TW202132305A - 腺苷受體拮抗劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供腺苷受體(例如A2A及/或A1受體)拮抗劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦提供使用該等化合物及組合物調節(例如抑制或拮抗)生物系統中之A2A及/或A1受體的方法。該等化合物及組合物可用於多種治療性應用，包括治療中樞神經系統疾病或神經退化性疾病，諸如帕金森氏病。該等化合物及組合物亦可用於多種治療性應用，包括治療癌症且可用於免疫腫瘤學。

Description

腺苷受體拮抗劑化合物
本發明係關於腺苷受體(例如A2A及/或A1受體)拮抗劑化合物及包括該等化合物之組合物。
本發明亦關於使用該等化合物及組合物調節(例如抑制或拮抗)生物系統中之A2A及/或A1受體的方法。
腺苷經由特定細胞受體進行許多生物功能，且與包括免疫功能及炎症在內之多種生物活性相關。
存在四種類型之腺苷受體(A1、A2A、A2B及A3)，且其與異質G蛋白連接。A2A受體及A2B受體各自與Gɑ蛋白之Gs亞型連接。當此等受體受刺激時，受體形式發生變化，且此類變化誘導Gβ ρ二聚體活化之Gs亞基的釋放，且隨後誘導細胞中之三磷酸腺苷(ATP)水解，產生環單磷酸腺苷(cAMP)。cAMP合成活化蛋白激酶A (PKA)及其他蛋白之磷酸化。在T細胞中，主要是I型PKA同工型存在於T細胞受體(TCR)周圍，且若PKA之活化由於cAMP水準升高而增加，則TCR信號傳遞過程受抑制，從而導致多種疾病之發生。
癌細胞產生之腺苷顯著多於正常細胞產生之腺苷。在癌細胞中，高密度腺苷誘導A2A受體之活化，從而抑制免疫系統且保護細胞。在腫瘤之微環境中，腺苷之濃度可為50 µM，相比正常細胞增加，且導致T細胞功能及活化之免疫抑制。A2A受體拮抗劑可用於調節癌細胞對免疫系統之抑制作用，從而誘導抗癌效應。
A2A受體拮抗劑正開發用於免疫腫瘤學療法。A2A受體拮抗劑可增強抗腫瘤免疫力。A2A受體在白血球中廣泛產生。當T細胞之A2A受體經活化時，減少TCR介導之細胞毒性及細胞介素之產生，抑制T細胞之增殖，且誘導Treg細胞之擴增。在免疫腫瘤學中，廣泛使用PD-1或PD-L1之免疫檢查點抑制劑(例如抗體抑制劑)。然而，據統計，僅20%至30%之患者產生PD-1/PD-L1，且因此許多患者無法自此類抑制劑之功效中獲益。涉及免疫檢查點抑制劑與A2A受體拮抗劑之組合的治療受到關注。
控制腺苷受體對於多種適應症之治療有意義。調節腺苷A1受體之活性對於神經系統病症、哮喘、心衰竭、腎衰竭及類似疾病之治療有意義；拮抗腺苷A2A受體對於帕金森氏病(Parkinson's disease)及類似疾病之治療有意義；調節腺苷A2B受體之活性對於慢性肺病症諸如哮喘、癌症、在免疫腫瘤學中及類似疾病之治療有意義；且調節腺苷A3受體對於哮喘及慢性阻塞性肺病症、青光眼、癌症、腦卒中及類似疾病之治療有意義。
本發明提供腺苷受體(例如A2A及/或A1受體)拮抗劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦提供使用該等化合物及組合物調節(例如抑制或拮抗)生物系統中之A2A及/或A1受體的方法。該等化合物及組合物可用於多種治療性應用，包括治療中樞神經系統疾病或神經退化性疾病，諸如帕金森氏病。在一些實施例中，該等化合物及組合物可用於多種治療性應用，包括治療癌症且可用於免疫腫瘤學。
在第一態樣中，本發明提供式(Ia)之A2A及/或A1拮抗劑化合物：
Figure 02_image003
其中： R為H、(C1 -C3 )烷基或經取代之(C1 -C3 )烷基； Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少兩者獨立地為CR10 ； 各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； Ra 及Rb 各自獨立地選自H、F、(C1 -C3 )烷基及經取代之(C1 -C3 )烷基，或Ra 及Rb 環狀連接且與其所連接之碳原子一起形成環丙基或經取代之環丙基；且 A為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)-(XVI)之化合物)及醫藥學上可接受之賦形劑。
在第三態樣中，本發明提供調節(例如抑制或拮抗)腺苷A2A及/或A1受體之方法，其包含使樣品或細胞或生物系統與有效量之如本文所述之化合物(例如式(I)-(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)接觸。
亦提供治療中樞神經系統疾病或神經退化性疾病之方法，其包括向患有中樞神經系統疾病或神經退化性疾病或處於中樞神經系統疾病或神經退化性疾病風險下之個體投與治療有效量之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物(例如，如本文所述之式(I)-(XVI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。亦提供治療癌症之方法，其包括向患有癌症之個體投與治療有效量之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物(例如，如本文所述)。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體共投與額外活性劑，諸如免疫檢查點抑制劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年11月19日申請之韓國申請案第10-2019-0149117號之權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。 腺苷受體拮抗劑化合物
如上所述，本發明提供A2A及/或A1受體拮抗劑化合物及組合物。該等化合物可調節相關細胞及生物系統中之腺苷A2A及/或A1受體。該等化合物可用於多種治療性應用，包括治療中樞神經系統疾病或神經退化性疾病，諸如帕金森氏病，且可用於治療癌症及免疫腫瘤學中。
本發明之化合物可描述為經氰基取代之稠合嘧啶化合物，其包括具有與五員雜環稠合之2-胺基-嘧啶環的核心結構。該核心結構本身可進一步經苯甲腈取代基(例如3-氰基-苯基)或其衍生物(例如氰基-吡啶基取代基)取代。稠合的五員雜環可進一步經視情況經取代之苯甲基取代。在一些情況下，該等化合物具有1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺核心結構，該核心結構如本文所述進一步經取代。
在一些實施例中，該化合物為經苯甲腈取代之稠合嘧啶化合物，例如下式：
Figure 02_image005
或其衍生物(例如，3-苯甲腈基經氰基-吡啶基置換之衍生化合物)，其中Cy為含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的稠合五員雜環(例如雜芳基或雜環烷基環)；R為視情況經取代之苯基；且R10 為一或多個視情況存在之取代基。在一些實施例中，R為經R11 、R12 及/或R13 基團取代之苯基，該等基團各自獨立地選自鹵素、羥基、硫醇基、羰基、醯胺基、硝基、胺基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )烯基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )炔基、經取代或未經取代之(C1 -C3 )鹵烷基及經取代或未經取代之(C1 -C3 )胺基烷基或經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷氧基，且R10 為獨立地選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )烯基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )炔基、經取代或未經取代之(C1 -C3 )鹵烷基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷氧基或氰基中之一或多個基團。
在一些實施例中，前述R11 及R13 各自獨立地為氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基，前述R12 為氫或胺基，且各前述R10 獨立地為氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基或氰基。上式之其他實施例描述於本文中。
本發明之態樣包括式(I)之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物：
Figure 02_image007
其中： Z1 及Z2 獨立地選自CR及N，其中Z1 及Z2 中之至少一者為N； R為H、(C1 -C3 )烷基或經取代之(C1 -C3 )烷基； Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少兩者獨立地為CR10 ； 各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； Ra 及Rb 各自獨立地選自H、F、(C1 -C3 )烷基及經取代之(C1 -C3 )烷基，或Ra 及Rb 環狀連接且與其所連接之碳原子一起形成環丙基或經取代之環丙基；且 A為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)之一些實施例中，Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少三者獨立地為CR10 。
在式(I)之一些實施例中，Z1 為N且Z2 為CR，使得該化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image009
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)之一些實施例中，R為(C1 -C3 )烷基。在式(Ia)之一些實施例中，R為H。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為苯基。在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為經取代之苯基。在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為苯基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之苯基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為吡啶基。在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為經取代之吡啶基。A可為視情況經取代之吡啶基，亦即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在式(I)-(Ia)之一些實施例中，A為吡啶基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之吡啶基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，Ra 及Rb 各自為H。
在式(Ia)之一些實施例中，Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少三者獨立地為CR10 。
在式(Ia)之一些實施例中，該化合物具有式(II)：
Figure 02_image011
其中： R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)之一些實施例中，R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(II)之一些實施例中，R1 至R9 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
在式(II)之一些實施例中，該化合物具有式(III)：
Figure 02_image013
其中： R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)之一些實施例中，R21 及R22 各自為H。
在式(III)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(III)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。在式(III)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
在式(III)之一些實施例中，R2 至R4 各自為H，且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(III)之一些實施例中，R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
在式(III)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)之一些實施例中，該化合物具有式(IV)：
Figure 02_image019
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IV)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(IV)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。在式(IV)之一些實施例中，R6 為CH3 或CF3 。
在式(IV)之一些實施例中，R2 至R4 各自為H，且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(IV)之一些實施例中，R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
在式(IV)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image021
Figure 02_image023
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)之一些實施例中，該化合物具有式(V)：
Figure 02_image025
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(V)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(V)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。在式(V)之一些實施例中，R5 為F。在式(V)之一些實施例中，R9 為F。在式(V)之一些實施例中，R5 及R9 各自為F。在式(V)之一些實施例中，R5 為H且R9 為F。
在式(V)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)之一些實施例中，該化合物具有式(VI)：
Figure 02_image031
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VI)之一些實施例中，R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(VI)之一些實施例中，R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。在式(VI)之一些實施例中，R6 為CH3 或CF3 。在式(VI)之一些實施例中，R6 為H。
在式(VI)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。在式(VI)之一些實施例中，R5 為F。在式(VI)之一些實施例中，R9 為F。在式(VI)之一些實施例中，R5 及R9 各自為F。在式(VI)之一些實施例中，R5 為H且R9 為F。
在式(VI)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)-(VI)之一些實施例中，R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(II)-(VI)之一些實施例中，R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
在式(II)-(VI)之一些實施例中，R1 為H。在式(II)-(VI)之一些實施例中，R1 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。在式(II)-(VI)之一些實施例中，R1 為F、CH3 或CF3 。在式(II)-(VI)之一些實施例中，R2 、R3 或R4 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。在式(II)-(VI)之一些實施例中，R2 、R3 及R4 各自為H。
在式(Ia)之一些實施例中，該化合物具有式(VII)：
Figure 02_image037
其中： Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少三者獨立地為CR10 ； R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VII)之一些實施例中，Y1 至Y4 中之一者為N。
在式(VII)之一些實施例中，R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(VII)之一些實施例中，R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
在式(VII)之一些實施例中，該化合物具有式(VIII)：
Figure 02_image039
其中： Y1 至Y4 中之一者為N；且 R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIII)之一些實施例中，R21 及R22 各自為H。
在式(VIII)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(VIII)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。在式(VIII)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
在式(VIII)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIII)之一些實施例中，該化合物具有式(IX)：
Figure 02_image045
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IX)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(IX)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。在式(IX)之一些實施例中，R6 為CH3 或CF3 。
在式(IX)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image047
Figure 02_image049
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIII)之一些實施例中，該化合物具有式(X)：
Figure 02_image051
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(X)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(X)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。在式(X)之一些實施例中，R5 為F。在式(X)之一些實施例中，R9 為F。在式(X)之一些實施例中，R5 及R9 各自為F。在式(X)之一些實施例中，R5 為H且R9 為F。
在式(X)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image053
Figure 02_image055
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VII)之一些實施例中，該化合物具有式(XI)：
Figure 02_image057
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XI)之一些實施例中，R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(XI)之一些實施例中，R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。在式(XI)之一些實施例中，R6 為CH3 或CF3 。在式(XI)之一些實施例中，R6 為H。
在式(XI)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。在式(XI)之一些實施例中，R5 為F。在式(XI)之一些實施例中，R9 為F。在式(XI)之一些實施例中，R5 及R9 各自為F。在式(XI)之一些實施例中，R5 為F且R9 為H。
在式(XI)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VII)之一些實施例中，該化合物具有式(XIV)：
Figure 02_image063
其中： Y4 為CR4 或N； R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇；且 R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XIV)之一些實施例中，R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
在式(XIV)之一些實施例中，R21 及R22 各自為H。
在式(XIV)之一些實施例中，R2 至R4 各自為H；且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(XIV)之一些實施例中，R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
在式(XIV)之一些實施例中，該化合物具有式(XV)：
Figure 02_image065
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XV)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(XV)之一些實施例中，R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。在式(XV)之一些實施例中，R5 為F。在式(XV)之一些實施例中，R9 為F。在式(XV)之一些實施例中，R5 及R9 各自為F。在式(XV)之一些實施例中，R5 為H且R9 為F。
在式(XV)之一些實施例中，R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(XV)之一些實施例中，R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
在式(XV)之一些實施例中，Y4 為CH。在式(XV)之一些實施例中，Y4 為N。
在式(XV)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image067
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XIV)之一些實施例中，該化合物具有式(XVI)：
Figure 02_image069
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XVI)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(XVI)之一些實施例中，R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。在式(XVI)之一些實施例中，R6 為CH3 或CF3 。
在式(XVI)之一些實施例中，R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。在式(XVI)之一些實施例中，R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
在式(XVI)之一些實施例中，Y4 為CH。在式(XVI)之一些實施例中，Y4 為N。
在式(XVI)之一些實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image071
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，該化合物具有式(XII)：
Figure 02_image073
其中： Y5 至Y7 各自獨立地為CR20 或N，其中Y5 至Y7 中之一者為N；且 R1 至R4 、R8 、R9 及各R20 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
在式(XII)之一些實施例中，Y5 為N。在式(XII)之一些實施例中，Y6 為N。在式(XII)之一些實施例中，Y7 為N。
在式(XII)之一些實施例中，R8 、R9 及各R20 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
在式(XII)之一些實施例中，R8 、R9 及各R20 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
在式(XII)之一些實施例中，R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(XII)之一些實施例中，R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，該化合物具有式(XIII)：
Figure 02_image075
其中： Y5 至Y7 各自獨立地為CR20 或N，其中Y5 至Y7 中之一者為N；且 R8 、R9 、各R10 及各R20 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
在式(XIII)之一些實施例中，Y5 為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y6 為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y7 為N。
在式(XIII)之一些實施例中，R8 、R9 及各R20 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。在式(XIII)之一些實施例中，R8 、R9 及各R20 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。在式(XIII)之一些實施例中，各R10 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
在式(XIII)之一些實施例中，Y1 為CR10 。
在式(XIII)之一些實施例中，R10 為H。在式(XIII)之一些實施例中，R10 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。在式(XIII)之一些實施例中，R10 為F、CH3 或CF3 。
在式(XIII)之一些實施例中，Y1 至Y4 各自為CR10 。
在式(XIII)之一些實施例中，各R10 獨立地選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
在式(XIII)之一些實施例中，Y1 至Y4 各自為CH。在式(XIII)之一些實施例中，Y1 至Y4 中之一者且僅一者為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y1 為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y2 為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y3 為N。在式(XIII)之一些實施例中，Y4 為N。
在式(I)之一些實施例中，該化合物係選自： 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-苯甲腈； 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；及 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈。
應理解，本文所述之例如式(I)-(XVI)或表1中所示之化合物之鹽及/或溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體的所有變體意欲由本發明所涵蓋。因此，本文所述之化合物中之任一者亦可稱為式(I)-(XVI)之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物由表1中之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)中之一者的結構表示。本發明意欲涵蓋表1中之任一者的化合物或其鹽及/或其溶劑合物、水合物、前藥、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或其同位素標記形式。舉例而言，本文所述(例如式(I)-(XVI))或表1中所示之化合物中之任一者之溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體形式之鹽意欲由本發明所涵蓋。
表 1 ：例示性 A2A 及 / 或 A1 受體拮抗劑化合物
化合物編號 式 (Ia) 化合物
201
Figure 02_image077
202
Figure 02_image079
203
Figure 02_image081
204
Figure 02_image083
205
Figure 02_image085
206
Figure 02_image087
207
Figure 02_image089
208
Figure 02_image091
209
Figure 02_image093
210
Figure 02_image095
211
Figure 02_image097
212
Figure 02_image099
213
Figure 02_image101
214
Figure 02_image103
215
Figure 02_image105
216
Figure 02_image107
217
Figure 02_image109
218
Figure 02_image111
219
Figure 02_image113
220
Figure 02_image115
221
Figure 02_image117
222
Figure 02_image119
223
Figure 02_image121
224
Figure 02_image123
225
Figure 02_image125
226
Figure 02_image127
227
Figure 02_image129
228
Figure 02_image131
229
Figure 02_image133
230
Figure 02_image135
231
Figure 02_image137
232
Figure 02_image139
233
Figure 02_image141
234
Figure 02_image143
235
Figure 02_image145
236
Figure 02_image147
237
Figure 02_image149
238
Figure 02_image151
同位素標記之類似物
本發明亦涵蓋同位素標記之化合物，其與本文所述之彼等化合物相同，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換(「同位素物」)。本發明化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。可併入本文所述之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2 H (「D」)、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。舉例而言，本文所述之化合物可具有一或多個H原子經氘置換。
一般而言，對某一元素諸如氫或H之提及或描繪意欲包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基團定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。因此，包含諸如氚、14 C、32 P及35 S之放射性同位素的化合物在本發明技術之範疇內。基於本文揭示內容，將此類標記插入本發明技術之化合物中的程序對於熟習此項技術者將為顯而易見的。
除非另有說明，否則本文所述之化合物意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經13 C或14 C富集碳置換之外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
在一些實施例中，某些同位素標記之化合物，諸如經3 H及14 C標記之化合物，可用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(3 H)及碳14 (14 C)同位素可因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用較重的同位素諸如氘取代可提供由更大的代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。同位素標記之化合物一般可按照與本文例如實例部分中所揭示之程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為本文所述之化合物中之任一者或其鹽的氘化類似物。式(I)-(XVI)之化合物的氘化類似物為其中一或多個氫原子經氘取代之化合物。在一些實施例中，該氘化類似物為包括氘化R、Ra 、Rb 或R1 至R20 基團之式(I)化合物。
經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法合成：Dean, Dennis C.編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [刊載於：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經受本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構組元可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。 氟化類似物
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為本文所述之化合物中之任一者或其鹽的氟化類似物。式(I)-(XVI)之化合物的氟化類似物為其中一或多個氫原子或取代基經氟原子取代之化合物。在一些實施例中，該氟化類似物為包括氟化R、Ra 、Rb 或R1 至R20 基團之式(I)化合物。在式(I)化合物之氟化類似物的一些實施例中，脂族或芳族C-H鍵的氫原子經氟原子置換。在式(I)化合物之氟化類似物的一些實施例中，視情況經取代之芳基(例如苯基)或視情況經取代之雜芳基(例如吡啶基)的至少一個氫經氟原子置換。在式(I)化合物之氟化類似物的一些實施例中，羥基取代基(-OH)或胺基取代基(-NH2 )經氟原子置換。在化合物之氟化類似物的一些實施例中，該化合物包括一或多個獨立地選自-F、-CF3 、-CF2 CF3 、-CHF2 、-OCF3 、-OCHF2 及-OCF2 CF3 之取代基。 異構體
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。
本文所述之化合物可具有不對稱中心、幾何中心(例如雙鍵)或兩者。除非特別指出具體的立體化學或異構體形式，否則意欲涵蓋結構之所有手性、非對映異構、外消旋形式及所有幾何異構形式。在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個手性中心。應理解，若未明確指出絕對立體化學，則各手性中心可獨立地具有R-組態或S-組態或其混合物。因此，如自描繪中顯而易見，本文所述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之增濃或解析的光學異構體。R-對映異構體及S-對映異構體之外消旋混合物，及包含R-對映異構體及S-對映異構體之對映體增濃的立體異構混合物，以及個別光學異構體可經分離或合成，以便基本上不含其對映異構體或非對映異構體搭配物，且此等立體異構體均在本發明技術之範疇內。
含有經不對稱取代之原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何製備光學活性形式為此項技術中眾所周知的，諸如藉由解析外消旋形式、藉由自光學活性起始物質合成或經由使用手性助劑。
由圍繞碳-碳雙鍵之取代基排列或圍繞環烷基或雜環之取代基排列產生的幾何異構體亦可存在於本發明化合物中。烯烴、C=N雙鍵或其他類型之雙鍵的幾何異構體可存在於本文所述之化合物中，且所有此類穩定的異構體均包括在本發明中。具體而言，本發明化合物之順式及反式幾何異構體亦可存在，且可作為異構體之混合物或作為分離的異構體形式分離。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之調換及質子的伴隨遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷的異構質子化狀態。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及一個質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，諸如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而立體地鎖定為一種形式。 鹽及其他形式
在一些實施例中，本文所述之化合物以鹽形式存在。在一些實施例中，該等化合物以醫藥學上可接受之鹽形式提供。
本發明組合物中所包括之本質上呈鹼性的化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之酸，無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子，包括但不限於氯離子之鹽。
含有胺官能基或含氮雜芳基之化合物本質上可為鹼性的，且可與多種無機酸及有機酸反應以形成相應的鹽。該等化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽形式使用。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽可為衍生自鹽酸之鹽(亦即本文所述之化合物的鹽酸鹽)或類似的鹽。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由將該化合物溶解於可與水混溶的有機溶劑，諸如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈等中，且添加過量有機酸或無機酸水溶液並沈澱或結晶而產生。隨後，可藉由自此混合物中蒸發溶劑或過量的酸，且隨後將其乾燥或藉由過濾提取的鹽來製鹽，從而獲得額外的鹽。
鹽之其他實例包括本發明化合物之陰離子與適合之陽離子的混配物。對於治療用途，本發明化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼的鹽亦可用於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合物。
本發明組合物中所包括之本質上呈酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。
包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可同時含有酸基及鹼基；例如一個胺基及一個羧酸基。在此情況下，該化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
本文所述之化合物可以各種形式存在，包括彼等化合物、醫藥學上可接受之鹽的結晶、粉末及非晶形式，包括例如該等化合物之多晶形物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶形物(包括無水物)、構形多晶形物及非晶形式，以及其混合物。應理解，主題化合物中之任一者的鹽形式可以結晶、粉末或非晶形式存在。
本文所述之化合物可以溶劑合物，尤其水合物之形式存在，且除非另外規定，否則意欲涵蓋所有此類溶劑合物及水合物。術語「溶劑合物」可係指含有藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之溶劑的本發明化合物或其鹽。水合物可在製造化合物或包含化合物之組合物的過程中形成，或水合物可由於化合物之吸濕性而隨時間推移形成。本發明技術之化合物亦可以有機溶劑合物之形式存在，包括二甲基甲醯胺(DMF)、醚及醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物之鑑別及製備均在一般熟習合成有機化學或藥物化學技術者的技能範圍內。
在一些實施例中，本文所述之化合物以溶劑合物形式存在。在一些實施例中，當溶劑合物之溶劑組分為水時，本文所述之化合物以水合物形式存在。 前藥
在一些實施例中，本文所述之化合物以前藥形式存在。主題化合物之任何方便的前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所述之策略及方法來製備。化合物合成
本發明化合物可根據此項技術中已知的標準方法合成[參見例如Morrison及Boyd 「Organic Chemistry」, 第6版, Prentice Hall (1992)]。本發明之一些化合物及/或中間物可為市售的、文獻中已知的，或可由熟習此項技術者使用標準程序容易獲得的。本發明之一些化合物可使用本文所述之方案、實例或中間物合成。在未充分描述化合物、中間物或其變體之合成的情況下，熟習此項技術者可認識到，反應時間、試劑之當量數及/或溫度可自本文所述之反應中修改，以製備所提出之化合物或其中間物或變體，且可能需要或希望使用不同的處理及/或純化技術來製備此類化合物、中間物或變體。
可藉由熟習此項技術者已知的方法，例如藉由核磁共振(NMR)光譜法及/或質譜法來驗證合成化合物之適當結構。 醫藥組合物
本發明化合物可調配於醫藥組合物中。醫藥組合物可包括一或多種此類A2A及/或A1受體拮抗劑化合物(例如，如本文所述)及至少一種賦形劑(例如，醫藥學上可接受之賦形劑)。
本文所述之化合物可用於醫藥組合物中，以在需要抑制或拮抗A2A及/或A1受體活性之多種治療性應用中向有需要之個體投與。
因此，在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文所述之本發明化合物以外的任何成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑，或任何其他方便的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或添加劑)，且具有對患者基本上無毒性及無炎性的特性。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、分配劑或分散劑、甜味劑及水合用水。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之如本文所述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。
醫藥組合物可根據任何方便的方法調配，且可製備成用於經口投與之各種形式，諸如錠劑、丸劑、散劑、奈米粒子、膠囊、糖漿、懸浮液、乳液及微乳液，或製備成用於非經口投與之形式，諸如用於肌肉內、靜脈內或皮下投與之製劑。
在一具體實例中，醫藥組合物可含有醫藥學上允許之載劑、賦形劑或添加劑。醫藥組合物可按習用方法生產為藥品，且可生產為各種口服藥品，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液等，或可生產為非口服藥品，諸如肌肉注射劑、血管注射劑或皮下注射劑。
若醫藥組合物以口服藥品形式生產，則所用添加劑或載劑之實例可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮液、乳化劑、稀釋劑等。若本發明之醫藥組合物以注射劑之形式生產，則添加劑或載劑可包括水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、類似的糖溶性溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮液、乳化劑等。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體非經腸投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體靜脈內投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體皮下投與。 調節A2A及/或A1受體之方法
本發明之態樣包括調節生物系統或樣品中A2A及/或A1受體之活性的方法。在一些實施例中，調節A2A及/或A1受體之活性係指抑制樣品中之A2A及/或A1受體。在一些實施例中，調節A2A及/或A1受體之活性係指拮抗細胞或生物系統中A2A及/或A1受體之活性。
在一些實施例中，該方法包括使樣品與可調節A2A及/或A1受體活性之本發明化合物接觸。在一些實施例中，該方法包括使細胞或生物系統與可調節A2A及/或A1受體活性之本發明化合物接觸。
本發明提供具有A2A及/或A1受體調節活性，例如A2A及/或A1受體抑制及/或拮抗活性之化合物。在一些實施例中，該化合物具有A2A受體抑制及/或拮抗活性。在一些實施例中，該化合物具有A2A及A1受體抑制及/或拮抗活性。在一些實施例中，該化合物具有A1受體抑制及/或拮抗活性。化合物調節A2A及/或A1受體活性之能力可使用多種分析來表徵，例如藉由A2A及/或A1受體結合分析及/或A2A及/或A1受體功能分析。舉例而言，實驗部分描述A2A受體結合分析。評定本發明之例示性化合物，且確定Ki 值，以表明本發明之化合物可在分析系統中提供與人類A2A受體之特異性結合。另外，實驗部分描述涉及監測人類重組A2A受體穩定細胞株中產生之cAMP信號的A2A功能分析。評定本發明之例示性化合物，且獲得IC50 值，表明該等化合物可在分析系統中拮抗人類A2A受體。
本發明之態樣包括使用本文所述之化合物調節(例如抑制或拮抗) A2A及/或A1受體之方法。此類方法可包括藉由使生物系統與化合物(例如，具有根據式(I)-(XVI)之結構的化合物或表1之化合物)接觸來調節此類系統中A2A及/或A1受體之方法。生物系統可包括但不限於細胞、組織、器官、體液、生物體、非哺乳動物個體及哺乳動物個體(例如人類)。生物系統可包括個體(例如人類個體)。
在一些實施例中，抑制或拮抗A2A及/或A1受體之方法包含使包含A2A及/或A1受體之生物系統或樣品與有效量之如本文所述之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組合物接觸，以抑制或拮抗A2A受體。在某些實施例中，生物系統或樣品為活體外的。在另一個實施例中，生物系統或樣品為活體內的。在一些實施例中，樣品為細胞樣品。在一些實施例中，A2A及/或A1受體為細胞膜結合的。
在一些實施例中，該化合物為A2A受體拮抗劑，其在A1受體處表現出期望的抑制活性水準。在一些實施例中，該化合物為A2A受體及A1受體之雙重拮抗劑。在一些實施例中，期望的A1受體抑制活性水準係指化合物在細胞模型中在人類A1受體處之Ki值(例如，如實例2.1中所評定)為1 mM或更低，諸如300 µM或更低、100 µM或更低、30 µM或更低、10 µM或更低、3 µM或更低或1 µM或更低。在一些實施例中，本發明之化合物表現出對A2A受體及A1受體之抑制活性。實驗部分之實例2的表2提供A2A及A1受體抑制資料，其表明本發明之化合物可具有作為雙重拮抗劑之強效活性。在此類情況下，該等化合物可用於治療CNS疾病及神經退化性疾病。治療適應症
本發明之態樣包括使用本文所揭示之化合物及/或組合物治療個體之相關治療適應症的方法。術語「治療適應症」係指可藉由某種形式之治療或其他治療干預(例如，經由A2A及/或A1受體拮抗劑投與)緩解、穩定、改善、治癒或以其他方式解決個體之任何症狀、病況、病症或疾病。與調節A2A及/或A1受體生物活性及/或功能障礙相關之治療適應症在本文中稱為「腺苷受體相關適應症」。在一些實施例中，本發明之方法可包括藉由向個體投與有效量之本文所揭示之化合物及/或組合物(例如，A2A及/或A1受體拮抗劑化合物)來治療腺苷受體相關適應症。
術語「治療(to treat/treatment)」係指抑制疾病，例如抑制經歷疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或失能，亦即預防病變及/或症狀之再次發生，或改善疾病，例如改善經歷或表現出疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症，亦即逆轉病變及/或症狀，例如減輕疾病之嚴重程度。在本發明之上下文中，只要涉及下文所列舉之其他病況中之任一者，術語「治療」及其類似物意謂緩解或減輕與此類病況相關之至少一種症狀，或減緩或逆轉此類病況之進展或預期進展。
術語「預防(to prevention/prevention)」係指預防疾病，例如在尚未經歷或表現出疾病之病變或症狀的實體中預防疾病、病況或病症，即使該實體可能具有該疾病、病況或病症之傾向。
術語「個體(individual)」、「患者」、「個體(subject)」及「實體」可互換使用，且係指需要治療疾病之人類或非人類動物。更特定言之，所指的是哺乳動物，諸如人類、非人類靈長類動物、小鼠、狗、貓、馬、牛、兔、大鼠或其他哺乳動物。 癌症及免疫腫瘤學
本發明提供一種使用主題化合物作為治療劑及包括該等化合物之組合物治療或預防個體之癌症的方法。一般熟習此項技術者認為A2A受體拮抗劑有用的任何癌症均設想為可藉由此實施例作為單一療法或與下文論述之其他治療劑組合治療之癌症。
藉由前述醫藥組合物預防或治療之疾病，亦即「癌症」，統指由細胞引起之疾病，其中細胞具有無視正常生長極限而分裂生長的侵襲性特徵、細胞侵入周圍組織的侵入性特徵、細胞擴散至身體其他區域的轉移性特徵。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌症。作為使用本發明之化合物及醫藥組合物預防或治療之目標的癌症包括但不限於肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜瘤、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、結腸直腸瘤、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質瘤、生殖細胞瘤及甲狀腺癌。
在一些實施例中，癌症為腎癌、乳癌、肺癌或肝癌。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌症。在一些實施例中，肝癌為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌症。
在一些實施例中，該方法進一步包含鑑別罹患或患有癌症之個體。
本發明之化合物可單獨投與或與本文所述之一或多種額外藥劑組合投與。因此，該等方法之各態樣包括向個體共投與有效量之本發明之化合物或組合物及有效量之額外活性劑。該化合物及額外活性劑可同時或依次投與。
在該等方法之一些實施例中，額外活性劑為選自抗血管生成劑、消炎劑、免疫檢查點抑制劑、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑、化學治療劑及免疫抗癌劑之抗癌劑。
鑒於腺苷之免疫抑制作用，投與本發明之A2A受體拮抗劑可增強免疫療法，諸如免疫檢查點抑制劑療法之功效。在一些實施例中，額外活性劑為選自CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗體或抗體片段。在一些實施例中，額外治療劑為抗PD-1抗體。在另一個實施例中，額外治療劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，額外治療劑係選自派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及阿維魯單抗(avelumab)。 發炎性疾病
本發明提供一種使用主題化合物作為治療劑及包括該等化合物之組合物治療或預防個體之發炎性疾病的方法。一般熟習此項技術者認為A2A受體拮抗劑有用的任何發炎性疾病均設想為可使用本發明化合物作為單一療法或與其他治療劑(例如，如本文所述)組合治療之疾病。
在一些實施例中，該方法包括向患有發炎性疾病之個體投與治療有效量之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物(例如，如本文所述)。在一些實施例中，發炎性疾病為慢性發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎(RA)。在一些實施例中，發炎性疾病為急性發炎性疾病。
在一些實施例中，該方法進一步包含鑑別罹患發炎性疾病或處於發炎性疾病風險下之個體。
在一些實施例中，該方法進一步包含鑑別與發炎性疾病相關之潛在疾病或病況。 CNS 疾病及神經退化性疾病
本發明提供一種使用本發明化合物作為治療劑或包括該等化合物之醫藥組合物治療或預防個體之中樞神經系統(CNS)疾病或病症或神經退化性疾病或病症的方法。在一些實施例中，CNS疾病稱為CNS之神經退化性疾病或病症。作為使用本發明之化合物及醫藥組合物預防或治療之目標的CNS疾病及神經退化性疾病為包括但不限於帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、多發性硬化症、亨廷頓氏病(Huntington's disease，HD)、抑鬱症、精神分裂症及癲癇症之疾病。
在一些實施例中，方法為治療或預防帕金森氏病之方法，且包括向患有帕金森氏病或處於帕金森氏病風險下之個體投與有效量之本發明化合物。在一些情況下，該化合物為在A2A受體及A1受體處具有雙重抑制活性之化合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含鑑別罹患CNS疾病或神經退化性疾病或處於CNS疾病或神經退化性疾病風險下之個體。
在一些實施例中，該方法進一步包含鑑別與CNS疾病或神經退化性疾病相關之潛在疾病或病況。
前述醫藥組合物之投與量為治療或預防實體或患者之疾病的有效量，且可根據目的經口或非經口投與。當經口投與時，基於活性組分之投與量為每1 kg體重0.01至1,000 mg，更特定言之，每1 kg為0.1至300 mg。當非經口投與時，每天每1 kg體重投與基於活性組分之0.01至100 mg，且更特定言之，投與0.1至50 mg一次或數次。特定實體或患者之投與量可基於許多相關因素來確定，包括患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、疾病之嚴重程度等，必須理解為能夠由專科醫師適當增加或減少，且前述投與量不以任何方式限制本發明之範疇。具有相關技術領域普通知識水準之醫師或獸醫可確定且開具醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可自醫藥組合物中使用之本發明化合物之量開始，該量低於達到期望的治療效果所需之量，且可逐漸增加投與量，直至達到期望的效果。
本發明之化合物及組合物可單獨投與，與根據本發明之另一實例的化合物組合投與，或與至少一種其他治療劑，例如與本文所述之其他醫藥活性成分同時、分開或依序相伴投與。
在一具體實例中，本發明之醫藥組合物在其範疇內包括根據有效治療量之一具體實例的至少一種化合物作為有效組分，或與醫藥載劑組合包含的醫藥組合物。任意地，根據本發明之一實施例的化合物可獨立投與，與根據另一具體實例之化合物組合投與，或與一或多種其他治療藥物同時投與，例如與抗癌藥品(例如，如本文所述)或與活性醫藥材料同時投與，分開投與，或連續結合投與。 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
應理解，本文提供之定義並不意欲相互排斥。因此，一些化學部分可能落入不止一個術語之定義內。
術語「Cx - Cy 」當與諸如烷基、烯基或炔基之化學部分結合使用時，意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C1 -C6 烷基」係指含有1至6個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基。在一些實施例中，術語「(Cx -Cy )伸烷基」係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言，「(Cx -Cy )伸烷基」可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
術語「烷基 」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文所用之烷基具有1至20個碳原子((C1 - C20 )烷基)、1至10個碳原子((C1 - C10 )烷基)、1至8個碳原子((C1 - C8 )烷基)、1至6個碳原子((C1 - C6 )烷基)、1至5個碳原子((C1 - C5 )烷基)或1至3碳原子((C1 - C3 )烷基)。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當命名具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體。舉例而言，「丁基」可包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所述之彼等取代基取代。
術語「烷氧基 」係指連接至氧原子之非分支鏈或分支鏈烷基(烷基-O-)。在一些實施例中，如本文所用之烷氧基具有1至20個碳原子((C1 - C20 )烷氧基)、1至10個碳原子((C1 - C10 )烷氧基)、1至8個碳原子((C1 - C8 )烷氧基)、1至6個碳原子((C1 - C6 )烷氧基)、1至5個碳原子((C1 - C5 )烷氧基)或1至3碳原子((C1 - C3 )烷氧基)。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基及丁氧基。當命名具有特定碳數之烷氧基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體，諸如異丙氧基、異丁氧基及第三丁氧基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所述之彼等取代基取代。
術語「伸烷基 」係指將分子之其餘部分與基團連接起來的直鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，不含不飽和度且較佳具有1至20個碳原子((C1 - C20 )伸烷基)、1至10個碳原子((C1 - C10 )伸烷基)、1至6個碳原子((C1 - C6 )伸烷基)或1至5個碳原子((C1 - C5 )伸烷基)。實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點分別通過末端碳。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文所述之彼等取代基取代。實例包括亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、2-甲基伸丙基(-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -)、伸己基(-(CH2 )6 -)及其類似基團。
術語「烯基 」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。在一些實施例中，烯基具有2-10個碳原子(C2 -10 烯基)。在另一個實施例中，烯基在鏈中具有2-4個碳原子(C2 -4 烯基)。例示性烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基-丁烯基、癸烯基及其類似基團，及其異構體。烷基烯基為與如本文所定義之烯基鍵結之如本文所定義之烷基。烯基可未經取代或經由可用的碳原子用一或多個上文關於烷基所定義之基團取代
術語「炔基 」係指具有2至6個碳原子、較佳2至3個碳原子且具有至少1個、較佳1至2個炔屬(C≡C-)不飽和位點的直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括但不限於乙炔基(C≡CH)、炔丙基(CH2 C≡CH)、1-丙炔基、1-丁炔基及1-戊炔基。
術語「胺基 - 烷基 」係指藉由組合烷基及胺基形成之基團。實例包括-NHCH3 、-NHCH2 CH3 -NHCH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-NCH3 (CH2 CH3 ) -NCH3 (CH(CH3 )2 )及類似基團，但不限於此等。
術語「芳基 」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子均為碳。芳基可包括具有單個芳環之基團(例如苯基)及多個稠合芳環之基團(例如萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有與一或多個非芳烴環稠合之一或多個芳烴環的基團(例如茀基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之芳烴環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之苯基環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文所用之芳基具有6至14個碳原子((C6 -C14 )芳基)或6至10個碳原子((C6 -C10 )芳基)。在芳基包括稠環之情況下，芳基可經由稠環之任何原子在價數允許之情況下連接至本文所述式之一或多個取代基或部分。
術語「環烷基 」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至20個碳原子((C3 - C20 )環烷基)、3至8個碳原子((C3 - C8 )環烷基)、3至6個碳原子((C3 - C6 )環烷基)或3至5個碳原子((C3 - C5 )環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳原子，其具有單個或多個環狀環，包括稠環、橋環及螺環系統。適合之環烷基之實例包括但不限於金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、八氫并環戊二烯基、八氫-1H -茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷及其類似基團。
術語「碳環 」係指飽和、不飽和或芳環系統，其中環系統之各原子為碳。碳環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。雙環碳環之各環可選自飽和環、不飽和環及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。在價數允許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。
術語「鹵烷基 」係指可進一步經取代或未經取代之單鹵烷基或多鹵烷基。術語鹵素及烷基如本文所述。
術語「雜環 」係指包含一或多個雜原子之飽和環、不飽和環或芳環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋環。在價數允許之情況下，雙環雜環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。在一例示性實施例中，芳環(例如吡啶基)可與飽和或不飽和環(例如環己烷、環戊烷、嗎啉、哌啶或環己烯)稠合。雙環雜環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。
術語「雜芳基 」係指可經取代或未經取代之含有至少一個雜原子(例如，選自B、N、O、S、P(＝O)、Si及P之雜原子的單環或雙環或更多環芳族基團。在一些實施例中，該術語係指在環內具有4至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的芳族基團。此類雜芳基可具有單個環(亦即，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(亦即，吲
Figure 109140608-A0304-12-01
基或苯并噻吩基)，其中縮合環可為或可不為芳族的及/或含有雜原子，其限制條件為連接點通過芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。單環雜芳基之實例包括吡唑基、吡咯基、噻唑基、㗁唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異㗁唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、㗁二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、噻唑基及類似基團，但不限於前述基團。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、呋喃并吡啶基、側氧基苯并哌喃、二側氧基異吲哚啉、吡唑并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及類似基團，但不限於前述基團。較佳雜芳基包括5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。
術語「雜環烷基 」係指含有一或多個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子的經取代或未經取代之單環烷基。實例包括哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、硫代嗎啉基、咪唑啶基、四氫呋喃基及類似基團，但不限於前述基團。
術語「雜烷基 」係指碳原子及任何所連接之氫原子中之一或多者獨立地經相同或不同的雜原子基團置換的烷基取代基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同的雜原子取代基置換。
術語「經取代 」係指在化合物之一或多個碳或可取代的雜原子(例如NH或NH2 )上具有置換氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含的限制條件，亦即此類取代符合經取代原子及取代基之允許價數，且該取代產生穩定化合物。舉例而言，穩定化合物包括但不限於不會自發地進行轉化(諸如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指具有置換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。術語「經取代」經設想以包括有機化合物之所有可容許的取代基。在一廣義態樣中，可容許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可容許的取代基可為一或多個且相同或不同。
熟習此項技術者應理解，適當時，取代基本身可經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體及未經取代之變體。舉例而言，除非另外指定，否則提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體。
當提及化合物特徵時，片語「視情況經取代 」可與片語「未經取代或經取代」互換使用，且係指給定原子或基團上可能存在或可能不存在非氫取代基時，因此，該描述包括存在非氫取代基之結構及不存在非氫取代基之結構。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文所定義之「烷基」及「經取代之烷基」。熟習此項技術者應瞭解，對於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本身不穩定之任何取代或取代模式。
熟習此項技術者亦應理解，當使用「視情況經取代」時，可取代以下術語之任何部分。
術語「連接基團 (linker )」、「連接 」及「連接基團 (linking group )」可互換使用，且係指共價連接兩個或更多個取代基之連接部分。連接部分可連接兩個基團，其中連接基團可為直鏈的、分支鏈的、環狀的或單個原子。在一些實施例中，連接基團為二價的。在一些實施例中，連接基團為分支鏈連接基團。在一些實施例中，由連接部分共價連接之兩個或更多個取代基為視情況經取代之烷基或烷氧基。在一些實施例中，連接基團係選自-CO2 -、-O-、-OCO-、-CONH-、-NHCO-及-NH-。
在一些實施例中，取代基可包括本文所述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2 )、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH2 )、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb N (Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)。在另一例示性實施例中，取代基包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中任一者可視情況經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-Rb ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N (Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)取代；且其中各Ra 、Rb 及Rc 獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；且其中各Ra 、Rb 及Rc 在價數允許之情況下，可視情況經烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-Rb ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N (Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)取代。
術語「異構體 」或「三維異構體 」係指包含相同數目及類型之原子、基團或組分，但原子之結構排列及連接性不同的兩種或更多種化合物。該術語可指在化學式或分子式上相同，但在光學或三維上不同的化合物或其鹽，且具體可為部分三維異構體、對映異構體、幾何異構體或形狀異構體。
術語「互變異構體 」係指容易自一種異構體形式轉化為另一種異構體形式且平衡存在的兩種或更多種結構異構體中之一者。
「立體異構體 」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明設想各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
本發明化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至手性助劑，藉由再結晶或層析分離所得非對映異構體混合物，且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在手性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由眾所周知的方法，諸如手性相氣相層析或使化合物在手性溶劑中結晶而解析成其各自的對映異構體。立體選擇性合成，亦即單個反應物在新的立構中心形成期間或在原有立構中心的轉化期間形成立體異構體之不相等混合物的化學或酶促反應，為此項技術中眾所周知的。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化。參見例如Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
符號=表示可為如本文所述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為「Z」或「E」組態，其中術語「Z」及「E」係根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E」及「Z」異構體。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱為「順式 」或「反式 」，其中「順式」表示雙鍵同一側之取代基且「反式」表示雙鍵相對側之取代基。圍繞碳環之取代基的排列亦可稱為「順式」或「反式」。術語「順式」表示在環平面同一側之取代基，術語「反式」表示在環平面相對側之取代基。取代基安置於環平面同一側及相對側之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
在描述要素之上下文中，諸如「一 (a / an )」及「該 」之單數冠詞及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。除非本文另外指示，否則本文對值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值(包括該範圍之上限及下限)的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合之次序執行。除非另有說明，否則本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(亦即「諸如」)的使用僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範疇構成限制。
在一些實施例中，除非另外具體說明，否則在定量值之前使用術語「約 」時，本發明亦包括特定定量值本身。除非另外指示或推斷，否則如本文所用，術語「約」係指相對於標稱值之±10%偏差。除非另有說明或自上下文中理解，否則當提供關於組合物中組分或材料之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。
除非另有說明或自上下文中理解，否則若提供例如聚合物之分子量而非絕對值，則該分子量應理解為平均分子量。
應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)符號係指取代基之結合點或連接點。舉例而言，-NH2 經由氮原子連接。
術語「醫藥學上可接受之鹽 」係指對於向個體投與為可接受之鹽。應理解，此類具有相對離子之鹽對於給定劑量方案將具有可接受之哺乳動物安全性。此類鹽亦可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，且可包含有機相對離子及無機相對離子。本文所述之化合物的中性形式可藉由使該化合物與鹼或酸接觸且分離所得鹽而轉化為相應的鹽形式。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑 」、「醫藥學上可接受之稀釋劑 」、「醫藥學上可接受之載劑 」及「醫藥學上可接受之佐劑 」可互換使用，且係指可用於製備醫藥組合物之賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑，其一般為安全、無毒且在生物學上或其他方面皆非不期望的，且包括獸用以及人類醫藥用途可接受之賦形劑、稀釋劑、載劑及佐劑。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑。
術語「醫藥組合物 」意欲涵蓋適合於向個體，諸如哺乳動物，尤其人類投與之組合物。一般而言，「醫藥組合物」為無菌的，且較佳不含能夠在個體體內引起不期望之反應的污染物(亦即，醫藥組合物中之化合物為醫藥級)。醫藥組合物可經設計以經由許多不同的投藥途徑向有需要之個體或患者投與，投藥途徑包括經口、經頰、經直腸、非經腸、腹膜內、真皮內、氣管內、肌肉內、皮下及其類似途徑。 例示性實施例
如本文所述，本文提及本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之各種實施例意欲提供各種說明性實例，且不應解釋為對替代物種之描述。相反，應注意，本文所提供之對各種實施例之描述可具有重疊範疇。本文所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明技術之範疇。
儘管有隨附申請專利範圍，但本發明之態樣藉由以下條項進行說明。
條項1. 一種式(Ia)化合物：
Figure 02_image153
其中： R為H、(C1 -C3 )烷基或經取代之(C1 -C3 )烷基； Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少兩者獨立地為CR10 ； 各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； Ra 及Rb 各自獨立地選自H、F、(C1 -C3 )烷基及經取代之(C1 -C3 )烷基，或Ra 及Rb 環狀連接且與其所連接之碳原子一起形成環丙基或經取代之環丙基；且 A為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項2. 如條項1之化合物，其中A為苯基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之苯基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
條項3. 如條項1之化合物，其中A為吡啶基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之吡啶基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
條項4. 如條項1至3中任一項之化合物，其中R為H。
條項5. 如條項1至4中任一項之化合物，其中Ra 及Rb 各自為H。
條項6. 如條項2之化合物，其中該化合物具有式(II)：
Figure 02_image155
其中： R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
條項7. 如條項6之化合物，其中R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
條項8. 如條項7之化合物，其中R1 至R9 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
條項9. 如條項6之化合物，其中該化合物具有式(III)：
Figure 02_image157
其中： R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基。
條項10.    如條項9之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
條項11.    如條項9或10之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項12.    如條項11之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。
條項13.    如條項12之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
條項14.    如條項9至13中任一項之化合物，其中：R2 至R4 各自為H；且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項15.    如條項14之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
條項16.    如條項15之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image159
Figure 02_image161
。
條項17.    如條項9之化合物，其中該化合物具有式(IV)：
Figure 02_image163
。
條項18.    如條項17之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項19.    如條項18之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
條項20.    如條項19之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
條項21.    如條項17至20中任一項之化合物，其中：R2 至R4 各自為H；且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項22.    如條項21之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
條項23.    如條項17至22中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image165
Figure 02_image167
。
條項24.    如條項9之化合物，其中該化合物具有式(V)：
Figure 02_image169
。
條項25.    如條項24之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項26.    如條項25之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
條項27.    如條項26之化合物，其中R5 為F。
條項28.    如條項26或27之化合物，其中R9 為F。
條項29.    如條項26之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
。
條項30.    如條項6之化合物，其中該化合物具有式(VI)：
Figure 02_image175
。
條項31.    如條項30之化合物，其中R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
條項32.    如條項30或31之化合物，其中R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
條項33.    如條項32之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
條項34.    如條項32之化合物，其中R6 為H。
條項35.    如條項30至34中任一項之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
條項36.    如條項35之化合物，其中R5 為F。
條項37.    如條項35或36之化合物，其中R9 為F。
條項38.    如條項35之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
。
條項39.    如條項1至38中任一項之化合物，其中各R10 或R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
條項40.    如條項39之化合物，其中各R10 或R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
條項41.    如條項6至40中任一項之化合物，其中R1 為H。
條項42.    如條項6至40中任一項之化合物，其中R1 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
條項43.    如條項42之化合物，其中R1 為F、CH3 或CF3 。
條項44.    如條項6至43中任一項之化合物，其中R2 至R4 各自為H。
條項45.    如條項1或2之化合物，其中該化合物具有式(VII)：
Figure 02_image181
其中： R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
條項46.    如條項45之化合物，其中Y1 至Y4 中之一者為N。
條項47.    如條項46之化合物，其中R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
條項48.    如條項47之化合物，其中R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
條項49.    如條項46之化合物，其中該化合物具有式(VIII)：
Figure 02_image183
其中： R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基。
條項50.    如條項49之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
條項51.    如條項49或50之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項52.    如條項51之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。
條項53.    如條項52之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
條項54.    如條項53之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image185
Figure 02_image187
。
條項55.    如條項49之化合物，其中該化合物具有式(IX)：
Figure 02_image189
。
條項56.    如條項55之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項57.    如條項56之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
條項58.    如條項57之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
條項59.    如條項58之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
。
條項60.    如條項49之化合物，其中該化合物具有式(X)：
Figure 02_image197
。
條項61.    如條項60之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項62.    如條項61之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
條項63.    如條項62之化合物，其中R5 為F。
條項64.    如條項62或63之化合物，其中R9 為F。
條項65.    如條項62之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image199
Figure 02_image201
。
條項66.    如條項46之化合物，其中該化合物具有式(XI)：
Figure 02_image203
。
條項67.    如條項66之化合物，其中R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
條項68.    如條項66或67之化合物，其中R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
條項69.    如條項68之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
條項70.    如條項68之化合物，其中R6 為H。
條項71.    如條項66至70中任一項之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
條項72.    如條項71之化合物，其中R5 為F。
條項73.    如條項71或72之化合物，其中R9 為F。
條項74.    如條項71之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
。
條項75.    如條項45之化合物，其中該化合物具有式(XIV)：
Figure 02_image209
其中： Y4 為CR4 或N； R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇；且 R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基及經取代之(C1 -C8 )烷基。
條項76.    如條項75之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項77.    如條項75或76之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
條項78.    如條項75至77中任一項之化合物，其中：R2 至R4 各自為H；且R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項79.    如條項78之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
條項80.    如條項75之化合物，其中該化合物具有式(XV)：
Figure 02_image211
。
條項81.    如條項80之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項82.    如條項81之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
條項83.    如條項82之化合物，其中R5 為F。
條項84.    如條項82或83之化合物，其中R9 為F。
條項85.    如條項75之化合物，其中該化合物具有式(XVI)：
Figure 02_image213
。
條項86.    如條項85之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項87.    如條項86之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
條項88.    如條項87之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
條項89.    如條項80至88中任一項之化合物，其中R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
條項90.    如條項89之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
條項91.    如條項75至90中任一項之化合物，其中Y4 為CH。
條項92.    如條項75至90中任一項之化合物，其中Y4 為N。
條項93.    如條項75、80或85之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image215
Figure 02_image217
。
條項94.    如條項1之化合物，其中該化合物為表1之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項95.    一種醫藥組合物，其包含：
如條項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽；及
醫藥學上可接受之賦形劑。
條項96.    一種用於抑制或拮抗腺苷A2A及/或A1受體之化合物，其中該化合物為如條項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項97.    一種用於抑制或拮抗腺苷A2A及/或A1受體之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係根據條項95。
條項98.    一種抑制腺苷A2A及/或A1受體之方法，該方法包含：使包含該腺苷A2A及/或A1受體之樣品與有效量之如條項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以抑制該腺苷A2A及/或A1受體。
條項99.    如條項98之方法，其中該樣品為活體外的。
條項100.  一種拮抗腺苷A2A及/或A1受體之方法，該方法包含：使包含該腺苷A2A及/或A1受體之細胞與有效量之如條項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以拮抗該腺苷A2A及/或A1受體。
條項101.  如條項100之方法，其中該細胞包含在活體外之細胞樣品中。
條項102.  如條項100之方法，其中該細胞包含在活體內之生物系統中。
條項103.  一種治療中樞神經系統疾病之方法，其包含向患有中樞神經系統疾病或處於中樞神經系統疾病風險下之個體投與治療有效量之如條項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項104.  如條項103之方法，其中該中樞神經系統疾病係選自帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、亨廷頓氏病、抑鬱症、精神分裂症及癲癇症。
條項105.  如條項103之方法，其中該中樞神經系統疾病為帕金森氏病。
條項106.  一種用於治療中樞神經系統疾病之化合物或醫藥組合物，其中該化合物係根據條項1至94中任一項，且該醫藥組合物係根據條項95。
條項107. 一種如條項1至94中任一項之化合物或如條項95之醫藥組合物在製造用於治療中樞神經系統疾病之藥物中的用途。
條項108.  一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與治療有效量之如條項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項109.  如條項108之方法，其中該癌症為實體腫瘤癌症。
條項110.  如條項108之方法，其中該癌症係選自肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜瘤、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、結腸直腸瘤、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質瘤、生殖細胞瘤及甲狀腺癌。
條項111.   如條項110之方法，其中該癌症為肝癌，其為肝細胞癌(HCC)。
條項112.  如條項110之方法，其中該癌症為肺癌，其為非小細胞肺癌(NSCLC)。
條項113.  如條項108至112中任一項之方法，其進一步包含向該個體共投與額外活性劑。
條項114.  如條項113之方法，其中該額外活性劑係選自抗血管生成劑、消炎劑、免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、化學治療劑及免疫抗癌劑。
條項115.  如條項114之方法，其中該額外活性劑為選自CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
條項116.  如條項115之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗體或抗體片段。
條項117.  一種治療發炎性疾病之方法，其包含向患有發炎性疾病之個體投與治療有效量之如條項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項118.  如條項117之方法，其中該發炎性疾病為慢性發炎性疾病。
條項119.  如條項117之方法，其中該發炎性疾病為急性發炎性疾病。
條項120.  一種下式化合物：
Figure 02_image219
或其溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中： Cy為含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的稠合五員雜環(例如，雜芳基或雜環烷基環)， R為經R11 、R12 及/或R13 取代之苯基， R11 、R12 及/或R13 各自獨立地為鹵素、羥基、硫醇基、羰基、醯胺基、硝基、胺基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )烯基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )炔基、經取代或未經取代之(C1 -C3 )鹵烷基、經取代或未經取代之(C1 -C3 )胺基烷基或經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷氧基，且 R10 為獨立地選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )烯基、經取代或未經取代之(C2 -C5 )炔基、經取代或未經取代之(C1 -C3 )鹵烷基、經取代或未經取代之(C1 -C5 )烷氧基或氰基之一或多個基團。
條項121.  如條項120之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：Cy含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子，且形成與嘧啶環中之原子稠合之五員雜芳基環，且R為經R11 、R12 及/或R13 取代之苯基，R11 、R12 及/或R13 各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基、硫醇基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )胺基烷基或(C1 -C5 )烷氧基，且各R10 獨立地選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基及氰基。
條項122.  如條項120之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：Cy含有至少一個氮原子，且形成與嘧啶環之原子稠合之五員雜芳基環，R具有結構
Figure 02_image221
， 且連接至Cy環之氮原子，且R11 、R12 及/或R13 各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )胺基烷基或(C1 -C5 )烷氧基，且各R10 獨立地選自氫、鹵素、羥基、硫醇基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基及氰基。
條項123.  如條項120之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy含有至少一個氮原子，且與嘧啶環之原子形成五員雜芳基環，R為
Figure 02_image223
，且連接至Cy環之氮原子， R11 及R13 各自獨立地為氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基或(C1 -C5 )烷氧基，R12 為氫或胺基，且各R10 獨立地選自氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基及氰基。
條項124.  如條項123之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 及R13 各自獨立地為氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基或(C1 -C5 )烷氧基，R12 為氫或胺基，且R10 為氫、鹵素、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C2 -C5 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基或(C1 -C5 )烷氧基或氰基。
條項125.  如條項124之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 及R13 各自為氫、鹵素、C1 -C5 烷基或C1 -C3 鹵烷基，R12 為氫或胺基，且R10 為氫、鹵素、C1 -C5 烷基或氰基。
條項126.  如條項120之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy與結合Cy之嘧啶鏈形成吡唑并嘧啶或嘌呤， R為
Figure 02_image225
，且與Cy之氮原子結合， R11 及R13 各自為氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C3 鹵烷基或C1 -C5 烷氧基，R2 為氫或胺基，且 R10 為氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基或氰基。
條項127.  如條項126之化合物或溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： R11 及R13 各自為氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C3 鹵烷基或C1 -C5 烷氧基，R2 為氫或胺基，且 R10 為氫、鹵素、C1 -C5 烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C5 烷氧基或氰基。
條項128.  如條項120之化合物，或其溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-苯甲腈； 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈；及 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈。
條項129.  一種預防或治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之如條項119至127中任一項之化合物或其溶劑合物、三維異構體或醫藥學上可接受之鹽。
條項130.  如條項129之醫藥組合物，其中該組合物對腺苷A2A受體具有拮抗作用。
條項131.  如條項129之醫藥組合物，其中該癌症為肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜瘤、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、結腸直腸瘤、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質瘤、生殖細胞瘤或甲狀腺癌。
條項132.  如條項129之醫藥組合物，其中該組合物與另一種抗癌藥物同時、分開或連續投與。
條項133.  如條項129之醫藥組合物，其中該組合物以醫藥學上允許之形式生產，該形式為錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液或微乳液。 實例
提供以下實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明技術之範疇。任何功能上等效之方法均在本發明技術之範疇內。除本文所述之修改之外，本發明技術之各種修改將自前述描述而對熟習此項技術者變得顯而易見。此類修改屬於隨附申請專利範圍之範疇。
除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應允許一些實驗誤差及偏差。
若縮寫未經定義，則其具有其普遍接受之含義。 通用合成方法
最終化合物藉由高效液相層析/質譜(HPLC/MS)分析確認，且確定純度＞90重量%。在CDCl3 (殘餘內標CHCl3 = δ 7.26)、二甲亞碸(DMSO)-d6 (殘餘內標CD3 SOCD2 H = δ 2.50)、甲醇-d4 (殘餘內標CD2 HOD = δ 3.30)或丙酮-d6 (殘餘內標CD3 COCD2 H = δ 2.05)中記錄1 H核磁共振(NMR)光譜。所報告之化學位移(δ)以百萬分率(ppm)給出，且偶合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。自旋多重性報告為s =單峰，bs =寬單峰，bm =寬多重峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，p =五重峰，dd =雙重峰之雙重峰，ddd =雙重峰之雙重峰之雙重峰，dt =三重峰之雙重峰，td =雙重峰之三重峰，tt =三重峰之三重峰及m =多重峰。
用梯度溶離進行HPLC-MS分析。用矽膠管柱在正相及逆相中進行中壓液相層析(MPLC)。 實例1：化合物之製備
本發明之化合物係藉由根據下文方案1或2所示之方法改編眾所周知的化學轉化來製備。在下文實例1.1至1.33中描述表1之數種例示性化合物的合成。表1之其他數種化合物係藉由改編本文所述之方法來製備，且根據實例2中所述之生物分析來評定。
通用方案 1
Figure 02_image227
下面詳細描述方案1之例示性合成方法。
為了藉由參照前述方案1更詳細地描述，可經由一系列製程來製備前述方案1所示之化合物，該等製程包括第一階段，其中將A-2化合物溶解於四氫呋喃及H2 O之溶劑中，且藉由使溶液在25℃至60℃下與肼單水合物進行鏈式反應24小時來產生方案A-3之化合物；第二階段，其中將A-3化合物溶解於N , N -二甲基甲醯胺溶劑中，且隨後使溶液在25℃至60℃下，在提供碳酸鉀或碳酸銫之條件下與方案A-4之化合物進行親核取代反應24小時，以產生方案A-5化合物；及第三階段，其中將A-5化合物溶解於1,4-二㗁烷及蒸餾水中，且使溶液在100℃至115℃下，在提供3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈及其衍生物、肆(三苯基膦)鈀及碳酸鈉之條件下，與方案A-6之化合物進行鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)兩小時至24小時，以產生A化合物，或其中使溶液在相同條件下進行鈴木偶合反應，將溶液溶解於乙醇溶劑中，且使溶液在氯化錫(II)二水合物及酸之條件下進行還原反應。此處，前述方案1之Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 及Ra5 對應於本文所述之式的取代基，例如式(II)之R1 至R9 及氰基。
實例 1 . 1 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 201 ) 之製備
1.1.1. 4-氯-(4-硝基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺之製備
Figure 02_image229
試劑及條件：(a)肼，TEA，THF:H2 O (3:1)，室溫至50℃，3 h，定量；(b) 4-硝基苯甲基溴，K2 CO3 ，DMF，0℃至室溫，12 h，58%。
階段1：4 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺之製備
將2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(S1，4 g，20.83 mmol)溶解於四氫呋喃(THF)及H2 O之溶劑中，且向其中添加肼單水合物(0.78 ml，24.99 mmol)及三乙胺(TEA，3.51 ml，24.99 mmol)。之後，將前述反應混合物在50℃下加熱且攪拌3小時，並進行濃縮。隨後，將前述濃縮物用蒸餾水清洗且蒸餾，以獲得中間化合物(S2，3.45 g，100%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 13.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.14 (s, 2H)。
階段2：4 - 氯 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺之製備
將前述階段1中製備之中間化合物(S2，3.0 g，18.12 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)中，且向其中添加4-硝基苯甲基溴(3.92 g，18.12 mmol)及碳酸鉀(K2 CO3 ，3.75 g，27.18 mmol)。隨後，將其在室溫下攪拌12小時。將前述反應混合物用乙酸乙酯(EA)稀釋，且用蒸餾水清洗。隨後，將其用硫酸鎂乾燥，隨後過濾且濃縮。隨後，將前述濃縮物用矽膠層析精製，以獲得所需化合物(S3，3.2 g，58%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.19 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 4H), 5.56 (s, 2H)。
1.1.2. 3-(6-胺基-1-(4-胺基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(化合物201)之製備。
Figure 02_image231
試劑及條件：(c) 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈，Pd(PPh3 )4 ，Na2 CO3 ，二㗁烷:H2 O (8:1)，室溫至105℃，12 h，70%；(d) SnCl2 .2H2 O，濃HCl，EtOH，室溫至50℃，3 h，45%。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈之製備
將前述實例1-1之化合物(S3，1.0 g，3.28 mmol)溶解於1,4-二㗁烷及H2 O之溶劑中，且向其中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(1.12 g，4.92 mmol)、肆(三苯基膦)鈀((0) (Pd(PPh3 )4 ，758 mg，0.65 mmol)及碳酸鈉(Na2 CO3 ，695 mg，6.56 mmol)。之後，使用密封管將前述反應混合物在105℃下攪拌12小時，隨後用二氯甲烷(DCM)稀釋，且隨後用蒸餾水清洗。之後，將其用硫酸鎂乾燥，隨後過濾且濃縮，且將前述濃縮物用乙酸乙酯/己烷(EA/Hex)清洗，以獲得中間化合物(S4，852 mg，70%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.62 (s, 2H)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈之製備
將前述階段1中製備之中間化合物(S4，400 mg，1.07 mmol)溶解於乙醇(EtOH)中，且隨後向其中添加氯化錫(II)二水合物(SnCl2 2H2 O，730 mg，3.23 mmol)及濃HCl (aq) (1.8 ml，21.54 mmol)。之後，將前述反應混合物在50℃下攪拌3小時，隨後用二氯甲烷(DCM)稀釋，且用蒸餾水清洗。之後，將其用硫酸鎂乾燥，隨後乾燥，過濾且濃縮。隨後，將前述濃縮物用矽膠層析精製，以獲得所需化合物(201，161 mg，45%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.50 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.47 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)。
實例 1 . 2 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基苯甲腈 ( 化合物 205) 之製備
Figure 02_image233
試劑及條件：(a) 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈，Pd(PPh3 )4 ，Na2 CO3 ，二㗁烷:H2 O (8:1)，室溫至105℃，12 h，81%；(b) SnCl2 .2H2 O，濃HCl，EtOH，室溫至50℃，3 h，74%。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基苯甲腈之製備
在前述實例1.1.2之階段1中，除了使用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(120 mg，0.49 mmol)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(1.12 g，4.92 mmol)以外，進行與前述實例1.1.2之階段1相同的製程，以獲得中間化合物(S5，103 mg，81%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.21 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 甲基苯甲腈之製備 在前述實例1.1.2之階段2中，除了改變氯化錫(II)二水合物(SnCl2 2H2 O，180 mg，0.80 mmol)及濃HCl (aq) (0.45 ml，5.34 mmol)之量以外，對前述階段1之中間化合物(S5，103 mg，0.26 mmol)進行與前述實例1.1.2之階段2相同的製程，以獲得所需化合物(205，71 mg，74%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
實例 1 . 3 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 202 ) 之製備
Figure 02_image235
試劑及條件：(a) 2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈，Pd(PPh3 )4 ，Na2 CO3 ，二㗁烷:H2 O (8:1)，室溫至105℃，12 h，90%；(b) SnCl2 .2H2 O，濃HCl，EtOH，室溫至50℃，3 h，92%。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈之製備
除了使用2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(1.21 g，4.92 mmol)代替前述實例1.1.2之階段1中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲腈(1.12 g，4.92 mmol)以外，且除了改變肆(三苯基膦)鈀(0) (Pd(PPh3 )4 ，758 mg，0.65 mmol)之量及碳酸鈉(Na2 CO3 ，695 mg，6.56 mmol)之量以外，進行與前述實例1.1.2之階段1相同的製程，以獲得中間化合物(S6，1.15 g，90%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.22-8.15(m, 4H), 8.10 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 5.60 (s, 2H)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 - 4 ( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈之製備 除了改變前述實例1.1.2之階段2中氯化錫(II)二水合物(SnCl2 2H2 O，250 mg，1.11 mol)、濃HCl (aq) (0.62 ml，7.40 mmol)之量以外，對前述階段1之中間化合物(S6，144 mg，0.37 mmol)進行與前述實例1.1.2之階段2相同的製程，以獲得所需化合物(202，131 mg，92%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz): δ 8.14 (t, 2H) 7.96 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)。
實例 1 . 4 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 204 ) 之製備
1.4.1. 3-(6-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(中間化合物S7)之製備
Figure 02_image237
試劑及條件：(a) Pd(PPh3 )4 ，Na2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，100℃，16 h。
將4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、(3-氰基苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(519 mg，1.2 eq)、Pd(PPh3 )4 (340 mg，0.1 eq)及Na2 CO3 (625 mg，2 eq)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(30 mL)之間。分離有機相，藉由鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色固體狀之粗產物3-(6-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(500 mg，粗物質)，且未經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 237.1 (M+1, ESI+)。
1.4.2. 3-(6-胺基-1-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(化合物204)之製備。
Figure 02_image239
試劑及條件：(a) K2 CO3 ，DMF，80℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，1 h。
階段1：3 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 3 - 甲基 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 苯甲腈之製備
向4-(氯甲基)-2-甲基-1-硝基-苯(500 mg，1.27 eq)及中間化合物S7或3-(6-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(500 mg，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (585 mg，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(200 mg，24%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.56 - 8.42 (m, 3H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 3H), 5.65 - 5.43 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。MS: m/z = 386.0 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 204 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(150 mg，1 eq)於乙醇(12 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加鐵粉(108 mg，1.95 mmol，5 eq)及NH4 Cl (166 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：23%-53%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物204或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(54.26 mg，38%產率，98.27%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 5.33 - 5.14 (m, 2H), 4.98 - 4.57 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 3H)。
實例 1 . 5 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 206 ) 之製備
1.5.1. 4-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯甲基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-6-胺(中間化合物S8)之製備
Figure 02_image241
試劑及條件：(a) K2 CO3 ，DMAc，80℃，16 h。
向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(0.8 g，1 eq)及4-(氯甲基)-2-甲基-1-硝基-苯(720 mg，0.8)於DMAc (50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.30 g，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色固體狀之粗產物4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(800 mg，粗物質)，且未經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 354.9 (M+1, ESI+)。
1.5.2. 3-(6-胺基-1-(4-胺基-3-甲基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(化合物206)之製備
Figure 02_image243
試劑及條件：(a) Pd(PPh3 )4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，100℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，1 h。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 3 - 甲基 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈之製備
將(3-氰基-2-氟-苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(434 mg，1.2 eq)、中間化合物S8或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(700 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (253 mg，219.63 µmol，0.1 eq)及Na2 CO3 (465 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為40 mL/min之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(800 mg，90%產率)。MS: m/z = 386.0 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 206 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(200 mg，1 eq)於水(4 mL)及乙醇(12 mL)中之溶液中添加鐵粉(138 mg，5 eq)及NH4 Cl (212 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：16%-46%，11分鐘)純化殘餘物，在第一次純化後獲得89%純度之化合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：18%-48%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物206或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(111.35 mg，59%產率，97.78%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 5.34 - 5.15 (m, 2H), 4.93 - 4.67 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 3H)。
實例 1 . 6 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 210 ) 之製備
1.6.1. 4-氯-1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(中間化合物S9)之製備
Figure 02_image245
試劑及條件：(a) K2 CO3 ，DMAc，80℃，16 h。
向4-(氯甲基)-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(3.39 g，1.2 eq)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(2 g，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.26 g，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除DMF，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為45 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(2 g，45%產率)。MS: m/z = 373.3 (M+1, ESI+)
1.6.2. 3-(6-胺基-1-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)苯甲腈(化合物210)之製備
Figure 02_image247
試劑及條件：(a) Pd(PPh3 )4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，100℃，15 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈之製備
將(3-氰基苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(236 mg，1.5 eq)、中間化合物S9或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (124 mg，0.1 eq)、K2 CO3 (296 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷及水，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物3-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(300 mg，63%產率)。MS: m/z = 440.1 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 210 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(290 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(190 mg，5 eq)及NH4 Cl (292 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：43%-63%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物210或3-[6-胺基-1-[[4-胺基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(59.98 mg，21%產率，99.14%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.52 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.30 (s, 2H)。
實例 1 . 7 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 211 ) 之製備
Figure 02_image249
試劑及條件：(a) Pd(PPh3 )4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，100℃，15 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈之製備
將(3-氰基-2-氟-苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(265 mg，1.5 eq)、中間化合物S9或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (124 mg，0.1 eq)、K2 CO3 (296 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷及水，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物3-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(350 mg，71%產率)。MS: m/z = 458.3 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 211 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(300 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(183 mg，5 eq)及NH4 Cl (280 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：43%-63%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之化合物211或3-[6-胺基-1-[[4-胺基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(41.58 mg，15%產率，98.23%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.00 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)。
實例 1 . 8 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 213 ) 之製備
Figure 02_image251
試劑及條件：(a) K2 CO3 ，DMAc，80℃，16 h；(b) Pd(PPh3 )4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，80℃，16 h。
階段1：4 - 氯 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺 ( 中間化合物 S10 ) 之製備
向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(8 g，47.18 mmol，1 eq)及2-(溴甲基)-1,3-二氟-苯(11.72 g，56.61 mmol，1.2 eq)於DMAc (100 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (13.04 g，94.36 mmol，2 eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為60 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(4 g，13.53 mmol，29%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.35 - 7.77 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 5.60 - 5.20 (m, 2H)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 213 ) 之製備
將(3-氰基-2-氟-苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(251 mg，1.5 eq)、中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (117 mg，0.1 eq)、K2 CO3 (280 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：45%-65%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物213或3-[6-胺基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(118.51 mg，30%產率，98.93%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.22 - 8.09 (m, 2H), 7.95 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.13 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H)。
實例 1 . 9 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 209 ) 之製備
Figure 02_image253
試劑及條件：(a) K2 CO3 ，DMAc，60℃，16 h；(b) Pd(PPh3 )4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，80℃，16 h；(c) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，3 h。
階段1：4 - 氯 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺 ( 中間化合物 S11 ) 之製備
向4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(5.1 g，1 eq)及1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基-苯(7 g，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (8.3 g，2 eq)。將混合物在60℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為40 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(5 g，52%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。MS: m/z = 323.3 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈之製備
將(3-氰基苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(341 mg，1.5 eq)、中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (179 mg，0.1 eq)、K2 CO3 (428 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：45%-65%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(200 mg，33%產率，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.55 - 8.51 (m, 1H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.62 (s, 2H)。MS: m/z = 389.9 (M+1, ESI+)。
階段3：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 209 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(200 mg，513.69 µmol，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(143 mg，5 eq)及NH4 Cl (219 mg，8 eq)。將混合物在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-50%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體狀之化合物209或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(36.42 mg，19%產率，97.66%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.51 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.79 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.88 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.28 (s, 2H)。
實例 1 . 10 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 207 ) 之製備
Figure 02_image255
試劑及條件：(a1) NBS，AIBN，CCl4 ，90℃，15 h；(a2) K2 CO3 ，DMAc，80℃，3 h；(b) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，2 h，MW；(c) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，1 h。
階段1：4 - 氯 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺 ( 中間化合物 S12 ) 之製備
向1,3-二氟-2-甲基-5-硝基-苯(2 g，11.55 mmol，1 eq)於四氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加NBS (3.08 g，17.33 mmol，1.5 eq)及AIBN (190 mg，1.16 mmol，0.1 eq)。隨後將混合物在90℃下攪拌15小時。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加DMAc (50 mL)、4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1.96 g，11.55 mmol，1 eq)及K2 CO3 (3.19 g，23.11 mmol，2 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌3小時。向混合物中添加水(130 mL)及乙酸乙酯(130 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯(130 mL×2)萃取水相。合併有機相以藉由鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(40 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為60 mL/min之0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1.5 g，4.26 mmol，37%產率，96.7%純度)。
階段2：3 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 苯甲腈之製備
使中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1.47 mmol，1 eq)、(3-氰基苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(323 mg，2.20 mmol，1.5 eq)、K2 CO3 (405 mg，2.94 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl2 (107 mg，146.77 µmol，0.1 eq)在微波管中溶於二㗁烷(6 mL)及水(2 mL)中。將密封管在微波下在110℃下加熱2小時。此後，向混合物中添加水(80 mL)及乙酸乙酯(80 mL)，且分離各層。用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取水相。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為50 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(200 mg，441.90 µmol，30%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.49 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 8.06 (td,J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 5.55 (s, 2H)。MS: m/z = 408.0 (M+1, ESI+)。
階段3：3 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 207 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(200 mg，491.00 µmol，1 eq)於乙醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(137 mg，2.45 mmol，5 eq)及NH4 Cl (210 mg，3.93 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。此後，向混合物中添加水(30 mL)且隨後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1%氫氧化氨)]；B%：30%-70%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物207或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]苯甲腈(62.95 mg，163.33 µmol，33%產率，97.91%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.49 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (td,J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (td,J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.30 - 6.06 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.25 (s, 2H)。
實例 1 . 11 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 203 ) 之製備
Figure 02_image257
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，3 h。
階段1：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈之製備
將(3-氰基-2-氟-苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(383 mg，2.33 mmol，1.5 eq)、中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、Pd(PPh3 )4 (179 mg，0.1 eq)、K2 CO3 (428 mg，2 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(300 mg，48%產率)。MS: m/z = 407.9 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 203 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(209 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(143 mg，5 eq)及NH4 Cl (219 mg，8 eq)。將混合物在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：33%-53%，10分鐘)純化殘餘物，獲得80%純度之所需化合物，隨後藉由第二製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：22%-52%，7分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物203或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(62.37 mg，31%產率，97.40%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.98 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.31 - 6.28 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (s, 2H)。
實例 1 . 12 ： 3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 208 ) 之製備
Figure 02_image259
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl4 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，15 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，1 h。
階段1：3 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ]- 2 - 氟 - 苯甲腈之製備
向中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1.17 mmol，1 eq)於水(2 mL)及二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加(3-氰基-2-氟-苯基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(300 mg，1.82 mmol，1.55 eq)、Pd(dppf)Cl2 (86 mg，117.41 µmol，0.1 eq)及K2 CO3 (325 mg，2.35 mmol，2 eq)。隨後將混合物在110℃下攪拌15小時。此後，真空濃縮混合物，得到殘餘物，且將其藉由急驟矽膠層析(12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為50 mL/min之20~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化。獲得呈黃色固體狀之化合物3-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(140 mg，322.25 µmol，27%產率，97.9%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.99 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 5.54 (s, 2H)。MS: m/z = 426.1 (M+1, ESI+)。
階段2：3 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 208 ) 之製備
向3-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(140 mg，329.16 µmol，1 eq)於乙醇(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(92 mg，1.65 mmol，5 eq)及NH4 Cl (140 mg，2.63 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。向混合物中添加水(50 mL)，且隨後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：35%-75%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物208或3-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈(44.01 mg，109.41 µmol，33%產率，98.28%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.14 (dd,J = 6.7, 7.7 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.27 - 6.07 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)。
實例 1 . 13 ： 4 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 234 ) 之製備
Figure 02_image261
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，80℃，16 h。
將中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(279 mg，1.2 eq)、K2 CO3 (279 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (74 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：38%-58%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物234或4-[6-胺基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(124.39 mg，34%產率，99.96%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.47 (s, 2H)。
實例 1 . 14 ： 4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 226 ) 之製備
Figure 02_image263
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，80℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，2 h。
階段1：4 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈之製備
向中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1.17 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(540 mg，2.35 mmol，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (86 mg，117.41 µmol，0.1 eq)及K2 CO3 (325 mg，2.35 mmol，2 eq)。隨後將混合物在100℃下攪拌15小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為50 mL/min之0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物4-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300 mg，625.68 µmol，53%產率，85%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (dd,J = 1.7, 5.1 Hz, 1H), 8.09 (br d,J = 7.1 Hz, 2H), 7.28 (br s, 2H), 5.56 (s, 2H)。MS: m/z = 409.1 (M+1, ESI+)。
階段2：4 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 226 ) 之製備 向4-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300 mg，734.72 µmol，1 eq)於水(3 mL)及乙醇(9 mL)中之混合物中添加鐵粉(205 mg，3.67 mmol，5 eq)及NH4 Cl (314 mg，5.88 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-乙醇(0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：30%-70%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物226或4-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(70.80 mg，178.73 µmol，24%產率，95.51%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.96 (dd,J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.58 (dd,J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.24 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.29 - 6.08 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.26 (s, 2H)。
實例 1 . 15 ： 4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 230 ) 之製備
Figure 02_image265
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，3 h。
階段1：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 3 - 甲基 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈之製備
將中間化合物S8或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(541 mg，1.5 eq)、K2 CO3 (433 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (114 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後將混合物在N2 氛圍下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物4-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500 mg，82.49%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.99 (dd,J = 0.7, 5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.07 (m, 3H), 5.68 - 5.49 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 3H)。MS: m/z = 387.1 (M+1, ESI+)。
階段2：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 230 ) 之製備
向4-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(400 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(289 mg，5 eq)及NH4 Cl (443 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：15%-45%，11.5分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物230或4-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(41.4 mg，7%產率，95.38%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.97 (dd,J = 0.6, 5.1 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)。
實例 1 . 16 ： 6 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 215 ) 之製備
Figure 02_image267
試劑及條件：(a) NaOMe，MeOH，25℃，0.5 h；(b) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(c) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，3 h。
階段1：( 6 - 氰基 - 2 - 吡啶基 ) 亞磺醯氧基鈉 ( 中間化合物 S13 ) 之製備
向甲醇鈉(212 mg，1 eq)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加3-[(6-氰基-2-吡啶基)磺醯基]丙酸甲酯(1 g，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物以移除甲醇，得到殘餘物。獲得呈黃色固體狀之中間化合物S13或(6-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉之粗產物(1 g，粗物質)，且未經進一步純化即用於下一步驟。MS: m/z = 167.0 (M+1, ESI+)。
階段2：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 硝基苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈之製備
將中間化合物S13或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、(6-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(374 mg，1.2 eq)、乙酸鈀(36 mg，0.1 eq)、Cy3 P (92 mg，32 0.2 eq)及K2 CO3 (453 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之70~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物6-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200 mg，504.92 µmol，31%產率，94%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.66 (dd,J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.64 (s, 2H)。MS: m/z = 373.1 (M+1, ESI+)。
階段3：6 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 215 ) 之製備
向6-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(150 mg，5 eq)及NH4 Cl (230 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：10%-40%，11.5分鐘)純化殘餘物，獲得89%純度之所需化合物，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：20%-60%，15分鐘)再純化殘餘物，獲得91%純度之所需化合物。隨後，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：16%-46%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物215或6-[6-胺基-1-[(4-胺基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(21.55 mg，11%產率，98.25%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.94 (br d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (br d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.03 (s, 2H)。
實例 1 . 17 ： 6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 - 氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 219 ) 之製備
Figure 02_image269
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(c) Fe，NH4 Cl，THF/H2 O，80℃，4 h。
階段1：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 - 氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈之製備
將中間化合物S13或(6-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(495.01 mg，2.60 mmol，1.2 eq)、中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(700 mg，2.17 mmol，1 eq)、乙酸鈀(48.70 mg，216.93 µmol，0.1 eq)、Cy3 P (121.67 mg，433.86 µmol，140.66 µL，0.2 eq)及K2 CO3 (599.64 mg，4.34 mmol，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為40 mL/min之10~50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物6-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(220 mg，503.88 µmol，26%產率，89.4%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.66 (dd,J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (dd,J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 5.64 (s, 2H)。
階段2：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 - 氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 219 ) 之製備
向6-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(200 mg，512.39 µmol，1 eq)於THF (10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加鐵粉(143 mg，2.56 mmol，5 eq)及NH4 Cl (219.27 mg，4.10 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌4小時。過濾反應混合物，向濾液中添加50 mL飽和NaHCO3 水溶液且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併有機層以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：35%-75%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物219或6-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(56.69 mg，151.63 µmol，30%產率，96.38%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 6.31 (dd,J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)。
實例 1 . 18 ： 6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 223 ) 之製備
Figure 02_image271
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(c) Fe，NH4 Cl，THF/H2 O，80℃，5 h。
階段1：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈之製備
將中間化合物S13或6-氰基吡啶-2-亞磺酸鈉(530 mg，2.79 mmol，2 eq)、中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(470 mg，1.38 mmol，0.99 eq)、乙酸鈀(31 mg，139.36 µmol，0.1 eq)、Cy3 P (78 mg，278.72 µmol，0.2 eq)及K2 CO3 (385 mg，2.79 mmol，2 eq)於二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為50 mL/min之30~60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物6-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(180 mg，290.95 µmol，21%產率，66%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (dd,J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.57 (s, 2H)。MS: m/z = 409.0 (M+1, ESI+)。
階段2：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈 ( 化合物 223 ) 之製備
向6-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(180 mg，290.95 µmol，66%純度，1 eq)於THF (10 mL)及水(3 mL)中之混合物中添加鐵粉(81 mg，1.45 mmol，5 eq)及NH4 Cl (124 mg，2.33 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌5小時。過濾反應混合物，向濾液中添加飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1%氫氧化氨)]；B%：40%-80%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物223或6-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(24.24 mg，60.94 µmol，21%產率，95.11%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (dd,J = 0.9, 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.18 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.27 (s, 2H)。
實例 1 . 19 ： 6 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 231 ) 之製備
Figure 02_image273
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，10 h，MW。
將(6-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(231 mg，1.2 eq)、中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、乙酸鈀(23 mg，0.1 eq)、Cy3 P (57 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (280 mg，2 eq)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在微波條件下在120℃下攪拌10小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：37%-67%，11分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物231或6-[6-胺基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(70.52 mg，18%產率，95.65%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (dd,J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H)。
實例 1 . 20 ： 6 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 227 ) 之製備
Figure 02_image275
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：6 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 3 - 甲基 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 2 - 甲腈之製備
將中間化合物S13或(6-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(356 mg，1.2 eq)、中間化合物S8或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、乙酸鈀(35 mg，0.1 eq)、Cy3 P (88 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (433 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之50~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物6-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300 mg，40%產率，81%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.66 (dd,J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 - 8.29 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。MS: m/z = 387.1 (M+1, ESI+)。
階段2：6 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 227 ) 之製備
向6-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(311 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(225 mg，5 eq)及NH4 Cl (344 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：10%-40%，11.5分鐘)純化殘餘物，獲得88%純度之所需化合物，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：15%-55%，15分鐘)再純化殘餘物，獲得90%純度之所需化合物。隨後，藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：15%-55%，15分鐘)純化殘餘物，獲得91%純度之所需化合物。最後，藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：21%-51%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物227或6-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(30.69 mg，10%產率，98.87%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.65 (dd,J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (dd,J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)。
實例 1 . 21 ： 2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 216 ) 之製備
Figure 02_image277
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈之製備
將4-氰基吡啶-2-亞磺酸鈉(298 mg，1.2 eq)、中間化合物S3或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1 eq)、乙酸鈀(29 mg，0.1 eq)、Cy3 P (73 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (362 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之70-90%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物2-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300 mg，55%產率，89%純度)。MS: m/z = 373.1 (M+1, ESI+)。
階段2：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 216 ) 之製備
向2-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(225 mg，5 eq)及NH4 Cl (345 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：18%-48%，8分鐘)純化殘餘物，獲得80%純度之所需化合物。隨後，藉由第2製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：15%-55%，15分鐘)純化殘餘物，獲得80%純度之所需化合物。最後，藉由第3製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：17%-47%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物216或2-[6-胺基-1-[(4-胺基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(23.18 mg，8%產率，95.02%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.54 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.37 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)。HRMS-TOF: 343.1408。
實例 1 . 22 ： 2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 220 ) 之製備
Figure 02_image279
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，1 h。
階段1：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈之製備
將4-氰基吡啶-2-亞磺酸鈉(424 mg，1.2 eq)、中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(600 mg，1 eq)、乙酸鈀(41 mg，0.1 eq)、Cy3 P (104 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (513 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之70-90%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物2-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300 mg，41%產率，99%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.13 - 9.06 (m, 1H), 8.68 (dd,J = 0.9, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 2.3, 9.9 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.63 (s, 2H)。
階段2：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 220 ) 之製備
向2-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(300 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(214 mg，5 eq)及NH4 Cl (328 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate  XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH管柱：Welch Ultimate  XB-SiOH 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：15%-55%，15分鐘(0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：30%-70%，15分鐘)純化殘餘物，在製備型HPLC後獲得90%純度之所需化合物，藉由第2製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate  XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1%氫氧化氨)]；B%：30%-70%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物220或2-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(33.67 mg，89.81 µmol，96.12%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.08 (dd,J = 0.7, 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd,J = 1.6, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.88 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 - 6.30 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)。
實例 1 . 23 ： 2 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 4 - 甲腈 ( 化合物 224 ) 之製備
Figure 02_image281
試劑及條件：(a) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，3 h；(b) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，PCy3 ，二㗁烷，120℃，16 h；
階段1：1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 4 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺 ( 中間化合物 S14 ) 之製備
向中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(700 mg，1.38 mmol，67%純度，1 eq)於水(3 mL)及乙醇(10 mL)中之混合物中添加鐵粉(385 mg，6.88 mmol，5 eq)及NH4 Cl (590 mg，11.01 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。向混合物中添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機層以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：20%-60%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之中間化合物S14或1 -( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 4 - 氯 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 6 - 胺 (400 mg，1.03 mmol，75%產率，88%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.92 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.25 - 6.09 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)。
階段2：2 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 4 - 甲腈 ( 化合物 224 ) 之製備
將(4-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(550 mg，2.89 mmol，2.55 eq)、中間化合物S14或1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]-4-氯-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1.13 mmol，88%純度，1 eq)、乙酸鈀(25 mg，113.30 µmol，0.1 eq)、Cy3 P (63 mg，226.59 µmol，73.46 µL，0.2 eq)及K2 CO3 (313 mg，2.27 mmol，2 eq)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(20 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為40 mL/min之20~40%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物224或2-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(70 mg，181.87 µmol，16%產率，98.30%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.07 (dd,J = 0.8, 5.0 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 0.9, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (dd,J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.26 (s, 2H)。
實例 1 . 24 ： 2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 232 ) 之製備
Figure 02_image283
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h。
將(4-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(232 mg，1.2 eq)、中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、乙酸鈀(23 mg，0.1 eq)、Cy3 P (57 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (281 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：43%-63%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物232或2-[6-胺基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(66.33 mg，18%產率，99.34%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.06 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.47 (s, 2H)。
實例 1 . 25 ： 2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 228 )
Figure 02_image285
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，K2 CO3 ，Cy3 P，二㗁烷，120℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 3 - 甲基 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈之製備
將(4-氰基-2-吡啶基)亞磺醯氧基鈉(215 mg，1.2 eq)、中間化合物S8或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、乙酸鈀(21 mg，0.1 eq)、Cy3 P (52 mg，0.2 eq)及K2 CO3 (260 mg，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之50~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物2-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(200 mg，55%產率)。MS: m/z = 387.1 (M+1, ESI+)。
階段2：2 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 異菸鹼腈 ( 化合物 228 ) 之製備
向2-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(200 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(145 mg，5 eq)及NH4 Cl (221 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：20%-50%，8分鐘)純化殘餘物，在製備型HPLC後獲得80%純度之所需化合物，藉由第2製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150*25*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：16%-46%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物228或2-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(19.65 mg，10%產率，96.15%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.08 (dd,J = 0.8, 4.9 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 0.9, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 1.6, 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (dd,J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.98 (s, 3H)。
實例 1 . 26 ： 5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 217 ) 之製備
Figure 02_image287
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，THF/H2 O，60℃，3 h。
階段1：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈之製備
將(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(583 mg，1.5 eq)、中間化合物S3或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(800 mg，1 eq)、K2 CO3 (726 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (192 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物5-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(800 mg，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.63 - 9.52 (m, 1H), 9.37 - 9.31 (m, 2H), 9.25 - 9.23 (m, 1H), 9.15 - 9.12 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 5.65 - 5.60 (m, 2H)。MS: m/z = 373.1 (M+1, ESI+)。
階段2：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 217 ) 之製備
向5-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300 mg，1 eq)於THF (15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(224 mg，5 eq)及NH4 Cl (344 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物以移除THF及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：10%-40%，11.5分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物217或5-[6-胺基-1-[(4-胺基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(27.63 mg，7%產率，98.17%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.54 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 - 6.37 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)。
實例 1 . 27 ： 5 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 - 氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 化合物 221 ) 之製備
Figure 02_image289
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈之製備
將(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(343 mg，1.5 eq)、中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(500 mg，1 eq)、K2 CO3 (428 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (113 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為30 mL/min之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物5-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300 mg，50%產率)。MS: m/z = 390.9 (M+1, ESI+)。
階段2：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 221 ) 之製備
向5-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(214 mg，5 eq)及NH4 Cl (328 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：13%-43%，11.5分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物221或5-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(37.61 mg，13%產率，94.57%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.54 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.90 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.29 (s, 2H)。
實例 1 . 28 ： 5 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 化合物 225 ) 之製備
Figure 02_image291
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，100℃，15 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，80℃，2 h。
階段1：5 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 2 , 6 - 二氟 - 4 - 硝基 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 3 - 甲腈之製備
向中間化合物S12或4-氯-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1.17 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(346 mg，2.34 mmol，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (86 mg，117.00 µmol，0.1 eq)及K2 CO3 (323 mg，2.34 mmol，2 eq)。隨後將混合物在100℃下攪拌15小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(20 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為50 mL/min之0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物225或化合物5-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400 mg，852.27 µmol，73%產率，87%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 9.21 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.55 (s, 2H)。MS: m/z = 409.0 (M+1, ESI+)。
階段2：5 -[ 6 - 胺基 - 1 -[( 4 - 胺基 - 2 , 6 - 二氟 - 苯基 ) 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 3 - 甲腈 ( 化合物 225 ) 之製備
向5-[6-胺基-1-[(2,6-二氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400 mg，979.62 µmol，1 eq)於水(3 mL)及乙醇(9 mL)中之混合物中添加鐵粉(274 mg，4.90 mmol，5 eq)及NH4 Cl (420 mg，7.84 mmol，8 eq)。隨後將混合物在80℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且真空濃縮濾液。隨後，向混合物中添加水(30 mL)且隨後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：30%-70%，15分鐘)純化殘餘物，得到不純的產物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10 µm；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3 ·H2 O)]；B%：25%-65%，15分鐘)再純化不純的產物。獲得呈黃色固體狀之化合物225或5-[6-胺基-1-[(4-胺基-2,6-二氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(113.05 mg，297.07 µmol，30%產率，99.42%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.21 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.89 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.18 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H)。
實例 1 . 29 ： 5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 , 6 - 二氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 233 ) 之製備
Figure 02_image293
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h。
將中間化合物S10或4-氯-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(400 mg，1 eq)、(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(300 mg，1.5 eq)、K2 CO3 (373 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (99 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150*50 mm*3 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：45%-65%，10分鐘)純化殘餘物，獲得80%純度之所需化合物，隨後將其藉由第二製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：31%-61%，10分鐘)純化。獲得呈黃色固體狀之化合物233或5-[6-胺基-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(69.15 mg，14%產率，97.76%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.39 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.47 (s, 2H)。
實例 1 . 30 ： 5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 229 ) 之製備
Figure 02_image295
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 3 - 甲基 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈之製備
將(5-氰基-3-吡啶基)
Figure 109140608-A0304-12-02
酸(208 mg，1.5 eq)、中間化合物S8或4-氯-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(300 mg，1 eq)、K2 CO3 (260 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (68.87 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；24 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物5-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(300 mg，82%產率)。MS: m/z = 386.9 (M+1, ESI+)。
階段2：5 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 3 - 甲基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 菸鹼腈 ( 化合物 229 ) 之製備
向5-[6-胺基-1-[(3-甲基-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(400 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(289 mg，5 eq)及NH4 Cl (443 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150*25*10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)純化殘餘物，獲得92%純度之所需化合物，隨後藉由第2製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：14%-44%，11.5分鐘)純化混合物。獲得呈黃色固體狀之化合物229或5-[6-胺基-1-[(4-胺基-3-甲基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-3-甲腈(58.12 mg，15%產率，97.57%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.53 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 6.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)。
實例 1 . 31 ： 4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 218 ) 之製備
Figure 02_image297
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈之製備
將中間化合物S3或4-氯-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(800 mg，1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(906 mg，1.5 eq)、K2 CO3 (725 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (192 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g Sepa Flash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之30~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物4-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500 mg，51%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.05 - 8.94 (m, 1H), 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 5.67 - 5.61 (m, 2H)。MS: m/z = 372.9 (M+1, ESI+)。
階段2：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 218 ) 之製備
向4-[6-胺基-1-[(4-硝基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(300 mg，1 eq)於水(5 mL)及乙醇(15 mL)中之溶液中添加鐵粉(224 mg，5 eq)及NH4 Cl (344 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。此後，減壓濃縮反應混合物以移除乙醇及水，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：12%-42%，11.5分鐘)純化殘餘物，獲得80%純度之所需化合物，隨後藉由第2製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：16%-46%，8分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物218或4-[6-胺基-1-[(4-胺基苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(52.04 mg，18%產率，95.28%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.97 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.96 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.04 (s, 2H)。
實例 1 . 32 ： 4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 222 ) 之製備
Figure 02_image299
試劑及條件：(a) Pd(dppf)Cl2 ，K2 CO3 ，二㗁烷/H2 O，110℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，2 h。
階段1：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 2 - 氟 - 4 - 硝基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈之製備
將中間化合物S11或4-氯-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(1 g，1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈(784 mg，1.1 eq)、K2 CO3 (856 mg，2 eq)、Pd(dppf)Cl2 (226 mg，0.1 eq)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除二㗁烷，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為35 mL/min之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物4-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(1 g，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.98 (dd,J = 0.7, 5.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (dd,J = 1.7, 5.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.34 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.63 (s, 2H)。MS: m/z = 391.1 (M+1, ESI+)。
階段2：4 -( 6 - 胺基 - 1 -( 4 - 胺基 - 2 - 氟苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ) 吡啶甲腈 ( 化合物 222 ) 之製備
向4-[6-胺基-1-[(2-氟-4-硝基-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(500 mg，1 eq)於乙醇(15 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(357 mg，5 eq)及NH4 Cl (548 mg，8 eq)。將混合物在60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：15%-45%，11.5分鐘)純化殘餘物，獲得79%純度之所需化合物，藉由第2製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：18%-48%，8分鐘)純化殘餘物，獲得81%純度之所需化合物。最後，藉由第3製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 µm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：16%-46%，11.5分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物222或4-[6-胺基-1-[(4-胺基-2-氟-苯基)甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-甲腈(31.41 mg，95.76%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.97 (dd,J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.60 (dd,J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.89 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 2H), 5.46 - 5.37 (m, 2H), 5.32 - 5.22 (m, 2H)。
實例 1 . 33 ： 2 -[ 6 - 胺基 - 1 -[[ 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 4 - 甲腈 ( 化合物 235 ) 之製備
Figure 02_image301
試劑及條件：(a) Pd(OAc)2 ，Cy3 P，K2 CO3 ，二㗁烷，120℃，16 h；(b) Fe，NH4 Cl，EtOH/H2 O，60℃，8 h。
階段1：2 -[ 6 - 胺基 - 1 -[[ 4 - 硝基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 4 - 甲腈之製備
將4-氰基吡啶-2-亞磺酸鈉(420 mg，2.21 mmol，2 eq)、中間化合物S9或4-氯-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(435 mg，1.10 mmol，94.74%純度，1 eq)、乙酸鈀(25 mg，110.49 µmol，0.1 eq)、Cy3 P (62 mg，220.98 µmol，71.64 µL，0.2 eq)及K2 CO3 (305 mg，2.21 mmol，2 eq)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃三次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離劑為40 mL/min之30~60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物2-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(160 mg，354.13 µmol，32%產率，97.46%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.09 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (dd,J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 5.69 (s, 2H)。MS: m/z = 441.1 (M+1, ESI+)。
階段2：2 -[ 6 - 胺基 - 1 -[[ 4 - 胺基 - 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 基 ] 吡啶 - 4 - 甲腈 ( 化合物 235 ) 之製備 向2-[6-胺基-1-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(150 mg，340.65 µmol，1 eq)於乙醇(10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加鐵粉(95 mg，1.70 mmol，5 eq)及NH4 Cl (146 mg，2.73 mmol，8 eq)。隨後將混合物在60℃下攪拌8小時。過濾反應混合物，向濾液中添加飽和NaHCO3 溶液(50 mL)且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。合併有機相以經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10 µm；移動相：[己烷-乙醇(0.1%氫氧化氨)]；B%：20%-60%，15分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物235或2-[6-胺基-1-[[4-胺基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲腈(76.29 mg，180.52 µmol，53%產率，97.10%純度)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.08 (dd,J = 0.7, 5.0 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 1.6, 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.31 (s, 2H)。實例 2 ： 吡唑并嘧啶化合物之活性的評定 2.1 人類腺苷 A1 受體結合分析
通用方法
稱量測試化合物，將其溶解於DMSO中製成10 mM之儲備溶液，用DMSO稀釋以製備工作溶液，隨後稀釋100倍至指示濃度。使用CHO-K1細胞中表現之人類重組腺苷A1 受體在培育緩衝液(20 mM HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸) pH 7.4，10 mM MgCl2 ，100 mM NaCl)中製備膜。將測試化合物或媒劑(2.2 μL)添加於200 μL膜中，且與20 μL的1 nM [3 H] DPCPX (8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤)在25℃下培育90分鐘。在100 μM R(-)-PIA ((R )-N -(1-甲基-2-苯乙基)腺苷)之存在下估計非特異性結合。藉由使用收集器真空過濾至0.3% PEI (聚乙烯亞胺)預浸之GF/B濾膜上，隨後用冰冷的50 mM Tris-HCl，pH 7.4洗滌四次來停止培育，且在閃爍計數器(PerkinElmer Topcount™)中計數GF/B濾墊上之放射性，以確定特異性結合之[3 H] DPCPX。媒劑DMSO之最終濃度為1%。
使用Meth-IQ軟體(ID Business Solutions Ltd., UK)中之非線性曲線擬合例程來擬合資料。IC50 藉由Cheng-Prusoff方程轉換為Ki ： Ki = IC50 / (1+ [L] / KD )，其中[L]為分析中使用之放射性標記配體的濃度。2.2 人類腺苷 A2A 受體結合分析
通用方法
稱量測試化合物，將其溶解於DMSO中製成10 mM之儲備溶液，用DMSO稀釋以製備工作溶液，隨後稀釋100倍至指示濃度。使用HEK-293細胞中表現之人類重組腺苷A2A 受體在培育緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.4，10 mM MgCl2 ，1 mM EDTA，2 U/ml腺苷去胺酶)中製備膜。將測試化合物或媒劑(2.2 μL)添加於200 μL膜中，且與20 μL的50 nM [3 H] CGS-21680在25℃下培育90分鐘。在50 μM NECA (5'-N -乙基甲醯胺基腺苷)存在下估計非特異性結合。藉由使用收集器真空過濾至0.3% PEI (聚乙烯亞胺)預浸之GF/B濾膜上，隨後用冰冷的50 mM Tris-HCl，pH 7.4洗滌四次來停止培育，且在閃爍計數器(PerkinElmer Topcount™)中計數GF/B濾墊上之放射性，以確定特異性結合之[3 H] CGS-21680。媒劑DMSO之最終濃度為1%。
使用Meth-IQ軟體(ID Business Solutions Ltd., UK)中之非線性曲線擬合例程來擬合資料。IC50 藉由Cheng-Prusoff方程轉換為Ki ： Ki = IC50 / (1+ [L] / KD )，其中[L]為分析中使用之放射性標記配體的濃度。2.3 結果
使用上文實例2.1及2.2中所述之結合分析評定選擇化合物之A2A及A1受體結合親和力。亦在此分析中量測參考腺苷受體拮抗劑化合物伊曲茶鹼(Istradefylline) (CAS號155270-99-8)之結合親和力。
表2：例示性化合物之A2A及A1受體結合親和力。
關於A2A受體結合親和力： A：Ki ≤ 20 nM， B：20 nM ＜Ki ≤ 200 nM， C：200 nM ＜Ki ≤ 1000nM， D：1000 nM ＜Ki ≤ 5000nM。
關於A1受體結合親和力： A：Ki ≤ 0.1 µM， B：0.1 µM ＜Ki ≤ 1 µM， C：1 µM ＜Ki ≤ 10 µM， D：Ki ＞ 10 µM。
表 2
化合物編號 hA1 Ki ( µM) hA2A Ki (nM)
203 A A
204 B A
206 A A
207 A A
208 A A
209 B A
210 A A
211 A A
213 A A
215 B B
216 C C
217 D D
218 C D
219 B A
220 B B
221 D D
222 D D
223 B A
224 B B
225 C D
226 D D
227 B A
228 B B
229 D D
230 D D
231 B A
232 B B
233 C C
234 C C
235 B A
伊曲茶鹼 B A
表2之A2A受體結合分析結果表明，本發明化合物可充當A2A受體拮抗劑。數種化合物表現出作為A2A及A1受體之雙重拮抗劑的強效活性。參見例如表2中之化合物203、206、207、208、211及213。 等效物及以引用之方式併入
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定展示及描述本發明，但應理解，在不偏離本發明之精神及範疇之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變化。因此，必須理解，上述實施例用於說明目的，而不限制本發明。
在本說明書正文內引用之所有參考文獻、已頒佈之專利及專利申請案以全文引用之方式併入本文中，用於所有目的。
Figure 109140608-A0101-11-0002-1

Claims (119)

  1. 一種式(Ia)化合物，
    Figure 03_image001
    其中： R為H、(C1 -C3 )烷基或經取代之(C1 -C3 )烷基； Y1 至Y4 獨立地選自CR10 及N，其中Y1 至Y4 中之至少兩者獨立地為CR10 ； 各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇； Ra 及Rb 各自獨立地選自H、F、(C1 -C3 )烷基及經取代之(C1 -C3 )烷基，或Ra 及Rb 環狀連接且與其所連接之碳原子一起形成環丙基或經取代之環丙基；且 A為苯基、經取代之苯基、吡啶基或經取代之吡啶基； 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為苯基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之苯基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A為吡啶基或經一個、兩個或三個R20 基團取代之吡啶基，各R20 獨立地選自(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R為H。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Ra 及Rb 各自為H。
  6. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(II)：
    Figure 03_image304
    R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1 至R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1 至R9 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
  9. 如請求項6之化合物，其中該化合物具有式(III)：
    Figure 03_image306
    其中： R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
  11. 如請求項9或10之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
  14. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中： R2 至R4 各自為H；且 R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
  16. 如請求項15之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image308
    Figure 03_image310
    。
  17. 如請求項9之化合物，其中該化合物具有式(IV)：
    Figure 03_image312
    。
  18. 如請求項17之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  19. 如請求項18之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
  20. 如請求項19之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
  21. 如請求項17至20中任一項之化合物，其中： R2 至R4 各自為H；且 R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  22. 如請求項21之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
  23. 如請求項17至22中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image314
    Figure 03_image316
    。
  24. 如請求項9之化合物，其中該化合物具有式(V)：
    Figure 03_image318
    。
  25. 如請求項24之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  26. 如請求項25之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
  27. 如請求項26之化合物，其中R5 為F。
  28. 如請求項26或27之化合物，其中R9 為F。
  29. 如請求項26之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image320
    Figure 03_image322
    。
  30. 如請求項6之化合物，其中該化合物具有式(VI)：
    Figure 03_image324
    。
  31. 如請求項30之化合物，其中R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
  32. 如請求項30或31之化合物，其中R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
  33. 如請求項32之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
  34. 如請求項32之化合物，其中R6 為H。
  35. 如請求項30至34中任一項之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
  36. 如請求項35之化合物，其中R5 為F。
  37. 如請求項35或36之化合物，其中R9 為F。
  38. 如請求項35之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image326
    。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中各R10 或R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
  40. 如請求項39之化合物，其中各R10 或R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
  41. 如請求項6至40中任一項之化合物，其中R1 為H。
  42. 如請求項6至40中任一項之化合物，其中R1 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基及鹵素。
  43. 如請求項42之化合物，其中R1 為F、CH3 或CF3 。
  44. 如請求項6至43中任一項之化合物，其中R2 至R4 各自為H。
  45. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(VII)：
    Figure 03_image328
    其中： R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇。
  46. 如請求項45之化合物，其中Y1 至Y4 中之一者為N。
  47. 如請求項46之化合物，其中R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
  48. 如請求項47之化合物，其中R5 至R9 及各R10 獨立地選自H、NH2 、F、CH3 及CF3 。
  49. 如請求項46之化合物，其中該化合物具有式(VIII)：
    Figure 03_image330
    其中： R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基或經取代之(C1 -C8 )烷基。
  50. 如請求項49之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
  51. 如請求項49或50之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  52. 如請求項51之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、F、CH3 及CF3 。
  53. 如請求項52之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 各自為H。
  54. 如請求項53之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image332
    Figure 03_image334
    。
  55. 如請求項49之化合物，其中該化合物具有式(IX)：
    Figure 03_image336
    。
  56. 如請求項55之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  57. 如請求項56之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
  58. 如請求項57之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
  59. 如請求項58之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image338
    Figure 03_image340
    。
  60. 如請求項49之化合物，其中該化合物具有式(X)：
    Figure 03_image342
    。
  61. 如請求項60之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  62. 如請求項61之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
  63. 如請求項62之化合物，其中R5 為F。
  64. 如請求項62或63之化合物，其中R9 為F。
  65. 如請求項62之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image344
    Figure 03_image346
    Figure 03_image348
    。
  66. 如請求項46之化合物，其中該化合物具有式(XI)：
    Figure 03_image350
    。
  67. 如請求項66之化合物，其中R5 、R6 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、-NH2 、經取代之胺基、鹵素及羥基。
  68. 如請求項66或67之化合物，其中R6 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
  69. 如請求項68之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
  70. 如請求項68之化合物，其中R6 為H。
  71. 如請求項66至70中任一項之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
  72. 如請求項71之化合物，其中R5 為F。
  73. 如請求項71或72之化合物，其中R9 為F。
  74. 如請求項71之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image352
    Figure 03_image354
    。
  75. 如請求項45之化合物，其中該化合物具有式(XIV)：
    Figure 03_image356
    其中： Y4 為CR4 或N； R1 至R4 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、經取代之(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、經取代之(C2 -C8 )炔基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C8 )烷氧基、經取代之(C1 -C8 )烷氧基、-CONH2 、經取代之醯胺基、-NH2 、經取代之胺基、-CO2 H、氰基、鹵素、羥基、-NO2 、-SO3 H、-SO2 NH2 、經取代之磺醯胺及硫醇；且 R21 及R22 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、經取代之(C1 -C8 )烷基、SO2 R30 及COR30 ，其中R30 為(C1 -C8 )烷基及經取代之(C1 -C8 )烷基。
  76. 如請求項75之化合物，其中R5 、R6 、R8 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  77. 如請求項75或76之化合物，其中R21 及R22 各自為H。
  78. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中： R2 至R4 各自為H；且 R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  79. 如請求項78之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
  80. 如請求項75之化合物，其中該化合物具有式(XV)：
    Figure 03_image358
    。
  81. 如請求項80之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  82. 如請求項81之化合物，其中R5 及R9 獨立地選自H及鹵素。
  83. 如請求項82之化合物，其中R5 為F。
  84. 如請求項82或83之化合物，其中R9 為F。
  85. 如請求項75之化合物，其中該化合物具有式(XVI)：
    Figure 03_image360
    。
  86. 如請求項85之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  87. 如請求項86之化合物，其中R6 係選自(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基及(C1 -C3 )鹵烷基。
  88. 如請求項87之化合物，其中R6 為CH3 或CF3 。
  89. 如請求項80至88中任一項之化合物，其中R1 係選自H、(C1 -C5 )烷基、經取代之(C1 -C5 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C5 )烷氧基、經取代之(C1 -C5 )烷氧基、鹵素及羥基。
  90. 如請求項89之化合物，其中R1 係選自H、F、CH3 及CF3 。
  91. 如請求項75至90中任一項之化合物，其中Y4 為CH。
  92. 如請求項75至90中任一項之化合物，其中Y4 為N。
  93. 如請求項75、80或85之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image362
    Figure 03_image364
    。
  94. 如請求項1之化合物，其中該化合物為表1之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  95. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
  96. 一種用於抑制或拮抗腺苷A2A及/或A1受體之化合物，其中該化合物為如請求項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  97. 一種用於抑制或拮抗腺苷A2A及/或A1受體之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係如請求項95。
  98. 一種抑制腺苷A2A及/或A1受體之方法，該方法包含： 使包含該腺苷A2A及/或A1受體之樣品與有效量之如請求項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以抑制該腺苷A2A及/或A1受體。
  99. 如請求項98之方法，其中該樣品為活體外的。
  100. 一種拮抗腺苷A2A及/或A1受體之方法，該方法包含： 使包含該腺苷A2A及/或A1受體之細胞與有效量之如請求項1至94中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽接觸，以拮抗該腺苷A2A及/或A1受體。
  101. 如請求項100之方法，其中該細胞包含在活體外之細胞樣品中。
  102. 如請求項100之方法，其中該細胞包含在活體內之生物系統中。
  103. 一種治療中樞神經系統疾病之方法，其包含向患有中樞神經系統疾病或處於中樞神經系統疾病風險下之個體投與治療有效量之如請求項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  104. 如請求項103之方法，其中該中樞神經系統疾病係選自帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、亨廷頓氏病、抑鬱症、精神分裂症及癲癇症。
  105. 如請求項104之方法，其中該中樞神經系統疾病為帕金森氏病。
  106. 一種用於治療中樞神經系統疾病之化合物或醫藥組合物，其中該化合物係如請求項1至94中任一項，且該醫藥組合物係如請求項95。
  107. 一種如請求項1至94中任一項之化合物或如請求項95之醫藥組合物在製造用於治療中樞神經系統疾病之藥物中的用途。
  108. 一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與治療有效量之如請求項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  109. 如請求項108之方法，其中該癌症為實體腫瘤癌症。
  110. 如請求項108之方法，其中該癌症係選自肺癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜瘤、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、腎細胞癌、食道癌、胰臟癌、腦癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、結腸直腸瘤、膽管癌、絨毛膜癌、口腔癌、神經母細胞瘤、皮膚癌、睪丸癌、基質瘤、生殖細胞瘤及甲狀腺癌。
  111. 如請求項110之方法，其中該癌症為肝癌，其為肝細胞癌(HCC)。
  112. 如請求項110之方法，其中該癌症為肺癌，其為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  113. 如請求項108至112中任一項之方法，其進一步包含向該個體共投與額外活性劑。
  114. 如請求項113之方法，其中該額外活性劑係選自抗血管生成劑、消炎劑、免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、化學治療劑及免疫抗癌劑。
  115. 如請求項114之方法，其中該額外活性劑為選自CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑之免疫檢查點抑制劑。
  116. 如請求項115之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗體或抗體片段。
  117. 一種治療發炎性疾病之方法，其包含向患有發炎性疾病之個體投與治療有效量之如請求項1至94中任一項之A2A及/或A1受體拮抗劑化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  118. 如請求項117之方法，其中該發炎性疾病為慢性發炎性疾病。
  119. 如請求項117之方法，其中該發炎性疾病為急性發炎性疾病。
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