JP2006502999A - 新規置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン誘導体およびそれらの類似体、それを含有した医薬組成物、医薬品としてのその使用、およびその製造方法 - Google Patents

新規置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン誘導体およびそれらの類似体、それを含有した医薬組成物、医薬品としてのその使用、およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン誘導体およびそれらの構造類似体の一部、およびそれらの治療用途、さらに詳しくは中枢および／または末梢神経変性に伴う病状を予防および治療するためのものに関する。本発明はまた、上記化合物および新規合成中間体を製造するための方法に関する。本発明による化合物は、さらに詳しくは一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される。

Description

本発明は、特に神経栄養因子の合成および／または放出を増加することができ、ひいてはヒトまたは動物用医薬品として用いうる新規誘導体、それらの製造方法、さらには合成に必要な中間体に関する。
生理的条件下で、ニューライト（樹状突起および軸索）はニューロンと隣接ニューロンとで数多くの接続を実現させている。これらのニューロンは、シナプスから、カテコールアミン、アミノ酸またはペプチドのようなメッセンジャーまたは神経伝達物質を介してメッセージを伝えられる。ニューロン間でこれらの接続が減ると、細胞死または変性に伴って起こる、年齢または疾患、障害もしくはトラウマのため、個体の知力がかなり損なわれることがある。
特にヘムオキシゲナーゼ酵素により産生される一酸化炭素は、神経伝達物質として機能し、細胞中への拡散後に、細胞第二メッセンジャー：サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の産生を誘導しうる。このｃＧＭＰの誘導は、一酸化炭素依存性グアニル酸シクラーゼにより行われる。さらに、ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰと同じように、少くとも１１種に分類される酵素群、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により分解される。ＰＤＥインヒビターは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの分解を遅らせることにより、細胞内ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰのレベルを増加または維持し、それらの生物学的効果を延長している。
細胞内ｃＧＭＰレベルの増加は、多くの細胞活動、特に数種の内在性神経栄養因子（ニューロトロフィンおよびプレイオトロフィン）の合成および放出、さらには様々な細胞機能、特に細胞増殖および細胞間連絡を、誘導、促進または変化させうる他のニューロン因子に、変化をもたらすことが立証されている。
神経栄養因子とは、非常に多様な生物学的効果を発揮し、ニューロンの発達および分化並びに細胞健全性の維持を促すものであり、ニューロン生存およびニューロン発達に必要な分子である。さらに詳しくは、神経栄養因子は、ニューロン死を防ぎ、ニューライト成長を刺激し、さらにまた膜電位を下げてニューロンに細胞シグナルを受けやすくさせることを可能とする。成長因子は、ニューロンの長期的増強も変化させ、神経可塑性の増加を誘導して、認識力および知能を増加させうる。
ある状態またはある中枢もしくは末梢疾患において、ニューロン機能が損なわれる。過度のニューロン死から最も一般的に生じうる、これらの状態または疾患として、特に、限定の意味ではなく、老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳発作、末梢性ニューロパシー、網膜症（特に、色素性網膜炎）、プリオン病（特に、クロイツフェルト・ヤコブ病タイプの海綿状脳障害）、外傷性障害（脊椎への事故、緑内障に伴って起こる視神経の圧迫など）または化学製品の作用により生じる他の神経障害、さらにはこれらの状態または疾患に伴う障害、例えば主病状に付随する障害が挙げられる。多くの例において、観察された障害の原因となるものは、最も一般的には運動ニューロンの進行性死であり、従来の治療では、二次的障害の発生を防ぐために抗炎症剤の投与を行っている。
このような障害を防止するおよび／または損傷されたニューロン機能を回復する手段の１つは、例えば１種以上の成長因子の局所濃度を高めることにより、様々な神経細胞間のニューライトを再生させることである。成長因子の合成および／または分泌を増やし、経口または注射投与において優位に作用する小分子を用いる治療は、経口上不活性であり、中枢神経系に入り込めない大分子である天然成長因子を用いる治療よりも好ましい。これらの小分子は、成長因子の分泌および／または合成を誘導することにより、ニューロンの長期的増強も変化させ、特に海馬において、神経可塑性の増加を誘導し、その結果として認識力および知能を高めることになる。
さらに、ホスホジエステラーゼ２および４型（ＰＤＥ２およびＰＤＥ４）のインヒビターは、ｃＡＭＰの細胞内濃度を増すことにより、細胞保護効果を発揮し、特にドーパミン作動性ニューロンの生存率を高めることができる（Perez-Torres,S.et al.,J.Chem.Neuroanatomy,2000,20,349-374）。ｃＡＭＰは、多くの神経伝達物質およびホルモンの導入に関与し、こうして特に成長因子の効果を調節しうることも報告された。ＰＤＥ４またはＰＤＥ２のインヒビターは、ｃＡＭＰ分解を遅らせることにより、結果的に神経学的効果および／または神経保護効果を発揮しうる。さらに、ＰＤＥ４インヒビターは、多くの中枢または末梢疾患、特に自己免疫および炎症疾患に有力な治療をもたらすことが知られている。ＰＤＥ４インヒビターの用途は、特に炎症および気管支弛緩の欠如、さらに具体的には喘息および慢性閉塞性気管支症と、他の症状、例えば鼻炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、皮膚炎、乾癬、リウマチ様関節炎、多発性硬化（特に多発性硬化症）、ジスキネジー、糸球体腎炎、骨関節炎、癌、敗血症性ショック、エイズ、クローン病、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎または肥満の治療および予防である。ＰＤＥ４Ｉは、うつ病、不安、精神分裂病、双極性障害、注意不足、線維筋痛症、パーキンソン病およびアルツハイマー病、筋萎縮性硬化症、多発性硬化症、Lewy小体痴呆、および他の精神医学的障害の治療において、特に有益な中枢効果も有している。
国際出願ＷＯ９９／６７２４７は、下記一般式で表わされる、ピラゾロトリアジン類、ＣＲＦ拮抗剤、について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、４位の六員環窒素原子は必ずフェニルまたはピリジル芳香族基を有している。）したがって、国際出願ＷＯ９９／６７２４７は、本発明において請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
国際出願ＷＯ９９／３８８６８は、下記一般式で表わされる、ピラゾロトリアジン類、ＣＲＦ拮抗剤、について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、８位の置換基は必ずピリジルまたはフェニル芳香族基である。）したがって、国際出願ＷＯ９９／３８８６８は、本発明において請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
ＣＲＦ拮抗剤である他のピラゾロトリアジン類は国際出願ＷＯ９８／０３５１０で記載され、下記一般式で表わされる：
Figure 2006502999
 （上記式中、８位の基は必ず芳香族であり、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２‐ベンゾピラニル、３，４‐ジヒドロ‐１，２‐ベンゾピラニルおよびテトラリニルから選択される。したがって、国際出願ＷＯ９８／０３５１０は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
ＵＳ特許４，１８３，９３０は、下記一般式で表わされるピラゾロトリアジン類を記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、２位の置換基は必ず基ＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基であり、Ｒ４は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基である。）これらの化合物は、特に気管支拡張、抗アレルギーおよび神経性を有するが、不利益な降圧性も有している。加えて、ＵＳ特許４，１８３，９３０は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
出願ＥＰ５１５１０７は、下記一般式で表わされる化合物を記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、７位の置換基は必ず２‐フリル基であり、Ａは窒素原子または基ＣＴを表わし、ここで、Ｔは水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基である。）これらの化合物はアデノシンの効果と拮抗する。出願ＥＰ５１５１０７は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
国際出願ＷＯ００／５９９０７は、下記一般式で表わされるＣＲＦ拮抗剤を記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、ＡがＣＲ５を表わし、ＢがＮを表わす場合、該化合物はピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジンである。）しかしながら、記載された化合物は、Ｒ３が必ずアリールまたはヘテロアリール基であるピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類に限定されている。したがって、国際出願ＷＯ００／５９９０７は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
出願ＦＲ２８１８２７８および国際出願ＷＯ０２／５００７９は、下記一般式で表わされる、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を阻害する、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、ＹはＮＨまたはＯを表わし、Ｚは結合またはアルキルまたはチオアルキル基を表わし、Ａｒは所望により置換された炭素環式アリール基を表わす。）。したがって、出願ＦＲ２８１８２７８およびＷＯ０２／５００７９は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
出願ＥＰ０２６９８５９は、下記一般式で表わされる、キサンチンオキシダーゼインヒビターである、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ１は必ずヒドロキシルまたはＣ１‐Ｃ６アルカノイルオキシ基であり、Ｒ２は必ず水素であり、Ｒ３は不飽和ヘテロ環である。）したがって、出願ＥＰ０２６９８５９は、本発明の請求項に記載されているものと同一のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について開示していない。
ＵＳ特許３，９１０，９０７は、下記一般式で表わされる、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼインヒビターである、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ１は必ず基ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５であり、ＸはＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｍ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択され、ＹはＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｏ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４または（ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４を表わし、かつＺはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ‐Ｃ３Ｈ７、イソＣ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｃ４Ｈ９）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２を表わす。）したがって、これらのホスホジエステラーゼインヒビターは本発明で報告されたものとは異なる。
ＵＳ特許３，９９５，０３９は、下記一般式で表わされる、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼインヒビターである、他のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類について記載している：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒは必ずピラゾロトリアジン環の８位に直接結合されたヘテロ環であり、Ｒ１およびＲ２はアルキルまたは水素を表わし、かつＲ３は水素原子、またはアルキル、アルカノイル、カルバモイルまたはＮ‐アルキルカルバモイル基から選択される。）したがって、これらのホスホジエステラーゼインヒビターは本発明で報告されたものとは異なり、気管支拡張活性とともに、ヒトの治療で使用上不利益な降圧性も有している。さらに、２型および４型ホスホジエステラーゼに対する選択性はこれらの化合物で報告されなかった。
ホスホジエステラーゼインヒビターである他のピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類はJ.Med.Chem.1982,25,243-249の論文で記載され、下記一般式で表わされる：
Figure 2006502999
 （上記式中Ｒ４はＢｒまたはＨを表わし、Ｒ１はＨ、ＣＨ３またはＳＣＨ３から選択され、Ｒ４はＣ６Ｈ５またはＨであり、かつＲ２はＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ‐Ｂｕ）、Ｎ（Ｅｔ）２、ピペリジル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ｉ‐Ｐｒ）、ＣＨ３、ＳＥｔ、ＯＣＨ３またはＯ（ｎ‐Ｐｒ）を表わす。）したがって、これらのＰＤＥインヒビターも本発明で開示されたものとは異なる。さらに、２型および４型ホスホジエステラーゼに対する選択性はこれらの化合物で報告されなかった。
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン構造を有する他のＰＤＥ４インヒビターは、University of Strasbourg I:Pierre Raboisson,”Developpement d’inhibiteurs de Phosphodiesterase 4 and conception d’antagonistes purinergiques P2Y1 a partir de derives de l’adenine et de leurs analogues structuraux”〔ホスホジエステラーゼ４インヒビターの開発およびアデニンの誘導体およびそれらの構造類似体に基づくＰ２Ｙ１プリン作動性拮抗剤のデザイン〕,November 27,2000の論文で記載されている。強力なインヒビターがウシＰＤＥ４に対して開発されたが、（ｉ）ヒトＰＤＥ４に対するこれら分子の活性、（ii）動物モデルにおけるこれら化合物の催吐作用の不在、または(iii)喘息のモデルまたは炎症もしくは自己免疫疾患の他のモデルにおける有効性の証拠、または（iv）ＰＤＥ６に対するこれら化合物の選択性に関するデータは報告されなかった。加えて、この論文で記載された化合物は、限られたＴＮＦα分泌効果を示したにすぎず（４つの化合物のみが試験によると１００ｎＭ以上のＩＣ５０であった）、ＰＤＥ４の阻害とＴＮＦα分泌の減少との間で相関性が観察されず、このことはこれらの化合物がＰＤＥ４以外の生物標的で作用していることも示唆している。さらに、神経栄養効果はこれらの化合物で観察されなかった。加えて、これらの化合物は本発明で開示されたものとは異なる。
本出願人は、本発明による化合物が１種以上の内在性神経栄養因子の合成および／または放出を増加しうることを、ここに証明したのである。本発明による一部の化合物は、ＰＤＥ２またはＰＤＥ４阻害性も有している。
したがって、本発明の主題は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、それらの互変異性体、それらの異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、それらのプロドラッグ、それらのバイオプレカーサー並びにそれらの薬学上許容される塩基または酸付加塩である：
Figure 2006502999
 〔上記式中、
ＡはＣまたはＮを表わし、
ＢおよびＤは、同一でもまたは異なってもよく、ＮまたはＣから選択されるが、但しＡおよびＢが同時に窒素原子を表わすことはなく、
Ｒ１は、
‐水素原子、
‐または、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシまたはヒドロキシル基、
‐または、単結合によりまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル基により１位の窒素原子へ直接結合された、１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１８）ヘテロ環、
‐または、基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択される）を表わし、
Ｒ２およびＲ３は、同一でもまたは異なってもよく、各々、
‐水素原子、
‐またはハロゲン原子、
‐または基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルＣＯＯＮａ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、アシル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールＣＯＯＨ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールＣＯＯＮａ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、ＣＯ（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）ｍ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ‐（ＣＨ２）ｍ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）‐（ＣＨ２）ｐ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３およびｐ＝０〜２であり、ここで、１以上の基‐ＣＨ２‐は所望により‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐または‐ＮＨ‐で置き換えられ、次の基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、ハロゲン、シアノ、ホスフェート、アルキルホスフェート、ニトロ、アルコキシ、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＮＨＲｙ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙから選択される１以上の基で場合により置換され、ここで（ｉ）ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素原子および次の基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ５‐Ｃ１２）へテロアリール、ＯＲ′、ＮＲ′Ｒ″およびＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択される）から選択されるか、または（ii）ＲｘおよびＲｙは一緒になって、所望により１以上の二重結合を含み、および／または所望により酸素、イオウまたは窒素原子を介在させた、２〜６個の炭素原子を有する直線または分岐状炭化水素ベース鎖を形成している）、
‐または、ニトロ、シアノ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＣＯＯＲｘ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わし、
‐基Ｒ２およびＲ３の定義において、「アリール」基は、１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族Ｃ４‐Ｃ１０「ヘテロ環」で置き換えてもよい、と理解され、
Ｒ５は、
‐水素原子、
‐または基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール、または１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ５‐Ｃ１２）へテロアリールを表わし、
Ｒ６およびＲ７は、それらと隣り合う原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでもよい、五または六員環を形成し、
ここで、Ｎ１とＣ６との結合が単結合であるならば、Ｃ６とＲ８との結合は二重結合であり、Ｒ８＝Ｘ（Ｘは酸素またはイオウ原子を表わす）または基ＮＲｘ（Ｒｘは前記の通りである）であり、
Ｎ１とＣ６との結合が二重結合であるならば、Ｃ６とＲ８との結合は単結合であり、Ｒ８＝Ｙ（Ｙはハロゲン原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わす）であり、Ｒ１は存在せず、
ＡとＢとの結合が単結合であるならば、ＡとＲ２との結合は二重結合であり、Ｒ２＝Ｘ（Ｘは前記の通りである）であり、
ＡとＢとの結合が二重結合であるならば、ＡとＲ２との結合は単結合であり、Ｒ２は前記の通りであり、Ｒ５は存在せず、
Ｃ４とＤとの結合が単結合であるならば、Ｃ４とＣ７との結合は二重結合であり、
Ｃ４とＤとの結合が二重結合であるならば、Ｃ４とＣ７との結合は単結合であり、Ｄは炭素原子であるか、またはＤは窒素原子であり、Ｒ６は存在しない〕。
但し、該化合物が式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表わされる場合、
Figure 2006502999
Figure 2006502999
 ‐Ｙが式（Ｉｂ）においてＯＲｘを表わす場合、Ｒｘは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＲｘＲｙを表わし、ＲｘがＨを表わす場合、Ｒｙは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
‐Ｙが式（Ｉｂ）において基ＮＲｘＲｙ（基ＲｘまたはＲｙのうち少くとも一方は、所望により置換されたフェニルまたはピリジル基から選択される）を表わす場合、Ｒ３は（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、後者は所望により置換されていることができ、
‐Ｒｘが、式（Ｉｂ）において所望により置換されたフェニルまたはピリジル基を表わすとき、ＹはＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、２‐エチルピペリジ‐１‐イル、シクロブチルアミノ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｐｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、Ｎ（Ｍｅ）Ｂｕ、Ｎ（Ｍｅ）プロパルギル、Ｎ（Ｅｔ）プロパルギル、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ｃＰｒ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２およびシクロブチルアミノとは異なり、
‐Ｒ３が、式（Ｉｂ）においてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２‐ベンゾピラニル、３，４‐ジヒドロ‐１，２‐ベンゾピラニルまたはテトラリニル基を表わすとき、Ｒ１は式（Ｉａ）でＨとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ３がピラゾロトリアジン環の８位に直接結合されたヘテロ環を表わし、Ｒ２がアルキルまたは水素を表わし、およびＹが基ＮＲｘＲｙを表わし、Ｒｘが水素原子またはアルキル基から選択されるとき、ＲｙはＨまたはアルキル、アルカノイル、カルバモイルまたはＮ‐アルキルカルバモイル基とは異なり、
‐ＮＲｘＲｙが式（Ｉｂ）においてＮＨ２基または基ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルを表わすとき、Ｒ４は水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキル基とは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ２がＣＨ３を表わし、Ｒ４が水素原子を表わすとき、Ｒ３はベンジル、フェニル、ナフチル、（２‐ナフチル）メチル、ペンチル、ベンゾイル、プロピン、ペンテン‐１‐イル、２‐フリル、２‐チエニル、２‐クロロフェニル、３‐アセチルフェニル、３‐ニトロフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、２‐ベンゾ〔ｂ〕フリル、２‐ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２‐クロロベンゾイル、２‐メチルアミノベンゾイル、４‐メトキシベンゾイル、３‐トリフルオロメチルベンゾイル、フルフリル、（３‐フリル）メチル、（２‐チエニル）メチル、２‐ヒドロキシプロピル、ヨード、ニトロ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびジエチルアミノカルボニルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ３がベンゾイルまたはヨードを表わすとき、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、チオメチル、メトキシメチル、フェニルおよび２‐フリルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ３がベンジルまたは２‐メトキシベンジルを表わすとき、Ｒ２はメチル、ｎ‐プロピルおよびトリフルオロメチルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｙがメチルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリジニル、ジメチルアミノまたは１‐ピペラジニル基を表わし、Ｒ２がメチルまたはｎ‐プロピルを表わすとき、Ｒ３はヨードおよびベンゾイルとは異なり、
‐Ｒ４が式（Ｉｂ）において２‐フリル基であるとき、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、
‐同時に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５から選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｍ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択され、Ｒ４がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｏ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４または（ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４を表わすとき、ＹはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ‐Ｃ３Ｈ７、イソＣ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｃ４Ｈ９）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２とは異なり、ＸはＯとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ１がＨを表わし、Ｒ３がＢｒまたはＨを表わし、Ｒ２がＨ、ＣＨ３またはＳＣＨ３から選択され、Ｒ４がＣ６Ｈ５またはＨであるとき、ＹはＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ‐Ｂｕ）、Ｎ（Ｅｔ）２、ピペリジル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ｉ‐Ｐｒ）、ＣＨ３、ＳＥｔ、ＯＣＨ３およびＯ（ｎ‐Ｐｒ）とは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ２がＣＦ３、ＣＨ３ＯＣＨ２‐、Ｐｈ、Ｅｔ、ｎ‐ＰｒまたはＣＨ３を表わし、ＹがＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）Ｐｈを表わし、Ｒ４＝ＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ３はβ‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビス（ジベンジルホスフェート）、サイクリックベンジル２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェート、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビスホスフェートおよびサイクリック２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェートとは異なる。〕
有利には、上記化合物は、Ａが炭素原子、ＢおよびＤが窒素原子であり、こうして形成される六員ヘテロ環が１，３，５‐トリアジンである、式（Ｉ）とされる。
ＡおよびＤが炭素原子を表わし、Ｂが窒素原子であるとき、六員ヘテロ環はピリミジン、例えばウラシルまたはシトシンの誘導体である。
上記化合物が、次の場合：Ａが炭素原子、Ｂが窒素原子である式（Ｉ）であるとき、式（Ｉ）において、Ｃ４炭素原子は窒素原子で有利に置き換えられる。その際に、こうして形成される六員ヘテロ環は１，２，４‐トリアジンである。五員縮合環がイミダゾールであるとき、これらの化合物は特に有利である。この場合に、式（Ｉ）の二環はイミダゾトリアジンとなる。
特に有利には、本発明による化合物は、さらに具体的には、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表わされる：
Figure 2006502999
Figure 2006502999
 〔上記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは前記の通りであり、および
Ｒ４は、
‐水素原子、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール基、または１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１８）ヘテロ環（１以上の基‐ＣＨ２‐は所望により‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐または‐ＮＨ‐で置き換えられ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびアルコキシ基から選択される１以上の基で所望により置換されている）、
‐または、基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択され、前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、Ｒ１、ＸおよびＹの定義に応じて、互いに互変異性体となりうる）を表わし、但し、
‐Ｙが式（Ｉｂ）においてＯＲｘを表わすとき、Ｒｘは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＲｘＲｙを表わし、ＲｘがＨを表わすとき、Ｒｙは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
‐Ｙが式（Ｉｂ）において基ＮＲｘＲｙ（基ＲｘまたはＲｙのうち少くとも一方は、所望により置換されたフェニルまたはピリジル基から選択される）を表わすとき、Ｒ３は（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、後者は所望により置換されていることができ、
‐Ｒ３が式（Ｉｂ）において所望により置換されたフェニルまたはピリジル基を表わすとき、ＹはＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、２‐エチルピペリジ‐１‐イル、シクロブチルアミノ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｐｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、Ｎ（Ｍｅ）Ｂｕ、Ｎ（Ｍｅ）プロパルギル、Ｎ（Ｅｔ）プロパルギル、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ｃＰｒ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２およびシクロブチルアミノとは異なり、
‐Ｒ３が式（Ｉｂ）においてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２‐ベンゾピラニル、３，４‐ジヒドロ‐１，２‐ベンゾピラニルまたはテトラリニル基を表わすとき、Ｒ１は式（Ｉａ）においてＨとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ３がピラゾロトリアジン環の８位に直接結合されたヘテロ環を表わし、Ｒ２がアルキルまたは水素を表わし、およびＹが基ＮＲｘＲｙを表わし、Ｒｘが水素原子またはアルキル基から選択されるとき、ＲｙはＨまたはアルキル、アルカノイル、カルバモイルまたはＮ‐アルキルカルバモイル基とは異なり、
‐ＮＲｘＲｙが式（Ｉｂ）においてＮＨ２基または基ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルを表わすとき、Ｒ４は水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキル基とは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ２がＣＨ３を表わし、Ｒ４が水素原子を表わすとき、Ｒ３はベンジル、フェニル、ナフチル、（２‐ナフチル）メチル、ペンチル、ベンゾイル、プロピン、ペンテン‐１‐イル、２‐フリル、２‐チエニル、２‐クロロフェニル、３‐アセチルフェニル、３‐ニトロフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、２‐ベンゾ〔ｂ〕フリル、２‐ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２‐クロロベンゾイル、２‐メチルアミノベンゾイル、４‐メトキシベンゾイル、３‐トリフルオロメチルベンゾイル、フルフリル、（３‐フリル）メチル、（２‐チエニル）メチル、２‐ヒドロキシプロピル、ヨード、ニトロ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびジエチルアミノカルボニルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ３がベンゾイルまたはヨードを表わすとき、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、チオメチル、メトキシメチル、フェニルおよび２‐フリルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ３がベンジルまたは２‐メトキシベンジルを表わすとき、Ｒ２はメチル、ｎ‐プロピルおよびトリフルオロメチルとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｙがメチルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリジニル、ジメチルアミノまたは１‐ピペラジニル基を表わし、Ｒ２がメチルまたはｎ‐プロピルを表わすとき、Ｒ３はヨードおよびベンゾイルとは異なり、
‐Ｒ４が式（Ｉｂ）において、２‐フリル基であるとき、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、
‐同時に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５から選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｍ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択され、Ｒ４がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｏ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４または（ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４を表わすとき、ＹはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ‐Ｃ３Ｈ７、イソＣ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｃ４Ｈ９）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２とは異なり、ＸはＯとは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ１がＨを表わし、Ｒ３がＢｒまたはＨを表わし、Ｒ２がＨ、ＣＨ３またはＳＣＨ３から選択され、Ｒ４がＣ６Ｈ５またはＨであるとき、ＹはＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ‐Ｂｕ）、Ｎ（Ｅｔ）２、ピペリジル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ｉ‐Ｐｒ）、ＣＨ３、ＳＥｔ、ＯＣＨ３およびＯ（ｎ‐Ｐｒ）とは異なり、
‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ２がＣＦ３、ＣＨ３ＯＣＨ２‐、Ｐｈ、Ｅｔ、ｎ‐ＰｒまたはＣＨ３を表わし、ＹがＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）Ｐｈを表わし、Ｒ４＝ＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ３はβ‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビス（ジベンジルホスフェート）、サイクリックベンジル２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェート、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビスホスフェートおよびサイクリック２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェートとは異なる〕。
本発明の特に有利な態様によれば、
Ｒ１は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル基を表わし、
Ｒ２は水素またははイオウ原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、トリフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、アミノ基、または基ＳＲｘ（Ｒｘは前記の通りである）を表わし、
Ｒ３は水素原子もしくはハロゲン原子、またはニトロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ‐（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）‐（ＣＨ２）ｐアリール基（ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３およびｐ＝０〜２）、または基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択される）を表わし、
Ｒ４は水素原子を表わし、
Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、および
Ｙはハロゲン原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、フェニル、ＯＲｘ、ＳＲｘまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わす。
さらに一層有利には、
Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ２は水素またはイオウ原子、またはメチル、プロピル、トリフルオロメチル、アミノまたはチオメチル基を表わし、
Ｒ３はヨウ素原子、またはアミノ、ニトロ、アシルアミノ、ベンジル、２‐メトキシベンジル、フルフリル、３‐フリルメチル、２‐チエニルメチル、３‐チエニルメチル、２‐ピリジルメチル、２‐クロロベンゾイル、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＮａ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＣ２Ｈ５、安息香酸エチル、安息香酸ナトリウム、ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５、プロピン‐１‐イル、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＮａ、（ＣＨ２）ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐インドール、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）インドール、（ＣＨ２）ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ４ＯＨまたは（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ基を表わし、
Ｘは酸素原子を表わし、および
ＹはＯＨ、ＳＨ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ（ＮＰｈＣＨ３）、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐アシルアミノフェニル）アミノまたはトリアゾール基を表わす。
本発明の特に有利な態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）で表わされる化合物、さらにはそれらのプロドラッグ、それらのバイオプレカーサー(bioprecursor)、それらの薬学上許容される塩基または酸付加塩である：
Figure 2006502999
 （上記式中ｎ＝１〜４およびｍ＝０〜２）
さらに一層有利には、式（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）の化合物において、Ｒ２は水素原子を表わし、ｎ＝２およびｍ＝０である。
これらの化合物は、ニューロン成長の強力な刺激剤であることが明らかとなった。Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝２およびｍ＝０の式Ｉｃ１およびＩｃ２で表わされる化合物、４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム（Ｉａ５）が特に好ましい。
本発明の目的に特に有利な他の化合物は、Ｙがメチルアミノまたはシクロプロピルアミノ基を表わし、Ｒ２がヨウ素またはイオウ原子、またはメチル、プロピル、シクロプロピル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、トリフルオロメチル、アリル、トリフルオロメチルビニル、ビニル、１‐プロピニルまたはエチニル基を表わし、Ｒ４が水素またはフッ素原子を表わす、一般式（Ｉｂ）で表わされるものである。これらの化合物は、非常に強力かつ非常に選択的なＰＤＥ４のインヒビターである。この場合に、有利には、Ｒ３は例えばヨウ素原子、ベンジル、２‐メトキシベンジル、２‐フルオロベンジル、２‐ブロモベンゾイル、フルフリル、２‐フリルカルボニル、３‐フリルメチル、２‐チエニルメチル、３‐チエニルメチル、２‐ピリジルメチル、２‐クロロベンゾイル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基から選択される。
本発明の目的に有利な他の化合物は、Ｘが酸素原子を表わし、ＹがＯＨまたはＮＨ２基を表わし、Ｒ１が水素原子または所望により１〜３の炭素を有するアルキル基を表わし、Ｒ３が水素原子または置換ベンジル基を表わし、Ｒ４が水素またはフッ素原子を表わす、構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表わされるものである。これらの化合物はＰＤＥ２の強力なインヒビターである。
非常に有利には、化合物は下記化合物からなる群から選択される：
８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐ヨード‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐ヨード‐４‐（トリアゾール‐４‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐アセトアミド‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸メチル、
８‐〔（２‐クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸、
４‐〔〔１‐オキソ‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピル〕アミノ〕安息香酸メチル、
４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐（２‐フルオロベンゾイル）‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐カルボン酸エチル、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸 tert‐ブチル、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸 tert‐ブチル、
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐フェニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐〔（３‐フリル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（３‐フリルメチル）‐２‐ｎ‐プロピル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐トリフルオロメチル‐８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐チオメチル‐８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐トリフルオロメチル‐８‐シクロペンチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐ペンタフルオロエチル‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐（２‐メトキシベンジル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐ヨード‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐ブロモ‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐〔（ヒドロキシ）（２‐チエニル）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐トリフルオロメチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐ペンタフルオロエチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐トリフルオロメチル‐４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド、
Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオン酸、
３‐〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル、
４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸ナトリウム、
４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム、
４‐〔２‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エチルスルホニルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐ｎ‐プロピル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐トリフルオロメチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
Ｎ‐〔２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔１‐（カルボキシル）‐２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（２‐トリフルオロメチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐〔１‐（カルボキシル）‐２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐（４‐メチルベンジル）‐８‐（２‐オキソヘプチ‐３‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐（２‐ヒドロキシ‐６‐フェニルヘキシ‐３‐イル）‐２‐（３，４‐ジメトキシベンジル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
エリトロ‐８‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ノニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
エリトロ‐４‐アミノ‐８‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ノニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐〔〔３‐（１‐メチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）‐１‐（オキソ）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム、
８‐ベンゾイル‐２‐シクロプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオンアミド、
３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド、
Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニルアミノ）〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニルアミノ）〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐２‐フルオロ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐フルオロ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
（１Ｓ，４Ｒ）‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐２‐エン‐１‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
シス‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐２‐エン‐１‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐７‐クロロ‐８‐（β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐３′，５′‐シクロホスフェート、
ビス‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）〔２‐〔２‐アミノ‐４‐（４‐メトキシフェニルチオ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕エトキシ〕メチルホスホネート、
４‐アミノ‐８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
２‐アミノ‐８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐２‐クロロ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
シス‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロアラビノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐アミノ‐８‐〔４‐アセチルオキシ‐３‐（アセチルオキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐２‐クロロ‐８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
Ｓ‐〔〔４‐アミノ‐８‐（５′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン〕‐５′‐イル〕メチオニン（Ｓ‐アデノシルメチオニンのバイオアイソスター(bioisostere)）、
２‐アミノ‐４‐〔（４‐ブロモ‐２‐チエニル）メトキシ〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
（Ｒ）‐４‐ベンジルアミノ‐２‐〔１‐（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ〕‐８‐イソプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
（Ｓ）‐４‐ベンジルアミノ‐２‐〔１‐（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ〕‐８‐イソプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２′‐（ブチリル）‐４‐（Ｎ‐ブチリルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐３′，５′‐シクロホスフェート、
シス‐２，４‐ジアミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
シス‐２‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐４‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
（１′Ｓ，２′Ｒ）‐２‐アミノ‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
（１′Ｓ，２′Ｒ）‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
（１′Ｓ，２′Ｒ）‐４‐アミノ‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐アミノ‐８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐アミノ‐８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
２‐アミノ‐８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
２‐〔（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）メトキシ〕エチルバリネート、
８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′，２′‐ジフルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
ビス（ピバロイルオキシメチル）〔２‐（４‐アミノピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エトキシ〕メチルホスホネート、
〔２‐（４‐アミノピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エトキシ〕メチルホスホン酸ナトリウム、
４‐アミノ‐８‐〔２‐〔〔ビス（ピバロイルオキシメチル）ホスホニル〕メトキシ〕エチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕‐２‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕‐２‐チオキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐２‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
シス‐４‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
８‐〔〔（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
４‐アミノ‐８‐〔〔（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
本発明による化合物は、好ましくは医薬用途と適合する塩、特には塩基または酸付加塩の形をとることができる。薬学上許容される酸としては、限定の意味ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。薬学上許容される塩基としては、限定の意味ではなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert‐ブチルアミンなどが挙げられる。
本発明による化合物は１以上の不斉中心を有してもよく、光学活性体またはラセミ混合物の形で単離してもよい。例えばラセミ体の分割またはラセミ出発物質を用いた合成により、光学活性体を得る方法は、当業者に周知である。同様に、オレフィンまたはＣ＝Ｎタイプの二重結合の幾何異性体は、シスまたはトランス形で単離および特徴づけられてもよく、あるいはシスおよびトランス混合物の形で用いてもよい。
本発明によれば、記載された分子の原子のうち少くとも１つは、アイソトープ（同じ原子番号だが、異なる質量を有する原子）で置き換えうる。限定の意味ではなく、水素原子のアイソトープの例として三重水素および重水素、炭素の場合はＣ‐１３およびＣ‐１４が挙げられる。
本発明によれば、「アルキル」という用語は、有利には１〜６個の炭素原子を有する直線または分岐状炭化水素ベース基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはｎ‐ヘキシルを表わす。好ましくはＣ１‐Ｃ４基である。アルキル基は後記のようなアリール基で置換しうる。その場合に、これはアリールアルキル基として記載される。アリールアルキル基の例は、特にベンジルおよびフェネチルである。
「シクロアルキル」という用語は、有利には３〜６個の炭素原子を有する環式炭化水素ベース系を表わし、単環式または多環式である。特にシクロプロピルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。
「アルケニル」基は、１以上の二重結合を含んだ直線、分岐または環式炭化水素ベース基である。それらは、有利には２〜６個の炭素原子、好ましくは１または２個の二重結合を含んでいる。アルケニル基は後記のようなアリール基で置換しうる。その場合に、これはアリールアルケニル基として記載される。
「アルキニル」基は、１以上の三重結合を含んだ直線または分岐状炭化水素ベース基である。それらは、有利には２〜６個の炭素原子、好ましくは１または２個の三重結合を含んでいる。アルキニル基は後記のようなアリール基で置換しうる。その場合に、これはアリールアルキニル基と称される。
「アルコキシ」基は、‐Ｏ‐（エーテル）結合を介して核へ連結される上記のアルキルおよびシクロアルキル基である。メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロピルオキシ、ｉ‐プロピルオキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ‐ブトキシ、ｎ‐ペントキシおよびｓ‐ペントキシ基が特に一層好ましい。
「アシル」基は、‐ＣＯ結合を介して核へ連結される上記のアルキル、シクロアルキルおよびアリール基である。アシル基の例としては、特にアセチル、プロピオニル、シクロヘキシルカルボニルおよびベンゾイル基が挙げられる。
「アリール」基は、単環、二環式または三環域芳香族炭化水素ベース系であり、より好ましくは６〜１８個の炭素原子単環または二環式芳香族炭化水素ベース系であり、より好ましくは６個の炭素原子を有するもの、二環または三環式芳香族炭化水素ベース系である。例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニル基が挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、１以上の環内へテロ原子を含む、上記の芳香族炭化水素ベース系を表わす。それらは、好ましくは、５〜１８個の炭素原子および１以上の環内へテロ原子、特にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環内へテロ原子を含む、環式芳香族炭化水素ベース系である。好ましいヘテロアリール基としては、特にベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、２Ｈ‐ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルおよびインドリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
アリールおよびヘテロアリール基は、前記のようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換しうる。アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリールの場合、これはアルキルアリール基と称される。アルキルアリール基の例は、特にトリル、メシチルおよびキシリルである。アルケニル基で置換されたアリールまたはヘテロアリールの場合、これはアルケニルアリール基と称される。アルケニルアリール基の例は、特にシンナミル基である。アルキニル基で置換されたアリールまたはヘテロアリールの場合、これはアルキニルアリール基と称される。
「ヘテロ環」は、１以上の環内へテロ原子を含む、芳香族または非芳香族炭化水素ベース系を表わす。それらは、好ましくは、５〜１８個の炭素原子および１以上の環内へテロ原子、特にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個の環内へテロ原子を含む、環式炭化水素ベース系である。好ましいヘテロ環としては、特にモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリジンおよびイソキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
「へテロ原子」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を意味する。
本発明による化合物は、特に神経栄養因子の合成および／または放出を増加させることができる。
新規誘導体の投与により誘導される成長因子としては、限定の意味ではなく、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＮＴ‐３、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞成長因子）、ニューロトロフィン‐３、タンパク質Ｓ‐１００β（Rathbone,M.P.et al.,Prog.Neurobiol.(1999),59,663-690）、さらには知覚または運動ニューロンの生存および再生に関与する他の神経栄養因子が挙げられる。神経栄養因子の合成および／または放出におけるこの増加は、一酸化炭素依存性グアニル酸シクラーゼの調節および／またはホスホジエステラーゼの阻害の結果である。双方の場合において、細胞内ｃＧＭＰレベルの増加が観察される。
本発明による化合物は、どちらかの酵素（グアニル酸シクラーゼまたはホスホジエステラーゼ）において作用するか、またはこれら２つの標的において同時作用を引き起こす。後者の場合には、相乗作用が得られ、おそらくｃＡＭＰの増加と組み合わさって、ｃＧＭＰの大きな細胞内増加をもたらす。ある状態またはある病状の場合には、混合ホスホジエステラーゼインヒビター、即ち少くとも２種の異なるホスホジエステラーゼ（特にＰＤＥ２およびＰＤＥ４）において同時に作用するインヒビターが好ましい。例えば、ホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）のインヒビターは、標的とされる状態または病状と関連した炎症成分に対処しうる。この抗炎症効果は、特に、前炎症細胞による腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ‐α）の産生における大きな用量依存的な減少の結果である。さらに、ＰＤＥ４のインヒビターはうつ病、痴呆または不安を治療することも可能である。
本発明による、一定の分子は、１種以上の神経栄養因子の合成および放出の増加に関しておそらく同時に作用しうる、ホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）の強力かつ選択的なインヒビターである。これらのＰＤＥ４インヒビターは、炎症および自己免疫疾患の治療および予防において有利に用いうる、顕著な抗炎症効果を証明した。ＰＤＥ４インヒビター（ＰＤＥ４Ｉ）はまた、特に、喘息および慢性閉塞性気管支症のみならず、他の症状、例えば鼻炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、皮膚炎、乾癬、リウマチ様関節炎、多発性硬化（特に多発性硬化症）、ジスキネジー、糸球体腎炎、骨関節炎、癌、敗血症性ショック、エイズ、クローン病、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎または肥満の治療に有益である。ＰＤＥ４Ｉは、うつ病、不安、精神分裂病、双極性障害、注意不足、線維筋痛症、パーキンソン病およびアルツハイマー病、筋萎縮性硬化症、多発性硬化症、Lewy小体痴呆、および他の精神医学的障害の治療で特に有益な、中枢効果も有している。新規ＰＤＥ４インヒビターは、有益なことに、嘔吐または降圧作用を欠いている。
本発明による、一定の化合物は、有利には、抗炎症効果、免疫調節、神経、抗微生物または抗ウイルス性、または心血管効果を有している。主活性と併存するこれらの性質は、主性質を発揮しうるものとは異なるファーマコフォア(pharmacophore)のためであろう。同一分子内におけるこれら２つの性質の組合せは、特にアルツハイマー病およびパーキンソン病、エイズ、糖尿病、さらには記憶障害、特には老齢に伴うものの治療に有益である。ある場合には、ＰＤＥ、サイクリン依存性キナーゼ、モノアミンオキシゲナーゼまたは様々な薬物トランスポーターに対する阻害特性から、これらの組合わせの性質を得られるであろう。
本発明による化合物はまた、有利には優れた中枢向性も有し、有利なことに痛覚過敏および前炎症効果を欠いている。他の化合物は、有利なことに中枢効果を欠き、中枢神経系にほとんど入り込まない。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
本発明の化合物は、当業者に知られた化学反応の組合せを用いることにより、市販品から製造することができる。
この点において、第一法によれば、Ｙが塩素および臭素とは異なる本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物は、下記方法を用いて、Ｙが塩素または臭素原子である式（Ｉｂ）の化合物から得ることができる。
１．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが基ＮＲｘＲｙであるときは、有機溶媒中環境温度で式ＨＮＲｘＲｙのアミンとの反応による。溶媒として、特にジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。
２．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であるときは、−８０〜−２０℃の温度、好ましくは−７８℃付近で、無水溶媒中、式ＹＬｉの化合物との反応による。溶媒として、エーテル、特にテトラヒドロフランが挙げられる。
３．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが（Ｃ１‐Ｃ６）アルキン‐１‐イル基であるときは、ヨウ化銅、塩化パラジウム、トリフェニルホスフィンと、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、Ｙが真のアセチレン基である式ＹＨの化合物との反応による。溶媒として、特にアセチニトリルが用いられる。反応は好ましくは環境温度にて行われる。
４．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基であるときは、密封チューブ中８０〜１３０℃の温度、好ましくは１２０℃付近にて、芳香族化合物、例えばＮ，Ｎ‐ジメチルアニリンとの反応による。溶媒として、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばクロロホルムが用いられる。これらの化合物は、塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下で、例えばボロン酸を用いて、パラジウムとのカップリングにより得られる。
５．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが基ＯＲｘであるときは、環境温度における式ＨＯＲｘのアルコールとの反応による。ＲｘがＯＨであれば、アルコールはこの反応において水または水酸化物、例えば水酸化ナトリウムと置き換えられる。
６．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが基ＳＲｘであるときは、式ＲｘＳＨのチオールとの反応による。溶媒として、特にテトラヒドロフランが挙げられる。
７．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹがＳＨ基である化合物は、ＹがＯＨ基である化合物をLawessonの試薬で処理することにより、直接得ることができる。
Ｙが塩素とは異なる本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物はまた、下記方法を用いて、Ｙが特定の基ＮＲｘＲｙ、例えばＮ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐アシルアミノフェニル）アミノまたはトリアゾール基である式（Ｉｂ）の化合物から、得ることができる：
１．最終生成物の式におけるＹが基ＮＲｘＲｙであるときは、密封チューブ中１０〜１３０℃の温度、好ましくは９０℃付近にて、プロトン性溶媒中、式ＨＮＲｘＲｙのアミンとの反応による。溶媒としては、特にメタノールまたはエタノールが挙げられる。
２．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹがヒドロキシル基（ＯＨ）であるときは、−１０〜１００℃の温度、好ましくは２５℃付近にてプロトン性溶媒中、水酸化物、例えば水酸化ナトリウムとの反応による。溶媒としては、アルコールまたはアルコール‐水混合物、特にエタノールまたはエタノール‐水混合物が挙げられる。
Ｒ１が（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル基を表わす本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、塩基およびアルキル化剤を用いたアルキル化反応により、Ｒ１がＨである一般式（Ｉ）の化合物から製造される。塩基としては、特に炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。好ましいアルキル化剤はハライドまたはエポキシドである。相間移動触媒を存在させることによって、場合によっては、反応収率を改善しうる。
Ｘ＝Ｓである、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒、例えばトルエン中で、Lawessonの試薬を用いた反応により、Ｘ＝Ｏの式（Ｉ）の化合物から得られる。
Ｒ１＝Ｈである、本発明による一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、下記工程からなる方法により製造される：
ａ）一般式（Ｖ）の化合物：
Figure 2006502999
 （上記式中Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）と、式Ｒ２Ｃ（ＧＰ）＝ＮＨの基（Ｒ２は前記の通りであり、ＧＰは脱離基、例えばハロゲン原子、（Ｃ１‐Ｃ４）アルコキシ基またはチオ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基を表わす）を含む化合物との反応により、式（VI）の化合物を得、
Figure 2006502999
 （上記式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）
ｂ）式（VI）の化合物とジエレクトロフィル(dielectrophile)、例えば炭酸ジエチルまたはオルトエステルとの反応により、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹが前記の通りであり、Ｒ１がＨである）を得る。
工程ａ）において式Ｒ２Ｃ（ＧＰ）＝ＮＨの基を含む化合物は、好ましくは式Ｒ２（ＯＭｅ）＝ＮＨ．ＨＣｌのイミデートであり、ここでＲ２は前記の通りである。反応は、有利には、不活性溶媒中環境温度にて、塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下にて行われる。溶媒としては、アセトニトリルが挙げられる。反応の最後において、生成物はこの場合にはアセテートの形で得られる。
工程ｂ）は、有利には、用いられるジエレクトロフィルが炭酸エチルであるとき、３〜４８時間、好ましくは約２４時間にわたり、２０〜１５０℃の温度、好ましくは１００℃付近にて、塩基、例えばナトリウムエタノレートの存在下で行われる。この場合には、一般式(VII)の化合物が得られる：
Figure 2006502999
 （上記式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）。
本発明の別法によれば、本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物が、下記方法を用いて、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記の通りである式(VII)の化合物から得られる。
１．最終生成物の式におけるＹが基ＮＲｘＲｙであるときは、非プロトン性溶媒中６０〜１４０℃の温度にて、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）および三級アミン、例えばＮ，Ｎ‐ジメチルアニリンとの反応により、式(VIII)の化合物を得る：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）。この化合物(VIII)は単離されるか、あるいは環境温度にて、式ＨＮＲｘＲｙのアミンとの反応により、Ｙが基ＮＲｘＲｙである一般式（Ｉｂ）の化合物へ直接変換される。
２．最終生成物の式におけるＹが基ＮＰｈＣＨ３であるときは、非プロトン性溶媒中６０〜１４０℃の温度にて、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）およびＮ，Ｎ‐ジメチルアニリンとの反応により、式(IX)の化合物を得る：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）。
３．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹがＳＨ基であるときは、非プロトン性溶媒中でLawessonの試薬との反応による。
本発明の別法によれば、本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物が、下記方法を用いて、式(IX)の化合物から得られる。
１．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹが基ＮＲｘＲｙであるときは、プロトン性溶媒中、２０〜１３０℃の温度、好ましくは１００℃付近にて式ＨＮＲｘＲｙのアミンとの反応による。溶媒として、エタノールが挙げられる。
２．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＹがＯＨ基であるときは、プロトン性溶媒中、２０〜１３０℃の温度、好ましくは１００℃付近にて水酸化物、例えば水酸化ナトリウムとの反応による。溶媒として、エタノールが挙げられる。
３．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＲ３がアシル基であるときは、好ましくはルイス酸の存在下、２０〜８０℃の温度、好ましくは６０℃付近にて、Ｒ３が水素原子である式(IX)の化合物と、酸クロリドとの反応による。この反応は、有利には、溶媒の不在下で行われる。ルイス酸としては、特に塩化スズ（IV）が挙げられる。
４．最終生成物の式（Ｉｂ）におけるＲ３がニトロ基であるときは、好ましくはプロトン性溶媒中で、硝酸との反応による。この場合には、一般式（Ｘ）の生成物が主に得られる：
Figure 2006502999
 （上記式中Ｒ２およびＲ４は前記の通りである）。
本発明の別法によれば、本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物が、下記工程からなる方法により、式（Ｘ）の化合物から得られる：
１．例えばパラジウム炭素の存在下における、接触水素添加。一般式（XI）の化合物が得られる：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ２およびＲ４は前記の通りである）。
２．一般式アシル‐ＧＰのアシル化剤（ＧＰは前記と同義を有している）を用いた、一般構造（XI）の化合物のアシル化。アシル化剤としては、酸クロリドが挙げられる。この反応は、有利には、有機溶媒中、塩基の存在下で行われる。塩基としてトリエチルアミンが挙げられ、溶媒としてジクロロメタンが挙げられる。こうして、一般式(XII)の化合物が得られる：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ２およびＲ４は前記の通りである）。
３．一般式(XII)の化合物は、一般式ＹＨまたはＹ−の求核剤（Ｙは前記の通りである）の作用により、本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物へ変換される。Ｙは、例えばタイプＨＮＲｘＲｙのアミン、または水酸化物アニオンである。
本発明の別法によれば、本発明による一般式（Ｉｂ）の化合物が、下記方法を用いて、式(XIII)の化合物から得られる：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ２およびＲ４は前記の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子を表わす）。
１．１０〜１３０℃の温度にて、ボロン酸、アルケン、アルキン、またはこのタイプのカップリング反応で常用されている他の試薬の存在下における、パラジウムを用いたカップリング反応。
２．−２０〜−８０℃の温度、好ましくは−７８℃にて、強塩基、例えばｎ‐ブチルリチウムに作用させる。これにより、カルバニオンがピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジンの８位に得られる。このカルバニオンは様々な求電子剤とカップリングさせうる。アルデヒドが求電子剤として好ましい。
本発明の別法によれば、Ｒ３がアシル基である一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が、Ｒ３が水素原子である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物から、好ましくはルイス酸の存在下、２０〜８０℃の温度、好ましくは６０℃付近にて、Ｒ３が水素原子である式(IX)の化合物と酸クロリドとの反応により、得ることができる。この反応は、有利には、溶媒の不在下で行われる。ルイス酸としては、特に塩化スズ（IV）が挙げられる。
一般式(VII)の化合物は、１０〜１４０℃の温度、好ましくは１００℃付近にて、一般式(XIV)の化合物：
Figure 2006502999
 （上記式中、Ｒ３およびＲ４は前記の通りである）と、求電子剤からなる化合物、例えばオルトエステルとの反応により製造される。
少くとも１種の式（Ｉ）の化合物および薬学上許容されるビヒクルまたは賦形剤を含んでなる医薬組成物もまた、本発明の主題である。
神経栄養因子の合成および／または放出の増加が望まれるヒトまたは動物疾患を治療または予防する医薬品を製造するための、少くとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の主題である。
ＰＤＥ２およびＰＤＥ４から選択される少くとも１種のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの阻害が望まれるヒトまたは動物疾患を治療または予防する医薬品を製造するための、少くとも１種の式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の主題である。上記ＰＤＥ４インヒビターは有利なことに催吐作用を欠き、有利なことにＰＤＥ４Ａ〜Ｄから選択されるＰＤＥ４のサブタイプに対して選択的である。
本発明は、更に詳しくは、神経変性に伴う病状を治療または予防する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
このように、本発明による化合物、特に置換ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン類を含有した医薬組成物は、年齢、例えば老齢に関連した認識障害、アルツハイマー病、神経損傷、プリオン病（特に、クロイツフェルト・ヤコブ病タイプの海綿状脳障害）、薬物（腫瘍崩壊剤など）の投与に伴うニューロパシーを含めた末梢性ニューロパシー、ダウン症候群、脳発作、およびてんかんのような痙攣を伴う状態を含めた、中枢および末梢系の神経変性または神経性障害の治療に用いられる。本発明による化合物は、中枢または末梢ニューロン機能が損なわれた病状または状態、さらに詳しくは、過度のニューロン死、例えば慢性または急性の中枢および末梢系の神経変性または神経性障害に起因した状態または疾患の治療に特に有益である。特に、限定の意味ではなく、年齢（特に老齢）に関連した認識および精神障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、多発性硬化症、ハンチントン病、脳発作、末梢性ニューロパシー（薬物関連ニューロパシーまたは糖尿病関連ニューロパシーを含む）、網膜症（特に、色素性網膜炎）、外傷性障害（脊椎への事故、緑内障伴って起こる視神経の圧迫、一般的に中枢または末梢神経障害など）または化学製品の作用により生じる神経障害、更にはこれらの状態または疾患に伴う障害、例えば主病状に付随する障害が挙げられる。多くの例において、観察された障害の原因となるものは、最も一般的には運動ニューロンおよび／または知覚ニューロンの進行性死である。ある場合には、本発明による化合物、特に置換ピラゾロトリアジン類を含有した医薬組成物は、神経栄養効果を欠くこともあるが、ＰＤＥ２またはＰＤＥ４のインヒビターとして強力に作用するか、またはこれら２種の酵素における同時作用を併せ持つ（混合ＰＤＥ２／ＰＤＥ４インヒビター）。これらの化合物は、特に炎症および自己免疫疾患の治療に有益である。
この治療では、これらの疾患が生じるリスクがある患者に、予防の意味で投与してもよい。
本発明による化合物には、抗炎症効果、免疫調節、神経、抗微生物または抗ウイルス性、または心血管効果を有しているものがある。同一分子内におけるこれら２つの性質の組合せは、特にアルツハイマー病およびパーキンソン病、エイズ、さらには記憶障害、特に老齢に伴うものの治療に有益である。
本発明による化合物は、特に中枢神経系病状、例えば、さらに詳しくは、うつ病、精神分裂病、双極性障害、注意不足障害、てんかんのような痙攣を伴う状態、線維筋痛症またはLewy小体痴呆の治療にも有益である。
本発明の目的にとり、「治療」という用語は、単独で、または他の剤または治療と組み合わせて用いられる、予防および治癒双方の治療を表わす。加えて、慢性または急性障害の治療も含む。
本発明による化合物または組成物は、様々な手法および様々な形態にて投与される。そのため、それらは注射または経口、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内などにより投与されるが、静脈内、筋肉内、皮下および経口投与が好ましい。注射の場合、化合物は液体懸濁液の形で通常封入され、例えばシリンジまたはインフュージョンにより注入される。この点において、化合物は、医薬用途に適合し、当業者に知られた塩水、生理、等張、緩衝などの溶液に、通常溶解される。そのため、組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などから選択される１種以上の剤またはビヒクルを含有してもよい。液体および／または注射処方において用いられる剤またはビヒクルは、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴムなどである。
化合物は、所望により徐放および／または遅延型放出を確保する剤形または装置により、ゲル、オイル、錠剤、洗眼剤、坐剤、粉末、ゼラチンカプセル、カプセルなどの形で投与してもよい。このタイプの処方では、セルロース、カーボネートまたはデンプンのような剤が有利に用いられる。
注入される流速および／または用量は、患者、関連病状、投与様式などの相関として、当業者により調整しうることが判っている。
典型的には、化合物は０．１μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに一般的には０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。加えて、反復注入も、適切であれば行える。さらに、長期的治療の場合は、遅延型または徐放システムが有利である。
本発明は例および図面により説明されるが、これらは非制限的な説明としてみなすべきである。
例１〜３は化学合成に関し、例４〜７は本発明の化合物の薬理活性を示している。
図１は、培養されたニューロンに対する分子Ｉａ５の効果を表わしている。ニューロンは、例４で記載された操作に従い、胎児ラット大脳皮質のNeurobasal培地で培養され、培養に付されてから１７日目に染色せずに写真撮影されている。培養物Ａは、化合物のないコントロール培養物である。分子Ｉａ５は、培養に付してから８日目に、５０μＭの濃度で培養物Ｂへ加えた。
例１：式VI‐XIIIの化合物（合成中間体）の合成
出発生成物は市販されているか、または当業者に知られた常法により合成される。
Ｎ‐（ピラゾール‐３‐イル）アセトアミジンアセテート．ＮａＣｌ（VIａ）
ＮａＯＡｃ５１６ｍｇを、アルゴン下、ＣＨ３ＣＮ１０ｍＬ中３‐アミノピラゾール５００ｍｇおよびイミノ酢酸メチル塩酸塩６９２ｍｇの溶液へ加える。混合液を環境温度で１２時間攪拌する。それを濾過し、ＣＨ３ＣＮ２ｍＬで２回およびＥｔ２Ｏ５ｍＬで２回洗浄する。白色粉末１．３４ｇを得る。収率：９２％．ｍｐ：１５９℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．８６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール），７．５４（ｓ，１Ｈ，ピラゾール）．
Ｎ‐（ピラゾール‐３‐イル）トリフルオロアセトアミジンアセテート（VIｂ）
Ｓ‐ｐ‐クロロフェニルトリフルオロチオアセトイミデート３．４ｇを、アルゴン下でＣＨ３ＣＮ１５ｍＬ中３‐アミノピラゾール１．１８ｇの溶液へ加える。５分間後に、ＡｃＯＨ８１２μＬを滴下する。８時間後に、混合液を蒸発乾固させる。Ｅｔ２Ｏ５ｍＬおよびヘキサン３０ｍＬを加える。混合液を３０分間にわたり激しく攪拌する。次いでそれを濾過し、ヘキサン５ｍＬで２回、次いでＨ２Ｏ５ｍＬにて２回洗浄する。Ｍ：１７８．１２．収率：９３％．ｍｐ：１３２℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈピラゾール），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈピラゾール）．
ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIａ)
ＣＨ３ＣＮ５０ｍＬ中５‐アミノ‐２‐ピラゾールカルボキサミド１．０ｇおよびトリメチルオルトホルメート３．０ｍＬの溶液を３６時間還流する。混合液を環境温度に戻す。それを２日間放置し、結晶化させる。結晶を濾取する。ＣＨ３ＣＮから再結晶化を行う。標題生成物を無色結晶の形で得る。
２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIｂ)
Ｎａ１２５ｍｇを無水ＥｔＯＨ１０ｍＬへ加える。Ｎａが完全に消費されたとき、Ｎ‐（ピラゾール‐３‐イル）アセトアミジンアセテート．ＮａＣｌ（VIａ）２００ｍｇおよびジエチルカーボネート６０５μＬを不活性雰囲気下でこの溶液へ加える。混合液を５時間還流する。それを蒸発乾固させる。生成物を氷冷水１０ｍＬに入れる。０．１Ｎ ＨＣｌ溶液をｐＨ＝７まで加える（ｐＨ紙でコントロールする）。混合液を蒸発乾固させる。生成物を氷冷水７ｍＬに入れる。それを２時間かけて結晶化させる。結晶を濾取し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化を行う。標題生成物１１０ｍｇを無色結晶の形で得る。Ｍ：１５０．１４．収率：８９％．ｍｐ：２６８℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８，Ｈ８ピラゾール），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８，Ｈ７ピラゾール），１２．４８（ブロードｓ，１Ｈ，１Ｈ交換可能，ＮＨ）．
２‐チオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIｃ)
Ｎａ６７６ｍｇを無水ＥｔＯＨ２０ｍＬへ少しずつ加える。Ｎａが完全に消費されたとき、Ｎ‐エトキシカルボニル‐Ｎ′‐（ピラゾール‐３‐イル）チオ尿素９００ｍｇを加える。混合液を環境温度で２０分間攪拌する。それを蒸発乾固させる。氷冷Ｈ２Ｏ１０ｍＬを加え、混合液を０℃で２０分間にわたり激しく攪拌する。混合液を濾過し、ＥｔＯＨ５ｍＬで２回、次いでＥｔ２Ｏ１０ｍＬで２回洗浄する。標題生成物６７１ｍｇを白色粉末の形で得る。収率：９５％．ｍｐ：２９５℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６＋Ｄ２Ｏ１滴）：５．５１（ｄ，Ｊ＝１．５，Ｈ８ピラゾール），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５，Ｈ７ピラゾール）．
２‐チオメチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIｄ)
ＭｅＩ２２２μＬをＥｔＯＨ２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ３ｍＬおよびナトリウム灰汁３ｍＬ中２‐チオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIｃ)６００ｍｇの溶液へ滴下する。混合液を環境温度で２０分間攪拌する。標題生成物（Ｎａ塩）の白色結晶を濾取する。結晶をＨ２Ｏ１０ｍＬへ入れ、ｐＨを８に調整する（ｐＨ紙でコントロールする）。生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ２ｍＬで２回洗浄する。標題生成物４２９ｍｇを白色粉末の形で得る。Ｍ：１８２．２１．収率：６６％．ｍｐ：２５７℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６＋ＣＤＣｌ３１滴）：２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ，Ｈ８ピラゾール），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ，Ｈ７ピラゾール）．
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXａ)
ジメチルアニリン３ｍＬおよびＰＯＣｌ３８ｍＬ中ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIａ)１．０ｇの混合液を２時間還流する。ＰＯＣｌ３を蒸発させる。生成物を真空乾燥させる（１時間）。ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬをメチルアニリン３ｍＬおよびトリエチルアミン６ｍＬと一緒に滴下する。環境温度で１時間後、混合液を蒸発乾固させ、氷冷水３０ｍＬを加える。混合液をＥｔ２Ｏ３０ｍＬで２回抽出し、有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させる。精製をシリカでクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／２ヘキサン、次いで１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）により行う。生成物をヘキサンから再結晶化する。収率：８８％．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．６４（ｄ，１Ｈ，１Ｈピラゾール），７．４４‐７．７２（ｍ，５Ｈ，５Ｈ Ａｒ），８．０３（ｄ，１Ｈ，１Ｈピラゾール），８．４８（ｓ,１Ｈ,２‐Ｈ）．
２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXｂ)
例IXａでピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIａ)を２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(VIIｂ)に代えることにより、標題生成物を同様に得る（収率：９２％）。ｍｐ：１１６℃．
２‐メチル‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕‐８‐ニトロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｘａ)
２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXｂ)２．３ｇを０℃で発煙ＨＮＯ３１８ｍＬへ加える。反応媒体は暗赤色に変わる。０℃で１０分間後、Ｈ２Ｏ／氷混合液３００ｍＬを加える。緑色沈殿物が生成する。それを濾取し、Ｈ２Ｏ２０ｍＬで２回、ＭｅＯＨ６ｍＬで２回およびＥｔ２Ｏ１０ｍＬで２回洗浄する。精製をクロマトグラフィー（５０ＣＨ２Ｃｌ２／５０Ｅｔ２Ｏ）により行う。生成物をＥｔ２Ｏ１５ｍＬで摩砕する。濾過を行い、Ｅｔ２Ｏ２ｍＬで洗浄する。標題生成物２．７ｇをクリーム色粉末の形で得る（収率：８５％）。ｍｐ：２５６℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），７．８５（ＡＢ系，Δｄ＝０．９４，ＪＡＢ＝８．７，４Ｈ，ＮＯ２Ｐｈ），８．２８（ｓ，Ｈ７ピラゾール）．
８‐アミノ‐４‐〔Ｎ‐（４‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIａ)
ＭｅＯＨ３０ｍＬ中２‐メチル‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕‐８‐ニトロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｘａ)６０ｍｇおよびパラジウム炭素６０ｍｇの溶液／懸濁液を大気圧で２時間水素添加する。それをセライトで濾過する。洗浄をＭｅＯＨ１０ｍＬで２回行う。生成物を蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（５０ＣＨ２Ｃｌ２／１０ＥｔＯＨ／４０ＥｔＯＡｃ）、次いで（４０ＣＨ２Ｃｌ２／２０ＥｔＯＨ／４０ＥｔＯＡｃ）により行う。黄色油状物を得るが、これは最少量のＥｔ２Ｏで摩砕したとき結晶化する（収率：６８％）。ｍｐ：１６６℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），６．８３（ＡＢ系，Δｄ＝０．２９，Ｊ＝８．６，４Ｈ，ＮＨ２Ｐｈ），７．５０（ｓ，Ｈ７ピラゾール）．
８‐アセトアミド‐４‐〔Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIａ)
塩化アセチル４７μＬを無水ＣＨ２Ｃｌ２７ｍＬ中８‐アミノ‐４‐〔Ｎ‐（４‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIａ)８０ｍｇの溶液へ０℃で滴下する。トリエチルアミン９６μＬを滴下する。混合液を環境温度に戻す。それを蒸発乾固させる。Ｈ２Ｏ１５ｍＬを加え、混合液をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬで３回抽出する。乾燥をＮａ２ＳＯ４で行う。生成物を蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（５０ＣＨ２Ｃｌ２／４０ＥｔＯＡｃ／１０ＥｔＯＨ）、次いで（４０ＣＨ２Ｃｌ２／４０ＥｔＯＡｃ／２０ＥｔＯＨ）により行う。生成物を蒸発乾固させる。それをＥｔ２Ｏ１０ｍＬで摩砕する。標題生成物８８ｍｇを白色粉末の形で得る（収率：８４％）。ｍｐ：１５８℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２１（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３ＣＯ），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），７．５３（ＡＢ系，Δｄ＝０．４１，ＪＡＢ＝８．８，４Ｈ，ＣＯＮＨＰｈ），７．６０（ブロードｓ,２Ｈ,２つの交換可能なＮＨ），８．３５（ｓ，Ｈ７ピラゾール）．
８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIａ)
ＮＩＳ１４０ｍｇをＣＨＣｌ３１０ｍＬ中４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXａ)１００ｍｇの溶液へ加える。混合液を３０分間還流する。それを蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）により行う。生成物をＥｔＯＨから再結晶化させる。標題生成物を無色結晶の形で得る。収率：９１％．ｍｐ：１９３℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），７．１９‐７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．７７（ｓ,１Ｈ,Ｈ７ピラゾール），８．３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２ピラゾール）．
８‐ヨード‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIｂ)
例XIIIａで４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXａ)を２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXｂ)に代えることにより、標題生成物を同様に得る（収率：７８％）。
例２：式Ｉｂの化合物の合成
４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸メチル(Ｉｂ１)
ヘキサン中１５％ｎ‐ＢｕＬｉ２２０μＬをアルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ２５ｍＬ中８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIａ)１６０ｍｇの溶液へ加える。−７８℃で５分間後、４‐ホルミル安息香酸メチル１１５ｍｇを加える。混合液を環境温度に戻す。それを蒸発乾固させる。Ｈ２Ｏ３０ｍＬを加え、混合液をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで３回抽出する。乾燥をＮａ２ＳＯ４で行い、次いで濾過する。生成物を蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）により行う。生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化させる。標題生成物を無色結晶の形で得る（収率：９３％）。ｍｐ：６８℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．２２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．１７‐７．５５（ｍ，８Ｈ，８ＡｒＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ，２ＣＨ），８．２１（ｓ,１Ｈ，１ＡｒＨ）．
８‐〔（２‐クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２)
ｎ‐ブチルリチウム（ヘプタン中２．３７Ｍ）６４０μＬ（１．５２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を不活性雰囲気下−７８℃でＴＨＦ３０ｍＬ中８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン（５００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。反応混合液を−７８℃で５分間攪拌する。次いでＴＨＦ５ｍＬ中２‐クロロベンズアルデヒドの溶液（０．１７ｍＬ,１．５２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下し、反応媒体を−７８℃で更に１時間攪拌し、次いで水の添加により加水分解し、減圧下で濃縮する。得られた油状残渣を酢酸エチルと水に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８：２）により精製し、無色固体物の形で標題生成物（３８３ｍｇ，７４％）を得る。ｍｐ＝１５３‐１５５℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．７８‐１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＯＨ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＣＨ），７．１３‐７．２０（ｍ，３Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．２８‐７．３８（ｍ，６Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．７４‐７．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０（ＣＨ３），２１．２（ＣＨ２），４０．６（ＣＨ２），４２．１（ＣＨ３），６５．０（ＣＨ），１０９．４（Ｃ），１２６．３（２ＣＨ），１２７．１（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２７．８（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２９．０（２ＣＨ），１２９．３（ＣＨ），１３２．０（Ｃ），１４１．２（Ｃ），１４３．６（ＣＨ），１４４．６（Ｃ），１４８．６（Ｃ），１４９．１（Ｃ），１６５．６（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），３９２（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ）．
８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)
二酸化マンガン７００ｍｇ（８．０５ｍｍｏｌ，８ｅｑ）を不活性雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ中８‐〔（２‐クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２)（３８０ｍｇ,０．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。混合液を環境温度で一夜攪拌し、次いでセライトで濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８／２）により精製し、無色固体物の形で標題化合物（３４６ｍｇ，９０％）を得る。ｍｐ＝１４９‐１５１℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．６５‐１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），７．１５‐７．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．２９‐７．４０（ｍ，７Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９（ＣＨ３），２０．４（ＣＨ２），４０．８（ＣＨ２），４２．３（ＣＨ３），１０９．１（Ｃ），１２６．２（２ＣＨ），１２６．５（ＣＨ），１２７．５（ＣＨ），１２９．１（２ＣＨ），１２９．６（ＣＨ），１３０．５（ＣＨ），１３０．９（Ｃ），１３２．０（Ｃ），１４０．２（Ｃ），１４４．３（Ｃ），１４６．９（ＣＨ），１４９．２（Ｃ），１５２．３（Ｃ），１７０．２（Ｃ），１８７．３（ＣＯ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），４０８（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ）．
８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ４)
エタノール１０ｍＬ中８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)（３２０ｍｇ,０．７９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（エタノール中３３ｗｔ％，０．２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）の溶液を密封チューブ中７０℃で一夜攪拌する。冷却後、エタノールを蒸発させる。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ９．５／０．５）により精製して、無色固体物の形で標題化合物（１７２ｍｇ，６６％）を得る。ｍｐ＝１１６‐１１８℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．６２‐１．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ３），６．５４（ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３１‐７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｈ Ａｒ），８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９（ＣＨ３），２０．６（ＣＨ２），２７．４（ＣＨ２），４１．１（ＣＨ３），１１０．６（Ｃ），１２６．７（ＣＨ），１２８．８（ＣＨ），１２９．８（ＣＨ），１３０．７（ＣＨ），１３１．１（ＣＨ），１４０．１（Ｃ），１４７．６（ＣＨ），１４９．４（Ｃ），１４９．７（Ｃ），１７１．３（Ｃ），１８７．５（ＣＯ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋＋１，３５Ｃｌ），３３２（Ｍ＋＋１，３７Ｃｌ）．Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ５ＯのＨＲＭＳ（ＩＣ）：計算値３３０．１１２１；実測値３３０．１１２３．
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５)
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ：ＴＥＡ（２５：５：５）の混合液中８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIａ)１．０ｇ、アクリル酸メチル２．５ｍＬ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）４５０ｍｇおよびテトラブチルアンモニウムヨージド２．０ｇの混合液を不活性雰囲気下５５℃で３時間加熱する。反応媒体を蒸発乾固させる。残渣をＥｔＯＡｃ２００ｍＬへ入れ、Ｈ２Ｏ１００ｍＬで２回洗浄する。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。生成物を蒸発乾固させる。残渣をシリカでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）により精製する。生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化する。標題生成物７９０ｍｇを無色結晶の形で得る。ｍｐ：１３９℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），４．２４（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．２０‐７．４６（ｍ，５Ｈ，５ＡｒＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．３１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６．０，４４．１,６１．７，１０７．３，１１８．３，１２７．８，１２９．２，１３０．８，１３４．６，１４５．８，１５１．０，１５１．６，１５５．６，１６９．０．
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)
メタノール８０ｍＬ中３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５)１．２ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）５００ｍｇの懸濁液を大気圧下環境温度で６時間にわたり水素添加する。反応媒体を濾紙で濾過する。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化を行う。標題生成物１．１ｇを無色結晶の形で得る。ｍｐ＝７４℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），４．１１（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１７‐７．４１（ｍ，５Ｈ，５ＡｒＨ），７．６８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．１９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５．８,１９．８，３６．２，４３．８，６１．９，１０９．１，１２７．７，１２８．８，１３０．６，１４６．２，１４９．６，１５１．６，１５３．２，１７４．４．
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸(Ｉｂ７)
１：９Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合液中３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)およびＮａＯＨの等モル溶液を環境温度で２４時間攪拌する。沈殿物を濾取し、最少量の水に入れ、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３〜４にする。沈殿物を濾取する。標題生成物を無色結晶の形で得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），７．１８‐７．４１（ｍ，５Ｈ，５ＡｒＨ），７．６９（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ），８．２０（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ）．
４‐〔〔１‐オキソ‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピル〕アミノ〕安息香酸メチル(Ｉｂ８)
無水ＤＭＦ４ｍＬ中Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）３８０ｍｇ、Ｎ‐メチルモルホリン４００μＬおよび３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸(Ｉｂ７)２９７ｍｇの溶液を環境温度で１時間攪拌する。４‐アミノ安息香酸メチル１５２ｍｇを加え、反応媒体を４８時間攪拌する。次いでそれをＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水２０ｍＬで２回洗浄する。有機画分を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させる。生成物を蒸発乾固させる。精製をシリカでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、次いでＥｔＯＡｃ）により行う。生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化する。標題生成物を白色粉末の形で得る（収率＝７８％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．８３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），７．１８‐７．２１（ｍ，２Ｈ，２ＡｒＨ），７．３７‐７．４６（ｍ，３Ｈ，３ＡｒＨ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，２ＣＨ），７．７１（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，２ＣＨ），８．１７（ｓｌ,１Ｈ,ＮＨ）,８．２３（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ）．
８‐ベンゾイル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ９)
塩化ベンゾイル５８０μＬをアルゴン下で２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(IXｂ)２２７ｍｇへ加える。ＳｎＣｌ４５８８μＬを滴下する。反応媒体を６０℃で１２時間加熱する。反応媒体は黒色へ変わる。それをＨ２Ｏ４０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ４０ｍＬで３回抽出する。乾燥をＮａ２ＳＯ４で行い、次いで濾過する。生成物を蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／２ヘキサン）により行う。油状物２９２ｍｇを得たが、これはゆっくり結晶化する。収率：８５％．ｍｐ：１２１℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），７．２０‐７．６０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ），７．８４‐７．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），８．０５（ｓ，Ｈ７ピラゾール）.
２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐６‐カルボン酸エチル(Ｉｂ１０)
例Ｉｂ９で塩化ベンゾイルを塩化オキサリルに代え、反応の最後に生成物を蒸発乾固させる。無水ＥｔＯＨ２０ｍＬを加え、反応媒体を４時間還流する。それを蒸発乾固させる。Ｈ２Ｏ／氷混合液４０ｍＬを加える。反応媒体をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで３回抽出する。乾燥をＮａ２ＳＯ４で行う。部分精製をクロマトグラフィー（１ＥｔＯＡｃ／１ヘキサン）により行う。生成物をＥｔＯＨから再結晶化させる。ｍｐ：２０２℃．ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ＋）：３１２．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），７．１４‐７．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．３５‐７．４１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．０６（ｓ，Ｈ７ピラゾール）.
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸tert‐ブチル(Ｉｂ１１)
例Ｉｂ５でアクリル酸エチルをアクリル酸tert‐ブチルに代えることにより、標題生成物（８７％）を無色固体物の形で同様に得る。
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸tert‐ブチル(Ｉｂ１２)
例Ｉｂ６で３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５)を３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸tert‐ブチル(Ｉｂ１１)に代えることにより、標題生成物（７６％）を無色固体物の形で同様に得る。この生成物は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いたtert‐ブチルエステルの単純開裂により、３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸(Ｉｂ７)へ変換しうる（収率：９５％）。
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐フェニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１３)
８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIｂ)８０ｍｇを脱気トルエン６ｍＬに溶解する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）２５ｍｇ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３２１０μＬおよびＥｔＯＨ３０μＬに溶解されたベンゼンボロン酸３０ｍｇを加える。反応媒体をアルゴン下９０℃で１５時間加熱する。それを蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（５０ＥｔＯＡｃ／５０ヘキサン）により行う。標題生成物４０ｍｇをクリーム色粉末の形で得る。収率：７８％。
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（４‐フルオロフェニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１４)
例Ｉｂ１３でベンゼンボロン酸を４‐フルオロベンゼンボロン酸に代えることにより、標題生成物（７８％）を無色固体物の形で同様に得る。
８‐〔（３‐フリル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１５)
例Ｉｂ２で２‐クロロベンズアルデヒドを３‐フルアルデヒドに代えることにより、標題生成物（６５％）を無色固体物の形で同様に得る。ｍｐ＝１４２‐１４４℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．７９‐１．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ），６．４３（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．１５‐７．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．３２‐７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０（ＣＨ３），２１．２（ＣＨ２），４０．６（ＣＨ２），４２．０（ＣＨ３），６０．８（ＣＨ），１０９．４（ＣＨ），１１０．３（Ｃ），１２６．２（２ＣＨ），１２７．１（ＣＨ），１２８．４（Ｃ），１２９．０（２ＣＨ），１３９．５（ＣＨ），１４３．２（ＣＨ），１４３．４（ＣＨ），１４４．６（Ｃ），１４８．３（Ｃ），１４９．１（Ｃ），１６５．５（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋＋１）．
８‐（３‐フリルメチル）‐２‐ｎ‐プロピル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１６)
水素化ホウ素ナトリウム３１２ｍｇ（８．２５ｍｍｏｌ，９ｅｑ）を不活性雰囲気下０℃でトリフルオロ酢酸２ｍＬへ加える。ジクロロメタン（５ｍＬ）中８‐〔（３‐フリル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１５)（３３３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を１５℃でこの混合液へ滴下する。次いで溶液を環境温度で２時間攪拌し、水を加えて希釈し、水酸化ナトリウムを加えて塩基性化させる。生成物をジクロロメタンで抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８／２）により精製し、無色油状物の形で標題化合物（２８６ｍｇ，９０％）を得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８１‐１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３１（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．１５‐７．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．２２（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．３０‐７．４０（ｍ，４Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（ＣＨ３），１８．４（ＣＨ２），２１．４（ＣＨ２），４１．０（ＣＨ２），４２．０（ＣＨ２），１０６．５（Ｃ），１１１．４（ＣＨ），１２４．１（Ｃ），１２６．１（２ＣＨ），１２６．８（ＣＨ），１２８．９（２ＣＨ），１３９．４（ＣＨ），１４２．９（ＣＨ），１４４．９（ＣＨ），１４５．０（Ｃ），１４８．５（Ｃ），１４９．４（Ｃ），１６４．９（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋＋１）．
８‐（３‐フリルメチル）‐２‐ｎ‐プロピル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１７)
例Ｉｂ４で８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)を８‐（３‐フリルメチル）‐２‐ｎ‐プロピル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１６)に代えることにより、標題化合物（９０％）を無色油状物の形で同様に得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８０‐１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３４（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），６．４９（ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２６（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．３４（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（ＣＨ３），１８．４（ＣＨ２），２１．７（ＣＨ２），２７．３（ＣＨ３），４１．４（ＣＨ２），１０７．８（Ｃ），１１１．４（ＣＨ），１２４．２（Ｃ），１３９．５（ＣＨ），１４３．０（ＣＨ），１４５．０（ＣＨ），１４６．３（Ｃ），１４９．４（Ｃ），１６６．２（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋＋１）．Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５ＯのＨＲＭＳ（ＩＣ）：計算値２７２．１５１１；実測値２７２．１５１３．
８‐〔（ヒドロキシ）（２‐チエニル）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１８)
例Ｉｂ２で２‐クロロベンズアルデヒドを２‐チオフェンカルボキサルデヒドに代えることにより、標題生成物（６８％）を無色固体物の形で同様に得る。ｍｐ＝１５０‐１５２℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．７９‐１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ），６．９１‐６．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．１５‐７．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ，Ｈ Ａｒ），７．３２‐７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０（ＣＨ３），２１．２（ＣＨ２），４０．６（ＣＨ２），４２．１（ＣＨ３），６４．５（ＣＨ），１１０．３（Ｃ），１２４．３（ＣＨ），１２４．９（ＣＨ），１２６．３（ＣＨ），１２６．６（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２９．０（２ＣＨ），１４３．４（ＣＨ），１４４．６（Ｃ），１４８．０（Ｃ），１４８．４（Ｃ），１４９．１（Ｃ），１６５．７（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋＋１）．
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１９)
例Ｉｂ１６で８‐〔（３‐フリル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１５)を８‐〔（ヒドロキシ）（２‐チエニル）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１８)に代えることにより、標題生成物（９０％）を無色油状物の形で同様に得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８１‐１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８３‐６．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，Ｈ Ａｒ），７．１５‐７．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．２８‐７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ Ａｒ），７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ Ａｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（ＣＨ３），２１．４（ＣＨ２），２３．１（ＣＨ２），４０．９（ＣＨ２），４２．０（ＣＨ３），１０６．６（Ｃ），１２３．５（ＣＨ），１２４．８（ＣＨ），１２６．１（２ＣＨ），１２６．８（ＣＨ），１２６．９（ＣＨ），１２８．９（２ＣＨ），１４３．９（Ｃ），１４４．９（ＣＨ），１４５．０（Ｃ），１４８．５（Ｃ），１４９．３（Ｃ），１６５．１（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋＋１）．
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１９)
例Ｉｂ４で８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)を４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１９)に代えることにより、標題生成物（９２％）を無色固体物の形で同様に得る。ｍｐ＝５３‐５５℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８１‐１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），３．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨ３），４．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５７（ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８７‐６．９２（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，ＨＡｒ），７．８０（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．１（ＣＨ３），２１．７（ＣＨ２），２３．２（ＣＨ２），２７．３（ＣＨ３），４１．４（ＣＨ２），１０７．９（Ｃ），１２３．７（ＣＨ），１２４．９（ＣＨ），１２６．９（ＣＨ），１４４．０（Ｃ），１４５．１（ＣＨ），１４６．３（Ｃ），１４９．４（Ｃ），１６６．４（Ｃ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋＋１）．
４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２１)
例Ｉｂ４で８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)を４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ１９)に代え、メチルアミンをシクロプロピルアミンに代えることにより、標題生成物（８０％）を無色固体物の形で同様に得る。ｍｐ＝５２‐５３℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７１‐０．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１‐０．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３），１．８２‐１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ２），２．９９‐３．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．５５（ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８６‐６．９２（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，ＨＡｒ），７．８３（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２（２ＣＨ２），１４．１（ＣＨ３），２１．７（ＣＨ２），２３．２（ＣＨ２），２３．４（ＣＨ），４１．４（ＣＨ２），１０８．０（Ｃ），１２３．７（ＣＨ），１２４．９（ＣＨ），１２６．９（ＣＨ），１４４．０（Ｃ），１４５．０（ＣＨ），１４６．２（Ｃ），１４９．７（Ｃ），１６６．５（Ｃ）．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ）．
Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２２)
例Ｉｂ８で４‐アミノ安息香酸メチルを２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチルアミンに代えることにより、標題生成物（２２％）を無色固体物の形で同様に得る：ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋＋１）．
３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２３)
ＤＭＡＰ４１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃でジクロロメタン（８ｍＬ）中Ｎ‐（３‐アミノプロピル）‐２‐ピロリジノン（０．０７１ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸(Ｉｂ７)（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を反応媒体へ連続的に加える。最終溶液を環境温度で一夜攪拌する。水の添加および抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相の乾燥および蒸発後、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９２：８）により精製し、標題生成物（１３２ｍｇ，９３％，ゴム状物）を得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８‐１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９７‐２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ２），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２），３．１５（ブロードｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．７３（ブロードｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＮＨ），７．１６‐７．１９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３０‐７．４２（ｍ，３Ｈ，ＨＡｒ），７．６７（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ），８．１６（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７．７（ＣＨ２），１８．８（ＣＨ２），２６．４（ＣＨ２），３０．７（ＣＨ２），３５．６（ＣＨ２），３６．７（ＣＨ２），３９．４（ＣＨ２），４２．１（ＣＨ３），４７．１（ＣＨ２），１０７．７（Ｃ），１２６．０（２ＣＨ），１２７．０（ＣＨ），１２８．９（２ＣＨ），１４４．５（Ｃ），１４４．６（ＣＨ），１４７．７（Ｃ），１４９．９（Ｃ），１５１．４（ＣＨ），１７２．１（ＣＯ），１７５．５（ＣＯ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋＋１）．
Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２４)
例Ｉｂ８で４‐アミノ安息香酸メチルを２‐（ヒドロキシ）‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチルアミンに代えることにより、標題生成物（２２％）を無色固体物の形で同様に得る：ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋＋１）．
４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２５)
無水アセトニトリル５ｍＬ中ビス（ジベンジリデンアセトン）Ｐｄ（０）６２ｍｇおよびトリフェニルアルシン６６ｍｇの混合液を不活性雰囲気下で１５分間攪拌する。この複合体液を無水アセトニトリル１５ｍＬ中８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(XIIIａ)５００ｍｇ、１，４‐アンヒドロ‐２‐デオキシ‐Ｄ‐エリトロ‐ペンテ‐１‐エニトール２００ｍｇおよびトリ‐ｎ‐ブチルアミン３８０μＬの溶液中へシリンジにより移す。反応媒体を６０℃で１２時間加熱する。それを蒸発乾固させる。精製をクロマトグラフィー（５０ＥｔＯＡｃ/５０ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ）により行う。生成物をＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶化する。標題生成物３２７ｍｇを無色結晶の形で得る：ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋＋１）．
４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２６)
例Ｉｂ２５で８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジンを８‐ヨード‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジンに代えることにより、標題生成物（収率：６１％）を同様に得る。
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２７)
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５００ｍｇをアルゴン下で無水ＣＨ３ＣＮ１５ｍＬ中４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２５)１６５ｍｇの溶液へ加える。２５分後に、反応媒体を蒸発乾固させ、精製をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで９ＥｔＯＡｃ／１ＥｔＯＨ）により行う。再結晶化（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）後に、標題生成物１２０ｍｇを無色結晶の形で得る：ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋＋１）．
８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２８)
ＫＢ〔ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５〕３Ｈ（Ｋ‐selectrideＲ）３．０ｍＬを不活性雰囲気下−７８℃で無水ＴＨＦ１００ｍＬ中４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２５)５５０ｍｇの溶液へ加える。反応媒体を−７８℃で３０分間攪拌する。酢酸１００μＬを加え、混合液を環境温度に戻す。クロマトグラフィー（９０ＣＨ２Ｃｌ２／１０ＥｔＯＨ）による精製およびＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化後に、標題生成物３２４ｍｇを得る：ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋＋１）．
４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２９)
Ｉｂ４で８‐（２‐クロロベンゾイル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３)を８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２７)に代え、メチルアミンをアンモニア飽和エタノール溶液に代えることにより、標題生成物を白色粉末の形で同様に得る（収率：６３％）。
４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ３０)
Ｉｂ２９で８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２７)を８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ２８)に代えることにより、標題生成物を白色粉末の形で同様に得る（収率：５６％）。
例３：式Ｉａの化合物の合成
８‐ベンジル‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(Ｉａ１)
Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（２：８）混合液１０ｍＬ中８‐ベンジル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン３００ｍｇおよびＮａＯＨ１００ｍｇの溶液を環境温度で１２時間攪拌する。それを蒸発乾固させる。Ｈ２Ｏ３ｍＬを加え、反応媒体を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝６〜７）で中和する。反応媒体を濾過し、最少量のＨ２Ｏで洗浄する。生成物を無色結晶の形で得る（収率：６８％）。ｍｐ：２２５℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１４‐７．３４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．９１（ｓ，Ｈ７ピラゾール），１２．３９（ブロードｓ，１つの交換可能なＨ，ＮＨ）．
３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオン酸(Ｉａ２)
Ｈ２Ｏ７００μＬおよびエタノール６ｍＬの混合液中３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)７００ｍｇおよび水酸化ナトリウム３００ｍｇの溶液を１５分間還流する。反応媒体を０℃に冷却する。得られた結晶を濾取する。それらをＨ２Ｏ７ｍＬに溶解し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化する。溶液を０℃で５分間攪拌する。形成された結晶を濾取する。それらをＨ２Ｏ１ｍＬで２回、ＥｔＯＨ１ｍＬで１回およびＥｔ２Ｏ１０ｍＬで２回洗浄する。生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化する。標題生成物４８０ｍｇを無色結晶の形で得る。ｍｐ＝２７７℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：２．６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），７．９７（ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），１２．１（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨ），１２．４（ブロードｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）アクリル酸エチル(Ｉａ３)
１：９Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合液中３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５，２００ｍｇ）およびＮａＯＨ６０ｍｇの溶液を５０℃で１０分間加熱する。反応媒体を蒸発乾固させる。Ｈ２Ｏ１５ｍＬを加え、ｐＨを０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で７〜８にする。抽出をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで３回行う。精製をシリカでクロマトグラフィー（４ＥｔＯＡｃ，４ＣＨ２Ｃｌ２，１ＥｔＯＨ）により行う。生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化する。標題生成物を無色結晶の形で同様に得る（収率：２７％）。ｍｐ：２５３℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）．
４‐〔（ヒドロキシ）（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）メチル〕安息香酸ナトリウム(Ｉａ４)
例Ｉａ２で３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)を４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸メチル(Ｉｂ１)に代えることにより、標題生成物（収率：８２％）を水酸化ナトリウムでカルボン酸官能基の塩化後に得る。ｍｐ＞３００℃．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：５．４２（ブロードｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．２７‐７．４７（ｍ，３Ｈ，３ＡｒＨ），７．７１‐７．７９（ｍ，３Ｈ，３ＣＨ）．
４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム(Ｉａ５)
例Ｉａ２で３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)を４‐〔〔１‐オキソ‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピル〕アミノ〕安息香酸メチル(Ｉｂ８)に代えることにより、標題生成物（収率＝８２％）を同様に得る。１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５０，２Ｈ，２ＡｒＨ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５０，２Ｈ，２ＡｒＨ），８．１３（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ，１ＡｒＨ）．ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
８‐ベンゾイル‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン(Ｉａ６)
例Ｉａ２で８‐ベンゾイル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン(Ｉｂ９)を３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル(Ｉｂ６)に代えることにより、標題生成物（収率＝９２％）を同様に得る。
Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオンアミド(Ｉａ７)
例Ｉａ３で３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５)をＮ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２２)に代えることにより、標題生成物（収率＝９１％）を同様に得る。ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋＋１）．
３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド(Ｉａ８)
５Ｎ ＮａＯＨの溶液（０．２８ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２３)（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。溶液を環境温度で５時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５：１５）により精製し、標題化合物（６２ｍｇ,６６％,固体物）を得る。ｍｐ＝１８０‐１８１℃（メタノール）．１Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：１．５０‐１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．８４‐１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ２），２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２），２．９９（ブロードｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ２），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ２），７．８０ ６．７３（ブロードｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＮＨ），７．８８（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．９３（ｓ，１Ｈ，ＨＡｒ）．１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）：δ１７．５（ＣＨ２），１８．５（ＣＨ２），２６．９（ＣＨ２），３０．４（ＣＨ２），３５．７（ＣＨ２），３６．２（ＣＨ２），３９．５（ＣＨ２），４６．３（ＣＨ２），１１１．３（Ｃ），１４５．１（ＣＨ），１４５．８（Ｃ），１７１．１（２ＣＯ），１７３．８（ＣＯ）．ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋＋１）．
Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオンアミド(Ｉａ９)
例Ｉａ３で３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル(Ｉｂ５)をＮ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド(Ｉｂ２４)に代えることにより、標題生成物（収率＝８３％）を同様に得る。ＭＳ（ＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋＋１）．
例４：薬理活性：神経栄養因子の合成の刺激
本発明による化合物をそれらの神経栄養性について評価した。したがってその考え方は、このような分子の不在および存在下でニューロン細胞培養物の挙動を観察することである。この例で用いられたＩａ５と称される分子は、ナトリウム塩の形で一般構造Ｉｃ１（ｎ＝２およびｍ＝０）を有する分子である。
ニューロンの調製
Sprague Dawley株のラットを成熟年齢に達するまで、即ち誕生後３月間にわたり実験室で飼育する。それらを２２±２℃の温度で室内で自由に摂食させるが、その際に光サイクルは１２時間の明期（日中）および１２時間の暗期である。
成熟動物をつがいにし、雌性ラットを翌日分離する。１６日間後、妊娠ラットを帝王切開し、胎児を直径１００ｍｍのペトリ皿へ入れる。それらを層流フード下で無菌培地へ移す。胎児を単位別に分け、無菌培地中両眼拡大レンズ下で解剖する。大脳皮質を単離し、抗生物質なしでNeurobasal培地を含有したチューブへ入れる。組織を容積２ｍＬの単一セルへ吸引しながら出し入れすることにより細分化させる。次いで細胞懸濁物を不活性化胎児ウシ血清２ｍＬへ慎重に入れる。チューブを低重力（８００ｇ）下環境温度で５分間遠心する。細胞ペレットを回収し、細胞を完全Neurobasal培地に再懸濁する。細胞生死を判別するために、トリパンブルーの存在下でMallassezヘマトメーターを用いて細胞をカウントする。ＣＯ２インキュベーターで予熱されかつ予め平衡化された完全Neurobasal培地を含有する直径６０ｍｍのペトリ皿へ８００，０００個の細胞を加えることにより培養する。これらの皿は、操作の前日にポリリジンの層で前被覆しておいた。インキュベーターの温度は３７℃、ＣＯ２レベルは５％に調節し、湿度は飽和状態にする。こうして細胞を含有したペトリ皿をインキュベーターへ入れる。
培養してから約２時間後に、接種後直線状に屈折性であった細胞は黒色になるが、これはペトリ皿の底への接着サインである。培養から２４時間後に、ニューライトが成長し始める。成長が約１０日間続き、次いで老齢の徴候が現れ始める。これらの培養物が第一ニューロン培養物である。
ニューロン処理
上記のように調製されたニューロン培養物をコントロールとして用いる。統計的アプローチを行うために５皿を用いる。他の皿では、試験分子を様々な濃度：０．１μｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌおよび１０μｍｏｌ／Ｌで加える。各場合で、操作を５回繰返す。ニューロンを接種後毎日、位相差倒立顕微鏡（Zeiss Axiovert 135）下で調べる。写真機を用いてニューロンを様々な倍率で撮影し、シリーズ間で比較する。
結果
ニューロンで分子Ｉａ５の存在は、コントロールとして作用する細胞の場合より、大きなニューライト発育をもたらす。ニューライトの肥大および伸長が、コントロールＡと比較して、Ｂで観察される（図１）。星状膠細胞培養上澄の添加は、コントロールと比較して、分子の存在下でニューライト密度の増加に寄与することもわかる。
例５：サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害
ＰＤＥ４阻害の測定
Torphy,T.J.,Zhou,H.L.and Cieslinski,L.B.(J.Pharmacol.Exp.Ther.,1992,263,1195-1205)で記載された方法に従い、ヒトホスホジエステラーゼ４型（起源：Ｕ‐９３７）のインヒビターとしてこの新規群の化合物を試験した。酵素活性を５０％阻害する物質の濃度（ＩＣ５０）を１μＭに相当する基質（〔３Ｈ〕ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ）濃度で調べ、インキュベート時間は３０℃で３０分間であった。加水分解産物〔３Ｈ〕‐５′‐ＡＭＰの定量測定をシンチレーションにより行った。この試験で０．３９μＭのＩＣ５０を有するコントロールのロリプラムと、該化合物を比較する。本発明による最も強力な化合物は、２０〜０．０１ｎＭのＩＣ５０を有する。
ＰＤＥ２阻害の測定
Torphy,T.J.,Zhou,H.L.and Cieslinski,L.B.(J.Pharmacol.Exp.Ther.,1992,263,1195-1205)で記載された方法に従い、ヒトホスホジエステラーゼ２型（起源：Ｕ‐９３７細胞）のインヒビターとしてこの新規群の化合物を試験した。酵素活性を５０％阻害する物質の濃度（ＩＣ５０）を１μＭに相当する基質（〔３Ｈ〕ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ）濃度で調べ、インキュベート時間は３０℃で３０分間であった。加水分解産物〔３Ｈ〕‐５′‐ＡＭＰの定量測定をシンチレーションにより行った。この試験で２．１μＭのＩＣ５０を有するコントロールのＥＨＮＡと、該化合物を比較する。本発明による最も強力な化合物は、５μＭ〜１ｎＭのＩＣ５０を有する。
ＰＤＥ１、３、５および６に対する選択性の測定
各々（ｉ,ＰＤＥ１）Nicholson C.D.,JACKMAN S.A.and WILKE R.(Brit.J.Pharmacol.1989,97,889-897)；（ii，ＰＤＥ３およびＰＤＥ５）Weishaar,R.E.,Burrows,S.D.,Kobylarz,D.C.,Quade,M.M.and Evans,D.B.(Biochem.Pharmacol.,1986,35,787-800)；（iii，ＰＤＥ６）Ballard,A.S.,Gingell,C.J.,Tang,K.,Turner,L.A.,PRICE,M.E.(J.Urol,1998,159,2164-2171)で記載された方法に従い、ＰＤＥ２および／またはＰＤＥ４で最も活性な化合物を次のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ：ＰＤＥ１（ウシ）、ＰＤＥ３（ヒト）、ＰＤＥ５（ヒト）およびＰＤＥ６（ウシ）に対する選択性について試験した。酵素活性を５０％阻害する物質の濃度（ＩＣ５０）を１μＭに相当する基質（〔３Ｈ〕ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ）濃度でＰＤＥ１およびＰＤＥ３に対して調べ、インキュベート時間は３０℃で３０分間であった。ＰＤＥ５およびＰＤＥ６の場合、用いられる基質はＰＤＥ５のとき１μＭおよびＰＤＥ６のとき２μＭの濃度で（〔３Ｈ〕ｃＧＭＰ＋ｃＧＭＰ）である。加水分解産物〔３Ｈ〕‐５′‐ＡＭＰおよび〔３Ｈ〕‐５′‐ＧＭＰの定量測定をシンチレーションにより行った。該化合物を次のコントロール：ＰＤＥ１では８‐メトキシ‐ＩＢＭＸ（ＩＣ５０＝２．９μＭ）、ＰＤＥ３ではミルリノン（ＩＣ５０＝０．２５μＭ）、ＰＤＥ５ではジピリダモール（ＩＣ５０＝０．５μＭ）およびＰＤＥ６ではザプリナスト（ＩＣ５０＝０．３８μＭ）と比較する。
本発明による好ましい分子は、これらの化合物が他のＰＤＥ、特にＰＤＥ３を弱く阻害する限り、ホスホジエステラーゼ４型またはホスホジエステラーゼ２型に対して優れた効力および選択性を示す。選択係数は最も強力な化合物の場合で１００以上である。理想的には、この係数は本発明の最も強力な化合物の場合で１０００または１００００以上である。ある場合には、ＰＤＥ２およびＰＤＥ４に対して類似の活性を有する分子が得られた。これらの化合物は、他方で、他のタイプのＰＤＥ（ＰＤＥ１、３、５および６）に対して選択的である。
例７：本発明の化合物の抗炎症性
本発明による化合物を静脈血単核細胞（ＰＢＭＣ）でそれらの抗炎症性について評価した。更に詳しくは、Schindler,R.,Mancilla,J.,Endres,S.,Ghorbani,R.,Clark,S.C.and Dinarello,C.A.(Blood,1990,75,40-47)で記載されたプロトコールに従い、リポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍＬ）で活性化後に、細胞を試験分子の存在下で２４時間インキュベートした。インキュベート後、ＴＮＦα濃度をＥＩＡ法により培養上澄で測定した。この試験で４．６μＭのＩＣ５０を有するコントロールのデキサメタゾンと、該化合物を比較した。本発明による最も強力な化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を有し、即ちそれらはデキサメタゾンより著しく活性である。本発明の一部化合物は、この試験で１００〜１ｎＭのＩＣ５０を有している。
例８：誘導アポトーシスのモデルにおける神経保護効果
ＢＤＮＦの欠乏により誘導されたアポトーシスのモデルにおける神経保護効果
この試験はEstevez A.G.et al(J.Neurosci.1998,18(3),923-931)で記載されたプロトコールに従い行った。簡単に言えば、ラット胚運動ニューロン細胞の一次培養物が脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を欠いているとき、神経型一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の誘導が観察され、アポトーシスによるニューロンの死を徐々にもたらした：生物学的調製から１８〜２４時間後に、ニューロンの６０％以上が死ぬ。誘導アポトーシスのこのモデルにおいて、化合物４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム(Ｉａ５)は１ｍＭの濃度でニューロンの７０％以上を保護する。
過酸化亜硝酸により誘導された運動ニューロンアポトーシスのモデルにおける神経保護効果
この試験はCassina P.et al(J.Neurosci.Res.2002,67(1):21-9)で記載されたプロトコールに従い行った。簡単に言えば、一酸化窒素およびその毒性代謝産物、過酸化亜硝酸により媒介される酸化ストレスは、運動神経変性、特に筋萎縮性側索硬化と関連していた。脊髄の星状膠細胞は、運動ニューロンに対して細胞毒性である表現型をとることにより、細胞外濃度の過酸化亜硝酸に応答する。過酸化亜硝酸により誘導されるアポトーシスのこのモデルにおいて、化合物４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム(Ｉａ５)は１ｍＭの濃度でニューロンの６０％以上を保護する。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、その異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、そのプロドラッグ、そのバイオプレカーサー並びにその薬学上許容される塩基または酸付加塩：
    Figure 2006502999
     〔上記式中、
    ＡはＣまたはＮを表わし、
    ＢおよびＤは、同一でもまたは異なってもよく、ＮまたはＣから選択されるが、但しＡおよびＢが同時に窒素原子を表わすことはなく、
    Ｒ１は、
    ‐水素原子、
    ‐または（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシまたはヒドロキシル基、
    ‐または、単結合によりまたは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル基により１位の窒素原子へ直接結合された、１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の（Ｃ５‐Ｃ１８）ヘテロ環、
    ‐または、基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択される）を表わし、
    Ｒ２およびＲ３は、同一でもまたは異なっていてもよく、各々、
    ‐水素原子、
    ‐またはハロゲン原子、
    ‐または、基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルＣＯＯＮａ、ペルフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、アシル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールＣＯＯＨ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールＣＯＯＮａ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、ＣＯ（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）ｍ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ‐（ＣＨ２）ｍ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）‐（ＣＨ２）ｐ‐（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３およびｐ＝０〜２；１以上の基‐ＣＨ２‐は所望により‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐または‐ＮＨ‐で置き換えられ、以下の基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、ハロゲン、シアノ、ホスフェート、アルキルホスフェート、ニトロ、アルコキシ、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール、（Ｃ５‐Ｃ１８）へテロアリール（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＮＨＲｙ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙから選択される１以上の基で所望により置換され、ここで（ｉ）ＲｘおよびＲｙは、互いに独立して、水素原子および以下の基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ５‐Ｃ１２）へテロアリール、ＯＲ′、ＮＲ′Ｒ″およびＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族である、（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択される）から選択されるか、または（ii）ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、所望により１以上の二重結合を含み、および／または所望により酸素、イオウまたは窒素原子を介在させた、２〜６個の炭素原子を有する直線または分岐状炭化水素ベース鎖を形成している）、
    ‐または、ニトロ、シアノ、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＣＯＯＲｘ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わし、
    ‐前記基Ｒ２およびＲ３の定義において、「アリール」基は、１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族Ｃ４‐Ｃ１０「ヘテロ環」で置き換えてもよい、と理解され、
    Ｒ５は、
    ‐水素原子、
    ‐または基：（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール、または１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ５‐Ｃ１２）へテロアリールを表わし、
    Ｒ６およびＲ７は、それらと隣り合う原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでもよい五または六員環を形成し、
    Ｎ１とＣ６との結合が単結合であるならば、Ｃ６とＲ８との結合は二重結合であり、かつＲ８＝Ｘ（Ｘは酸素またはイオウ原子を表わす）または基ＮＲｘ（Ｒｘは前記の通りである）であり、
    Ｎ１とＣ６との結合が二重結合であるならば、Ｃ６とＲ８との結合は単結合であり、かつＲ８＝Ｙ（Ｙはハロゲン原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｘ、ＳＲｘ、ＳＯＲｘ、ＳＯ２Ｒｘ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＳＯ２ＲｙまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わす）であり、かつＲ１は存在せず、
    ＡとＢとの結合が単結合であるならば、ＡとＲ２との結合は二重結合であり、かつＲ２＝Ｘ（Ｘは前記の通りである）であり、
    ＡとＢとの結合が二重結合であるならば、ＡとＲ２との結合は単結合で、Ｒ２は前記の通りであり、かつＲ５は存在せず、
    Ｃ４とＤとの結合が単結合であるならば、Ｃ４とＣ７との結合は二重結合であり、
    Ｃ４とＤとの結合が二重結合であるならば、Ｃ４とＣ７との結合は単結合であり、かつＤは炭素原子であるか、またはＤは窒素原子であり、かつＲ６は存在せず、
    式（Ｉ）において、縮合五員環がイミダゾールであり、Ａが炭素原子であり、かつＢが窒素原子であるとき、Ｃ４は窒素原子で置き換えられることができ、こうして形成される六員環は１，２，４‐トリアジンであり、こうして形成される二環はイミダゾトリアジンである、と理解され、
    Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である；
    但し、前記該化合物が式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表わされる場合、
    Figure 2006502999
    Figure 2006502999
     ‐Ｙが式（Ｉｂ）においてＯＲｘを表わすとき、Ｒｘは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＲｘＲｙを表わし、かつＲｘがＨを表わすとき、Ｒｙは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
    ‐Ｙが式（Ｉｂ）において基ＮＲｘＲｙ（基ＲｘまたはＲｙのうち少くとも一つは、所望により置換されたフェニルまたはピリジル基から選択される）を表わすとき、Ｒ３は（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、後者は所望により置換されていてもよく、
    ‐Ｒｘが、式（Ｉｂ）において、所望により置換されたフェニルまたはピリジル基を表わすとき、Ｙは、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、２‐エチルピペリジ‐１‐イル、シクロブチルアミノ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｐｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、Ｎ（Ｍｅ）Ｂｕ、Ｎ（Ｍｅ）プロパルギル、Ｎ（Ｅｔ）プロパルギル、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ｃＰｒ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２およびシクロブチルアミノとは異なり、
    ‐Ｒ３が式（Ｉｂ）において、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２‐ベンゾピラニル、３，４‐ジヒドロ‐１，２‐ベンゾピラニルまたはテトラリニル基を表わすとき、Ｒ１は、式（Ｉａ）において、Ｈとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ３がピラゾロトリアジン環の８位に直接結合されたヘテロ環を表わし、Ｒ２がアルキルまたは水素を表わし、かつＹが基ＮＲｘＲｙを表わし、Ｒｘが水素原子またはアルキル基から選択されるとき、ＲｙはＨまたはアルキル、アルカノイル、カルバモイルもしくはＮ‐アルキルカルバモイル基とは異なり、
    ‐ＮＲｘＲｙが、式（Ｉｂ）において、ＮＨ２基または基ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルを表わすとき、Ｒ４は水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキル基とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ２がＣＨ３を表わし、Ｒ４が水素原子を表わすとき、Ｒ３はベンジル、フェニル、ナフチル、（２‐ナフチル）メチル、ペンチル、ベンゾイル、プロピン、ペンテン‐１‐イル、２‐フリル、２‐チエニル、２‐クロロフェニル、３‐アセチルフェニル、３‐ニトロフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、２‐ベンゾ〔ｂ〕フリル、２‐ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２‐クロロベンゾイル、２‐メチルアミノベンゾイル、４‐メトキシベンゾイル、３‐トリフルオロメチルベンゾイル、フルフリル、（３‐フリル）メチル、（２‐チエニル）メチル、２‐ヒドロキシプロピル、ヨード、ニトロ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびジエチルアミノカルボニルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、かつＲ３がベンゾイルまたはヨードを表わすとき、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、チオメチル、メトキシメチル、フェニルおよび２‐フリルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、かつＲ３がベンジルまたは２‐メトキシベンジルを表わすとき、Ｒ２はメチル、ｎ‐プロピルおよびトリフルオロメチルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｙがメチルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリジニル、ジメチルアミノまたは１‐ピペラジニル基を表わし、かつＲ２がメチルまたはｎ‐プロピルを表わすとき、Ｒ３はヨードおよびベンゾイルとは異なり、
    ‐Ｒ４が、式（Ｉｂ）において、‐フリル基であるとき、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５から選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｍ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択され、かつＲ４がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｏ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４または（ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４を表わすとき、ＹはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ‐Ｃ３Ｈ７、イソＣ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｃ４Ｈ９）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２とは異なり、かつＸはＯとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ１がＨを表わし、Ｒ３がＢｒまたはＨを表わし、かつＲ２がＨ、ＣＨ３またはＳＣＨ３から選択され、Ｒ４がＣ６Ｈ５またはＨであるとき、ＹはＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ‐Ｂｕ）、Ｎ（Ｅｔ）２、ピペリジル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ｉ‐Ｐｒ）、ＣＨ３、ＳＥｔ、ＯＣＨ３およびＯ（ｎ‐Ｐｒ）とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ２がＣＦ３、ＣＨ３ＯＣＨ２‐、Ｐｈ、Ｅｔ、ｎ‐ＰｒまたはＣＨ３を表わし、ＹがＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）Ｐｈを表わし、かつＲ４＝ＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ３はβ‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビス（ジベンジルホスフェート）、サイクリックベンジル２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェート、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビスホスフェートおよびサイクリック２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェートとは異なる〕。
  2. Ａが炭素原子であり、かつＢおよびＤが窒素原子であり、こうして形成される六員ヘテロ環がトリアジンであるか、またはＡが窒素原子を表わし、かつＢおよびＣが炭素原子を表わし、こうして形成される六員ヘテロ環がピリダジンであることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で表わされる、請求項１または２に記載の化合物：
    Figure 2006502999
    Figure 2006502999
     〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１に記載された通りであり、および
    Ｒ４は、
    ‐水素原子、（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール基、または１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の（Ｃ５‐Ｃ１８）ヘテロ環（１以上の基‐ＣＨ２‐は所望により‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐または‐ＮＨ‐で置き換えられ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびアルコキシ基から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）、
    ‐または、基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族もしくは非芳香族の（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択され、前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、Ｒ１、ＸおよびＹの定義に応じて、互いに互変異性体となりうる）を表わし、但し、
    ‐Ｙが式（Ｉｂ）において、ＯＲｘを表わすとき、Ｒｘは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＲｘＲｙを表わし、かつＲｘがＨを表わすとき、Ｒｙは必ずアリールおよびアラルキルとは異なり、
    ‐Ｙが式（Ｉｂ）において、基ＮＲｘＲｙ（基ＲｘまたはＲｙのうち少くとも一つは、所望により置換されたフェニルまたはピリジル基から選択される）を表わすとき、Ｒ３は（Ｃ１‐Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、後者は所望により置換されていてもよく、
    ‐Ｒ３が式（Ｉｂ）において所望により置換されたフェニルまたはピリジル基を表わすとき、ＹはＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、２‐エチルピペリジ‐１‐イル、シクロブチルアミノ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｐｒ）ＣＨ２ｃＰｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｐｒ、Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、Ｎ（Ｍｅ）Ｂｕ、Ｎ（Ｍｅ）プロパルギル、Ｎ（Ｅｔ）プロパルギル、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｍｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｅｔ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）Ｐｒ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ｃＰｒ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ｃＰｒ）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２およびシクロブチルアミノとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｙがメチルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリジニル、ジメチルアミノまたは１‐ピペラジニル基を表わし、かつＲ２がメチルまたはｎ‐プロピルを表わすとき、Ｒ３はヨードおよびベンゾイルとは異なり、
    ‐Ｒ３が式（Ｉｂ）においてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、２，３‐ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２‐ベンゾピラニル、３，４‐ジヒドロ‐１，２‐ベンゾピラニルまたはテトラリニル基を表わすとき、Ｒ１は式（Ｉａ）においてＨとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ３がピラゾロトリアジン環の８位に直接結合されたヘテロ環を表わし、Ｒ２がアルキルまたは水素を表わし、およびＹが基ＮＲｘＲｙを表わし、Ｒｘが水素原子またはアルキル基から選択されるとき、ＲｙはＨまたはアルキル、アルカノイル、カルバモイルもしくはＮ‐アルキルカルバモイル基とは異なり、
    ‐ＮＲｘＲｙが式（Ｉｂ）においてＮＨ２基または基ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルを表わすとき、Ｒ４は水素原子またはＣ１‐Ｃ４アルキル基とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ２がＣＨ３を表わし、Ｒ４が水素原子を表わすとき、Ｒ３はベンジル、フェニル、ナフチル、（２‐ナフチル）メチル、ペンチル、ベンゾイル、プロピン、ペンテン‐１‐イル、２‐フリル、２‐チエニル、２‐クロロフェニル、３‐アセチルフェニル、３‐ニトロフェニル、３‐トリフルオロメチルフェニル、２‐ベンゾ〔ｂ〕フリル、２‐ベンゾ〔ｂ〕チエニル、２‐クロロベンゾイル、２‐メチルアミノベンゾイル、４‐メトキシベンゾイル、３‐トリフルオロメチルベンゾイル、フルフリル、（３‐フリル）メチル、（２‐チエニル）メチル、２‐ヒドロキシプロピル、ヨード、ニトロ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノおよびジエチルアミノカルボニルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、Ｒ３がベンゾイルまたはヨードを表わすとき、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｎ‐ブチル、チオメチル、メトキシメチル、フェニルおよび２‐フリルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、ＹがＮＨＣＨ３を表わし、Ｒ４がＨを表わし、あｋつＲ３がベンジルまたは２‐メトキシベンジルを表わすとき、Ｒ２はメチル、ｎ‐プロピルおよびトリフルオロメチルとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｙがメチルアミノ、ベンジルアミノ、ピロリジニル、ジメチルアミノまたは１‐ピペラジニル基を表わし、かつＲ２がメチルまたはｎ‐プロピルを表わすとき、Ｒ３はヨードまたはベンゾイルと異なり、
    ‐Ｒ４が式（Ｉｂ）において２‐フリル基であるとき、Ｒ３は水素原子または（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル基とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５から選択され、Ｒ３がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｍ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択され、かつＲ４がＨ、Ｃ６Ｈ５、（ｏ）ＣＨ３Ｃ６Ｈ４または（ｐ）ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４を表わすとき、ＹはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ‐Ｃ３Ｈ７、イソＣ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｃ４Ｈ９）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２とは異なり、かつＸはＯとは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ１がＨを表わし、Ｒ３がＢｒまたはＨを表わし、かつＲ２がＨ、ＣＨ３またはＳＣＨ３から選択され、かつＲ４がＣ６Ｈ５またはＨであるとき、ＹはＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ‐Ｐｒ）、ＮＨ（ｎ‐Ｂｕ）、Ｎ（Ｅｔ）２、ピペリジル、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ｉ‐Ｐｒ）、ＣＨ３、ＳＥｔ、ＯＣＨ３およびＯ（ｎ‐Ｐｒ）とは異なり、
    ‐同時に、式（Ｉｂ）において、Ｒ２がＣＦ３、ＣＨ３ＯＣＨ２‐、Ｐｈ、Ｅｔ、ｎ‐ＰｒまたはＣＨ３を表わし、ＹがＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）Ｐｈを表わし、かつＲ４＝ＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ３はβ‐Ｄ‐グリセロ‐ペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビス（ジベンジルホスフェート）、サイクリックベンジル２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェート、２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル‐３′，５′‐ビスホスフェートおよびサイクリック２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル‐３′，５′‐ホスフェートとは異なることを特徴とする〕。
  4. Ｒ１が水素原子または（Ｃ１‐Ｃ１２）アルキル基を表わし、
    Ｒ２が水素またはイオウ原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、またはトリフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、またはアミノ基、または基ＳＲｘ（Ｒｘは前記の通りである）を表わし、
    Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子、またはニトロ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６‐Ｃ１８）アリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ‐（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）‐（ＣＨ２）ｐアリール基（前記ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜３およびｐ＝０〜２）、または基ＮＲ′Ｒ″またはＮＨＣＯＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ６‐Ｃ１２）アリール基、および１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の（Ｃ５‐Ｃ１２）ヘテロ環から選択されるものである）を表わし、
    Ｒ４が水素原子を表わし、
    Ｘが酸素またはイオウ原子を表わし、および
    Ｙがハロゲン原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル、フェニル、ＯＲｘ、ＳＲｘまたはＮＲｘＲｙ基（ＲｘおよびＲｙは前記の通りである）を表わす、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素原子またはメチル基を表わし、
    Ｒ２が水素またはイオウ原子、またはメチル、プロピル、トリフルオロメチル、アミノもしくはチオメチル基を表わし、
    Ｒ３がヨウ素原子、またはアミノ、ニトロ、アシルアミノ、ベンジル、２‐メトキシベンジル、フルフリル、３‐フリルメチル、２‐チエニルメチル、３‐チエニルメチル、２‐ピリジルメチル、２‐クロロベンゾイル、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＮａ、Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＣ２Ｈ５、安息香酸エチル、安息香酸ナトリウム、ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５、プロピニ‐１‐イル、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＮａ、（ＣＨ２）ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２‐インドール、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）インドール、（ＣＨ２）ＣＯＮＨ‐（ＣＨ２）２Ｃ６Ｈ４ＯＨまたは（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ基を表わし、
    Ｘが酸素原子を表わし、および
    ＹがＯＨ、ＳＨ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ（ＮＰｈＣＨ３）、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐アシルアミノフェニル）アミノまたはトリアゾール基を表わす、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（Ｉｃ１）および（Ｉｃ２）で表わされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、並びにそのプロドラッグ、そのバイオプレカーサーおよびその薬学上許容される塩基または酸付加塩：
    Figure 2006502999
     （上記式中、ｎ＝１〜４、ｍ＝０〜２、好ましくはＲ２は水素原子を表わし、ｎ＝２およびｍ＝０）。
  7. Ｒ２が水素原子を表わし、ｎ＝１〜２でありかつｍ＝０である、請求項６に記載の化合物。
  8. ４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム。
  9. Ｙがメチルアミノまたはシクロプロピルアミノ基を表わし、Ｒ２がヨウ素またはイオウ原子、またはメチル、プロピル、シクロプロピル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、トリフルオロメチル、アリル、トリフルオロメチルビニル、ビニル、１‐プロピニルまたはエチニル基を表わし、Ｒ３がヨウ素原子、およびベンジル、２‐メトキシベンジル、２‐フルオロベンジル、２‐ブロモベンゾイル、フルフリル、２‐フリルカルボニル、３‐フリルメチル、２‐チエニルメチル、３‐チエニルメチル、２‐ピリジルメチル、２‐クロロベンゾイル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基から選択され、かつＲ４が水素またはフッ素原子を表わす、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘが酸素原子を表わし、ＹがＯＨまたはＮＨ２基を表わし、Ｒ１が水素原子または所望により１〜３個の炭素を有するアルキル基を表わし、Ｒ３が水素原子または置換ベンジル基を表わし、かつＲ４が水素またはフッ素原子を表わす、請求項３に記載の化合物。
  11. 下記の化合物からなる群から選択されるものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
    ８‐ヨード‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐ヨード‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐ヨード‐４‐（トリアゾール‐４‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐アセトアミド‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸メチル、
    ８‐〔（２‐クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸エチル、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸、
    ４‐〔〔１‐オキソ‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピル〕アミノ〕安息香酸メチル、
    ４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐（２‐フルオロベンゾイル）‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐カルボン酸エチル、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸 tert‐ブチル、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオン酸 tert‐ブチル、
    ４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐フェニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐〔（３‐フリル）（ヒドロキシ）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（３‐フリルメチル）‐２‐ｎ‐プロピル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐トリフルオロメチル‐８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐チオメチル‐８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（３‐フリルメチル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐トリフルオロメチル‐８‐シクロペンチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐ペンタフルオロエチル‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐（２‐メトキシベンジル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐ヨード‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐ブロモ‐８‐（２‐メトキシベンジル）‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐〔（ヒドロキシ）（２‐チエニル）メチル〕‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐トリフルオロメチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐ペンタフルオロエチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２‐クロロベンゾイル）‐２‐トリフルオロメチル‐４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐（２‐チエニルメチル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐ｎ‐プロピル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐（Ｎ‐シクロプロピルアミノ）‐２‐トリフルオロメチル‐８‐〔（２‐チエニル）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
    ３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド、
    Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
    ３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオン酸、
    ３‐〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕アクリル酸エチル、
    ４‐〔（ヒドロキシ）〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕メチル〕安息香酸ナトリウム、
    ４‐〔〔１‐（オキソ）‐３‐４‐（オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム、
    ４‐〔２‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エチルスルホニルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
    ４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
    ４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐ｎ‐プロピル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
    ４‐〔１‐オキソ‐３‐（２‐トリフルオロメチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピルアミノ〕安息香酸ナトリウム、
    Ｎ‐〔２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔１‐（カルボキシル）‐２‐（インドール‐３‐イル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（２‐トリフルオロメチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    Ｎ‐〔１‐（カルボキシル）‐２‐（４‐ヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロパンアミド、
    ４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐（４‐メチルベンジル）‐８‐（２‐オキソヘプチ‐３‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐（２‐ヒドロキシ‐６‐フェニルヘキシ‐３‐イル）‐２‐（３，４‐ジメトキシベンジル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    エリトロ‐８‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ノニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    エリトロ‐４‐アミノ‐８‐（２‐ヒドロキシ‐３‐ノニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐〔〔３‐（１‐メチル‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）‐１‐（オキソ）プロピル〕アミノ〕安息香酸ナトリウム、
    ８‐ベンゾイル‐２‐シクロプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    Ｎ‐〔２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）プロピオンアミド、
    ３‐（４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）‐Ｎ‐〔３‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）プロピル〕プロピオンアミド、
    Ｎ‐〔２‐ヒドロキシ‐２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）エチル〕‐３‐〔４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕プロピオンアミド、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニルアミノ）〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニルアミノ）〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐キシロフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐２‐フルオロ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐フルオロ‐８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐〔トランス‐２，トランス‐３‐ジヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐４‐エニル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    （１Ｓ，４Ｒ）‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐２‐エン‐１‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    シス‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔４‐（ヒドロキシメチル）シクロペンテ‐２‐エン‐１‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐７‐クロロ‐８‐（β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐３′，５′‐シクロホスフェート、
    ビス‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）〔２‐〔２‐アミノ‐４‐（４‐メトキシフェニルチオ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル〕エトキシ〕メチルホスホネート、
    ４‐アミノ‐８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ２‐アミノ‐８‐（３′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐２‐クロロ‐８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    シス‐２‐アミノ‐４‐（シクロプロピルアミノ）‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロアラビノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐アミノ‐８‐〔４‐アセチルオキシ‐３‐（アセチルオキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐２‐クロロ‐８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ４‐アミノ‐８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐２′‐フルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    Ｓ‐〔〔４‐アミノ‐８‐（５′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン〕‐５′‐イル〕メチオニン（Ｓ‐アデノシルメチオニンのバイオアイソスター）、
    ２‐アミノ‐４‐〔（４‐ブロモ‐２‐チエニル）メトキシ〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    （Ｒ）‐４‐ベンジルアミノ‐２‐〔１‐（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ〕‐８‐イソプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    （Ｓ）‐４‐ベンジルアミノ‐２‐〔１‐（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ〕‐８‐イソプロピルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２′‐（ブチリル）‐４‐（Ｎ‐ブチリルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐３′，５′‐シクロホスフェート、
    シス‐２，４‐ジアミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    シス‐２‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐４‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    （１′Ｓ，２′Ｒ）‐２‐アミノ‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    （１′Ｓ，２′Ｒ）‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    （１′Ｓ，２′Ｒ）‐４‐アミノ‐８‐〔〔１′，２′‐ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ‐１′‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐アミノ‐８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐８‐〔（２‐ヒドロキシエトキシ）メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐アミノ‐８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐〔４‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）ブチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ２‐アミノ‐８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐８‐〔２‐ヒドロキシ‐１‐（ヒドロキシメチル）エトキシメチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ２‐〔（２‐アミノ‐４‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）メトキシ〕エチルバリネート、
    ８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐（２′，３′‐ジデオキシ‐２′，２′‐ジフルオロ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ８‐（２′‐デオキシ‐β‐Ｄ‐リボフラノシル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ビス（ピバロイルオキシメチル）〔２‐（４‐アミノピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エトキシ〕メチルホスホネート、
    〔２‐（４‐アミノピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐８‐イル）エトキシ〕メチルホスホン酸ナトリウム、
    ４‐アミノ‐８‐〔２‐〔〔ビス（ピバロイルオキシメチル）ホスホニル〕メトキシ〕エチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕‐２‐オキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕‐２‐チオキソピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐２‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    シス‐４‐アミノ‐８‐〔２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐オキサチオラン‐５‐イル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、
    ８‐〔〔（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、
    ４‐アミノ‐８‐〔〔（３Ｒ，４Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（ヒドロキシメチル）ピロリジン‐１‐イル〕メチル〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の有効量の哺乳動物への投与を含んでなる、神経変性を伴う病状、特に老化、老齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、ダウン症候群、脳発作、末梢性ニューロパシー、網膜症（特に、色素性網膜炎）、プリオン病（特に、クロイツフェルト・ヤコブ病タイプの海綿状脳障害）、外傷性障害（脊椎への事故、緑内障に伴って起こる視神経の圧迫など）または化学製品および神経損傷の作用により生じる他の神経障害を治療または予防するための医薬品としての、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  13. 哺乳動物における中枢または末梢疾患を治療または予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の有効量の前記哺乳動物への投与を含んでなり、ホスホジエステラーゼまたはヘムオキシゲナーゼの阻害によりｃＧＭＰの細胞内レベルを増加させる医薬品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  14. 炎症疾患、慢性閉塞性気管支症、鼻炎、痴呆、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、皮膚炎、乾癬、リウマチ様関節炎、感染症（特にウイルス感染症）、自己免疫疾患、多発性硬化（特に多発性硬化症）、ジスキネジー、糸球体腎炎、骨関節炎、癌、敗血症性ショック、エイズ、クローン病、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、肥満、うつ病、不安、精神分裂病、双極性障害、注意不足、線維筋痛症、パーキンソン病およびアルツハイマー病、糖尿病、筋萎縮性硬化症、多発性硬化症、Lewy小体痴呆、てんかんのような痙攣を伴う状態、線維筋痛症、老齢に伴う中枢神経系病状、記憶障害、および他の精神医学的障害から選択される中枢または末梢疾患を、哺乳動物において治療または予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の有効量の前記哺乳動物への投与を含んでなる、ホスホジエステラーゼ２または４型を阻害する医薬品を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  15. 医薬品、特に抗微生物、抗ウイルス性または抗癌医薬品、または心血管効果を有する医薬品としての、請求項１〜８のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  16. 薬学上許容されるビヒクルまたは賦形剤とともに、請求項１〜１１のいずれか一項に記載された少くとも１つの化合物を含んでなる、医薬組成物。
  17. Ｒ１＝Ｈである、請求項３に記載された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）一般式（Ｖ）の化合物と、式Ｒ２Ｃ（ＧＰ）＝ＮＨの基（Ｒ２は請求項３に記載の通りであり、ＧＰは脱離基を表わす）である化合物との反応によって、式（VI）の化合物を得、
    Figure 2006502999
     （上記式中Ｒ３およびＲ４は請求項３に記載の通りである）
    Figure 2006502999
     ｂ）式（VI）の化合物とジエレクトロフィルとの反応によって、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を得ること
    を含んでなる方法。
  18. 工程ａ）において、式（Ｖ）の化合物を式Ｒ２（ＯＭｅ）＝ＮＨ．ＨＣｌのイミデートと反応させ、工程ｂ）において、ａ）にて得られた化合物を炭酸エチルと反応させ、式(VII)の化合物を得、
    Figure 2006502999
     該化合物を所望によりオキシ塩化リンおよび三級アミンと反応させて、式(VIII)の化合物を得：
    Figure 2006502999
     該化合物を所望であれば式ＨＮＲｘＲｙのアミンと反応させ、Ｙ＝ＮＲｘＲｙである式（Ｉｂ）の化合物を得ること
    を特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  19. ＹがＮ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ基を表わす場合、化合物（Ｉｂ）を水酸化物で処理し、Ｙ＝ＯＨである式（Ｉｂ）の化合物を得ること
    を特徴とする、請求項１８に記載の方法。
  20. 神経変性に伴う病状を治療または予防する１種以上の神経栄養因子の分泌を増加させる医薬品を製造するための、下記化合物の使用：
    ８‐（１‐ヒドロキシプロピル）‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐６‐カルボン酸エチル、２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐フェニルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐８‐（プロピ‐１‐イニル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）‐８‐（β‐Ｄ‐グリセロペントフラン‐３′‐ウロシ‐１′‐イル）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐（メチルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐〔４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノフェニル）〕ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、２‐チオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、２‐チオメチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン、２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、２‐メチル‐４‐〔Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐ニトロフェニル）アミノ〕‐８‐ニトロピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐アミノ‐４‐〔Ｎ‐（４‐アミノフェニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐アセトアミド‐４‐〔Ｎ‐（４‐アセトアミドフェニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐ヨード‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐〔（ヒドロキシ）（フェニル）メチル〕‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐ベンジル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、８‐ベンゾイル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン、Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐２‐メチル‐４‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルアミノ）ピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐６‐カルボキサミド、８‐ベンジル‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オンおよび８‐ベンゾイル‐２‐メチルピラゾロ〔１，５‐ａ〕‐１，３，５‐トリアジン‐４‐オン。
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