JP2010215675A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】その多くの実施態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、1種またはそれ以上のこのような化合物を調製する方法、1種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してCDKに関連した1種またはそれ以上の疾患を処置、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター(例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3ベータ)など)として有用なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、該化合物を含有する薬学的組成物、および該化合物および組成物を使用して疾患(例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性の病気、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)、循環器病および真菌性の病気)を処置する方法に関する。本願は、2002年9月4日に出願された米国仮特許出願第60/408,027号および2002年10月29日に出願された米国仮特許出願第60/421,959号から優先権を主張している。
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3ベータ)などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、特許文献1において、M.Haleらにより、また、非特許文献1において、Y.Metteyにより、記載されている。サイクリン依存性キナーゼは、セリン/スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のCDK(CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK7、CDK8など)は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、G1期、S期またはG2M期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、CDK機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。CDK2およびCDK4は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。CDK2活性は、細胞周期のG1期からS期への進行に必要とされ、そして、CDK2は、G1チェックポイントの重要な構成要素の1つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。CDK2経路は、腫瘍鎖プレッサー機能(例えば、p52、RBおよびp27)およびオンコジーン活性化(サイクリンE)のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、CDK2の補活性化因子であるサイクリンEとCDK2のインヒビターであるp27の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、CDK2活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関していることが示されている。これらの観察は、CDK2およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン5’−トリホスフェート(ATP)競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのCDKインヒビターとして、文献に報告されている。特許文献2、第1欄、第23行〜第15欄、第10行は、種々のCDK、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
他の公知のCDKインヒビターには、例えば、オロモウシン(非特許文献3)およびロスコビチン(非特許文献4)が挙げられる.特許文献3は、CDKインヒビターとしてのピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物を記述している。この特許文献3で例示された全ての化合物は、式IIを有する:
その多くの実施態様では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、1種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、1種またはそれ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してキナーゼ(例えば、CDK)に関連した1種またはそれ以上の疾患を処置、予防、阻止または軽減する方法を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
以下の構造式で表わされる化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ここで:
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(該ヘテロアリールのN−オキシドを含めて)、−(CHR 5 ) n −アリール、−(CHR 5 ) n −ヘテロアリール、
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF 3 、OCF 3 、CN、−OR 5 、−NR 5 R 10 、−C(R 4 R 5 ) p −R 9 、−N(R 5 )Boc、−(CR 4 R 5 ) p OR 5 、−C(O 2 )R 5 、−C(O)R 5 、−C(O)NR 5 R 10 、−SO 3 H、−SR 10 、−S(O 2 )R 7 、−S(O 2 )NR 5 R 10 、−N(R 5 )S(O 2 )R 7 、−N(R 5 )C(O)R 7 および−N(R 5 )C(O)NR 5 R 10 からなる群から選択され;
R 2 は、以下からなる群から選択される:R 9 、アルキル、アルケニル、アルキニル、CF 3 、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、1個〜6個のR 9 基で置換されており、該R 9 基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したR 9 のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
ここで、R 2 について上で述べた定義における該アリールの1個またはそれ以上のおよび/または該ヘテロアリールの1個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−CN、−OR 5 、−SR 5 、−S(O 2 )R 6 、−S(O 2 )NR 5 R 6 、−NR 5 R 6 、−C(O)NR 5 R 6 、CF 3 、アルキル、アリールおよびOCF 3 からなる群から選択され;
R 3 は、H、ハロゲン、−NR 5 R 6 、−OR 6 、−SR 6 、−C(O)N(R 5 R 6 )、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
からなる群から選択され、ここで、R 3 に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がR 3 についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF 3 、CN、−OCF 3 、−(CR 4 R 5 ) p OR 5 、−OR 5 、−NR 5 R 6 、−(CR 4 R 5 ) p NR 5 R 6 、−C(O 2 )R 5 、−C(O)R 5 、−C(O)NR 5 R 6 、−SR 6 、−S(O 2 )R 6 、−S(O 2 )NR 5 R 6 、−N(R 5 )S(O 2 )R 7 、−N(R 5 )C(O)R 7 および−N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−OR 5 部分を備えず;
R 4 は、H、ハロまたはアルキルであり;
R 5 は、H、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり;
R 6 は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF 3 、OCF 3 、CN、−OR 5 、−NR 5 R 10 、−C(R 4 R 5 ) p −R 9 、−N(R 5 )Boc、−(CR 4 R 5 ) p OR 5 、−C(O 2 )R 5 、−C(O)R 5 、−C(O)NR 5 R 10 、−SO 3 H、−SR 10 、−S(O 2 )R 7 、−S(O 2 )NR 5 R 10 、−N(R 5 )S(O 2 )R 7 、−N(R 5 )C(O)R 7 および−N(R 5 )C(O)NR 5 R 10 からなる群から選択され;
R 10 は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF 3 、OCF 3 、CN、−OR 5 、−NR 4 R 5 、−C(R 4 R 5 ) p −R 9 、−N(R 5 )Boc、−(CR 4 R 5 ) p OR 5 、−C(O 2 )R 5 、−C(O)NR 4 R 5 、−C(O)R 5 、−SO 3 H、−SR 5 、−S(O 2 )R 7 、−S(O 2 )NR 4 R 5 、−N(R 5 )S(O 2 )R 7 、−N(R 5 )C(O)R 7 および−N(R 5 )C(O)NR 4 R 5 からなる群から選択され;
または必要に応じて、(i)−NR 5 R 10 部分中のR 5 およびR 10 、または(ii)−NR 5 R 6 部分中のR 5 およびR 6 は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上のR 9 基で置換されており;
R 7 は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF 3 、OCF 3 、CN、−OR 5 、−NR 5 R 10 、−CH 2 OR 5 、−C(O 2 )R 5 、−C(O)NR 5 R 10 、−C(O)R 5 、−SR 10 、−S(O 2 )R 10 、−S(O 2 )NR 5 R 10 、−N(R 5 )S(O 2 )R 10 、−N(R 5 )C(O)R 10 および−N(R 5 )C(O)N 5 R 10 からなる群から選択され;
R 8 は、R 6 、−OR 6 、−C(O)NR 5 R 10 、−S(O 2 )NR 5 R 10 、−C(O)R 7 、−C(=N−CN)−NH 2 、−C(=NH)−NHR 5 、ヘテロシクリルおよび−S(O 2 )R 7 からなる群から選択され;
R 9 は、ハロゲン、−CN、−NR 5 R 10 、−C(O 2 )R 6 、−C(O)NR 5 R 10 、−OR 6 、−SR 6 、−S(O 2 )R 7 、−S(O 2 )NR 5 R 10 、−N(R 5 )S(O 2 )R 7 、−N(R 5 )C(O)R 7 および−N(R 5 )C(O)NR 5 R 10 からなる群から選択され;
mは、0〜4であり;
nは、1〜4であり;そして pは、1〜4であるが、但し、R 2 がフェニルであるとき、R 3 は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてR 2 がアリールであるとき、Rは、
ではなく、但し、Rがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも3個のヘテロ原子を含有する、 化合物。
(項目2)
Rが、−(CHR 5 ) n −アリール、−(CHR 5 ) n −ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキル(該ヘテロアリールのN−オキシドを含めて)であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、項目1で述べたように、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき;
R 2 が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CN、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキニルであり;
R 3 が、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−NR 5 R 6 、
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびR 3 についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造が、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロゲン、CF 3 、OCF 3 、低級アルキル、CN、−C(O)R 5 、−S(O 2 )R 5 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=CN)−NH 2 、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−SR 5 およびOR 5 からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−OR 5 部分を備えず;
R 4 が、Hまたは低級アルキルであり;
R 5 が、H、低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
nが、1〜2であり;そして pが、1または2である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Rが、ヒドロキシアルキル、−(CHR 5 ) n −アリールまたは−(CHR 5 ) n −ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、または1個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、別個に、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−C(O)N(R 5 R 6 )、−S(O 2 )R 5 、−S(O 2 )N(R 5 R 6 )、アルコキシおよびハロからなる群から選択される、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、Br、Cl、CF 3 、CN、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−OR 6 で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、項目2に記載の化合物。
(項目5)
R 3 が、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルの各々、およびR 3 についてすぐ上で示したヘテロシクリル構造が、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、CF 3 、OCF 3 、低級アルキル、CNおよびOR 5 からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−OR 5 部分を備えていない、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 4 が、Hまたは低級アルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目7)
R 5 が、Hである、項目2に記載の化合物。
(項目8)
nが、1である、項目2に記載の化合物。
(項目9)
pが、1である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
Rが、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目11)
Rが、ピリジ−3−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目2に記載の化合物。
(項目12)
Rが、ピリジ−4−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目2に記載の化合物。
(項目13)
Rが、ピリジ−2−イルメチル、ピリジ−3−イルメチルまたはピリジ−4−イルメチルのN−オキシドであり、ここで、該ピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、項目1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、項目2に記載の化合物。
(項目14)
前記R 2 が、Brである、項目4に記載の化合物。
(項目15)
前記R 2 が、Clである、項目4に記載の化合物。
(項目16)
R 2 が、エチルである、項目4に記載の化合物。
(項目17)
R 2 が、シクロプロピルである、項目4に記載の化合物。
(項目18)
R 2 が、エチニルである、項目4に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R 5 R 6 )である、項目2に記載の化合物。
(項目20)
R 3 が、イソプロピルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
R 3 が、シクロヘキシルまたはノルボルニルであり、ここで、該シクロヘキシルまたはノルボルニルの各々が、非置換であり得るか、または1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目22)
R 3 が、非置換フェニルである、項目19に記載の化合物。
(項目23)
R 3 が、フェニルであり、該フェニルが、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、F、Br、ClおよびCF 3 からなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目24)
前記−N(R 5 R 6 )のR 5 が、Hまたはヒドロキシアルキルであり、そして前記−N(R 5 R 6 )のR 6 が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシからなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であり得るか、または1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシからなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目25)
前記−N(R 5 R 6 )のR 5 およびR 6 が、一緒に結合されて、ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、該ヘテロシクリル部分が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、ヒドロキシアルキル、アミド、−C(O)R 5 、>C(CH 3 ) 2 、−S(O 2 )R 5 、−S(O 2 )N(R 5 R 6 )、−C(=NH)N(R 5 R 6 )および−C(=N−CN)N(R 5 R 6 )からなる群から選択される、項目19に記載の化合物。
(項目26)
R 5 およびR 6 により形成された前記ヘテロシクリル部分が、ピロリジンまたはピペリジン環である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目28)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目29)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目30)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目31)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目32)
1種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害を必要とする患者に、項目1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目33)
サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、項目1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目34)
前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記サイクリン依存性キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)である、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記疾患が、以下:
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(扁平上皮癌を含む);
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病;
繊維肉腫、横紋筋肉腫;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫;
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目38)
サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する、方法:
一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該第一化合物は、項目1に記載の化合物である;および 一定量の少なくとも1種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である;
ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、 方法。
(項目39)
さらに、放射線療法を包含する、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記抗癌剤が、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ELOXATIN TM 、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目41)
少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、項目1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
(項目42)
さらに、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される1種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、項目39に記載の薬学的組成物。
(項目43)
精製した形態の項目1に記載の化合物。
(項目44)
次式の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
(項目45)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目46)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目47)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目48)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目49)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目50)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目51)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目52)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目53)
次式の化合物:
あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
ここで:
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(該ヘテロアリールのN−オキシドを含めて)、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
R2は、以下からなる群から選択される:R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、1個〜6個のR9基で置換されており、該R9基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したR9のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
ここで、R2について上で述べた定義における該アリールの1個またはそれ以上のおよび/または該ヘテロアリールの1個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群から選択される;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−OR6、−SR6、−C(O)N(R5R6)、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
からなる群から選択され、ここで、R3に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がR3についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)pOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)pNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−OR5部分を備えていない;
R4は、H、ハロまたはアルキルである;
R5は、H、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択される;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群から選択される;
または必要に応じて、(i)−NR5R10部分中のR5およびR10、または(ii)−NR5R6部分中のR5およびR6は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上のR9基で置換されている;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択される;
R8は、R6、−OR6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NHR5、ヘテロシクリルおよび−S(O2)R7からなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、−CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択される;
mは、0〜4である;
nは、1〜4である;そして pは、1〜4であるが、但し、R2がフェニルであるとき、R3は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてR2がアリールであるとき、Rは、
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびR3についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、CF3、OCF3、低級アルキル、CN、−C(O)R5、−S(O2)R5、−C(=NH)−NH2、−C(=CN)−NH2、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−SR5およびOR5からなる群から選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−OR5部分を備えていない。
であり、ここで、該アルキル、アリール、およびR3についてすぐ上で示した該ヘテロシクリル部分は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、CF3、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−S(O2)R5およびCNからなる群から選択される。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオウ)単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および/またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約5個〜約6個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−NHは、保護されて存在し得る(例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基など);このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、1個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)を含むリンパ系の造血性腫瘍;
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍;ならびに 黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xenodeoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
薄層クロマトグラフィー:TLC
ジクロロメタン:CH2Cl2
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
メタノール:MeOH
トリフルオロ酢酸:TFA
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
ブトキシカルボニル:n−BocまたはBoc
核磁気共鳴分析法:NMR
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
高分解能質量分析法:HRMS
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
マイクロリットル:μl
グラム:g
ミリグラム:mg
室温またはrt(常温):約25℃
ジメトキシエタン:DME。
この出発ニトリルをカリウムt−ブトキシドおよびギ酸エチルで処理すると、中間体エノール2が生じ、これは、ヒドラジンで処理すると、所望の置換3−アミノピラゾールが得られる。3型の化合物を5型の適当に官能化したケトエステルと縮合すると、スキーム3で示すように、ピリドン6が生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販されているか、またはスキーム2で図示しているように製造できる。
9型の塩化物は、ピリドン8をPOCl3で処理することにより、調製できる。R2がHに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、9型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。
14型の塩化物は、ピリドン13をPOCl3で処理することにより、調製できる。R2がHに等しいとき、求電子ハロゲン化、アシル化および種々の他の求電子芳香族置換により、14型の化合物に対して、この位置での置換が可能である。
ドイツ特許DE 19834047 A1、p19の手順に従った。KOtBu(6.17g、0.055mol)の無水THF(40mL)溶液に、シクロプロピルアセトニトリル(2.0g、0.025mol)およびギ酸エチル(4.07g、0.055mol)の無水THF(4mL)溶液を滴下した。直ちに沈澱物が形成された。この混合物を12時間撹拌した。それを真空下にて濃縮し、その残渣をEt2O(50mL)と共に撹拌した。得られた残渣をデカントし、そしてEt2O(2×50mL)で洗浄し、真空下にて残渣からEt2Oを除去した。この残渣を冷H2O(20mL)に溶解し、そして12N HClで、pHを4〜5に調節した。その混合物をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、黄褐色液状物として、このアルデヒドを得た。
調製実施例1、工程Aから得た生成物(2.12g、0.0195mol)、NH2NH2・H2O(1.95g、0.039mol)および氷CH3CO2H(1.8g、0.029mol)をEtOH(10mL)に溶解した。それを6時間還流し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をCH2Cl2(150mL)にスラリー化し、そして1N NaOHで、そのpHを9に調節した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、ワックス状橙色固形物として、生成物を得た。
(表2)
NaH(鉱油中で60%、4g、0.1mol)をTHF(100ml)中で激しく撹拌した懸濁液に、0℃〜10℃で、THF(15mL)中の2−カルボメトキシシクロペンタノン(6.6mL、0.05mol)を滴下した。泡立ちが止んだとき、その反応混合物を、同じ温度で、THF(15mL)中のClCOOMe(7.8mL、0.1mol)で処理した。得られた灰白色懸濁液を、室温で、30分間、そして還流下にて、30分間撹拌した。その反応を、出発物質の消失について、TLCでモニターした。この反応混合物を水で慎重にクエンチし、そして漏斗にて、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和溶液との間で分配した。撹拌して分離し、有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5%酢酸エチル、次いで10%酢酸エチルで溶出した)で精製した。収率94%で、9.4gの無色油状物を得た。
リチウムジイソプロピルアミドのTHF(2.0N、0.04mol)溶液に、−65℃で、THF(60mL)中の2,2−ジカルボメトキシシクロペンタノン(4g、0.02mol)を滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で撹拌した後、クロロギ酸メチル(1.54mL、0.02mol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、そしていくつかの氷と共に、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。この溶液をエーテルで3回抽出し、合わせた含エーテル(ethearal)層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の30%から50%に上げた酢酸エチルで溶出した)で精製した。収率58%で、2.3gの黄色がかった油状物を得た。
これらの反応を、K.O.Olsen,J.Org.Chem.,(1987)52,4531−4536で概説されているように、行った。それゆえ、リチウムジイソプロピルアミドのTHF撹拌溶液に、−65℃〜−70℃で、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を30分間撹拌し、そしてTHF溶液として、この酸塩化物を加えた。その反応混合物を、−65℃〜−70℃で、30分間撹拌し、次いで、1N HCl溶液を加えることにより、停止した。得られた二相混合物を外界温度まで温めた。得られた混合物をEtOAcで希釈し(100mL)、有機層を集めた。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。これらの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、粗β−ケトエステルを得、これを、引き続いた縮合で使用した。
(表3)
この酸のTHF溶液に、−20℃〜−30℃で、Et3Nを加え、続いて、クロロギ酸イソブチルを加えた。その混合物を、−20℃〜−30℃で、30分間撹拌した後、アルゴン下にて、トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除き、その濾液を、−65℃〜−70℃で、LDA−EtOAc反応混合物(これは、方法Aで概説したように、調製した)に加えた。1N HClを加え、続いて、この反応混合物を通常のワークアップにかけ、そして溶媒を蒸発させた後、粗β−ケトエステルを単離した。この粗製物質を、引き続いた縮合で使用した。
(表4)
3−アミノピラゾール(2.0g、24.07mmol)およびベンゾイル酢酸エチル(4.58mL、1.1当量)のAcOH(15mL)溶液を、還流状態で、3時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた固形物をEtOAcで希釈し、そして濾過して、白色固形物(2.04g、収率40%)を得た。
(表5)
AcOH(5.0mL)およびH2O(10mL)中のベンゾイル酢酸エチル(1.76mL、1.1当量)および3−アミノ−4−シアノピラゾール(1.0g、9.25mmol)を、還流状態で、72時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そしてEtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして真空中で乾燥した(0.47g、収率21%)。
米国特許第3,907,799号の手順に従った。EtOH(150mL)に、ナトリウム(2.3g、2当量)を少しずつ加えた。このナトリウムが完全に溶解したとき、3−アミノピラゾール(4.2g、0.05mol)およびマロン酸ジエチル(8.7g、1.1当量)を加え、得られた溶液を、3時間にわたって、還流状態まで加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾過ケーキをEtOH(100mL)で洗浄し、そして水(250mL)に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、そして濃HClで、そのpHを1〜2に調節した。得られた懸濁液を濾過し、水(100mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、白色固形物(4.75g、収率63%)を得た。
(表6)
調製実施例29で調製した化合物(1.0g、4.73mmol)のPOCl3(5mL)およびピリジン(0.25mL)溶液を、室温で、3日間撹拌した。得られたスラリーをEt2Oで希釈し、濾過し、その固形残渣をEt2Oで洗浄した。合わせたEt2O洗浄物を0℃まで冷却し、そして氷で処理した。激しい反応が止んだとき、得られた混合物をH2Oで希釈し、分離し、そして水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物(0.86g、収率79%)を得た。LCMS:MH+=230。
(表7)
POCl3(62mL)を、窒素下にて、5℃まで冷却し、そしてジメチルアニリン(11.4g、2.8当量)および調製実施例75で調製した化合物(4.75g、0.032mol)を加えた。その反応混合物を60℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を30℃まで冷却し、そして減圧下にてPOCl3を留去した。その残渣をCH2Cl2(300mL)に溶解し、そして氷に注いだ。15分間撹拌した後、そして固形NaHCO3で、その混合物のpHを7〜8に調節した。層を分離し、そして有機層をH2O(3×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、50:50のCH2Cl2:ヘキサン溶液を使用する)で精製して、このジメチルアニリンを溶出した。次いで、この溶離液を、75:25のCH2Cl2:ヘキサンに変えて、所望生成物(4.58g、収率77%)を溶出した。MS:MH+=188。
(表8)
調製実施例79で調製した化合物(0.10g、0.435mmol)のCH3CN(3mL)溶液をNBS(0.085g、1.1当量)で処理した。その反応混合物を、室温で、1時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは溶離液として、ヘキサン中の20%EtOAc溶液を使用する)で精製した(0.13g、収率100%)。LCMS:MH+=308。
(表9)
調製実施例80で調製した化合物(0.3g、1.2mmol)のCH3CN(15mL)溶液をNCS(0.18g、1.1当量)で処理し、そして得られた溶液を、還流状態まで4時間加熱した。さらなるNCS(0.032g、0.2当量)を追加し、そして得られた溶液を、還流状態で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン中の20%EtOAc溶液を使用する)で精製した(0.28g、収率83%)。LCMS:MH+=282。
(表10)
調製実施例79から得た化合物(1.0g、4.35mmol)のDMF(6mL)溶液にPOCl3(1.24mL、3.05当量)を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、過剰のPOCl3をクエンチした。得られた溶液を1N NaOHで中和し、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の5%MeOH溶液を使用する)で精製した(0.95g、収率85%):LCMS:MH+=258。
調製実施例169の生成物(0.25g、0.97mmol)のTHF溶液にNaBH4(0.041g、1.1当量)を加え、そして得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を、H2Oを加えることにより、クエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、60:40のヘキサン:EtOAcミックスを使用する)で精製した(0.17g、収率69%)。MS:MH+=260。
調製実施例170で調製した化合物(0.12g、0.462mmol)、硫酸ジメチル(0.088mL、2.0当量)、50%NaOH(0.26mL)および触媒Bu4NBrのCH2Cl2(4mL)溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン中の30%EtOAc溶液を使用する)で精製した(0.062g、収率48%)。
PPh3(4.07g、4.0当量)およびCBr4(2.57g、2.0当量)のCH2Cl2(75mL)溶液に、0℃で、調製実施例168で調製した化合物(1.0g、3.88mmol)を加えた。得られた溶液を、0℃で、1時間撹拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン中の20%EtOAc溶液を使用する)で精製した(1.07g、収率67%)。
調製実施例127で調製した化合物(3.08g、10.0mmol)、2−プロパノール中の2.0M NH3(50mL、100.0mmol)、および37%NH3水溶液(10.0mL)を、閉じた圧力容器中にて、50℃で、1日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、3:1のCH2Cl2:EtOAcを使用する)で精製した。淡黄色固形物(2.30g、80%)を得た。LCMS:M+=289。
表11の2欄で示した化合物で置き換えただけで、調製実施例174で示した手順とほぼ同じ手順により、表11の3欄で示した化合物を調製した。
調製実施例80で調製した化合物(0.3g、1.2mmol)、K2CO3(0.33g、2当量)および4−アミノメチルピリジン(0.13mL、1.1当量)を、還流状態まで一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の5%(MeOH中で10%NH4OH)溶液を使用する)で精製した(0.051g、収率40%)。LCMS:MH+=320。
調製実施例123で調製した化合物(0.25g、1.3mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、iPr2NEt(0.47mL、2.0当量)および3−アミノメチルピリジン(0.15mL、1.1当量)を加えた。得られた溶液を、室温で、72時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の5%MeOH溶液を使用する)で精製した(0.29g、収率83%)。MS:MH+=260。
調製実施例185で調製した化合物(1.18g、3.98mmol)のTHF(35mL)溶液に、−78℃で、LAH(4.78mL、Et2O中で1M、1.0当量)を滴下した。その反応混合物を、−78℃で、3時間撹拌し、その時点で、LAH(2.0mL、Et2O中で1M、0.42当量)滴下で追加した。この反応混合物をさらに1.25時間撹拌し、そして飽和Na2SO4(8.5mL)を加えることにより、クエンチした。この反応混合物を、EtOAc(23mL)、H2O(2mL)およびCH3OH(50mL)で希釈した。得られたスラリーをセライトのプラグで濾過した。このセライトをCH3OHで洗浄し、その濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2:CH3OH(93:7)溶液を使用する)で精製して、第一溶出生成物として、アルデヒドを得、また、第二溶出生成物として、アルコールを得た。調製実施例188:(アルデヒド):0.4g、収率39%。MS:MH+=254。調製実施例189:(アルコール):0.25g、収率24%。MS:MH+=256。
調製実施例188で調製した化合物(0.075g、0.30mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、0℃で、CH3MgBr(0.3mL、3.0M Et2O溶液、3.0当量)を滴下した。得られた溶液を、0℃で、さらに1.5時間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。CH3MgBr(0.15mL、Et2O中で3.0M、1当量)を追加し、そして得られた溶液を、さらに1.5時間撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、そして飽和NH4Clを加えることにより、クエンチした。得られた溶液をCH2Cl2およびH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2:CH3OH(90:10)溶液を使用する)で精製した(0.048g、収率60%)。MS:MH+=270。
ジオキサン(10mL)中の調製実施例181で調製した化合物(0.29g、0.91mmol)、BOC2O(0.22g、1.1当量)およびDMAP(0.13g、1.1当量)を、室温で、3日間撹拌した。BOC2O(0.10g、0.5当量)を追加し、その反応混合物を4時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3(15mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の5%(MeOH中で10%NH4OH)溶液を使用する)で精製した(0.35g、収率91%)。LCMS:MH+=420。
調製実施例195で調製した化合物(0.15g、0.3mmol)、フェニルボロン酸(0.073g、2.0当量)、K3PO4(0.19g、3.0当量)およびPd(PPh3)4(0.017g、5mol%)の溶液を、還流状態で、DME(16mL)およびH2O(4mL)中で、7時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、H2O(10mL)で希釈し、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の2.5%(MeOH中で10%NH4OH)を使用する)で精製した(0.16g、収率100%)。
4−アミノメチルピリジン(1.41mL、13.87mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、BOC2O(3.3g、1.1当量)およびTEAを加え、そして得られた溶液を、室温で、2時間撹拌した。その反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の5%(MeOH中で10%NH4OH)溶液を使用する)で精製して、黄色固形物(2.62g、収率91%)を得た。LCMS:MH+=209。
調製実施例198で調製した化合物(0.20g、0.96mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、0℃で、m−CPBA(0.17g、1.0当量)を加え、得られた溶液を、0℃で、2時間撹拌し、そして4℃で、一晩保存し、その時点で、その反応混合物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、10%(MeOH中で10%NH4OH)溶液を使用する)で精製した:LCMS:MH+=255。
MeOH(200mL)およびH2O(250mL)中の調製実施例199で調製した化合物(27g、0.13mol)およびNaHCO3(21.8g、2.0当量)に、オキソン(58.6g)のH2O(250mL)溶液を滴下した。得られた溶液を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(500mL)で希釈し、そして濾過した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物(21.0g、収率72%)を得た。MS:MH+=255。
調製実施例200で調製した化合物(0.29g、1.29mmol)を、室温で、ジオキサン(0.97mL)中の4M HCl中で、2時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてさらに精製することなく、使用した。LCMS:MH+=125。
CH2Cl2(10mL)中の4−N−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(0.8g、4.0mmol)に、0℃で、TEA(1.40mL、2.5当量)および塩化3−トリフルオロメチルベンゾイル(1.05g、1.25当量)を加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、室温まで温め、そして3時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして5%Na2CO3(2×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物(定量粗収率)を得た。
調製実施例204で調製した化合物(1.0g、2.76mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、0℃で、TFA(8mL)を加え、そして得られた溶液を、0℃で、30分間、そして室温で、1時間撹拌した。その反応混合物をNa2CO3(40g)に注ぎ、そしてH2O(400mL)を加え、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の20%(MeOH中の7N NH3)溶液を使用する)で精製した(0.6g、収率82%)。
(工程A) 6−クロロニコチンアミド(1g、6.39mmol)のイソアミルアルコール(15mL)溶液に、室温で、Na2CO3(0.81g、7.67mmol)を加え、続いて、メトキシエチルアミン(0.67mL、7.67mmol)を加えた。その混合物を、130℃で、16時間加熱し、室温まで冷却し、そして媒体ガラスフリットフィルター(medium glass−fritted filter)で濾過した。得られた濾液を減圧下にて濃縮し、その結果生じた固形物をEt2O(2×10mL)で倍散した。粗固形物を高真空下に置いて、1.2g(96%)の淡黄色固形物を得た。M+H=196。
(表13)
(工程A) アルデヒド(50g、0.41mol)[WO 0232893]のMeOH(300mL)溶液を0℃まで冷却し、そして20分間にわたって、NaBH4(20g、6バッチで0.53mol)で慎重に処理した。次いで、その反応物を20℃まで温め、そして4時間撹拌した。その混合物を再度0℃まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液で慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%の7N NH3−MeOH/CH2Cl2)にかけると、淡黄色固形物として、第一級アルコール(31g、62%)が得られた。
(工程A) アルデヒド(WO 02/32893)(0.46g、2.07mmol)のMeOH/THF(2mL/2mL)溶液に、0℃で、NaBH4(94mg、2.48mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、12時間撹拌し、そしてNH4Cl飽和水溶液(3mL)で希釈した。その混合物を減圧下にて濃縮し、その結果生じた水層をCH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濾過した。この有機層を減圧下にて濃縮して、417mg(収率90%)の白色固形物を得た。M+H=225。
調製実施例222から得たアミン塩酸塩(0.24g、1.1mmol)および撹拌棒を充填した丸底フラスコに、4N HCl/ジオキサン(10mL)を加えた。得られた溶液を、室温で、12時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、そしてCH2Cl2(3×5mL)で倍散した。粗生成物を濾過し、Et2O(2×5mL)で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、二塩酸塩として、0.19g(91%)を得た。M+H(遊離塩基)=124。
4−シアノベンゼンボロン酸(1.029g、7mmol)および2−ブロモピリジン(1.11g、7mmol)のアセトニトリル75mL脱気溶液に、Pd(PPh3)4(0.404gm、0.35mmol)を加えた。その反応混合物に、0.4M炭酸ナトリウム溶液(35mL)を加え、そして得られた溶液を、90℃で、Ar下にて、24時間還流した(反応の進行は、TLCでモニターした)。この反応混合物を冷却し、そして水層を分離した。生成物および使用済触媒を含有する有機層をシリカゲル(15g)と混合し、そして乾燥状態まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0.850g、68%)により、この4−(2−ピリジル)−ベンゾニトリルを単離した。
4−(2−ピリジル)−ベンゾニトリル(0.85g、4.72mmol)の無水THF(25mL)撹拌溶液に、Ar下にて、BH3−THF溶液(1M、24mL、5当量)をゆっくりと加え、そして得られた溶液を約12時間還流した。この溶液を、氷水を使用して、0℃まで冷却した。その冷反応混合物にメタノール(15mL)を滴下し、そして1時間撹拌して、過剰のBH3を破壊した。この反応混合物にHCl−メタノール(1M、10mL)をゆっくりと加え、そして5時間還流した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、その残渣を水25mLに溶解し、そしてエーテルで抽出して、いずれの未反応物質も除去した。その水溶液を固形炭酸カリウムでpH10〜11まで中和した。そのように形成された遊離アミンをエーテルで抽出し、炭酸カリウム(0.45g、50%)で乾燥した。
(工程A) DMF(50mL)中の4−フルオロベンゾニトリル(3g、25mmol)およびイミダゾリルナトリウム(2.48g、27.5mmol)の混合物を、80℃で、Ar下にて、12時間撹拌した。反応の進行は、TLCでモニターした。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水50mLで希釈し、そして撹拌した。その水性混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を無水MgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、この4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリルを単離した(3.6g、78%)。
(工程B) 4−(1−イミダゾリル)−ベンゾニトリル(1g、5.92mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、そして室温で、LAH−THFの撹拌溶液(THF中で1M、18mL)を滴下した。その反応混合物を、Ar下にて、2時間還流し、その進行をTLCでモニターした。この混合物を0℃まで冷却し、そして飽和Na2SO4−H2O溶液を滴下することにより、クエンチした。この混合物を1時間撹拌し、そして濾過して、リチウム塩を除去した。その濾液を無水MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、4−(1−イミダゾリル)−ベンジルアミン(0.8g、80%)を得た。LCMS:MH+=174。
THF(25mL)中の4−(5−オキサゾリル)安息香酸(1.0g、5.46mmol)およびEt3N(552mg、5.46mmol)の混合物を0℃まで冷却し、そしてClCOOi−Bu(745mg、5.46mmol)を滴下した。この添加が終わった後、その反応混合物をさらに5分間撹拌し、次いで、NH4OH水溶液(28%溶液0.63mL、10.46mmol)を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残渣に水を吸収させ、そしてpH9まで塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空デシケーター中で、P2O5で乾燥して、500mg(48%)の4−(5−オキサゾリル)−ベンズアミドを得た:
4−(5−オキサゾリル)ベンズアミド(500mg、2.657mmol)の乾燥THF(10mL)懸濁液を0℃まで冷却し、そして1M BH3.THF(10mL、10.00mmol)を加えた。これらの内容物を一晩還流し、そしてメタノールを滴下することにより、過剰のボランを破壊した。溶媒を蒸発させ、その残渣を含メタノールHClで処理して、このアミン−ボラン錯体を分解した。このメタノールを蒸発させた後、その残渣に水を吸収させ、pH10まで塩基化し、そして生成物をDCMに抽出した。DCM層を乾燥し(K2CO3)、そして溶媒を除去して、150mg(32%)の4−(5−オキサゾリル)ベンジルアミンを得た:
3(R/S)−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(3g、14.0mmoles)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(9.68g、11.4mL、84.0mmoles)を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、25℃で、68時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート(4.84g、5.7mL、42.0mmoles)を追加し、その混合物を、25℃で、全体で90時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(30×5cm)(これは、溶離液として、2%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(3.05g、85%)を得た:
3−(第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(150mg、0.583mmoles)(これは、調製実施例241、工程Aで記述したように調製した)をメタノール(3mL)に溶解した。1,4−ジオキサン(7.9mL)中の10%濃硫酸を加え、その混合物を、25℃で、1時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのpHが塩基性になるまで、BioRad AG1−X8樹脂(OH−型)を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(15×2cm)(これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、15%(メタノール中で10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、この3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(80mg、87%)を得た:
3−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン(500mg、2.19mmoles)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(2.96mL、21.9mmoles)を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、25℃で、3.35時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、5%(メタノール中で10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(417.7mg、70%)を得た:
3−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(392.7mg、1.45mmoles)(これは、上記調製実施例242、工程Aで記述したように調製した)をメタノール(7.5mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(19.5mL)中の10%濃硫酸を加えた。その混合物を、25℃で、1.25時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのpHが塩基性になるまで、BioRad AG1−X8樹脂(OH−型)を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(30×2.5cm)(これは、溶離液として、15%(メタノール中で10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(233mg、94%)を得た:
4−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン(500mg、2.19mmoles)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(2.96mL、21.9mmoles)を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、25℃で、3.25時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、5%(メタノール中で10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(308.2mg、52%)を得た:
4−(2−第三級ブトキシカルボニルアミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(283.3mg、1.04mmoles)(これは、上記調製実施例243、工程Aで記述したように、調製した)をメタノール(5.4mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(14.2mL)中の10%濃硫酸を加えた。その混合物を、25℃で、1.25時間撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、そのpHが塩基性になるまで、BioRad AG1−X8樹脂(OH−型)を加えた。この樹脂を濾過により除き、メタノールで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(30×2.5cm)(これは、溶離液として、15%(メタノール中で10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(2−アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(170mg、95%)を得た:
3−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピペリジン(2g、15.5mmoles)を無水アセトニトリル(32mL)に溶解し、そして無水ピリジン(2.02mL、24.8mmoles)を加え、その溶液を0℃まで冷却した。0℃で、ジブロモトリフェニルホスホラン(8.49g、20.2mmoles)を加え、その混合物を25℃まで温め、そして94時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム(30×5cm)(これは、溶離液として、ジクロロメタン、ジクロロメタン中の35%ジエチルエーテルおよびジクロロメタン中の5〜10%メタノールの勾配溶出を使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(ブロモメチル)−1−メチルピペリジン(3.13g、100%)を得た:
3−(ブロモメチル)−1−メチルピペリジン(1.5g、7.81mmoles)(上記調製実施例244、工程Aから得た)およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート(1.697g、7.81mmoles)を無水アセトニトリル(25mL)に溶解した。炭酸セシウム(5.1g、15.6mmoles)およびヨウ化リチウム(52mg、0.391mmoles)を加え、その混合物を、70℃で、20時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム(30×5cm)(これは、溶離液として、ジクロロメタン中の3%メタノールを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルピペリジン(1.331g、52%)を得た:
3−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルピペリジン(500mg、1.52mmoles)(上記調製実施例244、工程Bから得た)をメタノール(7.5mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(19.75mL)中の10%(v/v)濃硫酸を加えた。その溶液を、25℃で、0.5時間撹拌した。メタノール(300mL)を加え、続いて、そのpHが約10になるまで、BioRad AG1−X8樹脂(OH−型)を加えた。この樹脂を濾過により除き、そしてメタノール(2×200mL)で洗浄した。合わせた溶離液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム(30×2.5cm)(これは、溶離液として、10%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン(69.2mg、35%)を得た:
イソニペコタミド(10g、78.0mmoles)を蒸留水(100mL)に溶解し、そして37%ホルムアルデヒド水溶液(7.6mL、2.81gのHCHOに相当する、93.6mmoles)を加えた。アルゴン下にて、湿潤10%Pd−C(8スプーンスパチュラ)を加え、その混合物を、25℃で、50psiで、43時間水素化した。この触媒をセライトで濾過して除き、後者を水およびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラム(60×5cm)(これは、溶離液として、8%〜10%〜20%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、1−メチルイソニペコタミド(7.15g、64%)を得た:
1−メチルイソニペコタミド(6.75g、47.5mmoles)(これは、上記調製実施例245、工程Aで記述したように、調製した)を無水THF(350mL)に溶解し、得られた混合物を、0℃で、窒素下にて、水素化リチウムアルミニウム(1.8g、47.5mmoles)の無水THF(100mL)撹拌スラリーに少しずつ加えた。その混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、66℃で、窒素下にて、25時間加熱した。この撹拌混合物に、0℃で、蒸留水(1.88mL)を滴下し、続いて、20%水酸化ナトリウム水溶液(1.42mL)に次いで蒸留水(6.75mL)を加え、その混合物を15分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固形物をTHFおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム(30×5cm)(これは、溶離液として、15%〜20%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン(0.678g、11%)を得た:
3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(5g、25.5mmoles)およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート(5.54g、25.5mmoles)を無水THF(50mL)に溶解し、そして炭酸セシウム(16.62g、25.5mmoles)およびヨウ化リチウム(170.5mg、1.275mmoles)を加えた。その混合物を、70℃で、22時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例89、工程Bで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム(60×5cm)(これは、溶離液としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、3−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾニトリル(7.39g、87%)を得た:
3−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノ)ベンゾニトリル(2g、6.0mmoles)(これは、上記調製実施例246、工程Aで記述したように、調製した)をメタノール(30mL)に溶解し、そして10%(v/v)(1,4−ジオキサン中の10%濃硫酸)(79mL)を加えた。その溶液を、25℃で、0.25時間撹拌し、そして上記調製実施例89、工程Cで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、3%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(651.4mg、82%)を得た:
4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(5g、25.5mmoles)およびジ−第三級ブチルイミノジカルボキシレート(5.54g、25.5mmoles)を無水THF(50mL)に溶解し、そして炭酸セシウム(16.62g、25.5mmoles)およびヨウ化リチウム(170.5mg、1.275mmoles)を加えた。その混合物を、70℃で、23時間撹拌し、その反応物を、上記調製実施例244、工程Bで記述したように、ワークアップした。その残渣をシリカゲルカラム(50×5cm)(これは、溶離液としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾニトリル(7.07g、83%)を得た:
4−(ジ−第三級ブトキシカルボニルアミノメチル)ベンゾニトリル(2g、6.0mmoles)(これは、上記調製実施例247、工程Aで記述したように、調製した)をTFA(4mL)に溶解し、その溶液を、25℃で、0.25時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、3%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−(アミノメチル)ベンゾニトリル(108mg、68%)を得た:
(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミン(1.5g、7.84mmol)のMeOH(50mL)溶液に、室温で、10%Pd/C(50%湿潤、1.0g)を加え、続いて、濃HCl(0.7mL)を滴下した。その混合物を、H2のバルーン下にて、14時間撹拌し、この触媒をセライトのパッドで濾過して除いた。このセライトのパッドをMeOH(2×10mL)で洗浄し、得られた濾液を減圧下にて濃縮して、0.97g(90%)の黄色半固形物を得た;M+H(遊離塩基)=102。
エステル(これは、J.Org.Chem.(1999),64,330に従って、調製した)(0.5g、2.43mmol)のTHF(8mL)溶液に、0℃で、LiAlH4(0.37g、9.74mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、還流状態で、12時間加熱し、そして0℃まで冷却した。この混合物を、H2O(1mL)、1M NaOH(1mL)およびH2O(3mL)で連続的に処理した。この混合物にCH2Cl2(10mL)を加え、これを、30分間激しく攪拌した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、CH2Cl2(3×5mL)で十分に洗浄した。得られた濾液を減圧下にて濃縮して、0.41g(85%)の黄色/橙色固形物を得た。M+H=142。
(工程A) L−プロリンメチルエステル塩酸塩(0.50g、3.0mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、0℃で、Et3N(1.1mL、7.55mmol)を加え、続いて、TFAA(0.56mL、3.92mmol)を加えた。その混合物を、室温で、12時間撹拌し、そして1N HCl(25mL)を加えた。層を分離し、そして有機層を、NaHCO3飽和水溶液(1×25mL)およびブライン(1×25mL)で連続的に洗浄した。この有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、0.72g(100%)の黄色油状物を得た。M+H=226。粗製物質を、さらに精製することなく、工程Bで利用した。
Ragan(Synlett(2000),8,1172−1174)の条件下にて、公知のシクロペンチルグアニジン塩酸塩(Org.Lett.(2003),5,1369−1372)の反応により、表題アルデヒドを得た。
調製実施例127から得た生成物(0.27g、0.875mmol)、4−アミノメチルピリジン(0.12g、1.3当量)およびK2CO3(0.24g、2当量)のCH3CN(5mL)溶液を、室温で、48時間撹拌した。その反応混合物をH2Oで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の4%MeOHの溶液を使用する)で精製した(0.28g、収率93%)。
実施例156で調製した化合物(100mg、0.23mmol)の乾燥THF(4mL)溶液に、0℃で、N2下にて、LiAlH4(THF中で1.0M、0.110mL、0.110mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、1時間撹拌し、25℃まで温め、次いで、LiAlH4(THF中で1.0M、0.400mL)を追加し、その混合物を20分間撹拌し、次いで、MeOH(2.0mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、10:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製した。白色固形物(46mg、49%)を得た。LCMS:M+=416。Mp=71〜72℃。
実施例156で調製した化合物(70mg、0.16mmol)の乾燥THF(3mL)溶液に、N2下にて、MeMgBr(Et2O中で3.0M、1.10mL、3.20mmol)を加えた。その混合物を、25℃で、45分間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(5.0mL)でクエンチした。この混合物をNH4Cl飽和水溶液(30mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、20:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製した。白色固形物(25mg、36%)を得た。LCMS:M+=444。Mp=76〜80℃。
調製実施例174で調製した化合物(2.50g、8.65mmol)および鉱油中の60%NaH(346mg、8.65mmol)に、N2下にて、無水DMF(40mL)を加えた。その混合物を、25℃で、1時間撹拌し、次いで、無水DMF(20mL)中の2−クロロ−5−クロロメチルピリジンN−オキシド(1.54g、8.65mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を、25℃で、18時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、30:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製した。そのように得た固形物を1:1のEtOAc:ヘキサン50mLで倍散した。淡黄色固形物(1.25g、34%)を得た。LCMS:MH+=432。Mp=224〜226℃。
鉱油中の60%NaH(40mg、1.0mmol)に、N2下にて、CF3CH2OH(3.0mL)を加え、その混合物を20分間撹拌し、次いで、実施例213で調製した生成物(50mg、0.12mmol)を加えた。その混合物を20時間還流し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、20:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製して、淡黄色固形物(35mg、61%)を得た。LCMS:M2H+=496。Mp=208〜210℃。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)およびH2O(1.5mL)中の実施例213で調製した生成物(100mg、0.23mmol)およびKOH(95mg、1.70mmol)の混合物を、N2下にて、20時間還流し、酢酸(0.30mL)でクエンチし、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をH2O(15mL)に懸濁し、濾過し、そして固形物をH2O(15mL)およびEt2O(10mL)で洗浄した。次いで、それをCH2Cl2(2mL)およびEt2O(2mL)と混合し、そして濾過した。その濾液にEt2O(5mL)を加え、その混合物を一晩放置した。濾過により固形物を除去し、Et2Oで洗浄し、次いで、MeOH(5mL)に溶解した。その溶液を濾過し、そして濾液から溶媒を蒸発させた。灰白色固形物(5mg、5%)が得られた。LCMS:M+=412。Mp=206〜208℃。
無水N−メチルピロリジノン(1.0mL)中の実施例213で調製した生成物(129mg、0.30mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.165mL、1.50mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL)の混合物を、100℃で、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、MeOH中の20:1のCH2Cl2:7N NH3を使用する)で精製して、淡黄色固形物(110mg、76%)を得た。LCMS:M+=482。Mp=76〜78℃。
THF中の実施例213で調製した生成物(80mg、0.19mmol)および2.0Mメチルアミンの混合物を、閉じた圧力容器中で、50℃で、72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、10:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製して、淡黄色固形物(40mg、51%)を得た。LCMS:M2H+=427。Mp=217〜219℃。
調製実施例174で調製した化合物(140mg、0.48mmol)およびこのアルデヒド(71mg、0.58mmol)を、無水THF(4mL)中で、50℃で、N2下にて、撹拌した。Ti(OiPr)4(0.574mL、1.92mmol)を加え、その混合物を、50℃で、3時間撹拌し、そして25℃まで冷却した。NaBH3CN(181mg、2.88mmol)を加え、その混合物をさらに2時間撹拌し、次いで、10%Na2CO3水溶液(100mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、15:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製して、淡黄色固形物(40mg、21%)を得た。LCMS:MH+=398。Mp>230℃。
実施例242で調製した化合物(100mg、0.24mmol)、濃HCl水溶液(1.0mL)および酢酸(2.0mL)の混合物を、N2下にて、100℃で、2時間撹拌し、次いで、Na2CO3(15g)に注ぎ、そして1:1のアセトン:CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、10:1のCH2Cl2:MeOHを使用する)で精製して、淡黄色固形物(36mg、37%)を得た。LCMS:M2H+=398。
実施例239で調製した化合物(41mg、0.10mmol)のCH2Cl2撹拌溶液に、−78℃で、CH2Cl2中の1.0M BBr3(0.30mL、0.30mmol)を加えた。その混合物を、−78℃で、5分間、次いで、24℃で、3時間撹拌し、次いで、MeOH(2.0mL)を加え、その混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、5:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OHを使用する)で精製して、白色固形物(39mg、99%)を得た。LCMS:M+=397。Mp>230℃。
MeOH(3.0mL)中の実施例217で調製した生成物(40mg、0.077mmol)および5.0M NaOH水溶液(0.8mL)の混合物を、N2下にて、1時間還流した。NaHCO3(700mg)を加え、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、10:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OHを使用する)で精製して、白色固形物(10mg、35%)を得た。LCMS:M2H+=371。Mp=237〜239℃。
調製実施例197で調製した化合物(0.08g、0.16mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に、0℃で、TFA(0.5mL)を加え、得られた溶液を2.5時間撹拌し、そして4℃で、一晩保存し、その時点で、TFA(0.5mL)を追加した。得られた溶液を4時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を1N NaOHで中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、2.5%(MeOH中の10%NH4OH)CH2Cl2溶液を使用する)で精製した(0.009g、収率15%)。LCMS:MH+=396;mp=53〜54℃。
調製実施例182で調製した化合物(26mg、0.070mmol)およびチオシアン酸カリウム(13mg、0.14mmol)のMeOH(1mL)溶液を、冷水浴で冷却した。そこに、臭素(22mg、0.14mmol)のMeOH(0.7mL)溶液を滴下した。得られた反応混合物を、室温で、4時間撹拌し、そして減圧下にて、揮発性物質を除去した。得られた残渣を少量のCH2Cl2に懸濁した。臭化カリウムを濾過により除き、そしてアンモニア水を加えることにより、その濾液のpHを約7に調節した。それを減圧下にて濃縮し、そして残油を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の15%MeOHを使用する)で精製した(26mg、収率87%)。
実施例24で調製した化合物(50mg、0.12mmol)のCH2Cl2(1.5mL)氷冷撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、三臭化ホウ素(CH2Cl2中で1M、0.60mL、0.60mmol)を滴下した。得られた反応混合物を、0℃で、30分間撹拌し、室温まで温め、そして一晩撹拌した。少量の水を加えることにより、その混合物をクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した(45mg、収率94%)。
調製実施例184から得た化合物(0.05g、0.15mmol)、N−メチルピペラジン(20μL、1.2当量)およびiPr2Et(52μL、2.0当量)のジオキサン(1mL)溶液を、一晩にわたって、70℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてH2Oおよび飽和NaHCO3で希釈した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(これは、溶離液として、5%(MeOH中の10%NH4OH)CH2Cl2溶液を使用する)で精製した(0.028g、収率47%)。MS:MH+=402。mp=210℃(分解点)。
(表25)
THF中の調製実施例193で調製した化合物(0.20g、0.55mmol)およびPdCl2(dppf)2(0.037g、10mol%)に臭化4−フルオロフェニルマグネシウム(0.68mL、1.2当量)を加え、そして得られた溶液を、室温で、72時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、純粋なEtOAcを使用する)で精製した(0.15g、収率65%)。MS:MH+=420。
DMF(2.0mL)中の3−シアノフェニルヨウ化亜鉛(2.2mL、0.5M THF溶液、2当量)および調製実施例193で調製した化合物(0.2g、0.56mmol)にPd(PPh3)4(0.065g、10mol%)を加え、そして得られた溶液を、144時間にわたって、80℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Clで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、純粋なEtOAC溶液を使用する)で精製した(0.07g、収率29%)。MS:MH+=427。
J.Org.Chem.(1999),453で記載された手順と類似の様式で、パラジウム触媒亜鉛交差カップリング反応を実行した。このクロロピラゾロピリミジン(200mg、0.458mmol)、Pd(PPh3)4(53mg、0.046mmol)および臭化エキソ−2−ノルボニル亜鉛(THF中で0.5M、0.95mL、0.47mmol)のDMF(2mL)溶液を、100℃(油浴温度)で、一晩還流した。その反応混合物を半飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、ヘキサン中の50%EtOAc溶液を使用する)で精製した。得られたN−Boc−保護生成物(121mg、収率53%、LCMS:MH+=498)およびTFA(1mL)のCH2Cl2(2mL)溶液を、室温で、2時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した(96mg、収率99%)。
(実施例280〜294) 表26の2欄で示した塩化物および表26の3欄で示した有機亜鉛試薬で置き換えただけで、実施例279で示した手順とほぼ同じ手順に従って、表26の4欄の化合物を調製した:
(表26)
水素化リチウムアルミニウム(10mg、0.26mmol)の無水THF(2mL)懸濁液に、0℃で、実施例283で調製した化合物(20mg、0.044mmol)の無水THF(2mL)溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、1時間還流し、一晩撹拌し、希硫酸で中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAc中の5%MeOH溶液を使用する)で精製した(15mg、収率83%)。
実施例294で調製したN−Boc−保護化合物(45mg、0.085mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、−50℃で、m−CPBA(18mg、0.10mmol)を加えた。−50℃で1時間撹拌した後、さらに多くのm−CPBA(4mg、0.02mmol)を加えた。その混合物をさらに2時間撹拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、CH2Cl2中の2.5%MeOH溶液を使用する)で精製した。得られたN−Boc−保護生成物(37mg、収率80%、LCMS:MH+=542)およびTFA(1mL)のCH2Cl2(2mL)溶液を、室温で、2時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAc中の5%MeOH溶液を使用する)で精製した(26mg、収率89%)。
実施例294で調製したN−Boc−保護化合物(56mg、0.11mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、0℃で、m−CPBA(42mg、0.24mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、さらに多くのm−CPBA(13mg、0.075mmol)を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAc中の2.5%MeOH溶液を使用する)で精製した。得られたN−Boc−保護生成物(29mg、収率49%、LCMS:MH+=558)およびTFA(1mL)のCH2Cl2(2mL)溶液を、室温で、2時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を除去した。その残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で中和し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAc中の2.5%MeOH溶液を使用する)で精製した(21mg、収率90%)。
(表27)
調製実施例186で調製した化合物(0.1g、0.21mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、−78℃で、nBuLi(0.57mL、ヘキサン中で2.16M、5.0当量)を加えた。その反応混合物を、−78℃で、2時間撹拌し、H2Oでクエンチし、室温まで温め、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(これは、溶離液として、CH2Cl2中の2.5%(CH3OH中の10%NH4OH)溶液を使用する)で精製した(0.013g、収率20%)。MS:MH+=326;mp=71〜72℃。
調製実施例187.1から得た3−H付加物(0.70g、2.32mmol)のDMF(4.2mL)溶液に、0℃で、POCl3(0.67mL、7.2mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、14時間撹拌し、0℃まで冷却し、そして氷を加えることにより、クエンチした。1N NaOHを慎重に加えて、pHを8に調節し、その混合物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をEtOAcから再結晶化して、0.43g(56%)の黄色固形物を得た。mp 181〜183℃;M+H=330。
(工程A) 実施例303から得たアルデヒド(100mg、0.30mmol)のTHF(1mL)溶液に、0℃で、5分間にわたって、臭化シクロヘキシルマグネシウム(0.46mL、Et2O中で2.0M)を滴下した。得られた混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、12時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてNH4Cl飽和水溶液(3mL)およびCH2Cl2(5mL)で処理した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、110mg(89%)の淡黄色半固形物を得た。M+H=414。この物質を、さらに精製することなく、粗製物で工程Bで運んだ。
(表28)
実施例303から得たアルデヒド(81mg、0.25mmol)のベンゼン(2.5mL)溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(0.12g、0.33mmol)を一度に加えた。その混合物を、還流状態で、24時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、ブライン(2mL)を加え、そして層を分離した。水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、98mg(100%)の白色固形物を得た。mp 151〜153℃;M+H=400。
THF(3mL)中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(0.59g、1.37mmol)の混合物にNaH(55mg、1.37mmol)を加え、その混合物を30分間撹拌した。実施例303から得たアルデヒド(0.15g、0.46mmol)を一度に加え、その混合物を、還流状態で、36時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、ブライン(2mL)を加え、そして層を分離した。水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、58mg(32%)の黄色固形物を得た。mp 138〜141℃;M+H=404。
実施例303から得たアルデヒド(0.20g、0.60mmol)のTHF(3mL)溶液に、Ti(i−OPr)4(0.36mL、1.21mmol)を滴下し、続いて、(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(74mg、0.61mmol)を加えた。得られた混合物を、還流状態で、18時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてブライン(2mL)でクエンチした。その混合物をセライトのパッドで濾過し、これを、EtOAc(2×2mL)で洗浄した。層を分離し、そして水層をEtOAc(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、0.21g(80%)の黄色固形物を得た。mp 108〜110℃;M+H=433。
(R)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドで置き換えたこと以外は、実施例315と同じ様式で調製して、黄色固形物として、0.25g(94%)を得た。mp 107〜109℃;M+H=433。
(工程A) 実施例316から得たスルフィンイミン(50mg、0.12mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液に、−40℃で、MeMgBr(96mL、0.29mmol)を滴下した。その混合物を、−40℃で5時間撹拌し、室温で12時間撹拌した。追加部分のMeMgBr(96mL、0.29mmol)を加え、その混合物を12時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(2mL)を加え、その混合物をEtOAc(3×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、30mg(58%)の粗残渣を得た。この物質を、精製することなく、次の工程で利用した。
実施例300から得たアルデヒド(75mg、0.23mmol)のTHF/CH2Cl2(5mL/1mL)溶液に、室温で、MeONH2・HCl(38mg、0.46mmol)を加え、続いて、ピリジン(46μL、0.57mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、72時間撹拌し、それから、この混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、CH2Cl2(3mL)とNaHCO3飽和水溶液(2mL)との間で分配し、そして層を分離した。水層をCH2Cl2(2×3mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(3×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(22:1)で溶出する)で精製して、90mg(100%)の淡黄色固形物を得た。mp 173〜175℃;M+H=359。
実施例303から得たアルデヒド(60mg、0.18mmol)のEtOH(2.5mL)溶液に、オキシンドール(48mg、0.37mmol)を加え、続いて、ピペリジン(3滴)を加えた。その混合物を、還流状態で、14時間加熱し、この混合物を室温まで冷却した。その結果生じた沈殿物を濾過し、そして冷EtOH(2×2mL)で洗浄した。生成物を高真空下にて乾燥して、橙色/褐色固形物として、81mg(100%)の表題化合物を得た。mp 182〜185℃;M+H=445。
調製実施例187.10から得た3−H類似物(106mg、0.35mmol)のAcOH(2mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.5mL;1.40mmol)を加え、続いて、ピペリジン(100μL;0.37mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、24時間撹拌し、そして減圧下にてAcOHを除去した。その混合物を水(2mL)で希釈し、そしてpH=8まで2M NaOHで中和した。水層をCH2Cl2(3×7mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン(1×4mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、96mg(69%)の灰白色固形物を得た。mp 88〜90℃;M+H 399。
(表29)
調製実施例187.10から得た3−H類似物(113mg、0.38mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、室温で、AlCl3(215mg、1.61mmol)を加え、続いて、AcCl(100mL、1.40mmol)を加えた。その混合物を、還流状態で、12時間加熱し、そして室温まで冷却した。この混合物を、3M HCl(3mL)に続いてNaHCO3飽和水溶液(pH=8まで)で連続的に処理した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000mM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、68mg(52%)の白色固形物を得た。mp 220〜221℃;M+H=344。
実施例323から得たケトン(100mg、0.29mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液に、0℃で、MeMgBr(0.35mL、Et2O中で3.0M)を滴下した。得られた混合物を、室温で、18時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(2mL)を加えることにより、慎重にクエンチし、そしてCH2Cl2(2mL)を加えた。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶出する)で精製して、68mg(52%)の黄色固形物を得た。mp 160〜162℃;M+H=360。
実施例323から得たケトン(84mg、0.24mmol)のMeOH/THF(1:1;全体で2mL)溶液に、0℃で、NaBH4(12mg、0.30mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、室温で、18時間撹拌し、それから、追加部分のNaBH4(12mg、0.30mmol)を加えた。その混合物を12時間撹拌し、それから、この混合物を氷でクエンチし、続いて、1M NaOHを加えることにより、pH=9に調節した。この混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(10:1)で溶出する)で精製して、25mg(30%)の黄色固形物を得た。mp 148〜150℃;M+H=346。
調製実施例187.10から得た3−H付加物(1.3g、4.31mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、エッシェンモーザー塩(Eschenmoser’s salt)(0.79g、4.31mmol)を加え、続いて、TFA(0.56mL、7.33mmol)を滴下した。その混合物を、室温で、48時間撹拌し、そしてCH2Cl2(250mL)で希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液(2×125mL)で洗浄して、1.41h(92%)の黄色固形物を得た。mp 231〜233℃;M+H=359。
実施例328から得た第三級アミン付加物(100mg、0.28mmol)の50%DMF水溶液(5mL)の溶液に、圧力チューブ中で、KCN(0.15g、2.32mmol)を加えた。このチューブに蓋をし、そして100℃で、96時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(25mL)で希釈した。有機層をブライン(1×5mL)および水(1×5mL)で洗浄した。これらの有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(4×1000μM)(これは、EtOAcで溶出する)で精製して、21mg(30%)の褐色固形物を得た。mp 152〜155℃;M+H=341。
実施例17.10から得たアルコール(45mg、0.14mmol)のCH2Cl2(0.7mL)溶液に、0℃で、Et3SiH(26μL、0.16mmol)を加え、続いて、TFA(25μL、0.33mmol)を加えた。その混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、2時間撹拌し、それから、追加部分のEt3SiH(26μL、0.16mmol)およびTFA(25μL、0.33mmol)を加え、その混合物を、室温で、4時間(TLCにより完結するまで)撹拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その粗残渣を、CH2Cl2(3mL)とNaHCO3飽和水溶液(1.5mL)との間で分配した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(4×1000mM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、21mg(48%)の黄色固形物を得た。mp 146〜148℃;M+H=316。
調製実施例187.10から得た3−H付加物(90mg、0.30mmol)の濃H2SO4(2mL)溶液に、0℃で、発煙HNO3(30μL、0.72mmol)を滴下した。得られた混合物を、0℃で、1時間撹拌し、それから、この混合物に氷(約1g)を加えた。得られた沈殿物を集め、そして水(2×2mL)およびCH2Cl2(2×2mL)で洗浄した。粗生成物を高真空下にて乾燥して、黄色/橙色固形物として、67mg(60%)の一硫酸塩を得た。mp 250℃;M+H(遊離塩基)=392。
調製実施例168から得たアルデヒド(0.10g、0.39mmol)のTHF(2.5mL)溶液に、0℃で、CF3TMS(64mL、0.43mmol)を加え、続いて、CsF(10mg)を加えた。得られた混合物を、0℃で、2時間、そして室温で、2時間撹拌した。1M HCl(5mL)を加え、その混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、127mg(99%)の黄色半固形物を得た。M+H=328。粗生成物を、さらに精製することなく、次に運んだ。
実施例1で示した一般手順を利用することにより、実施例332、工程Aから得た7−Cl付加物(127mg、0.39mmol)を3−(アミノメチル)ピリジン(73μL、0.43mmol)と反応させて、淡黄色固形物として、80mg(51%)の表題化合物を得た。mp 68〜72℃;M+H=400。
調製実施例174から得たアニリン(200mg、0.69mmol)のTHF(6mL)溶液に、室温で、調製実施例256から得たアルデヒド(114mg、0.83mmol)を加え、続いて、Ti(i−OPr)4(0.82mL、2.77mmol)を滴下した。その混合物を、還流状態で、4時間撹拌し、そして室温まで冷却した。NaCNBH3(347mg、5.53mmol)を加え、この混合物を、室温で、2時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、1M NaOH(4mL)およびブライン(1mL)で処理し、そして30分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。この有機層をブライン(1×7mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(8×1000μMプレート)(これは、CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、89mg(31%)の表題化合物を得た。mp 210〜213℃;M+H=411。
(表30)
(工程A) 実施例333で記述した反応条件下にて、アニリン(0.20g、0.69mmol)とアルデヒド(0.13g、0.83mmol)とを反応させると、黄色固形物として、70mg(23%)のチオメチル誘導体が得られた。M+H=428。
(工程A) 5−クロロ付加物(0.15g、0.34mmol)のジオキサン/DIPEA(2.5mL/1.0mL)溶液に、室温で、シクロペンチルアミン(0.041μL、0.41mmol)を滴下した。得られた溶液を、還流状態で、16時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー(8×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(25:1)で溶出する)で精製して、148mg(89%)の黄色油状物を得た。M+H=489。
EtOH:H2O(3mL、2:1)中の実施例341、工程Aで調製した化合物(0.14g、0.26mmol)の混合物に、KOH(0.29g、20当量)を一度に加えた。得られた溶液を、還流状態で、14時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣にCH2Cl2(5mL)を吸収させ、そして飽和NaHCO3(2mL)で希釈した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2(2×4mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取TLC(8×1000μM)(これは、CH2Cl2中の5%MeOH溶液で溶出する)で精製した(0.066g、収率59%)。MS:MH+=432;mp=219〜221℃。
(実施例417〜421) Chem.Pharm.Bull.1999,47,928−938で示した手順により、表33で記述したように、2欄で示した酸素またはイオウ求電子試薬を使用し、表33の3欄で列挙した開裂方法を使用することにより、表33の4欄の化合物を調製した:
(表33)
実施例373から得たアミノ化合物(18mg、0.043mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、室温で、DIPEA(10μL、0.056mmol)を加え、続いて、MeSO2Cl(4mL、0.052mmol)を加えた。その混合物を、室温で、12時間撹拌し、そしてCH2Cl2(2mL)およびNaHCO3飽和水溶液(2mL)で希釈した。層を分離し、そして有機層をブライン(1×2mL)で抽出した。この有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を分取薄層クロマトグラフィー(4×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、16mg(75%)の白色固形物を得た。mp 152〜154℃;M+H=495。
無水ジオキサン(5mL)中の調製実施例194で調製した化合物(132mg、0.25mmol)、トリブチルビニルスズ(95mg、0.30mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29mg、0.025mmol)の混合物を、N2下にて、24時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、2:1のCH2Cl2:EtOAcを使用する)で精製して、黄色ワックス状固形物(53mg、50%)を得た。LCMS:MH+=428。
エタノール(3mL)およびH2O(0.6mL)中の実施例425、工程Aで調製した化合物(50mg、0.12mmol)およびKOH(100mg、1.80mmol)の混合物を、70℃で、N2下にて、24時間撹拌した。NaHCO3(1.0g)、Na2SO4(2.0g)およびCH2Cl2(20mL)を加え、その混合物を振盪し、次いで、濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、20:1:0.1のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OHを使用する)で精製して、黄色ワックス状固形物(17mg、45%)を得た。LCMS:MH+=328.Mp=48〜51℃。
氷酢酸(5mL)中の実施例426、工程Aで調製した化合物(150mg、0.34mmol)およびPtO2(30mg、0.13mmol)の混合物を、1気圧のH2下にて、20時間撹拌した。その混合物を濾過し、新鮮なPtO2(30mg、0.13mmol)を加え、この混合物を、1気圧のH2下にて、2.5時間撹拌した。この混合物をNa2CO3(20g)およびH2O(200mL)に注ぎ、それを、CH2Cl2(4×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、1:1のCH2Cl2:EtOAcを使用する)で精製して、黄色ワックス状固形物(68mg、45%)を得た。
無水DMF(4mL)中の調製実施例194で調製した化合物(527mg、1.00mmol)、トリエチル(トリフルオロメチル)シラン(666mg、3.60mmol)、フッ化カリウム(210mg、3.60mmol)およびCuI(850mg、4.46mmol)の混合物を、閉じた圧力容器にて、80℃で、72時間撹拌した。CH2Cl2(80mL)を加え、その混合物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、2:1のCH2Cl2:EtOAcを使用する)で精製して、淡橙色ワックス状固形物(70mg、15%)を得た。LCMS:M+=470。
実施例427、工程Aで調製した化合物(70mg、0.15mmol)の無水CH2Cl2(3mL)撹拌溶液に、N2下にて、0℃で、TFA(0.70mL)を加えた。その混合物を、0℃で、10分間、次いで、25℃で、2時間撹拌した。それを10%Na2CO3水溶液(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAcを使用する)で精製して、灰白色固形物(40mg、73%)を得た。LCMS:M+=370。Mp=156〜158℃。
無水ジオキサン(3mL)中の調製実施例193で調製した化合物(100mg、0.28mmol)、テトラシクロプロピルスズ(91mg、0.32mmol)、Pd2dba3(8.0mg、0.009mmol)およびPd(Pt−Bu3)2(9.0mg、0.017mmol)の混合物を、N2下にて、27時間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、1:1のCH2Cl2:EtOAcを使用する)で精製して、無色ワックス状固形物(38mg、38%)を得た。LCMS:MH+=366。
エタノール(3mL)、1,2−ジメトキシエタン(3.0mL)およびH2O(0.8mL)中の実施例428、工程Aで調製した化合物(36mg、0.10mmol)およびKOH(300mg、5.40mmol)の混合物を、N2下にて、4時間還流した。それをNaHCO3飽和水溶液(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(5×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、30:1のEtOAc:MeOHを使用する)で精製して、無色ワックス(18mg、69%)を得た。LCMS:MH+=266。
実施例428、工程Bで調製した化合物(18mg、0.068mmol)の無水CH3CN(2mL)撹拌溶液に、N2下にて、無水CH3CN(2mL)中のN−ブロモスクシンイミド(12mg、0.068mmol)を加えた。その混合物を、25℃で、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAcを使用する)で精製して、5mg(17%)のジブロモ化合物(白色固形物、LCMS:MH+=370、mp=150〜152℃)および8mg(34%)のモノブロモ化合物(無色固形物、LCMS:M+=344、mp=196〜198℃)を得た。
鉱油(36mg、0.90mmol)中の60%NaHに、N2下にて、無水DMF(3mL)中の1,3−プロパンスルタン(propanesultam)(72mg、0.60mmol)を加えた。その混合物を20分間撹拌し、次いで、調製実施例196で調製した化合物(200mg、0.46mmol)を加えた。この混合物を、100℃で、30分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、EtOAcを使用する)で精製して、無色固形物(150mg、63%)を得た。LCMS:M+=523。
調製実施例196で調製した化合物(140mg、0.27mmol)の無水CH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、0℃で、N2下にて、TFA(1.5mL)を加えた。その混合物を、0℃で、10分間、次いで、25℃で、2時間撹拌した。それをNa2CO3(10g)に注ぎ、CH2Cl2(3×50mL)で抽出し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(これは、溶離液として、40:1のEtOAc:MeOHを使用する)で精製して、白色固形物(32mg、28%)を得た。LCMS:M+=423。Mp=218〜220℃、 (実施例430)
これらの化合物のついての追加の物理的データは、以下で示す:
(実施例431) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(110mg、0.318mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(60mg、0.382mmoles)(これは、上記調製実施例241で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.111mL、0.636mmoles);無水1,4−ジオキサン(2.5mL)。物理的特性:
(実施例432) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(500mg、1.62mmoles)(これは、調製実施例127で記述したように、調製した);3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(306mg、1.944mmoles)(これは、上記調製実施例241で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.566mL、3.24mmoles);無水1,4−ジオキサン(13mL)。物理的特性:
(実施例433) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(347mg、1.01mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);3−(アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(208mg、1.21mmoles)(これは、上記調製実施例242で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.393mL、2.02mmoles);無水1,4−ジオキサン(9mL)。物理的特性:
(実施例434) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(275mg、0.803mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);4−(アミノエチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(165mg、0.963mmoles)(これは、上記調製実施例243で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.311mL、0.963mmoles);無水1,4−ジオキサン(7.2mL)。物理的特性:
(実施例435) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(174mg、0.507mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した)および3−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン(65mg、0.507mmoles)(これは、上記調製実施例244で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.178mL、1.014mmoles);無水1,4−ジオキサン(2.5mL)。物理的特性:
(実施例436) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(111.4mg、0.325mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);4−(アミノメチル)−1−メチルピペリジン(50mg、0.39mmoles)(これは、上記調製実施例245で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.1135mL、0.65mmoles);無水1,4−ジオキサン(1.5mL)。物理的データ:
(実施例437) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(191mg、0.557mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);3−(アミノメチル)ベンゾニトリル(88.3mg、0.668mmoles)(これは、上記調製実施例246で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.192mL、1.114mmoles);無水1,4−ジオキサン(4.5mL)。物理的データ:
(実施例438) 反応物:3−ブロモ−7−クロロ−5−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(233.5mg、0.681mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した);4−(アミノメチル)ベンゾニトリル(108mg、0.817mmoles)(これは、上記調製実施例247で記述したように、調製した);ジイソプロピルエチルアミン(0.235mL、1.362mmoles);無水1,4−ジオキサン(5.3mL)。物理的データ:
3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(50mg、0.146mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した)を、GeneVac Technologiesのカルーセル反応チューブ(carousel reaction tube)にて、無水1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した。各チューブに、PS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂(161mg、0.5828mmoles)を加えた。各チューブに、適当なアミンR1NH2の新たに調製した1M無水1,4−ジオキサン(0.2185mL、0.2185mmoles)溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、70℃で、78時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水1,4−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水1,4−ジオキサン(5mL)に再溶解し、そしてGeneVac反応チューブに入れた。各チューブに、PS−イソシアネート樹脂(594mg、0.8742mmoles)およびPS−トリサミン樹脂(129mg、0.4371mmoles)を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、25℃で、20時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水1,4−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム(これは、表36で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する)でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(50mg、0.146mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した)を、GeneVac Technologiesのカルーセル反応チューブ(carousel reaction tube)にて、無水1,4−ジオキサン(5mL)に溶解した。各チューブに、PS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂(161mg、0.5828mmoles)を加えた。各チューブに、実施例99−5(ここで、このアミンは、1,4−ジオキサン(0.3mL)中の10%MeOHに溶解した)を例外として、適当なアミンR1NH2(0.219mmoles)の新たに調製した無水1,4−ジオキサン(0.3mL)溶液を加え、これらのチューブを封止し、そして反応ブロックにおいて、磁気撹拌しつつ、70℃で、74時間加熱した。各チューブを濾過し、この樹脂を無水1,4−ジオキサンに次いで、ジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た合わせた個々の濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、無水1,4−ジオキサン(5mL)に再溶解し、そしてGeneVac反応チューブに入れた。各チューブに、PS−イソシアネート樹脂(594mg、0.8742mmoles)およびPS−トリサミン樹脂(129mg、0.4371mmoles)を加え、これらのチューブを、この反応ブロックにおいて、25℃で、20時間撹拌した。これらの樹脂を濾過して除き、そして無水1,4−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブから得た濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、それぞれ、シリカゲルカラム(これは、表37で示したカラムサイズおよび溶離液を使用する)でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(300mg、0.875mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した)を無水1,4−ジオキサン(6.8mL)に溶解した。4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(225mg、1.05mmoles)およびジイソプロピルエチルアミン(0.3055mL、1.75mmoles)を加え、その混合物を、75℃で、24時間加熱した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−{[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(461.2mg、100%)を得た:
4−{[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(441mg、0.847mmoles)(これは、上記実施例460、工程Aで記述したように、調製した)をメタノール(4.5mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(11.46mL)中の10%(v/v)濃硫酸を加えた。その混合物を、25℃で、0.5時間撹拌した。この生成物を、調製実施例241、工程Bで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、8%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イルメチルアミン(314.4mg、88%)を得た:
[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イルメチルアミン(57mg、0.136mmoles)(これは、上記実施例460、工程Bで記述したように、調製した)を無水ジクロロメタン(1.2mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(0.091mL、0.679mmoles)を加えた。その混合物を、25℃で、2.5時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム(30×2.5cm)(これは、溶離液として、3%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、4−{[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボン酸アミド(53.7mg、86%)を得た:
3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(400mg、1.166mmoles)(これは、調製実施例129で記述したように、調製した)を無水1,4−ジオキサン(5.7mL)に溶解した。2−アミノエチルピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(266mg、1.166mmoles)およびジイソプロピルエチルアミン(0.409mL、2.33mmoles)を加え、その混合物を、75℃で、48時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン(0.204mL、1.166mmoles)を追加し、この加熱を、全体で58時間継続した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣を、シリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、ジクロロメタンに続いて、0.3%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、2−{[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(491.1mg、79%)を得た:
2−{[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸第三級ブチルエステル(465mg、0.869mmoles)(これは、上記実施例461、工程Aで記述したように、調製した)をメタノール(4.5mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(11.76mL)中の10%(v/v)濃硫酸を加えた。その混合物を、25℃で、1.5時間撹拌した。生成物を、調製実施例241、工程Bで記述されているように、ワークアップし、そしてシリカゲルカラム(15×5cm)(これは、溶離液として、3.5%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−2−イルエチル)アミン(365.6mg、97%)を得た:
[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−2−イルエチル)アミン(200mg、0.46mmoles)(これは、上記実施例461、工程Bで記述したように、調製した)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート(0.31mL、2.3mmoles)を加えた。その混合物を、25℃で、1.25時間撹拌した。トリメチルシリルイソシアネート(0.155mL、1.15mmoles)を追加し、この撹拌を、全体で3時間継続した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、シリカゲルカラム(30×2.5cm)(これは、溶離液として、2%(メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム)−ジクロロメタンを使用する)でクロマトグラフィーにかけて、2−{2−[3−ブロモ−5−(2−クロロフェニル)ピラゾール[1,5−a]ピリミジン−7−イルアミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸アミド(106.3mg、48%)を得た:
実施例204で調製した化合物(1.11g、2.12mmol)の無水アセトニトリル(20mL)溶液に、外界温度で、TMSI(1.70g、8.52mmol)を滴下した。10分後、このアセトニトリルを真空中で除去した。得られた黄色発泡体を2N HCl溶液(7mL)で処理し、次いで、Et2O(5×)で直ちに洗浄した。50%NaOH(水溶液)で、その水性物のpHを10に調節し、この溶液をNaClで飽和させることに続いてCH2Cl2(5×)で抽出することにより、生成物を単離して、結晶性生成物(733mg、収率89%)を得た。MH+=387;m.p.=207.5℃。
スルホン酸(560mg、1.17mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液を0℃まで冷却し、そしてSOCl2(278mg、2.34mmol)を加えた。その反応混合物を室温にし、そして一晩撹拌した。翌日、これらの内容物を氷に注ぎ、そのpHを慎重に8に調節した。生成物をEtOAcに抽出し、そして溶媒を除去し、乾燥後(Na2SO4)、240mg(41%)の粗塩化スルホニルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
実施例473、工程Aで調製した化合物(120mg、0.24mmol)のTHF(10mL)溶液を、室温で、一晩にわたって、THF中の1M MeNH2(2mL、2.00mmol)で処理した。溶媒を除去し、その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc(4:1→1:1))で精製して、56mg(48%)のこのスルホンアミドを得た。
実施例129で調製した化合物(300mg、0.66mmol)、NaOH(5g)、CH3OH−H2O(100mL、90:10)の混合物を、25℃で、約15時間撹拌した。TLCにより、加水分解の進行を調べた。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。その濃縮物を水50mLで希釈し、エーテルで抽出して、未反応エステルを除去した。そのように得られた水溶液を3N HClでpH4まで中和して、遊離酸を得、濾過し、そして水で繰り返し洗浄した。この酸を真空乾燥し(270mg、93%)、さらに精製することなく、使用した。
THF(20mL)中の実施例475から得た酸(85mg、0.193mmol)およびEt3N(20mg、0.193mmol)の混合物を、25℃で、15分間撹拌した。その反応混合物にクロロギ酸イソブチリル(28mg、0.205mmol)を加え、そして10分間撹拌し、続いて、NH4OH溶液(0.5mL)を加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮した。その乾燥塊をカラムクロマトグラフィーで精製した。
NH2OH.HCl(102mg、1.47mmol)のメタノール10mL懸濁液に、0℃で、NaOH(59mg、1.47mmol)の水1mL溶液を加えた。5分後、実施例210.10で調製した化合物(208mg、0.49mmol)を加え、その反応混合物を一晩還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を、水とEtOAcとの間で分配した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗アミドキシムをオルトギ酸トリメチル(これは、触媒量のPTS酸を含有する)に懸濁し、そして一晩還流した。溶媒を除去し、その残渣にEtOAcを吸収させた。このEtOAc層を、NaHCO3水溶液に続いて水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:EtOAc(1:1))で精製して、80mg(35%)のこのオキサジアゾールを得た。
乾燥トルエン20mL中のこのニトリル(235mg、0.56mmol)およびMe3SnN3(343mg、1.67mmol)の混合物を、Ar下にて、2日間還流した。真空中で溶媒を除去し、その残渣を乾燥メタノールに溶解した。この溶液にHClガスを15分間泡立たせ、その反応混合物を、室温で、一晩放置した。翌日、溶媒を除去し、その残渣に水を吸収させ、そのpHを5に調節した。沈殿した生成物をEtOAcに抽出した。EtOAc層を蒸発させ、乾燥した後(Na2SO4)、残渣が得られ、これを、クロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH(98:2→95:5))で精製して、50mg(19%)の純粋なテトラゾールを得た。
実施例157で調製した化合物をジオキサン(30mL)に溶解し、そしてHCl−ジオキサン溶液(4M、30mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、4時間撹拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、そして酢酸エチル(200mL)を加えた。その有機溶液を、1N水酸化ナトリウムに続いて飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。MH+=442.1。
(実施例528〜564) (5−ピペリジニル平行ライブラリを形成するための一般的な手順) 無水CH2Cl2(1.5mL)中の表42の2欄で示した出発物質(80mg、0.21mmol)の混合物に、DIPEA(75μL、0.42mmol)および適当なキャッピング試薬(1.1当量、0.23mmol)を加えた。1〜2時間後、その反応混合物を1000ミクロン分取TLCプレートに適用し、引き続いて、溶離液として8〜10%EtOH−CH2Cl2を使用して展開して、表42の3欄で示した化合物を得た。
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン96−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、20ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、3mLであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、DMF−THF−MeCN混合物(4:3:3 v/v、0.95mL)に溶解したアミン(0.021mmol)の溶液、EDC樹脂(P−EDC、Polymer Laboratories Ltd.、43mg、0.063mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、5.67mg、0.042mmol)、およびカルボン酸のジメチルホルムアミド(1M、0.0315mL、0.0315mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル(これには、トリサミン樹脂(P−NH2、Argonaut Tech.Inc.、30mg、0.126mmol)およびイソシアネート樹脂(P−NCO、Argonaut Tech.Inc.、35mg、0.063mmol)を装填した)に濾過した。この反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のアミド生成物を得た。
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン96−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、20ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、3mLであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、DMF−THF−MeCN混合物(3:2:2 v/v、0.95mL)に溶解したアミン(0.021mmol)の溶液、DIEA樹脂(P−DIEA、Argonaut Tech.Inc.、18mg、0.063mmol)、および塩化スルホニルのジメチルホルムアミド(1M、0.0315mL、0.0315mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル(これには、トリサミン樹脂(P−NH2、Argonaut Tech.Inc.、30mg、0.126mmol)およびイソシアネート樹脂(P−NCO、Argonaut Tech.Inc.、35mg、0.063mmol)を装填した)に濾過した。この反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望のスルホンアミド生成物を得た。
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン96−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、20ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、3mLであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、DMF−MeCN混合物(1:1 v/v、0.95mL)に溶解したアミン(0.021mmol)の溶液、およびイソシアネートのジクロロメタン(0.33M、0.126mL、0.042mmol)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜた。粗生成物溶液を、反応ウェル(これには、トリサミン樹脂(P−NH2、Argonaut Tech.Inc.、30mg、0.126mmol)およびイソシアネート樹脂(P−NCO、Argonaut Tech.Inc.、35mg、0.063mmol)を装填した)に濾過した。この反応混合物を、室温で、16時間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の尿素生成物を得た。
取り外し可能上部シールおよび固定下部シールを備えたポリプロピレン96−ウェル反応ブロックにおいて、平行合成を行った。各反応ウェルに、20ミクロンポリプロピレン下部フリットを取り付け、最大容量は、3mLであった。収集ブロックには、下部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、AcOH−DCE混合物(1:99 v/v、0.5mL)に溶解したアミン(0.021mmol)の溶液、アルデヒドまたはケトンのジクロロエタン(1M、0.147mL、0.147mmol)溶液、およびAcOH−DCE混合物(1:99 v/v、0.5mL)に溶解したトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム(11mg、0.042mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、3日間かき混ぜた。粗生成物溶液を反応ウェル(これには、スルホン酸樹脂Lanterns(P−SO3H、MimotopesPty Ltd.、0.3mmol)を装填した)に濾過した。この反応混合物を、室温で、2時間かき混ぜ、そしてデカントした。生成物樹脂であるLanternsをメタノール(1mL)で3回洗浄した。アンモニアのメタノール(2M、1.2mL)溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、30分間かき混ぜ、この収集ブロックに濾過した。生成物溶液を減圧下にて蒸発させて、所望の第三級アミン生成物を得た。
テトラヒドロフラン中の3−ブロモ−7−クロロ−5−(2−クロロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9.0mg、0.03mmol)に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(12μL、0.07)に続いて、シクロプロピルメチルアミン(70μL、0.07mmol;1M DMF溶液)を加えた。その反応混合物を、36時間にわたって、70℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、(P−NCO、Argonaut Tech.Inc 70mg、0.12mmol)およびP−CO3 −(Argonaut Tech.Inc 70mg、0.24mmol)で処理し、そして室温で、12〜18時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。実測m/z 375.21。
(工程A) p−ジオキサン中の3−ブロモ−5−クロロ−7−N−Boc−アルキルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(17mg、0.04mmol)に、DIEA(9μL、0.05)を加え、続いて、シクロプロピル−メチルアミン(80μL、0.08mmol;1Mイソプロパノール溶液)を加えた。その反応混合物を、36時間にわたって、90℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物をP−NCO(Argonaut Tech.Inc.70mg、0.12mmol)およびP−CO3 −(Argonaut Tech.Inc.70mg、0.24mmol)で処理し、そして室温で、12〜18時間振盪した。その溶液を濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、生成物を得た。
95%EtOH(150mL)中の(S)−(+)−ショウノウスルホン酸(228.7g、1.0当量)に、95%EtOH(260mL)中のピペリジン−2−エタノール(127g、980mmol)を加え、そして得られた溶液を還流状態まで温めた。この温かい溶液にEt2O(600mL)を加え、その溶液を室温まで冷却し、そして3日間放置した。得られた結晶を濾過し、そして真空乾燥した(25g):mp 173〜173℃(lit.168℃)。次いで、この塩をNaOH(3M、100mL)に溶解し、2時間撹拌し、そして得られた溶液をCH2Cl2(5×100mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、(S)−ピペリジン−2−エタノール(7.8g)を得、その一部をEt2Oから再結晶した:mp=69〜70℃(lit.68〜69℃);[α]D=14.09°(CHCl3、c=0.2)。
(R)−(−)−ショウノウスルホン酸で置き換えただけで、調製実施例500で示した手順とほぼ同じ手順により、(R)−ピペリジン−2−エタノールを調製した(1.27g):[α]D=11.3°(CHCl3、c=0.2)。
シス−(1R,2S)−(+)−2−(ベンジルアミノ)シクロヘキサンメタノール(1g、4.57mmol)のMeOH(35mL)溶液を充填した圧力ビンに、20重量%Pd(OH)2(0.3g、>50%湿潤)を一度に加えた。その混合物を、50psiのH2下にて、Parr水素化装置(hydrogenation apparatus)で、12時間振盪した。この混合物をN2でパージし、そしてセライトのパッドで濾過した。このパッドをMeOH(2×25mL)で十分に洗浄し、そして得られた濾液を減圧下にて濃縮して、0.57g(97%)の白色固形物を得た。M+H=130。
(工程A) 調製実施例142から得た3−Br付加物(1.1g、4.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、0℃で、CH3SNa(0.32g、4.53mmol)を一度に加えた。その不均一混合物を、室温で、72時間撹拌し、この混合物を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、水(10mL)とEtOAc(30mL)との間で分配し、そして層を分離した。有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。この有機層を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、1.0g(88%)の黄色固形物を得た。mp 150〜152℃;M+H=280。この物質を、さらに精製することなく、工程Bで利用した。
(工程A) 調製実施例503の工程Aから得たチオメチル誘導体(2.0g、7.2mmol)を、調製実施例503の工程Bで記述した条件と同じ条件下にて、調製実施例500から得た(S)−ピペリジン−2−エタノール(1.2g、9.3mmol)で処理し、0.90g(34%)の表題化合物を半固形物で調製した。mp 173〜175℃。M+H=372。
滴下漏斗を備え付けた5Lフラスコにて、乾燥Et2O(3.0L)中で、N2下にて、t−BuOK(112.0g、1.00mol)を撹拌した。3時間にわたって、ブチロニトリル(69.0g、1.00mol)およびギ酸エチル(77.7g、1.05mol)の混合物を滴下し、次いで、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、AcOH(57mL)を加え、その混合物を濾過し、そして固形物をEt2O(500mL)で洗浄した。合わせた濾液を、ロートバプ(rotovap)にて、室温で蒸発させて、淡黄色油状物(95.1g)を得た。この油状物を乾燥EtOH(100mL)に溶解し、99%ヒドラジン一水和物(48mL)を加え、次いで、AcOH(14mL)を加え、その混合物を、N2下にて、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2:7N NH3(MeOH中)を使う)にかけた。透明油状物として、22.4g(20%)の3−アミノ−4−エチルピラゾールが得られ、これを放置すると、固化した。
(工程A) 調製実施例507から得たピラゾール(9.80g)およびマロン酸ジメチル(45mL)を撹拌し、そしてN2下にて、3時間還流した。過剰のマロン酸ジメチルを真空中で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー(これは、15:1のCH2Cl2:MeOHを使う)にかけて、淡黄色固形物(10.6g、57%)を得た。LCMS:MH+=212。
工程Aから得たアミド(11.9g、56.4mmol)およびナトリウムメトキシド(4.57g、84.6mmol)の混合物に、N2下にて、乾燥MeOH(200mL)を加えた。その混合物を撹拌し、そしてN2下にて、5時間還流し、室温まで冷却し、そして濃HCl(20mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、その残渣をH2O(300mL)に懸濁した。固形物を濾過して除き、フィルター上にて、H2O(2×300mL)で洗浄し、そして100℃で、真空乾燥した。7.40g(73%)のクリーム色着色固形物を得た。LCMS:MH+=180。
工程Bから得たジケトン(7.70g)に、N2下にて、POCl3(100mL)およびN,N−ジメチルアニリン(20mL)を加え、その混合物を撹拌し、そしてN2下にて、20時間還流した。次いで、それを室温まで冷却し、砕氷1Lに慎重に注ぎ、そしてEtOAc(2×500mL)で抽出した。その抽出物をH2O(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をCH2Cl2でクロマトグラフィーにかけて、淡黄色固形物(8.20g、90%)を得た。LCMS:MH+=216。
調製実施例508から得た二塩化物(3.13g、14.5mmol)、調製実施例から得たアミン.HCl(3.00g、18.9mmol)、DIPEA(7.5mL)および乾燥NMP(40mL)+乾燥ジオキサン(40mL)の混合物を、60℃で、N2下にて、4日間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を留去し、その残渣を6:1のEtOAc:MeOHでクロマトグラフィーにかけ、次いで、12:1のCH2Cl2:MeOHでクロマトグラフィーにかけた。そのように得た固形物をH2O(100mL)に懸濁し、濾過し、フィルター上でH2O(2×100mL)で洗浄し、そして真空乾燥した。淡バラ色固形物(2.37g、54%)を得た。M+H=304。
乾燥NMP(3mL)中の調製実施例509で調製した化合物(1.50g、4.94mmol)と調製実施例500から得たアミノアルコール(1.91g、14.8mmol)との混合物を、N2下にて、160℃で、48時間撹拌した。このNMPを真空中で留去し、その残渣をまず5:1のEtOAc:MeOHでクロマトグラフィーにかけ、次いで、粗生成物を10:1のCH2Cl2:MeOHでクロマトグラフィーにかけた。白色固形物(460mg、24%)を得た。LCSM:MH+=397;mp=113〜115℃。
調製実施例505から得たスルホキシド(0.10g、0.28mmol)のn−BuOH溶液に、封管中にて、Et3N(0.13mL、1.0mmol)を加え、続いて、調製実施例216から得たアミン二塩酸塩(0.13g、0.65mmol)を加えた。この封管を封止し、そして100℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗残渣を分取TLC(6×1000μM)(これは、CH2Cl2/MeOH(20:1)で溶出する)で精製して、50mg(40%)の淡白色固形物を得た。mp 182〜185℃;M+H=446。
(実施例1027〜1038) 表1002の2欄のアミンおよび調製実施例193.10で調製した化合物で置き換えただけで、実施例341、工程Aおよび工程Bで示した条件とほぼ同じ条件により、表1002の4欄の化合物を調製した。
(実施例1042〜1057) 適当な5−クロロ誘導体を使用し、そして表1004の2欄のアミンで置き換えただけで、実施例340で示した手順とほぼ同じ手順により、表1004の4欄で示した化合物を調製した。
(アッセイ) (バキュロウイルス構築):サイクリンAおよびサイクリンEを、アミノ末端部にGluTAG配列(EYMPME)を加えて、PCRによりpFASTBAC(Invitrogen)にクローン化して、抗GluTAGアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約46kDa(サイクリンE)および50kDa(サイクリンA)の大きさであった。CDK2をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ(YDVPDYAS)を加えて、PCRによりpFASTBACにクローン化した。発現するタンパク質は、約34kDaの大きさであった。
Claims (43)
- 以下の構造式で表わされる化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
ここで:
Rは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル(該ヘテロアリールのN−オキシドを含めて)、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、
であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
R2は、以下からなる群から選択される:R9、アルキル、アルケニル、アルキニル、CF3、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換アルキルであって、該置換アルキルは、1個〜6個のR9基で置換されており、該R9基は、同一または異なり得、そして別個に、以下で示したR9のリストから選択される、置換アリールであって、該置換アリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたアリール、置換ヘテロアリールであって、該置換ヘテロアリールは、1個〜3個のアリールまたはヘテロアリール基で置換されており、該アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なり得、そして別個に、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基から選択される、アリールまたはヘテロアリール基で縮合されたヘテロアリール、
ここで、R2について上で述べた定義における該アリールの1個またはそれ以上のおよび/または該ヘテロアリールの1個またはそれ以上は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−NR5R6、−C(O)NR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群から選択され;
R3は、H、ハロゲン、−NR5R6、−OR6、−SR6、−C(O)N(R5R6)、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
からなる群から選択され、ここで、R3に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、およびその構造がR3についてすぐ上で示されたヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、−OCF3、−(CR4R5)pOR5、−OR5、−NR5R6、−(CR4R5)pNR5R6、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R6、−SR6、−S(O2)R6、−S(O2)NR5R6、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R6からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素は、−OR5部分を備えず;
R4は、H、ハロまたはアルキルであり;
R5は、H、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)R5、−C(O)NR5R10、−SO3H、−SR10、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR4R5、−C(R4R5)p−R9、−N(R5)Boc、−(CR4R5)pOR5、−C(O2)R5、−C(O)NR4R5、−C(O)R5、−SO3H、−SR5、−S(O2)R7、−S(O2)NR4R5、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR4R5からなる群から選択され;
または必要に応じて、(i)−NR5R10部分中のR5およびR10、または(ii)−NR5R6部分中のR5およびR6は、一緒に結合され得、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成し、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上のR9基で置換されており;
R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、−OR5、−NR5R10、−CH2OR5、−C(O2)R5、−C(O)NR5R10、−C(O)R5、−SR10、−S(O2)R10、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R10、−N(R5)C(O)R10および−N(R5)C(O)N5R10からなる群から選択され;
R8は、R6、−OR6、−C(O)NR5R10、−S(O2)NR5R10、−C(O)R7、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NHR5、ヘテロシクリルおよび−S(O2)R7からなる群から選択され;
R9は、ハロゲン、−CN、−NR5R10、−C(O2)R6、−C(O)NR5R10、−OR6、−SR6、−S(O2)R7、−S(O2)NR5R10、−N(R5)S(O2)R7、−N(R5)C(O)R7および−N(R5)C(O)NR5R10からなる群から選択され;
mは、0〜4であり;
nは、1〜4であり;そして
pは、1〜4であるが、但し、R2がフェニルであるとき、R3は、アルキル、アルキニルまたはハロゲンではなく、そしてR2がアリールであるとき、Rは、
ではなく、但し、Rがアリールアルキルであるとき、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも3個のヘテロ原子を含有する、
化合物。 - Rが、−(CHR5)n−アリール、−(CHR5)n−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキル(該ヘテロアリールのN−オキシドを含めて)であり、ここで、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々が、請求項1で述べたように、非置換であり得るか、または必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換でき;
R2が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、CN、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキニルであり;
R3が、H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−NR5R6、
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびR3についてすぐ上で示されたヘテロシクリル構造が、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、ハロゲン、CF3、OCF3、低級アルキル、CN、−C(O)R5、−S(O2)R5、−C(=NH)−NH2、−C(=CN)−NH2、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−SR5およびOR5からなる群から選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接した炭素が、−OR5部分を備えず;
R4が、Hまたは低級アルキルであり;
R5が、H、低級アルキルまたはシクロアルキルであり;
nが、1〜2であり;そして
pが、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - Rが、ヒドロキシアルキル、−(CHR5)n−アリールまたは−(CHR5)n−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるか、または1個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、別個に、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−C(O)N(R5R6)、−S(O2)R5、−S(O2)N(R5R6)、アルコキシおよびハロからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2が、Br、Cl、CF3、CN、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−OR6で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項2に記載の化合物。
- R4が、Hまたは低級アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項2に記載の化合物。
- nが、1である、請求項2に記載の化合物。
- pが、1である、請求項1に記載の化合物。
- Rが、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Rが、ピリジ−3−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- Rが、ピリジ−4−イルメチルであり、ここで、該ピリジルが、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- Rが、ピリジ−2−イルメチル、ピリジ−3−イルメチルまたはピリジ−4−イルメチルのN−オキシドであり、ここで、該ピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、請求項1で述べた1個またはそれ以上の部分で置換され得る、請求項2に記載の化合物。
- 前記R2が、Brである、請求項4に記載の化合物。
- 前記R2が、Clである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、エチルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、シクロプロピルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、エチニルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−N(R5R6)である、請求項2に記載の化合物。
- R3が、イソプロピルである、請求項19に記載の化合物。
- R3が、シクロヘキシルまたはノルボルニルであり、ここで、該シクロヘキシルまたはノルボルニルの各々が、非置換であり得るか、または1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R3が、非置換フェニルである、請求項19に記載の化合物。
- R3が、フェニルであり、該フェニルが、1個またはそれ以上の部分で置換されており、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、F、Br、ClおよびCF3からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記−N(R5R6)のR5が、Hまたはヒドロキシアルキルであり、そして前記−N(R5R6)のR6が、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシからなる群から選択され、ここで、該アルキルおよびシクロアルキルの各々が、非置換であり得るか、または1個またはそれ以上の部分で置換され得、該部分が、同一または異なり得、各部分が、別個に、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 前記−N(R5R6)のR5およびR6が、一緒に結合されて、ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、該ヘテロシクリル部分が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の基で置換されており、該基が、同一または異なり得、各基が、ヒドロキシアルキル、アミド、−C(O)R5、>C(CH3)2、−S(O2)R5、−S(O2)N(R5R6)、−C(=NH)N(R5R6)および−C(=N−CN)N(R5R6)からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R5およびR6により形成された前記ヘテロシクリル部分が、ピロリジンまたはピペリジン環である、請求項25に記載の化合物。
- 1種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
- サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含む、組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、CDK2である、請求項33に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK/ERK)である、請求項33に記載の組成物。
- 前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3β)である、請求項33に記載の組成物。
- 前記疾患が、以下:
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌(扁平上皮癌を含む);
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病;
繊維肉腫、横紋筋肉腫;
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫;
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。 - サイクリン依存性キナーゼに関連した1種またはそれ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、
哺乳動物への投与に適した一定量の請求項1に記載の化合物である第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;および
哺乳動物への投与に適した一定量の抗癌剤である少なくとも1種の第二化合物;
を含み、ここで、該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
組成物。 - 前記処置が、さらに、放射線療法を包含する、請求項38に記載の組成物。
- 前記抗癌剤が、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート(methoxtrexate)、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン(gemcitabine)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコビリン、ELOXATINTM、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド(Leuprolide)、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン(Navelbene)、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン(Reloxafine)、ドロキサフィン(Droloxafine)、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
- さらに、以下:増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、CPT−11、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、5−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、5FU、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−C、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン)、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−C、L−アスパラギナーゼ、テニポシド17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン、CPT−11、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロキサフィン、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される1種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 精製した形態の請求項1に記載の化合物。
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