RU2414472C9 - Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы - Google Patents

Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2414472C9
RU2414472C9 RU2006132288/04A RU2006132288A RU2414472C9 RU 2414472 C9 RU2414472 C9 RU 2414472C9 RU 2006132288/04 A RU2006132288/04 A RU 2006132288/04A RU 2006132288 A RU2006132288 A RU 2006132288A RU 2414472 C9 RU2414472 C9 RU 2414472C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
yield
production example
mmol
group
compounds
Prior art date
Application number
RU2006132288/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006132288A (ru
RU2414472C2 (ru
Inventor
Тимоти Дж. ГУЦИ (US)
Тимоти Дж. ГУЦИ
Кэмил ПЭРАХ (US)
Кэмил ПЭРАХ
Майкл П. ДВАЙЕР (US)
Майкл П. ДВАЙЕР
Рональд Дж. ДОЛЛ (US)
Рональд Дж. Долл
Виюр Мупил ГИРИЯВАЛЛАБХАН (US)
Виюр Мупил ГИРИЯВАЛЛАБХАН
Алан МЭЛЛЕМС (US)
Алан МЭЛЛЕМС
Кармен С. АЛЬВАРЕС (US)
Кармен С. АЛЬВАРЕС
Картик М. КИРТИКАР (US)
Картик М. КИРТИКАР
Джойслин РИВЕРА (US)
Джойслин РИВЕРА
Тин-Яу ЧАН (US)
Тин-Яу ЧАН
Винсент МЭДИСОН (US)
Винсент МЭДИСОН
Тьерри О. ФИШМАНН (US)
Тьерри О. ФИШМАНН
Лоуренс В. ДИЛЛАРД (US)
Лоуренс В. Диллард
Вин Д. ТРЭН (US)
Вин Д. ТРЭН
Жен Мин ХИ (US)
Жен Мин ХИ
Рэй Энтони ДЖЕЙМС (US)
Рэй Энтони ДЖЕЙМС
Хэнгсун ПАРК (US)
Хэнгсун ПАРК
Видиядхар М. ПАРАДКАР (US)
Видиядхар М. ПАРАДКАР
Дуглас Уолш ХОББС (US)
Дуглас Уолш ХОББС
Original Assignee
Шеринг Корпорейшн
Фармакопие Драг Дискавери, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34860861&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2414472(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Корпорейшн, Фармакопие Драг Дискавери, Инк. filed Critical Шеринг Корпорейшн
Publication of RU2006132288A publication Critical patent/RU2006132288A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2414472C2 publication Critical patent/RU2414472C2/ru
Publication of RU2414472C9 publication Critical patent/RU2414472C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 5,7-диаминозамещенным пиразоло[1,5-а]пиримидинам, выбранным из конкретных соединений, например, указанных ниже, обладающих свойствами ингибиторов циклин-зависимых киназ, таких как CDK2. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний и состояний, связанных с CDK, таких как пролиферативные заболевания, лейкоз. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 95 табл.

Description

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент США US №10/654546, поданной 3 сентября 2003 г., по которой испрашивается приоритет по предварительным заявкам США US №60/408027, поданной 4 сентября 2002 г., и 60/421959, поданной 29 октября 2002 г.
Настоящее изобретение относится к пиразоло[1,5-а]пиримидинам, применимым в качестве ингибиторов протеинкиназы (таким, как, например, ингибиторы циклин-зависимых киназ, активированной митогеном протеинкиназы (MAPK/ERK), киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3beta) и т.п.), фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения с использованием этих соединений и композиций для лечения заболеваний, таких как, например, рак, воспаление, артрит, вирусные заболевания, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания и грибковые заболевания. По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительным заявкам США US №60/408027, поданной 4 сентября 2002 г., и 60/421959, поданной 29 октября 2002 г.
Ингибиторы протеинкиназы включают ингибиторы киназ, такие как, например, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), активированной митогеном протеинкиназы (MAPK/ERK), киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3beta) и т.п. Ингибиторы протеинкиназы описаны, например, в публикации М.Hale et al. в WO 02/22610 А1 и в работе Y.Mettey et al. в J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Циклин-зависимые киназы (CDK) являются серин/треонин протеинкиназами, которые являются движущей силой клеточного цикла и пролиферации клеток. Отдельные CDK, такие как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK7, CDK8 и т.п., играют определенную роль в развитии клеточного цикла и могут классифицироваться как ферменты фазы G1, S или G2M. Неконтролируемая пролиферация является отличительной особенностью раковых клеток, и во многих важных солидных опухолях с высокой частотой происходит неправильная регуляция функции CDK. CDK2 и CDK4 представляют особый интерес, поскольку при самых различных видах рака человека их активность часто неправильно регулируется. Активность CDK2 необходима для перехода от фазы G1 клеточного цикла к фазе S, и CDK2 является одним из ключевых компонентов контрольной точки G1. Контрольные точки служат для поддержания надлежащей последовательности событий клеточного цикла и позволяют клетке отвечать на изменения или пролиферативные сигналы, тогда как потеря надлежащего управления в контрольной точке для раковых клеток способствует онкогенезу. Путь CDK2 влияет на онкогенез на уровне действия суппрессора опухоли (например, р52, RB и р27) и активации онкогена (циклин Е). Во многих работах показано, что и соактиватор, циклин Е, и ингибитор, р27, киназы CDK2 характеризуются соответственно чрезмерной или недостаточной экспрессией при раке молочной железы, ободочной кишки, немелкоклеточном раке легких, раке желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, неходжкинской лимфоме, раке яичников и других видах рака. Показано, что их измененная экспрессия коррелирует с повышенными уровнями активности CDK2 и непродолжительной общей выживаемостью. Эти данные делают CDK2 и ее регуляторные пути привлекательными объектами для исследований, и в литературе описан целый ряд небольших органических молекул, а также пептидов, конкурентных по отношению к аденозин-5'-трифосфату (АТФ), в качестве ингибиторов CDK для возможного лечения разных типов рака. В патенте США US №6413974, столбец 1, строка 23 - столбец 15, строка 10 приведено подробное описание различных CDK и их взаимосвязи с различными типами рака.
Ингибиторы CDK известны. Например, флавопиридол (формула I) является неселективным ингибитором CDK, который в настоящее время проходит клинические испытания на людях, А.М.Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.
Figure 00000001
К другим известным ингибиторам CDK относятся, например, оломуцин (J.Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224. 771-786) и росковитин (I.Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243. 527-536). В патенте США US №6107305 описаны некоторые пиразоло[3,4-b]пиридины в качестве ингибиторов CDK. Соединение иллюстративного примера, приведенного в патенте №6107305, обладает формулой II:
Figure 00000002
В публикации K.S.Kim et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 и WO 02/10162 раскрыты некоторые аминотиазольные соединения в качестве ингибиторов CDK.
Пиразолопиримидины являются известными. Например, в WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, ЕР 943041046, ЕР 0628559 (эквивалентны патентам США US №5602136, 5602137 и 5571813), патенте США US №6383790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 и Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 раскрыты различные пиразолопиримидины. Другими представляющими интерес публикациями являются: WO 03/101993 (опубликована 11 декабря 2003 г.), WO 03/091256 (опубликована 6 ноября 2003 г.) и DE 10223917 (опубликована 11 декабря 2003 г.).
Необходимы новые соединения, композиции, средства и способы лечения, предназначенные для лечения заболеваний и нарушений, связанных с CDK. Поэтому объектом настоящего изобретения являются соединения, применимые при лечении, предупреждении или улучшении протекания таких заболеваний и нарушений.
В своих многочисленных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к новому классу пиразоло[1,5-а]пиримидинов в качестве ингибиторов циклин-зависимых киназ, способам получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество таких соединений, способам получения фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество таких соединений, и способам лечения, предупреждения, подавления или улучшения протекания одного или большего количества заболеваний, связанных с CDK, с помощью таких соединений или фармацевтических композиций.
В одном воплощении настоящая заявка относится к соединению или к фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанного соединения, указанное соединение обладает общей структурой, представленной формулой III:
Figure 00000003
в которой:
R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил (включая N-оксид указанного гетероарила), -(CHR5)n-арил, -(CHR5)n-гетероарил,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
,
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклил и гетероарил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)C(O)NR5R10;
R2 выбран из группы, включающей R9, алкил, алкенил, алкинил, CF3, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарилалкил, алкинилалкил, циклоалкил, гетероарил, алкил, замещенный с помощью 1-6 групп R9, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из перечня для R9, приведенного ниже, арил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, арил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой, гетероарил, замещенный с помощью 1-3 арилов или гетероарилов, которые могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей фенильную, пиридильную, тиофенильную, фуранильную и тиазольную группы, гетероарил, сконденсированный с арильной или гетероарильной группой,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
и
Figure 00000013
где один или большее количество арилов и/или один или большее количество гетероарилов в приведенных выше определениях для R2 могут быть незамещенными или необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -С(O)NR5R6, CF3, алкил, арил и OCF3;
R3 выбран из группы, включающей Н, галоген, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), алкил, алкинил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
и
Figure 00000017
где каждый указанный алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил для R3 и гетероциклильные фрагменты, структуры которых приведены непосредственно перед этим для R3, может быть не замещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR4R6, -(CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)C(O)NR5R6, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR5;
R4 означает Н, галоген или алкил;
R5 означает Н, алкил, арил или циклоалкил;
R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)С(O)NR5R10;
R10 выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, где каждый указанный алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил может быть незамещенным или необязательно замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклилалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)C(O)NR4R5;
или необязательно (i) R5 и R10 во фрагменте -NR5R10 или (ii) R5 и R6 во фрагменте - NR5R6 могут быть связаны друг с другом с образованием циклоалкильного или гетероциклильного фрагмента, где каждый из указанных циклоалкильных или гетероциклильных фрагментов является незамещенным или необязательно независимо замещен одной или большим количеством групп R9;
R7 выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, арилалкенил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил и гетероциклил, где каждый указанный алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и арилалкил может быть незамещенным или необязательно независимо замещен одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 и -N(R5)C(O)NR5R10;
R8 выбран из группы, включающей R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, гетероциклил и -S(O2)R7;
R9 выбран из группы, включающей галоген, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 и -N(R5)C(O)NR5R10;
m равно от 0 до 4;
n равно от 1 до 4; и
p равно от 1 до 4,
при условии, что когда R2 означает фенил, то R3 не означает алкил, алкинил или галоген, и что когда R2 означает арил, то R не означает
Figure 00000018
, и при дополнительном условии, что если R означает арилалкил, то любой гетероарил, замещенный по арилу указанного арилалкила, содержит по меньшей мере 3 гетероатома.
Соединения формулы III можно применять в качестве ингибиторов протеинкиназы и можно применять при лечении и предупреждении пролиферативных заболеваний, например рака, воспаления и артрита. Их также можно применять при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные заболевания и грибковые заболевания.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пиразоло[1,5-а]пиримидинам, которые описываются структурной формулой III, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где различные фрагменты являются такими, как описано выше.
В другом варианте осуществления R означает -(CHR5)n-арил, -(CHR5)n-гетероарил, -(CHR5)n-гетероарил (где указанный гетероарил дополнительно замещен таким же или другим гетероарилом), -(CHR5)n-гетероциклил (где указанный гетероциклил дополнительно замещен таким же или другим гетероциклилом) или
Figure 00000019
В другом варианте осуществления R2 означает галоген, CF3, CN, низший алкил, алкил, замещенный с помощью -OR6, алкинил, арил, гетероарил или гетероциклил.
В другом варианте осуществления R3 означает Н, низший алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, -NR5R6,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000016
или
Figure 00000025
,
где указанные алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные структуры, приведенные непосредственно перед этим для R3, необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF3, OCF3, низший алкил, CN, -C(O)R5, -S(O2)R5, -C(=NH)-NH2, -C(=CN)-NH2, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, -SR5 и OR5, при условии, что ни один атом углерода, соседний с атомом азота в гетероциклильном кольце, не содержит фрагмент - OR5.
В другом варианте осуществления R4 означает Н или низший алкил.
В другом варианте осуществления R5 означает Н, низший алкил или циклоалкил.
В другом варианте осуществления n равно от 1 до 2.
В дополнительном варианте осуществления R означает -(CHR5)n-арил, -(CHR5)n-гетероарил.
В дополнительном варианте осуществления R2 означает галоген, CF3, CN, низший алкил, алкинил или алкил, замещенный с помощью -OR6.
В дополнительном варианте осуществления R2 означает низший алкил, алкинил или Br.
В дополнительном варианте осуществления R3 означает Н, низший алкил, арил,
Figure 00000026
или
Figure 00000027
где указанные алкильные, арильные и гетероциклильные фрагменты, приведенные непосредственно перед этим для R3, необязательно замещены одним или большим количеством фрагментов, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый фрагмент независимо выбран из группы, включающей галоген, CF3, низший алкил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, -S(O2)R5 и CN.
В дополнительном варианте осуществления R4 означает Н.
В дополнительном варианте осуществления R5 означает Н, этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В дополнительном варианте осуществления R8 означает алкил или гидроксиалкил.
В дополнительном варианте осуществления n равно 1.
В дополнительном варианте осуществления р равно 1 или 2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, соответствующим настоящему изобретению, приведенным в таблице 1, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к CDK2, составляющей от примерно 0,0001 до > примерно 5 мкМ. Методики анализа описаны ниже
Таблица 1  
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000144
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к CDK2, составляющей от примерно 0,0001 до примерно 0,5 мкМ:
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к следующим соединениям, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к CDK2, составляющей от примерно 0,0001 до примерно 0,1 мкМ:
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
При использовании выше и во всем описании следует понимать, что приведенные ниже термины, если не указано иное, обладают указанными ниже значениями.
"Пациент" включает человека и животных. "Млекопитающее" означает людей и других млекопитающих животных.
"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 1 до примерно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от примерно 1 до примерно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или большее количество низших алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает группу, содержащую от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Термин "замещенный алкил" означает, что алкильная группа может быть замещена одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу, -NH(алкил), -NH(циклоалкил), -N(алкил)2, карбоксигруппу и -С(O)O-алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от примерно 2 до примерно 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно - от примерно 2 до примерно 4 атомов углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что одна или большее количество алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкинильной цепи. "Низший алкинил" содержит от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.
Термин "замещенный алкинил" означает, что алкинильная группа может быть замещена одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей алкил, арил и циклоалкил.
"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Арильная группа может быть необязательно замещена одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил.
"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 5 до примерно 14 кольцевых атомов, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 кольцевых атомов, в которой один или большее количество кольцевых атомов представляют собой элементы, не являющиеся атомами углерода, например азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации. Предпочтительные гетероарилы содержат от примерно 5 до примерно 6 кольцевых атомов. "Гетероарил" может быть необязательно замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корнем гетероарил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы является кольцевым атомом. Атом азота гетероарила необязательно может быть окислен в соответствующий N-оксид. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и т.п.
Термин "гетероарил" также включает частично насыщенные гетероарильные фрагменты, такие как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и т.п.
"Арилалкил" означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как описано выше. Предпочтительные арилалкилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих арилалкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталенилметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.
"Алкиларил" означает алкиларильную группу, в которой алкил и арил являются такими, как описано выше. Предпочтительные алкиларилы включают низшую алкильную группу. Неограничивающим примером подходящей алкиларильной группы является толил. Связь с основным фрагментом осуществляется через арил.
"Циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от примерно 5 до примерно 7 кольцевых атомов. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры подходящих полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, адамантил и т.п., а также частично насыщенные системы, такие как, например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает имеющийся в кольцевой системе водород. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, арилалкил, алкиларил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкилгетероарил, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, ацил, ароил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, арилалкилтиогруппу, гетероарилалкилтиогруппу, циклоалкил, гетероциклил, -C(=N-CN)-NH2, -С(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(алкил), Y1Y2N-, Y1Y2N-алкил-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- и -SO2NY1Y2, в которых Y1 и Y2 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и арилалкил. "Заместитель кольцевой системы" также может означать один фрагмент, который одновременно замещает два доступных атома водорода у двух соседних атомов углерода (один Н у каждого атома углерода) кольцевой системы. Примерами таких фрагментов являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, -С(СН3)2- и т.п., которые образуют фрагменты, такие как, например:
Figure 00000334
Figure 00000335
и
Figure 00000336
"Гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 кольцевых атомов, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 кольцевых атомов, в которой один или большее количество атомов кольцевой системы представляют собой элементы, не являющиеся атомами углерода, например азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации. В кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от примерно 5 до примерно 6 кольцевых атомов. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корнем гетероциклил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы является кольцевым атомом. Любая группа -NH в гетероциклильном кольце может являться защищенной и представлять собой, например, группу -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) и т.п.; такие защитные группы также считаются частью настоящего изобретения. Гетероциклил необязательно может содержать один или большее количество "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Атом азота или серы гетероциклила необязательно может быть окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, лактам, лактон и т.п.
Следует отметить, что в содержащих гетероатом кольцевых системах, соответствующих настоящему изобретению, не имеется гидроксильных групп у атомов углерода, соседних с N, О и S, а также не имеется групп N или S у атомов углерода, соседних с другим гетероатомом. Таким образом, например, в кольце:
Figure 00000337
отсутствуют -ОН, присоединенные непосредственно к атомам углерода, отмеченных цифрами 2 и 5.
Также следует отметить, что таутомерные формы, такие как, например, фрагменты:
Figure 00000338
и
Figure 00000339
в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения считаются эквивалентными.
"Алкинилалкил" означает алкинилалкильную группу, в которой алкинил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные алкинилалкилы содержат низшую алкинильную и низшую алкильную группы. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкинилал-кильных групп включают пропаргилметил.
"Гетероарилалкил" означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные гетероарилалкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилалкильных групп включают пиридилметил и хинолин-3-илметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.
"Гидроксиалкил" означает группу НО-алкил-, в которой алкил является таким, как определено выше. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.
"Ацил" означает группу Н-С(О)-, алкил-С(О)- или циклоалкил-C(О)-, в которой различные группы такие, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил и пропаноил.
"Ароил" означает группу арил-С(О)-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Неограничивающие примеры подходящих групп включают бензоил и 1-нафтоил.
"Алкоксигруппа" означает группу алкил-O-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, н-пропокси- и н-бутоксигруппы. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.
"Арилоксигруппа" означает группу арил-O-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилоксигрупп включают феноксигруппу и нафтоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом углерода.
"Арилалкилоксигруппа" означает группу арилалкил-O-, в которой арилалкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилалкилоксигрупп включают бензилоксигруппу и 1- и 2-нафталинметоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом углерода.
"Алкилтиогруппа" означает группу алкил-S-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкилтиогрупп включают метилтиогруппу и этилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.
"Арилтиогруппа" означает группу арил-S-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилтиогрупп включают фенилтиогруппу и нафтилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.
"Арилалкилтиогруппа" означает группу арилалкил-S-, в которой арилалкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающим примером подходящей арилалкилтиоильной группы является бензилтиогруппа. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.
"Алкоксикарбонил" означает группу алкил-O-СО-. Неограничивающие примеры подходящих алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.
"Арилоксикарбонил" означает группу арил-О-С(О)-. Неограничивающие примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтокси-карбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.
"Арилалкоксикарбонил" означает группу арилалкил-О-С(О)-. Неограничивающим примером подходящей арилалкоксикарбонильной группы является бензилоксикар-бонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.
"Алкилсульфонил" означает группу алкил-S(O2)-. Предпочтительными группами являются такие, в которых алкильными группами является низший алкил. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.
"Арилсульфонил" означает группу арил-S(O2)-. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.
Термин "замещенный" означает, что один или большее количество атомов водорода указанного атома заменены с выбором из указанной группы при условии, что в имеющейся ситуации нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" понимается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной к использованию степени чистоты, и пригодным для включения в эффективный терапевтический препарат.
Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами.
Термин "выделенное" или "в выделенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения в результате осуществления синтеза или из натурального источника, или их комбинации. Термин "очищенное" или "в очищенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после получения с помощью способа или способов очистки, описанных в настоящем изобретении или хорошо известных специалисту в данной области техники, при достаточной чистоте, охарактеризованной стандартными способами анализа, описанными в настоящем изобретении или хорошо известными специалисту в данной области техники.
Также следует отметить, что в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, приведенных в настоящем изобретении, подразумевается, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями обладает атомом (атомами) водорода, достаточными для насыщения валентностей.
Если функциональная группа в соединении названа "обладающей защитной группой", это означает, что эта группа находится в модифицированной форме для исключения нежелательных побочных реакций по центру с защитной группой в случае, когда соединение вводят в реакцию. Подходящие защитные группы должны быть известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники и описаны в стандартных учебниках, таких как, например, Т.W.Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Если какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R2 и т.п.) в любом компоненте или в формуле III встречается более одного раза, то в каждом случае ее определение не зависит от ее определения в любом другом случае.
При использовании в настоящем изобретении термин "композиция" включает препарат, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой препарат, который прямо или косвенно образуется из комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.
Настоящее изобретение также включает пролекарства и сольваты соединений, соответствующих настоящему изобретению. При использовании в настоящем изобретении термин "пролекарство" означает соединение, которое является предшественником лекарственного препарата, которое после введения субъекту вследствие протекания метаболических или химических процессов испытывает химическое превращение с образованием соединения формулы III или его соли и/или сольвата. Обсуждение пролекарств приведено в публикации Т.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)
Figure 00000340
of the ACS Symposium Series и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, которые включены в настоящее изобретение для ссылки.
"Сольват" означает физическую ассоциацию соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одной или большим количеством молекул растворителя. Эта физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват должен быть пригоден для выделения, например, когда одна или большее количество молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает и растворенную фазу, и способные к выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п. "Гидрат" является сольватом, в котором молекулой растворителя является H2O.
Подразумевается, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" описывает количество соединения или композиции, соответствующей настоящему изобретению, эффективное для ингибирования CDK и тем самым приводящее к необходимому терапевтическому, улучшающему состояние, ингибирующему или предупреждающему воздействию.
Соединения формулы III могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то следует понимать, что ссылка на соединение формулы III означает включение ссылки на его соли. При использовании в настоящем изобретении термин "соль (соли)" означает соли с кислотами, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли с основаниями, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, если соединение формулы III содержит и фрагмент основания, такой как (без наложения ограничений) пиридин или имидазол, и фрагмент кислоты, такой как (без наложения ограничений) карбоновая кислота, могут образоваться цвиттерионы ("внутренние соли"), и при использовании в настоящем изобретении они включены в содержание термина "соль (соли)". Предпочтительны фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя применимы и другие соли. Соли соединений формулы III могут образовываться, например, с помощью реакции соединения формулы III с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры солей с кислотами включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные под названием тозилатов) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются пригодными для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждены, например, в публикации S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)
Figure 00000341
1-19; P.Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)
Figure 00000342
201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в публикации The Orange Book (Pood & Drug Administration, Washington, DC, на их веб-сайте). Эти раскрытия включены в настоящее изобретение для ссылки.
Примеры солей с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть превращены в четвертичные группы с помощью таких соединений, как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
В объеме настоящего изобретения подразумевается, что все такие соли кислот и оснований являются фармацевтически приемлемыми солями и для целей настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.
Соединения формулы III, их соли, сольваты и пролекарства могут существовать в своих таутомерных формах (например, в виде простого амидо- или иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы являются частью настоящего изобретения.
В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений, соответствующих настоящему изобретению (включая изомеры солей, сольватов и пролекарств этих соединений, а также соли и сольваты пролекарств), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических атомов углерода в различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических атомов углерода), поворотные изомерные формы, атро-поизомерные и диастереоизомерные формы, а также позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). Отдельные стереоизомеры соединений, соответствующих настоящему изобретению, могут, например, в основном не содержать других изомеров или могут быть смешанными, например, как рацематы, или со всеми другими, или с другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать S- или R-конфигурацией в соответствии с определением, приведенным в IUPAC 1974 Recommendations. Подразумевается, что при использовании терминов "соль", "сольват", "пролекарство" и т.п. они в равной степени применимы к соли, сольвату и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, поворотных изомеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов и пролекарств соединений, соответствующих настоящему изобретению.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают фармакологическими характеристиками; в частности соединения формулы III могут являться ингибиторами протеинкиназ, такими как, например, ингибиторами циклин-зависимых киназ, активированной митогеном протеинкиназы (MAPK/ERK), киназы гликогенсинтазы 3 (GSK3beta) и т.п. Циклин-зависимые киназы (CDK) включают, например, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 и CDK8. Предполагается, что новые соединения формулы III будут применимы при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак, аутоиммунных заболеваний, вирусных заболеваний, микозов, неврологических/нейродегенеративных заболеваний, артрита, воспаления, антипролиферативных (например, ретинопатии глаз), нейронных заболеваний, алопеции и сердечно-сосудистого заболевания. Многие из этих заболеваний и нарушений перечислены в патенте США US №6413974, цитированном выше, раскрытие которого включено в настоящее изобретение для ссылки.
Точнее, соединения формулы III можно использовать при лечении различных видов рака, включая (без наложения ограничений) следующие:
карциному, включая карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, ободочной кишки, почек, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточный рак;
гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфому волосковых клеток и лимфому Беркитта;
гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому;
опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и
другие опухоли, включая меланому, семиному, тератосаркому, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли CDK в регуляции пролиферации клеток в целом ингибиторы могут действовать как обратимые цитостатические препараты, которые могут быть полезны при лечении любого патологического процесса, характеризующегося аномальной пролиферацией клеток, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматозного полипоза, нейрофиброматоза, атеросклероза, фиброза легких, артрита, псориаза, гломерулонефрита, рестеноза после ангиопластики или операции на сосудах, образования гипертрофических рубцов, воспалительного заболевания кишечника, отторжения после трансплантации, эндотоксического шока и грибковых инфекций.
Соединения формулы III также можно использовать при лечении болезни Альцгеймера, о чем свидетельствуют последние данные о том, что CDK5 участвует в фосфорилировании белка тау (J.Biochem, (1995)
Figure 00000343
, 741-749).
Соединения формулы III могут вызывать или подавлять апоптоз. Для множества заболеваний людей апоптозный ответ является аберрантным. Соединения формулы III в качестве модуляторов апоптоза будут применимы для лечения рака (включая, без наложения ограничений, типы, указанные выше в настоящем изобретении), вирусных инфекций (включая, без наложения ограничений, вирус герпеса, вирусы группы оспы, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус), предупреждения развития СПИД у ВИЧ-инфицированных людей, аутоиммунных заболеваний (включая, без наложения ограничений, системную волчанку, эритематоз, опосредуемый аутоиммунной системой гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративных заболеваний (включая, без наложения ограничений, болезнь Альцгеймера, связанное со СПИД слабоумие, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, атрофию мышц позвоночника и дегенерацию мозжечка), миелодиспластических синдромов, апластической анемии, ишемического поражения, связанного с инфарктами миокарда, удара и реперфузионного поражения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсином или связанных с алкоголем заболеваний печени, заболеваний крови (включая, без наложения ограничений, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы (включая, без наложения ограничений, остеопороз и артрит), чувствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.
Соединения формулы III как ингибиторы CDK могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК. По этой причине указанные препараты будут применимы для лечения вирусных инфекций (включая, без наложения ограничений, ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирусы группы оспы, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус).
Соединения формулы III также можно использовать при химиотерапевтическом предупреждении рака. Химиотерапевтическое предупреждение определяется как ингибирование развития инвазивного рака путем или блокирования инициирующего мутагенного события, или блокирования развития предраковых клеток, которые уже претерпели изменения, или подавления рецидива образования опухоли.
Соединения формулы III также можно использовать при ингибировании ангиогенеза и метастазирования.
Соединения формулы III также могут действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например протеинкиназы С, her2, raf 1, МЕК1, киназы MAP, рецептора EGF, рецептора PDGF, рецептора IGF, киназы PI3, киназы wee1, Src, AbI, и по этой причине являться эффективными при лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Другим воплощением настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего (например, человека), страдающего заболеванием или патологическим состоянием, связанным с CDK, путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения.
Предпочтительная дозировка соединения формулы III составляет от примерно 0,001 до 500 мг/(кг массы тела)/день. Особенно предпочтительная дозировка соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения составляет от примерно 0,01 до 25 мг/(кг массы тела)/день.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно использовать в комбинации (при совместном или последовательном введении) с одним или большим количеством средств лечения рака, таких как лучевая терапия, и/или с одним или большим количеством противораковых препаратов, выбранных из группы, включающей цитостатические препараты, цитотоксические препараты (такие, как, например (без наложения ограничений), препараты, взаимодействующие с ДНК (такие, как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие, как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие, как иринотекан (или СРТ-11), камптостар или топотекан); препараты, взаимодействующие с тубулином (такие, как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные препараты (такие, как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие, как 5-фторурацил); антиметаболиты (такие, как метотрексат); алкилирующие препараты (такие, как темозоломид (TEMODAR™ производства компании Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеин-трансферазы (такие, как SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид или SCH 66336 производства компании Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), типифарниб (Zarnestra® или R115777 производства компании Janssen Pharmaceuticals), 1-778,123 (ингибитор фарнезилпротеин-трансферазы производства компании Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы производства компании Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); ингибиторы трансдукции сигналов (такие, как, иресса (производства компании Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), тарцева (ингибиторы EGFR киназы), антитела против EGFR (например, С225), GLEEVEC™ (ингибитор С-abl киназы производства компании Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); интерфероны, такие как, например, интрон (производства компании Schering-Plough Corporation), пэг-интрон (производства компании Schering-Plough Corporation); комбинации препаратов для гормональной терапии; комбинации ароматазы; ара-С, адриамицин, цитоксан и гем-цитабин.
Другие противораковые (также известные под названием противоопухолевых) препараты включают, но не ограничиваются только ими, урацил, хлорметин, ифосфа-мид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофос-форамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабинфосфат, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (ELOXATIN™ производства компании Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, тенипозид, 17α-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолонпропионат, тестолактон, мегэстролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин и гексаметилмеламин.
При составлении с фиксированной дозой в таких комбинированных препаратах используются соединения, соответствующие настоящему изобретению, в диапазоне дозировки, описанном в настоящем изобретении, и другой фармацевтически активный препарат или средство лечения в пределах своего диапазона дозировки. Например, обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин при индуцировании апоптоза воздействует синергетически вместе с известными цитотоксическими препаратами (J. Cell Sci., (1995)
Figure 00000344
, 2897. Если комбинированная композиция является неподходящей, то соединения формулы III также можно вводить последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими препаратами. Настоящее изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения формулы III можно вводить до или после введения известного противоракового или цитотоксического препарата. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы флавопиридола влияет последовательность введения совместно с противораковыми препаратами. Cancer Research, (1997)
Figure 00000345
, 3375. Такие способы известны специалистам в данной области техники, а также лечащим врачам.
В соответствии с этим в одном воплощении настоящее изобретение включает комбинации, содержащие количество не менее одного соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и количество одного или большего количества противораковых средств лечения и противораковых препаратов, перечисленных выше, в которых количества соединений/средств лечения приводят к желаемому терапевтическому эффекту.
Фармакологические характеристики соединений, соответствующих настоящему изобретению, могут быть подтверждены рядом фармакологических анализов. Приведенные в качестве примера фармакологические анализы, которые описаны ниже, проведены для соединений, соответствующих настоящему изобретению, и их солей.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по меньшей мере одно соединение формулы III или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
При изготовлении фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. К твердым формам препаратов относятся порошки, таблетки, диспергирующиеся гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95% активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар и лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в качестве твердых дозировочных форм, пригодных для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов изготовления различных композиций приведены в публикации A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно указать водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральных инъекций или прибавление подсластителей и замутнителей в растворы, суспензии и эмульсии для перорального введения. К жидким формам препаратов также могут относиться растворы для внутриназального введения.
Аэрозольные препараты, пригодные для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошкообразной форме, которые могут сочетаться с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например азот.
В объем настоящего изобретения также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения в жидкие формы препаратов, предназначенные для перорального или парентерального введения, которое выполняется незадолго до использования. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно вводить чрескожно. Чрескожные композиции могут представлять собой кремы, лосьоны, аэрозоли и/или эмульсии, и они могут быть включены в матрицу пластыря чрескожного воздействия или пластыря резервуарного типа, что обычно используется в данной области техники для такой цели.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также можно вводить подкожно.
Предпочтительно вводить соединение перорально или внутривенно.
Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат находился в разовой дозировочной форме. В такой форме препарат разделяется на разовые дозы подходящей величины, содержащие соответствующие количества активных компонентов, например количества, эффективные для достижения необходимой цели.
Количество активного соединения, содержащегося в разовой дозе лекарственного препарата, в соответствии с конкретным случаем применения обычно может меняться или регулироваться в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 мг, предпочтительно - от примерно 1 до примерно 50 мг, более предпочтительно - от примерно 1 до примерно 25 мг в соответствии с конкретным случаем применения.
Реальная использующаяся доза может меняться в зависимости от требований пациента и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Определение надлежащего дозировочного режима для конкретного случая проводит специалист в данной области техники. Для удобства полную суточную дозу можно разделять и вводить порциями в течение дня в соответствии с необходимостью.
Количество и частота введения соединений, соответствующих настоящему изобретению, и/или их фармацевтически приемлемых солей будет регулироваться в соответствии с решением лечащего врача, учитывающего такие факторы, как возраст, состояние и массу пациента, а также тяжесть симптомов, подвергающихся лечению. Типичный рекомендованный суточный дозировочный режим для перорального введения может представлять собой введение от примерно 1 до примерно 500 мг/сутки, предпочтительно - от 1 до 200 мг/сутки, вводимых в виде двух - четырех разделенных доз.
Другим воплощением настоящего изобретения является набор, включающий терапевтически эффективное количество не менее одного соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или разбавитель.
Еще одним воплощением настоящего изобретения является набор, включающий количество по меньшей мере одного соединения формулы III или фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения и количество не менее одного средства лечения рака и/или противоракового препарата, перечисленных выше, в котором количества этих двух или большего количества ингредиентов приводят к желаемому терапевтическому эффекту.
Изобретение, раскрытое в настоящем описании, в качестве примеров описано с помощью приведенных ниже синтезов и примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем раскрытия. Для специалистов в данной области техники должны быть очевидны альтернативные механизмы и аналогичные структуры.
В тех случаях когда представлены данные ЯМР, 1H спектры получены на приборе Varian VXR-200 (200 МГц, 1H), Varian Gemini-300 (300 МГц) или XL-400 (400 МГц), и значения приведены в млн-1 в слабопольную сторону от Me4Si, и в скобках приведены количества протонов, мультиплетности и константы спин-спинового взаимодействия в герцах. В тех случаях когда представлены данные ЖХМС, анализы выполнены с использованием масс-спектрометра Applied Biosystems API-100 и колонки Shimadzu SCL-10А ЖХ: Altech platinum C18, 3 мкм, 33 мм ×7 мм внутренний диаметр; градиенты потока: 0 мин - 10% CH3CN, 5 мин - 95% CH3CN, 7 мин - 95% CH3CN, 7,5 мин - 10% CH3CN, 9 мин - остановка. Указаны время удерживания и наблюдающийся исходный ион.
Следующие растворители и реагенты могут быть обозначены аббревиатурами, приведенными в скобках:
тонкослойная хроматография: ТСХ,
дихлорметан: CH2Cl2,
этилацетат: AcOEt или EtOAc,
метанол: МеОН,
трифторацетат: ТФА,
триэтиламин: Et3N или ТЭА,
бутоксикарбонил: n-Вос или Boc,
спектроскопия ядерного магнитного резонанса: ЯМР,
жидкостная хроматография-масс-спектрометрия: ЖХМС,
масс-спектрометрия высокого разрешения: МСВР,
миллилитры: мл,
миллимоли: ммоль,
микролитры: мкл,
граммы: г,
миллиграммы: мг,
комнатная температура или температура окружающей среды: примерно 25°С,
диметоксиэтан: ДМЭ.
ПРИМЕРЫ
Обычно соединения, описанные в настоящем изобретении, можно получить по общим путям, описанным ниже на Схеме 1. Обработка
Схема 1
Figure 00000346
исходного нитрила трет-бутоксидом калия и этилформиатом дает промежуточный енол 2, который после обработки гидразином дает искомый замещенный 3-аминопиразол. Как показано на Схеме 3, конденсация соединений типа 3 с содержащим подходящие функциональные группы сложным кетоэфиром типа 5 дает пиридоны 6. Сложные кетоэфиры, использованные для этого пути, или имеются в продаже, или их можно получить так, как это показано на Схеме 2.
Схема 2
Figure 00000347
(ДАЛ - диизопропиламид лития)
Хлориды типа 9 можно получить путем обработки пиридонов 8 с помощью POCl3. Если R2 означает Н, то для соединений типа 9 замещение в этом положении можно осуществить с помощью электрофильного галогенирования, ацилирования и различных других способов электрофильного ароматического замещения.
Введение N7-аминной функциональной группы можно осуществить путем замещения хлора в соединениях типа 9 по реакции с подходящим амином, как это показано на Схеме 3.
Схема 3
Figure 00000348
Конденсация соединений типа 7 с малонатным сложным эфиром типа 11, в который введены подходящие функциональные группы, дает пиридоны 13, как это показано на Схеме 4.
Хлориды типа 14 можно получить путем обработки пиридонов 13 с помощью POCl3. Если R2 означает Н, то для соединений типа 9 замещение в этом положении можно осуществить с помощью электрофильного галогенирования, ацилирования и различных других способов электрофильного ароматического замещения.
Введение N7-аминной функциональной группы можно осуществить путем региоселективного замещения хлора в соединениях типа 14. Введение N5-аминной функциональной группы - путем прибавления соответствующего амина при более высокой температуре.
Схема 4
Figure 00000349
Альтернативно, конденсация аминопиразолов типа 7 со сложным кетоэфиром, в который введены подходящие функциональные группы, полученным по Схеме 5, приводит к соединениями типа 13, как это показано на Схеме 4.
Схема 5
Figure 00000350
Хлориды типа 14 можно получить путем обработки пиридонов 13 с помощью POCl3. Если R2 означает Н, то для соединений типа 14 замещение в этом положении можно осуществить с помощью электрофильного галогенирования, ацилирования и различных других способов электрофильного ароматического замещения.
Введение N7-аминной функциональной группы можно осуществить путем региоселективного замещения хлора в соединениях типа 15.
Примеры получения
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1:
Figure 00000351
СТАДИЯ А:
Figure 00000352
Используют методику, описанную в патенте Германии DE 19834047 А1, р 19. К раствору KOtBu (6,17 г, 0,055 моль) в безводном ТГФ (40 мл) по каплям прибавляют раствор циклопропилацетонитрила (2,0 г, 0,025 моль) и этилформиата (4,07 г, 0,055 моль) в безводном ТГФ (4 мл). Сразу же образуется осадок. Эту смесь перемешивают в течение 12 ч. Ее концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с Et2O (50 мл). Полученный остаток декантируют и промывают с помощью Et2O (2×50 мл) и Et2O удаляют из остатка в вакууме. Остаток растворяют в холодной Н2О (20 мл) и значение рН доводят до 4-5 с помощью 12 н. HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×50 мл). Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме и получают альдегид в виде желтовато-коричневой жидкости.
Стадия В:
Figure 00000353
Продукт, полученный в примере получения 1, стадия А (2,12 г, 0,0195 моль), NH2NH2·H2O (1,95 г, 0,039 моль) и 1,8 г (0,029 моль) ледяной CH3CO2H (1,8 г, 0,029 моль) растворяют в EtOH (10 мл). Его кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрируют в вакууме. Остаток диспергируют в CH2Cl2 (150 мл) и значение рН доводят до 9 с помощью 1 н. NaOH. Органический слой промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме и получают продукт в виде воскообразного оранжевого твердого вещества.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 2-4:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 1, только используя нитрил, приведенный в столбце 2 таблицы 2, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 2:
ТАБЛИЦА 2
Пример получения Столбец 2 Столбец 3
2
Figure 00000354
Figure 00000355
3
Figure 00000356
Figure 00000357
3.10
Figure 00000358
Figure 00000359
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 4:
Figure 00000360
2-Карбоксиметоксициклопентанон (6,6 мл, 0,05 моль) в ТГФ (15 мл) по каплям прибавляют к энергично перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 4 г, 0,1 моль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0-10°С. После прекращения выделения пузырьков реакционную смесь обрабатывают при такой же температуре с помощью ClCOOMe (7,8 мл, 0,1 моль) в ТГФ (15 мл). Полученную почти белую суспензию перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и 30 мин при кипячении с обратным холодильником. За протеканием реакции следят с помощью ТСХ по исчезновению исходного вещества. Реакцию осторожно останавливают водой и реакционную смесь подвергают распределению в воронке между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. После встряхивания и разделения органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя с помощью 5% и затем 10% этилацетата в гексане. Получают 9,4 г бесцветного масла с выходом 94%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,90 (s, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 2,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 5:
Figure 00000361
К раствору диизопропиламида лития в ТГФ (2,0 н., 0,04 моль) при -65°С, по каплям прибавляют 2,2-дикарбоксиметоксициклопентанон (4 г, 0,02 моль) в ТГФ (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при такой же температуре, а затем прибавляют метилхлорформиат (1,54 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают в насыщенный раствор хлорида аммония, содержащий немного льда. Этот раствор трижды экстрагируют эфиром и объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя с помощью 30% с увеличением до 50% этилацетата в гексане. Получают 2,3 г желтоватого масла с выходом 58%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,77 (s, 6Н), 3,32 (t, 1Н), 3,60-3,10 (m, 4H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 6:
Figure 00000362
Реакции проводят по описанию в публикации (K.О.Olsen, J. Org. Chem., 1987) 52, 4531-4536). Таким образом, при перемешивании к раствору диизопропиламида лития в ТГФ при температуре от -65 до -70°С по каплям прибавляют свежеперегнанный этилацетат. Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин и хлорангидрид кислоты прибавляют в виде раствора в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -65 до -70°С в течение 30 мин и затем реакцию останавливают путем прибавления 1 н. раствора HCl. Полученной двухфазной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды. Полученную смесь разбавляют с помощью EtOAc (100 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (100 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме и получают неочищенные β-кетоэфиры, которые используют в последующих реакциях конденсации.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 7-19:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 6, только используя хлорангидриды кислот, приведенные в столбце 2 таблицы 3, получают β-кетоэфиры, приведенные в столбце 3 таблицы 3:
Figure 00000363
17
Figure 00000364
Figure 00000365
 Выход = 48
МН+=195
18
Figure 00000366
Figure 00000367
 Выход = 99
МН+=199
19
Figure 00000368
Figure 00000369
 Выход = 77%
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,42 (t, 1H), 6,68 (d, 2Н), 4,29 (q, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (t, 3H)
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 20:
Figure 00000370
К раствору кислоты в ТГФ прибавляют Et3N, а затем изобутилхлорформиат при температуре от -20 до -30°С. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре от -20 до -30°С, триэтиламингидрохлорид отфильтровывают в атмосфере аргона и фильтрат прибавляют к реакционной смеси диизопропиламид лития-EtOAc (полученной, как это описано в методике А) при температуре от -65 до -70°С. После прибавления 1 н. HCl с последующей стандартной обработкой реакционной смеси и выпаривания растворителей выделяют неочищенные β-кетоэфиры. Неочищенное вещество используют в последующих реакциях конденсации.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 21-28:
С использованием в основном таких же условий, что и описанные в примере получения 20, только используя карбоновую кислоту, приведенную в столбце 2 таблицы 4, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 4:
Figure 00000371
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 29:
Figure 00000372
Раствор 3-аминопиразола (2,0 г, 24,07 ммоль) и этилбензоилацетата (4,58 мл, 1,1 экв.) в АсОН (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество разбавляют с помощью EtOAc и отфильтровывают и получают белое твердое вещество (2,04 г, выход 40%).
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 30-73:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 29, только используя аминопиразол, приведенный в столбце 2 таблицы 5, и сложный эфир, приведенный в столбце 3 таблицы 5, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 5:
Figure 00000373
35
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
  
36
Figure 00000377
Figure 00000375
Figure 00000378
  
37
Figure 00000379
Figure 00000375
Figure 00000380
  
37.10
Figure 00000381
Figure 00000375
Figure 00000382
  
38
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
  
39
Figure 00000386
Figure 00000387
Figure 00000388
  
40
Figure 00000386
Figure 00000389
Figure 00000390
  
41
Figure 00000386
Figure 00000391
Figure 00000392
  
42
Figure 00000386
Figure 00000393
Figure 00000394
  
43
Figure 00000386
Figure 00000395
Figure 00000396
  
44
Figure 00000386
Figure 00000397
Figure 00000398
  
45
Figure 00000386
Figure 00000399
Figure 00000400
  
46
Figure 00000401
Figure 00000402
Figure 00000403
  
47
Figure 00000386
Figure 00000404
Figure 00000405
  
48
Figure 00000386
Figure 00000406
Figure 00000407
  
49
Figure 00000386
Figure 00000408
Figure 00000409
  
50
Figure 00000386
Figure 00000410
Figure 00000411
  
51
Figure 00000386
Figure 00000412
Figure 00000413
  
52
Figure 00000386
Figure 00000415
  
53
Figure 00000386
Figure 00000416
Figure 00000417
  
54
Figure 00000386
Figure 00000418
Figure 00000419
  
55
Figure 00000386
Figure 00000420
Figure 00000421
  
56
Figure 00000386
Figure 00000422
Figure 00000423
  
57
Figure 00000386
Figure 00000424
Figure 00000425
  
58
Figure 00000386
Figure 00000426
Figure 00000427
 Выход = 68 MH+=152
59
Figure 00000386
Figure 00000428
Figure 00000429
 Выход = 46 МН+=268
60
Figure 00000386
Figure 00000430
Figure 00000431
 Выход = 63 МН+=255
61
Figure 00000386
Figure 00000432
Figure 00000433
 Выход = 80 МН+=280
62
Figure 00000386
Figure 00000434
Figure 00000435
 Выход = 72 МН+=214
63
Figure 00000386
Figure 00000436
Figure 00000437
 Выход = 51 МН+=218
64
Figure 00000386
Figure 00000438
Figure 00000439
 Выход = 82 MH+=218
65
Figure 00000386
Figure 00000440
Figure 00000441
 Выход = 39 МН+=232
66
Figure 00000386
Figure 00000442
Figure 00000443
 Выход = 30 МН+=230
67
Figure 00000386
Figure 00000444
Figure 00000445
 Выход = 80 МН+=353
68
Figure 00000386
Figure 00000446
Figure 00000447
 Выход = 49 МН+=353
69
Figure 00000386
Figure 00000448
Figure 00000449
 Выход = 42 МН+=353
70
Figure 00000386
Figure 00000450
Figure 00000451
  
71
Figure 00000386
Figure 00000452
Figure 00000453
  
72
Figure 00000454
Figure 00000455
Figure 00000456
  
73
Figure 00000457
Figure 00000455
Figure 00000458
  
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 74:
Figure 00000459
Этилбензоилацетат (1,76 мл, 1,1 экв.) и 3-амино-4-цианопиразол (1,0 г, 9,25 ммоль) в АсОН (5,0 мл) и H2O (10 мл) кипятят с обратным холодильником 72 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и разбавляют с помощью EtOAc. Полученный осадок отфильтровывают, промывают с помощью EtOAc и сушат в вакууме (0,47 г, выход 21%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 75:
Figure 00000460
Используют методику, описанную в патенте США US №3907799. Натрий (2,3 г, 2 экв.) порциями прибавляют к EtOH (150 мл). После полного растворения натрия прибавляют 3-аминопиразол (4,2 г, 0,05 моль) и диэтилмалонат (8,7 г, 1,1 экв.) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью EtOH (100 мл) и растворяют в воде (250 мл). Полученный раствор охлаждают в бане со льдом и значение рН доводят до 1-2 с помощью концентрированной HCl. Полученную суспензию фильтруют, промывают водой (100 мл) и сушат в вакууме и получают белое твердое вещество (4,75 г, выход 63%).
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 76-78:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 75, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 6, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 6:
ТАБЛИЦА 6
Пример получения Столбец 2 Столбец 3
76
Figure 00000461
Figure 00000462
77
Figure 00000463
Figure 00000464
78
Figure 00000465
Figure 00000466
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 79:
Figure 00000467
Раствор соединения, полученного в примере получения 29 (1,0 г, 4,73 ммоль), в POCl3 (5 мл) и пиридин (0,25 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Полученную взвесь разбавляют с помощью Et2O, фильтруют и твердый остаток промывают с помощью Et2O. Объединенные промывочные растворы в Et2O охлаждают до 0°С и обрабатывают льдом. После завершения бурной реакции полученную смесь разбавляют с помощью H2O, разделяют и водный слой экстрагируют с помощью Et2O. Объединенные органические слои промывают с помощью H2O и насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют и получают бледно-желтое твердое вещество (0,86 г, выход 79%). ЖХМС:МН+=230.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 80-122:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 79, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 7, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 7:
Figure 00000468
86
Figure 00000469
Figure 00000470
 MC:MH+=272
87
Figure 00000471
Figure 00000472
  
87.10
Figure 00000473
Figure 00000474
  
88
Figure 00000475
Figure 00000476
 MC:MH+=255
89
Figure 00000477
Figure 00000478
  
90
Figure 00000479
Figure 00000480
 Выход = 65%
MC:MH+=260
91
Figure 00000481
Figure 00000482
 Выход = 35%
MC:MH+=290
92
Figure 00000483
Figure 00000484
 Выход = 32%
MC:MH+=298
93
Figure 00000485
Figure 00000486
 Выход = 45%
MC:MH+=236
94
Figure 00000487
Figure 00000488
 Выход = 100% ЖХМС:MH+=250
95
Figure 00000489
Figure 00000490
 Выход = 88%
МС: MH+=314
96
Figure 00000491
Figure 00000492
 Выход = 43%
МС:МН+=223
97
Figure 00000493
Figure 00000492
 Выход = 30%
МС:МН+=295
98
Figure 00000494
Figure 00000495
 Выход = 98%
МС:МН+=244
99
Figure 00000496
Figure 00000497
  
100
Figure 00000498
Figure 00000499
  
101
Figure 00000500
Figure 00000501
  
102
Figure 00000502
Figure 00000503
  
103
Figure 00000504
Figure 00000505
  
104
Figure 00000506
Figure 00000507
  
105
Figure 00000508
Figure 00000509
  
106
Figure 00000510
Figure 00000511
  
107
Figure 00000512
Figure 00000513
 45% выход
MC:MH+=226
108
Figure 00000514
Figure 00000515
 МС:МН+=308
109
Figure 00000516
Figure 00000517
 Выход = количественный МН+=286
110
Figure 00000518
Figure 00000519
 Выход = 50
МН+=272
111
Figure 00000520
Figure 00000521
 Выход = 85
МН+=299
112
Figure 00000522
Figure 00000523
 Выход = 97
МН+=231
113
Figure 00000524
Figure 00000525
 Выход = 45
МН+=236
114
Figure 00000526
Figure 00000527
 Выход = количественный
MH+=236
115
Figure 00000528
Figure 00000529
 Выход = 57
MH+=250
116
Figure 00000443
Figure 00000530
 Выход = 89
MH+=248
117
Figure 00000445
Figure 00000531
 Выход = 96
MH+=371
118
Figure 00000447
Figure 00000532
 Выход = 99
MH+=371
119
Figure 00000449
Figure 00000533
 Выход = 50
MH+=371
120
Figure 00000451
 Выход = 57%
ЖХМС:МН+=224
121
Figure 00000453
Figure 00000535
 Выход = 34%
ЖХМС:МН+=226
122
Figure 00000536
Figure 00000537
 Выход = 100%
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,84 (d, 2H)
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 123:
Figure 00000538
POCl3 (62 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере азота и прибавляют диметиланилин (11,4 г, 2,8 экв.) и соединение, полученное в примере получения 75 (4,75 г, 0,032 моль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и POCl3 отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (300 мл) и выливают на лед. После перемешивания в течение15 мин значение рН смеси доводят до 7-8 с помощью твердого NaHCO3. Слои разделяют и органический слой промывают с помощью H2O (3×200 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием раствора 50:50 CH2Cl2:гексаны в качестве элюента для элюирования диметиланилина. Затем элюент заменяют на раствор 75: 25 CH2Cl2:гексаны для элюирования искомого продукта (4,58 г, выход 77%). МС:MH+=188.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 124-126:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 123, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 8, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 8:
ТАБЛИЦА 8
Пример получения Столбец 2 Столбец 3
124
Figure 00000539
Figure 00000540
125
Figure 00000541
Figure 00000542
126
Figure 00000543
Figure 00000544
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 127:
Figure 00000545
Раствор соединения, полученного в примере получения 79 (0,10 г, 0,435 ммоль) в CH3CN (3 мл) обрабатывают с помощью НБС (N-бромсукцинимид) (0,085 г, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20% раствора EtOAc в гексанах в качестве элюента (0,13 г, выход 100%). ЖХМС:МН+=308.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 128-164:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 127, только используя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 9, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 9:
Figure 00000546
130
Figure 00000547
Figure 00000548
 MC:MH+=376
131
Figure 00000549
Figure 00000550
 MC:MH+=274
132
Figure 00000551
Figure 00000552
 MC:MH+=288
133
Figure 00000553
Figure 00000554
  
134
Figure 00000555
Figure 00000556
 Выход = 75%
MC:MH+=338
135
Figure 00000557
Figure 00000558
 Выход = 52%
MC:MH+=368
136
Figure 00000559
Figure 00000560
 Выход = 87%
MC:MH+=376
137
Figure 00000561
Figure 00000562
 Выход = 100%
MC:MH+=316
138
Figure 00000563
Figure 00000564
 Выход = 92%
MC:MH+=330
139
Figure 00000565
Figure 00000566
 Выход = 82%
МС:МН+=395
140
Figure 00000567
Figure 00000568
 Выход = 88%
MC:MH+=308
141
Figure 00000569
Figure 00000570
 Выход = 100%
MC:MH+=322
142
Figure 00000571
Figure 00000572
 MH+=266
143
Figure 00000573
Figure 00000574
  
144
Figure 00000575
Figure 00000576
  
145
Figure 00000577
Figure 00000578
  
146
Figure 00000579
Figure 00000580
  
147
Figure 00000581
Figure 00000582
  
148
Figure 00000583
Figure 00000584
  
149
Figure 00000585
Figure 00000586
  
150
Figure 00000587
Figure 00000588
  
151
Figure 00000589
Figure 00000590
 ЖХМС:MH+=386
152
Figure 00000591
Figure 00000592
 Выход = количественный
MH+=364
153
Figure 00000593
Figure 00000594
 Выход = количественный
MH+=353
154
Figure 00000595
Figure 00000596
 Выход = 95
MH+=378
155
Figure 00000597
Figure 00000598
 Выход = 77
MH+=311
156
Figure 00000599
Figure 00000600
 Выход количественный
MH+=314
157
Figure 00000601
Figure 00000602
 Выход = 99
MH+=328
158
Figure 00000530
Figure 00000603
 Выход = 98
MH+=326
159
Figure 00000531
Figure 00000604
 Выход = 99
MH+=449
160
Figure 00000605
Figure 00000606
 Выход = 95
MH+=449
161
Figure 00000607
Figure 00000608
 Выход = 72
MH+=449
162
Figure 00000609
Figure 00000610
 Выход = 98%
ЖХМС:МН+=302
163
Figure 00000611
Figure 00000612
 Выход = 95%
ЖХМС:МН+=305
164
Figure 00000613
Figure 00000614
 Выход = 50%
1Н ЯМР
(CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 165:
Figure 00000615
Раствор соединения, полученного в примере получения 80 (0,3 г, 1,2 ммоль), в CH3CN (15 мл) обрабатывают с помощью НХС (N-хлорсукцинимид) (0,18 г, 1,1 экв.) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником 4 ч. Дополнительное количество НХС (0,032 г, 0,2 экв.) прибавляют и полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20% раствора EtOAc в гексанах в качестве элюента (0,28 г, выход 83%). ЖХМС:МН+=282.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 166-167:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 165, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 10, получают соединение, приведенное в столбце 3 таблицы 10:
Figure 00000616
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 167.10:
Figure 00000617
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 165, только используя N-йодсукцинимид, получают указанное выше соединение.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 168:
Figure 00000618
К раствору соединения, полученного в примере получения 79 (1,0 г, 4,35 ммоль), в ДМФ (6 мл) прибавляют POCl3 (1,24 мл, 3,05 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и избыток POCl3 нейтрализуют путем прибавления льда. Полученный раствор нейтрализуют с помощью 1 н. NaOH, разбавляют с помощью H2O и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% раствора МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента (0,95 г, выход 85%). ЖХМС:MH+=258.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 169:
Figure 00000619
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 168, только используя соединение, полученное в примере получения 80, получают указанное выше соединение (0,45 г, выход 40%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 170:
Figure 00000620
К раствору продукта, полученного в примере получения 169 (0,25 г, 0,97 ммоль), в ТГФ прибавляют NaBH4 (0,041 г, 1,1 экв.) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают путем прибавления Н2О и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси 60:40 гексаны: EtOAc в качестве элюента (0,17 г, выход 69%). МС:MH+=260.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 171:
Figure 00000621
Раствор соединения, полученного в примере получения 170 (0,12 г, 0,462 ммоль), диметилсульфат (0,088 мл, 2,0 экв.), 50% NaOH (0,26 мл) и каталитическое количество Bu4NBr в CH2Cl2 (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью H2O и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 30% раствора EtOAc в гексанах в качестве элюента (0,062 г, выход 48%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 172:
Figure 00000622
К раствору PPh3 (4,07 г, 4,0 экв.) и CBr4 (2,57 г, 2,0 экв.) в CH2Cl2 (75 мл) при 0°С прибавляют соединение, полученное в примере получения 168 (1,0 г, 3,88 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20% раствора EtOAc в гексанах в качестве элюента (1,07 г, выход 67%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 173:
Figure 00000623
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 172, только используя соединение, полученное в примере получения 169, получают указанное выше соединение (0,5 г, выход 70%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 174:
Figure 00000624
Соединение, полученное в примере получения 127 (3,08 г, 10,0 ммоль), 2,0 М NH3 в 2-пропаноле (50 мл, 100,0 ммоль) и 37% водный раствор NH3 (10,0 мл) перемешивают в закрытом сосуде высокого давления при 50°С в течение 1 дня. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 3:1 CH2Cl2:EtOAc в качестве элюента. Получают бледно-желтое твердое вещество (2,30 г, 80%). ЖХМС: M+=289.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 175-180:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 174, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 11, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 11.
ТАБЛИЦА 11
Пример
получе-
ния		 Столбец 2 Столбец 3
175
Figure 00000625
Figure 00000626
176
Figure 00000627
Figure 00000628
177
Figure 00000629
Figure 00000630
178
Figure 00000631
Figure 00000632
179
Figure 00000633
Figure 00000634
180
Figure 00000635
Figure 00000636
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 181:
Figure 00000637
Соединение, полученное в примере получения 80 (0,3 г, 1,2 ммоль), K2CO3 (0,33 г, 2 экв.) и 4-аминометилпиридин (0,13 мл, 1,1 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью H2O и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% (10% NH4OH в МеОН) раствора в CH2Cl2 в качестве элюента (0,051 г, выход 40%). ЖХМС:MH+=320.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 182:
Figure 00000638
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 181, только используя соединение, описанное в примере получения 92, получают указанное выше соединение. ЖХМС:МН+=370.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 183:
Figure 00000639
К раствору соединения, полученного в примере получения 123 (0,25 г, 1,3 ммоль), в диоксане (5 мл) прибавляют iPr2NEt (0,47 мл, 2,0 экв.) и 3-аминометилпиридин (0,15 мл, 1,1 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 72 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью H2O и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают с помощью H2O и насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% раствора МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента (0,29 г, выход 83%). МС:МН+=260.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 184-187:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 183, только используя соединение, приведенное в столбце 2 таблицы 12, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 12.
Figure 00000640
187
Figure 00000641
Figure 00000642
187.1
Figure 00000643
Figure 00000644
187.11
Figure 00000645
Figure 00000646
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 188 и ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 189:
Figure 00000647
К раствору соединения, полученного в примере получения 185 (1,18 г, 3,98 ммоль), в ТГФ (35 мл) при -78°С по каплям прибавляют АГЛ (алюмогидрид лития) (4,78 мл, 1М в Et2O, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч и в это время по каплям прибавляют дополнительное количество АГЛ (2,0 мл, 1 М в Et2O, 0,42 экв.). Реакционную смесь перемешивают еще 1,25 ч и реакцию останавливают путем прибавления насыщенного раствора Na2SO4 (8,5 мл). Реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc (23 мл), H2O (2 мл) и СН3ОН (50 мл). Полученную взвесь фильтруют через слой целлита. Целлит промывают с помощью СН3ОН и фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием раствора CH2Cl2:СН3ОН (93:7) в качестве элюента и получают альдегид в качестве первого элюирующегося продукта и спирт в качестве второго элюирующегося.
Пример получения 188: (альдегид): 0,4 г, выход 39%. МС:МН+=254.
Пример получения 189: (спирт): 0,25 г, выход 24%. МС: MH+=256.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 190:
Figure 00000648
К раствору соединения, полученного в примере получения 188 (0,075 г, 0,30 ммоль), в ТГФ (2,0 мл) при 0°С по каплям прибавляют CH3MgBr (0,3 мл, 3,0 М раствор в Et2O, 3,0 экв.). Полученный раствор перемешивают при 0°С еще 1,5 ч, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Прибавляют дополнительное количество CH3MgBr (0,15 мл, 3,0 М в Et2O, 1 экв.) и полученный раствор перемешивают еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают путем прибавления насыщенного раствора NH4Cl. Полученный раствор разбавляют с помощью CH2Cl2 и H2O и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием раствора CH2Cl2: СН3ОН (90:10) в качестве элюента (0,048 г, выход 60%). МС:МН+=270.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 191:
Figure 00000649
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 190, только используя соединение, полученное в примере получения 185, и используя избыток MeMgBr (5 экв.), получают указанное выше соединение.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 192:
Figure 00000650
Соединение, полученное в примере получения 181 (0,29 г, 0,91 ммоль), BOC2O (0,22 г, 1,1 экв.) и ДМАП (4-диметиламинопиридин) (0,13 г, 1,1 экв.) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Прибавляют дополнительное количество BOC2O (0,10 г, 0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% раствора (10% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2 в качестве элюента (0,35 г, выход 91%). ЖХМС:MH+=420.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 193:
Figure 00000651
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 192, только используя соединение, полученное в примере получения 183, получают указанное выше соединение. МС:МН+=360.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 193.10:
Figure 00000652
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 192, только используя соединение, полученное в примере получения 184.1, получают указанное выше соединение. МС:МН+=454.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 194:
Figure 00000653
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 192, только используя указанное выше соединение, полученное в примере получения 187.11, получают указанное выше соединение (0,223 г, выход 88%). МС:MH+=528.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 195:
Figure 00000654
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 127, только используя соединение, полученное в примере получения 192, получают указанное выше соединение (0,38 г, выход 95%). ЖХМС:MH+=498.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 196:
Figure 00000655
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 195, только используя соединение, полученное в примере получения 193, получают указанное выше соединение (0,3 г, выход 83%). МС: MH+=438.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 197:
Figure 00000656
Раствор соединения, полученного в примере получения 195 (0,15 г, 0,3 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,073 г, 2,0 экв.), K3PO4 (0,19 г, 3,0 экв.) и Pd (PPh3)4 (0,017 г, 5 мол.%) кипятят с обратным холодильником в ДМЭ (16 мл) и H2O (4 мл) 7 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью H2O (10 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 2,5% раствора (10% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2 в качестве элюента (0,16 г, выход 100%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 198:
Figure 00000657
К раствору 4-аминометилпиридина (1,41 мл, 13,87 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) прибавляют BOC2O (3,3 г, 1,1 экв.) и ТЭА и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью H2O (50 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5% раствора (10% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2 в качестве элюента и получают желтое твердое вещество (2,62 г, выход 91%). ЖХМС:МН+=209.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 199:
Figure 00000658
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 198, только используя 3-аминометилпиридин, получают указанное выше соединение в виде желтого масла (2,66 г, выход 92%). ЖХМС:МН+=209.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 200:
Figure 00000659
К раствору соединения, полученного в примере получения 198 (0,20 г, 0,96 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°С прибавляют м-ХПБК (м-хлорпероксибензойная кислота) (0,17 г, 1,0 экв.) и полученный раствор перемешивают при 0°С 2 ч и хранят при 4°С в течение ночи и в это время реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью H2O и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 10% раствора (10% NH4OH в МеОН) в качестве элюента. ЖХМС:МН+=255.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 201:
Figure 00000660
Раствор оксона (58,6 г) в H2O (250 мл) по каплям прибавляют к соединению, полученному в примере получения 199 (27 г, 0,13 моль), и NaHCO3 (21,8 г, 2,0 экв.) в МеОН (200 мл) и H2O (250 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (500 мл) и фильтруют. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают белое твердое вещество (21,0 г, выход 72%). МС:MH+=255.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 202:
Figure 00000661
Соединение, полученное в примере получения 200 (0,29 г, 1,29 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в 4 М HCl в диоксане (0,97 мл) 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и используют без дополнительной очистки. ЖХМС:MH+=125.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 203:
Figure 00000662
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 202, только используя соединение, полученное в примере получения 201, получают указанное выше соединение. ЖХМС:МН+=125.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 204:
Figure 00000663
К 4-N-трет-Бутоксикарбониламинопиперидину (0,8 г, 4,0 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С прибавляют ТЭА (1,40 мл, 2,5 экв.) и 3-трифторметилбензоилхлорид (1,05 г, 1,25 экв.). Полученный раствор перемешивают 15 мин и нагревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 и промывают с помощью 5% Na2CO3 (2×100 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют, концентрируют и получают бледно-желтое твердое вещество (количественный выход неочищенного вещества).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 205:
Figure 00000664
К раствору соединения, полученного в примере получения 204 (1,0 г, 2,76 ммоль), в CH2Cl2 (15 мл) при 0°С прибавляют ТФА (8 мл) и полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в Na2CO3 (40 г) и прибавляют Н2О (400 мл) и полученную смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20% раствора (7 н. NH3 в МеОН) в CH2Cl2 в качестве элюента (0,6 г, выход 82%).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 206:
Figure 00000665
СТАДИЯ А:
К раствору 6-хлорникотинамида (1 г, 6,39 ммоль) в изоамиловом спирте (15 мл) при комнатной температуре прибавляют Na2CO3 (0,81 г, 7,67 ммоль), а затем метокси-этиламин (0,67 мл, 7,67 ммоль). Смесь нагревают при 130°С в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через средний фильтр из пористого стекла. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество растирают с Et2O (2×10 мл). Неочищенное твердое вещество помещают в высокий вакуум и получают 1,2 г (96%) светло-желтого твердого вещества. М+Н=196.
СТАДИЯ В:
К раствору амида (1,2 г, 6,12 ммоль), полученного в примере получения 206, стадия А, в ТГФ (5 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин прибавляют раствор ВН3-ТГФ (43 мл; 43 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Смесь охлаждают до 0°С и последовательно обрабатывают с помощью 6 М HCl (35 мл), воды (30 мл) и МеОН (150 мл). Смесь перемешивают в течение 8 ч и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирают с МеОН, концентрируют при пониженном давлении, помещают в высокий вакуум и получают 1,6 г (82%) белого твердого вещества в виде дигидрохлорида. М+Н (свободное основание) = 182,0. Это вещество используют в неочищенном виде при сочетании с аддуктами 7-Cl.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 207-211:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 206, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 13, получают амины, приведенные в столбце 3 таблицы 13:
ТАБЛИЦА 13
Пример получения Столбец 2 (амин) Столбец 3 (амин) Соединение M+H (свободное основание)
207
Figure 00000666
Figure 00000667
 M+H=138
208
Figure 00000668
Figure 00000669
 M+H=152
209
Figure 00000670
Figure 00000671
 M+H=178
210
Figure 00000672
Figure 00000673
 М+Н=195
211
Figure 00000674
Figure 00000675
 M+H=207
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 212:
Figure 00000676
Указанное выше соединение получают по методикам, описанным в WO 91/18904.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 213:
Figure 00000677
Указанное выше соединение получают по методикам, описанным в US 6180627 В1.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 214:
Figure 00000678
Известный амин получают так, как описано в публикации J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 215:
Figure 00000679
Известный амин получают так, как описано в публикации J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 216:
Figure 00000680
СТАДИЯ А:
Раствор альдегида (50 г, 0,41 моль) [WO 0232893] в МеОН (300 мл) охлаждают до 0°С и осторожно обрабатывают с помощью NaBH4 (20 г, 0,53 моль, 6 порциями) в течение 20 мин. Затем реакционной смеси дают нагреться до 20°С и ее перемешивают в течение 4 ч. Смесь повторно охлаждают до 0°С, реакцию осторожно останавливают насыщенным водным раствором NH4Cl и концентрируют. Флэш-хроматография (5-10% 7 н. NH3-МеОН/CH2Cl2) дает первичный спирт (31 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.
СТАДИЯ В:
Взвесь спирта (31 г, 0,25 моль), полученного в примере получения 216, стадия А, в CH2Cl2 (500 мл) охлаждают до 0°С и медленно обрабатывают с помощью SOCl2 (55 мл, 0,74 моль) в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Вещество концентрируют, диспергируют в ацетоне и затем фильтруют. Полученное бежевое твердое вещество сушат в течение ночи в вакууме (38,4 г, 52%, соль с HCl).
СТАДИЯ С:
В пробирку высокого давления объемом 15 мл, содержащую стержень для перемешивания, прибавляют хлорид (150 мг, 0,83 ммоль), полученный в примере получения 216, стадия В, а затем 7 М NH3/МеОН (10 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего смесь концентрируют при пониженном давлении и получают светло-желтое твердое вещество (0,146 г, 83%). М+Н (свободное основание) = 140.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 217:
Figure 00000681
Указанное выше соединение получают по методикам, описанным в WO 00/26210.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 218:
Figure 00000682
Указанное выше соединение получают по методикам, описанным в WO 99/10325.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 219:
Figure 00000683
Известный аминдигидрохлорид получают по методикам, описанным в WO 02/64211.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 220:
Figure 00000684
Указанное выше соединение получают по методикам, описанным в WO 02/64211.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 221:
Figure 00000685
Известный первичный спирт получают в соответствии с WO 00/37473 и превращают в искомый амингидрохлорид аналогично тому, как это описано в примере получения 220, в соответствии с WO 02/064211.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 222:
Figure 00000686
СТАДИЯ А:
К раствору альдегида (WO 02/32893) (0,46 г, 2,07 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл/2 мл) при 0°С одной порцией прибавляют NaBH4 (94 мг, 2,48 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и разбавляют насыщенным водным раствором NH4Cl (3 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×5 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (1×5 мл), сушат (Na2SO4) и фильтруют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают 417 мг (выход 90%) белого твердого вещества. М+Н=225.
СТАДИЯ В:
К неочищенному спирту, полученному в примере получения 222, стадия А (0,4 г, 1,78 ммоль), в CH2Cl2 (4 мл) прибавляют SOCl2 (0,65 мл, 8,91 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают 407 мг (94%) светло-желтого твердого вещества. М+Н=243. Неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.
СТАДИЯ С:
К раствору неочищенного хлорида, полученного в примере получения 222, стадия В (0,33 г, 1,36 ммоль), в пробирке высокого давления прибавляют 7 М NH3/МеОН (35 мл) и смесь перемешивают в течение 72 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и получают 257 мг (85%) белого полужидкого вещества. М+Н (свободное основание) = 224.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 223:
Figure 00000687
В круглодонную колбу, в которую помещен амингидрохлорид (0,24 г, 1,1 ммоль), полученный в примере получения 222, и стержень для перемешивания, прибавляют 4 н. HCl/диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении и растирают с CH2Cl2 (3×5 мл). Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают с помощью Et2O (2×5 мл), сушат в высоком вакууме и получают 0,19 г (91%) искомого соединения в виде дигидрохлорида. М+Н (свободное основание) = 124.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 224:
Figure 00000688
Pd(PPh3)4 (0,404 г, 0,35 ммоль) прибавляют к дегазированному раствору 4-цианбензолбороновой кислоты (1,029 г, 7 ммоль) и 2-бромпиридина (1,11 г, 7 ммоль) в 75 мл ацетонитрила. К реакционной смеси прибавляют 0,4 М раствор карбоната натрия (35 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником при 90°С в атмосфере Ar в течение 24 ч (за протеканием реакции следят с помощью ТСХ). Реакционную смесь охлаждают и водный слой отделяют. Органический слой, содержащий продукт и истощенный катализатор, смешивают с силикагелем (15 г) и концентрируют досуха. 4-(2-Пиридил)-бензонитрил выделяют с помощью хроматографии на колонке (0,850 г, 68%). ЖХМС:МН+=181; 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H).
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 225-228:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 224, только используя бромиды, приведенные в столбце 2 таблицы 14, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 14.
Figure 00000689
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 229:
Figure 00000690
Раствор ВН3-ТГФ (1 М, 24 мл, 5 экв.) при перемешивании медленно прибавляют к раствору 4-(2-пиридил)-бензонитрила (0,85 г, 4,72 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере Ar и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение примерно 12 ч. Раствор охлаждают до 0°С с помощью воды со льдом. К холодной реакционной смеси по каплям прибавляют метанол (15 мл) и перемешивают в течение 1 ч для разрушения избытка ВН3. К реакционной смеси медленно прибавляют HCl-метанол (1 М, 10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Раствор концентрируют досуха и остаток растворяют в 25 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления всего непрореагировавшего вещества. Водный раствор нейтрализуют с помощью твердого карбоната калия до рН 10-11. Образовавшийся таким образом свободный амин экстрагируют эфиром, сушат над карбонатом калия (0,45 г, 50%). ЖХМС:МН+=185; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H).
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 230-233:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 229, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 15.
Figure 00000691
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 234:
Figure 00000692
Стадия А:
Смесь 4-фторбензонитрила (3 г, 25 ммоль) и имидазолилнатрия (2,48 г, 27,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере Ar в течение 12 ч. За протеканием реакции следят с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют с помощью 50 мл воды и перемешивают. Водную смесь экстрагируют с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты в EtOAc сушат над безводным MgSO4, концентрируют и 4-(1-имидазолил)-бензонитрил выделяют с помощью хроматографии на колонке (3,6 г, 78%). ЖХМС:МН+=170; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
Стадия В:
4-(1-Имидазолил)-бензонитрил (1 г, 5,92 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (10 мл) и при перемешивании по каплям прибавляют к раствору АГЛ-ТГФ (1 М в ТГФ, 18 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ar в течение 2 ч и за протеканием реакции следят с помощью ТСХ. Смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают, по каплям прибавляя насыщенный раствор Na2SO4-H2O. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют для удаления солей лития. Фильтрат сушат над безводным MgSO4, концентрируют и получают 4-(1-имидазолил)-бензиламин (0,8 г, 80%). ЖХМС:МН+=174.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 235:
Figure 00000693
Смесь 4-(5-оксазолил)бензойной кислоты (1,0 г, 5,46 ммоль) и Et3N (552 мг, 5,46 ммоль) в 25 мл ТГФ охлаждают до 0°С и по каплям прибавляют ClCOOi-Bu (745 мг, 5,46 ммоль). После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 мин и затем водный раствор NH4OH (0,63 мл 28% раствора, 10,46 ммоль) прибавляют. После перемешивания в течение ночи растворитель выпаривают, остаток растворяют в воде и подщелачивают до рН 9. Осадившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат над P2O5 в вакуум-эксикаторе и получают 500 мг (48%) 4-(5-оксазолил)-бензамида: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,50 (s, 1Н), 8,20-7,80 (m, 5H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 236:
Figure 00000694
Суспензию 4-(5-оксазолил)бензамида (500 мг, 2,657 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ охлаждают до 0°С и прибавляют 10 мл 1 М ВН3.ТГФ (10,00 ммоль). Содержимое кипятят с обратным холодильником в течение ночи и избыточный боран разрушают, по каплям прибавляя метанол. Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают метанольным раствором HCl для разложения комплекса амин-боран. После выпаривания метанола остаток растворяют в воде, подщелачивают до рН 10 и продукт экстрагируют с помощью ДХМ (дихлорметан). Слой, содержащий ДХМ, сушат (K2СО3) и растворитель удаляют и получают 150 мг (32%) 4-(5-оксазолил)бензиламина: 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (s, 1Н), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1Н), 3,90 (s, 2H).
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 237-239:
С помощью в основном таких же методик, что и приведенные выше, соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 16, восстанавливают с помощью методики, указанной в столбце 3 таблицы 16, и получают амин, указанный в столбце 4 таблицы 16.
ТАБЛИЦА 16
Пример
получе-ния		 Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
237
Figure 00000695
 BH3
Figure 00000696
 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,15-6,90 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 1,45 (s, 2H)
238
Figure 00000697
 H2
Figure 00000698
 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,70 (bs, 2H)
239
Figure 00000697
 BH3
Figure 00000699
  
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 240:
Figure 00000700
Получают по литературной методике (РСТ Int. Appl, WO 0105783): 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 2 H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (bs, 2H).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 241:
3-(Аминометил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000701
A. 3-(трет-Бутиксикарбониламинометил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000702
3(R/S)-(трет-Бутоксикарбониламинометил)пиперидин (3 г, 14,0 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (50 мл) и прибавляют триметилсилилизоцианат (9,68 г, 11,4 мл, 84,0 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона при 25°С в течение 68 ч. Прибавляют дополнительное количество триметилсилилизоцианата (4,84 г, 5,7 мл, 42,0 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение всего 90 ч. Смесь выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (30×5 см) с использованием 2% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)пиперидин-1-карбоксамид (3,05 г, 85%): МСББА (масс-спектроскопия с бомбардировкой быстрыми атомами): m/z 258,1 (MH+); МСББА-ВР (МСББА высокого разрешения): m/z 258,1816 (МН+). Рассчитано для C12H24O3N3: m/z 258,1818; δH (CDCl3) 1,22 91Н, m, CH2), 1,42 (9H, s,
Figure 00000703
), 1,48 (1Н, m, CH2), 1,67 (2H, m, СН2), 1,78 (1Н, m, СН), 2,80 (1Н, m, CH2), 2,99, 3H, m, CH2), 3,59 (1Н, m, CH2O 3,69 (1Н, m, CH2), 4,76 (2H, bm, CONH2) и 4,98 млн-1 (1Н, bm, NH); δC (CDCl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5; СН2: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1, 47,8; СН: 36,5; С: 79,4, 156,3, 158,5.
В. 3-(Аминометил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000704
3-(трет-Бутоксикарбониламинометил)пиперидин-1-карбоксамид (150 мг, 0,583 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 241 выше, стадия А) растворяют в метаноле (3 мл). 10% серную кислоту в 1,4-диоксане (7,9 мл) прибавляют и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют метанолом и прибавляют смолу BioRad AG1-X8 (OH--форма) до установления щелочной реакции. Смолу отфильтровывают, промывают метанолом, выпаривают досуха и хромато-графируют на колонке с силикагелем (15×2 см) с использованием дихлорметана, а затем 15% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксамид (80 мг, 87%): МСББА: m/z 158,1 (MH+); МСББА-ВР: m/z 158,1294 (МН+). Рассчитано для C7H16N3O: m/z 158,1293; δH (CDCl3 + капля CD3OD) 1,20 (1Н, m, СН2), 1,48 (1Н, m, СН2), 1,60 (1Н, m, CH), 1,68 (1Н, m, CH2), 1,83 (1Н, m, СН2), 2,64 (bm, 2H,
Figure 00000705
), 2,82 (1Н, m, СН2), 3,02 (1Н, m, СН2), 2,98 (2H, m, CH2), 3,70 (1Н, m,
Figure 00000706
), 3,78 (1Н, m,
Figure 00000707
) и 5,24 млн-1 (1Н, bs, NH); δC (CDCl3 + капля CD3OD) СН2: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 242:
3-(2-Аминометил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000708
А. 3-(2-трет-Бутоксикарбониламинометил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000709
3-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин (500 мг, 2,19 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) и прибавляют триметилсилилизоцианат (2,96 мл, 21,9 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона при 25°С в течение 3,35 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют, выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 5% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид (417,7 мг, 70%): МСББА: m/z 272,0 (MH+); МСББА-ВР: m/z 272,1979 (МН+). Рассчитано для С13Н26О3: m/z 272,1974; δH (CDCl3) 1,16 (1Н, m, CH2), 1-30-1,60 (5H, m, CH/CH2), 1,46 (9H, s,
Figure 00000703
), 1,68 (1Н, m, СН2), 1,84 (1Н, m, CH2), 2,54 (1Н, dd, CH2), 2,73 (1Н, m, СН2), 3,08 (1Н, m, CH2), 3,42 (1Н, m, CH2), 4,02 (1Н, m, СН2), 4,10 (1Н, m, CH2), 4,84 (1Н, m, NH) и 4,96 млн-1 (2Н, bm, CONH2); δC (CDCl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; СН: 32,9; С: 79,5, 156,4, 158,2.
В. 3-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000710
3-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид (392,7 мг, 1,45 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 242, стадия А) растворяют в метаноле (7,5 мл) и прибавляют 10% серную кислоту в 1,4-диоксане (19,5 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1,25 ч. Смесь разбавляют метанолом и прибавляют смолу BioRad AG1-X8 (OH--форма) до установления щелочной реакции. Смолу отфильтровывают, промывают метанолом, выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (30×2,5 см) с использованием 15% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид (233 мг, 94%): МСББА: m/z 172,1 (МН+);
МСББА-ВР: m/z 172,1444 (MH+). Рассчитано для C8H18N3O: m/z 172,1450; δH (CDCl3+3% CD3OD) 1,14 (1Н, m, CH2), 1,40 (2Н, m, CH2), 1,49 (1Н, m, СН), 1,58 (1Н, m, CH2), 1,69 (1Н, m, CH2), 1,85 (1Н, m, CH2), 2,55 (1Н, m, CH2), 2,67 (5Н, m, CH2/NH2), 2,76 (1Н, bm, CH2), 2,84 (1Н, m, CH2) и 3,82 млн-1 (2Н, m, CONH2); δС (CDCl3 + 3% CD3OD) CH2: 24,8, 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; СН: 33,4.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 243:
4-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000711
А. 4-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000712
4-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин (500 мг, 2,19 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) и прибавляют триметилсилилизоцианат (2,96 мл, 21,9 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона при 25°С в течение 3,25 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют, выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 5% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид (308,2 мг, 52%): МСББА: m/z 272,0 (MH+); МСББА-ВР: m/z 272,1965 (MH+). Рассчитано для C13H26O3N3: m/z 272,1974; δH (CDCl3) 1,20 (2Н, m, СН2), 1,47 (9Н, s,
Figure 00000703
), 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH2), 1,75 (2Н, m, CH2), 2,82 (2Н, m, CH2), 3,19 (2Н, m, CH2), 3,96 (2Н, m, CH2), 4,64 (2Н, m, CH2) и 4,70 млн-1 (1Н, bm, NH); δC (CDCl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; СН: 33,4; С: 79,2, 156,7, 158,1.
А. 3-(2-Аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид
Figure 00000713
4-(2-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)пиперидин-1-карбоксамид (283,3 мг, 1,04 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 243, стадия А) растворяют в метаноле (5,4 мл) и прибавляют 10% серную кислоту в 1,4-диоксане (14,2 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1,25 ч. Смесь разбавляют метанолом и прибавляют смолу BioRad AG1-X8 (OH--форма) до установления щелочной реакции. Смолу отфильтровывают, промывают метанолом, выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (30×2,5 см) с использованием 15% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид (170 мг, 95%); МСББА: m/z 172,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 172,1442. Рассчитано для C8H18N3O: m/z 172,1450; 5н (CDCl3+3% CD3OD) 1,16 (2H, m, CH2), 1,43 (2Н, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2Н, m, CH2), 2,70-2,85 (8H, m, CH2) и 3,92 млн-1 (2Н, m, CONH2); δC (CDCl3+3% CD3OD) CH2: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 244:
3-(Аминометил)-1-метилпиперидин
Figure 00000714
А. 3-(Бромметил)-1-метилпиперидин
Figure 00000715
3-(Гидроксиметил)-1-метилпиперидин (2 г, 15,5 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (32 мл) и прибавляют безводный пиридин (2,02 мл, 24,8 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. Прибавляют дибромтрифенилфосфоран (8,49 г, 20,2 ммоль) при 0°С, смеси дают нагреться до 25°С и перемешивают в течение 94 ч. Смесь выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30×5 см) с использованием градиентного элюирования дихлорметаном, 35% диэтилового эфира в дихлорметане и 5-10% метанола в дихлорметане в качестве элюента и получают 3-(бромметил)-1-метилпиперидин (3,13 г, 100%): МСББА: m/z 192,1 (МН+); δН (CDCl3) 1,52 (1H, m, CH2), 1,99 (2Н, m, CH2), 2,43 (1H, m, CH2), 2,75 (2Н, m, CH2), 2,82 (1H, m, CH), 2,86/2,88 (3H, s, NCH3), 3,42/3,49 (2Н, dd,
Figure 00000716
) и 3,56 млн-1 (2Н, m, CH2); δС (CDCl3) СН3: 44,3; CH2: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.
А. 3-(Ди-трет-бутоксикарбониламинометил)-1-метилпиперидин
Figure 00000717
3-(Бромметил)-1-метилпиперидин (1,5 г, 7,81 ммоль) (полученный выше в примере получения 244, стадия А) и ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (1,697 г, 7,81 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (25 мл). Прибавляют карбонат цезия (5,1 г, 15,6 ммоль) и йодид лития (52 мг, 0,391 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С в течение 20 ч. Смесь выпаривают досуха и остаток подвергают распределению между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30×5 см) с использованием 3% метанола в дихлорметане в качестве элюента и получают 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-1-метилпиперидин (1,331 г, 52%): МСББА: m/z 329,2 (MH+); МСББА-ВР: m/z 329,2438 (МН+). Рассчитано для C17H33N2O4: m/z 329,2440; δН (CDCl3) 1,10 (1Н, m, CH2), 1,54 (18Н, s, -СООС(СН3)3), 1,86 (2Н, m, CH2), 2,01 (1Н, m, СН2), 2,19 (1Н, m, CH), 2,34 (2Н, bm, CH2), 2,59 (3H, -NCH3), 3,19 (2Н, m, CH2) и 3,52/3,52 млн-1 (2Н, -CH2N-); δC (CDCl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5.
А. 3-(Аминометил)-1-метилпиперидин
Figure 00000718
3-(Ди-трет-бутоксикарбониламино)-1-метилпиперидин (500 мг, 1,52 ммоль) (полученный выше в примере получения 244, стадия В) растворяют в метаноле (7,5 мл) и прибавляют 10% (об./об.) серную кислоту в 1,4-диоксане (19,75 мл). Раствор перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Прибавляют метанол (300 мл), а затем смолу BioRad AG1-X8 (OH--форма) до установления рН, равного ~10. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (2×200 мл). Объединенные элюаты выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30×2,5 см) с использованием 10% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 3-(аминометил)-1-метилпиперидин (69,2 мг, 35%): МСББА: m/z 129,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 129,1392 (MH+). Рассчитано для C7H17N2: m/z 129,1392; δH (CDCl3) 0,90 (2Н, m, СН2), 1,65 (2Н, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1Н, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH2), 2,30 (3Н, s, -NCH3), 2,64 (2Н, m, CH2), 2,82 (1H, m,
Figure 00000719
) и 2,92 млн-1 (1H, m,
Figure 00000720
); δC (CDCl3) СН3: 46,7; СН2: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 245:
4-(Аминометил)-1-метилпиперидин
Figure 00000721
A. 1-Метилизонипекотамид
Figure 00000722
Изонипекотамид (10 г, 78,0 ммоль) растворяют в дистиллированной воде (100 мл) и прибавляют 37% водный раствор формальдегида (7,6 мл, эквивалент 2,81 г НСНО, 93,6 ммоль). В атмосфере аргона прибавляют влажный 10% Pd-C (8 чайных ложек) и смесь гидрируют при 25°С и давлении 50 фунт-сила/дюйм2 в течение 43 ч. Катализатор отфильтровывают через целлит и последний промывают водой и метанолом. Объединенные фильтраты выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (60×5 см) с использованием 8%-10%-20% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 1-метилизонипекотамид (7,15 г, 64%): МСББА: m/z 143,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 143,1184 (МН+). Рассчитано для C7H15N2O: m/z 143,1184; δH (d6-ДМСО) 1,50/1,57 (4Н, m, СН2), 1,76/1,94 (4Н, m, СН2), 2,10 (3Н, s, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) и 6,68/7,18 млн-1 (2Н, m, CONH2); δC (d6-ДМСО) СН3: 41,2; СН2: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; С: 176,7.
В. 4-(Аминометил)-1-метилпиперидин
Figure 00000723
1-Метилизонипекотамид (6,75 г, 47,5 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 245, стадия А) растворяют в безводном ТГФ (350 мл) и полученную смесь при перемешивании порциями прибавляют к взвеси алюмогидрида лития (1,8 г, 47,5 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем нагревают при 66°С в течение 25 ч в атмосфере азота, к смеси при 0°С при перемешивании по каплям прибавляют дистиллированную воду (1,88 мл), а затем 20% водный раствор гидроксида натрия (1,42 мл) и затем дистиллированную воду (6,75 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают с помощью ТГФ и дихлорметана. Объединенные фильтраты выпаривают досуха и хроматографируют на колонке с силикагелем (30×5 см) с использованием 15%-20% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 4-(аминометил)-1-метилпиперидин (0,678 г, 11%): МСББА: m/z 129,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 129,1389 (MH+). Рассчитано для C7H17N2: m/z 129,1392; δH (d6-ДМСО): 2,08 млн-1 (3Н, s, -NCH3); δC (d6-ДМСО): СН3: ниже пиков ДМСО; CH2: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 246:
3-(Аминометил)бензонитрил
Figure 00000724
А. 3-(Ди-трет-бутоксикарбониламино)бензонитрил
Figure 00000725
3-(Бромметил)бензонитрил (5 г, 25,5 ммоль) и ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (5,54 г, 25,5 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (50 мл) и прибавляют карбонат цезия (16,62 г, 25,5 ммоль) и йодид лития (170,5 мг, 1,275 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 22 ч и реакционную смесь обрабатывают, как это описано выше в примере получения 89, стадия В. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (60×5 см) с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента и получают 3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)бензонитрил (7,39 г, 87%): МСББА: m/z 333,2 (MH+); МСББА-ВР: m/z 333,1815 (МН+). Рассчитано для C18H25N2O4: m/z 333,1814; δH (CDCl3) 1,52 (18Н, s, -СООС(СН3)3), 4,84 (2Н, s, CH2), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,60 (2Н, m, Ar-H) и 7,65 млн-1 (1Н, m, Ar-H); δC (CDCl3) СН3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5.
В. 3-(Аминометил)бензонитрил
Figure 00000726
3-(Ди-трет-бутоксикарбониламино)бензонитрил (2 г, 6,0 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 246, стадия А) растворяют в метаноле (30 мл) и прибавляют 10% (об./об.) (10% серную кислоту в 1,4-диоксане) (79 мл). Раствор перемешивают при 25°С в течение 0,25 ч и обрабатывают, как это описано выше в примере получения 89, стадия С). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 3% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают искомое соединение (651,4 мг, 82%): МСББА: m/z 133,1 (MH+); МСББА-ВР: m/z 133,0762 (МН+). Рассчитано для C8H9N2: m/z 133,0766; δH (CDCl3) 2,57 (2Н, s,
Figure 00000727
), 3,92 (2Н, s,
Figure 00000720
), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2Н, m, Ar-H) и 7,64 млн-1 (1H, m, Ar-Н); δC (CDCl3) СН2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 247:
4-(Аминометил)бензонитрил
Figure 00000728
А. 3-(Ди-трет-бутоксикарбониламинометил)бензонитрил
Figure 00000729
4-(Бромметил)бензонитрил (5 г, 25,5 ммоль) и ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (5,54 г, 25,5 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (50 мл) и прибавляют карбонат цезия (16,62 г, 25,5 ммоль) и йодид лития (170,5 мг, 1,275 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 23 ч и реакционную смесь обрабатывают, как это описано выше в примере получения 244, стадия В. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50×5 см) с использованием 5% этилацетата в гексане в качестве элюента и получают 4-(ди-трет-бутоксикарбониламинометил)бензонитрил (7,07 г, 83%): МСББА: m/z 333,2 (MH+); МСББА-ВР: m/z 333,1816 (МН+). Рассчитано для C18H25N2O4: m/z 333,1814; δH (CDCl3) 1,45 (18H, s, -СООС(СН3)3), 4,81 (2Н, s, СН2), 7,37 (2Н, d, Ar-H) и 7,62 млн-1 (2Н, d, Ar-H); δC (CDCl3) СН3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; СН2: 49,2; СН: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; С: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.
В. 4-(Аминометил)бензонитрил
Figure 00000730
4-(Ди-трет-бутоксикарбониламинометил)бензонитрил (2 г, 6,0 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 247, стадия А) растворяют в ТФА (4 мл) и раствор перемешивают при 25°С в течение 0,25 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют с помощью 1 н. гидроксида натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 3% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают 4-(аминометил)бензонитрил (108 мг, 68%): МСББА: m/z 133,1 (MH+); МСББА-ВР: m/z 133,0764 (MH+). Рассчитано для C8H9N2: m/z 133,0766; δH (CDCl3) 2,04 (2Н, s,
Figure 00000731
), 3,89 (2H, s,
Figure 00000720
), 7,40 (2H, d, Ar-H) и 7,59 млн-1 (2H, d, Ar-H); δC (CDCl3) СН2: 45,7; СН: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; С: 110,6, 118,9, 148,0.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 248:
Figure 00000732
К раствору (1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламина (1,5 г, 7,84 ммоль) в МеОН (50 мл) при комнатной температуре прибавляют 10% Pd/C (влажность 50%, 1,0 г), а затем по каплям прибавляют концентрированную HCl (0,7 мл). Смесь перемешивают при подаче Н2 из баллона в течение 14 ч и катализатор отфильтровывают через слой целлита. Слой целлита промывают с помощью МеОН (2×10 мл) и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,97 г (90%) белого полужидкого вещества; М+Н (свободное основание) = 102.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 249-251:
Аналогично примеру получения 248 защищенные бензильной группой циклоалкиламины (столбец 2) превращают в искомые производные аминоциклоалканолгидрохлорида (столбец 3), приведенные в таблице 17.
ТАБЛИЦА 17
При-
мер		 Столбец 2 (амин) Столбец 3
(методика расщепления)		 Соединение М+Н
249
Figure 00000733
Figure 00000734
 M+H=102 (свободное основание)
250
Figure 00000735
Figure 00000736
 М+Н=116 (свободное основание)
251
Figure 00000737
Figure 00000738
 М+Н=116 (свободное основание)
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 252:
Figure 00000739
К раствору сложного эфира (полученного в соответствии с J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 г, 2,43 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 0°С одной порцией прибавляют LiAlH4 (0,37 г, 9,74 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждают до 0°С. Смесь последовательно обрабатывают с помощью N2O (1 мл), 1 М NaOH (1 мл) и H2O (3 мл). К смеси прибавляют CH2Cl2 (10 мл) и ее энергично перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют через слой целлита, который промывают большим количеством CH2Cl2 (3×5 мл). Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,41 г (85%) желто-оранжевого твердого вещества. М+Н=142.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 253:
Figure 00000740
СТАДИЯ А:
К раствору гидрохлорида метилового эфира L-пролина (0,50 г, 3,0 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при 0°С прибавляют Et3N (1,1 мл, 7,55 ммоль), а затем ТФУА (трифторуксусный ангидрид) (0,56 мл, 3,92 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и прибавляют 1 н. HCl (25 мл). Слои разделяют и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×25 мл) и рассолом (1×25 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 0,72 г (100%) желтого масла. М+Н=226. Неочищенное вещество используют на стадии В без дополнительной очистки.
СТАДИЯ В:
К раствору соединения, полученного в примере получения 253, стадия А, (0,68 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин прибавляют MeMgl (5,1 мл, 3,0 М в Et2O). Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливают путем прибавления насыщенного водного раствора NH4Cl. Смесь концентрируют досуха и полученный остаток перемешивают с EtOAc (100 мл) в течение 45 мин и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,68 г (100%) желто-оранжевого масла. М+Н=226. Неочищенное вещество используют на стадии С без дополнительной очистки.
СТАДИЯ С:
К раствору соединения, полученного в примере получения 253, стадия В, (0,68 г, 3,0 ммоль) в МеОН (5 мл) прибавляют раствор KОН (0,68 г, 12,1 ммоль) в МеОН (5 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч и при комнатной температуре в течение 72 ч и затем смесь концентрируют досуха. Неочищенный остаток суспендируют в EtOAc (50 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Эту процедуру повторяют еще 2 раза и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 128 мг (33%) темно-бордово-оранжевого масла. М+Н=130. Это вещество используют без очистки на следующей стадии сочетания.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 254:
Figure 00000741
Альдегид получают в соответствии с методикой Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 255:
Figure 00000742
С использованием альдегида, полученного в примере получения 254, методику, предложенную в публикации Gupton (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281), используют для получения искомого альдегида.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 256:
Figure 00000743
Искомый альдегид получают в соответствии с методикой Ragan et. al Synlett (2000), 8, 1172-1174.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 257:
Figure 00000744
Реакция известного циклопентилгуанидингидрохлорида (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) при условиях, описанных в публикации Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174), дает искомый альдегид.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 258:
Figure 00000744
Искомое соединение получают в соответствии с известной литературной методикой Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.
ПРИМЕР 1:
Figure 00000745
Раствор продукта, полученного в примере получения 127 (0,27 г, 0,875 ммоль), 4-аминометилпиридина (0,12 г, 1,3 экв.) и K2CO3 (0,24 г, 2 экв.) в CH3CN (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью Н2О и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 4% МеОН в CH2Cl2 раствора в качестве элюента (0,28 г, выход 93%). ЖХМС:МН+=380; т.пл.=>205°С (с разложением).
ПРИМЕРЫ 2-210:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 1, только используя хлориды, приведенные в столбце 2 таблицы 18, и амины, приведенные в столбце 3 таблицы 18, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 18:
ТАБЛИЦА 18
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Данные
2
Figure 00000746
Figure 00000747
Figure 00000748
 ЖХМС:MH+=380
т.пл.=175-176°С
3
Figure 00000749
Figure 00000750
Figure 00000751
 ЖХМС:МН+=398
т.пл.=156-157°C
4
Figure 00000749
Figure 00000747
Figure 00000752
 ЖХМС:МН+=398
т.пл.=45-49°С
5
Figure 00000753
Figure 00000747
Figure 00000754
 ЖХМС:MH+=354
т.пл.=43-46°С
6
Figure 00000753
Figure 00000755
Figure 00000756
 ЖХМС:МН+=354
т.пл.=149-150°С
7
Figure 00000757
Figure 00000755
Figure 00000758
 ЖХМС:МН+=414
т.пл.=86-92°С
8
Figure 00000757
Figure 00000747
Figure 00000759
 ЖХМС:МН+=414
т.пл.=185-186°C
9
Figure 00000760
Figure 00000747
Figure 00000761
 ЖХМС:МН+=448
т.пл.=167-168°C
10
Figure 00000762
Figure 00000755
Figure 00000763
 ЖХМС:MH+=346
т.пл.=57-58°C
11
Figure 00000762
Figure 00000747
Figure 00000764
 ЖХМС:МН+=347
т.пл.=122,9-125,3°C
12
Figure 00000765
Figure 00000755
Figure 00000766
 ЖХМС:МН+=360
т.пл.=127-128°C
13
Figure 00000767
Figure 00000747
Figure 00000768
 ЖХМС:МН+=342
т.пл.=133-135°C
14
Figure 00000769
Figure 00000747
Figure 00000770
 ЖХМС:МН+=344
т.пл.=152-155°C
15
Figure 00000771
Figure 00000772
Figure 00000773
 ЖХМС:MH+=362
т.пл.=164-167°C
16
Figure 00000774
Figure 00000755
Figure 00000775
 ЖХМС:МН+=327
т.пл.=146-155°C
17
Figure 00000776
Figure 00000755
Figure 00000777
 ЖХМС:МН+=332
т.пл.=71-82°C
17.1
Figure 00000776
Figure 00000747
Figure 00000778
 МС:МН+=332
18
Figure 00000779
Figure 00000780
Figure 00000781
 ЖХМС:МН+=346
т.пл.=58-65°C
19
Figure 00000782
Figure 00000783
Figure 00000784
 ЖХМС:MH+=414
т.пл.=211-213°C
20
Figure 00000782
Figure 00000785
Figure 00000786
 ЖХМС:МН+=414
т.пл.=194-197°C
21
Figure 00000787
Figure 00000788
Figure 00000789
 МС:МН+=414
т.пл. 211-216°C
22
Figure 00000787
Figure 00000790
Figure 00000791
 ЖХМС:МН+=544
т.пл.=104-107°C
23
Figure 00000792
Figure 00000793
Figure 00000794
 Выход = 83%
ЖХМС:МН+=410
24
Figure 00000792
Figure 00000795
Figure 00000796
 Выход = 84%
ЖХМС:MH+=410
25
Figure 00000797
Figure 00000793
Figure 00000798
 Выход = 96%
ЖХМС:МН+=440
26
Figure 00000797
Figure 00000795
Figure 00000799
 Выход = 99%
ЖХМС:МН+=440
27
Figure 00000800
Figure 00000793
Figure 00000801
 Выход = 89%
ЖХМС:МН+=448
28
Figure 00000800
Figure 00000795
Figure 00000802
 Выход = 78%
ЖХМС:МН+=448
30
Figure 00000800
Figure 00000803
Figure 00000804
 Выход = 96%
ЖХМС:МН+=483
31
Figure 00000800
Figure 00000805
Figure 00000806
 Выход = 35%
МН+=483
32
Figure 00000800
Figure 00000807
Figure 00000808
 Выход = 77%
ЖХМС:МН+=515
33
Figure 00000809
Figure 00000810
Figure 00000811
 Выход = 100%
т.пл. 179°С
ЖХМС:МН+=388
34
Figure 00000809
Figure 00000812
Figure 00000813
 Выход = 99%
т.пл. 186°С
ЖХМС:МН+=456
35
Figure 00000809
Figure 00000814
Figure 00000815
 Выход = 98%
т.пл. 181°С
ЖХМС:МН+=401
36
Figure 00000816
Figure 00000817
Figure 00000818
 Выход = 63%
т.пл. 192°С
ЖХМС:МН+=480
37
Figure 00000816
Figure 00000819
Figure 00000820
 Выход = 75%
т.пл. 126-127°С
ЖХМС:МН+=400
38
Figure 00000816
Figure 00000821
Figure 00000822
 Выход = 94%
т.пл. 132-133°С
ЖХМС:МН+=400
39
Figure 00000816
Figure 00000823
Figure 00000824
 Выход = 95%
т.пл. 121-122°С
ЖХМС:МН+=400
40
Figure 00000816
Figure 00000825
Figure 00000826
 Выход = 98%
ЖХМС:МН+=460
41
Figure 00000827
Figure 00000828
Figure 00000829
 Выход = 87%
т.пл. 170-171°С
ЖХМС:МН+=464
42
Figure 00000827
Figure 00000830
Figure 00000831
 Выход = 84%
т.пл. 216-217°С
ЖХМС:МН+=464
43
Figure 00000832
Figure 00000833
Figure 00000834
 Выход = 96%
т.пл. 214°С
ЖХМС:МН+=464
44
Figure 00000827
Figure 00000825
Figure 00000835
 Выход = 95%
т.пл. 158°С
ЖХМС:МН+=522
45
Figure 00000836
Figure 00000833
Figure 00000837
 Выход = 90%
ЖХМС:МН+=278
46
Figure 00000838
Figure 00000839
Figure 00000840
 Выход = 100%
ЖХМС:МН+=394
47
Figure 00000841
Figure 00000842
Figure 00000843
 ЖХМС:MH+=473
т.пл. 84-87°С
48
Figure 00000841
Figure 00000844
Figure 00000845
 МС:МН+=396
т.пл. 91,5-93,3°С
49
Figure 00000841
Figure 00000846
Figure 00000847
 МС:МН+=396
т.пл. 196-199°С
50
Figure 00000848
Figure 00000844
Figure 00000849
 МС:МН+=430
т.пл. 242-244°С
51
Figure 00000850
Figure 00000844
Figure 00000851
 МС:МН+=430
т.пл. 218°С
52
Figure 00000852
Figure 00000846
Figure 00000853
 MC:MH+=430
т.пл. 230-233°С
54
Figure 00000854
Figure 00000855
Figure 00000856
 MC:МН+=405
т.пл. 185-188°С
55
Figure 00000857
Figure 00000855
Figure 00000858
 MC:МН+=370
т.пл. 229-232°С
56
Figure 00000859
Figure 00000855
Figure 00000860
 MC:МН+=370
т.пл. 85 -90°С
57
Figure 00000859
Figure 00000861
Figure 00000862
 MC:МН+=386
т.пл. 227-230°С
58
Figure 00000863
Figure 00000855
Figure 00000864
 MC:MH+=372
т.пл. 212-215°С
59
Figure 00000865
Figure 00000855
Figure 00000866
 MC:МН+=318
т.пл. 169-171°С
60
Figure 00000867
Figure 00000855
Figure 00000868
 MC:МН+=332
т.пл. 170-173°С
61
Figure 00000869
Figure 00000855
Figure 00000870
 MC:МН+=346
т.пл. 156-159°С
62
Figure 00000871
Figure 00000855
Figure 00000872
 MC:МН+=360
т.пл. 114-116°С
63
Figure 00000867
Figure 00000861
Figure 00000873
 MC:MH+=348
т.пл. 197-200°С
64
Figure 00000874
Figure 00000875
Figure 00000876
 1. т.пл.=230-232
2. М+Н=396
65
Figure 00000877
Figure 00000875
Figure 00000878
 1. т.пл.=205-207
2. М+Н=402
66
Figure 00000879
Figure 00000875
Figure 00000880
 1. т.пл.=220-223
2. М+Н=414
67
Figure 00000881
Figure 00000875
Figure 00000882
 1. т.пл.=191-193
2. М+Н=431
68
Figure 00000883
Figure 00000884
Figure 00000885
 1. т.пл.=235-237
2. М+Н=397
69
Figure 00000877
Figure 00000884
Figure 00000886
 1. т.пл.=>250
2. М+Н=403
70
Figure 00000879
Figure 00000884
Figure 00000887
 1. т.пл.=230-232
2. М+Н=415
71
Figure 00000881
Figure 00000888
Figure 00000889
 1. т.пл.=235-238
2. М+Н=431
72
Figure 00000890
Figure 00000891
Figure 00000892
 1. т.пл.=186-188
2. М+Н=410
73
Figure 00000890
Figure 00000893
Figure 00000894
 1. т.пл.=136-138
2. М+Н=424
74
Figure 00000890
Figure 00000895
Figure 00000896
 1. т.пл.=192-195
2. М+Н=450
75
Figure 00000890
Figure 00000897
Figure 00000898
 1. т.пл.=88-90
2. М+Н=454
76
Figure 00000890
Figure 00000899
Figure 00000900
 1. т.пл.=230-232
2. М+Н=467
77
Figure 00000890
Figure 00000901
Figure 00000902
 1. т.пл.=131-133
2. М+Н=479
78
Figure 00000903
Figure 00000904
Figure 00000905
 1. т.пл.=85-88
2. М+Н=376
79
Figure 00000906
Figure 00000904
Figure 00000907
 1. т.пл.=131-133
2. М+Н=388
80
Figure 00000903
Figure 00000908
Figure 00000909
 1. т.пл.=206-208
2. М+Н=408
81
Figure 00000903
Figure 00000910
Figure 00000911
 1. т.пл.=108-110
2. М+Н=502
82
Figure 00000903
Figure 00000912
Figure 00000913
 1. т.пл.=83-85
2. М+Н=402
83
Figure 00000906
Figure 00000912
Figure 00000914
 1. т.пл.=220
2. М+Н=414
84
Figure 00000903
Figure 00000915
Figure 00000916
 1. т.пл.=154-156
2. М+Н=426
85
Figure 00000906
Figure 00000915
Figure 00000917
 1. т.пл.=152-153
2. М+Н=438
86
Figure 00000918
Figure 00000915
Figure 00000919
 1. т.пл.=159-161
2. М+Н=420
87
Figure 00000920
Figure 00000915
Figure 00000921
 1. т.пл.=>220
2. М+Н=455
88
Figure 00000903
Figure 00000922
Figure 00000923
 1. т.пл.=223-225
2. М+Н=425
89
Figure 00000918
Figure 00000922
Figure 00000924
 1. т.пл.=199-201
2. М+Н=419
90
Figure 00000903
Figure 00000925
Figure 00000926
 1. т.пл.=184-186
2. М+Н=426
91
Figure 00000918
Figure 00000925
Figure 00000927
 1. т.пл.=196-198
2. М+Н=420
92
Figure 00000903
Figure 00000928
Figure 00000929
 1. т.пл.=156-159
2. М+Н=440
93
Figure 00000918
Figure 00000928
Figure 00000930
 1. т.пл.=173-176
2. М+Н=434
94
Figure 00000931
Figure 00000928
Figure 00000932
 1. т.пл.=173-175
2. М+Н=452
95
Figure 00000933
Figure 00000928
Figure 00000934
 1. т.пл.=174-176
2. М+Н=469
96
Figure 00000935
Figure 00000936
Figure 00000937
 1. т.пл.=230-234
2. М+Н=434
97
Figure 00000903
Figure 00000938
Figure 00000939
 1. т.пл.=191-193
2. М+Н=441
98
Figure 00000935
Figure 00000938
Figure 00000940
 1. т.пл.=202-205
2. М+Н=434
99
Figure 00000941
Figure 00000938
Figure 00000942
 1. т.пл.=209-212
2. М+Н=453
100
Figure 00000933
Figure 00000938
Figure 00000943
 1. т.пл.=219-221
2. М+Н=469
101
Figure 00000935
Figure 00000944
Figure 00000945
 1. т.пл.=64-66
2. М+Н=403
102
Figure 00000935
Figure 00000946
Figure 00000947
 1. т.пл.=168-170
2. М+Н=420
103
Figure 00000935
Figure 00000948
Figure 00000949
 1. т.пл.=213-216
2. М+Н=411
104
Figure 00000950
Figure 00000951
Figure 00000952
 1. т.пл.=98-100
2. М+Н=561
105
Figure 00000950
Figure 00000954
 1. т.пл. 70-72
2. М+Н=608
106
Figure 00000955
Figure 00000956
Figure 00000957
 1. т.пл. 168-170
2. М+Н=538
107
Figure 00000958
Figure 00000959
Figure 00000960
 1. т.пл. 189-191
2. М+Н=592
108
Figure 00000961
Figure 00000962
Figure 00000963
 ЖХМС:MH+=458
109
Figure 00000964
Figure 00000965
Figure 00000966
 Выход = 89
ЖХМС:МН+=418
т.пл.=131-132°С
110
Figure 00000967
Figure 00000968
Figure 00000969
 Выход = 95%
ЖХМС:МН+=347
111
Figure 00000967
Figure 00000970
Figure 00000971
 Выход = 91%
ЖХМС:МН+=484
112
Figure 00000967
Figure 00000972
Figure 00000973
 Выход = 87%
ЖХМС:МН+=427
113
Figure 00000967
Figure 00000972
Figure 00000974
 Выход = 80%
ЖХМС:MH+=427
114
Figure 00000975
Figure 00000976
Figure 00000977
 Выход = 91%
ЖХМС:МН+=378
115
Figure 00000978
Figure 00000976
Figure 00000979
 Выход = 92%
ЖХМС:МН+=52 0
116
Figure 00000978
Figure 00000980
Figure 00000981
 Выход = 98%
ЖХМС:МН+=536
117
Figure 00000982
Figure 00000980
Figure 00000983
 Выход = 82%
ЖХМС:МН+=410
118
Figure 00000984
Figure 00000968
Figure 00000985
 Выход = 95%
ЖХМС:МН+=347
121
Figure 00000984
Figure 00000986
Figure 00000987
 Выход = 65%
ЖХМС:МН+=481,02
126
Figure 00000984
Figure 00000988
Figure 00000989
 Выход = 71%
МН+=486
127
Figure 00000984
Figure 00000990
Figure 00000991
 Выход = 71%
МН+=495,1
128
Figure 00000984
Figure 00000992
Figure 00000993
 Выход = 55%
МН+=463
129
Figure 00000984
Figure 00000994
Figure 00000995
 Выход = 77%
ЖХМС:МН+=455
130
Figure 00000984
Figure 00000996
Figure 00000997
 1H ЯМР
Выход = 75%
ЖХМС:МН+=379
131
Figure 00000984
Figure 00000998
Figure 00000999
 Выход = 75%
ЖХМС:МН+=407
132
Figure 00000984
Figure 00001000
Figure 00001001
 Выход = 75%
ЖХМС:МН+=421
133
Figure 00000984
Figure 00001002
Figure 00001003
 Выход = 70%
ЖХМС:МН+=421
134
Figure 00000984
Figure 00001004
Figure 00001005
 Выход = 78%
ЖХМС:МН+=475
135
Figure 00000984
Figure 00001006
Figure 00001007
 Выход = 75%
ЖХМС:МН+=476
136
Figure 00000984
Figure 00001008
Figure 00001009
 Выход = 65%
ЖХМС:МН+=455
137
Figure 00000984
Figure 00001010
Figure 00001011
 Выход = 55%
ЖХМС:МН+=473
138
Figure 00000984
Figure 00001012
Figure 00001013
 Выход = 60%
ЖХМС:МН+=439
139
Figure 00000984
Figure 00001014
Figure 00001015
 Выход = 65%
ЖХМС:МН+=441
140
Figure 00000984
Figure 00001016
Figure 00001017
 Выход = 80%
ЖХМС:МН+=432
141
Figure 00000984
Figure 00001018
Figure 00001019
 Выход = 60%
ЖХМС:МН+=429
142
Figure 00001020
Figure 00001021
Figure 00001022
 ЖХМС:МН+=330
т.пл.=109-111°C
143
Figure 00001020
Figure 00001023
Figure 00001024
 ЖХМС:МН+=34 6
т.пл.=186-188°C
144
Figure 00001025
Figure 00001021
Figure 00001026
 ЖХМС:МН+=384
т.пл.=148-150°C
145
Figure 00001025
Figure 00001023
Figure 00001027
 ЖХМС:MH+=400
т.пл.=186-188°C
146
Figure 00001028
Figure 00001021
Figure 00001029
 ЖХМС:М2Н+=390
т.пл.=192-194°C
147
Figure 00001028
Figure 00001023
Figure 00001030
 ЖХМС:М+=404
т.пл.=220-222°C
148
Figure 00001020
Figure 00001031
Figure 00001032
 ЖХМС:МН+=369
т.пл.>230°C
149
Figure 00001033
Figure 00001023
Figure 00001034
 ЖХМС:МН+=364
т.пл.=186-188°C
150
Figure 00001035
Figure 00001023
Figure 00001036
 ЖХМС:MH+=312
т.пл.=138-140°C
151
Figure 00001037
Figure 00001023
Figure 00001038
 ЖХМС:М+=380
т.пл.=172-174°C
152
Figure 00001039
Figure 00001023
Figure 00001040
 ЖХМС:МН+=352
т.пл.=201-203°C
153
Figure 00001041
Figure 00001023
Figure 00001042
 ЖХМС:МН+=348
т.пл.=166-168°C
154
Figure 00001043
Figure 00001044
Figure 00001045
 ЖХМС:М2Н+=531
т.пл.=78-80°C
155
Figure 00001043
Figure 00001046
Figure 00001047
 ЖХМС:M2H+=474
т.пл.=161-163°С
156
Figure 00001048
Figure 00001021
Figure 00001049
 ЖХМС:М+=444
т.пл.=48-51°С
157
Figure 00001050
Figure 00001051
Figure 00001052
 МН+=542,1
158
Figure 00001050
Figure 00001053
Figure 00001054
 МН+=520,1
159
Figure 00001050
Figure 00001055
Figure 00001056
 МН+=542,1
160
Figure 00001057
Figure 00001058
Figure 00001059
 MH+=480,1
161
Figure 00001057
Figure 00001060
Figure 00001061
 MH+=506,1
162
Figure 00001057
Figure 00001062
Figure 00001063
 MH+=480,1
163
Figure 00001057
Figure 00001064
Figure 00001065
 MH+=494,1
164
Figure 00001057
Figure 00001066
Figure 00001067
 MH+=466,1
165
Figure 00001057
Figure 00001068
Figure 00001069
 MH+=494,1
166
Figure 00001057
Figure 00001070
Figure 00001071
 MH+=508,1
167
Figure 00001057
Figure 00001072
Figure 00001073
 MH+=520,1
168
Figure 00001057
Figure 00001074
Figure 00001075
 MH+=528,1
169
Figure 00001057
Figure 00001076
Figure 00001077
 MH+=520,1
170
Figure 00001057
Figure 00001078
Figure 00001079
 MH+=528,1
Figure 00001080
Figure 00001081
179
Figure 00001082
Figure 00001083
Figure 00001084
 MH+=424
т.пл.=188,2°С
180
Figure 00001085
Figure 00001083
Figure 00001086
 MH+=448
т.пл.=211,3°С
181
Figure 00001085
Figure 00001087
Figure 00001088
 Выход = количественный
МН+=464
182
Figure 00001089
Figure 00001083
Figure 00001090
 МН+=382
т.пл.=185,8°С
183
Figure 00001091
  
Figure 00001092
 МН+=387
т.пл.=181-182°С
184
Figure 00001091
Figure 00001093
Figure 00001094
 MH+=453
185
Figure 00001091
Figure 00001095
Figure 00001096
 MH+=401
т.пл.=178,3°С
186
Figure 00001091
Figure 00001097
Figure 00001098
 MH+=402
187
Figure 00001099
Figure 00001100
Figure 00001101
 Выход = 91
МН+=386
т.пл.=148,3°С
188
Figure 00001099
Figure 00001097
Figure 00001102
 Выход = 65
МН+=402
т.пл.=174,5°С
189
Figure 00001099
Figure 00001103
Figure 00001104
 MH+=379
т.пл.=82-83°С
190
Figure 00001099
Figure 00001105
Figure 00001106
 МН+=379
т.пл.=50,7°С
191
Figure 00001099
Figure 00001107
Figure 00001108
 Выход = 89
МН+=469
т.пл.=186,7°С
192
Figure 00001099
Figure 00001109
Figure 00001110
 Выход = 93
МН+=410
т.пл.=86,7°С
193
Figure 00001099
Figure 00001111
Figure 00001112
 Выход = 76
МН+=333
т.пл.=120,3°С
194
Figure 00001099
Figure 00001113
Figure 00001114
 Выход = 86
MH+=353
т.пл.=188,9°С
195
Figure 00001115
Figure 00001116
Figure 00001117
 Выход = 11%
ЖХМС:374
МН+=390
196
Figure 00001115
Figure 00001118
Figure 00001119
 Выход = 88%
ЖХМС:374
МН+=346
197
Figure 00001115
Figure 00001118
Figure 00001119
 Выход = 88%
ЖХМС:374
МН+=346
198
Figure 00001120
Figure 00001121
Figure 00001122
 Выход =
МН+=400
т.пл.=111,5-112,2°С
199
Figure 00001120
Figure 00001123
Figure 00001124
 MH+=416
200
Figure 00001120
Figure 00001125
Figure 00001126
 MH+=415
201
Figure 00001127
Figure 00001128
Figure 00001129
 MH+=398
т.пл.=156,5°С
202
Figure 00001127
Figure 00001123
Figure 00001130
 МН+=414
т.пл.=89,5°С
203
Figure 00001127
Figure 00001131
Figure 00001132
 МН+=413
Figure 00001133
207
Figure 00001134
Figure 00001135
Figure 00001136
 Выход = количественный
MH+=545
208
Figure 00001134
Figure 00001137
Figure 00001138
 Выход = 96
МН+=468
т.пл.=69,2°С
209
Figure 00001134
Figure 00001139
Figure 00001140
 МН+=498
т.пл.=226,5°С
210
Figure 00001134
Figure 00001141
Figure 00001142
 МН+=564
т.пл.=174,2°С
Ниже приведены дополнительные данные для некоторых примеров.
Пример 23: 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,63 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,1 Гц, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,48 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2Н), 6,50 (s, 1H), 4,86 (s, 2Н), 3,70 (s, 3H).
Пример 24: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,82 (s, 1Н), 8,73 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J=4,5 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H).
Пример 25: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (d, J=5,7 Гц, 2H), 8,12 (s, 1Н), 7,81 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,96 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,33 (s, 1Н), 4,85 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H).
Пример 26: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,82 (s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 8,09 (m, 1Н), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 4,83 (d, J=4,5 Гц, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H).
Пример 27: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (d, J=4,5 Гц, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,07 (m, 1Н), 6,26 (s, 1Н), 4,83 (d, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 28: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,86 (s, 1Н), 8,74 (m, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,97 (m, 1Н), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,62 (m, 1Н), 7,41 (m, 1Н), 7,07 (m, 1Н), 6,35 (s, 1Н), 4,87 (d, J=6,0 Гц, 2H).
Пример 30: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,16 (s, 1Н), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,96 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,73 (d, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 31: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93 (t, J=6,6 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,6 Гц, 2H).
Пример 32: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,73 (d, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 40: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,31-7,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,72-6,64 (br t, J=5,4 Гц, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 6,05-6,01 (s, 1H), 5,56-4,64 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,03-3,93 (s, 3H), 3,94-3,86 (s, 3H), 2,79-2,70 (d, J=8,1 Гц, 2H), 2,02-1,66 (m, 6Н), 1,43-1,22 (m, 3H), 1,20-1,02 (m, 2H).
Пример 45: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,73 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,02 (br, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,06 (s, 9H).
Пример 46: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54-7,33 (m, 4H), 6,97(t, 1H), 6,18(s, 1H), 4,79 (d, 2H), 2,47 (s, 3H).
Пример 108: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J=3,0 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 6,92 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 6,42 (s, 1H), 4,81 (d, J=6,3 Гц, 2Н).
Пример 110: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (br, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).
Пример 111: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,72 (br, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,42-7,21 (m, 3H), 7,07 (q, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,21 (q, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,08 (d,2H), 1,22 (t, 3H).
Пример 112: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,22 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (q, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (q, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Пример 113: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,22 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (q, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (q, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Пример 114: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,60 (q, 2H), 1,58 (t, 3H).
Пример 115: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (q, 1H), 7,80(t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Пример 116: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (s, 6H).
Пример 117: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52-7,37 (m, 6H), 6,97 (t, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
Пример 118: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (br, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).
Пример 121: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,6 (S, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H).
Пример 126: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H).
Пример 127: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3-7,25 (m, 3Н), 7,1 (dd, 1H), 6,9-6,85 (m, 2H), 6,7 (t, 1Н), 6,6 (s, 1Н), 4,6 (d, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4Н), 2,3 (s, 3H).
Пример 128: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H).
Пример 129: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,85 (s, 3H).
Пример 130: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,8 (s, 3H).
Пример 131: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 3Н), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (t, 3Н).
Пример 132: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 3Н), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,05 (m, 2H) 1,2 (t, 3Н).
Пример 133: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,7 (s, 3Н), 3,5 (dd, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).
Пример 134: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,0 (s, 3H).
Пример 135: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,1 (bs, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (bs, 2H).
Пример 136: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (m, 3Н), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 4,2 (s, 4H).
Пример 137: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,6 (d, 2H).
Пример 138: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H).
Пример 139: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (m, 4H), 3,2 (t, 2H).
Пример 140: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,45 (s, 1Н), 8,2 (dt, 1Н), 8,0 (s, 1Н), 7,7 (dd, 1Н), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,7 (d, 2H).
Пример 141: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,1 (m, 7H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Пример 171: 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J=6,3 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 6,28 (s,1H), 4,79 (s, 2H).
Пример 172: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,74 (d, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 173: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,65 (m, 4H).
Пример 174: 1H ЯМР (CDCl3) d 8,37 (s, 1H), 8,16 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J=6 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).
Пример 175: 1H ЯМР (CDCl3) d 8,16 (t, J=9 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, J=9 Гц, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J=9 Гц, 1H), 6,62-6,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Пример 176: 1H ЯМР (CDCl3) d 8,15 (t, J=9 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 3Н), 6,80 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3Н).
Пример 177: 1H ЯМР (CDCl3) d 8,20 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,05 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,05-4,90 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H).
Пример 181: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 3Н), 7,50-7,47 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,80 (s, 2H).
Пример 184: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70-7,61 (dd, 1H), 7,24-7,20 (dd, 1H), 6,92-6,84 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,96-4,89 (d, 2H).
Пример 186: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27-8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, 1H), 7,73-7,70 (d, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,13-7,08 (dd, 1H), 5,51 (s, 2H).
Пример 195: 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
Пример 196: 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,58 (q, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H).
Пример 197: 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,58 (q, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H).
Пример 199: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,15 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05-6,95 (appt t, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 8H), 0,65 (d, 3H).
Пример 200: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01-2,58 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 0,80-0,76 (d, 3H).
Пример 203: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,00-2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,39 (s, 3h), 2,25 m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H).
ПРИМЕР 211:
Figure 00001143
К раствору соединения, полученного в примере 156, (100 мг, 0,23 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл), при 0°С в атмосфере N2 прибавляют LiAlH4 (1,0 М в ТГФ, 0,110 мл, 0,110 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, нагревают до 25°С, затем прибавляют дополнительное количество LiAlH4 (1,0 М в ТГФ, 0,400 мл), смесь перемешивают в течение 20 мин и затем реакцию останавливают с помощью МеОН (2,0 мл). Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 10:1 CH2Cl2:МеОН в качестве элюента. Получают белое твердое вещество (46 мг, 49%). ЖХМС:М+=416. Т.пл.=71-72°С.
ПРИМЕР 212:
Figure 00001144
К раствору соединения, полученного в примере 156, (70 мг, 0,16 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл), в атмосфере N2 прибавляют MeMgBr (3,0 М в Et2O, 1,10 мл, 3,20 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 45 мин и затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором NH4Cl (5,0 мл). Смесь выливают в насыщенный водный раствор NH4Cl (30 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×20 мл). Экстракты сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента. Получают белое твердое вещество (25 мг, 36%). ЖХМС:M+=444. Т.пл.=76-80°С.
ПРИМЕР 213:
Figure 00001145
Безводный ДМФ (40 мл) прибавляют в атмосфере N2 к соединению, полученному в примере получения 174, (2,50 г, 8,65 ммоль) и 60% NaH в минеральном масле (346 мг, 8,65 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, затем медленно прибавляют 2-хлор-5-хлорметилпиридин-N-оксид (1,54 г, 8,65 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 18 ч, растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 30:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента. Полученное таким образом твердое вещество растирают с 50 мл 1:1 EtOAc:гексан. Получают бледно-желтое твердое вещество (1,25 г, 34%). ЖХМС:MH+=432. Т.пл.=224-226°С.
ПРИМЕРЫ 214-217:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 213, комбинируя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 19, с соединениями, приведенными в столбце 3 таблицы 19, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 19.
ТАБЛИЦА 19
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
214
Figure 00001146
Figure 00001147
Figure 00001148
 ЖХМС:МН+=380
т.пл. °С
215
Figure 00001149
Figure 00001147
Figure 00001150
 ЖХМС:МН+=450
т.пл.=218-222°С
216
Figure 00001151
Figure 00001152
Figure 00001153
 ЖХМС:MH+=466
т.пл.=126-128°С
217
Figure 00001151
Figure 00001154
Figure 00001155
 ЖХМС:М+=523
ПРИМЕР 218:
Figure 00001156
CF3CH2OH (3,0 мл) прибавляют в атмосфере N2 к 60% NaH в минеральном масле (40 мг, 1,0 ммоль), смесь перемешивают в течение 20 мин, затем прибавляют продукт, полученный в примере 213, (50 мг, 0,12 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента и получают бледно-желтое твердое вещество (35 мг, 61%). ЖХМС:М2Н+=496. Т.пл.=208-210°С.
ПРИМЕРЫ 219-225:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 218, комбинируя соединения, приведенные в столбце 1 таблицы 20, с соответствующим спиртом, получают соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 20.
ТАБЛИЦА 20
При-мер Столбец 1 Столбец 2 Данные
219
Figure 00001157
Figure 00001158
 ЖХМС:M+=426
т.пл.=126-128°С
220
Figure 00001157
Figure 00001159
 ЖХМС:М+=483
т.пл.=89-91°С
221
Figure 00001157
Figure 00001160
 ЖХМС:М2Н+=442
т.пл.=112-114°С
222
Figure 00001161
Figure 00001162
 ЖХМС:MH+=462
т.пл.=121-123°С
223
Figure 00001163
Figure 00001164
 ЖХМС:МН+=444
т.пл.=112-114°С
224
Figure 00001165
Figure 00001166
 ЖХМС:М+=376
т.пл. °С
225
Figure 00001167
Figure 00001168
 ЖХМС:МН+=
т.пл. °С
ПРИМЕР 226:
Figure 00001169
Смесь продукта, полученного в примере 213, (100 мг, 0,23 ммоль) и КОН (95 мг, 1,70 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) и H2O (1,5 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 20 ч, реакцию останавливают уксусной кислотой (0,30 мл) и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в H2O (15 мл), фильтруют и твердое вещество промывают с помощью Н2O (15 мл) и Et2O (10 мл). Затем его смешивают с CH2Cl2 (2 мл) и Et2O (2 мл) и фильтруют. К фильтрату прибавляют Et2O (5 мл) и смесь выдерживают в течение ночи. Твердое вещество удаляют фильтрованием, промывают с помощью Et2O и затем растворяют в МеОН (5 мл). Раствор фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают. Получают почти белое твердое вещество (5 мг, 5%). ЖХМС:M+=412. Т.пл.=206-208°С.
ПРИМЕР 227:
Figure 00001170
Смесь продукта, полученного в примере 213, (129 мг, 0,30 ммоль), N,N-диметилендиамина (0,165 мл, 1,50 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл) в безводном N-метилпирролидоне (1,0 мл) перемешивают при 100°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20:1 CH2Cl2:7 н. NH3 в МеОН в качестве элюента и получают бледно-желтое твердое вещество (110 мг, 76%). ЖХМС:M+=482. Т.пл.=76-78°С.
ПРИМЕРЫ 228-233:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 227, комбинируя соединения, приведенные в столбце 1 таблицы 21, с соответствующим амином, получают соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 21.
ТАБЛИЦА 21
Пример Столбец 1 Столбец 2 Данные
228
Figure 00001171
Figure 00001172
 ЖХМС:M2H+=467
т.пл. 126-128=°С
229
Figure 00001171
Figure 00001173
 ЖХМС:М+=481
т.пл.=128-130°С
230
Figure 00001171
Figure 00001174
 ЖХМС:M+=494
т.пл.=108-110°C
231
Figure 00001171
Figure 00001175
 ЖХМС:М2Н+=4 82
т.пл.=129-133°С
232
Figure 00001171
Figure 00001176
 ЖХМС:М2Н+=482
т.пл.=124-126°С
233
Figure 00001171
Figure 00001177
 ЖХМС:М2Н+=471
т.пл.=88-90°С
ПРИМЕР 234:
Figure 00001178
Смесь продукта, полученного в примере 213, (80 мг, 0,19 ммоль) и 2,0 М метиламина в ТГФ перемешивают в закрытом сосуде высокого давления при 50°С в течение 72 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 10:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента и получают бледно-желтое твердое вещество (40 мг, 51%). ЖХМС:M2H+=427. Т.пл.=217-219°С.
ПРИМЕР 235:
Figure 00001179
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 234, получают указанное выше соединение. ЖХМС:M2H+=441. Т.пл.=98-101°С.
ПРИМЕР 236:
Figure 00001180
Соединение, полученное в примере получения 174, (140 мг, 0,48 ммоль) и альдегид (71 мг, 0,58 ммоль) перемешивают в безводном ТГФ (4 мл) при 50°С в атмосфере N2. Прибавляют Ti(OiPr)4 (0,574 мл, 1,92 ммоль), смесь перемешивают при 50°С 3 ч и охлаждают до 25°С. Прибавляют NaBH3CN (181 мг, 2,88 ммоль), смесь перемешивают в течение еще 2 ч, затем выливают в 10% водный раствор Na2CO3 (100 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 15:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента и получают бледно-желтое твердое вещество (40 мг, 21%). ЖХМС:MH+=398. Т.пл.>230°С.
ПРИМЕРЫ 237-256:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 236, комбинируя соединения, приведенные в столбцах 2 и 3 таблицы 22, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 22.
ТАБЛИЦА 22
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Данные
237
Figure 00001181
Figure 00001182
Figure 00001183
 ЖХМС:М+=381
т.пл.>200°C
238
Figure 00001184
Figure 00001182
Figure 00001185
 ЖХМС:M+=387
т.пл. °C
239
Figure 00001181
Figure 00001186
Figure 00001187
 ЖХМС:MH+=413
т.пл.=157-159°C
240
Figure 00001184
Figure 00001186
Figure 00001188
 ЖХМС:M2H+=419
т.пл.=77-79°C
241
Figure 00001181
Figure 00001189
Figure 00001190
 ЖХМС:M2H+=385
т.пл.=214-216°C
242
Figure 00001181
Figure 00001191
Figure 00001192
 ЖХМС:MH+=
т.пл. °C
243
Figure 00001184
Figure 00001191
Figure 00001193
 ЖХМС:М+=416
т.пл.=80-82°C
244
Figure 00001181
Figure 00001194
Figure 00001195
  
245
Figure 00001181
Figure 00001196
Figure 00001197
  
246
Figure 00001181
Figure 00001198
Figure 00001199
 ЖХМС:M+=452
т.пл.=54-56°C
247
Figure 00001200
Figure 00001201
Figure 00001202
 ЖХМС:MH+=401
т.пл.>200°C
248
Figure 00001203
Figure 00001204
Figure 00001205
 ЖХМС:M2H+=474
т.пл.>200,0°С с разложением
249
Figure 00001206
Figure 00001207
Figure 00001208
 ЖХМС:МН+=377
т.пл.=65-67°С
250
Figure 00001209
Figure 00001207
Figure 00001210
 ЖХМС:М2Н+=421
т.пл.=87-93°С
251
Figure 00001211
Figure 00001207
Figure 00001212
 ЖХМС:МН+=361
т.пл.>225°С
252
Figure 00001211
Figure 00001213
Figure 00001214
 ЖХМС:МН+=346
т.пл.=270-271°С
253
Figure 00001184
Figure 00001213
Figure 00001215
 ЖХМС:МН+=402
т.пл.=250-255°С
254
Figure 00001216
Figure 00001213
Figure 00001217
 ЖХМС:МН+=416
т.пл.=210-215°С
255
Figure 00001216
Figure 00001218
Figure 00001219
 ЖХМС:МН+=428
т.пл.=145°С
256
Figure 00001220
Figure 00001221
Figure 00001222
 ЖХМС:МН+=
т.пл. °С
ПРИМЕР 257:
Figure 00001223
Смесь соединения, полученного в примере 242, (100 мг, 0,24 ммоль), концентрированного водного раствора HCl (1,0 мл) и уксусной кислоты (2,0 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере N2 в течение 2 ч, затем выливают в Na2CO3 (15 г) и экстрагируют с помощью 1:1 ацетон:CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные экстракты фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 10:1 CH2Cl2:MeOH в качестве элюента и получают бледно-желтое твердое вещество (36 мг, 37%). ЖХМС:M2H+=398.
ПРИМЕРЫ 258-260:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 257, используя в качестве исходных соединения, приведенные в столбце 1 таблицы 23, получают соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 23.
ТАБЛИЦА 23
При-мер Столбец 1 Столбец 2 Данные
258
Figure 00001224
Figure 00001225
 ЖХМС:М+=402
т.пл.=229-231°С
259
Figure 00001226
Figure 00001227
 ЖХМС:MH+=416
т.пл.=215-218°С
260
Figure 00001228
Figure 00001229
 ЖХМС:М2Н+=398
т.пл.>230°С
ПРИМЕР 261:
Figure 00001230
При перемешивании к раствору соединения, полученного в примере 239, (41 мг, 0,10 ммоль) в CH2Cl2 прибавляют 1,0 М BBr3 (0,30 мл, 0,30 ммоль) в CH2Cl2 при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 5 мин, затем при 24°С в течение 3 ч, затем прибавляют МеОН (2,0 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 5:1:0,1 CH2Cl2:МеОН:концентрированный NН4ОН в качестве элюента и получают белое твердое вещество (39 мг, 99%). ЖХМС:М+=397. Т.пл.>230°С.
ПРИМЕР 262:
Figure 00001231
Смесь продукта, полученного в примере 217, (40 мг, 0,077 ммоль) и 5,0 М водного раствора NaOH (0,8 мл) в МеОН (3,0 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 1 ч. Прибавляют NaHCO3 (700 мг), растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 10:1:0,1 CH2Cl2:МеОН:концентрированный NH4OH в качестве элюента и получают белое твердое вещество (10 мг, 35%). ЖХМС:M2H+=371. Т.пл.=237-239°С.
ПРИМЕРЫ 263-264:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 262, используя в качестве исходных соединения, приведенные в столбце 1 таблицы 24, получают соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 24.
ТАБЛИЦА 24
При-мер Столбец 1 Столбец 2 Данные
263
Figure 00001232
Figure 00001233
 ЖХМС:М2Н+=370
т.пл.=166-168°С
264
Figure 00001234
Figure 00001235
 ЖХМС:М2Н+=371
т.пл.=180-182°С
ПРИМЕР 265:
Figure 00001236
ТФА (0,5 мл) прибавляют к раствору соединения, полученного в примере получения 197, (0,08 г, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (2,0 мл) при 0°С и полученный раствор перемешивают 2,5 ч и хранят при 4°С в течение ночи и в это время прибавляют дополнительное количество ТФА (0,5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч и концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют с помощью 1 н. NaOH и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 2,5% (10% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2 раствора в качестве элюента (0,009 г, выход 15%). ЖХМС:MH+=396; т.пл.=53-54°С.
ПРИМЕР 266:
Figure 00001237
Раствор соединения, полученного в примере получения 182, (26 мг, 0,070 ммоль) и тиоцианат калия (13 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (1 мл) охлаждают в бане с холодной водой. К нему по каплям прибавляют раствор брома (22 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (0,7 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в небольшом количестве CH2Cl2. Бромид калия отфильтровывают и значение рН фильтрата доводят примерно до 7 путем прибавления водного раствора аммиака. Его концентрируют при пониженном давлении и оставшееся масло очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 15% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента (26 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (d, J=4,2 Гц, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 6,43 (s, 1Н), 4,84 (d, J=6,3 Гц, 2H); ЖХМС:МН+=427.
ПРИМЕР 267:
Figure 00001238
Трибромид бора (1 М в CH2Cl2, 0,60 мл, 0,60 ммоль) при перемешивании по каплям прибавляют к охлаждаемому льдом раствору соединения, полученного в примере 24, (50 мг, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл) в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают путем прибавления небольшого количества воды и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме (45 мг, выход 94%). 1H ЯМР (CD3OD) δ 9,16 (s, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 8,88 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 8,24 (t, J=6,9 Гц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 7,95 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1Н), 5,28 (s, 2H); ЖХМС:MH+=396.
ПРИМЕР 268:
Figure 00001239
Раствор соединения, полученного в примере получения 184, (0,05 г, 0,15 ммоль), N-метилпиперазин (20 мкл, 1,2 экв.) и iPr2Et (52 мкл, 2,0 экв.) в диоксане (1 мл) нагревают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью H2O и насыщенного раствора NaHCO3. Полученную смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием 5% (10% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2 раствора в качестве элюента (0,028 г, выход 47%). МС:МН+=402. Т.пл.=210°С (с разложением).
ПРИМЕРЫ 269-275:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 268, только используя амин, приведенный в столбце 2 таблицы 25, и хлориды, приведенные в столбце 3 таблицы 25, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 25:
ТАБЛИЦА 25
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
269
Figure 00001240
Figure 00001241
Figure 00001242
 МС:MH+=387
т.пл. 182-183°С
270
Figure 00001243
Figure 00001241
Figure 00001244
 MC:MH+=373
т.пл. 190-191°С
271
Figure 00001245
Figure 00001241
Figure 00001246
 MC:MH+=403
т.пл. 227-230°С
272
Figure 00001247
Figure 00001241
Figure 00001248
 MC:MH+=388
т.пл. 198-201°С
273
Figure 00001249
Figure 00001241
Figure 00001250
 МС:МН+=430
т.пл. 100-103°С
274
Figure 00001251
Figure 00001241
Figure 00001252
 MC:MH+=456
т.пл. 175-178°С
275
Figure 00001253
Figure 00001241
Figure 00001254
 MC:MH+=403
т.пл. 218°С
ПРИМЕР 276:
Стадия А:
Figure 00001255
4-Фторфенилмагнийбромид (0,68 мл, 1,2 экв.) прибавляют к соединению, полученному в примере получения 193, (0,20 г, 0,55 ммоль) и PdCl2(dppf)2 (0,037 г, 10 мол.%) в ТГФ и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 72 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием неразбавленного EtOAc в качестве элюента (0,15 г, выход 65%). МС:МН+=420.
Стадия В:
Figure 00001256
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 127, только используя соединение, полученное в примере 276, стадия А, получают указанное выше соединение (0,17 г, выход 94%).
Стадия С:
Figure 00001257
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 200, только используя соединение, полученное в примере 276, стадия В, получают указанное выше соединение (0,1 г, выход 100%).
Стадия D:
Figure 00001258
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 265, только используя соединение, полученное в примере 276, стадия С, получают указанное выше соединение (0,049 г, выход 62%). МС:MH+=414; т.пл.=110-115°С.
ПРИМЕР 277:
Стадия А:
Figure 00001259
Pd(PPh3)4 (0,065 г, 10 мол.%) прибавляют к 3-цианфенилцинкйодиду (2,2 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 2 экв.) и соединению, полученному в примере получения 193, (0,2 г, 0,56 ммоль), в ДМФ (2,0 мл) и полученный раствор нагревают при 80°С в течение 144 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают с помощью H2O и рассола, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием неразбавленного EtOAC в качестве элюента (0,07 г, выход 29%). МС:MH+=427.
Стадии от В до D:
Figure 00001260
С помощью в основном таких же методик, что и приведенные в примере 276, стадии от В до D, получают указанное выше соединение (0,023 г, выход 53%). МС:МН+=421; т.пл.=230°С (с разложением).
ПРИМЕР 278:
Figure 00001261
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 276, только используя соответствующий циклопропилмагнийбромид на стадии А, получают соединение. МС:МН+=372; т.пл.=96-98°С.
ПРИМЕР 279:
Figure 00001262
Катализируемую палладием проводимую с использованием цинка реакцию кросс-сочетания проводят по методике, аналогичной описанной в публикации J. Org. Chem. (1999), 453. Раствор хлорпиразолопиримидина (200 мг, 0,458 ммоль), Pd(PPh3)4 (53 мг, 0,046 ммоль) и экзо-2-норборнилцинкбромида (0,5 М в ТГФ, 0,95 мл, 0,47 ммоль) в ДМФ (2 мл) кипятят с обратным холодильником при 100°С (температура масляной бани) в течение ночи. Реакцию останавливают разбавленным вдвое насыщенным раствором NH4Cl и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 50% раствора EtOAc в гексанах в качестве элюента. Раствор полученного содержащего защитную группу N-Boc продукта (121 мг, выход 53%, ЖХМС:МН+=498) и ТФА (1 мл) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2, нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме (96 мг, выход 99%). ЖХМС:MH+=398; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,71 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 6,73 (m, 1Н), 5,98 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,74 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,40-1,00 (m, 11Н).
ПРИМЕРЫ 280-294:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 279, только используя хлориды, приведенные в столбце 2 таблицы 26, и цинкорганические реагенты, приведенные в столбце 3 таблицы 26, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 26:
ТАБЛИЦА 26
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Данные
280
Figure 00001263
Figure 00001264
Figure 00001265
 ЖХМС:MH+=395
281
Figure 00001266
Figure 00001267
Figure 00001268
 ЖХМС:MH+=400
282
Figure 00001269
Figure 00001270
Figure 00001271
 ЖХМС:MH+=412
283
Figure 00001269
Figure 00001272
Figure 00001273
 ЖХМС:МН+=452
284
Figure 00001269
Figure 00001274
Figure 00001275
 ЖХМС:MH+=422
285
Figure 00001269
Figure 00001276
Figure 00001277
 ЖХМС:MH+=408
286
Figure 00001269
Figure 00001278
Figure 00001279
 ЖХМС:MH+=404
287
Figure 00001269
Figure 00001280
Figure 00001281
 ЖХМС:мн+=404
288
Figure 00001269
Figure 00001282
Figure 00001283
 ЖХМС:МН+=408
289
Figure 00001269
Figure 00001284
Figure 00001285
 ЖХМС:МН+=386
290
Figure 00001269
Figure 00001286
Figure 00001287
 ЖХМС:МН+=464
291
Figure 00001288
Figure 00001286
Figure 00001289
 ЖХМС:МН+=480
292
Figure 00001288
Figure 00001282
Figure 00001290
 ЖХМС:MH+=424
293
Figure 00001288
Figure 00001291
Figure 00001292
 ЖХМС:МН+=424
294
Figure 00001269
Figure 00001293
Figure 00001294
 ЖХМС:MH+=426
Дополнительные данные для некоторых соединений приведены ниже.
ПРИМЕР 280: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 8,50 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,71 (d, J=5,4 Гц, 2H), 2,68 (s, 3H).
ПРИМЕР 281: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,90 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H).
ПРИМЕР 282: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,61 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,31 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 2H), 6,81 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H).
ПРИМЕР 283: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,74 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,21 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,13 (t, J=7,2 Гц, 3H).
ПРИМЕР 284: 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H), 6,73 (t, J=5,4 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,61 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,09 (sept, J=6,9 Гц, 1H), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 285: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,56-8,55 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 6Н), 6,59 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,47 (d, J=5,7 Гц, 2H), 4,26 (q, J=7,2 Гц, 1H), 1,68 (d, J=7,2 Гц, 3H).
ПРИМЕР 286: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1Н), 7,69 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (m, 1H), 6,63 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
ПРИМЕР 287: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,66 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (m, 1H), 6,62 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J=6,0 Гц, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
ПРИМЕР 288: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,80 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 5,93 (s, 1H), 4,64 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,08 (s, 6H).
ПРИМЕР 289: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,67 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Гц, 2Н).
ПРИМЕР 290: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,41 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,74 (d, J=6,0 Гц, 2H).
ПРИМЕР 291: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H).
ПРИМЕР 292: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J=6,0 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,09 (s, 6H).
ПРИМЕР 293: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,44 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,24 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 1,68 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
ПРИМЕР 294: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,40-7,19 (m, 4H), 6,78 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 6,32 (s, 1H), 4,67 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H).
ПРИМЕР 295:
Figure 00001295
К суспензии алюмогидрида лития (10 мг, 0,26 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при 0°С по каплям прибавляют раствор соединения, полученного в примере 283, (20 мг, 0,044 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, нейтрализуют разбавленной серной кислотой и экстрагируют с помощью EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 5% раствора МеОН в EtOAc в качестве элюента (15 мг, выход 83%). ЖХМС: МН+=410; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,31 (m, 5H), 6,97 (t, J=6,3 Гц, 1H), 6,55 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,3 Гц, 2H), 4,52 (s, 2H).
ПРИМЕР 296:
Figure 00001296
К раствору содержащего защитную группу N-Boc соединения, полученного в примере 294, (45 мг, 0,085 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при -50°С прибавляют м-ХПБК (18 мг, 0,10 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при -50°С прибавляют дополнительное количество м-ХПБК (4 мг, 0,02 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч, разбавляют с помощью CH2Cl2 (20 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 2,5% раствора МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента. Раствор полученного содержащего защитную группу N-Boc продукта (37 мг, выход 80%, ЖХМС:МН+=542) и ТФА (1 мл) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2, нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 5% МеОН в EtOAc раствора в качестве элюента (26 мг, выход 89%). ЖХМС:MH+=442; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 8,41 (m, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 6,81 (t, J=6,0 Гц, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,74 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,25 (s, 3Н).
ПРИМЕР 297:
Figure 00001297
К раствору содержащего защитную группу N-Вос соединения, полученного в примере 294, (56 мг, 0,11 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при 0°С прибавляют м-ХПБК (42 мг, 0,24 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре прибавляют дополнительное количество м-ХПБК (13 мг, 0,075 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют с помощью CH2Cl2 (20 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 2,5% раствора МеОН в EtOAc в качестве элюента. Раствор полученного содержащего защитную группу N-Вос продукта (29 мг, выход 49%, ЖХМС:MH+=558) и ТФА (1 мл) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2, нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 2,5% раствора МеОН в EtOAc в качестве элюента (21 мг, выход 90%). ЖХМС:MH+=458; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,64 (s, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (t, J=5,9 Гц, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,65 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,60 (s, 3H).
ПРИМЕР 298:
Figure 00001298
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 127, только используя соединение, полученное в примере получения 189, получают указанное выше соединение. МС:МН+=334; т.пл.=170-173°С.
ПРИМЕРЫ 299-300:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 298, только используя соединение, указанное в таблице 27, столбец 2, получают соединения, указанные в таблице 27, столбец 3:
ТАБЛИЦА 27
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 3 Соединение
299
Figure 00001299
Figure 00001300
 МС:МН+=348
т.пл.=73-83°С
300
Figure 00001301
Figure 00001302
 МС:МН+=362
т.пл.=165-175°С
ПРИМЕР 301:
Figure 00001303
К раствору соединения, полученного в примере получения 186, (0,1 г, 0,21 ммоль) в ТГФ (4,0 мл), при -78°С прибавляют nBuLi (0,57 мл, 2,16 М в гексанах, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -78°С, реакцию останавливают с помощью Н2О, нагревают до комнатной температуры и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием 2,5% (10% NH4OH в СН3ОН) раствора в CH2Cl2 в качестве элюента (0,013 г, выход 20%). МС:MH+=326; т.пл.=71-72°С.
ПРИМЕР 302:
Figure 00001304
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 301, только используя соединение, полученное в примере получения 187, получают указанное выше соединение (0,049 г, выход 68%). МС: MH+=344; т.пл.=69-71°С.
ПРИМЕР 303:
Figure 00001305
К раствору 3-Н аддукта, полученного в примере получения 187.1, (0,70 г, 2,32 ммоль), в ДМФ (4,2 мл) при 0°С по каплям прибавляют POCl3 (0,67 мл, 7,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре, охлаждают до 0°С и реакцию останавливают путем прибавления льда. Осторожно прибавляют 1 н. NaOH до установления значения рН, равного 8, и смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×25 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из EtOAc и получают 0,43 г (56%) желтого твердого вещества. Т.пл. 181-183°С; М+Н=330.
ПРИМЕР 304:
Figure 00001306
СТАДИЯ А:
К раствору альдегида (100 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере 303, в ТГФ (1 мл) при 0°С по каплям в течение 5 мин прибавляют циклогексилмагнийбромид (0,46 мл, 2,0 М в Et2O). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают насыщенным водным раствором NH4Cl (3 мл) и с помощью CH2Cl2 (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×5 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (1×5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 110 мг (89%) светло-желтого полужидкого вещества. М+Н=414. Это вещество используют в неочищенном виде на стадии В без дополнительной очистки.
СТАДИЯ В:
К раствору спирта (53 мг, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при 0°С прибавляют Et3SiH (24 мкл, 0,15 ммоль), а затем ТФА (24 мкл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем прибавляют дополнительные порции Et3SiH (24 мкл, 0,15 ммоль) и ТФА (24 мкл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре (до завершения реакции по данным ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток подвергают распределению между CH2Cl2 (5 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (2,5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×5 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (1×5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (22:1), и получают 29 мг (56%) белого полужидкого вещества. М+Н=398.
ПРИМЕРЫ 305-312:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 304, с использованием альдегида, полученного в примере 303, и используя реагенты Гриньяра или литийорганические реагенты, приведенные в столбце 2 таблицы 28, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 28:
ТАБЛИЦА 28
При-мер Столбец 2 (металлоорганическое соединение) Столбец 3 (конечная структура) Соединение
1. т.пл. (°С)
2. М+Н
305
Figure 00001307
Figure 00001308
 1. желтое масло
2. М+Н=392
306
Figure 00001309
   1. красное масло
   
Figure 00001310
 2. M+H=353
307
Figure 00001311
Figure 00001312
 1. красное масло
2. M+H=398
308
Figure 00001313
Figure 00001314
 1. желтое масло
2. М+Н=406
309
Figure 00001315
Figure 00001316
 1. желтое полужидкое вещество
2. M+H=384
310
Figure 00001317
Figure 00001318
 1. полужидкое вещество
2.M+H=340
311
Figure 00001319
Figure 00001320
 1. т.пл.=141-143
2. М+Н=358
312
Figure 00001321
Figure 00001322
 1. т.пл.=148-150
2. М+Н=372
ПРИМЕР 313:
Figure 00001323
К раствору альдегида (81 мг, 0,25 ммоль), полученного в примере 303, в бензоле (2,5 мл) одной порцией прибавляют карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (0,12 г, 0,33 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (5 мл), прибавляют рассол (2 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/МеОН (20:1), и получают 98 мг (100%) белого твердого вещества. Т.пл. 151-153°С; М+Н=400.
ПРИМЕР 314:
Figure 00001324
К смеси бензилтрифенилфосфонийбромида (0,59 г, 1,37 ммоль) с ТГФ (3 мл) прибавляют NaH (55 мг, 1,37 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Одной порцией прибавляют альдегид (0,15 г, 0,46 ммоль), полученный в примере 303, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (5 мл), прибавляют рассол (2 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/МеОН (20:1), и получают 58 мг (32%) желтого твердого вещества. Т.пл. 138-141°С; М+Н=404.
ПРИМЕР 315:
Figure 00001325
К раствору альдегида (0,20 г, 0,60 ммоль), полученного в примере 303, в ТГФ (3 мл) по каплям прибавляют Ti (i-OPr)4 (0,36 мл, 1,21 ммоль), а затем прибавляют (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид (74 мг, 0,61 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают рассолом (2 мл). Смесь фильтруют через слой целлита, который промывают с помощью EtOAc (2×2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (2×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (20:1), и получают 0,21 г (80%) желтого твердого вещества. Т.пл. 108-110°С; М+Н=433.
ПРИМЕР 316:
Figure 00001326
Получают таким же образом, как в примере 315, но используют (R)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид, и получают 0,25 г (94%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 107-109°С; М+Н=433.
ПРИМЕР 317:
Figure 00001327
СТАДИЯ А:
К раствору сульфинимина (50 мг, 0,12 ммоль), полученного в примере 316, в CH2Cl2 (2,5 мл) при -40°С по каплям прибавляют MeMgBr (96 мл, 0,29 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 ч при -40°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Прибавляют дополнительную порцию MeMgBr (96 мл, 0,29 ммоль) и смесь перемешивают в течение 12 ч. Прибавляют насыщенный водный раствор NH4Cl (2 мл) и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 30 мг (58%) неочищенного остатка. Это вещество используют на следующей стадии без очистки.
СТАДИЯ В:
К неочищенному веществу, полученному на стадии А, (30 мг, 0,067 ммоль), в МеОН (2 мл), прибавляют концентрированную HCl (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и смесь концентрируют досуха. Неочищенное вещество подвергают распределению между CH2Cl2 (3 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×3 мл) и органические слои объединяют. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 6 мг (24%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 100-102°С; М+Н=345.
ПРИМЕР 318:
Figure 00001328
К раствору альдегида (75 мг, 0,23 ммоль), полученного в примере 300, в ТГФ/CH2Cl2 (5 мл/1 мл) при комнатной температуре прибавляют MeONH2·HCl (38 мг, 0,46 ммоль), а затем по каплям прибавляют пиридин (46 мкл, 0,57 ммоль). Смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре, а затем смесь концентрируют досуха. Неочищенное вещество подвергают распределению между CH2Cl2 (3 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×3 мл) и органические слои объединяют. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (3×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (22:1), и получают 90 мг (100%) светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 173-175°С; М+Н=359.
ПРИМЕР 319:
Figure 00001329
К раствору альдегида (60 мг, 0,18 ммоль), полученного в примере 303, в EtOH (2,5 мл) прибавляют оксиндол (48 мг, 0,37 ммоль), а затем пиперидин (3 капли). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают и промывают с помощью холодного EtOH (2×2 мл). Продукт сушат в высоком вакууме и получают 81 мг (100%) искомого соединения в виде оранжево-коричневого твердого вещества. Т.пл. 182-185°С; М+Н=445.
ПРИМЕР 320:
Figure 00001330
К раствору 3-Н аналога (106 мг, 0,35 ммоль), полученного в примере получения 187.10, в АсОН (2 мл) прибавляют 37% водный раствор формальдегида (1,5 мл; 1,40 ммоль), а затем пиперидин (100 мкл; 0,37 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и АсОН удаляют при пониженном давлении. Смесь разбавляют водой (2 мл) и нейтрализуют с помощью 2 М NaOH до рН 8. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×7 мл) и органические слои объединяют. Органический слой промывают рассолом (1×4 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 96 мг (69%) почти белого твердого вещества. Т.пл. 88-90°С; М+Н=399.
ПРИМЕРЫ 321-322:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 320, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 29, и используя 3-Н аддукт, полученный в примере получения 187.10, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 29:
ТАБЛИЦА 29
При-мер Столбец 2 (амин) Столбец 3 (конечная структура) Соединение
1. т.пл. (°C)
2. M+H
321
Figure 00001331
Figure 00001332
 1. т.пл.=178-180
2.М+Н=401
322
Figure 00001333
Figure 00001334
 1. т.пл.=102-104
2. М+Н=414
ПРИМЕР 323:
Figure 00001335
К раствору 3-Н аналога (113 мг, 0,38 ммоль), полученного в примере получения 187.10, в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре прибавляют AlCl3 (215 мг, 1,61 ммоль), а затем AcCl (100 мл, 1,40 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь последовательно обрабатывают с помощью 3М HCl (3 мл), а затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (до рН 8). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×5 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мМ), элюируя с помощью CH2Cl2/МеОН (20:1), и получают 68 мг (52%) белого твердого вещества. Т.пл. 220-221°С; М+Н=344.
ПРИМЕР 324:
Figure 00001336
С использованием методики, описанной в примере 323, но с применением бензоилхлорида, искомое соединение получают с выходом 61% в виде белого твердого вещества. Т.пл. 172-175°С; М+Н=406.
ПРИМЕР 325:
Figure 00001337
К раствору кетона (100 мг, 0,29 ммоль), полученного в примере 323, в CH2Cl2 (2,5 мл) при 0°С по каплям прибавляют MeMgBr (0,35 мл, 3,0 М в Et2O). Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и реакцию осторожно останавливают путем прибавления насыщенного водного раствора NH4O (2 мл) и прибавляют CH2Cl2 (2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH3Cl2 (2×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (10:1), и получают 68 мг (52%) желтого твердого вещества. Т.пл. 160-162°С; М+Н=360.
ПРИМЕР 326:
Figure 00001338
К раствору кетона (84 мг, 0,24 ммоль), полученного в примере 323, в МеОН/ТГФ (1:1; всего 2 мл) при 0°С одной порцией прибавляют NaBH4 (12 мг, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют дополнительную порцию NaBH4 (12 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч, а затем реакцию останавливают путем прибавления льда и затем прибавляют 1 М NaOH до установления значения рН=9. Смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×4 мл). Органические слои объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (10:1), и получают 25 мг (30%) желтого твердого вещества. Т.пл. 148-150°С; М+Н=346.
ПРИМЕР 327:
Figure 00001339
По той же методике, что и описанная в примере 326, кетон (84 мг, 0,21 ммоль) превращают в 53 мг (62%) продукта в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 78-80°С; М+Н=408.
ПРИМЕР 328:
Figure 00001340
К раствору 3-Н аддукта (1,3 г, 4,31 ммоль), полученного в примере получения 187.10, в CH2Cl2 (50 мл) прибавляют соль Эшенмозера (0,79 г, 4,31 ммоль), а затем по каплям прибавляют ТФА (0,56 мл, 7,33 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и разбавляют с помощью CH2Cl2 (250 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×125 мл) и получают 1,41 г (92%) желтого твердого вещества. Т.пл. 231-233°С; М+Н=359.
ПРИМЕР 329:
Figure 00001341
К раствору аддукта третичного амина (100 мг, 0,28 ммоль), полученного в примере 328, в 50% водном растворе ДМФ (5 мл) в пробирке высокого давления прибавляют KCN (0,15 г, 2,32 ммоль). Пробирку закрывают крышкой и нагревают при 100°С в течение 96 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью EtOAc (25 мл). Органический слой промывают рассолом (1×5 мл) и водой (1×5 мл). Органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (4×1000 мкМ), элюируя с помощью EtOAc, и получают 21 мг (30%) коричневого твердого вещества. Т.пл. 152-155°С; М+Н=341.
ПРИМЕР 330:
Figure 00001342
К раствору спирта (45 мг, 0,14 ммоль), полученного в примере 17.10, в CH2Cl2 (0,7 мл) при 0°С прибавляют Et3SiH (26 мкл, 0,16 ммоль), а затем ТФА (25 мкл, 0,33 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем прибавляют дополнительные порции Et3SiH (26 мкл, 0,16 ммоль) и прибавляют ТФА (25 мкл, 0,33 ммоль), смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре (до завершения реакции по данным ТСХ). Смесь концентрируют при пониженном давлении и неочищенный остаток подвергают распределению между CH2Cl2 (3 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (1,5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×4 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом (1×5 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (4×1000 мМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (20:1), и получают 21 мг (48%) желтого твердого вещества. Т.пл. 146-148°С; М+Н=316.
ПРИМЕР 331:
Figure 00001343
К раствору 3-Н аддукта (90 мг, 0,30 ммоль), полученного в примере получения 187.10, в концентрированной H2SO4 (2 мл) при 0°С по каплям прибавляют дымящуюся HNO3 (30 мкл, 0,72 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем к смеси прибавляют лед (~1 г). Полученный осадок собирают и промывают водой (2×2 мл) и CH2Cl2 (2×2 мл). Неочищенный продукт сушат в высоком вакууме и получают 67 мг (60%) моносульфата в виде желто-оранжевого твердого вещества. Т.пл. 250°С; М+Н (свободное основание)=392.
ПРИМЕР 332:
Стадия А:
К раствору альдегида (0,10 г, 0,39 ммоль), полученного в примере получения 168, в ТГФ (2,5 мл) при 0°С прибавляют CF3TMS (64 мл, 0,43 ммоль), а затем CsF (10 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Прибавляют 1 М HCl (5 мл) и смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (10 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×10 мл) и органические слои объединяют. Органический слой промывают рассолом (1×10 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 127 мг (99%) белого полужидкого вещества. М+Н=328. Неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.
Стадия В:
Figure 00001345
С использованием общей методики, описанной в примере 1, 7-Cl аддукт (127 мг, 0,39 ммоль), полученный в примере 332, стадия А, вводят в реакцию с 3-(аминометил)пиридином (73 мкл, 0,43 ммоль) и получают 80 мг (51%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 68-72°С; М+Н=400.
ПРИМЕР 333:
Figure 00001346
К раствору анилина (200 мг, 0,69 ммоль), полученного в примере получения 174, в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре прибавляют альдегид (114 мг, 0,83 ммоль), полученный в примере получения 256, а затем по каплям прибавляют Ti (i-OPr)4 (0,82 мл, 2,77 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют NaCNBH3 (347 мг, 5,53 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают с помощью 1 М NaOH (4 мл) и рассола (1 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×10 мл) и органические слои объединяют. Органический слой промывают рассолом (1×7 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластинки 8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (25:1), и получают 89 мг (31%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 210-213°С; М+Н=411.
ПРИМЕРЫ 334-337:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 333, только используя анилины, приведенные в столбце 2 таблицы 30, и альдегиды, приведенные в столбце 3 таблицы 30, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 30:
ТАБЛИЦА 30
При-
мер		 Столбец 2 (анилин) Столбец 3 (альдегид) Столбец 4 (конечная структура) Соединение
1. т.пл. (°C)
2. М+Н
334
Figure 00001347
Figure 00001348
Figure 00001349
 1. т.пл.=85-87
2. М+Н=425
335
Figure 00001347
Figure 00001350
Figure 00001351
 1. т.пл.=160-162
2. М+Н=451
336
Figure 00001347
Figure 00001352
Figure 00001353
 1. т.пл.=117-119
2. М+Н=382
337
Figure 00001354
Figure 00001352
Figure 00001355
 1. т.пл.=171-175
2. М+Н=400
ПРИМЕР 338:
Figure 00001356
СТАДИЯ А:
Реакция анилина (0,20 г, 0,69 ммоль) с альдегидом (0,13 г, 0,83 ммоль) при условиях проведения реакции, описанных в примере 333, дает 70 мг (23%) тиометилпроизводного в виде желтого твердого вещества. М+Н=428.
СТАДИЯ В:
К раствору тиометилпроизводного (60 мг, 0,14 ммоль), полученного в примере 338, стадия А, в диоксане (2 мл) прибавляют Boc2O (61 мг, 0,28 ммоль), а затем ДМАП (21 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластинки 6×1000 мкМ), элюируя с помощью гексаны/EtOAc (4:1), и получают 61 мг (83%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. М+Н=528.
СТАДИЯ С:
К раствору тиометилпроизводного, полученного в примере 338, стадия В, (41 мг, 0,078 ммоль), в CH2Cl2 (2 мл) одной порцией прибавляют м-ХПБК (33 мг, 0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (5 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (2,5 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×5 мл) и органические слои объединяют. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 40 мг (92%) сульфонового аддукта в виде желтого твердого вещества. М+Н=560.
СТАДИЯ D:
В колбу, содержащую сульфон, полученный в примере 338, стадия С, (75 мг, 0,13 ммоль) и стержень для перемешивания, прибавляют морфолин (2 мл; 22 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха в высоком вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пластинки 6×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (40:1), и получают 41 мг (68%) искомого соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 209-210°С; М+Н=466.
ПРИМЕР 339:
Figure 00001357
Искомое соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 338, но с использованием бензиламина, и получают 12 мг (70%) белого твердого вещества. Т.пл. 194-196; М+Н=487.
ПРИМЕР 340:
Figure 00001358
СТАДИЯ А:
К раствору 5-хлор аддукта (0,15 г, 0,34 ммоль) в диоксане/ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (2,5 мл/1,0 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют циклопентиламин (0,041 мкл, 0,41 ммоль). Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (25:1), и получают 148 мг (89%) желтого масла. М+Н=489.
СТАДИЯ В: Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы с помощью ТФА
К раствору соединения, полученного в примере 340, стадия А, (135 мг, 0,28 ммоль), в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют ТФА (0,54 мл, 7,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество повторно растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×2 мл) и рассолом (1×2 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (8×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (20:1), и получают 105 мг (97%) белого твердого вещества. Т.пл. 120-122°С; М+Н=389.
ПРИМЕР 341:
Figure 00001359
Стадия А:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 340, только используя соответствующий амин, получают указанное выше соединение. МС:МН+=431.
СТАДИЯ В: Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы с помощью KОН.
Figure 00001360
К смеси соединения, полученного в примере 341, стадия А, (0,14 г, 0,26 ммоль), с EtOH:H2O (3 мл, 2:1) одной порцией прибавляют KОН (0,29 г, 20 экв.). Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником 14 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (5 мл) и разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 (2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2×4 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ТСХ (8×1000 мкМ), элюируя с помощью 5% раствора МеОН в CH2Cl2 (0,066 г, выход 59%). МС:MH+=432; т.пл.=219-221°С.
ПРИМЕРЫ 342-397:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 340, только используя хлориды, приведенные в столбце 2 таблицы 31, и удаляя трет-бутоксикарбонильную защитную группу по методике, указанной в столбце 3 таблицы 31, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 31.
ТАБЛИЦА 31
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
342
Figure 00001361
 HCl
Figure 00001362
 МС:MH+=403
т.пл. 151-157°С
343
Figure 00001363
 HCl
Figure 00001364
 МС:MH+=466
т.пл. 212-217°С
344
Figure 00001365
 HCl
Figure 00001366
 MC:MH+=405
т.пл. 53-58°С
345
Figure 00001367
 HCl
Figure 00001368
 МС:МН+=405
т.пл. 63-69°С
346
Figure 00001369
 HCl
Figure 00001370
 МС:МН+=363
т.пл. 170-171°С
347
Figure 00001371
 HCl
Figure 00001372
 МС:МН+=407
т.пл. 148-151°С
348
Figure 00001373
 HCl
Figure 00001374
 МС:МН+=435
т.пл. 56-59°С
349
Figure 00001375
 HCl
Figure 00001376
 MC:MH+=445
т.пл. 66-68°С
350
Figure 00001377
 KOH
Figure 00001378
 МС:МН+=417
т.пл. 149-151°С
351
Figure 00001379
 KOH
Figure 00001380
 МС:МН+=431
т.пл. 111-114°С
352
Figure 00001381
 KOH
Figure 00001382
 МС:МН+=417
т.пл. 53-58°С
353
Figure 00001383
 KOH
Figure 00001384
 МС:МН+=456
т.пл. 186-189°С
354
Figure 00001385
 KOH
Figure 00001386
 MC:MH+=416
т.пл. 210-213°С
355
Figure 00001387
 ТФК
Figure 00001388
 1. т.пл.=68-70
2. М+Н=494
356
Figure 00001389
 KOH
Figure 00001390
 1. т.пл.=181-183
2. М+Н=404
357
Figure 00001391
 ТФК
Figure 00001392
 1. т.пл.=69-71
2. М+Н=494
358
Figure 00001393
 KOH
Figure 00001394
 1. т.пл.=182-184
2. М+Н=404
359
Figure 00001395
 KOH
Figure 00001396
 1. т.пл.=202-204
2. М+Н=418
360
Figure 00001397
 ТФК
Figure 00001398
 1. т.пл.=160-162
2. М+Н=402
361
Figure 00001399
 ТФК
Figure 00001400
 1. т.пл.=151-153
2. М+Н=416
362
Figure 00001401
 KOH
Figure 00001402
 1. т.пл.=140-143
2. М+Н=418
363
Figure 00001403
 KOH
Figure 00001404
 1. т.пл.=139-142
2. М+Н=418
364
Figure 00001405
 KOH
Figure 00001406
 1. т.пл.=115-117
2. М+Н=418
366
Figure 00001407
 ТФК
Figure 00001408
 1. т.пл.=102-104
2. М+Н=445
367
Figure 00001409
 ТФК
Figure 00001410
 1. т.пл.=118-120
2. М+Н=474
368
Figure 00001411
 ТФК
Figure 00001412
 1. т.пл.=106-108
2. М+Н=474
369
Figure 00001413
 ТФК
Figure 00001414
 1. т.пл.=160-161
2. М+Н=464
370
Figure 00001415
 ТФК
Figure 00001416
 1. т.пл.=93-95
2. М+Н=432
371
Figure 00001417
 KOH
Figure 00001418
 1. т.пл.=108-110
2. М+Н=432
372
Figure 00001419
 KOH
Figure 00001420
 1. т.пл.=180-182
2. М+Н=418
373
Figure 00001421
 ТФК
Figure 00001422
 1. т.пл.=169-170
2. М+Н=417
374
Figure 00001423
 ТФК
Figure 00001424
 1. т.пл.=77-79
2. М+Н=479
375
Figure 00001425
 ТФК
Figure 00001426
 1. т.пл.=76-79
2. М+Н=479
376
Figure 00001423
 ТФК
Figure 00001427
 1. т.пл.=105-107
2. М+Н=389
377
Figure 00001425
 ТФК
Figure 00001428
 1. т.пл.=105-107
2. М+Н=389
378
Figure 00001429
 ТФК
Figure 00001430
 1. т.пл.=130-133
2. М+Н=389
379
Figure 00001431
 ТФК
Figure 00001432
 1. т.пл.=132-135
2. М+Н=431
380
Figure 00001433
 ТФК
Figure 00001434
 1. т.пл.=135-137
2. М+Н=372
381
Figure 00001435
 KОН
Figure 00001436
 1. т.пл.=78-82
2. М+Н=432
382
Figure 00001437
 ТФК
Figure 00001438
 1. т.пл.=101-103
2. М+Н=432
383
Figure 00001439
 ТФК
Figure 00001440
 1. т.пл.=92-95
2. М+Н=472
384
Figure 00001441
 ТФК
Figure 00001442
 1. т.пл.=107-111
2. М+Н=444
Figure 00001443
387
Figure 00001444
 ТФК
Figure 00001445
 1. т.пл.=173-175
2. М+Н=483
388
Figure 00001446
 ТФК
Figure 00001447
 1. т.пл.=167-169
2. М+Н=450
389
Figure 00001448
 ТФК
Figure 00001449
 1. т.пл.=90-92
2. М+Н=374
390
Figure 00001450
 ТФК
Figure 00001451
 1. т.пл.=113-115
2. М+Н=404
391
Figure 00001452
 ТФК
Figure 00001453
 1. т.пл.=114-116
2. М+Н=404
392 HNMe2 ТФК
Figure 00001454
 ЖХМС:MH+=347
393 H2NMe ТФК
Figure 00001455
 ЖХМС:МН+=333
394
Figure 00001456
 ТФК
Figure 00001457
 ЖХМС:MH+=359
395
Figure 00001458
 ТФК
Figure 00001459
 ЖХМС:MH+=405
396
Figure 00001460
 ТФК
Figure 00001461
 ЖХМС:MH+=405
397
Figure 00001462
 ТФК
Figure 00001463
 ЖХМС:МН+=391
Дополнительные данные для некоторых примеров приведены ниже.
Пример 392: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 8,21 (t, J=6,6 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,61 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (s, 6H).
Пример 393: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (s, 1 Н), 8,60 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 7,76 (s, 1 Н), 7,70 (m, 1H), 7,32 (dd, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 6,43 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,56 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,96 (d, J=5,1 Гц, 3Н).
Пример 394: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,32 (dd, J=7,8, 5,4 Гц, 1H), 6,55 (t, J=5,7 Гц, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,49 (m, 1H), 0,75 (m, 2Н), 0,51 (m, 2Н).
Пример 395: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,33 (dd, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 6,45 (t, J=6,0 Гц, 1H),5,07(s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,54 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,98 (m, 1H), 3,79 (dd, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=11,1, 7,2 Гц, 1H), 1,59-1,36 (m, 4H), 0,94 (t, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 396: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,51 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,50 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,94 (m, 1H), 3,78 (dd, J=11,1, 2,4 Гц, 1H), 3,57 (dd, J=11,1, 7,2 Гц, 1H), 1,57-1,34 (m,4H), 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 397: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,43 (t, J=6,0 Гц, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,70 (m, 2Н), 3,38 (m, 2Н), 1,79-1,61 (m, 4H).
ПРИМЕРЫ 398-416:
С использованием в основном таких же условий, что и описанные в примере 341, стадии А и В, только используя соединение, полученное в примере получения 193.10, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 32.
ТАБЛИЦА 32
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
398
Figure 00001464
  
Figure 00001465
 MC:MH+=419
т.пл. 102-105°С
399
Figure 00001466
  
Figure 00001467
 MC:MH+=421
т.пл. 79-81°С
400
Figure 00001468
  
Figure 00001469
 MC:MH+=421
т.пл. 78-79°С
401
Figure 00001470
  
Figure 00001471
 MC:MH+=433
т.пл. 228-231°С
         
402
Figure 00001472
  
Figure 00001473
 MC:MH+=447
т.пл. 97-102°С
403
Figure 00001474
  
Figure 00001475
 MC:MH+=421
т.пл. °С
404
Figure 00001476
  
Figure 00001477
 MC:MH+=421
т.пл. °С
405
Figure 00001478
  
Figure 00001479
 MC:MH+=386
т.пл. °С
407
Figure 00001480
 KОН
Figure 00001481
 1. т.пл.=98-100
2. М+Н=390
408
Figure 00001482
 ТФК
Figure 00001483
 1. т.пл.=170-173
2. М+Н=404
409
Figure 00001484
 KOH
Figure 00001485
 1. т.пл.=219-221
2. М+Н=420
410
Figure 00001486
 KOH
Figure 00001487
 1. т.пл.=110-112
2. М+Н=448
411
Figure 00001488
 ТФК
Figure 00001489
 1. т.пл.=81-83
2. М+Н=448
412
Figure 00001490
 ТФК
Figure 00001491
 1. т.пл.=136-138
2. М+Н=448
413 NaOMe KОН
Figure 00001492
 1. т.пл.=107-110
2. М+Н=351
414
Figure 00001493
  
Figure 00001494
 ЖХМС:МН+=375
Дополнительные данные для некоторых примеров приведены ниже.
Пример 414: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,26 (s, 1Н), 8,23 (m, 1H), 8,13(m, 1H), 7,90(s, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,34 (s, 1 H), 4,49 (d, J=6,3 Гц, 2H), 2,56 (m, 1 H), 0,67 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
Пример 403: 1Н ЯМР (ДМСО-d6+CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (t, J=6,3 Гц, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 4H), 0,71 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 404: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J=6,6 Гц, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,70 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,41 (d, J=6,6 Гц, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,86 (t, J=7,0 Гц, 3H).
ПРИМЕРЫ 417-421:
По методике, приведенной в публикации Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 928-938, используя кислород- или серосодержащие нуклеофильные реагенты, приведенные в столбце 2 таблицы 33, и используя методику расщепления, указанную в столбце 3 таблицы 33, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 33:
ТАБЛИЦА 33
При-мер Столбец 2 (нуклеофил) Столбец 3 (методика расщепления) Столбец 4 (конечная структура) Соединение
1. т.пл.
2.М+Н
417 NaSMe ТФК
Figure 00001495
 1. т.пл.=172-175
2. М+Н=351
418 NaSt-Bu ТФК
Figure 00001496
 1. т.пл.=165-168
2. М+Н=392
419 NaSPh ТФК
Figure 00001497
 1. т.пл.=154-156
2. М+Н=412
420 NaOMe ТФК
Figure 00001498
 1. т.пл.=161-163
2. М+Н=335
421 NaOPh ТФК
Figure 00001499
 1. т.пл.=64-66
2. М+Н=397
ПРИМЕР 422:
Figure 00001500
К раствору амина (18 мг, 0,043 ммоль), полученного в примере 373, в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре прибавляют ДИПЭА (10 мкл, 0,056 ммоль), а затем MeSO2Cl (4 мл, 0,052 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и разбавляют с помощью CH2Cl2 (2 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (2 мл). Слои разделяют и органический слой экстрагируют рассолом (1×2 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (4×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (20:1), и получают 16 мг (75%) белого твердого вещества. Т.пл. 152-154°С; М+Н=495.
ПРИМЕРЫ 423-424:
С использованием методики, описанной в примере 422, амины (столбец 2) превращают в соответствующие метилсульфонамиды (столбец 3), указанные в таблице 34.
ТАБЛИЦА 34
При-мер Столбец 2 (амин) Столбец 3 (конечная структура) Соединение
1. т.пл.
2. М+Н
423
Figure 00001501
Figure 00001502
 1. т.пл.=166-168
2. М+Н=467
424
Figure 00001503
Figure 00001504
 1. т.пл.=165-168
2. М+Н=467
ПРИМЕР 425:
СТАДИЯ А:
Figure 00001505
Смесь соединения, полученного в примере получения 194, (132 мг, 0,25 ммоль), три-бутилвинилолова (95 мг, 0,30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (29 мг, 0,025 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 2:1 CH2Cl2:EtOAc в качестве элюента и получают желтое воскообразное твердое вещество (53 мг, 50%). ЖХМС:МН+=428.
СТАДИЯ В:
Figure 00001506
Смесь соединения, полученного в примере 425, стадия А, (50 мг, 0,12 ммоль) и KОН (100 мг, 1,80 ммоль) в этаноле (3 мл) и H2O (0,6 мл) перемешивают при 70°С в атмосфере N2 в течение 24 ч. Прибавляют NaHCO3 (1,0 г), Na2SO4 (2,0 г) и CH2Cl2 (20 мл), смесь встряхивают и затем фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 20:1:0,1 CH2Cl2:МеОН:концентрированный NH4OH в качестве элюента и получают желтое воскообразное твердое вещество (17 мг, 45%). ЖХМС:MH+=328. Т.пл.=48-51°С.
ПРИМЕР 426:
СТАДИЯ А:
Figure 00001507
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 425, стадия А, но с использованием трибутилметилэтинилолова получают указанное выше соединение.
СТАДИЯ В:
Figure 00001508
Смесь соединения, полученного в примере 426, стадия А, (150 мг, 0,34 ммоль) с PtO2 (30 мг, 0,13 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) перемешивают при давлении Н2, равном 1 атм, в течение 20 ч. Смесь фильтруют, прибавляют свежий PtO2 (30 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивают при давлении Н2, равном 1 атм, в течение 2,5 ч. Смесь выливают в Na2CO3 (20 г) и H2O (200 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (4×20 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 1:1 CH2Cl2:EtOAc в качестве элюента и получают желтое воскообразное твердое вещество (68 мг, 45%).
СТАДИЯ С:
Figure 00001509
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 425, стадия В, только используя соединение, полученное в примере 426, стадия В, получают указанное выше соединение, МС:МН+=344. Т.пл.=110-112°С.
ПРИМЕР 427:
СТАДИЯ А:
Figure 00001510
Смесь соединения, полученного в примере получения 194, (527 мг, 1,00 ммоль), триэтил(трифторметил)силана (666 мг, 3,60 ммоль), фторида калия (210 мг, 3,60 ммоль) и CuI (850 мг, 4,46 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) перемешивают в закрытом сосуде высокого давления при 80°С в течение 72 ч. Прибавляют CH2Cl2 (80 мл) и смесь фильтруют через целлит. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 2:1 CH2Cl2:EtOAc в качестве элюента и получают бледно-оранжевое воскообразное твердое вещество (70 мг, 15%). ЖХМС:M+=470.
СТАДИЯ В:
Figure 00001511
ТФА (0,70 мл) при 0°С в атмосфере N2 при перемешивании прибавляют к раствору соединения, полученного в примере 427, стадия А, (70 мг, 0,15 ммоль) в безводном CH2Cl2 (3 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при 25°С в течение 2 ч. Ее выливают в 10% водный раствор Na2CO3 (50 мл), экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×15 мл), сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc в качестве элюента и получают почти белое твердое вещество (40 мг, 73%). ЖХМС:М+=370. Т.пл.=156-158°C.
ПРИМЕР 428:
СТАДИЯ А:
Figure 00001512
Смесь соединения, полученного в примере получения 193, (100 мг, 0,28 ммоль), тетрациклопропилолова (91 мг, 0,32 ммоль), Pd2dba3 (8,0 мг, 0,009 ммоль) и Pd(Pt-Bu3)2 (9,0 мг, 0,017 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 27 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 1:1 CH2Cl2:EtOAc в качестве элюента и получают бесцветное воскообразное твердое вещество (38 мг, 38%). ЖХМС:МН+=366.
СТАДИЯ В:
Figure 00001513
Смесь соединения, полученного в примере 428, стадия А, (36 мг, 0,10 ммоль) с КОН (300 мг, 5,40 ммоль) в этаноле (3 мл), 1,2-диметоксиэтана (3,0 мл) и H2O (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 4 ч. Ее выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл), экстрагируют с помощью CH2Cl2 (5×10 мл), сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 30:1 EtOAc:МеОН в качестве элюента и получают бесцветное воскообразное вещество (18 мг, 69%). ЖХМС:MH+=266.
СТАДИЯ С:
Figure 00001514
N-Бромсукцинимид (12 мг, 0,068 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл) в атмосфере N2 при перемешивании прибавляют к раствору соединения, полученного в примере 428, стадия В, (18 мг, 0,068 ммоль) в безводном CH3CN (2 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc в качестве элюента и получают 5 мг (17%) дибромированного соединения (белое твердое вещество, ЖХМС:МН+=370, т.пл.=150-152°С) и 8 мг (34%) монобромированного соединения (бесцветное твердое вещество, ЖХМС: M+=344, т.пл.=196-198°С).
ПРИМЕР 429:
СТАДИЯ А:
Figure 00001515
1,3-Пропансультам (72 мг, 0,60 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) в атмосфере N2 прибавляют к 60% NaH в минеральном масле (36 мг, 0,90 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем прибавляют соединение, полученное в примере получения 196, (200 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 30 мин, растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием EtOAc в качестве элюента и получают бесцветное твердое вещество (150 мг, 63%). ЖХМС:М+=523.
СТАДИЯ В:
Figure 00001516
ТФА (1,5 мл) при 0°С в атмосфере N2 при перемешивании прибавляют к раствору соединения, полученного в примере получения 196, (140 мг, 0,27 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем при 25°С в течение 2 ч. Ее выливают в Na2CO3 (10 г), экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3×50 мл) и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 40:1 EtOAc:MeOH в качестве элюента и получают белое твердое вещество (32 мг, 28%). ЖХМС:M+=423. Т.пл.=218-220°С.
ПРИМЕР 430:
Figure 00001517
3-Бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (1 экв.) (полученный, как это описано в примере получения 129) или 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (1 экв.) (полученный, как это описано в примере получения 127), R1NH2 (1,2 экв.) и диизопропилэтиламин (2 экв.) растворяют в безводном 1,4-диоксане и смесь нагревают при 75°С в течение времени, указанного в таблице 97. Раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в соответствии с описанием в таблице 97 и получают искомое соединение.
С использованием соответствующих реагентов и в основном такой же методики, что и описанная выше, получают продукты, указанные в примерах 431-438. Различия в условиях проведения реакции указаны в таблице 35.
Figure 00001518
Figure 00001519
Дополнительные физические характеристики для соединений приведены ниже.
ПРИМЕР 431: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (110 мг, 0,318 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксамид (60 мг, 0,382 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 241); диизопропилэтиламин (0,111 мл, 0,636 ммоль); безводный 1,4-диоксан (2,5 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 463,0628 (МН+). Рассчитано для C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649: δH (CDCl3) 1,38 (1Н, m, СН2), 1,52 (1Н, m, CH2), 1,73 (1Н, m, CH), 1,93 (1Н, m, СН2), 2,02 (1Н, m, CH2), 2,98 (1Н, m, CH2), 3,06 (1Н, m, CH2), 3,37 (2Н, m, CH2), 3,58 (1Н, m, CH2), 3,82 (1Н, m, CH2), 4,87 (2Н, bm, CONH2), 6,28 (1Н, s, H6), 7,02 (1Н, m, NH), 7,36 (2Н, m, Ar-H), 7,45 (1Н, m, Ar-H), 7,68 (1Н, m, Ar-Н) и 8,00 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9: С: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4.
ПРИМЕР 432: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (500 мг, 1,62 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 127); 3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксамид (306 мг, 1,944 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 241); диизопропилэтиламин (0,566 мл, 3,24 ммоль); безводный 1,4-диоксан (13 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 429,1031 (MH+). Рассчитано для C19H22N6OBr: m/z 429,1038; δH (CDCl3) 1,44 (1H, m, CH2), 1,59 (1H, m, CH2), 1,79 (1H, m, CH), 2,01 (1H, m, CH2), 2,08 (1H, m, CH2), 3,03 (1H, m, CH2), 3,13 (1H, m, CH2), 3,39 (1H, m, CH2), 3,47 (1H, m, CH2), 3,63 (1H, m, CH2), 3,90 (1H, m, CH2), 4,88 (2Н, bm, CONH2), 6,40 (1H, s, H6), 6,90 (1H, m, NH), 7,53 (2H, m, Ar-H), 8,02 (1H, s, H2) и 8,12 (1H, m, Ar-H); δС (CDCl3) CH2: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5.
ПРИМЕР 433: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (347 мг, 1,01 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 3-(аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид (208 мг, 1,21 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 242); диизопропилэтиламин (0,393 мл, 2,02 ммоль); безводный 1,4-диоксан (9 мл). Физические характеристики: δH (CDCl3) 1,24 (1H, m, СН2), 1,55 (1H, m, CH), 1,72 (4H, m, СН2), 1,93 (1H, m, CH2), 2,69 (1H, m, CH2), 2,94 (1H, m, CH2), 3,55 (2H, m, CH2), 3,73 (1H, m, CH2), 3,98 (1H, m, СН2), 4,83 (2H, bm, CONH2), 6,55 (1H, s, H6), 6,78 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-Н) и 8,04 млн-1 (1H, s, H2); δС (CDCl3) CH2: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3, 49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1.
ПРИМЕР 434: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (275 мг, 0,803 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 4-(аминоэтил)пиперидин-1-карбоксамид (165 мг, 0,963 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 243); диизопропилэтиламин (0,311 мл, 0,963 ммоль); безводный 1,4-диоксан (7,2 мл). Физические характеристики: δH (d6-ДМСО) 1,00 (2H, m, CH2), 1,50 (1H, m, СН), 1,59 (2H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 2,60 (2H, m, CH2), 3,48 (2H, m, CH2), 3,70 (2H, m, CH2), 5,84 (2H, bs, CONH2), 6,43 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,30 (1H, s, H2) и 8,36 млн-1 (1H, m, NH); δC (d6-ДМСО) CH2: 31,5, 31,5, 34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8.
ПРИМЕР 435: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (174 мг, 0,507 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129) и 3-(аминометил)-1-метилпиперидин (65 мг, 0,507 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 244); диизопропилэтиламин (0,178 мл, 1,014 ммоль); безводный 1,4-диоксан (2,5 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 434,0742 (MH+). Рассчитано для C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; δH (CDCl3) 1,18 (1Н, m, CH2), 1,68 (1Н, m, CH2), 1,80 (1Н, m, CH2), 1,87 (1Н, m, СН2), 1,96 (1Н, m, CH), 2,14 (2Н, m, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 2,75 (1Н, m, CH2), 2,29 (1Н, m, CH2), 3,42 (2H, m,
Figure 00001520
), 6,36 (1Н, s, H6), 6,64 (1Н, bm, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,74 (1Н, m, Ar-H) и 8,06 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 46,6; CH2: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6; CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; С: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2.
ПРИМЕР 436: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (111,4 мг, 0,325 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 4-(аминометил)-1-метилпиперидин (50 мг, 0,39 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 245); диизопропилэтиламин (0,1135 мл, 0,65 ммоль); безводный 1,4-диоксан (1,5 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 434,0735 (МН+). Рассчитано для C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; δH (CDCl3) 1,42 (2H, m, CH2), 1,72 (1Н, m, CH), 1,82 (2H, m, CH2), 1,93 (2H, m, CH2), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,89 (2H, m, CH2), 3,34 (2H, m,
Figure 00001521
), 6,31 (1Н, s, H6), 6,46 (1Н, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1Н, m, Ar-H), 7,70 (1Н, m, Ar-Н) и 8,00 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH3: 46,4; CH2: 30,2, 30,2, 48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8; С: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1.
ПРИМЕР 437: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (191 мг, 0,557 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 3-(аминометил)бензонитрил (88,3 мг, 0,668 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 246); диизопропилэтиламин (0,192 мл, 1,114 ммоль); безводный 1,4-диоксан (4,5 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 438,0125 (МН+). Рассчитано для C19H12N5BrCl: m/z 438,0121; δH (CDCl3) 4,76 (2H, d,
Figure 00001522
), 6,32 (1Н, s, H6), 7,00 (1Н, m,
Figure 00001523
), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1Н, m, Ar-H), 7,55 (1Н, m, Ar-H), 7,67 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1Н, m, Ar-H), 7,75 (1Н, mAr-H) и 8,10 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130,2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; С: 83,8, 113,4, 118,3, 132,0, 137,8, 138,3, 145,6, 145,9, 158,0.
ПРИМЕР 438: Реагенты: 3-бром-7-хлор-5-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин (233,5 мг, 0,681 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129); 4-(аминометил)бензонитрил (108 мг, 0,817 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере получения 247); диизопропилэтиламин (0,235 мл, 1,362 ммоль); безводный 1,4-диоксан (5,3 мл). Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 438,0117 (МН+). Рассчитано для C20H14N5BrCl: m/z 438,0121; δH (CDCl3) 4,80 (2Н, d, CH2), 6,30 (1H, s, Н6), 7,01 (1Н, m, NH), 7,40 (2Н, m, Ar-Н), 7,47 (1Н, m, Ar-H), 7,70 (2Н, m, Ar-H), 7,72 (2Н, m, Ar-H), 7,80 (1Н, m, Ar-H) и 8,10 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 45,8; СН: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; С: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0.
ПРИМЕР 439:
Figure 00001524
3-Бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (50 мг, 0,146 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129) растворяют в безводном 1,4-диоксане (5 мл) в пробирках для проведения реакций в карусельном устройстве GeneVac Technologies. В каждую пробирку прибавляют полистирол-диизопропилэтиламиновую смолу (161 мг, 0,5828 ммоль). В каждую пробирку прибавляют свежеприготовленный 1 М раствор соответствующего амина R1NH2 в безводном 1,4-диоксане (0,2185 мл, 0,2185 ммоль) и пробирки закрывают и нагревают в блоке для проведения реакций при 70°С в течение 78 ч при перемешивании магнитной мешалкой. Содержимое каждой пробирки фильтруют и смолу промывают безводным 1,4-диоксаном и затем дихлорметаном. Объединенные отдельные фильтраты из каждой пробирки выпаривают досуха и все остатки повторно растворяют в безводном 1,4-диоксане (5 мл) и помещают в пробирки для проведения реакций в устройстве GeneVac. В каждую пробирку прибавляют полистирол-изоцианатную смолу (594 мг, 0,8742 ммоль) и полистирол-трисаминовую смолу (129 мг, 0,4371 ммоль) и содержимое пробирок перемешивают при 25°С в течение 20 ч в блоке для проведения реакций. Смолы отфильтровывают и промывают безводным 1,4-диоксаном и дихлорметаном. Фильтраты из каждой пробирки выпаривают досуха и все остатки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием размера колонки и элюента, указанных в таблице 36, и получают искомые соединения.
ТАБЛИЦА 36
Пример Структура Молекулярная масса МСББА МН+ Выход Данные хроматографии
440
Figure 00001525
 428,7 428,0 81% 15×2,5 см дихлорметан; 0,5% метанол в дихлорметане
441
Figure 00001526
 428,7 428,0 48% 20×2 см дихлорметан; 1,5% метанол в дихлорметане
442
Figure 00001527
 428,7 428,0 24% 15×2,5 см дихлорметан; 1,5% метанол в дихлорметане
443
Figure 00001528
 463,8 463,0 44% 15×2,2 см дихлорметан; 5% метанол в дихлорметане
444
Figure 00001529
 434,8 434,1 63% 15×2,5 см, 5% метанол в дихлорметане
445
Figure 00001530
 448,8 448,2 65% 15×2,5 см, 5% метанол в дихлорметане
446
Figure 00001531
 448,8 448,1 40% 15×2,5 см дихлорметан; 0,5% метанол в дихлорметане
447
Figure 00001532
 436,7 436,1 72% 15×2,5 см, 0,5% метанол в дихлорметане
448
Figure 00001533
 450,8 450,0 53% 20×2 см дихлорметан; 0,5% метанол в дихлорметане
449
Figure 00001534
 381,7 381,0 44% 20×2 см, 1,5% метанол в дихлорметане
Дополнительные физические характеристики для соединений приведены ниже.
ПРИМЕР 440: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 428,0272 (МН+). Рассчитано для C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; δH (CDCl3) 3,28 (2Н, dd,
Figure 00001535
), 3,94 (2H, ddd,
Figure 00001536
), 6,40 (1Н, s, H6), 7,22-7,29 (3Н, m, Ar-H), 7,38-7,44 (2Н, m, Ar-Н), 7,51 (1Н, m, Ar-Н), 7,68 (1Н, ddd, Ar-H), 7,73 (1Н, Ar-H), 8,18 (1Н, s, H2) и 8,68 млн-1 (1Н, NH); δC (CDCl3) CH2: 36,4, 41,5; CH: 87,3, 122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; С: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1.
ПРИМЕР 441: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 428,0272 (MH+). Рассчитано для C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; δH (CDCl3) 3,12 (2Н, dd,
Figure 00001537
), 3,77 (2Н, ddd,
Figure 00001538
), 6,40 (1Н, s, He), 6,59 (1Н, m, Ar-H), 7,34 (1Н, bm, Ar-H), 7,39-7,45 (2Н, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 8,05 (1Н, s, H2) и 8,63 млн-1 (1Н, m, NH); δC (CDCl3) CH2: 32,7, 43,1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; С: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1.
ПРИМЕР 442: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 428,0275 (MH+). Рассчитано для C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; δH (CDCl3) 3,13 (2H, dd,
Figure 00001539
), 3,80 (2H, ddd,
Figure 00001538
), 6,42 (1Н, s, H6), 6,53 (1Н, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H), 7,40-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1Н, m, Ar-H), 7,76 (1Н, m, Ar-H), 8,07 (1Н, s, H2) и 8,63 млн-1 (1Н, m, NH); δC (CDCl3) CH2: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144,0, 150,2, 150,2; С: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146,6, 158,1.
ПРИМЕР 443: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 463,1003 (MH+). Рассчитано для C20H25N6BrCl: m/z 463,1013; δH (CDCl3) 1,98 (2H, m,
Figure 00001540
), 2,43 (3Н, s, NCH3), 2,67 (2H, m,
Figure 00001541
), 2,70 (8Н, piperazine CH2), 3,58 (2H, m,
Figure 00001542
), 6,32 (1Н, s, H6), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1Н, m, Ar-H), 7,73 (1Н, m, Ar-H), 8,06 (1Н, s, H2) и 8,60 млн-1 (1Н, m, NH); δC (CDCl3) СН3: 46,1; CH2: 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131,5, 143,4; С: 82,7, 132,1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0.
ПРИМЕР 444: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 434,0742 (МН+). Рассчитано для C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; δH (CDCl3) 1,72 (1H, m, CH/CH2), 1,78-1,90 (2H, m, CH/CH2), 2,02 (3H, m, CH/CH2), 2,50 (1Н, m, CH/CH2), 2,45 (3H, s, NCH3), 2,51 (1Н, m, CH/CH2), 3,23 (1Н, m, CH/CH2), 3,54 (1Н, m, CH/CH2), 3,60 (1Н, m, СН/СН2), 6,32 (1Н, s, H6), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,75 (1Н, m, Ar-H), 7,96 (1Н, bm, NH) и 8,05 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 40,7; CH2: 22,7, 29,3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131,6, 143,8; С: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0.
ПРИМЕР 445: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 448,0910 (МН+). Рассчитано для C20H24N5BrCl: m/z 448,0904; δH (CDCl3) 1,90 (4H, m, CH2), 2,00 (4Н, m, CH2), 2,84 (2H, m, CH2), 2,95 (4H, m, CH2), 3,51 (2H, m, CH2), 6,32 (1Н, s, H6), 7,05 (1Н, bm, NH), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1Н, m, Ar-H), 7,73 (1Н, m, Ar-Н) и 8,04 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 23,4, 23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,7; С: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1.
ПРИМЕР 446: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 448,0548 (МН+). Рассчитано для C19H20N5OBrCl: m/z 448,0540; δH (CDCl3) 1,94 (2H, m, CH2), 2,09 (2H, m, CH2), 2,49 (2H, m, CH2), 3,45 (2H, m, CH2), 3,51 (4H, m, СН2), 6,32 (1Н, s, H6), 7,37-7,44 (3H, m, Ar-H/NH), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,75 (1Н, m, Ar-H) и 8,10 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) СН2: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9, 47,5; СН: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; С: 82,9, 132,1, 138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2.
ПРИМЕР 447: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 436,0532 (MH+). Рассчитано для C18H20N5OBrCl: m/z 436,0540; δH (CDCl3) 2,60 (4H, bm,
Figure 00001543
2,83 (2H, m,
Figure 00001544
3,57 (2H, m,
Figure 00001545
), 3,83 (4H, m,
Figure 00001546
6,37 (1H, s, H6), 6,99 (1Н, bm, NH), 7,38-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) и 8,09 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН2: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; СН: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; С: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,1.
ПРИМЕР 448: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 450,0688 (MH+). Рассчитано для C19H22N5OBrCl: m/z 450,0696; δH (CDCl3) 1,98 (2H, m,
Figure 00001547
), 2,58 (4H, m,
Figure 00001548
2,67 (2H, m,
Figure 00001549
), 3,59 (2H, m,
Figure 00001550
), 3,94 (4H, m,
Figure 00001551
6,31 (1H, s, H6), 7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, s, H2) и 8,60 млн-1 (1H, bm, NH); δC (CDCl3) СН2: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; СН: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; С: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0.
ПРИМЕР 449: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 381,0114 (MH+). Рассчитано для C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; δH (CDCl3) 1,39 (3Н, d,
Figure 00001552
), 2,76 (1H, bm, -ОН), 3,71 (1H, m,
Figure 00001553
), 3,81 (1H, m,
Figure 00001554
), 3,88 (1H, m,
Figure 00001555
), 6,38 (1H, s, H6), 7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) и 8,02 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 16,9; СН2: 65,0; СН: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; С: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2.
ПРИМЕР 450:
Figure 00001524
3-Бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (50 мг, 0,146 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129) растворяют в безводном 1,4-диоксане (5 мл) в пробирках для проведения реакций в карусельном устройстве GeneVac Technologies. В каждую пробирку прибавляют полистирол-диизопропилэтиламиновую смолу (161 мг, 0,5828 ммоль). В каждую пробирку прибавляют свежеприготовленный раствор соответствующего амина R1NH2 (0,219 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (0,3 мл) за исключением примера 99-5, в котором амин растворяют в 10% МеОН в 1,4-диоксане (0,3 мл), и пробирки закрывают и нагревают при 70°С в течение 74 ч при перемешивании магнитной мешалкой в блоке для проведения реакций. Содержимое каждой пробирки фильтруют и смолу промывают безводным 1,4-диоксаном и затем дихлорметаном. Объединенные отдельные фильтраты из каждой пробирки выпаривают досуха и все остатки повторно растворяют в безводном 1,4-диоксане (5 мл) и помещают в пробирки для проведения реакций в устройстве GeneVac. В каждую пробирку прибавляют полистирол-изоцианатную смолу (594 мг, 0,8742 ммоль) и полистирол-трисаминовую смолу (129 мг, 0,4371 ммоль) и содержимое пробирок перемешивают при 25°С в течение 20 ч в блоке для проведения реакций. Смолы отфильтровывают и промывают безводным 1,4-диоксаном и дихлорметаном. Фильтраты из каждой пробирки выпаривают досуха и все остатки хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием размера колонки и элюента, указанных в таблице 37, и получают искомые соединения.
ТАБЛИЦА 37
При-
мер		 Структура Молекулярная масса МСББА МН+ Выход Данные хроматографии
451
Figure 00001556
 381,7 380,9 66% 15×2,5 см; 0,5% метанол в дихлорметане
452
Figure 00001557
 381,7 380,9 60% 20×2 см; 0,5% метанол в дихлорметане
453
Figure 00001558
 381,7 380,9 69% 15×2,5 см; 0,35% метанол в дихлорметане
454
Figure 00001559
 381,7 380,9 75% 15×2,5 см; 0,35% метанол в дихлорметане
455
Figure 00001560
 397,7 397,2 84% 15×2,5 см; 1,5% метанол в дихлорметане
456
Figure 00001561
 397,7      
457
Figure 00001562
 395,7 395,0 60% 15×2,5 см; 0,35% метанол в дихлорметане
458
Figure 00001563
 395,7 396,3 50% 15×2,5 см; 0,35% метанол в дихлорметане
459
Figure 00001564
 395,7 396,0 76% 15×2,5 см; 0,35% метанол в дихлорметане
Дополнительные физические характеристики для соединений приведены ниже.
ПРИМЕР 451: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 381,0115 (МН+). Рассчитано для C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]D 25°C +1,4° (с=0,25, МеОН); δH (CDCl3) 1,44 (3Н, d,
Figure 00001565
), 3,77 3,89 (1Н, dd,
Figure 00001566
), (1H, dd,
Figure 00001567
), 3,94 (1H, m,
Figure 00001568
), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) и 8,04 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; С: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1.
ПРИМЕР 452: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 381,0115 (MH+). Рассчитано для C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]D 25°C +6,5° (с=0,32, МеОН); δH (CDCl3) 1,44 (3Н, d,
Figure 00001565
), 3,78 (1H, dd,
Figure 00001567
), 3,89 (1H, dd,
Figure 00001567
), 3,96 (1H, m,
Figure 00001568
), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-Н) и 8,04 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,6, 143,8; С: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 145,8, 158,1.
ПРИМЕР 453: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 381,0115 (МН+). Рассчитано для C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]D 25°C +9,4° (с=0,27, МеОН); δH (CDCl3) 1,33 (3Н, d, СН3), 2,25 (1H, bs, ОН), 3,37 (1H, dd, CH2), 3,51 (1H, m, CH2), 4,16 (1H, m,
Figure 00001569
), 6,35 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) и 8,04 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 20,8; СН2: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; С: 83,1, 132,1, 138,5, 145,6, 146,6, 158,3.
ПРИМЕР 454: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 381,0112 (MH+). Рассчитано для C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]D 25°C -3,2° (с=0,29, МеОН); δH (CDCl3) 1,32 (3Н, d, СН3), 2,48 (1H, bs, ОН), 3,35 (1H, dd, CH2), 3,49 (1H, m, CH2), 4,15 (1H, m,
Figure 00001570
), 6,34 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) и 8,03 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 20,8; СН2: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,9; С: 83,0, 132,0, 138,6, 145,6, 146,6, 158,3.
ПРИМЕР 455: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 397,0054 (МН+). Рассчитано для C15H15N4O2BrCl: m/z 397,0067; [α]D 25°C -9,5° (с=0,28, МеОН); δH (CDCl3) 3,18 (2H, bs, ОН), 3,47 (1H, dd, СН2), 3,58 (1H, dd, CH2), 3,63 (1H, dd,
Figure 00001571
), 3,70 (1H, dd,
Figure 00001572
), 3,98 (1H, m, CH), 6,35 (1H, s, H6), 7,10 (1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) и 8,01 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; С: 82,9, 132,0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3.
ПРИМЕР 456: Этот энантиомер можно получить в основном по той же методике, что и описанная выше.
ПРИМЕР 457: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 395,0260 (MH+). Рассчитано для C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; [α]D 25°C -34,3° (с=0,28, МеОН); δH (CDCl3) 1,08 (3Н, dd, СН3), 1,78 (1Н, m, CH2), 1,86 (1H, m, CH2), 2,35 (1Н, bs,
Figure 00001573
), 3,71 (1Н, m,
Figure 00001574
), 3,81 (1Н, dd,
Figure 00001575
), 3,90 (1Н, dd,
Figure 00001576
), 6,42 (1Н, s, H6), 6,53 (1Н, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1Н, Ar-H), 7,75 (1Н, m, Ar-H) и 8,04 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 10,5; CH2: 24,5, 63,7; СН: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; С: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,1.
ПРИМЕР 458: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 395,0274 (MH+). Рассчитано для C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; [α]D 25°C +27,5° (с=0,25, МеОН); δH (CDCl3) 1,05 (3Н, dd, СН3), 1,76 (1Н, m, CH2), 1,85 (1Н, m, CH2), 2,28 (1Н, bs,
Figure 00001573
), 3,67 (1Н, m,
Figure 00001574
), 3,77 (1Н, dd,
Figure 00001576
), 3,84 (1Н, dd,
Figure 00001576
), 6,49 (1Н, s, H6), 6,66 (1Н, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1Н, Ar-H), 7,71 (1Н, m, Ar-H) и 8,04 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH3: 10,5; CH2: 24,3, 63,3; СН: 56,1, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143,8; С: 83,0, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3,158,2.
ПРИМЕР 459: Физические характеристики: МСББА-ВР: m/z 395,0264 (MH+). Рассчитано для C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; δH (CDCl3) 1,77 (2H, m,
Figure 00001577
), 1,90 (1Н, bm,
Figure 00001578
), 1,93 (2H, m,
Figure 00001579
), 3,54 (2H, m,
Figure 00001580
), 3,77 (2H, m,
Figure 00001581
), 6,37 (1Н, s, H6), 6,72 (1Н, m,
Figure 00001582
), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,75 (1Н, m, Ar-H) и 8,06 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; СН: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; С: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.
ПРИМЕР 460:
Амид 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001583
А. трет-Бутиловый эфир 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001584
3-Бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (300 мг, 0,875 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129) растворяют в безводном 1,4-диоксане (6,8 мл). Прибавляют трет-бутиловый эфир 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (225 мг, 1,05 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,3055 мл, 1,75 ммоль) и смесь нагревают при 75°С в течение 24 ч. Раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием дихлорметана в качестве элюента и получают трет-бутиловый эфир 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (461,2 мг, 100%): МСББА: m/z 520,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 520,1111 (MH+). Рассчитано для C23H28N5O2BrCl: m/z 520,1115; δH (CDCl3) 1,30 (2Н, m, СН2), 1,51 (9Н, s, -СООС(СН3)3), 1,85 (2Н, d, CH2), 1,95 (1H, m, CH), 2,76 (2Н, m, CH2), 3,40 (2Н, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,55 (1H, m, NH), 7,42 (2Н, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) и 8,07 млн-1 (1H, s, H2); δC (CDCl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 29,1, 29,1, 43,5, 43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; С: 79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1.
В. [3-Бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-илметиламин:
Figure 00001585
трет-Бутиловый эфир 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (441 мг, 0,847 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере 460, стадия А) растворяют в метаноле (4,5 мл) и прибавляют 10% (об./об.) серную кислоту в 1,4-диоксане (11,46 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Продукт обрабатывают, как это описано в примере получения 241, стадия В, и хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 8% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают [3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-илметиламин (314,4 мг, 88%): МСББА: m/z 420,0 (МН+); МСББА-ВР: m/z 420,0585 (MH+). Рассчитано для C18H20N5BrCl: m/z 420,0591; δH (CDCl3) 1,34 (2H, m, CH2), 1,86 (2H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1Н, bm, пиперидин-NH), 2,67 (2H, m, CH2), 3,18 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) и 8,06 млн-1 (1H, sAr-H); δC (CDCl3) CH2: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; С: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.
С. Амид 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001586
[3-Бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-илметиламин (57 мг, 0,136 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере 460, стадия В) растворяют в безводном дихлорметане (1,2 мл) и прибавляют триметилсилилизоцианат (0,091 мл, 0,679 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30×2,5 см) с использованием 3% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают амид 4-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (53,7 мг, 86%): МСББА: m/z 463,1 (MH+); МСББА-ВР: m/z 463,0647 (MH+). Рассчитано для C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649; δH (d6-ДМСО) 1,09 (2Н, m, CH2), 1,63 (2H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH), 2,60 (2Н, m, CH2), 3,53 (2Н, bm, CONH2), 3,91 (2Н, d, СН2), 6,52 (1H, s, H6), 7,50 (2Н, m, Ar-H), 7,62 (2Н, m, Ar-H), 8,33 (1H, s, H2) и 8,52 млн-1 (1H, m, NH); δC (d6-ДМСО) СН2: 30,1, 30,1. 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; С: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8.
ПРИМЕР 461:
Амид 2-{2-[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001587
А. трет-Бутиловый эфир 2-{2-[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино] этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001588
3-Бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин (400 мг, 1,166 ммоль) (полученный, как это описано в примере получения 129) растворяют в безводном 1,4-диоксане (5,7 мл). Прибавляют трет-бутиловый эфир 2-аминоэтилпиперидине-1-карбоновой кислоты (266 мг, 1,166 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,409 мл, 2,33 ммоль) и смесь нагревают при 75°С в течение 48 ч. дополнительное количество диизопропилэтиламин (0,204 мл, 1,166 ммоль) прибавляют и нагревание продолжают в течение всего 58 ч. Раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием дихлорметана а затем 0,3% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают трет-бутиловый эфир 2-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (491,1 мг, 79%): МСББА: m/z 534,1 (MH+); HRESIMS: m/z 534,12797 (MH+). Рассчитано для C24H30N5O2BrCl: m/z 534,12714; δH (CDCl3) 1,50 (1Н, m, CH2), 1,51 (9Н, s, СООС(СН3)3), 1,57 (2Н, m, СН2), 1,68 (2Н, m, СН2), 1,76 (2Н, m, СН2), 2,24 (1Н, bm, CH2), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5Н, m, СН/СН2), 6,34 (1Н, s, Н6), 7,41 (2Н, m, Ar-Н), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,76 (1Н, m, Ar-Н) и 8,08 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDСl3) СН3: 28,5, 28,5, 28,5; СН2: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; СН: ~47,4, 87,1, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; С: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,0.
В. [3-Бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-(2-пиперидин-2-илэтил)амин:
Figure 00001589
трет-Бутиловый эфир 2-{[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (465 мг, 0,869 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере 461, стадия А) растворяют в метаноле (4,5 мл) и прибавляют 10% (об./об.) серную кислоту в 1,4-диоксане (11,76 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1,5 ч. Продукт обрабатывают, как это описано в примере получения 241, стадия В, и хроматографируют на колонке с силикагелем (15×5 см) с использованием 3,5% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают [3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]пиперидин-2-илэтил)амин (365,6 мг, 97%): МСББА: m/z 434,1 (МН+); МСББА-ВР: m/z 434,0726 (MH+). Рассчитано для C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; δH (CDCl3) 1,24 (1Н, m, CH2), 1,41 (1H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH2), 1,66 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH2), 1,81 (1Н, m, CH2), 1,88 (2H, m, CH2), 2,68 (1Н, m, CH2), 2,78 (1Н, m, CH2), 3,20 (1H, m, CH), 3,55 (1Н, m, CH2), 3,60 (1Н, m, CH2), 6,32 (1Н, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1Н, m, Ar-H), 7,74 (1Н, m, Ar-H), 7,78 (1Н, m, NH) и 8,05 млн-1 (1Н, s, H2); δC (CDCl3) CH2: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; С: 82,9, 132,1, 139,0,145,7, 146,5, 158,1.
С. Амид 2-{2-[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:
Figure 00001590
[3-Бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]пиперидин-2-илэтил)амин (200 мг, 0,46 ммоль) (полученный, как это описано выше в примере 461, стадия В) растворяют в безводном дихлорметане (2 мл) и прибавляют триметилсилилизоцианат (0,31 мл, 2,3 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1,25 ч. Прибавляют дополнительное количество триметилсилилизоцианата (0,155 мл, 1,15 ммоль) и перемешивание продолжают в течение всего 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (30×2,5 см) с использованием 2% (10% гидроксид аммония в метаноле)-дихлорметан в качестве элюента и получают амид 2-{2-[3-бром-5-(2-хлорфенил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино]этил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (106,3 мг, 48%): МСББА: m/z 477,0 (МН+); МСББА-ВР: m/z 477,0804 (МН+). Рассчитано для C20H23N6OBrCl: m/z 477,0805; δH (d6-ДМСО) 1,29 (1Н, m, СН2), 1,52 (5Н, m, CH2), 1,72 (1Н, m, CH2), 2,05 (1Н, m, CH2), 2,51 (2Н, s, CONH2), 2,79 (1Н, dd, CH), 3,31 (1Н, m, CH2), 3,34 (1Н, m, CH2), 3,76 (1Н, m, CH2), 4,30 (1Н, bm, CH2), 6,42 (1Н, s, H6), 7,50 (2Н, m, Ar-H), 7,60 (1Н, m, Ar-H), 7,63 (1Н, m, Ar-H), 8,29 (1Н, s, H2) и 8,38 млн-1 (1Н, dd, NH); δC (d6-ДМСО) CH2: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; С: 81,2, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 158,2.
ПРИМЕР 462:
Figure 00001591
К раствору соединения, полученного в примере 204, (1,11 г, 2,12 ммоль), в безводном ацетонитриле (20 мл) по каплям при температуре окружающей среды прибавляют TMSI (1,70 г, 8,52 ммоль). Через 10 мин ацетонитрил удаляют в вакууме. Полученное желтое вспененное вещество обрабатывают с помощью 2 н. раствора HCl (7 мл) и затем немедленно промывают с помощью Et2O (5X). Значение рН водного раствора доводят до 10 с помощью 50% NaOH (водный раствор) и продукт выделяют путем насыщения раствора с помощью NaCl (твердого) с последующей экстракцией с помощью CH2Cl2 (5X) и получают кристаллический продукт (733 мг, выход 89%). МН+=387; т.пл.=207,5°С.
ПРИМЕРЫ 463-472:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 462, только используя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 38, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 38.
ТАБЛИЦА 38
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 3 Соединение
463
Figure 00001592
Figure 00001593
 MH+=403
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,26-3,21 (d, 2H), 2,96-2,70 (m, 3H), 2,05-1,78 (m,4H)
464
Figure 00001594
Figure 00001595
 MH+=454
т.пл.=175,4°С
465
Figure 00001596
Figure 00001597
 Выход = 87
MH+=470
т.пл.=220°С
т.пл. (гидрохлорид)=164,3°С
466
Figure 00001598
Figure 00001599
 MH+=464
т.пл.=206°С
467
Figure 00001600
Figure 00001601
 MH+=411
т.пл.=169,5°С
Figure 00001602
ПРИМЕР 473:
Стадия А:
Figure 00001603
Раствор сульфоновой кислоты (560 мг, 1,17 ммоль) в 5 мл сухого ДМФ охлаждают до 0°С и прибавляют SOCl2 (278 мг, 2,34 ммоль). Температуру реакционной смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение ночи. На следующий день содержимое выливают на лед и значение рН осторожно доводят до 8. Продукт экстрагируют с помощью EtOAc и удаляют растворитель, затем сушат (Na2SO4) и получают 240 мг (41%) неочищенного сульфонилхлорида, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,20-8,10 (m, 1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,85 (d, 2H).
Стадия В:
Figure 00001604
Раствор соединения, полученного в примере 473, стадия А, (120 мг, 0,24 ммоль) в 10 мл ТГФ обрабатывают с помощью 2 мл 1 М MeNH2 (2,00 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (диоксид кремния, гексан:EtOAc (4:1→1:1)) и получают 56 мг (48%) сульфонамида. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,05 (t, J=9 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 7,90 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,75 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,80 (d, 2Н), 3,30 (s, 3Н).
ЖХМС: МН+=492,1.
ПРИМЕР 474:
Figure 00001605
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 473, только используя диметиламин, получают указанное выше соединение. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,14 (t, J=9 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J=9 Гц, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,93 (t, J=6 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2Н), 2,70 (s, 6H).
ЖХМС:MH+=504,2.
ПРИМЕР 475:
Figure 00001606
Смесь соединения, полученного в примере 129, (300 мг, 0,66 ммоль), NaOH (5 г), СН3ОН-H2O (100 мл, 90:10) перемешивают при 25°С в течение примерно 15 ч. За протеканием гидролиза следят с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрируют для удаления метанола. Концентрат разбавляют с помощью 50 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления всего непрореагировавшего сложного эфира. Полученный таким образом водный раствор нейтрализуют с помощью 3 н. HCl до рН 4 и получают свободную кислоту, фильтруют и несколько раз промывают водой. Кислоту сушат в вакууме (270 мг, 93%) и используют без Дополнительной Очистки.
ПРИМЕРЫ 476-479:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 475, только используя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 39, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 39.
ТАБЛИЦА 39
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 3 Соединение
476
Figure 00001607
Figure 00001608
 Выход = 82%
ЖХМС:МН+=365
477
Figure 00001609
Figure 00001610
 Выход = 82% ЖХМС:MH+=379
478
Figure 00001611
Figure 00001612
 Выход = 72% ЖХМС:MH+=393
479
Figure 00001613
Figure 00001614
 Выход = 70% ЖХМС:MH+=407
Дополнительные данные для некоторых примеров приведены ниже.
Пример 476: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (m, 2Н), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (s, 1H),4,2(d,2H).
Пример 477: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H).
Пример 479: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 3,5 (dt, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).
ПРИМЕР 480:
Figure 00001615
Смесь кислоты, полученной в примере 475, (85 мг, 0,193 ммоль) и Et3N (20 мг, 0,193 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при 25°С в течение 15 мин. К реакционной смеси прибавляют изобутирилхлорформиат (28 мг, 0,205 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин, а затем прибавляют раствор NH4OH (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют досуха. Высушенную массу очищают с помощью хроматографии на колонке.
ПРИМЕРЫ 481-509:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 480, только используя карбоновую кислоту, приведенную в столбце 2 таблицы 40, и амин, приведенный в столбце 3 таблицы 40, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 40.
ТАБЛИЦА 40
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
481
Figure 00001616
 CH3NH2
Figure 00001617
 Выход = 88%
ЖХМС:MH+=454
482
Figure 00001616
 (CH3)2NH
Figure 00001618
 Выход = 80%
ЖХМС MH+=468
483
Figure 00001619
 CH3NH2
Figure 00001620
 Выход = 70% ЖХМС MH+=454
484
Figure 00001621
Figure 00001622
Figure 00001623
 Выход = 75% ЖХМС MH+=482,1
485
Figure 00001621
Figure 00001624
Figure 00001625
 Выход = 71% ЖХМС MH+=480,1
486
Figure 00001621
Figure 00001626
Figure 00001627
 Выход = 75% ЖХМС MH+=494,1
487
Figure 00001621
Figure 00001628
Figure 00001629
 Выход = 75%
MH+=494,1
488
Figure 00001621
Figure 00001630
Figure 00001631
 Выход = 75%
МН+=496,1
489
Figure 00001621
Figure 00001632
Figure 00001633
 Выход = 75% ЖХМС MH+=508,1
490
Figure 00001621
Figure 00001634
Figure 00001635
 Выход = 78% ЖХМС MH+=524,1
491
Figure 00001621
Figure 00001636
Figure 00001637
 Выход = 73% ЖХМС MH+=508,1
492
Figure 00001621
Figure 00001638
Figure 00001639
 Выход = 73% ЖХМС MH+=510,1
493
Figure 00001621
Figure 00001640
Figure 00001641
 Выход = 76% ЖХМС MH+=526,1
494
Figure 00001621
Figure 00001642
Figure 00001643
 Выход = 76%
MH+=523,1
495
Figure 00001644
Figure 00001642
Figure 00001645
 Выход = 76%
MH+=523,1
496
Figure 00001646
Figure 00001647
Figure 00001648
 Выход = 51% ЖХМС MH+=484,1
497
Figure 00001646
Figure 00001649
Figure 00001650
 Выход = 66%
МН+=537,1
498
Figure 00001646
Figure 00001652
 Выход = 76% ЖХМС MH+=551,2
499
Figure 00001646
Figure 00001653
Figure 00001654
 Выход = 79% ЖХМС MH+=552,1
500
Figure 00001646
Figure 00001655
Figure 00001656
 Выход = 80%
MH+=549,1
501
Figure 00001646
Figure 00001657
Figure 00001658
 Выход = 80% ЖХМС MH+=478,1
502
Figure 00001646
Figure 00001659
Figure 00001660
 Выход = 80%
LCMH+=468,1
503
Figure 00001646
Figure 00001661
Figure 00001662
 Выход = 80%
МН+=522,1
504
Figure 00001646
Figure 00001663
Figure 00001664
 Выход = 82%
ЖХМС MH+=528,1
Figure 00001665
Ниже приведены дополнительные данные для некоторых примеров.
Пример 481: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).
Пример 482: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1Н),8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H).
Пример 483: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).
Пример 484: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,25 (m, 1H),1,2(d,6H).
Пример 485: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 0,8 (bt,2H), 0,6 (bt,2H).
Пример 486: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,3 (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).
Пример 487: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H).
Пример 488: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 1,4 (s, 9H).
Пример 489: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).
Пример 490: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,5 (bs, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,0-1,9 (m, 4H).
Пример 491: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,3 (bs, 2H), 1,7 (bs, 4H), 1,5 (bs, 2H).
Пример 492: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,8-3,4 (bm, 8H).
Пример 493: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8-2,45 (m, 4H).
Пример 494: 1Н ЯМР (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,4 (bs, 2H), 2,5-2,4 (m, 4H), 2,2 (s, 3H).
Пример 495: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,4 (bs, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (bs, 2H).
Пример 496: 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (dt, 2H).
Пример 497: 1H ЯМР (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (bs, 4H), 1,8 (bs, 4H).
Пример 498: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,5 (t, 1Н), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7-2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 6H).
Пример 499: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,5 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H).
Пример 500: 1H ЯМР (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 4H).
Пример 501: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,05 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H), 4,7 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 2,3 (bs, 1H).
Пример 502: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,1 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (dq, 2H), 1,2 (t, 3H).
Пример 503: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H).
Пример 504: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Пример 505: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (d, 3H).
Пример 506: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H).
Пример 507: 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (dt, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (m, 4H).
Пример 508: 1H ЯМР (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35-7,2 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,05 (dt, 2H).
ПРИМЕР 509:
Figure 00001666
Раствор NaOH (59 мг, 1,47 ммоль) в 1 мл воды прибавляют к суспензии NH2OH·HCl (102 мг, 1,47 ммоль) в 10 мл метанола при 0°С.Через 5 мин прибавляют соединение, полученное в примере 210.10, (208 мг, 0,49 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток подвергают распределению между водой и EtOAc. Слой, содержащий EtOAc, сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают. Полученный неочищенный амидоксим суспендируют в триметилортоформиате (ТМОФ), содержащем каталитическое количество кислоты ПТС (п-толуолсульфоновая кислота), и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток растворяют в EtOAc. Слой, содержащий EtOAc, промывают водным раствором NaHCO3, а затем водой и рассолом. Растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии (диоксид кремния, гексан:EtOAc (1:1)) и получают 80 мг (35%) оксадиазола. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3Н), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J=9 Гц, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,80 (t, J=5 Гц, 1H), 6,56 (s, 1H).
ЖХМС:MH+=465,2.
ПРИМЕР 510:
Figure 00001667
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 509, только используя соединение, полученное в примере получения 192, получают указанное выше соединение. Выход = 75; МН+=453; т.пл.=79,3°С.
ПРИМЕР 511:
Figure 00001668
Смесь нитрила (235 мг, 0,56 ммоль) и Me3SnN3 (343 мг, 1,67 ммоль) в 20 мл сухого толуола в течение 2 дней кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ar. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в сухом метаноле. Через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный HCl и реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день растворитель удаляют, остаток растворяют в воде и значение рН доводят до 5. Осажденный продукт экстрагируют с помощью EtOAc. Выпаривание слоя, содержащего EtOAc, и последующая сушка (Na2SO4) дает остаток, который очищают с помощью хроматографии (диоксид кремния, ДХМ:МеОН (98:2→95:5)) и получают 50 мг (19%) чистого тетразола. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,90 (t, J=7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 2Н), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2Н); ЖХМС:МН+=465,0.
ПРИМЕР 512:
Figure 00001669
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 511, только используя соединение, полученное в примере 192, получают указанное выше соединение. Выход = 64; МН+=453; т.пл.=238,9°С.
ПРИМЕР 513:
Figure 00001670
Соединение, полученное в примере 157, растворяют в диоксане (30 мл) и прибавляют раствор HCl-диоксан (4 M, 30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и прибавляют этилацетат (200 мл). Органический раствор промывают 1 н. гидроксидом натрия, а затем насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. МН+=442,1.
ПРИМЕРЫ 514-526:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 513, только используя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 41, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 41.
Figure 00001671
516
Figure 00001672
Figure 00001673
 MH+=380,1
517
Figure 00001674
Figure 00001675
 MH+=406,1
518
Figure 00001676
Figure 00001677
 MH+=380,1
519
Figure 00001678
Figure 00001679
 MH+=394,1
520
Figure 00001680
Figure 00001681
 MH+=366
521
Figure 00001682
Figure 00001683
 MH+=394
522
Figure 00001684
Figure 00001685
 MH+=408,1
523
Figure 00001686
Figure 00001687
 MH+=420,1
524
Figure 00001688
Figure 00001689
  
525
Figure 00001690
Figure 00001691
 MH+=420,1
Figure 00001692
ПРИМЕРЫ 528-564:
Общая методика параллельного получения группы 5-пиперидинилов
К смеси исходного вещества (80 мг, 0,21 ммоль), приведенной в столбце 2 таблицы 42, в безводном CH2Cl2(1,5 мл) прибавляют ДИПЭА (75 мкл, 0,42 ммоль) и соответствующий кэппинг-реагент (1,1 экв., 0,23 ммоль). Через 1-2 ч реакционную смесь помещают на пластинку 1000 мкм для препаративной ТСХ и затем элюируют с помощью 8-10% EtOH-CH2Cl2 и получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 42.
ТАБЛИЦА 42
Пример Столбец 2 Столбец 3 Соединение
528
Figure 00001693
Figure 00001694
 MH+=608
т.пл.=230,1°С
529
Figure 00001695
Figure 00001696
 Выход = 82
MH+=614
т.пл.=235,4°С
530
Figure 00001697
Figure 00001698
 MH+=486
т.пл.=60,5°С
531
Figure 00001697
Figure 00001699
 MH+=500
т.пл.=113,6°С
532
Figure 00001697
Figure 00001700
 MH+=430
т.пл.=158,3-159,2°С
533
Figure 00001697
Figure 00001701
 MH+=531
т.пл.=105,9°С
534
Figure 00001702
Figure 00001703
 MH+=486
535
Figure 00001702
Figure 00001704
 MH+=500
536
Figure 00001702
Figure 00001705
 MH+=430
537
Figure 00001702
Figure 00001706
 MH+=531
538
Figure 00001707
Figure 00001708
 MH+=486
т.пл.=69,6°С
539
Figure 00001707
Figure 00001709
 MH+=500
т.пл.=82,3°С
540
Figure 00001707
Figure 00001710
 MH+=430
т.пл.=223,6°С
541
Figure 00001707
Figure 00001711
 MH+=531
т.пл.=118,1°С
542
Figure 00001712
Figure 00001713
 MH+=455
т.пл.=109-110°С
543
Figure 00001712
Figure 00001714
 MH+=429
т.пл.=111,5°С
544
Figure 00001715
Figure 00001716
 MH+=455
545
Figure 00001715
Figure 00001717
 MH+=429
546
Figure 00001718
Figure 00001719
 MH+=455
т.пл.=80,1°С
547
Figure 00001718
Figure 00001720
 MH+=429
т.пл.=64,7°С
548
Figure 00001721
Figure 00001722
 MH+=494
т.пл.=76,5°С
549
Figure 00001721
Figure 00001723
 MH+=493
т.пл.=83,6°C
550
Figure 00001721
Figure 00001724
 MH+=465
т.пл.=207,5°C
551
Figure 00001725
Figure 00001726
 MH+=494
552
Figure 00001725
Figure 00001727
 MH+=493
553
Figure 00001725
Figure 00001728
 MH+=465
554
Figure 00001729
Figure 00001730
 MH+=481
т.пл.=102,7°С
555
Figure 00001731
Figure 00001732
 MH+=494
т.пл.=85,3°C
556
Figure 00001731
Figure 00001733
 MH+=493
т.пл.=89,1°С
557
Figure 00001731
Figure 00001734
 MH+=465
т.пл.=83,8°С
558
Figure 00001721
Figure 00001735
 Выход = количественный
MH+=443
т.пл.=98,3°С (соль с HCl)
559
Figure 00001721
Figure 00001736
 MH+=454
560
Figure 00001721
Figure 00001737
 Выход = количественный
MH+=429
т.пл.=111,5-112,6°С
561
Figure 00001738
Figure 00001739
 MH+=460
т.пл.=122,7°С
562
Figure 00001740
Figure 00001741
 MH+=460
т.пл.=95,4°С
563
Figure 00001742
Figure 00001743
 MH+=460
564
Figure 00001744
Figure 00001745
 MH+=460
т.пл.=95,4°С
Ниже приведены дополнительные данные для некоторых примеров.
Пример 534: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,66-6,62 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,65-4,62 (d, 2H), 3,86-3,82 (d, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,26-3,12 (dd, 4H), 3,02-2,80 (m, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 3H).
Пример 535: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,70-6,64 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,63-4,61 (d, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,90-1,57 (m, 4H).
Пример 536: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,79-6,72 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,86 (br s, 2H), 4,66-4,63 (d, 2H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,10-1,97(m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H).
Пример 537: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77-7,76 (t, 1H), 7,72-7,69 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36-7,29 (dd, 1H), 6,83-6,79 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 3,98-3,93 (dd, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 3H).
Пример 544: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,62 (d, 1H), 8,61-8,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,80-6,62 (br s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 4H), 1,52 -1,44 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
Пример 545: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (br t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (br t, 1H), 6,79-6,72 (br t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,59-4,46 (br d, 1H), 3,95-3,74 (br m, 1H), 3,57-3,49 (dd, 1H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H).
Пример 551: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,63-8,59 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,69-6,64 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,85 3,65 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,25-3,18 (dd, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 3H).
Пример 552: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,62-8,59 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,67-6,60 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,40-3,30 (dd, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,10-1,78 (m, 3H), 1,40-1,30 (d, 6H).
Пример 553: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,70-6,66 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,20-3,11 (dd, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 3H).
Пример 559: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66 -8,60 (d, 1H), 8,50-8,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48-7,40 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,80-7,74 (s, 2H), 4,32-4,19 (br d, 2H), 3,10-2,86 (m, 2H), 1,95-1,68 (m, 4H).
Пример 563: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,96-6,86 (br s, 1H), 6,79-6,74 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 4,37-4,30 (dd, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,97-3,86 (dd, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,17-3,14 (d, 3H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,20-1,97 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 2H).
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 1
Методика параллельного синтеза амидов
Figure 00001746
Параллельный синтез проводят в полипропиленовых содержащих по 96 ячеек блоках для проведения реакций, снабженных съемной верхней крышкой и закрепленной нижней крышкой. Каждая ячейка для проведения реакций включает нижний пористый фильтр с размером отверстий, равным 20 мкм, и максимальный объем равен 3 мл. Блок для сбора не содержит нижних пористых фильтров. В каждую ячейку для проведения реакций прибавляют раствор амина (0,021 ммоль) в смеси ДМФ-ТГФ-MeCN (4:3:3 об./об., 0,95 мл), смолу EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 мг, 0,063 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ, 5,67 мг, 0,042 ммоль) и раствор карбоновой кислоты в диметилформамиде (1 M, 0,0315 мл, 0,0315 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор неочищенного продукта фильтруют в ячейку для проведения реакций, в которую помещена трисаминовая смола (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 мг, 0,126 ммоль) и изоцианатная смола (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтруют в блок для сбора. Раствор продукта выпаривают при пониженном давлении и получают искомый амид.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 2
Методика параллельного синтеза сульфонамидов
Figure 00001747
Параллельный синтез проводят в полипропиленовых содержащих по 96 ячеек блоках для проведения реакций, снабженных съемной верхней крышкой и закрепленной нижней крышкой. Каждая ячейка для проведения реакций включает нижний пористый фильтр с размером отверстий, равным 20 мкм, и максимальный объем равен 3 мл. Блок для сбора не содержит нижних пористых фильтров. В каждую ячейку для проведения реакций прибавляют раствор амина (0,021 ммоль) в смеси ДМФ-ТГФ-MeCN (3:2:2 об./об., 0,95 мл), смолу DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 мг, 0,063 ммоль) и раствор сульфонилхлорида в диметилформамиде (1 М, 0,0315 мл, 0,0315 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор неочищенного продукта фильтруют в ячейку для проведения реакций, в которую помещена трисаминовая смола (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 мг, 0,126 ммоль) и изоцианатная смола (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтруют в блок для сбора. Раствор продукта выпаривают при пониженном давлении и получают искомый сульфонамид.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 3
Методика параллельного синтеза производных мочевины
Figure 00001748
Параллельный синтез проводят в полипропиленовых содержащих по 96 ячеек блоках для проведения реакций, снабженных съемной верхней крышкой и закрепленной нижней крышкой. Каждая ячейка для проведения реакций включает нижний пористый фильтр с размером отверстий, равным 20 мкм, и максимальный объем равен 3 мл. Блок для сбора не содержит нижних пористых фильтров. В каждую ячейку для проведения реакций прибавляют раствор амина (0,021 ммоль) в смеси ДМФ-MeCN (1:1 об./об., 0,95 мл) и раствор изоцианата в дихлорметане (0,33 М, 0,126 мл, 0,042 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор неочищенного продукта фильтруют в ячейку для проведения реакций, в которую помещена трисаминовая смола (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 мг, 0,126 ммоль) и изоцианатная смола (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтруют в блок для сбора. Раствор продукта выпаривают при пониженном давлении и получают искомую мочевину.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 4
Методика параллельного синтеза с помощью восстановительного алкилирования
Figure 00001749
Параллельный синтез проводят в полипропиленовых содержащих по 96 ячеек блоках для проведения реакций, снабженных съемной верхней крышкой и закрепленной нижней крышкой. Каждая ячейка для проведения реакций включает нижний пористый фильтр с размером отверстий, равным 20 мкм, и максимальный объем равен 3 мл. Блок для сбора не содержит нижних пористых фильтров. В каждую ячейку для проведения реакций прибавляют раствор амина (0,021 ммоль) в смеси AcOH-DCE (1:99 об./об., 0,5 мл), раствор альдегида или кетона в дихлорэтане (1 М, 0,147 мл, 0,147 ммоль) и раствор тетраметиламмонийтриацетоксиборогидрида (11 мг, 0,042 ммоль) в смеси AcOH-DCE (1:99 об./об., 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор неочищенного продукта фильтруют в ячейку для проведения реакций, в которую помещена смола сульфоновой кислоты Lanterns (P-SO3H, MimotopesPty Ltd., 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и декантируют. Продукт со смолой Lanterns трижды промывают метанолом (1 мл). Прибавляют раствор аммиака в метаноле (2 М, 1,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтруют в блок для сбора. Раствор продукта выпаривают при пониженном давлении и получают искомый третичный амин.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 5
Методика параллельного синтеза 7,М-замещенных пиразоло[1,5а]пиримидинов
Figure 00001750
К 3-бром-7-хлор-5-(2-хлорфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидину (9,0 мг, 0,03 ммоль) в тетрагидрофуране прибавляют диизопропилэтиламин (12 мкл, 0,07), а затем цикло-пропилметиламин (70 мкл, 0,7 ммоль; 1 М раствор в ДМФ). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 36 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь обрабатывают с помощью (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 70 мг, 0,12 ммоль) и Р-СО3 -(Argonaut Tech. Inc., 70 мг, 0,24 ммоль) и встряхивают при комнатной температуре в течение 12-18 ч. Раствор фильтруют и выпаривают досуха и получают продукт. Наблюдающееся m/z 375,21.
ОБЩАЯ МЕТОДИКА 6
Методика параллельного синтеза 5,М-замещенных пиразоло[1,5а]пиримидинов
Общие схемы
Параллельный синтез проводят в полипропиленовых содержащих по 96 ячеек блоках для проведения реакций, описанных ранее. В случае если необходимо нагревание, реакции проводят в стеклянных пробирках объемом 2,5 мл, по отдельности герметизированных с помощью полипропиленовых крышек, и нагревание проводят с помощью содержащих по 96 ячеек блоков, в которых используется теплообмен.
Figure 00001751
СТАДИЯ А:
К 3-бром-5-хлор-7-N-Вос-алкиламинопиразоло[1,5-а]пиримидину (17 мг, 0,04 ммоль) в п-диоксане прибавляют DIEA (9 мкл, 0,05), а затем циклопропилметиламин (80 мкл, 0,8 ммоль; 1 М раствор в изопропаноле). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 36 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь обрабатывают с помощью P-NCO (Argonaut Tech. Inc., 70 мг, 0,12 ммоль) и Р-СО3 - (Argonaut Tech. Inc., 70 мг, 0,24 ммоль) и встряхивают при комнатной температуре в течение 12-18 ч. Раствор фильтруют и выпаривают досуха и получают продукт.
СТАДИЯ В (кислотная):
Продукт, полученный на стадии А, растворяют в 35% ТФА/ДХМ и перемешивают в течение 4 ч, а затем концентрируют в высоком вакууме. Остаток обрабатывают с помощью 10% HCl (водного раствора) в МеОН, перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют и получают искомый продукт. Наблюдающееся m/z 375,21.
СТАДИЯ В (щелочная):
Продукт, полученный на стадии А, растворяют в EtOH и обрабатывают ионообменной смолой Ambersep® 900-OH (Acros, 100 мг), нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч при осторожном перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют и получают искомый продукт.
ПРИМЕР 565:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 462, получают соединения с наблюдающимися значениями m/z, приведенными в таблице 43.
Figure 00001752
ПРИМЕР 566:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 471, получают соединения, указанные в таблице 44, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001753
ПРИМЕР 567:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 515, получают соединения, указанные в таблице 45, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001754
ПРИМЕР 568:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 513, получают соединения, указанные в таблице 46, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001755
ПРИМЕР 569:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 526, получают соединения, указанные в таблице 47, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001756
ПРИМЕР 570:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 524, получают соединения, указанные в таблице 48, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001757
ПРИМЕР 571:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 525, получают соединения, указанные в таблице 49, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001758
ПРИМЕР 572:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 526.10, получают соединения, указанные в таблице 50, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001759
ПРИМЕР 573:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 518, получают соединения, указанные в таблице 51, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001760
ПРИМЕР 574:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 519, получают соединения, указанные в таблице 52, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001761
ПРИМЕР 575:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 520, получают соединения, указанные в таблице 53, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001762
ПРИМЕР 576:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 522, получают соединения, указанные в таблице 54, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001763
ПРИМЕР 577:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 1, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 523, получают соединения, указанные в таблице 55, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001764
ПРИМЕР 578:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 462, получают соединения, указанные в таблице 56, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001765
ПРИМЕР 579:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 471, получают соединения, указанные в таблице 57, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001766
ПРИМЕР 580:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 515, получают соединения, указанные в таблице 58, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001767
ПРИМЕР 581:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 513, получают соединения, указанные в таблице 59, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001768
ПРИМЕР 582:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 513, получают соединения, указанные в таблице 60, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001769
ПРИМЕР 583:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 524, получают соединения, указанные в таблице 61, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001770
ПРИМЕР 584:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 525, получают соединения, указанные в таблице 62, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001771
ПРИМЕР 585:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 526.10, получают соединения, указанные в таблице 63, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001772
ПРИМЕР 586:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 518, получают соединения, указанные в таблице 64, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001773
ПРИМЕР 587:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 519, получают соединения, указанные в таблице 65, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001761
ПРИМЕР 588:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 520, получают соединения, указанные в таблице 67, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001762
ПРИМЕР 589:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 521, получают соединения, указанные в таблице 68, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001763
ПРИМЕР 590:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 2, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 523, получают соединения, указанные в таблице 69, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001764
ПРИМЕР 591:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 462, получают соединения, указанные в таблице 70, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001765
ПРИМЕР 592:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 471, получают соединения, указанные в таблице 71, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001766
ПРИМЕР 593:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 513, получают соединения, указанные в таблице 72, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001774
ПРИМЕР 594:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 524, получают соединения, указанные в таблице 73, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001775
ПРИМЕР 595:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 524, получают соединения, указанные в таблице 74, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001776
ПРИМЕР 596:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 519, получают соединения, указанные в таблице 75, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001777
ПРИМЕР 597:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 520, получают соединения, указанные в таблице 76, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001778
ПРИМЕР 598:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 521, получают соединения, указанные в таблице 77, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001779
ПРИМЕР 599:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 3, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 523, получают соединения, указанные в таблице 78, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001780
ПРИМЕР 600:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 462, получают соединения, указанные в таблице 79, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001781
ПРИМЕР 601:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 471, получают соединения, указанные в таблице 80, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001782
ПРИМЕР 602:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 525, получают соединения, указанные в таблице 81, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001783
ПРИМЕР 603:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 526.10, получают соединения, указанные в таблице 82, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001784
ПРИМЕР 604:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 521, получают соединения, указанные в таблице 83, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001785
ПРИМЕР 605:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 4, и соединения, полученного в приведенном ниже примере 523, получают соединения, указанные в таблице 84, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001786
ПРИМЕР 606:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 5, и соединения, полученного в примере получения 81, получают соединения, указанные в таблице 85, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001787
ПРИМЕР 607:
Путем использования методики, приведенной в общей методике 6, и соединения, полученного в примере получения 196, получают соединения, указанные в таблице 86, с наблюдающимися значениями m/z.
Figure 00001788
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 500:
Figure 00001789
Пиперидин-2-этанол (127 г, 980 ммоль) в 95% EtOH (260 мл) прибавляют к (S)-(+)-камфорсульфоновой кислоте (228,7 г, 1,0 экв.) в 95% EtOH (150 мл) и полученный раствор нагревают до кипения. К теплому раствору прибавляют Et2O (600 мл) и раствор охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 3 дня. Полученные кристаллы фильтруют и сушат в вакууме (25 г): т.пл. 173-173°С (литературное значение: 168°С). Затем соль растворяют в NaOH (3M, 100 мл) и перемешивают 2 ч и полученный раствор экстрагируют с помощью CH2Cl2 (5×100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают (S)-пиперидин-2-этанол (7,8 г), порцию которого перекристаллизовывают из Et2O: т.пл.=69-70°С (литературное значение: 68-69°С); [α]D=14,09° (CHCl3, с=0,2).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 501:
Figure 00001790
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 500, только используя (R)-(-)-камфорсульфоновую кислоту, получают (R)-пиперидин-2-этанол. (1,27 г): [α]D=11,3° (CHCl3, с=0,2).
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 502:
Figure 00001791
В сосуд высокого давления, содержащий раствор цис-(1R,2S)-(+)-2-(бензиламино)циклогексанметанола (1 г, 4,57 ммоль), в МеОН (35 мл) одной порцией прибавляют 20 мас.% Pd(OH)2 (0,3 г, влажность >50%). Смесь встряхивают в течение 12 ч в приборе Парра для гидрирования при давлении H2, равном 50 фунт-сила/дюйм2. Смесь продувают с помощью N2 и фильтруют через слой целлита. Слой промывают большим количеством МеОН (2×25 мл) и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,57 г (97%) белого твердого вещества. М+Н=130.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 503:
Figure 00001792
Стадия А:
К раствору 3-Br аддукта (1,1 г, 4,1 ммоль), полученного в примере получения 142, в ТГФ (40 мл) при 0°С одной порцией прибавляют CH3SNa (0,32 г, 4,53 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре и смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт подвергают распределению между водой (10 мл) и EtOAc (30 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом (1×10 мл) и сушат (Na2S04). Органический слой фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 1,0 г (88%) желтого твердого вещества. Т.пл. 150-152°С; М+Н=280. Это вещество используют на стадии В без дополнительной очистки.
Стадия В:
К раствору тиометилпроизводного (1,5 г, 5,37 ммоль), полученного на стадии А, в диоксане/ДИПЭА (15 мл/4 мл) при комнатной температуре прибавляют аминоспирт (1,3 г, 8,06 ммоль), полученный в примере получения 10. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием CH2Cl2/MeOH (30:1) в качестве элюента и получают 1,8 г продукта (90%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 167-169°С; М+Н=373.
Стадия С:
К раствору тиометилпроизводного (2,2 г, 5,92 ммоль), полученного на стадии В, в CH2Cl2 (20 мл) при 0°С одной порцией прибавляют м-ХПБК (1,53 г, 8,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, а затем смесь разбавляют с помощью CH2Cl2 (20 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и рассолом (1×15 мл). Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают 2,0 г коричневого твердого вещества (87%). Т.пл. 181-183°С; М+Н=388.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 504:
Figure 00001793
Искомое соединение (рацемическое) получают в соответствии с методикой, приведенной в примере получения 503, но с использованием имеющегося в продаже цис-гидроксиметил-1-циклогексиламингидрохлорида на стадии В.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 505:
Figure 00001794
Стадия А:
Путем обработки тиометилпроизводного (2,0 г, 7,2 ммоль), полученного на стадии А примера получения 503, с помощью (S)-пиперидин-2-этанола (1,2 г, 9,3 ммоль), полученного в примере получения 500, при таких же условиях, что и описанные для стадии В примера получения 503, получают 0,90 г (34%) искомого соединения в виде полужидкого вещества. Т.пл. 173-175°С; М+Н=372.
Стадия В:
По методике, приведенной для стадии С в примере получения 503, тиометилпроизводное (0,30 г, 0,81 ммоль) обрабатывают с помощью м-ХПБК (0,21 г, 1,2 ммоль) и получают 0,31 г (99%) искомого соединения в виде желтого вязкого масла. М+Н=388.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 506:
Figure 00001795
Искомое соединение (рацемическое) получают в соответствии с методикой, приведенной в примере получения 505, но с использованием имеющегося в продаже пиперидин-2-этанола. М+Н=388.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 507:
Figure 00001796
t-BuOK (112,0 г, 1,00 моль) перемешивают в атмосфере N2 в сухом Et2O (3,0 L) в колбе объемом 5 л, снабженной капельной воронкой. В течение 3 ч по каплям прибавляют смесь бутиронитрила (69,0 г, 1,00 моль) и этилформиата (77,7 г, 1,05 моль), затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°С, прибавляют АсОН (57 мл), смесь фильтруют и твердое вещество промывают с помощью Et2O (500 мл). Объединенные фильтраты выпаривают при комнатной температуре в роторном испарителе и получают бледно-желтое масло (95,1 г). Масло растворяют в сухом EtOH (100 мл), прибавляют 99% гидразин-моногидрат (48 мл), затем прибавляют АсОН (14 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение ночи. Растворители выпаривают и полученное масло хроматографируют на силикагеле с использованием CH2Cl2:7 н. NH3 в МеОН. Получают 22,4 г (20%) 3-амино-4-этилпиразола в виде прозрачного масла, которое при выдерживании затвердевает.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 508:
Figure 00001797
Стадия А:
Пиразол, полученный в примере получения 507, (9,80 г) и диметилмалонат (45 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 3 ч. Избыток диметилмалоната выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют с использованием 15:1 CH2Cl2:MeOH и получают бледно-желтое твердое вещество (10,6 г, 57%). ЖХМС: М+=212.
Стадия В:
Figure 00001798
Сухой МеОН (200 мл) в атмосфере N2 прибавляют к смеси амида, полученного на стадии А, (11,9 г, 56,4 ммоль) и метоксида натрия (4,57 г, 84,6 ммоль). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют концентрированную HCl (20 мл). Растворители выпаривают и остаток суспендируют в H2O (300 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают на фильтре с помощью 2×300 мл H2O и сушат в вакууме при 100°С. Получают 7,40 г (73%) кремового твердого вещества. ЖХМС:MH+=180.
Стадия С:
Figure 00001799
POCl3 (100 мл) и N, N-диметиланилин (20 мл) в атмосфере N2 прибавляют к дикетону, полученному на стадии В, (7,70 г) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере N2. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, осторожно выливают в 1 л измельченного льда и экстрагируют с помощью EtOAc (2×500 мл). Экстракты промывают с помощью H2O (500 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют с использованием CH3Cl2 и получают бледно-желтое твердое вещество (8,20 г, 90%). ЖХМС: МН+=216.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 508.10:
Figure 00001800
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 508, только используя соединение, полученное в примере получения 1, получают указанное выше соединение. ЖХМС: МН+=228.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 509:
Figure 00001801
Смесь дихлорида, полученного в примере получения 508, (3,13 г, 14,5 ммоль), соли амин.HCl, полученной в примере получения, (3,00 г, 18,9 ммоль), ДИПЭА (7,5 мл) и сухого НМП (N-метилпирролидон) (40 мл) с прибавлением сухого диоксана (40 мл) перемешивают при 60°С в течение 4 дней в атмосфере N2. Затем растворители отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием 6:1 EtOAc:МеОН и затем повторно хроматографируют с использованием 12:1 CH2Cl2:MeOH. Полученное таким образом твердое вещество суспендируют в N2O (100 мл), фильтруют, промывают на фильтре с помощью H2O (2×100 мл) и сушат в вакууме. Получают бледно-розовое твердое вещество (2,37 г, 54%). М+Н=304.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 510-516:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 509, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 500, и хлориды, приведенные в столбце 3 таблицы 500, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 500.
Figure 00001802
515
Figure 00001803
Figure 00001804
Figure 00001805
 M+H=332
516
Figure 00001806
Figure 00001804
Figure 00001807
  
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 517:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 184, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 501, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 501.
Figure 00001808
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ 520-521:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере получения 192, только используя соединения, приведенные в столбце 2 таблицы 502, получают соединения, приведенные в столбце 3 таблицы 502.
ТАБЛИЦА 502
Пример получения Столбец 2 Столбец 3 Соединение
520
Figure 00001809
Figure 00001810
 M+H=522,1
521
Figure 00001811
Figure 00001812
 M+H=539,1
ПРИМЕР 1000:
Figure 00001813
Смесь соединения, полученного в примере получения 509, (1,50 г, 4,94 ммоль) с аминоспиртом, полученным в примере получения 500, (1,91 г, 14,8 ммоль), в сухом НМП (3 мл) перемешивают в атмосфере N2 при 160°С в течение 48 ч. НМП отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют сначала с использованием 5:1 EtOAc:МеОН, затем неочищенный продукт повторно хроматографируют с использованием 10:1 CH2Cl2:MeOH. Получают белое твердое вещество (460 мг, 24%). ЖХМС:MH+=397; т.пл.=113-115°С.
ПРИМЕР 1001:
Figure 00001814
Основным выделенным побочным продуктом (540 мг, 29%) является деоксигенированный продукт (ЖХМС:MH+=381; т.пл.=49-52°С).
ПРИМЕРЫ 1002-1014:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 1000, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 1000, и хлориды, приведенные в столбце 3 таблицы 1000, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 1000.
ТАБЛИЦА 1000
При-мер Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
1002
Figure 00001815
Figure 00001816
Figure 00001817
 MH+=409
т.пл.=165-171°С
1003
Figure 00001818
Figure 00001819
Figure 00001820
 MH+=397
т.пл.=219-221°С
1004
Figure 00001818
Figure 00001821
Figure 00001822
 MH+=409
т.пл.=138-142°С
1005
Figure 00001815
Figure 00001823
Figure 00001824
 MH+=411
т.пл.=194-196°С
1006
Figure 00001818
Figure 00001823
Figure 00001825
 МН+=411
т.пл.=118-120°С
Figure 00001826
Figure 00001827
ПРИМЕР 1015:
Figure 00001828
К раствору сульфоксида, полученного в примере получения 505, (0,10 г, 0,28 ммоль), в n-BuOH в закрытой пробирке прибавляют Et3N (0,13 мл, 1,0 ммоль), а затем аминдигидрохлорид (0,13 г, 0,65 ммоль), полученный в примере получения 216. Пробирку закрывают и нагревают при 100°С, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (6×1000 мкМ), элюируя с помощью CH2Cl2/MeOH (20:1), и получают 50 мг (40%) бледно-белого твердого вещества. Т.пл. 182-185°С; М+Н=446.
ПРИМЕРЫ 1016-1026:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 1015, только используя сульфоксид, приведенный в столбце 2 таблицы 1001, и амин, приведенный в столбце 3 таблицы 1001, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 1001.
ТАБЛИЦА 1001
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 3 Столбец 4 Соединение
1016
Figure 00001829
Figure 00001830
Figure 00001831
 т.пл.=182-185°С
М+Н=448
1017
Figure 00001829
Figure 00001832
Figure 00001833
 т.пл.=187-189°С
M+H=445
1018
Figure 00001829
Figure 00001834
Figure 00001835
 т.пл.=139-143°С
M+H=453
1020
Figure 00001836
Figure 00001832
Figure 00001837
 т.пл.=186-189°С
M+H=485
1021
Figure 00001838
Figure 00001839
Figure 00001840
 т.пл.=154-157°С
M+H=448
1022
Figure 00001838
Figure 00001841
Figure 00001842
 т.пл.=103-105°С
M+H=485
1023
Figure 00001843
Figure 00001844
Figure 00001845
 т.пл.=203-205°С
M+H=432
1024
Figure 00001843
Figure 00001846
Figure 00001847
 т.пл.=210-212°С
M+H=395
1025
Figure 00001843
Figure 00001848
Figure 00001849
 т.пл.=82-84°С
M+H=446
1026
Figure 00001843
Figure 00001850
Figure 00001851
 т.пл.=86-90°С
M+H=462
ПРИМЕРЫ 1027-1038:
С использованием в основном таких же условий, что и описанные в примере 341, стадии А и В, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 1002, и соединение, полученное в примере получения 193.10, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 1002.
ТАБЛИЦА 1002
Пример Столбец 2 Столбец 4 Соединение
1027
Figure 00001852
Figure 00001853
 т.пл.=160-163°C
М+Н=434
1028
Figure 00001854
Figure 00001855
 т.пл.=122-124°С
М+Н=434
1029
Figure 00001856
Figure 00001857
 т.пл.=153-156°С
М+Н=408
1030
Figure 00001858
Figure 00001859
 т.пл.=170-174°С
М+Н=448
1031
Figure 00001860
Figure 00001861
 т.пл.=166-169°С
М+Н=434
1032
Figure 00001862
Figure 00001863
 т.пл.=167-168°С
М+Н=434
1033
Figure 00001864
Figure 00001865
 МН+=393
1034
Figure 00001866
Figure 00001867
 т.пл.=157-160°С
М+Н=447
Figure 00001868
ПРИМЕРЫ 1039-1041:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 340, только используя амины, приведенные в столбце 2 таблицы 1003, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 1003.
ТАБЛИЦА 1003
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 4 Соединение
1039
Figure 00001856
Figure 00001869
 т.пл.=210-212°C
M+H=392
1040
Figure 00001870
Figure 00001871
 т.пл.=128-130°C
M+H=432
1041
Figure 00001872
Figure 00001873
 т.пл.=148-151°C
M+H=18
ПРИМЕРЫ 1042-1057:
С помощью в основном такой же методики, что и описанная в примере 340, только используя соответствующие 5-хлорпроизводные и замещенные амины, приведенные в столбце 2 таблицы 1004, получают соединения, приведенные в столбце 4 таблицы 1004.
ТАБЛИЦА 1004
При-
мер		 Столбец 2 Столбец 4 Соединение
1042
Figure 00001874
Figure 00001875
 M+H=500,3
1043
Figure 00001876
Figure 00001877
 М+Н=514,1
1044
Figure 00001878
Figure 00001879
 М+Н=460,3
1045
Figure 00001878
Figure 00001880
 М+Н=477,1
1046
Figure 00001881
Figure 00001882
 M+H=505,1
1047
Figure 00001883
Figure 00001884
 M+H=505,1
1048
Figure 00001876
Figure 00001885
 M+H=531,1
1049
Figure 00001886
Figure 00001887
 M+H=477,1
1050
Figure 00001888
Figure 00001889
 M+H=505,1
1051
Figure 00001890
Figure 00001891
 М+Н=505,1
1052
Figure 00001892
Figure 00001893
 М+Н=531,1
1053
Figure 00001892
Figure 00001894
 М+Н=514,1
1054
Figure 00001895
Figure 00001896
 M+H=488,3
1055
Figure 00001897
Figure 00001898
 M+H=488,3
1056
Figure 00001899
Figure 00001900
 M+H=488,1
1057
Figure 00001901
Figure 00001902
 M+H=488,1
АНАЛИЗ
БАКУЛОВИРУСНЫЕ КОНСТРУКЦИИ
Циклины А и Е клонируют в pFASTBAC (Invitrogen) с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция), с добавлением последовательности GluTAG (EYMPME) на амино-концевой области, чтобы можно было проводить очистку на колонках для проведения аффинной хроматографии анти-GluTAG. Экспрессированные белки обладают молекулярными массами, равными примерно 46 кДа (циклин Е) и 50 кДа (циклин A). CDK2 также клонируют в pFASTBAC с помощью ПЦР, с прибавлением гемагглютининовой эпитопной метки на карбоксильной концевой области (YDVPDYAS). Экспрессированный белок обладает молекулярной массой, равной примерно 34 кДа.
ПОЛУЧЕНИЕ ФЕРМЕНТА
Рекомбинантными бакуловирусами, экспрессирующими циклины А, Е и CDK2, в течение 48 ч инфицируют клетки SF9 при множественности заражения (МН3), равной 5. Клетки собирают центрифугированием при 1000 оборотов/мин в течение 10 мин. Содержащие циклин (Е или А) таблетки объединяют с таблетками клеток, содержащих CDK2, и лизируют на льду в течение 30 мин с использованием количества литического буфера, равного 5 объемам таблетки и содержащего 50 мМ Tris (трис(гидроксиметиламинометан)), рН 8,0, 0,5% NP40, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол) и ингибиторы протеазы/фосфатазы (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Смеси перемешивают в течение 30-60 мин для стимулирования образования комплекса циклин-CDK2. Затем смешанные лизаты центрифугируют при 15000 оборотов/мин в течение 10 мин и надосадочную жидкость сохраняют. Затем для захвата комплексов циклин-CDK2 используют 5 мл анти-GluTAG гранул (на 1 л клеток SF9). Гранулы со связанным комплексом трижды промывают в литическом буфере. Белки конкурентно элюируют литическим буфером, содержащим 100-200 мкг/мл пептида GluTAG. Элюат в течение ночи подвергают диализу в 2 л киназного буфера, содержащего 50 мМ Tris, рН 8,0, 1 мМ ДТТ, 10 мМ MgCl2, 100 мкМ ортованадата натрия и 20% глицерина. Фермент хранят в виде аликвот при -70°С.
АНАЛИЗ КИНАЗЫ IN VITRO
Анализ киназы CDK2 (циклин А- или Е-зависимой) проводят в слабо связывающих белки 96-луночных планшетах (Corning Inc. Corning, New York). Фермент разводят до конечной концентрации, равной 50 мкг/мл, в киназном буфере, содержащем 50 мМ Tris, рН 8,0, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ и 0,1 мМ ортованадата натрия. В этих реакциях используют субстрат, представляющий собой биотинилированный пептид, полученный из гистона Н1 (выпускается компанией Amersham, UK). Субстрат оттаивают на льду и разводят до концентрации, равной 2 мкМ, в киназном буфере. Соединения разводят в 10% ДМСО до необходимых концентраций. Для проведения каждой реакции киназы 20 мкл раствора фермента концентрации, равной 50 мкг/мл (1 мкг фермента), и 20 мкл раствора субстрата концентрации, равной 1 мкМ, смешивают и затем для проведения исследования в каждой лунке объединяют с 10 мкл разведенного соединения. Реакции киназы инициируют путем прибавления 50 мкл 4 мкМ АТФ (аденозинтрифосфат) и 1 мкКи 33Р-АТФ (выпускается компанией Amersham, UK). Реакции дают протекать в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают путем прибавления 200 мкл останавливающего буфера, содержащего 0,1% Triton X-100, 1 мМ АТФ, 5 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 5 мг/мл гранул полиакрилонитрилата натрия (ПАН), покрытых стрептавидином (выпускается компанией Amersham, UK), в течение 15 мин. Затем гранулы ПАН отфильтровывают в 96-луночном фильтрующем планшете GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) с использованием универсального устройства для сбора Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Сигналы неспецифического связывания устраняют путем двукратной промывки гранул с помощью 2 М NaCl и последующей двукратной промывки с помощью 2 М NaCl, которому прибавлен 1% фосфорной кислоты. Затем радиоактивность измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика TopCount 96 (выпускается компанией Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ IC50
Зависимости доза-реакция строят по данным для ингибирования, полученным по 2 раза для 8-серийных разведений ингибирующих соединений. Строят зависимости концентраций соединения от выраженной в процентах активности киназы, рассчитанной путем деления КРМ (количество распадов в минуту) для обработанных образцов на КРМ для необработанных образцов. Затем для получения значений IC50 зависимости доза-реакция аппроксимируют стандартной сигмоидальной кривой и значения IC50 определяют с помощью линейного регрессионного анализа. Полученные таким образом значения IC50 для соединений, соответствующих настоящему изобретению, приведены в таблице 87. Эти данные по активности киназы получены с использованием циклина А или циклина Е с помощью описанного выше анализа.
ТАБЛИЦА 87
Соединение Пример IC50 (мкМ)
Figure 00001903
 1 0,020
  0,029
Figure 00001904
 3 0,032
0,024
Figure 00001905
 4 0,011
Figure 00001906
 5 0,021
Figure 00001907
 8 0,003
Figure 00001908
 6 0,064
  0,029
Figure 00001909
 7 0,01
  0,006
Figure 00001910
 10 0,042
Figure 00001911
 12 0,17
Figure 00001912
 16 0,62
Figure 00001913
 1 5,6
Figure 00001914
 3 0,14
Как показывают результаты анализов, соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают превосходной способностью ингибировать CDK.
Хотя настоящее изобретение описано с использованием конкретных вариантов осуществления, описанных выше, для специалистов с общей подготовкой в данной области техники должны быть очевидны многочисленные альтернативы, модификации и другие их варианты. Подразумевается, что все такие альтернативы, модификации и варианты входят в сущность и объем настоящего изобретения.
Figure 00001915
Figure 00001916
Figure 00001917
Figure 00001918
Figure 00001919
Figure 00001920
Figure 00001921
Figure 00001922
Figure 00001923
Figure 00001924
Figure 00001925
Figure 00001926
Figure 00001927
Figure 00001928
Figure 00001929
Figure 00001930
Figure 00001931
Figure 00001932
Figure 00001933
Figure 00001934
Figure 00001935
Figure 00001936
Figure 00001937
Figure 00001938
Figure 00001939
Figure 00001940
Figure 00001941
Figure 00001942
Figure 00001943
Figure 00001944
Figure 00001945
Figure 00001946
Figure 00001947
Figure 00001948
Figure 00001949
Figure 00001950
Figure 00001951
Figure 00001952
Figure 00001953
Figure 00001954
Figure 00001955
Figure 00001956
Figure 00001957
Figure 00001958
Figure 00001959
Figure 00001960
Figure 00001961
Figure 00001962
Figure 00001963
Figure 00001964
Figure 00001965
Figure 00001966
Figure 00001967
Figure 00001968
Figure 00001969
Figure 00001970
Figure 00001971
Figure 00001972
Figure 00001973
Figure 00001974
Figure 00001975
Figure 00001976
Figure 00001977
Figure 00001978
Figure 00001979
Figure 00001980
Figure 00001981
Figure 00001982
Figure 00001983
Figure 00001984
Figure 00001985
Figure 00001986
Figure 00001987
Figure 00001988
Figure 00001989
Figure 00001990
Figure 00001991
Figure 00001992
Figure 00001993
Figure 00001994
Figure 00001995
Figure 00001996
Figure 00001997
Figure 00001998
Figure 00001999
Figure 00002000
Figure 00002001
Figure 00002002
Figure 00002003
Figure 00002004
Figure 00002005
Figure 00002006
Figure 00002007
Figure 00002008
Figure 00002009
Figure 00002010
Figure 00002011
Figure 00002012
Figure 00002013
Figure 00002014
Figure 00002015
Figure 00002016
Figure 00002017
Figure 00002018
Figure 00002019
Figure 00002020
Figure 00002021
Figure 00002022
Figure 00002023
Figure 00002024
Figure 00002025
Figure 00002026
Figure 00002027
Figure 00002028
Figure 00002029
Figure 00002030
Figure 00002031
Figure 00002032
Figure 00002033
Figure 00002034
Figure 00002035
Figure 00002036
Figure 00002037
Figure 00002038
Figure 00002039
Figure 00002040
Figure 00002041
Figure 00002042
Figure 00002043
Figure 00002044
Figure 00002045
Figure 00002046
Figure 00002047
Figure 00002048
Figure 00002049
Figure 00002050
Figure 00002051
Figure 00002052
Figure 00002053
Figure 00002054
Figure 00002055
Figure 00002056
Figure 00002057
Figure 00002058
Figure 00002059
Figure 00002060
Figure 00002061
Figure 00002062
Figure 00002063
Figure 00002064
Figure 00002065
Figure 00002066
Figure 00002067
Figure 00002068
Figure 00002069
Figure 00002070
Figure 00002071
Figure 00002072
Figure 00002073
Figure 00002074
Figure 00002075
Figure 00002076
Figure 00002077
Figure 00002078
Figure 00002079
Figure 00002080
Figure 00002081
Figure 00002082
Figure 00002083
Figure 00002084
Figure 00002085
Figure 00002086
Figure 00002087
Figure 00002088
Figure 00002089
Figure 00002090
Figure 00002091
Figure 00002092
Figure 00002093
Figure 00002094
Figure 00002095
Figure 00002096
Figure 00002097
Figure 00002098
Figure 00002099
Figure 00002100
Figure 00002101
Figure 00002102
Figure 00002103
Figure 00002104
Figure 00002105
Figure 00002106
Figure 00002107
Figure 00002108
Figure 00002109
Figure 00002110
Figure 00002111
Figure 00002112
Figure 00002113
Figure 00002114
Figure 00002115
Figure 00002116
Figure 00002117
Figure 00002118
Figure 00002119
Figure 00002120
Figure 00002121
Figure 00002122
Figure 00002123
Figure 00002124
Figure 00002125
Figure 00002126
Figure 00002127
Figure 00002128
Figure 00002129
Figure 00002130
Figure 00002131
Figure 00002132
Figure 00002133
Figure 00002134
Figure 00002135
Figure 00002136
Figure 00002137
Figure 00002138
Figure 00002139
Figure 00002140
Figure 00002141
Figure 00002142
Figure 00002143
Figure 00002144
Figure 00002145
Figure 00002146
Figure 00002147

Claims (12)

1. Производные пиразолпиримидина, выбранные из группы, включающей следующие формулы:
Figure 00002148
Figure 00002149
Figure 00002150
Figure 00002151

Figure 00002152
Figure 00002153
Figure 00002154
Figure 00002155

Figure 00002156
Figure 00002157
Figure 00002158
Figure 00002159
Figure 00002160

Figure 00002161
Figure 00002162
Figure 00002163
Figure 00002164
Figure 00002165

Figure 00002166
Figure 00002167
Figure 00002168
Figure 00002169

Figure 00002170
Figure 00002171
Figure 00002172
Figure 00002173

Figure 00002174
Figure 00002175
Figure 00002176
или
Figure 00002177

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002178

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002179

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
4. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002180

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
5. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002181

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
6. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002182

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
7. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002183

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
8. Производное пиразолпиримидина по п.1, имеющее следующую формулу
Figure 00002184

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
9. Способ ингибирования циклинзависимых киназ, включающий введение терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п.1.
10. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства, ингибирующего заболевания, связанные с циклинзависимой киназой.
11. Применение по п.10, при котором указанная циклинзависимая киназа представляет собой CDK2.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора циклинзависимых киназ, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в комбинации, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем.
RU2006132288/04A 2004-02-11 2005-02-08 Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы RU2414472C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/776,988 2004-02-11
US10/776,988 US7119200B2 (en) 2002-09-04 2004-02-11 Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2006132288A RU2006132288A (ru) 2008-03-20
RU2414472C2 RU2414472C2 (ru) 2011-03-20
RU2414472C9 true RU2414472C9 (ru) 2011-11-20

Family

ID=34860861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006132288/04A RU2414472C9 (ru) 2004-02-11 2005-02-08 Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7119200B2 (ru)
EP (1) EP1720882B1 (ru)
JP (2) JP4845743B2 (ru)
KR (1) KR101196498B1 (ru)
CN (1) CN1946725B (ru)
AR (1) AR047543A1 (ru)
AT (1) ATE494287T1 (ru)
AU (1) AU2005212409C1 (ru)
BR (1) BRPI0507644B8 (ru)
CA (1) CA2555345C (ru)
CY (1) CY1112400T1 (ru)
DE (1) DE602005025733D1 (ru)
DK (1) DK1720882T3 (ru)
ES (1) ES2359410T3 (ru)
HK (1) HK1090926A1 (ru)
HR (1) HRP20110245T1 (ru)
IL (1) IL177283A (ru)
MY (1) MY149044A (ru)
NO (1) NO337520B1 (ru)
NZ (1) NZ590480A (ru)
PE (1) PE20050774A1 (ru)
PL (1) PL1720882T3 (ru)
RU (1) RU2414472C9 (ru)
SI (1) SI1720882T1 (ru)
TW (1) TWI393566B (ru)
WO (1) WO2005077954A2 (ru)
ZA (1) ZA200606573B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2726202C1 (ru) * 2016-11-02 2020-07-09 Шеньжень Бо Ли Цзянь Медисине Ко., Лтд. Соединение пиразолопиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение
RU2742115C2 (ru) * 2016-04-15 2021-02-02 Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4564485B2 (ja) 2003-02-28 2010-10-20 帝人ファーマ株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
GB0321475D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070060595A1 (en) * 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof
EP1745019A1 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
US20080287405A1 (en) * 2004-05-14 2008-11-20 Thannickal Victor J Compositions and Methods Relating to Protein Kinase Inhibitors
EP1753429A1 (en) * 2004-05-28 2007-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2006056752A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
US7850960B2 (en) * 2004-12-30 2010-12-14 University Of Washington Methods for regulation of stem cells
JP2008543761A (ja) * 2005-06-09 2008-12-04 シェーリング コーポレイション ３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体の合成
WO2007013964A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP1922321A1 (en) * 2005-08-09 2008-05-21 Eirx Therapeutics Ltd Pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1942900B1 (en) * 2005-10-06 2015-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives for inhibiting kinases methods for inhibiting protein kinases
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP2009529054A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経障害の処置におけるピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体の使用
KR20090019796A (ko) * 2006-05-22 2009-02-25 쉐링 코포레이션 ＣＤＫ 억제제로서의 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
US7786306B2 (en) * 2006-08-18 2010-08-31 Schering Corporation Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives using same
MX2009001806A (es) * 2006-08-18 2009-02-26 Schering Corp Procedimiento para resolver piperidin alcohol quiral y procedimiento para la sintesis de derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina que utilizan los mismos.
CN101627041A (zh) * 2006-08-28 2010-01-13 先灵公司 合成(3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-氨基衍生物和中间体的方法和中间体
JP5079809B2 (ja) * 2006-08-28 2012-11-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
MX2009012054A (es) 2007-05-08 2009-11-19 Schering Corp Metodos de tratamiento que usan formulaciones intravenosas que comprenden temozolomida.
EP2170073A4 (en) * 2007-06-05 2011-07-27 Univ Emory SELECTIVE INHIBITORS FOR CYCLINE-RELATED KINASES
WO2009020140A1 (ja) * 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
WO2009023160A2 (en) * 2007-08-11 2009-02-19 The Uab Research Foundation Novel inhibitors of bacterial sortase enzymes and methods of using the same
ES2589122T3 (es) 2007-08-31 2016-11-10 Whitehead Institute For Biomedical Research Estimulación de la ruta de la Wnt en la reprogramación de células somáticas
MX2010002927A (es) * 2007-09-17 2010-06-01 Schering Corp Formulacion que contiene un compueto inhibidor de quinasa dependiente de ciclina y metodo para tratar tumores utilizando el mismo.
US20100286038A1 (en) * 2007-09-21 2010-11-11 Valentyn Antochshuk Formulation containing cyclin-dependent kinase inhibiting compound and method of treating tumors using the same
US8216571B2 (en) * 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
WO2009133522A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine and pyrrolidine compounds
CN102131389A (zh) * 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
AU2009259867A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
US8507673B2 (en) * 2008-12-11 2013-08-13 Emory University Process for preparing 5,7 diaminopyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds
WO2010068838A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Emory University PROCESSES FOR PREPARING 5,7 DIAMINOPYRAZOLO[1,5-α] PYRIMIDINE COMPOUNDS
EP2417138B1 (en) 2009-04-09 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US20110088107A1 (en) * 2009-04-24 2011-04-14 Yaqub Hanna Compositions and methods for deriving or culturing pluripotent cells
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8993535B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Modulators of cell cycle checkpoints and their use in combination with checkpoint kinase inhibitors
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
EP2552917B1 (en) * 2010-03-26 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing 6-bromo-3-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-5-(3(r)-piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
CR20170098A (es) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
US8957077B2 (en) 2010-09-30 2015-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine PDE 10 inhibitors
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
EP3269802B1 (en) 2011-09-30 2019-10-23 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
EP2634189A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
WO2013148775A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Predictive biomarker useful for cancer therapy mediated by a cdk inhibitor
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
PT2925757T (pt) 2012-11-19 2018-01-09 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias
HUE037371T2 (hu) 2012-12-07 2018-08-28 Vertex Pharma 2-Amino-6-fluor-N-(5-fluor-4-(4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-karbonil)piperidin-1-il)piridin-3-il) pirazolo[1,5alfa]pirimidin-3-karboxamid mint ATR kináz inhibitor
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US8957078B2 (en) 2013-03-15 2015-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2016002273A (es) 2013-08-20 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de cancer con una combinacion de un antagonista de proteina de muerte programada 1 y dinaciclib.
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014360380B2 (en) 2013-12-06 2019-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
EP3082423A4 (en) * 2013-12-20 2017-09-20 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of cdk and erk inhibitors
US9944648B2 (en) 2014-01-09 2018-04-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3110509B1 (en) 2014-02-28 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination comprising dinaciclib
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
ES2873959T3 (es) 2014-05-28 2021-11-04 Piramal Entpr Ltd Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de tiorredoxina reductasa para el tratamiento del cáncer
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
DK3218005T5 (da) 2014-11-12 2024-10-14 Seagen Inc Glycan-interagerende forbindelser og anvendelsesfremgangsmåder
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN106146515B (zh) * 2015-04-17 2020-09-04 常州隆赛医药科技有限公司 新型激酶抑制剂的制备及应用
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
JP6692423B2 (ja) * 2015-11-01 2020-05-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ コロラド，ア ボディ コーポレイト Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤、並びにそれを作製及び使用する方法
IL302822A (en) 2015-11-12 2023-07-01 Seagen Inc Compounds interacting with glycans and methods of use
EA201891170A1 (ru) 2015-11-18 2018-11-30 Джензим Корпорейшн Биомаркер поликистозной болезни почек и варианты его применения
WO2017139561A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
CA3014078A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
PT3442535T (pt) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Compostos heterocíclicos como inibidores da ret quinase
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
DK3579874T3 (da) * 2017-02-10 2021-10-11 Novartis Ag 1-(4-amino-5-brom-6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1h-pyrazol-4-ol og anvendelse deraf til behandling af cancer
KR20240044544A (ko) 2017-03-03 2024-04-04 씨젠 인크. 글리칸-상호작용 화합물 및 사용 방법
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
US11945822B2 (en) 2018-04-11 2024-04-02 Qurient Co., Ltd. Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pxrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase
JP7179161B2 (ja) 2018-09-10 2022-11-28 イーライ リリー アンド カンパニー 乾癬および全身性エリテマトーデスの処置に有用なピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド誘導体
JP2022502515A (ja) * 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
MA54092A (fr) 2018-10-30 2021-09-08 Kronos Bio Inc Composés, compositions et procédés de modulation de l'activité de cdk9
AR117177A1 (es) 2018-12-10 2021-07-14 Lilly Co Eli DERIVADOS DE 7-(METILAMINO)PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-3-CARBOXAMIDA COMO INHIBIDORES DE IL-23 E INFa
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
KR20220004641A (ko) 2019-03-26 2022-01-11 벤틱스 바이오사이언스, 인크. Tyk2 슈도키나아제 리간드
AU2020378345A1 (en) 2019-11-08 2022-06-02 Ventyx Biosciences, Inc. TYK2 pseudokinase ligands
TWI810520B (zh) 2020-02-12 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 7-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物
US20230193212A1 (en) 2020-05-06 2023-06-22 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
CN116262752A (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 上海壹迪生物技术有限公司 吡唑并嘧啶类化合物及其用途

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US619131A (en) * 1899-02-07 Chester l
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69130683T2 (de) 1991-04-22 1999-05-06 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc., Naruto, Tokushima PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINDERIVATE UND SIE ENTHALTENDE ANTIINFLAMMATORISCHE MITTEL
US5712303A (en) * 1992-12-17 1998-01-27 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
EP0628559B1 (en) 1993-06-10 2002-04-03 Beiersdorf-Lilly GmbH Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
JP3710502B2 (ja) * 1993-10-21 2005-10-26 塩野義製薬株式会社 三環性化合物
ATE208776T1 (de) 1994-06-21 2001-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazolo(1,5-a) pyrimidin-derivate
US5919815A (en) 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
FR2750048B1 (fr) * 1996-06-21 1998-08-14 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives pyrazolo-(1, 5-a)-pyrimidine, procede de teinture, nouveaux derives pyrazolo-(1, 5-a)-pyrimidine et leur procede de preparation
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
EP0923582B1 (en) * 1996-08-28 2006-09-20 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
EP1043998B1 (en) 1997-12-13 2007-03-07 Bristol-Myers Squibb Company USE OF PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE AS CYCLIN DEPENDANT KINASE INHIBITORS
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
FR2805160B1 (fr) * 2000-02-23 2002-04-05 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un n(2-hydroxybenzene)-carbramate ou un n-(2-hydroxybenzene)-uree et une pyrazolopyrimidine, et procedes de teinture
WO2002022610A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
US20040048849A1 (en) 2000-12-20 2004-03-11 Gregoire Prevost Cyclin-dependent kinase (cdk) and glycolene synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
DE10223917A1 (de) 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
US7078525B2 (en) * 2002-09-04 2006-07-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
NZ539165A (en) * 2002-09-04 2008-03-28 Schering Corp Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4564485B2 (ja) * 2003-02-28 2010-10-20 帝人ファーマ株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US20070060595A1 (en) * 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2742115C2 (ru) * 2016-04-15 2021-02-02 Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лимитед Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET
RU2726202C1 (ru) * 2016-11-02 2020-07-09 Шеньжень Бо Ли Цзянь Медисине Ко., Лтд. Соединение пиразолопиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение

Also Published As

Publication number Publication date
DK1720882T3 (da) 2011-04-11
CN1946725B (zh) 2011-02-23
HRP20110245T1 (hr) 2011-04-30
AU2005212409C1 (en) 2012-07-19
WO2005077954A2 (en) 2005-08-25
AU2005212409A1 (en) 2005-08-25
SI1720882T1 (sl) 2011-05-31
ZA200606573B (en) 2009-10-28
RU2006132288A (ru) 2008-03-20
HK1090926A1 (en) 2007-01-05
NZ590480A (en) 2012-05-25
EP1720882B1 (en) 2011-01-05
IL177283A (en) 2015-10-29
CN1946725A (zh) 2007-04-11
EP1720882A2 (en) 2006-11-15
RU2414472C2 (ru) 2011-03-20
BRPI0507644B1 (pt) 2021-01-26
ATE494287T1 (de) 2011-01-15
JP2010215675A (ja) 2010-09-30
ES2359410T3 (es) 2011-05-23
TWI393566B (zh) 2013-04-21
JP2007522220A (ja) 2007-08-09
CY1112400T1 (el) 2015-12-09
IL177283A0 (en) 2006-12-10
AU2005212409B2 (en) 2011-12-01
KR20060127130A (ko) 2006-12-11
KR101196498B1 (ko) 2012-11-01
DE602005025733D1 (de) 2011-02-17
NO337520B1 (no) 2016-05-02
PL1720882T3 (pl) 2011-08-31
PE20050774A1 (es) 2005-10-31
JP4845743B2 (ja) 2011-12-28
US20040209878A1 (en) 2004-10-21
NO20064046L (no) 2006-11-10
BRPI0507644B8 (pt) 2021-05-25
WO2005077954A3 (en) 2005-10-13
US7119200B2 (en) 2006-10-10
TW200528112A (en) 2005-09-01
CA2555345C (en) 2010-01-26
AR047543A1 (es) 2006-01-25
CA2555345A1 (en) 2005-08-25
BRPI0507644A (pt) 2007-04-17
MY149044A (en) 2013-07-15
US20070054925A1 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2414472C9 (ru) Производные пиразолопиримидина, как ингибиторы циклин-зависимой киназы
US8673924B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7807683B2 (en) N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8580782B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8586576B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7038045B2 (en) Pyrazolotriazines as kinase inhibitors
US6919341B2 (en) Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP2010180234A (ja) サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
MXPA06009245A (en) Pyrazolopyrimidine-derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner