1 9 Dans le cas particulier où A représente un radical -L-ΝR R dans lequel L représente -CH - et R1 et R2 sont des groupes méthyle, on peut obtenir directement le composé de formule générale (I) à partir du composé de formule générale (VI) par réaction avec du chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium en excès suivi par l'action de ΝaBH„.
Figure imgf000021_0001
Ar (D
(NI) Ar
Figure imgf000021_0002
Ar (D Ar (D
Schéma 4
Pr.épαrαtion__des_ com^ radical -L-N^R2 :
Ces composés peuvent être préparés de façon classique à partir du composé de formule générale (VI), par exemple selon la procédé représenté dans le schéma 5. Le composé de formule générale (VI) peut par exemple être traité à basse température (par exemple à -78 °C) successivement par du butyllithium dans un solvant polaire aprotique tel l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne puis le composé de formule générale (VII) dans lequel Hal représente un atome halogène, avant d'être hydrolyse par de l'eau légèrement acidifiée pour donner le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical -L-NR^2.
Figure imgf000022_0001
I Ar (VI) Ar (I)
Schéma 5
r. j? βtion__des_ œ^^^ radical alkylçw
Lorsque l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle A soit un radical -CO-Δ dans lequel Δ représente un radical alkyle, aralkyle ou hétéroaralkyle, le composé de formule générale (VI) est traité, schéma 6, par le composé de formule générale Δ-COC1 en présence de A1C13 dans un solvant adapté, par exemple dans du dichlorométhane.
Figure imgf000022_0002
A ι r (VI) A ι r m w
Schéma 6
Pj.W.grgtion des. coi^^ V&diçal guqnidinoamin^
Le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical guanidinoaminométhylènyle, schéma 7, par réaction avec le bicarbonate de l'aminoguanidine dans un solvant comme l'éthanol et en présence catalytique d'une base comme la pipéridine. Le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle par le même type de réaction, l'oxoindole remplaçant le bicarbonate de l'aminoguanidine.
Figure imgf000023_0001
Ar (D Ar (D
t
Figure imgf000023_0002
Ar (D
Schéma 7
Pj.W.dI.Q-ÛQn_ des _ co^ radical [ cyano
Le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical formyle est converti en le composé de formule générale (I) dans lequel A représente un radical cyano, schéma 8, par réaction avec rhydroxylamine dans un mélange de formate de sodium et d'acide formique. La réaction est de préférence effectuée en chauffant.
Figure imgf000024_0001
Ar (D Ar (D
Schéma 8
Préparation, des _ com^ radical, nitro.:
Ces composés sont facilement préparés à partir de composés de formule générale (I) dans lesquels A représente un atome d'hydrogène par diverses méthodes de nitration, par exemple en faisant réagir ces derniers avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique ou avec des sels nitrate inorganiques en présence d'un acide comme l'acide sulfurique (cf. Cao et coll., Synthesis (1998), 1724). L'introduction des autres groupes (X et Y-Z-Ar) est effectuée, de préférence après, en utilisant des procédés analogues à ceux décrits précédemment.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES
Exemple 1 : 8-bromo-4-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthylamino]- 2-méthylthiopyrazolo[l-5-a]-l-3,5-triazine
Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 4,565,815. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 416,0.
Exemple 2 : 8-bromo-4-{2-{[5-(diméthylamino)méthyl-2-furannyI]- méthyl}thio}éthylamino-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3-5-triazine
Ce composé a été préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 4,565,815. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 459,1.
Exemple 3 : 8-bromo-4-(3-(l-imidazolyl-propylamino)-2-méthylthio- pyrazolo[l-5-a]-l,3,5-triazine
A une solution de 8-bromo-4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg) dans un mélange de 2 ml de chloroforme et 2 ml de méthanol, on ajoute 60 μ\ de l-(3-aminopropyl)imidazole et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est partagé entre le chloroforme et l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4, puis, après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / méthanol 4/1 comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide blanc. Chromatographie sur Couche Mince (gel de silice ; chloroforme / méthanol en mélange 4/1) : Rf = 0,32. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 368,4 ; 370,1.
Les composés des exemples 4 à 11 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3.
Exemple 4 : 8-bromo-4-[(3-pyridyl)méthylamino]-2-méthylthio-pyrazolo [l,5-a]-l,3-5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 353,0.
Exemple 5 : 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo [l,5-a]-l,3-5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 369,9 ; 371,9. Exemple 6 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-pyridylméthyIamino)pyrazolo[l,5-a]- 1-3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 352,9.
Exemple 7 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridyléthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 365,0 ; 366,9.
Exemple 8 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 351,0 ; 352,9.
Exemple 9 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l-5-a]-l,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,9 ; 369,9.
Exemple 10 : 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Solide blanc. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,9 ; 369,8.
Exemple 11 : 8-bromo-2-méthylthio-4-[4-N-méthylpipérazinyl)anilino]- pyrazolo[l,5-a]-l-3,5-triazine
Poudre blanche. Point de fusion : 223-224 °C.
Exemple 12 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]-l-3-5-triazine
12.1) 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthioxo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
A une solution de 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (200 mg ; préparée de façon analogue à celle utilisée pour les composés des exemples 3 à 5 à partir de la 8-bromo-4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine et de la 3-chloroaniline) dans 5 ml de chloroforme sont ajoutés 280 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité une nuit à température ambiante. Le milieu reactionnel est dilué avec du chloroforme (10 ml) et est lavé avec une solution aqueuse de NaHSO3 puis une solution aqueuse de NaHCO3. On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore les solvants à sec sous vide. On obtient 200 mg d'un solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 402,0 ; 404,0.
12.2) 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-chloroanilino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
A une suspension partielle de l'intermédiaire 12.1 (130 mg) dans 5 ml de chloroforme, on ajoute 2 ml de solution de R-Nalinol dans du propanol (50 mg/ml). Le mélange résultant est agité une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / acétone (9:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme-acétone et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide brun. CCM (gel de silice ; chloroforme/acétone en mélange 9/1) : Rf = 0,28. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 425,1 ; 427,0.
Les composés des exemples 13 à 17 sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 12.
Exemple 13 : 8-bromo-2-(2-aminocyclohexylamino)-4-(3-chloroanilino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Solide jaune pâle. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 436,1 ; 438,1.
Exemple 14 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-oxido- pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3-5-triazme
Liquide j aune-brun pâle. Spectrométrie de masse = 422, 1.
Exemple 15 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazoIo[l-5-a]-l,3-5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 424,9.
Exemple 16 : 8-bromo-2- (4 '-hydroxy éthylpipérazinyl)-4-(3-oxido- pyridylméthylamino)-pyrazolo[l-5-a]-l,3-5-triazme
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 451,0.
Exemple 17 : 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3-5-triazine
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 435,0. Exemple 18 : 2,4-bis-(3-pyridyIméthylamino)-8-bromo-pyrazoIo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A une solution de 8-bromo-4-chloro-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (270 mg) dans 10 ml de chloroforme sont ajoutés 430 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité une heure à température ambiante. 4 équivalents de 3-aminométhylpyridine sont ajoutés et le mélange est agité une nuit à température ambiante. Après dilution avec du chloroforme (20 ml) et lavage avec de l'eau, la phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / méthanol 95/5 comme éluant. La fraction appropriée est isolée, extraite avec un mélange chloroforme - méthanol et les solvants sont évaporés à sec sous vide. On obtient un solide jaune. CCM (gel de silice ; chloroforme / méthanol en mélange 9/1) : Rf = 0,33. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 411,2 ; 413,2.
Exemple 19 : 2,4-bis-(2-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 17. Solide jaune. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 383,1 ; 385,1.
Exemple 20 : 8-acétyl-4-(3-pyridylméthyIamino)-2-méthyIthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A une solution de 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo-[l,5-a]- 1,3,5-triazine (110 mg) dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 213 mg A1C13 puis 90 μl de chlorure d'acétyle. Le mélange est porté à reflux durant 4 heures. Après dilution avec du chloroforme (20 ml), le mélange est acidifié avec HC1 dilué, puis basifié avec une solution aqueuse de NaHCO3 et la phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / acétone (9:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées, extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 65 mg d'un solide blanc. CCM (gel de silice ; chloroforme / acétone en mélange 9/1) : Rf = 0,18. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 315,1. Exemple 21 : 8-diméthylaminométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)- 2-méthylthiopyrazolo [1,5-a] - 1 ,3,5-triazine
Une solution de 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg) et de chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium (2 équivalents) dans un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide (4:1 ; 10 ml) porté à reflux durant 4 heures. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 20 ml d'éthanol et traité avec un excès de NaBH4. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, de l'acide acétique est ajouté au mélange reactionnel pour décomposer le réactif en excès. Après élimination sous vide des solvants, le résidu est partagé entre CHC13 et de l'eau. La phase organique récupérée est séchée sur MgSO4. Après élimination des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (3:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 19 mg d'une poudre ocre. CCM (gel de silice ; chloroforme / méthanol en mélange 3/1) : Rf = 0,19. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 330,1.
Exemple 22 : 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazoIo[l,5-a]- 1,3-5-triazine
De la 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (100 mg) et du chlorure de (chlorométhylène)-diméthylammonium (4 équivalents) dans un mélange acétonitrile-diméthylformamide (4:1 ; 50 ml) est porté à reflux durant 2 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et 25 ml d'une solution aqueuse 0,5 d'acétate de sodium. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la plus grande partie du tétrahydrofuranne est éliminée sous vide. Le résidu concentré est partagé entre du chloroforme et de l'eau. La phase organique récupérée est ensuite séchée sur MgSO4 et les solvants sont sous vide pour donner la 8- formyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / méthanol = 9/1) : Rf = 0,5. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 301,0.
Exemple 23 : 8-morpholinométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)- 2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
A une solution de 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (90 mg) et de morpholine (52 mg) dans 40 ml de dichloroéthylène contenant 1% d'acide acétique, on ajoute des tamis moléculaires 3 A (0,5 g) et Na(OAc)3BH (134 mg). Le mélange obtenu est agité pendant une nuit à température ambiante. Le mélange reactionnel est filtré et le filtrat dilué avec du chloroforme (50 ml). La solution résultante est ensuite lavée avec une solution aqueuse de NaHCO3 et une solution aqueuse de NaCl avant d'être séchée sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / méthanol (9:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et extraites avec un mélange chloroforme-méthanol et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 26 mg d'un solide blanchâtre. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / méthanol = 9/1) : Rf = 0,19. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 372,2.
Exemple 24 : 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylammo)pyrazolo[l,5-a]-l-3-5-triazine
Un mélange de 8-formyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine (70 mg), d'oxoindole (64 mg) et d'une goutte de pipéridine dans 50 ml d'éthanol est porté à reflux pendant 7 heures. Après retour à température ambiante, un solide jaune est récupéré par filtration et séché. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / méthanol = 9/1 : Rf = 0,49). Spectrométrie de masse (Electrospray) : 416,2.
Exemple 25 : 8-(guanidmoammométhylène)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazoIo[l-5-a]-l-3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 24, l'oxoindole étant remplacé par le bicarbonate de l'aminoguanidine. Solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 359,2.
Exemple 26 : 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'intermédiaire 12.1. Poudre jaune foncé. Point de fusion : 70-71 °C.
Exemple 27 : 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-chloroanilino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine
Il s'agit de l'intermédiaire 12.1. Exemple 28 : 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyI]-2-méthylthio- 4-[3-(l-imidazoIyI)propylammo]pyrazolo[l,5-a]-l,3-5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 24, la 8-formyl-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine étant remplacée par la 8-formyl-2-méthylthio-
4-(3-(l-imidazolyl)propylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine. Solide jaune.
Spectrométrie de masse (Electrospray) : 433,2.
Exemple 29 : 8-cyano-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1-3,5-triazine
Ce composé est préparé en chauffant à reflux un mélange contenant le composé de l'exemple 22 (1 équivalent), du chlorhydrate d'hydroxylamine (2 équivalents), du formate de sodium (10 équivalents) et de l'acide formique (100 équivalents) (cf. /. Chem. Soc. (1965), 1564). Solide jaune pâle. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 298,2.
Exemple 30 : 8-(N-méthylpipérazinométhyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l-3,5-triazine
Ce composé est préparé selon un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'exemple 23, la morpholine étant remplacée par la N-méthylpipérazine. Solide brun. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 385,4 ; 386,4.
Exemple 31 : 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine
A une solution de 4-chloro-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (2,0 g) dans 40 ml de chloroforme et 14 ml de méthanol, on ajoute de la 3-aminométhylpyridine (3,0 g). Le mélange obtenu est agité pendant une nuit à température ambiante. Après évaporation des solvants à sec sous vide, le résidu est partagé entre du chloroforme et de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés à sec sous vide. Le mélange résiduel est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme / méthanol (19:1) comme éluant. Les portions appropriées sont isolées et les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. On obtient 1,47 g d'un solide blanc. CCM (gel de silice ; mélange chloroforme / méthanol = 19/1) : Rf = 0,58. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 273,1. Exemple 32 : 2-méthylthio-8-nitro-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1-3,5-triazine
Du nitrate cuprique (70 mg) est ajouté à une suspension de 2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (50 mg ; composé de l'exemple 31) dans 6 ml d'anhydride acétique. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit avant d'être partagé entre du chloroforme et une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est séchée sur MgSO4 et les solvants sont évaporés à sec sous vide. Le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (15:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée et extraite avec le mélange chloroforme méthanol. Une fois les solvants évaporés à sec sous vide, on obtient le produit attendu sous la forme d'un solide blanchâtre. Chromatographie sur couche mince (gel de silice ; mélange chloroforme-méthanol 9:1) : Rf = 0,46. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 318,1.
Exemple 33 : 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
33.1) 8~bromo-2-méthylthioxo-4~(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine
A une solution de chlorhydrate de 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (100 mg) dans un mélange éthanol-eau (1:1 ; 50 ml), on ajoute 100 mg d'oxone. Après 15 minutes, on dilue le mélange avec de l'eau (20 ml), on ajoute NaHCO3 afin de rendre le milieu basique et on extrait avec un mélange chloroforme-méthanol (9:1). La phase organique est séchée (MgSO4) et les solvants sont éliminés pour donner le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (100 mg). Spectrométrie de masse (Electrospray) : 367,2 ; 369,2.
33.2) 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine
Un mélange de l'intermédiaire 33.1 (100 mg) et de R-valinol (2 éq. ; 60 mg) dans 3 ml de CH.CN est porté à reflux pendant 3 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris dans un mélange chloroforme-méthanol (9:1 ; 30 ml), lavé avec une solution aqueuse saturée en NaCl puis séché sur MgSO4. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide et le résidu est soumis à une chromatographie préparatrice sur gel de silice en utilisant un mélange chloroforme-méthanol (19:1) comme éluant. La fraction appropriée est isolée et extraite à l'aide du mélange chloroforme-méthanol. Les solvants sont éliminés par évaporation à sec sous vide. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide amorphe blanchâtre (50 mg). Chromatographie sur couche mince (gel de silice ; mélange chloroforme-méthanol 9:1) : Rf = 0,32. Spectrométrie de masse (Electrospray) : 406,2 ; 408,2.
Etude pharmacologique des composés de l'invention
Méthodes employées
Mesure de l'état de phosphorylation de l'histone Hl par le complexe cycline Bl / cdc2 :
L'activité du complexe cycline B/ kinase cycline dépendante 1 (CDK1 = cdc2) est évaluée par la phosphorylation d'une histone Hl par de l'ATP-33 et non plus par de l'ATP-32 comme précédemment (Alessi et coll., Exp.Cell Res. (1998), 245, 8-18 ; Baratte et coll., Anticancer Res. (1992), 12, 873-880 ; Glab et coll., EE5S Lett. (1994), 353, 207-211). L'apparition d'histone Hl phosphorylée en présence d'inhibiteurs de l'enzyme CDK1 est déterminée par comptage de la radioactivité. Le complexe cycline B/CDK1, isolé à partir d'oocytes d'étoiles de mer (Marthasterias glacialis) est purifié par chromatographie d'affinité puis est élue avec NaCl 0,2 M. Du glycerol à la concentration finale à 20%, v/v est ajouté à l'enzyme purifiée avant le stockage à -80 °C (Meijer et Kim, Methods Enzymol. (1997), 283, 113-128). La réaction est réalisée en plaques 96 puits sous un volume final de 30 μ\. Chaque réaction contient 5 μl d'histone Hl à 5 mg/ml en concentration finale (Sigma, H5505, Saint Quentin en Yvelines, France), 16 μ\ de tampon composé de β-glycérophosphate 60 mM (Sigma, G6251, Saint Quentin en Yvelines, France), p-nitrophényl phosphate 30 mM (Sigma, N6260, Saint Quentin en Yvelines, France), MOPS 25 mM (Sigma M5789, Saint Quentin en Yvelines, France), dithiothréitol 1 mM (Sigma D9779, Saint Quentin en Yvelines, France), ΕGTA 5 mM (Sigma Ε8145, Saint Quentin en Yvelines, France), orthovanadate de sodium 0,lmM (Sigma S6508, Saint Quentin en Yvelines, France), MgCl2 15 mM (Sigma M8286, Saint Quentin en Yvelines, France) et 1 μ\ du complexe Cycline B/CDK1 (activité finale : 1,5 pmol d'ATP incorporées en 1 minute par 1 μl de kinase). L'inhibiteur en concentration croissante est ajouté sous un volume de 3 μl. La réaction démarre par l'ajout de 5 μl d'une solution d'ATP contenant 4 μl d'ATPy33 (370 MBq/mmol, Amersham BFIOOO, Les Ulis, France), 90 μl d'ATP froid 1 mM (Sigma A7699, Saint Quentin en Yvelines, France) dilués dans 906 μl du tampon décrit ci-dessus.
Les plaques sont incubées pendant 10 minutes à 30 °C. Le milieu reactionnel est récupéré sur des plaques 96 puits de filtration en phosphocellulose P81 (Unifilter Polyfiltronics Whatman 7700-0512, Rungis, France) et lavé avec du TCA 1% sur un collecteur (Filtermate Harvester, Packard, Rungis, France). Après séchage du filtre, le scintillant Microscint® 0 (Packard, 6016311, Rungis, France) est distribué dans tous les puits. La radioactivité est lue dans un compteur à scintillation pour microplaques Topcount® (Packard, Rungis, France). Les résultats sont exprimés sous la valeur de la concentration d'inhibiteur inhibant 50% de la réaction enzymatique.
Mesure de l'activité inhibitrice de la glycogène synthase kinase-3β :
Ce test peut être effectué comme décrit dans Leclerc et coll., /. Biol. Chem., septembre 2000.
Caractérisation de l'activité antiproliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples 1 à 33 décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 95 μl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy- Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 100 unités/1 de pénicilline et 100μg/ml/l streptomycine (Gibco-Brl, 10378-057, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec 5 μl de chacun des composés à des concentrations croissantes de 0 à 25 μM en concentration finale. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,5% DMSO en final. Résultats :
Les composés de la présente invention ont été testés selon le test cycline B/ kinase cycline-dépendante 1 décrit précédemment. Tous les composés testés ont montré une inhibition significative de l'activité de la cycline B/ kinase cycline-dépendante 1 (CDK1 = cdc2).
Les composés de la présente invention ont de plus été testés selon les tests relatifs à l'activité antiproliférative décrits précédemment, leurs activités étant comparées à celle de la Roscovitine. Tous les composés testés de la présente invention ont montré une activité antiproliférative supérieure à celle de la Roscovitine en ce qui concerne les cellules Mia-PaCa2. En outre, tandis qu'aucune activité antiproliférative en ce qui concerne les cellules DU-145 n'était observée avec la Roscovitine, de nombreux composés testés de la présente invention ont montré une activité antiproliférative vis-à-vis de ces cellules également.

Claims

Revendications
1. Utilisation d'un composé de formule générale (I)
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I
Ar
(D sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-NR^2 dans lequel L représente un radical alkylene et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l' atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH -, -NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle ;
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à inhiber les kinases dépendantes des cyclines (CDK).
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que :
• A représente un atome d'hydrogène, un atome halogène, un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-ISER^R2 dans lequel L représente un radical alkylene et R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-,
-NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; • X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio ou alkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR -, -S- et -O-, R représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est choisi parmi les composés suivants :
- 8-bromo-4-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)-éthylamino]- 2-méthylthiopyrazolo[l ,5-a]-l ,3 ,5-triazine ;
- 8-bromo-4-{2-{[5-(diméthylamino)méthyl-2-furannyl]-méthyl}thio}éthylamino- 2-méthylthiopyrazolo [1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ; - 8-bromo-4-(3-(l-imidazolyl-propylamino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-bromo-4-[(3-pyridyl)méthylamino]-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-pyridylméthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ; - 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridyléthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l ,5-a]-l ,3 ,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-[4-N-méthylpipérazinyl)anilino]-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(2-aminocyclohexylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 2,4-bis-(3-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l ,5-a]-l ,3 ,5-triazine ; - 2,4-bis-(2-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-acétyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-diméthylaminométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-morpholinométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-(guanidinoaminométhylène)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-chloroanilino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-( l-imidazolyl)propylamino)pyrazolo [ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ;
- 8-cyano-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-(N-méthylpipérazinométhyl)-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 2-méthylthio-8-nitro-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter une maladie / un désordre / un phénomène naturel choisi(e) parmi le groupe composé des maladies / désordres / phénomènes naturels suivants : la prolifération tumorale, la prolifération des cellules normales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales, la méiose, la fécondation, la maturation des oocytes, les infections virales ou rétrovirales, les maladies neurodégénératives, la prolifération de parasites et les myopathies.
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter une pathologie choisie parmi le groupe composé des pathologies suivantes : la prolifération tumorale, la prolifération des cellules normales et les tauopathies.
6. A titre de médicament, un composé de formule générale (II)
Figure imgf000040_0001
ι Ar
(II) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle
A représente un radical formyle, cyano, nitro, guanidinoaminométhylènyle, (l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyle, alkylcarbonyle, aralkylcarbonyle ou hétéroaralkylcarbonyle, ou encore un radical -L-N ^2 dans lequel L représente un
1 radical alkylene et R et R sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR3-, -S- et -O-, R3 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkylthio, aralkylthio, alkylthioxo ou aralkylthioxo, ou encore un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un radical alkyle, un radical hydroxyalkyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, - NR6-, -S- et -O-, R6 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
Y représente NH ou un atome d'oxygène ;
Z représente une liaison ou un radical alkyle ou alkylthioalkyle ; et
Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des radicaux choisis indépendamment parmi un atome halogène, le radical cyano, le radical nitro, un radical alkyle ou alkoxy et un radical NR7R8 dans lequel R7 et R8
7 R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR9-, -S- et -O-, R9 représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore Ar représente un radical aryle hétérocyclique comptant 5 ou 6 chaînons et dont le ou les héteroatomes sont choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, lesdits héteroatomes pouvant éventuellement être oxydés et ledit radical aryle hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle ;
étant entendu toutefois que lorsque A ne représente pas un radical cyano, nitro ou guanidinoaminométhylènyle alors :
soit Z représente un radical alkyle ou thioalkyle ; - soit X représente un radical NR4R dans lequel R4 représente un radical aralkylthio, aralkylthioxo ou hydroxyalkyle, l'un des radicaux alkyle, alkylthio ou alkylthioxo comptant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy et amino, un radical aralkyle dont le radical aryle est éventuellement substitué par un ou des radicaux choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, ou encore R4 représente un radical hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, le radical hétéroaryle des radicaux hétéroaryle ou hétéroarylalkyle étant éventuellement substitué par un ou des radicaux alkyle et R5 représente un atome d'hydrogène, ou alors R4 et R5 pris ensemble avec l'atome d'azote qui les porte forment un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis indépendamment parmi le groupe composé de -CH2-, -NR6-, -S- et -O-, R représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
7. Médicament caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi les composés suivants :
- 8-bromo-4-(3-(l-imidazolyl-propylamino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ; - 8-bromo-4-[(3-pyridyl)méthylamino]-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-pyridylméthylarnino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridyléthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-[4-N-méthylpipérazinyl)anilino]-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(2--mιinocyclohexylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine ; - 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hyα oxyéthylamino)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(4' -hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l ,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 2,4-bis-(3-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 2,4-bis-(2-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-acétyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ;
- 8-diméthylaminométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-morpholinométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l ,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-[(l ,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ;
- 8-(guanidinoaminométhylène)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-chloroanilino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-[(l ,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-(l-imidazolyl)propylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-cyano-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-(N-méthylpipérazinométhyl)-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 2-méthylthio-8-nitro-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
8. A titre de produit industriel nouveau, un composé de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 6 ou un sel d'un tel composé.
9. Produit caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi les composés suivants :
- 8-bromo-4-(3-(l-imidazolyl-propylamino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-bromo-4-[(3-pyridyl)méthylamino]-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-4-(3-chloroanilino)-2-méthylthio-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridyléthylamino)pyrazolo [1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(2-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(4-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthio-4-(3-fluorophénylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]-l ,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-méthylthio-4-[4-N-méthylpipérazinyl)anilino]-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(2-aminocyclohexylamino)-4-(3-chloroanilino)-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylamino)-4-(3-fluorophénylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(4' -hydroxyéthylpiρérazinyl)-4-(3-oxido-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-(4'-hydroxyéthylpipérazinyl)-4-(3-pyridylméthylamino)-pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 2,4-bis-(3-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 2,4-bis-(2-pyridylméthylamino)-8-bromo-pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-acétyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-diméthylaminométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8-formyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-mo holinométhyl-4-(3-pyridylméthylamino)-2-méthylthiopyrazolo[l ,5-a]- 1,3,5-triazine ;
- 8- [( 1 ,3 -dihydro-2-oxoindol)-3 -ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-(guanidinoaminométhylène)-2-méthylthio- 4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-bromo-2-méthylthioxo-4-(3-chloroanilino)pyrazolo[l ,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-[(l,3-dihydro-2-oxoindol)-3-ylidèneméthyl)-2-méthylthio- 4-(3-(l-imidazolyl)propylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-cyano-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 8-(N-méthylpipérazinométhyl)-2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
- 2-méthylthio-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo [ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazine ;
- 2-méthylthio-8-nitro-4-(3-pyridylméthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ; - 8-bromo-2-(lR-isopropyl-2-hydroxyéthylanΗ^o)-4-(3-pyridylméthylamino)- pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine ;
et les sels de ces composés.
10. Composition pharmaceutique comportant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (II) telle que définie dans la revendication 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers.
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