BRPI0507644B1 - pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina - Google Patents

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Ronald J. Doll
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Alan Mallams
Carmen S. Alvarez
Kartik M. Keertikar
Jocelyn Rivera
Tin-Yau Chan
Vincent Madison
Thierry O. Fischmann
Lawrence W. Dillard
Vinh D. Tran
Zhen Min He
Ray Anthony James
Haengsoon Park
Vidyadhar M. Paradkar
Douglas Walsh Hobbs
Timothy J. Guzi
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Abstract

PIRAZOLOPIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE CINASE DEPENDENTE DE CICLINA. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma classe nova de compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina como inibidores de cinases dependentes de ciclina, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais tais compostos, métodos de preparar formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais tais compostos e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas às CDKs usando tais compostos ou composições farmacêuticas.

Description

REFERÊNCIA AOS PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido de patente é uma continuação-em-parte do Pedido de Patente U. S. No. 10/654.546 depositado em 3 de setembro de 2003, que reivindica prioridade aos pedidos de patente U.S. provisórios N°. 60/408.027 depositado em 4 de setembro de 2002 e 60/421.959 depositado em 29 de outubro de 2002.
DEPOSITADO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos compostos de pirazol[1,5- a]pirimidina úteis como inibidores de proteína cinase (como por exemplo, os inibidores das cinases dependentes de ciclina, proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3(GSK3beta) e similares), composições farmacêuticas contendo os compostos e métodos de tratamento usando os compostos e composições para tratar doenças como, por exemplo, câncer, inflamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegenera- tivas como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares e doenças fúngicas. Este pedido reivindica benefício de prioridade dos pedidos de patente U. S. provisórios, No. 60/408.027 depositado em 4 de setembro de 2002 e No. 60/421.959 depositado em 29 de outubro de 2002.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Inibidores de proteína cinase incluem cinases como, por exemplo, os inibidores das cinases dependentes de ciclina (CDKs), proteína cina- se ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3 (GSK3beta) e similares. Inibidores de proteína cinase são descritos, por exemplo, por M. Hale et al em WO02/22610 A1 e por Y. Mettey et al em J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. As cinases dependentes de ciclina são se- rina/treonina proteína cinases, que são a força motriz atrás do ciclo celular e proliferação celular. CDKs individuais, como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8 e outras, executam papéis distintos na progressão do ciclo celular e podem ser classificados ou como enzimas de fase G1, S ou G2M. Proliferação descontrolada é uma marca de células cancerosas, e desregulação da função de CDK ocorre com freqüência alta em muitos tumores sólidos importantes. CDK2 e CDK4 são de interesse particular porque suas atividades freqüentemente são desreguladas em uma ampla variedade de cânceres humanos. Atividade de CDK2 é requerida para progressão através da fase G1 para S do ciclo da célula, e CDK2 é um dos componentes fundamentais do ponto de avaliação de G1. Pontos de avaliação servem para manter a seqüência apropriada dos eventos do ciclo de célula e permitir a célula responder aos insultos ou aos sinais proliferativos, enquanto a perda de controle do ponto de avaliação apropriado nas células cancerosas contribui para tumorgênese. A via de CDK2 influencia tumorgê- nese no nível da função supressora de tumor (por exemplo p52, RB e p27) e ativação de oncogene (ciclina E). Muitos relatórios demonstraram que tanto o coativador, ciclina E, quanto o inibidor, p27, de CDK2 ou são sobre- ou sub-expressados, respectivamente, no peito, cólon, pulmão de célula não- pequena, gástrico, próstata, bexiga, linfoma de não-Hodgkin, ovariano e similares cânceres. Sua expressão alterada foi mostrada correlatar com níveis de atividade de CDK2 aumentados e sobrevivência geral pobre. Esta observação torna CDK2 e suas vias reguladoras alvos atrativos durante os anos de desenvolvimento, várias moléculas orgânicas pequenas competitivas de 5’-trifosfato de adenosina (ATP) como também peptídeos foram relatados na literatura como inibidores de CDK para o tratamento potencial de cânceres. U. S. 6.413.974, col. 1, linha 23 - col. 15, linha 10 oferece uma descrição boa das várias CDKs e sua relação aos vários tipos de câncer.
Inibidores de CDK são conhecidos. Por exemplo, flavopiridol (fórmula I) é um inibidor de CDK não-seletivo que está correntemente sofrendo experimentações clínicas humanas, A. M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.
Figure img0001
Outros inibidores conhecidos das CDKs incluem, por exemplo, olomoucina (J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) e rosco- vitina (I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). U. S. 6.107.305 descreve certos compostos de pirazol[3,4-b] piridina como inibidores de CDK. Um composto ilustrativo da patente ‘305 tem a fórmula II:
Figure img0002
Fórmula II K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 e WO 02/10162 descrevem certos compostos de aminotiazol como inibidores de CDK.
Pirazolopirimidinas são conhecidas. Por exemplo, WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalente às Patentes US 5.602.136, 5.602.137 e 5.571.813), U. S. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 e Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 descrevem várias pirazolopirimidinas. Outras publicações de interesse são: WO 03/101993 (publicado em 11 de dezembro de 2003), WO 03/091256 (publicado em 6 de novembro de 2003) e DE 10223917 (publicado em 11 de dezembro de 2003).
Há uma necessidade por novos compostos, formulações, trata- mentos e terapias usados para tratar doenças e distúrbios associados as CDKs. Portanto, é um objetivo desta invenção fornecer compostos úteis no tratamento ou prevenção ou melhora de tais doenças e distúrbios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma classe nova de compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina como inibidores de ci- nases dependentes de ciclina, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais tais compostos, métodos de preparar formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais tais compostos e métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associadas às CDKs usando tais compostos ou composições farmacêuticas.
Em um aspecto, o presente pedido de patente descreve um composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos do dito composto, o dito composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula III:
Figure img0003
Fórmula III em que: R é H, alquila, alquenila, alquinila, arilalquila, arilalquenila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, alquenilalquila, alquinilalquila, heterociclila, hetero- ciclilalquila, heteroarilalquila (incluindo N-óxido da dita heteroarila), -(CHR5)n-
Figure img0004
em que cada uma da dita alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hete- rociclila e heteroarila pode ser insubstituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, 5 10 4 5 9 5 4 5 5 5 5 -NR R , -C(R R )p-R , -N(R )Boc, -(CR R )pOR , -C(O2)R , -C(O)R , - 5 10 10 7 5 10 5 7 C(O)NR R , -SO3H, -SR , -S(O2)R , -S(O2)NR R , -N(R )S(O2)R , - N(R5)C(O)R7 e -N(R5)C(O)NR5R10; R2 é selecionado do grupo que consiste em R9, alquila, alqueni- la, alquinila, CF3, heterociclila, heterociclilalquila, halogênio, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarilalquila, alquinilalquila, cicloalquila, heteroarila, alquila substituída com 1-6 grupos R9 que podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados da lista de R9 mostrada abaixo, arila substituída com 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos fenila, piridi- la, tiofenila, furanila e tiazolo, arila fundida com um grupo arila ou heteroarila, heteroarila substituída com 1-3 grupos arila ou heteroarila que podem ser os mesmos ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos fenila, piridila, tiofenila, furanila e tiazolo, heteroarila fundida com um grupo f—(CH2)^—N XR8 arila ou heteroarila,
Figure img0005
em que uma ou mais da arila e/ou uma ou mais da heteroarila nas definições acima observadas para R2 podem ser insubstituídas ou opcionalmente subs-tituídas com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, - C(O)NR5R6, CF3, alquila, arila e OCF3; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, - NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), alquila, alquinila, cicloalquila, arila, arilal- quila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila.
Figure img0006
Figure img0007
em que cada uma da dita alquila, cicloalquila, arila, arilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila para R3 e as porções de he- terociclila cujas estruturas estão mostradas imediatamente acima para R3 podem ser insubstituídas ou opcionalmente de forma independente substitu-ídas com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, - 5 56 45 56 5 5 56 6 OR , -NR R , -(CR R )pNR R , -C(O2)R , -C(O)R , -C(O)NR R , -SR , - 6 56 5 7 5 7 5 56 S(O2)R , -S(O2)NR R , -N(R )S(O2)R , -N(R )C(O)R e -N(R )C(O)NR R , com a condição que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila carregue uma porção -OR5; R4 é H, halo ou alquila; R5 é H, alquila, arila ou cicloalquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, arila, arilalquila, arilalquenila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que cada uma da dita alquila, arila, arilal- quila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilal- quila pode ser insubstituída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo inde-pendentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, heterociclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, - 4 5 9 5 4 5 5 5 5 5 10 C(R R )p-R , -N(R )Boc, -(CR R )pOR , -C(O2)R , -C(O)R , -C(O)NR R , - 10 7 5 10 5 7 5 7 SO3H, -SR , -S(O2)R , -S(O2)NR R , -N(R )S(O2)R , -N(R )C(O)R e - N(R5)C(O)NR5R10; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, arila, ari- lalquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroari- lalquila, em que cada uma da dita alquila, arila, arilalquila, cicloalquila, hete- rociclila, heterociclilalquila, heteroarila e heteroarilalquila pode ser insubstitu- ída ou opcionalmente substituída com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecio-nada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, hetero- 5 45 45 9 5 ciclilalquila, CF3, OCF3, CN, -OR , -NR R , -C(R R )p-R , -N(R )Boc, - 45 5 5 45 5 5 7 (CR R )pOR , -C(O2)R , -C(O)NR R , -C(O)R , -SO3H, -SR , -S(O2)R , - 45 5 7 5 7 5 45 S(O2)NR R , -N(R )S(O2)R , -N(R )C(O)R e -N(R )C(O)NR R ; ou opcionalmente (i) R e R na porção -NR5R10, ou (ii) R5 e R na porção -NR5R6, podem ser unidos para formar uma porção de cicloalquila ou heterociclila, com cada uma da dita porção de cicloalquila ou heterociclila sendo insubstituída ou opcionalmente de forma independente sendo substi-tuída com um ou mais grupos R ; R é selecionado do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, arilalquenila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila e heterociclila, em que cada uma da dita alquila, cicloalquila, heteroarilalqui- la, arila, heteroarila e arilalquila pode ser insubstituída ou opcionalmente de forma independente substituída com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, alquila, arila, cicloalquila, CF3, 5 5 10 5 5 5 10 5 OCF3, CN, -OR , -NR R , -CH2OR , -C(O2)R , -C(O)NR R , -C(O)R , - 10 10 5 10 5 10 5 10 SR , -S(O2)R , -S(O2)NR R , -N(R )S(O2)R , -N(R )C(O)R e - N(R5)C(O)NR5R10; R é selecionado do grupo que consiste em R6, -OR6, - 5 10 5 10 7 5 C(O)NR R , -S(O2)NR R , -C(O)R , -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR , hete- rociclila e -S(O2)R7; R9 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, - 5 10 6 5 10 6 6 7 5 10 NR R , -C(O2)R , -C(O)NR R , -OR , -SR , -S(O2)R , -S(O2)NR R , - te de heteroarila na arila da dita arilalquila contenha pelo menos três hetero- átomos.
Os compostos da fórmula III podem ser úteis como inibidores de proteína cinase e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, câncer, inflamação e artrite. Eles podem também ser úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em uma modalidade, a presente invenção descreve compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina sendo representados pela fórmula estrutural III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes, em que as várias porções são como descritas acima. Em outra modalidade, R é -(CHR5)n-arila, -(CHR5)n-heteroarila, - (CHR5)n-heteroarila (com a dita heteroarila sendo substituída com uma hete- roarila adicional, igual ou diferente), -(CHR5)n-heterociclila (com a dita hete- rociclila sendo substituída com uma heterociclila adicional, igual ou diferente) %./(CH2)m ou
Figure img0008
Em outra modalidade, R2 é halogênio, CF3, CN, alquila inferior, alquila substituída com -OR6, alquinila, arila, heteroarila ou heterociclila. Em outra modalidade, R3 é H, alquila inferior, arila, heteroarila,
Figure img0009
em que as ditas estruturas de alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e hetero- ciclila mostradas imediatamente acima para R3 são opcionalmente substituídas com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, CF3, OCF3, alquila inferior, CN, -C(O)R5, -S(O2)R5, -C(=NH)- NH2, -C(=CN)-NH2, hidroxialquila, alcoxicarbonila, -SR5 e OR5, com a condição que nenhum carbono adjacente a um átomo de nitrogênio em um anel de heterociclila carregue uma porção -OR5. Em outra modalidade, R4 é H ou alquila inferior. Em outra modalidade, R5 é H, alquila inferior ou cicloalquila. Em outra modalidade, n é 1 a 2. Em uma modalidade adicional, R é -(CHR5)n-arila, -(CHR5)n- heteroarila. Em uma modalidade adicional, R2 é halogênio, CF3, CN, alquila inferior, alquinila ou alquila substituída com -OR6. Em uma modalidade adicional, R2 é alquila inferior, alquinila ou Br. Em uma modalidade adicional, R3 é H, alquila inferior, arila.
Figure img0010
em que as ditas porções de alquila, arila e heterociclila mostradas imediatamente acima para R3 são opcionalmente substituídas com uma ou mais porções que podem ser as mesmas ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo que consiste em halogênio, CF3, alquila inferior, hidroxialquila, alcóxi, -S(O2)R5 e CN. Em uma modalidade adicional, R4 é H. Em uma modalidade adicional, R5 é H, etila, ciclopropila, ciclobu- tila, ciclopentila ou cicloexila. Em uma modalidade adicional, R8 é alquila ou hidroxialquila. Em uma modalidade adicional, n é 1. Em uma modalidade adicional, p é 1 ou 2.
Outra modalidade descreve os compostos da invenção mostra- dos na Tabela 1, que exibiram inibidor de atividade de CDK2 de cerca de 0,0001 μM a > cerca de 5 μM. Os métodos de ensaio são descritos depois (de página 333 em diante). TABELA 1
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5 Outra modalidade da invenção descreve os compostos a seguir que exibiram inibidor de atividade de CDK2 de cerca de 0,0001 μM a cerca
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Outra modalidade da invenção descreve os compostos a seguir 5 que exibiram inibidor de atividade de CDK2 de cerca de 0,0001 μM a cerca
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Como usado acima, e ao longo desta descrição, os termos a se- 5 guir, a menos que do contrário indicado, serão entendidos ter os significados a seguir: "Paciente" inclui ser humano e animais. "Mamífero" significa humanos e similares animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser 10 reto ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reto ou ramificado. O termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, al- cóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carbóxi e - C(O)O-alquila. Exemplos não-limitativos de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila. "Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto-mos de carbono na cadeia. Ramificado significa um ou mais grupos alquila inferior como metila, etila ou propila, está ligado a uma cadeia de alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode estar reta ou ramificada. Exemplos não-limitativos de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3- metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquinila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, arila e cicloalquila. "Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes dos siste-mas de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. Exemplos não-limitativos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. "Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel em que um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes dos siste-mas de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome-raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo no anel. Um átomo de nitrogênio de uma he- teroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. E-xemplos não-limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), iso- xazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazoli- la, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tie- nopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoqui- nolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se às porções de heteroarila parcialmente satu-radas como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e outras. "Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidas com-preendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos a- ralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção de origem é através da alquila. "Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arila são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitativo de um grupo alquilarila adequado é tolila. A ligação à porção de origem é através da arila. "Cicloalquila" significa um sistema de anel não-aromático monoou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ci- cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. A ci- cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes dos sistemas de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitativos de cicloalquilas monocíclicas ade-quadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e outras. E-xemplos não-limitativos de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1- decalinila, norbornila, adamantila e outras, como também espécies parcial-mente saturadas como, por exemplo, indanila, tetraidronaftila e outras. "Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferidos são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes dos sistemas de anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada um sendo independen-temente selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, alquileteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aral- cóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, - C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser os mes-mos ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila e aralquila. "Substituinte do sistema de anel" pode também significar uma porção simples que simultane-amente substitui dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metileno dióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções como, por exemplo:
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"Heterociclila" significa um sistema de anel não-aromático satu- rado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel em que um ou mais dos átomos no sistema de anel são um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há nenhum átomo adjacente de oxigênio e/ou enxofre presente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz he- terociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamente presente como um átomo no anel. Qualquer -NH em um anel de heterociclila pode existir protegido como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes dos sistemas de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado no N- óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitativos de anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetraidrofu- ranila, tetraidrotiofenila, lactam, lactona e similares.
Deveria ser observado que nos sistemas de anel contendo hete- roátomo desta invenção, não há nenhum grupo hidroxila nos átomos de car-bono adjacente a um N, O ou S, como também não há grupos N ou S em carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
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não há nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
Deve também ser observado que formas tautoméricas como, por exemplo, as porções:
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são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al- quinila e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidas contêm um grupo alquinila inferior e uma alquila inferior. A ligação à porção de origem é através da alquila. Exemplos não-limitativos de grupos alquini- lalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que a heteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção de origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que alquila é como previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro- ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à porção de origem é através da carbonila. Acilas preferidas contêm uma al-quila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é como previamente descrito. A ligação à porção de origem é através da carbonila. Exemplos não-limitativos de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção de origem é através do oxigênio do éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção de origem é através do oxigênio do éter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos aral- quilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção de origem é através do oxigênio do éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alquiltio a-dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção de origem é através do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção de origem é através do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplo não-limitativo de um grupo aral- quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção de origem é através do enxo-fre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos não- limitativos de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não- limitativos de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitativo de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção de origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)-. Grupos preferi-dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção de origem é através do sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)-. A ligação à porção de origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulta em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável" é significado um composto sendo suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos, radicais ou porções especificadas.
O termo "isolado" ou "em forma isolada" para um composto refe-re-se ao estado físico do dito composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação destes. O termo "purificado" ou "em forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do dito com-posto após ser obtido de um processo ou processos de purificação descritos aqui ou bem conhecidos ao artesão versado, em pureza suficiente a ser ca- racterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas ao artesão versado.
Deve também ser observado que qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas aqui é as-sumido tendo o(s) átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto for denominado "protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para impedir reações laterais indesejadas no sítio protegido quando o composto for sub-metido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles com habilidade usual na técnica como também em referência aos livros de ensino padrão como, por exemplo, T. W. Greene et al, Protecti-ve Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2, etc.) ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula III, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição a cada outra ocorrência.
Como aqui usado, o termo "composição" é intencionado abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, como também qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantida-des especificadas.
Pró fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como empregado aqui, de-nota um composto sendo um precursor de droga que, sob administração a um indivíduo, sofre conversão química através de processos metabólicos ou químicos para render um composto da fórmula III ou um sal e/ou solvato destes. Um debate de pró fármacos é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 do A. C. S. Sumposium Se-ries, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ambos des-tes são incorporados aqui por referência.
"Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certas circunstâncias o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na gelosia cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos de fase de solução e isoláveis. Exemplos não-limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é significado descrever uma quantidade do composto ou uma composição da presente invenção eficaz em inibir a(s) CDK(s) e desse modo produzir o efei-to terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado.
Os compostos da fórmula III podem formar sais estando também dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da fórmula III aqui é entendido incluir referência a sais destes, a menos que do contrário indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais acídicos for-mados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, como também sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da fórmula III contiver tanto uma porção básica, como, mas não- limitada a um piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, como, mas não-limitada a um ácido carboxílico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e incluídos dentro do termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farma- ceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos da fórmula III podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto da fórmula III com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiode- tos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitrato, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) e simi-lares. Adicionalmente, ácidos sendo em geral considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são debatidos, por exemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharma-ceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceu-tics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice o Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. em seu sítio de rede). Estas descrições são aqui incorporadas a este por referência.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino-terroso como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) como dicicloexilaminas, t-butil aminas e sais com amino- ácidos como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila e dibutila), haletos de ca- deia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila e es- tearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila) e similares.
Todos tais sais de ácido e sais de base são intencionados ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os propósitos da invenção.
Compostos da fórmula III, e sais, solvatos e pró fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter de imino). Todas tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos compostos presentes (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró fármacos dos compostos como também os sais e solvatos dos pró fármacos), como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméri- cas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas são contem-pladas, dentro do escopo desta invenção, como isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Estereoisômeros individuais dos compos-tos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de similares isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos outros estereoisômeros, ou outros selecionados. Os centros de quiral da presente invenção podem ter configuração S ou R como definida pelas Recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "pró-fármaco" e similares, é intencionado aplicar igualmente ao sal, solvato e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, i- sômeros posicionais, racematos ou pró fármacos dos compostos inventivos.
Os compostos de acordo com a invenção têm propriedades far-macológicas; em particular, os compostos da fórmula III podem ser inibidores de proteínas cinases como, por exemplo, os inibidores das cinases de-pendentes de ciclina, proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3(GSK3beta) e similares. As cinases dependentes de ciclina (CDKs) incluem, por exemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 e CDK8. Os compostos novos da fórmula III são espe-rados ser úteis na terapia de doenças proliferativas como câncer, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurológi- cos/neurodegenerativos, artrite, inflamação, antiproliferativo (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopecia e doença cardiovascular. Muitas destas doenças e distúrbios sendo listados em U. S. 6.413.974 citados mais cedo, a descrição desta é incorporado aqui.
Mais especificamente, os compostos da fórmula III podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (mas não- limitados) os seguintes: carcinoma, incluindo o da bexiga, peito, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de célula pequena, esôfago, be-xiga, ovário, pâncreas, estômago, cerviz, tiróide, próstata e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma de não-Hodgkins, linfoma de célula capilar e linfoma de Burkett; tumores hematopoéticos de linhagem mielóide, incluindo leuce-mias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rab- domiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcino- ma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentosa, ceratoctantoma, câncer folicu- lar tiróide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel fundamental das CDKs na regulação de prolife-ração celular em geral, os inibidores poderiam agir como agentes citoestáti- cos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperpla- sia de próstata benigna, adenomatose familial polipose, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição de transplantação, choque endotó- xico e infecções fúngicas.
Compostos da fórmula III podem também ser úteis no tratamento da doença de Alzheimer, como sugerido pela recente descoberta CDK5 está envolvida na fosforilação de proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).
Compostos da fórmula III podem induzir ou inibir apoptose. A resposta apoptótica é aberrante em uma variedade de doenças humanas. Compostos da fórmula III, como moduladores de apoptose, serão úteis no tratamento de câncer (incluindo mas não-limitados àqueles tipos menciona-dos mais acima), infecções virais (incluindo mas não-limitadas a herpevírus, poxvírus, vírus de Epstein-Barr, vírus de Sindbis e adenovírus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infetados com HIV, doenças auto-imunes (incluindo mas não-limitadas a lúpus sistêmico eritematoso, glo- merulonefrite mediada, autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença in-flamatória do intestino, e diabetes melito autoimune), distúrbios neurodege- nerativos (incluindo mas não-limitados à doença de Alzheimer, demência relacionada a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, reti-nite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar), sín- dromes mielodisplásica, anemia aplástica, lesão isquêmica associada a in- fartações do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzida por toxina ou relacinada a álcool, doenças hematológicas (incluindo mas não-limitadas a anemia crônica e anemia aplástica), doenças degenerativas do sistema musculoesque- lético (incluindo mas não-limitado a osteoporose e artrite), rinossinusite sensível a aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor de câncer.
Compostos da fórmula III, como inibidores das CDKs, podem modular o nível de RNA celular e síntese de DNA. Estes agentes seriam por- tanto úteis no tratamento de infecções virais (incluindo mas não-limitada a HIV, vírus do papiloma humano, herpesvírus, poxvírus, vírus de Epstein- Barr, vírus de Sindbis e adenovírus).
Compostos da fórmula III podem também ser úteis na quimio- prevenção de câncer. Quimioprevenção é definida como inibindo o desen-volvimento de câncer invasivo por qualquer ou bloqueando o evento muta- gênico iniciante ou bloqueando a progressão de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibindo recaída do tumor.
Compostos da fórmula III podem também ser úteis em inibir an- giogênese e metástase tumoral.
Compostos da fórmula III podem também agir como inibidores de outras cinases de proteína, por exemplo, proteína cinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP cinase, receptor de EGF, receptor de PDGF, receptor de IGF, PI3 cinase, wee1, Src, Abl cinase e desse modo ser eficaz no tratamento de doenças outras associadas às proteínas cinases.
Outro aspecto desta invenção é um método de tratar um mamí-fero (por exemplo, humano) tendo uma doença ou condição associada às CDKs administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do dito composto ao mamífero.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso do corpo/dia do composto da fórmula III. Uma dosagem especialmente pre-ferida é cerca de 0,01 a 25 mg/kg do peso do corpo/dia de um composto da fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do dito com-posto.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados juntos ou seqüencialmente) com um ou mais de tratamentos de anticâncer como terapia de radiação, e/ou um ou mais agen-tes de anticâncer selecionados do grupo que consiste em agentes citoestáti- cos, agentes citotóxicos (como por exemplo, mas não-limitados a, agentes interativos de DNA (como cisplatina ou doxorrubicina)); taxanos (por exemplo taxotero, taxol); inibidores de topoisomerase II (como etoposídeo); inibi- dores de topoisomerase I (como irinotecan (ou CPT-11), camptostar ou topo- tecan); agentes de interação de tubulina (como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes hormonais (como tamoxifeno); inibidores de timidilato sintase (como 5-fluorouracila); antimetabólitos (como metoxtrexato); agentes de alquilação (como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Pough Corpo-ration, Kenilworth, Nova Jersey), ciclofosfamida); inibidores de proteína far- nesil transferase (como, SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro- 6,11-diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]- 1-piperidinocarboxamida, ou SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey), tipifarnib (Zarnestra® (ou R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (um inibidor de proteína farnesil transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, Nova Jersey), BMS 214662 (um ini-bidor de proteína farnesil transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuti-cals, Princeton, Nova Jersey); inibidores de transdução de sinal (como, Ires- sa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC™ (inibidor de C-abl cinase de Novartis Pharmaceuticals, Hanover Oriental, No-va Jersey); interferonas como, por exemplo, íntron (de Schering-Plough Cor-poration), Peg-íntron (de Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonais; combinações de aromatase; ara-C, adriamicina, citoxan e gencitabina.
Outros agentes anticânceres (também conhecidos como antine- oplásicos) incluem mas não são limitados a Mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clorambucila, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trie- tilenotiofosforamina, Bussulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fos-fato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, França), Pentostatina, Vinblastina, Vin- cristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubici- na, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicino-C, L-Asparaginase, Teniposida 17-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testostero- na, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromoestanolona, Testolac- tona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Es- tramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserrelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeci- tabina, Reloxafina, Droloxafina ou Hexametilmelamina.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, o inibidor de CDC2 olomucina foi observado agir sinergisticamente com agentes citotóxicos conhecidos indu-zindo apoptose (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Compostos da fórmula III po-dem também ser administrados seqüencialmente com agentes anticânceres ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação for im-própria. A invenção não é limitada na seqüência de administração; compostos da fórmula III podem ser administrados ou antes ou após administração do agente anticâncer ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a atividade cito- tóxica do flavopiridol de inibidor de cinase dependente de ciclina é afetada pela seqüência de administração com agentes anticânceres. Câncer Rese-arch, (1997) 57, 3375. Tais técnicas estão dentro das habilidades das pessoas versadas na técnica como também dos médicos assistentes.
Conseqüentemente, em um aspecto, esta invenção inclui combi-nações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato destes, e uma quantidade de um ou mais tratamentos de anticâncer e agentes de anticân- cer listados acima em que as quantidades dos compostos/tratamentos resulta em efeito terapêutico desejado.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por vários ensaios farmacológicos. Os ensaios far-macológicos exemplificados sendo descritos depois foram realizados com os compostos de acordo com a invenção e seus sais.
Esta invenção é também direcionada às composições farmacêu- ticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do dito composto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos descritos por esta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitável podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, sinetes e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, cachets e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. E-xemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Re-mingtons Pharmaceutical Sciences, 18â Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opa- cificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó que pode estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável como um gás comprimido inerte, por exemplo nitrogênio.
Também incluídas estão as preparações de forma sólida sendo intencionadas ser convertidas, logo antes do uso, para preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser transdermica- mente liveráveis. As composições transdérmicas podem ter a forma de cre-mes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplas- to transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é convencional na técni-ca por este propósito.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente. Preferivelmente o composto é administrado oral ou intravenosa-mente. Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade adequadamente de tamanho contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o pro-pósito desejado.
A quantidade de composto ativo em uma dose de unidade de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmen-te de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem atual empregada pode ser variada, dependendo dos requerimentos do paciente e da severidade da condição sendo tratada. De-terminação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro da habilidade da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia conforme requerido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão reguladas de acordo com o julgamento do clínico assistente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente como também severidade dos sintomas sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divi-didas.
Outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do dito composto e um veículo, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto da fórmula III, ou um sal far- maceuticamente aceitável ou solvato do dito composto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer e/ou agente anticâncer listado acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredientes resultam em efeito tera-pêutico desejado.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas preparações e exemplos a seguir que não deveriam ser interpretados limitar o escopo da descrição. Vias mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evi-dentes àqueles versados na técnica.
Onde dados de RMN forem apresentados, espectros de 1H foram obtidos ou em um Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) ou XL-400 (400 MHz) e são relatados como ppm subscrito de Me4Si com número de prótons, multiplicidades e constantes de acoplamento em Hertz indicados entre parênteses. Onde dados de LC/MS forem apresen-tados, análises foram executadas usando um espectrômetro de massa Ap-plied Biosystem API-100 e coluna de LC de Shimadzu SCL-10A: C18 de pla-tina de Altech, 3 mícrons, 33 mm x 7 mm ID; fluxo de gradiente: 0 min -10% de CH3CN, 5 min- 95% de CH3CN, 7 min -95% de CH3CN, 7,5 min -10% de CH3CN, 9 min - parar. O tempo de retenção e íon de origem observado são dados. Os solventes e reagentes a seguir podem ser referidos por suas abreviações entre parênteses: Cromatografia de camada fina: TLC diclorometano: CH2Cl2 acetato de etila: AcOEt ou EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N ou TEA butoxicarbonila: n-Boc ou Boc espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMN espectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMS espectrometria de massa de resolução alta: HRMS mililitros: ml milimoles: mmol microlitros: μl gramas: g miligramas: mg temperatura ambiente ou ta (ambiente): cerca de 25°C. dimetoxietano: DME EXEMPLOS
Em geral, os compostos descritos nesta invenção podem ser preparados através das vias gerais descritas abaixo no Esquema 1. Trata-mento da ESQUEMA 1
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nitrila de partida com t-butóxido de potássio e formiato de etila dá origem ao intermediário enol 2 que sob tratamento com hidrazina dá o 3-aminopirazol substituído desejado. Condensação dos compostos do tipo 3 com o ceto éster apropriadamente funcionalizado do tipo 5 dá origem às piridonas 6 como mostradas no Esquema 3. Os ceto ésteres usados nesta vis geral ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos como ilustrados no Esquema 2. ESQUEMA 2
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Os cloretos do tipo 9 podem ser preparados mediante tratamento das piridonas 8 com POCl3. Quando R2 for igual a H, substituição nesta posição é possível nos compostos do tipo 9 por halogenação eletrofílica, aci- lação, e várias outras substituições aromáticas eletrofílicas. Introdução da funcionalidade de N7-amino pode ser realizada através de deslocamento do cloreto dos compostos do tipo 9 através da rea- ção com a amina apropriada como mostrada no Esquema 3.
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onde: reflux = refluxo
Condensação dos compostos do tipo 7 com o éster de malonato apropriadamente funcionalizado do tipo 11 dá origem às piridonas 13 como mostradas no Esquema 4.
Os cloretos do tipo 14 podem ser preparados mediante tratamento das piridonas 13 com POCl3. Quando R2 for H, substituição nesta posição é possível em compostos do tipo 9 por halogenação eletrofílica, acila- ção e várias outras substituições aromáticas eletrofílicas.
Incorporação da funcionalidade de N7-amino pode ser realizada através de deslocamento regiosseletivo do cloreto de compostos do tipo 14. Incorporação da funcionalidade de N5-amino por adição de uma amina apropriada em temperatura mais alta. ESQUEMA 4
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onde: reflux = refluxo dioxane = dioxano Alternativamente, condensações do aminopirazóis do tipo 7 com um ceto éster apropriadamente funcionalizado como preparado no Esquema 5, leva aos compostos do tipo 13 como mostrados no Esquema 4. ESQUEMA 5
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Os cloretos do tipo 14 podem ser preparados mediante tratamento das piridonas 13 com POCl3. Quando R2 for igual a H, substituição nesta posição é possível em compostos do tipo 14 por halogenação eletrofí- lica, acilação e várias outras substituições aromáticas eletrofílicas. Incorporação da funcionalidade de N7-amino pode ser realizada através de deslocamento do cloreto de compostos do tipo 15. EXEMPLOS PREPARATIVOS: EXEMPLO PREPARATIVO 1:
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ETAPA A:
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Um procedimento na patente alemã DE 19834047 A1, pág. 19 foi seguido. A uma solução de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol) em THF anidro (40 ml) foi adicionada, a gotas, uma solução de ciclopropilcetonitrila (2,0 g, 0,025 mol) e formiato de etila (4,07 g, 0,055 mol) em THF anidro (4 ml). Um precipitado formou-se imediatamente. Esta mistura foi agitada durante 12 h. Ela foi concentrada sob vácuo e o resíduo agitado com Et2O (50 ml). O resíduo resultante foi decantado e lavado com Et2O (2 x 50 ml) e Et2O removido do resíduo sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em H2O frio (20 ml) e pH ajustado em 4 -5 com 12 N HCl. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4 e concentradas sob vácuo para dar o aldeído como um líquido cor de bronze. ETAPA B:
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O produto do Exemplo Preparativo 1, Etapa A (2,12 g, 0,0195 mol), NH2NH2 • H2O (1,95 g, 0,039 mol) e 1,8 g (0,029 mole) de CH3CO2H glacial (1,8 g, 0,029 mol) foram dissolvidos em EtOH (10 ml). Eles foram re- fluxados durante 6 h e concentrados sob vácuo. O resíduo foi empastado em CH2Cl2 (150 ml) e o pH ajustado em 9 com 1N NaOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo para dar o produto como um sólido laranja céreo. EXEMPLOS PREPARATIVOS 2-4: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 1, apenas substituindo a nitrila mostrada na Coluna 2 da Tabela 2, os compostos na Coluna 3 da Tabela 2 foram preparados: TABELA 2
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EXEMPLO PREPARATIVO 4
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2-Carbometoxiciclopentanona (6,6 ml, 0,05 mol) em THF (15 ml) foi adicionada a gotas a uma suspensão vigorosamente agitada de NaH (60% em óleo mineral, 4 g, 0,1 mol) em THF (100 ml) a 0 -10°C. Quando borbulhamento tiver cessado, a mistura de reação foi tratada na mesma temperatura com ClCOOMe (7,8 ml, 0,1 mol) em THF (15 ml). A suspensão branca-suja resultada foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e 30 minutos sob refluxo. A reação foi monitorada por TLC para desaparecimento do material de partida. A mistura de reação foi extinguida cuidadosamente com água e dividida entre acetato de etila e solução saturada de cloreto de amônio em um funil. Agitada e separada, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. Solventes foram removidos, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea, eluído com 5% e depois 10% de acetato de etila em hexano. 9,4 g de óleo incolor foram obtidos com 94% de rendimento. 1H RMN (CDCl3) 3,90(s, 3H), 3,73(s, 3H), 2,65(m, 4H), 1,98(m, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 5 
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A solução de diisopropilamida de lítio em THF (2,0 N, 0,04 mol) a -65°C, 2,2-dicarbometoxiciclopentanona foi adicionada a gotas (4 g, 0,02 mol) em THF (60 ml). A mistura de reação resultada foi agitada na mesma temperatura antes de adicionar cloroformiato de metila (1,54 ml, 0,02 mol). Mistura de reação agitada durante uma hora e vertida em solução de cloreto de amônio saturado com um pouco de gelo. Esta solução foi extraída três vezes com éter, e as camadas etéreas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Solventes foram removidos a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea, eluído com 30% aumentado para 50% de acetato de etila em hexano. 2,3 g de óleo amarelado foram obtidos com 58% de rendimento. 1H RMN (CDCl3) 3,77(s, 6H), 3,32(t, 1H), 3,60-3,10(m, 4H). EXEMPLO PREPARATIVO 6:
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As reações foram feitas como esboçado em (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531 -4536). Desse modo, a uma solução agitada de dii- sopropilamida de lítio em THF a -65 a -70 C foi adicionado a gotas acetato de etila recentemente destilado. A solução resultante foi agitada durante 30 min e o cloreto de ácido foi adicionado como uma solução em THF. A mistura de reação foi agitada a -65 a -70°C durante 30 min e depois terminada pela adição de 1 N solução de HCl. A mistura de duas fases resultante foi deixada aquecer-se para temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (100 ml) a camada orgânica foi colhida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), e concentradas a vácuo para dar os ceto -ésteres brutos que foram usados nas condensações subseqüen- tes. EXEMPLOS PREPARATIVOS 7-19: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 6 apenas substituindo os cloretos de ácido mostrados na Coluna 2 da Tabela 3, os ceto -ésteres mostrados na Coluna 3 da Tabela 3 foram 5 preparados: TABELA 3
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EXEMPLO PREPARATIVO 20:
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A uma solução do ácido em THF foi adicionado Et3N, seguido 5 por cloroformiato de isobutila de -20 a -30°C. Após a mistura ter sido agitada durante 30 min de -20 a -30°C, cloridrato de trietilamina foi separado por fil-tração sob argônio, e o filtrado foi adicionado à mistura de reação de LDA- EtOAc (preparada como esboçada no Método A) de -65 a -70°C. Após adição de 1 N HCl, seguido por processamento rotineiro da mistura de reação e 10 evaporação dos solventes, o ceto -ésteres brutos foram isolados. O material bruto foi usado nas condensações subseqüentes. EXEMPLOS PREPARATIVOS 21 - 28: Essencialmente pelas mesmas condições expostas no Exemplo Preparativo 20 apenas substituindo o ácido carboxílico mostrado na Coluna 15 2 da Tabela 4, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 4 foram pre- parados: TABELA 4
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EXEMPLO PREPARATIVO 29:
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Uma solução de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07 mmoles) e benzoi- lacetato de etila (4,58 ml, 1,1 eq.) em AcOH (15 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O sólido resultante foi diluído com EtOAc e filtrado para dar um sólido branco (2,04 g, 40% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 30-73: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 29 apenas substituindo o aminopirazol mostrado na Coluna 2 da Tabela 5 e o éster mostrado na Coluna 3 da Tabela 5, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 5 foram preparados: TABELA 5
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EXEMPLO PREPARATIVO 74:
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Benzoilacetato de etila (1,76 ml, 1,1 eq.) e 3-amino-4- cianopirazol (1,0 g, 9,25 mmoles) em AcOH (5,0 ml) e H2O (10 ml) foram 5 aquecidos a refluxo 72 horas. A solução resultante foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo e diluída com EtOAc. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOAc e secado a vácuo (0,47 g, 21% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 75
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Um procedimento na patente US 3.907.799 foi seguido. Sódio (2,3 g, 2 eq.) foi adicionado a EtOH (150 ml) em partes. Quando o sódio foi completamente dissolvido, 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) e malonato de dietila (8,7 g, 1,1 eq.) foram adicionados e a solução resultante aquecida a 15 refluxo durante 3 horas. A suspensão resultante foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtro foi lavado com EtOH (100 ml) e dissolvido em água (250 ml). A solução resultante foi esfriada em um banho de gelo e o pH ajustado em 1-2 com HCl concentrado. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com água (100 ml) e secada sob vácuo para dar um sólido branco (4,75 g, 63% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 76-78: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 75 apenas substituindo o composto mostrado na Coluna 2 da 5 Tabela 6, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 6 são preparados: TABELA 6
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EXEMPLO PREPARATIVO 79:
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Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 29 (1,0 g, 4,73 mmoles) em POCl3 (5 ml) e piridina (0,25 ml) foi agitada em temperatura ambiente 3 dias. A pasta fluida resultante foi diluída com Et2O, filtrada e o resíduo sólido lavado com Et2O. As lavagens de Et2O combinadas foram esfriadas para 0°C e tratadas com gelo. Quando a reação vigorosa cessou, a mistura resultante foi diluída com H2O, separada e a camada aquosa extraída com Et2O. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e NaCl saturado, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para dar um sólido amarelo pálido (0,86 g, 79% de rendimento). LCMS: MH+ = 230. EXEMPLO PREPARATIVO 80-122: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 79, apenas substituindo o composto mostrado na Coluna 2 da 5 Tabela 7, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 7 foram preparados: TABELA 7
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EXEMPLO PREPARATIVO 123
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POCI3 (62 ml) foi esfriado para 5°C sob nitrogênio e dimetilanili- na (11,4 g, 2,8 eq.) e o composto preparado no Exemplo Preparativo 75 5 (4,75 g, 0,032 mol). A mistura de reação foi aquecida para 60°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 30°C e POCh foi sepa-rado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (300 ml) e vertido sobre gelo. Após agitar 15 minutos, o pH da mistura foi ajustado para 7-8 com NaHCO3 sólido. As camadas foram separadas e 10 a camada orgânica foi lavada com H2O (3 x 200 ml), secada em MgSO4, fil-trada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução de 50: 50 CH2Cl2: hexanos como eluente para eluir a dimetil anilina. O eluente foi depois alterado para 75: 25 CH2Cl2: hexanos para eluir o produto desejado (4,58 g, 77% de rendimento). MS: MH+ = 188. EXEMPLOS PREPARATIVOS 124-126 5 Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 123 apenas substituindo o composto na Coluna 2 da Tabela 8, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 8 são preparados: TABELA 8
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EXEMPLO PREPARATIVO 127:
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Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 79 (0,10 g, 0,435 mmol) em CH3CN (3 ml) foi tratado com NBS (0,085 g, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 1 hora e con- 15 centrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 20% de EtOAc-em- hexanos como eluente (0,13 g, 100% de rendimento). LCMS:MH+ = 308. EXEMPLOS PREPARATIVOS 128-164: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 127 apenas substituindo os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 9, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 9 foram prepa-rados: TABELA 9
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EXEMPLO PREPARATIVO 165:
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Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol) em CH3CN (15 ml) foi tratada com NCS (0,18 g, 1,1 eq.) 5 e a solução resultante aquecida a refluxo 4 horas. NCS adicional (0,032 g, 0,2 eq.) adicionado e a solução resultante foi agitada a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia instantânea usando um 20% de EtOAc em solução de hexanos como eluente (0,28 g, 83% de rendimento). LCMS: MH+ = 282. EXEMPLO PREPARATIVO 166-167: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 5 Preparativo 165 apenas substituindo o composto mostrado na Coluna 2 da Tabela 10, o composto mostrado na Coluna 3 da Tabela 10 foi preparado: TABELA 10
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EXEMPLO PREPARATIVO 167.10:
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Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 165 apenas substituindo N-iodossuccinimida, o composto acima foi preparado. EXEMPLO PREPARATIVO 168:
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A uma solução do composto do Exemplo Preparativo 79 (1,0 g, 4,35 mmoles) em DMF (6 ml) foi adicionado POCl3 (1,24 ml, 3,05 eq.) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e o excesso de POCI3 foi extinguido pela adição de gelo. A solução resultante foi neutralizada com 1N NaOH, diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uns 5% de MeOH em solução de CH2Cl2 como eluente (0,95 g, 85% de rendimento). LCMS: MH+ = 258. EXEMPLO PREPARATIVO 169:
Figure img0085
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 168 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 80, o composto acima foi preparado (0,45 g, 40% de rendimen- to). EXEMPLO PREPARATIVO 170:
Figure img0086
A uma solução do produto do Exemplo Preparativo 169 (0,25 g, 0,97 mmol) em THF foi adicionado NaBH4 (0,041 g, 1,1 eq.) e a solução re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinguida pela adição de H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgâni-cos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma mistura 60: 40 hexanos: EtOAc como eluente (0,17 g, 69% de rendimento). MS: MH+ = 260. EXEMPLO PREPARATIVO 171:
Figure img0087
Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 170 (0,12 g, 0,462 mmol), sulfato de dimetila (0,088 ml, 2,0 eq), 50% NaOH (0,26 ml) e Bu4NBr catalítico em CH2Cl2 (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 30% de EtOAc-em- hexanos como eluente (0,062 g, 48% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 172
Figure img0088
A uma solução de PPh3 (4,07 g, 4,0 eq.) e CBr4 (2,57 g, 2,0 eq.) em CH2CI2 (75 ml) a 0°C foi adicionado o composto preparado no Exemplo Preparativo 168 (1,0 g, 3,88 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 20% de EtOAc em hexanos como eluente (1,07 g, 67% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 173:
Figure img0089
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 172 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 169 o composto acima foi preparado (0,5 g, 70% de rendimen- EXEMPLO PREPARATIVO 174:
Figure img0090
O composto preparado no Exemplo Preparativo 127 (3,08 g, 10,0 mmoles), 2,0 M NH3 em 2-propanol (50 ml, 100,0 mmoles), e 37% de NH aquoso (10,0 ml) foi agitado em um vaso de pressão fechado a 50°C durante 1 dia. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado atra-vés de cromatografia instantânea usando 3:1 CH2Cl2:EtOAc como eluente. Sólido amarelo pálido (2,30 g, 80%) foi obtido. LCMS: M+ = 289. EXEMPLOS PREPARATIVOS 175-180: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 174 apenas substituindo o composto mostrado na Coluna 2 da Tabela 11, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 11 foram prepa- 10 rados. TABELA 11
Figure img0091
Figure img0092
EXEMPLO PREPARATIVO 181:
Figure img0093
O composto preparado no Exemplo Preparativo 80 (0,3 g, 1,2 mmol), K2CO3 (0,33 g, 2 eq.) e 4-aminometilpiridina (0,13 ml, 1,1 eq.) foi a- 5 quecido a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para tem-peratura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 5% (10% de NH4OH 10 em MeOH) em CH2Cl2 como eluente (0,051 g, 40% de rendimento). LCMS: MH+ = 320. EXEMPLO PREPARATIVO 182:
Figure img0094
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 15 Preparativo 181 apenas substituindo o composto descrito no Exemplo Pre- parativo 92, o composto acima foi preparado. LCMS: MH+ = 370. EXEMPLO PREPARATIVO 183:
Figure img0095
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 123 (0,25 g, 1,3 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado iPr2NEt (0,47 ml, 2,0 eq.) e 3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 eq.). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente 72 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O 5 e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e NaCl saturado, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uns 5% de MeOH em solução de CH2Cl2 como eluente (0,29 g, 83% de rendi-mento). MS: MH+ = 260. 10 EXEMPLOS PREPARATIVOS 184-187: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 183 apenas substituindo o composto mostrado na Coluna 2 da Tabela 12, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 12 são prepara-dos. 15 TABELA 12
Figure img0096
Figure img0097
EXEMPLO PREPARATIVO 188 E EXEMPLO PREPARATIVO 189:
Figure img0098
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 5 185 (1,18 g, 3,98 mmoles) em THF (35 ml) a -78°C foi adicionado LAH (4,78 ml, 1M em Et2O, 1,0 eq.) a gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 3 horas em cujo tempo LAH adicional (2,0 ml, 1M em Et2O, 0,42 eq.) foi adicionado a gotas. A mistura de reação foi agitada um adicional de 1,25 hora e extinguida pela adição de Na2SO4 saturado (8,5 ml). A mistura de re-ação foi diluída com EtOAC (23 ml), H2O (2 ml) e CH3OH (50 ml). A pasta fluida resultante foi filtrada através de um tampão de Celite. O Celite foi lavado com CH3OH e o filtrado secado com Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma so-lução de CH2Cl2: CH3OH (93: 7) como eluente para render aldeído como o primeiro produto eluente e álcool como o segundo produto eluente. EXEMPLO preparativo 188: (aldeído): 0,4 g, 39% de rendimento. MS: MH+ = 254. EXEMPLO preparativo 189: (álcool): 0,25 g, 24% de rendimento. MS: MH+ = 256. EXEMPLO PREPARATIVO 190:
Figure img0099
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 188 (0,075 g, 0,30 mmol) em THF (2,0 ml) a 0°C foi adicionado CHβMgBr (0,3 ml, 3,0M de solução em Et2O, 3,0 eq.) a gotas. A solução resultante foi agitada a 0°C um adicional de 1,5 hora, aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. CH3MgBr adicional (0,15 ml, 3,0M em Et2O, 1, eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada um adicional de 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e extinguida pela adição de NH4Cl saturado. A solução resultante foi diluída com CH2Cl2 e H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado e secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando um CH2Cl2: CH3OH (90: 10) solução como eluente (0,048 g, 60% de rendimento). MS: MH+ = 270. EXEMPLO PREPARATIVO 191:
Figure img0100
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 190 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 185 e usando excesso MeMgBr (5 eq.), o composto acima foi EXEMPLO PREPARATIVO 192:
Figure img0101
O composto preparado no Exemplo Preparativo 181 (0,29 g, 0,91 mmol), BOC2O (0,22 g, 1,1 eq) e DMAP (0,13 g, 1,1 eq.) em dioxano (10 ml) foi agitado em temperatura ambiente 3 dias. BOC2O adicional (0,10 g, 0,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 4 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaHCO3 saturado (15 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 5% (10% de NH4OH em MeOH) em CH2Cl2 como eluente (0,35 g, 91% de rendimento). LCMS: MH+ = 420. EXEMPLO PREPARATIVO 193:
Figure img0102
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 192 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 183, o composto acima foi preparado. MS: MH+ = 360. EXEMPLO PREPARATIVO 193.10:
Figure img0103
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 192 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 184.1, o composto acima foi preparado. MS: MH+ = 454. EXEMPLO PREPARATIVO 194:
Figure img0104
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 192 apenas substituindo o composto acima preparado no Exem-plo Preparativo 187.11, o composto acima foi preparado (0,223 g, 88% de rendimento). MS: MH+ = 528. EXEMPLO PREPARATIVO 195:
Figure img0105
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 127 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 192, o composto acima foi preparado (0,38 g, 95% de rendimen-to). LCMS: MH+ = 498. EXEMPLO PREPARATIVO 196:
Figure img0106
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 195, apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 193, o composto acima foi preparado (0,3 g, 83% de rendimen-to). MS: MH+ = 438. EXEMPLO PREPARATIVO 197:
Figure img0107
Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 195 (0,15 g, 0,3 mmol), ácido fenilborônico (0,073 g, 2,0 eq.), K3PO4 (0,19 g, 3,0 eq.) e Pd(PPh3)4 (0,017 g, 5 mol%) foi aquecida a refluxo em DME (16 ml) e H2O (4 ml) 7 horas. A solução resultante foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com H2O (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uns 2,5% (10% de NH4OH em MeOH) em solução de CH2Cl2 como eluente (0,16 g, 100% de rendimento). EXEMPLO PREPARATIVO 198:
Figure img0108
A uma solução de 4-aminometilpiridina (1,41 ml, 13,87 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foram adicionados BOC2O (3,3 g, 1,1 eq.) e TEA e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente 2 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução de 5% (10% de NH4OH em MeOH) em CH2Cl2 como eluente para dar um sólido amarelo (2,62 g, 91% de rendimento). LCMS: MH+ = 209. EXEMPLO PREPARATIVO 199:
Figure img0109
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 198 apenas substituindo 3-aminometilpiridina, o composto acima foi preparado como um óleo amarelo (2,66 g, 92% de rendimento). LCMS: MH+ = 209. EXEMPLO PREPARATIVO 200:
Figure img0110
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 198 (0,20 g, 0,96 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0°C foi adicionado m- CPBA (0,17 g, 1,0 eq) e a solução resultante agitada a 0°C 2 horas e armazenada a 4°C durante a noite em cujo tempo a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada 3 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 10% (10% de NH4OH em MeOH) como eluente: LCMS: MH+ = 255. EXEMPLO PREPARATIVO 201:
Figure img0111
Uma solução de oxona (58,6 g) em H2O (250 ml) foi adicionada a gotas ao composto preparado no Exemplo Preparativo 199 (27 g, 0,13 mol) e NaHCO3 (21,8 g, 2,0 eq.) em MeOH (200 ml) e H2O (250 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (500 ml) e filtrada. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combina-dos foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão redu- zida para dar um sólido branco (21,0 g, 72% de rendimento). MS: MH+ = 255. EXEMPLO PREPARATIVO 202:
Figure img0112
O composto preparado no Exemplo Preparativo 200 (0,29 g, 1,29 mmol) foi agitado em temperatura ambiente em 4M HCl em dioxano (0,97 ml) 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e usada sem outra purificação. LCMS: MH+ = 125. EXEMPLO PREPARATIVO 203:
Figure img0113
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 202 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 201, o composto mostrado acima foi preparado. LCMS: MH+ = 125. EXEMPLO PREPARATIVO 204:
Figure img0114
A 4-N-t-Butoxicarbonilaminopiperidina (0,8 g, 4,0 mmoles) em CH2CI2 (10 ml) a 0°C foram adicionados TEA (1,40 ml, 2,5 eq.) e cloreto de benzoil 3-trifluorometila (1,05 g, 1,25 eq.). A solução resultante foi agitada 15 minutos e aquecida para temperatura ambiente e agitada 3 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 5% de Na2CO3 (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para render um sólido amarelo pálido (rendimento bruto quantitativo). EXEMPLO PREPARATIVO 205:
Figure img0115
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 204 (1,0 g, 2,76 mmoles) em CH2CI2 (15 ml) a 0°C foi adicionado TFA (8 ml) e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e temperatura ambiente 1 hora. A mistura de reação foi vertida sobre Na2CO3 (40 g) e H2O (400 ml) adicionado e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2. Os orgâ-nicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução a 20% (7N NH3 em MeOH) em CH2Cl2 co- mo eluente (0,6 g, 82% de rendimento). EXEMPLOS PREPARATIVOS 206:
Figure img0116
ETAPA A: A uma solução de 6-cloronicotinamida (1 g, 6,39 mmoles) em álcool de isoamila (15 ml) em ta foi adicionado Na2CO3 (0,81 g, 7,67 mmoles) seguido por metoxietilamina (0,67 ml, 7,67 mmoles). A mistura foi aquecida para 130°C durante 16 h, esfriada a ta e filtrada através de um filtro de frita de vidro médio. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com Et2O (2 x 10 ml). O sólido bruto foi colocado sob vácuo alto para fornecer 1,2 g (96%) de um sólido de amarelo claro. M+H = 196. ETAPA B: A uma solução de amida (1,2 g, 6,12 mmoles) do Exemplo Pre parativo 206, Etapa A em THF (5 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de BH3-THF (43 ml; 43 mmoles) a gotas por 10 min. A solução resultante foi aquecida a ta e agitada por 14 h. A mistura foi esfriada para 0°C e tratada 5 seqüencialmente com 6M HCl (35 ml), água (30 ml) e MeOH (150 ml). A mistura foi agitada durante 8 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com MeOH, concentrado sob pressão reduzida e colocado sob vácuo alto para fornecer 1,6 g (82%) de um sólido branco como o sal de dicloridrato. M+H (base livre) = 182,0. Este material bruto foi usado no aco- 10 plamento com adutos de 7-Cl. EXEMPLOS PREPARATIVOS 207-211: Essencialmente pelo mesmo procedimento conhecido exposto no Exemplo Preparativo 206 apenas utilizando as aminas mostradas na Coluna 2 da Tabela 13 e as aminas mostradas na Coluna 3 da Tabela 13 foram 15 preparadas: TABELA 13
Figure img0117
EXEMPLO PREPARATIVO 212:
Figure img0118
O composto acima foi preparado conseqüentemente para os mé- todos descritos em WO 91/18904. EXEMPLO PREPARATIVO 213:
Figure img0119
O composto acima foi preparado conseqüentemente para os mé- todos descritos na US 6.180.627 B1. EXEMPLO PREPARATIVO 214:
Figure img0120
A amina conhecida foi preparada como descrita em J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508. EXEMPLO PREPARATIVO 215:
Figure img0121
A amina conhecida foi preparada como descrita em J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733. EXEMPLO PREPARATIVO 216:
Figure img0122
onde: Step = Etapa ETAPA A: Uma solução de aldeído (50 g, 0,41 mol) [WO 0232893] em Me- OH (300 ml) foi esfriada a 0°C e cuidadosamente tratada com NaBH4 (20 g, 0,53 mol em 6 bateladas) mais de 20 minutos. A reação foi depois deixada aquecer para 20°C e agitada durante 4 horas. A mistura foi esfriada nova-mente para 0°C, cuidadosamente extinta com NH4Cl aquoso saturado e concentrada. Cromatografia instantânea (5-10% de 7N de NH3- MeOH/CH2Cl2) forneceu o álcool primário (31 g, 62%) como um sólido de amarelo claro. ETAPA B: Uma pasta fluida de álcool (31 g, 0,25 mol) do Exemplo Prepara-tivo 216, Etapa A em CH2Cl2 (500 ml) foi esfriada para 0°C e lentamente tra-tada com SOCl2 (55 mL, 0,74 mol mais de 30 minutos). A reação foi depois agitada durante a noite a 20°C. O material foi concentrado, fluidizado em pasta em acetona e depois filtrado. O sólido bege resultante foi secado du-rante a noite a vácuo (38,4 g, 52%, sal de HCl). ETAPA C: A um tubo de pressão de 15 ml carregado com uma barra de agitação foi adicionado cloreto (150 mg, 0,83 mmol) do Exemplo Preparativo 216, Etapa B seguido por 7 M de NH3/MeOH (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 48 h em ta onde na mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo claro (0,146 g, 83%). M+H (base livre) = 140. EXEMPLO PREPARATIVO 217:
Figure img0123
O composto acima foi preparado conseqüentemente para os mé-todos descritos em WO 00/26210. EXEMPLO PREPARATIVO 218:
Figure img0124
O composto acima foi preparado conseqüentemente para os mé-todos descritos em WO 99/10325. EXEMPLO PREPARATIVO 219:
Figure img0125
O dicloridrato de amina conhecido foi preparado de acordo com métodos descritos em WO 02/64211. EXEMPLO PREPARATIVO 220:
Figure img0126
O composto acima foi preparado de acordo com métodos descritos em WO 02/64211. EXEMPLO PREPARATIVO 221:
Figure img0127
O álcool primário conhecido foi preparado de acordo com WO 00/37473 e convertido no dicloridrato da amina desejada em maneira análoga que o Exemplo Preparativo 220 de acordo com WO 02/064211. EXEMPLO PREPARATIVO 222:
Figure img0128
onde: Step = Etapa ETAPA A: A uma solução de aldeído (WO 02/32893) (0,46 g, 2,07 mmoles) em MeOH/THF (2 mL/2 ml) a 0°C foi adicionado NaBH4 (94 mg, 2,48 mmoles) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 12 h em ta e diluída com NH4Cl set. aq. (3 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 5 ml), secadas (Na2SO4) e filtradas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 417 mg (90% de rendimento) de um sólido branco. M+H = 225. ETAPA B: O álcool bruto do Exemplo Preparativo 222, etapa A (0,4 g, 1,78 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionado SOCl2 (0,65 ml, 8,91 mmoles) e a mistura foi agitada durante 2 h em ta. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 407 mg (94%) de um sólido de amarelo claro. M+H = 243. O produto bruto foi assumido sem outra purificação. ETAPA C: A uma solução de cloreto bruto do Exemplo Preparativo 222, Etapa B (0,33 g, 1,36 mmol) em um tubo de pressão carregado com 7 m NH3/MeOH (35 ml) e a mistura foi agitada durante 72 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 257 mg (85%) de um semi- sólido amarelo. M+H (base livre) = 224. EXEMPLO PREPARATIVO 223:
Figure img0129
A um frasco de fundo redondo carregado com cloridrato de ami-na (0,24 g, 1,1 mmol) do Exemplo Preparativo 222 e uma barra de agitação foram adicionados 4 N HCl/dioxano (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 12 h em ta, concentrada sob pressão reduzida e triturada com CH2Cl2 (3 x 5 ml). O produto bruto foi filtrado, lavado com Et2O (2 x 5 mL) e secado sob vácuo alto para fornecer 0,19 g (91%) como o sal de dicloridrato. M+H (base livre) = 124. EXEMPLO PREPARATIVO 224:
Figure img0130
Pd(PPh3)4 (0,404 gm, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução desgasificada de ácido 4-cianobenzeno borônico (1,029 g, 7 mmoles) e 2- bromopiridina (1,11 g, 7 mmoles) em 75 ml de acetonitrila. 0,4 M de solução de carbonato de sódio (35 ml) foram adicionados à mistura de reação e a solução resultante foi refluxada a 90°C sob Ar durante 24 horas (progresso da reação foi monitorado por TLC). A mistura de reação foi esfriada e cama-da aquosa foi separada. A camada orgânica contendo o produto e catalisador gasto foi misturada com sílica-gel (15 g) e concentrada à secura. A 4-(2- piridil)-benzonitrila foi isolada através de cromatografia de coluna (0,850 g, 5 68%). LCMS: MH+ = 181; 1H RMN (CDCl3) 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H). EXEMPLOS PREPARATIVOS 225-228: Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo Preparativo 224, apenas substituindo os brometos na coluna 2 da 10 Tabela 14, os compostos na coluna 3 da Tabela 14 foram preparados. TABELA 14
Figure img0131
EXEMPLO PREPARATIVO 229:
Figure img0132
Solução de BH3-THF (1 M, 24 ml, 5 eq) foi adicionada lentamente a uma solução de agitação de 4-(2-piridil)-benzonitrila (0,85 g, 4,72 mmoles) em THF anidro (25 ml) sob Ar, e a solução resultante foi refluxada durante cerca de 12 h. A solução foi esfriada para 0°C usando gelo-água. Metanol (15 ml) foi adicionado a gotas à mistura de reação fria e agitado por 1 h para destruir excesso de BH3, HCl - metanol adicionados (1M, 10 ml) lentamente à mistura de reação e refluxados por 5 h. Concentrada a solução à secura e o resíduo foi dissolvido em 25 ml água e extraído com éter para remover qualquer material não-reagido. A solução aquosa foi neutralizada com carbonato de potássio sólido em pH 10-11. A amina livre, desse modo formada foi extraída com éter, secada em carbonato de potássio (0,45 g, 50%). LCMS: MH+ = 185; 1H RMN (CDCl3) 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H). EXEMPLOS PREPARATIVOS 230-233: Seguindo essencialmente o mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 229, os compostos na coluna 3 da Tabela 15 foram preparados. TABELA 15
Figure img0133
Figure img0134
EXEMPLO PREPARATIVO 234:
Figure img0135
ETAPA A: Uma mistura de 4-fluorobenzonitrila (3 g, 25 mmoles) e sódio de imidazolila (2,48 g, 27,5 mmoles) em DMF (50 ml) foi agitada a 80°C sob Ar por 12 h. Progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com 50 ml de água e agitada. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Extrato de EtOAc combinado foi secado em MgSO4 anidro, concentrado, e a 4-(1-imidazolil)- benzonitrila foi isolada através de cromatografia de coluna (3,6 g, 78%). LCMS: MH+ = 170; 1H RMN (CDCl3) 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (d, 1H) ETAPA B: 4-(1-imidazolil)-benzonitrila (1 g, 5,92 mmoles) foi dissolvida em THF anidro (10 ml) e adicionada a gotas a uma solução de agitação de LAH - THF (1 M em THF, 18 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada sob Ar por 2 h e o progresso foi monitorado por TLC. A mistura foi esfriada para 0°C e extinguida por adição a gotas de uma solução de Na2SO4 saturado - H2O. A mistura foi agitada durante 1 h e filtrada para remover sais de lítio. O filtrado foi secado em MgSO4 anidro e concentrado para obter 4-(1-imidazolil)-benzilamina (0,8 g, 80%). LCMS: MH+ = 174. EXEMPLO PREPARATIVO 235:
Figure img0136
Uma mistura de ácido 4-(5-oxazolil)benzóico (1,0 g, 5,46 mmoles) e Et3N (552 mg, 5,46 mmoles) em 25 ml de THF foi esfriada para 0°C e ClCOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmoles) foi adicionado a gotas. Após a adição ter terminado, a mistura de reação foi agitada durante um adicional de 5 min e depois NH4OH aq (0,63 ml de 28% de solução, 10,46 mmol) foi adicionado. Após agitação durante a noite, o solvente foi evaporado, o resíduo foi levado em água e basificado para pH 9. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e secado em P2O5 em um dessecador a vácuo para fornecer 500 mg (48%) da 4-(5-oxazolil)-benzamida: 1H RMN (DMSO-d6) 8,50 (s, 1H), 8,207,80 (m, 5H). EXEMPLO PREPARATIVO 236:
Figure img0137
Uma suspensão de 4-(5-oxazolil)benzamida (500 mg, 2,657 mmoles) em 10 ml de THF seco foi esfriada para 0°C e 10 ml de 1 M BH3, THF (10,00 mmoles) foi adicionado. Os conteúdos foram refluxados durante a noite e o borano de excesso foi destruído pela adição de gotas de metanol. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com HCl metanólico para decompor o complexo de amino-borano. Após evaporação do metanol, o resíduo foi absorvido em água, basificado para pH 10 e o produto foi extraí- do em DCM. A camada de DCM foi secada (K2CO3) e o solvente foi removido para fornecer 150 mg (32%) de 4-(5-oxazolil)benzilamina: 1H RMN (CD- Cl3) 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,90 (s, 2H). EXEMPLOS PREPARATIVOS 237-239: Essencialmente pelos mesmos procedimentos expostos acima, os compostos na Coluna 2 da Tabela 16 foram reduzidos usando o método indicado na Coluna 3 da Tabela 16 para dar a amina indicada na Coluna 4 da Tabela 16. TABELA 16
Figure img0138
EXEMPLO PREPARATIVO 240:
Figure img0139
Preparado pelo procedimento de literatura (Pedido de Pat. Int. PCT WO 0105783): 1H RMN (CDCl3) 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 2 H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (bs, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 241: 3-(AMINOMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA
Figure img0140
A. 3-( terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)-PIPERIDINO-1-CARBOXAMI-
Figure img0141
3(R/S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (3 g, 14,0 mmo-les) foi dissolvida em diclorometano anidro (50 mL) e trimetilsililisocianato (9,68 g, 11,4 mL, 84,0 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada sob ar- gônio a 25°C por 68 h. Trimetilsililisocianato adicional (4,84 g, 5,7 mL, 42,0 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por um total de 90 h. A mistura foi evaporada à secura e cromatografada em uma coluna de sílica- gel (30x5cm) usando 2% (10% de hidróxido de amônio concentrado em me- tanol)-diclorometano como o eluente para dar 3-(terc-butoxicarbonilami- nometil)piperidina-1-carboxamida (3,05 g, 85%): FABMS: m/z 258,1 (MH+); HRFABMS: m/z 258,1816 (MH+). Calc. para C12H24O3N3: m/z 258,1818; H (CDCI3) 1,22 (1H, m, CH2), 1,42 (9 H, s, -COOC(CH3)3), 1,48 (1H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 1,78 (1H, m, CH), 2,80 (1H, m, CH2), 2,99, 3H, m, CH2), 3,59 (1H, m, CH2), 3,69 (1H, m, CH2), 4,76 (2H, bm, CONH2) e 4,98 ppm (1H, bm, NH); C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1, 47,8; CH: 36,5; C: 79,4, 156,3, 158,5. B. 3-(AMINOMETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA
Figure img0142
3-(terc-ButoxicarboniIaminometiI)piperidina-1-carboxamida (150 mg, 0,583 mmoI) (preparada como descrita no ExempIo Preparativo 241, Etapa A acima) foi dissolvido em metanol (3 mL). 10% de ácido sulfúrico concentrado em 1,4-dioxano (7,9 mL) foram adicionados e a mistura foi agi-tada a 25°C por 1 h. A mistura foi diluída com metanol e resina de BioRad AG1-X8 (formas OH-) foi adicionada até que o pH tornasse básico. A resina foi separada por filtração, lavada com metanol, evaporada à seca e croma- tografada em uma coluna de sílica-gel (15x2cm) usando diclorometano se-guido por 15% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)- diclorometano como o eluente para dar a 3-(aminometil)piperidina-1- carboxamida (80 mg, 87%): FABMS: m/z 158,1 (MH+); HRFABMS: m/z 158,1294 (MH+). Calc. para C7H16N3O: m/z 158,1293; H (CDCl3 + gota CD3OD) 1,20 (1H, m, CH2), 1,48 (1H, m, CH2), 1,60 (1H, m, CH), 1,68 (1H, m, CH2), 1,83 (1H, m, CH2), 2,64 (bm, 2H, -CH2NH2), 2,82 (1H, m, CH2), 3,02 (1H, m, CH2), 2,98 (2H, m, CH2), 3,70 (1H, m, -CH2NH2), 3,78 (1H, m, - CH2NH2) e 5,24 ppm (1H, bs, NH); ÕC (CDCI3 + gota CD3OD) CH2: 24,1, 28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0. EXEMPLO PREPARATIVO 242: 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA
Figure img0143
A. 3-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)-PIPERIDINA-1-CARBOXAMI- DA
Figure img0144
3-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmo-les) foi dissolvida em diclorometano anidro (10 mL) e trimetilsililisocianato (2,96 mL, 21,9 mmoles) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a 25°C por 3,35 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavado com bi-carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (Mg- SO4), filtrada, evaporada à seco e cromatografada em uma coluna de sílica- gel (15x5cm) usando 5% (10% de hidróxido de amônio concentrado em me- tanol)-diclorometano como o eluente para dar 3-(2-terc-butoxicarbonilami- noetil)piperidina-1-carboxamida (417,7 mg, 70%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1979 (MH+). Calc. para C13H26O3: m/z 272,1974; H (CDCl3) 1,16 (1H, m, CH2), 1-30-1,60 (5H, m, CH/CH2), 1,46 (9H, s, - COOC(CH3)3), 1,68 (1H, m, CH2), 1 84 (1H, m, CH2), 2,54 (1H, dd, CH2), 2,73 (1H, m, CH2), 3,08 (1H, m, CH2), 3,42 (1H, m, CH2), 4,02 (1H, m, CH2), 4,10 (1H, m, CH2), 4,84 (1H, m, NH) e 4,96 ppm (2H, bm, CONH2); C (CD- Cl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2. B. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-1 -CARBOXAMIDA
Figure img0145
3-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)piperidina-1-carboxamida (392,7 mg, 1,45 mmoles) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 242, Etapa A acima) foi dissolvida em metanol (7,5 mL) e 10% de ácido sul- fúrico concentrado em 1,4-dioxano (19,5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25°C por 1,25 h. A mistura foi diluída com metanol e resina de BioRad AG1-X8 (forma OH-) foi adicionada até que o pH ficasse básico. A resina foi separada por filtração, lavado com metanol, evaporada à seca e cromatografada em uma coluna de sílica-gel (30x2,5 cm) usando 15% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o e- luente para dar 3-(2-aminoetil)piperidina-1-carboxamida (233 mg, 94%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1444(MH+). Calc. para C8H18N3O requer: m/z 172,1450; H (CDCl3 + 3% CD3OD) 1,14 (1H, m, CH2), 1,40 (2H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH), 1,58 (1H, m, CH2), 1,69 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2), 2,55 (1H, m, CH2), 2,67 (5H, m, CH2/NH2), 2,76 (1H, bm, CH2), 2,84 (1H, m, CH2) e 3,82 ppm (2H, m, CONH2); C (CDCl3 + 3% CD3OD) CH2: 24,8, 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4. EXEMPLO PREPARATIVO 243: 4-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXAMIDA
Figure img0146
A. 4-(2-terc-BUTOXICARBONILAMINOETIL)-PIPERIDINA-1-CARBOXAMI-
Figure img0147
4-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)piperidina (500 mg, 2,19 mmo- les) foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) e trimetilsililisocianato (2,96 mL, 21,9 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada sob argônio a 25°C por 3,25 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bi-carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (Mg- SO4), filtrada, evaporada à secura e cromatografada em uma coluna de síli-ca-gel (15x5cm) usando 5% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar 4-(2-terc-butoxicarbonilami- noetil)piperidina-1-carboxamida (308,2 mg, 52%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1965 (MH+). Calc. para C13H26O3N3: m/z 272,1974; H (CDCI3) 1,20 (2H, m, CH2), 1,47 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH2), 1,75 (2H, m, CH2), 2,82 (2H, m, CH2), 3,19 (2H, m, CH2), 3,96 (2H, m, CH2), 4,64 (2H, m, CH2) e 4,70 ppm (1H, bm, NH); C (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7, 158,1. A. 3-(2-AMINOETIL)PIPERIDINA-1 -CARBOXAMIDA
Figure img0148
4-(2-terc-ButoxicarboniIaminoetiI)piperidina-1-carboxamida (283,3 mg, 1,04 mmoI) (preparada como descrita no ExempIo Preparativo 243, Etapa A acima) foi dissoIvido em metanoI (5,4 mL) e 10% de ácido suI- fúrico concentrado em 1,4-dioxano (14,2 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C por 1,25 h. A mistura foi diluída com metanol e resina de BioRad AG1-X8 (forma OH-) foi adicionado até que o pH fosse básico. A re-sina foi separada por filtração, lavada com metanol, evaporada à secura e cromatografada em uma coluna de sílica-gel (30x2,5cm) usando 15% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o e- luente para dar a 3-(2-aminoetil)piperidina-1-carboxamida (170 mg, 95%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1442. Calc. para C8H18N3O requer: m/z 172,1450; H (CDCl3 + 3% CD3OD) 1,16 (2H, m, CH2), 1,43 (2H, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2H, m, CH2), 2,70-2,85 (8H, m, CH2) e 3,92 ppm (2H, m, CONH2); C (CDCl3 + 3% CD3OD) CH2: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7. EXEMPLO PREPARATIVO 244: 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Figure img0149
A. 3-(BROMOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Figure img0150
3-(Hidroximetil)-1-metilpiperidina (2g, 15,5 mmoles) foi dissolvida em acetonitrila anidra (32 mL) e piridina anidra (2,02 mL, 24,8 mmoles) foi adicionada e a solução foi esfriada para 0°C. Dibromotrifenilfosforano (8,49 g, 20,2 mmoles) foi adicionado a 0°C e a mistura foi deixada aquecer até 25°C e agitada por 94 h. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (30x5cm) usando elução de gradiente com diclorometano, 35% de éter dietílico em diclorometano e 510% de metanol em diclorometano como o eluente para dar 3-(bromometil)- 1-metilpiperidina (3,13 g, 100%): FABMS: m/z 192,1 (MH+); H (CDCl3) 1,52 (1H, m, CH2), 1,99 (2H, m, CH2), 2,43 (1H, m, CH2), 2,75 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, CH), 2,86/2,88 (3H, s, NCH3), 3,42/3,49 (2H, dd, -CH2Br) e 3,56 ppm (2H, m, CH2); C (CDCl3) CH3: 44,3; CH2: 22,1, 26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6. A. 3-(DI-TERC-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)-1 -METILPIPERIDINA
Figure img0151
3-(Bromometil)-1-metilpiperidina (1,5 g, 7,81 mmoles) (do Exem-plo Preparativo 244, Etapa A acima) e di-terc-butiliminodicarboxilato (1,697 g, 7,81 mmoles) foi dissolvido em acetonitrila anidro (25 mL). Carbonato de césio (5,1 g, 15,6 mmoles) e iodeto de lítio (52 mg, 0,391 mmol) foi adiciona-do e a mistura foi agitada a 70°C por 20 h. A mistura foi evaporada à secura e o resíduo foi dividido entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (30x5 cm) usando 3% de metanol em diclorometano como o eluente para dar 3-(di-terc- butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (1,331 g, 52%): FABMS: m/z 329,2 (MH+); HRFABMS: m/z 329,2438 (MH+). Calc. para C17H33N2O4: m/z 329,2440; H (CDCl3) 1,10 (1H, m, CH2), 1,54 (18H, s, -COOC(CH3)3), 1,86 (2H, m, CH2), 2,01 (1H, m, CH2), 2,19 (1H m, CH), 2,34 (2H, bm, CH2), 2,59 (3H, -NCH3), 3,19 (2H, m, CH2) e 3,52/3,52 ppm (2H, -CH2N -); C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH2: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0,153,5, 153,5. A. 3-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Figure img0152
3-(Di-terc-butoxicarbonilamino)-1-metilpiperidina (500 mg, 1,52 mmol) (do Exemplo Preparativo 244, Etapa B acima) foi dissolvida em meta-nol (7,5 mL) e 10% (v/v) de ácido sulfúrico concentrado em 1,4-dioxano (19,75 mL) foram adicionados. A solução foi agitada a 25°C por 0,5 h. Meta-nol (300 mL) foi adicionado, seguido por resina de BioRad AG1-X8 (forma OH-) até que o pH fosse ~10. A resina foi separada por filtração e lavada com metanol (2x200 mL). Os eluatos combinados foram evaporados à secura e o resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (30x2,5 cm) usando 10% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)- diclorometano como o eluente para dar 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (69,2 mg, 35%): FABMS: m/z 129,1 (MH+); HRFABMS: m/z 129,1392 (MH+). Calc. para C7H17N2: m/z 129,1392; H (CDCl3) 0,90 (2H, m, CH2), 1,65 (2H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH2), 2,30 (3H, s, -NCH3), 2,64 (2H, m, CH2), 2,82 (1H, m, -CH2NH2) e 2,92 ppm (1H, m, - CH2NH2); δc (CDCI3) CH3: 46,7; CH2: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9. EXEMPLO PREPARATIVO 245: 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Figure img0153
A. 1-METILISONIPECOTAMIDA
Figure img0154
Isonipecotamida (10 g, 78,0 mmoIes) foi dissoIvida em água des- tiIada (100 mL) e 37% de formaIdeído aquoso (7,6 mL, equivaIente para 2,81 g de HCHO, 93,6 mmoIes) foram adicionados. 10% de Pd-C úmido (8 espá- tuIas) foram adicionados sob argônio e a mistura foi hidrogenada a 25°C e 3,51 kg/cm2 (50 psi) por 43 h. O cataIisador foi separado por fiItração através de CeIite e o úItimo foi Iavado com água e metanoI. Os fiItrados combinados foram evaporados à secura e o resíduo foi cromatografado em uma coIuna de síIica-geI (60x5 cm) usando 8%-10%-20% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanoI)-dicIorometano como o eIuente para dar 1- metiIisonipecotamida (7,15 g, 64%): FABMS: m/z 143,1 (MH+); HRFABMS: m/z 143,1184 (MH+). CaIc. para C7H15N2O: m/z 143,1184; δH (d6-DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH2), 1,76/1,94 (4H, m, CH2), 2,10 (3H, s, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) e 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH2); δC (d6-DMSO) CH3: 41,2; CH2: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7. B. 4-(AMINOMETIL)-1-METILPIPERIDINA
Figure img0155
1-Metilisonipecotamida (6,75 g, 47,5 mmoles) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 245, Etapa A acima) foi dissolvido em THF anidro (350 mL) e a mistura resultante foi adicionada em porções a uma pasta fluida agitada de hidreto de alumínio de lítio (1,8 g, 47,5 mmoles) em THF anidro (100 mL) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min e depois aquecida para 66°C por 25 h sob nitrogênio. Água destilada (1,88 mL) foi adicionada a gotas à mistura agitada a 0°C, seguido por 20% de hidróxido de sódio aquoso (1,42 mL) e depois água destilada (6,75 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com THF e diclorometano. Os filtrados combinados foram evaporados à secura e cromatografados em uma coluna de sílica-gel (30x5 cm) usando 15%-20% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)- diclorometano como o eluente para dar 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (0,678 g, 11%): FABMS: m/z 129,1 (MH+); HRFABMS: m/z 129,1389 (MH+). Calc. para C7H17N2: m/z 129,1392; H (d6-DMSO): 2,08 ppm (3H, s, -NCH3); C (d6-DMSO): CH3: sob picos de DMSO; CH2: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2. EXEMPLO PREPARATIVO 246: 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILA
Figure img0156
A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINO)BENZO-NITRILA
Figure img0157
3-(Bromometil)benzonitrila (5 g, 25,5 mmoles) e di-terc-butilimi- nodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (50 mL) e carbonato de césio (16,62 g, 25,5 mmoles) e iodeto de lítio (170,5 mg, 1,275 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C por 22 h e a reação foi processada como descrita no Exemplo Preparativo 89, Etapa B aci- ma. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (60x5 cm) usando 5% de acetato de etila em hexano como o eluente para dar 3-(di- terc-butoxicarbonilamino)benzonitrila (7,39 g, 87%): FABMS: m/z 333,2 (MH+); HRFABMS: m/z 333,1815 (MH+); Calc. para C18H25N2O4: m/z 333,1814; H (CDCl3) 1,52 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,84 (2H, s, CH2), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,60 (2H, m, Ar-H) e 7,65 ppm (1H, m, Ar-H); C (CDCl3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5. B. 3-(AMINOMETIL)BENZONITRILA
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3-(Di-terc-butoxicarbonilamino)benzonitrila (2 g, 6,0 mmoles) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 246, Etapa A acima) foi dissolvida em metanol (30 mL) e 10% (v/v) (10% de ácido sulfúrico concentrado em 1,4-dioxano) (79 mL) foram adicionados. A solução foi agitada a 25°C por 0,25 h e processada como descrita no Exemplo Preparativo 89, Etapa C acima. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (15x5 cm) usando 3% (10% de hidróxido de amônio concentrado em meta- nol)-diclorometano como o eluente para dar o composto do título (651,4 mg, 82%): FABMS: m/z 133,1 (MH+); HRFABMS: m/z 133,0762 (MH+). Calc. para C8H9N2: m/z 133,0766; ÕH (CDCI3) 2,57 (2H, s, -CH2NH2), 3,92 (2H, s, - CH2NH2), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) e 7,64 ppm (1H, m, Ar-H); ÕC (CDCI3) CH2: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8. EXEMPLO PREPARATIVO 247: 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILA
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A. 3-(Di-terc-BUTOXICARBONILAMINOMETIL)BENZO-NITRILA 
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4-(Bromometil)benzonitrila (5 g, 25,5 mmoles) e di-terc- butiliminodicarboxilato (5,54 g, 25,5 mmoles) foram dissolvidos em THF anidro (50 mL) e carbonato de césio (16,62 g, 25,5 mmoles) e iodeto de lítio (170,5 mg, 1,275 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C por 23 h e a reação foi trabalhada como descrita no Exemplo Preparativo 244, Etapa B acima. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (50x5 cm) usando 5% de acetato de etila em hexano como o eluente para dar 4- (di-terc-butoxicarbonil-aminometil)benzonitrila (7,07 g, 83%): FABMS: m/z 333,2 (MH+); HRFABMS: m/z 333,1816 (MH+). Calc. para C18H25N2O4: m/z 333,1814; H (CDCl3) 1,45 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4,81 (2H, s, CH2), 7,37 (2H, d, Ar-H) e 7,62 ppm (2H, d, Ar-H); C (CDCl3) CH3: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH2: 49,2; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4. B. 4-(AMINOMETIL)BENZONITRILA
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4-(Di-terc-butoxicarbonilaminometil)benzonitrila (2 g, 6,0 mmoles) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 247, Etapa A acima) foi dissolvida em TFA (4 mL) e a solução foi agitada a 25°C por 0,25 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com 1N hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (15x5 cm) usando 3% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)- diclorometano como o eluente para dar 4-(aminometil)benzonitrila (108 mg, 68%): FABMS: m/z 133,1 (MH+); HRFABMS: m/z 133,0764 (MH+). Calc. para C8H9N2: m/z 133,0766; ÕH (CDCI3) 2,04 (2H, s, -CH2NH2), 3,89 (2H, s, - CH2NH2), 7,40 (2H, d, Ar-H) e 7,59 ppm (2H, d, Ar-H); ÕC (CDCI3) CH2: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0. EXEMPLO PREPARATIVO 248
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A uma soIução de (1S,2S)-2-benziIoxicicIopentiI amina (1,5 g, 7,84 mmoIes) em MeOH (50 mI) em ta foram adicionados 10% de Pd/C (50% úmido, 1,0 g) seguido peIa adição em gotas de HCI concentrado (0,7 mI). A mistura foi agitada sob um baIão de H2 por 14 h e o cataIisador foi separado por fiItração através de uma aImofada de CeIite. A aImofada de CeIite foi Iavada com MeOH (2 x 10 mI) e o fiItrado resuItante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,97 g (90%) de um semi-sóIido amareIo; M+H (base Iivre) = 102. EXEMPLOS PREPARATIVOS 249-251: Em uma maneira anáIoga ao ExempIo Preparativo 248, as cicIo- aIquiI aminas benziI-protegidas (CoIuna 2) foram convertidas nos derivados de cIoridrato de aminocicIoaIcanoI desejados (CoIuna 3) como Iistados na TabeIa 17. TABELA 17
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EXEMPLO PREPARATIVO 252:
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A uma solução de éster (preparado de acordo com J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmoles) em THF (8 ml) a 0°C foi adicionado LiAlH4 (0,37 g, 9,74 mmoles) em uma porção. A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 12 h e esfriada para 0°C. A mistura foi tratada se- qüencialmente com H2O (1 ml), 1 M NaOH (1 ml) e H2O (3 ml). CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado à mistura que foi agitada vigorosamente por 30 min. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite que foi lavada generosamente com CH2Cl2 (3 x 5 ml). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,41 g (85%) de um sólido amarelo/laranja. M+H = 142. EXEMPLO PREPARATIVO 253:
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onde: Step = etapa ETAPA A: A uma solução de cloridrato de éster de metila de L-prolina (0,50 g, 3,0 mmoles) em CH2Cl2 (15 ml) a 0°C foi adicionado EtβN (1,1 ml, 7,55 mmoles) seguido por TFAA (0,56 ml, 3,92 mmoles). A mistura foi agitada durante 12 h em ta e 1N HCl (25 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com NaHCO3 aq. sat. (1 x 25 ml), e salmoura (1 x 25 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,72 g (100%) de um óleo amarelo. M+H = 226. O material bruto foi tomado na Eta-pa B sem outra purificação. ETAPA B: A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 253, Etapa A (0,68 g, 3,0 mmoles) em THF (20 ml) a 0°C foi adicionado MeMgI (5,1 ml, 3,0M em Et2O) a gotas por 10 min. A solução resultante foi agitada durante 16 h em ta quando a mistura foi extinguida pela adição de NH4Cl sat. aq. A mistura foi concentrada à secura e o resíduo resultante foi agitado com EtOAc (100 ml) por 45 min e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,68 g (100%) de um óleo amare- lo/laranja. M+H = 226. O material bruto foi tomado na Etapa C sem outra pu-rificação. ETAPA C: A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 253, Etapa B (0,68 g, 3,0 mmoles) em MeOH (5 ml) foi adicionada uma solu-ção de KOH (0,68 g, 12,1 mmoles) em MeOH (5 ml). A mistura foi agitada a refluxo por 12 h e ta por 72 h quando a mistura foi concentrada à secura. O resíduo bruto foi suspenso em EtOAc (50 ml) e agitado vigorosamente por 30 min e filtrado. Este procedimento foi repetido 2X mais e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 128 mg (33%) de um óleo de marrom/laranja. M+H = 130. Este material foi usado sem purificação na etapa de acoplamento subseqüente. EXEMPLO PREPARATIVO 254:
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O aldeído foi preparado de acordo com o procedimento de Gup- ton (J. Heterociclic Chem. (1991), 28, 1281). EXEMPLO PREPARATIVO 255: 
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Usando o aldeído do Exemplo Preparativo 254, o procedimento de Gupton (J. Heterociclic Chem. (1991), 28, 1281) foi empregado para pre-parar o aldeído do título. 5 EXEMPLO PREPARATIVO 256
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O aldeído do título foi preparado de acordo com o procedimento de Raganet. al Synlett (2000), 8, 1172-1174. EXEMPLO PREPARATIVO 257
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A reação de cloridrato de guanidina de ciclopentila conhecida (Org. Lett. (2003), 5, 1369-1372) sob as condições de Ragan (Synlett (2000), 8, 1172-1174) forneceu o aldeído do título. EXEMPLO PREPARATIVO 258
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O composto do título foi preparado de acordo com a literatura conhecida Monatshefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382. EXEMPLOS EXEMPLO 1:
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Uma solução do produto do Exemplo Preparativo 127 (0,27 g, 0,875 mmol), 4-aminometilpiridina (0,12 g, 1,3 eq.) e K2CO3 (0,24 g, 2 eq.) em CH3CN (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente 48 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uns 4% de MeOH em solução de CH2Cl2 como eluente (0,28 g, 93% de rendimento). LCMS: MH+ = 380; pf = >205°C (dec). EXEMPLOS 2-210: Seguindo essencialmente o mesmo procedimento exposto no Exemplo 1 apenas substituindo os cloretos mostrados na Coluna 2 da Tabela 18 e as aminas mostradas na Coluna 3 da Tabela 18, os compostos na Coluna 4 da Tabela 18 foram preparados: TABELA 18
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Dados adicionais para os exemplos seletos dados abaixo. EXEMPLO 23: 1H RMN (CD3OD) δ 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,157,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) EXEMPLO 24: 1H RMN (CDClθ) δ 8,82 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) EXEMPLO 25: 1H RMN (CDClθ) δ 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H) EXEMPLO 26: 1H RMN (CDChj) δ 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) EXEMPLO 27: 1H RMN (CDChj) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2H) EXEMPLO 28: 1H RMN (CDChj) δ 8,86 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 30: 1H RMN (CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 31: 1H RMN (CDChj) δ 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H) EXEMPLO 32: 1H RMN (CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 40:1H RMN (CDChj) δ 8,01 (s, 1H), 7,31 -7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 -6,64 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,62 -6,52 (m, 2H), 6,05 -6,01 (s, 1H), 5,56 - 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 -3,93 (s, 3H), 3,94 -3,86 (s, 3H), 2,79 -2,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,02 -1,66 (m, 6H), 1,43 -1,22 (m, 3H), 1,20 -1,02 (m, 2H) EXEMPLO 45: 1H RMN (CDChj) δ 8,73(d, 2H), 8,54(s, 1H), 7,41(d, 2H), 7,02(br, 1H), 5,90(s, 1H), 4,80(s, 2H), 4,48(q, 2H), 2,75(s, 2H), 1,50(t, 2H), 1,06(s, 9H); EXEMPLO 46: 1H RMN (CDChj) δ 8,79(s, 1H), 8,72(d, 1H), 8,14(s, 1H), 7,84(d, 1H), 7,54-7,33(m, 4H), 6,97(t, 1H), 6,18(s, 1H), 4,79(d, 2H), 2,47(s, 3H) EXEMPLO 108: 1H RMN (CDCfe) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H) EXEMPLO 110: 1H RMN (CDCl3) δ 8,18(t, 1H), 8,03(s, 1H), 7,44(m, 1H), 7,30(t, 1H), 7,17(q, 1H), 6,66(s, 1H), 6,56(br, 1H), 4,28(d, 2H), 2,38(s, 1H) EXEMPLO 111: 1H RMN (CDChj) δ 8,72(br, 1H), 8,59(d, 1H), 8,11(t, 1H), 8,06(s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,42-7,21(m, 3H), 7,07(q, 1H), 6,39(d, 1H), 5,21(q, 1H), 4,16(q, 2H), 3,08(d, 2H), 1,22(t, 3H) EXEMPLO 112: 1H RMN (CDChj) δ 8,22(t, 1H), 8,15(s, 1H), 7,51-7,33(m, 7H), 7,21(q, 1H), 6,82(d, 1H), 6,51(s, 1H), 4,68(q, 1H), 2,18(m, 2H), 1,17(t, 3H) EXEMPLO 113: 1H RMN (CDChj) δ 8,22(t, 1H), 8,14(s, 1H), 7,51-7,33(m, 7H), 7,21(q, 1H), 6,82(d, 1H), 6,51(s, 1H), 4,68(q, 1H), 2,18(m, 2H), 1,17(t, 3H) EXEMPLO 114: 1H RMN (CDChj) δ 8,81(s, 1H), 8,75(d, 1H), 8,21(s, 1H), 7,84(d, 1H), 7,47(q, 1H), 6,96(s, 1H), 6,94(t, 1H), 4,85(d, 2H), 4,60(q, 2H), 1,58(t, 3H) EXEMPLO 115: 1H RMN (CDClβ) δ 8,77(s, 1H), 8,72(d, 1H), 8,14(s, 1H), 7,83(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,44(q, 1H), 7,80(t, 1H), 7,6(d, 1H), 6,18(s, 1H), 4,75(d, 2H), 3,91(s, 3H), 3,81(s, 3H) EXEMPLO 116: 1H RMN (CDCI3) δ 8,67(s, 1H), 8,55(d, 1H), 8,50(s, 1H), 7,92(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,78(t, 1H), 7,10(d, 1H), 6,97(s, 1H), 5,11(s, 2H), 3,77(s, 6H) EXEMPLO 117: 1H RMN (CDCI3) δ 8,38(s, 1H), 8,30(d, 1H), 8,17(s, 1H), 7,52-7,37(m, 6H), 6,97(t, 1H), 6,13(s, 1H), 4,77(d, 2H), 2,50(s, 3H) EXEMPLO 118: 1H RMN (CDChj) δ 8,18(t, 1H), 8,03(s, 1H), 7,44(m, 1H), 7,30(t, 1H), 7,17(q, 1H), 6,66(s, 1H), 6,56(br, 1H), 4,28(d, 2H), 2,38(s, 1H); EXEMPLO 121: 1H RMN (CDChj) δ 8,6 (S, 1H), 8,15 (dt,1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H). EXEMPLO 126: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,42 -7,35 (m, 2H), 7,3 -7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H). EXEMPLO 127: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3 - 7,25 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 - 6,85 (m, 2H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) EXEMPLO 128: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt,1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (s,1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H). EXEMPLO 129: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,85 (s, 3H) EXEMPLO 130: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt,1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3(dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,4 (s,1H), 4,2 (d, 2H), 3,8 (s, 3H). EXEMPLO 131: 1H RMN (CDCl3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 -7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (t, 3H) EXEMPLO 132: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 -7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,05 (m, 2H) 1,2 (t, 3H) EXEMPLO 133: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (dd,2H),2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H) EXEMPLO 134: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,0 (s, 3H) EXEMPLO 135: 1H RMN (d6 de DMSO) δ 9,1 (bs, 2H), 8,4 (s,1H), 8,0 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (bs, 2H) EXEMPLO 136: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s,1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 4,2 (s, 4H) EXEMPLO 137: 1H RMN (CDCfe) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,6 (d, 2H). EXEMPLO 138: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d,1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H) EXEMPLO 139: 1H RMN (CDCle) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,6(s, 1H), 4,6 (m, 4H), 3,2 (t, 2H) EXEMPLO 140: 1H RMN (CDChj) δ 8,45 (s, 1H), 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,4 -7,3 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s,1H), 4,7 (d, 2H) EXEMPLO 141: 1H RMN (CDChj) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45 - 7,1 (m, 7H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H) EXEMPLO 171: 1H RMN (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H). EXEMPLO 172: 1H RMN (CDCfe) δ 8,64 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EXEMPLO 173: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,65 (m, 4H). EXEMPLO 174: 1H RMN (CDChj) d 8,37 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,50 (s, 3H). EXEMPLO 175: 1H RMN (CDCI3) d 8,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62-6,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). EXEMPLO 176: 1H RMN (CDChj) d 8,15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EXEMPLO 177: 1H RMN (CDChj) d 8,20 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,05 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,05-4,90 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H). EXEMPLO 181: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,41 (s, 1H), 8,28 -8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69 -7,60 (d, 1H), 7,62 -7,50 (m, 3H), 7,50 -7,47 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,80 (s, 2H). EXEMPLO 184: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,96 - 8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 -7,61 (dd, 1H), 7,24 -7,20 (dd, 1H), 6,92 -6,84 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,96 -4,89 (d, 2H). EXEMPLO 186: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,96 - 8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 -8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 -7,76 (d, 1H), 7,73 - 7,70 (d, 1H), 7,58 -7,51 (m, 2H), 7,13 -7,08 (dd, 1H), 5,51 (s, 2H). EXEMPLO 195: 1H RMN (CD3OD) δ 8,40(s, 1H), 8,27(d, 1H), 8,03(s, 1H), 7,75-7,50(m, 2H), 6,10(s, 1H), 4,76(s, 2H), 4,05(m, 2H), 3,88(m, 2H), 3,52(m, 1H), 2,33(m, 1H), 2,20(m, 1H). EXEMPLO 196: 1H RMN (CD3OD) δ 8,73(d, 1H), 8,58(q, 1H), 8,12(s, 1H), 8,00(d, 1H), 7,54(q, 1H), 6,19(s, 1H), 4,86(s, 2H), 4,22-4,08(m, 2H), 4,03- 3,93(m, 2H), 3,63(m, 1H), 2,50-2,39(m, 1H), 2,32-2,21(m, 1H). EXEMPLO 197: 1H RMN (CD3OD) δ 8,73(d, 1H), 8,58(q, 1H), 8,12(s, 1H), 8,00(d, 1H), 7,54(q, 1H), 6,19(s, 1H), 4,86(s, 2H), 4,22-4,08(m, 2H), 4,03- 3,93(m, 2H), 3,63(m, 1H), 2,50-2,39(m, 1H), 2,32-2,21(m, 1H). EXEMPLO 199: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,29 (s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 - 6,95 (apx t, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,9 -1,2 (m, 8H), 0,65 (d, 3H). EXEMPLO 200: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01 -2,58 (m, 1H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 2,44 -2,30 (m,1H), 2,20 (s, 3H), 2,09 -1,95 (m, 2H), 1,85 -1,70 (m, 2H), 0,80 -0,76 (d, 3H). EXEMPLO 203: 1H RMN (300 MHz, CDCfe) δ 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,00 -2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,39 (s, 3 h), 2,25 m, 1H), 1,95 -1,70 (m, 3H). EXEMPLO PREPARATIVO 211:
Figure img0221
A uma solução do composto preparado no Exemplo 156 (100 mg, 0,23 mmol) em THF seco (4 ml) foi adicionado LiAlH4 (1,0 M em THF, 0,110 ml, 0,110 mmol) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, aquecida para 25°C, depois LÍAIH4 adicional (1,0 M em THF, 0,400 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 20 min e depois extinguida com MeOH (2,0 ml). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado a- través de cromatografia instantânea usando 10:1 CH2Cl2:MeOH como eluen- te. Sólido branco (46 mg, 49%) foi obtido. LCMS: M+ = 416, Pf = 71-72°C. EXEMPLO 212:
Figure img0222
A uma solução do composto preparado no Exemplo 156 (70 mg, 0,16 mmol) em THF seco (3 ml) foi adicionado MeMgBr (3,0 M em Et2O, 1,10 ml, 3,20 mmolES) sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 45 min e depois extinguida com NH4Cl aquoso saturado (5,0 ml). A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (30 ml) e extraída com CH2Cl2 (3x20 ml). Os extratos foram secados em Na2SO4 e filtrados. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando 20:1 CH2Cl2:MeOH como eluente. Sólido branco (25 mg, 36%) foi obtido. LCMS: M+ = 444, Pf = 76-80°C. EXEMPLO 213:
Figure img0223
DMF anidro (40 ml) foi adicionado sob N2 ao composto preparado no Exemplo Preparativo 174 (2,50 g, 8,65 mmoles) e 60% de NaH em óleo mineral (346 mg, 8,65 mmoles). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, depois N-óxido de 2-cloro-5-clorometilpiridina (1,54 g, 8,65 mmoles) em DMF anidro (20 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 25°C durante 18 h, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando 30:1 CH2Cl2:MeOH como eluente. O sólido assim obtido foi triturado por 50 ml de 1:1 EtOAc: hexano. Sólido amarelo pálido (1,25 g, 34%) foi obtido. LCMS: MH+ = 432, Pf = 224-226°C. EXEMPLOS 214-217: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 213 combinando os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 19 com os compostos na Coluna 3 da Tabela 19, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 19 foram preparados. TABELA 19
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EXEMPLO 218:
Figure img0226
CF3CH2OH (3,0 ml) foi adicionado sob N2 a 60% de NaH em ó- 5 leo mineral (40 mg, 1,0 mmol), a mistura foi agitada durante 20 min, depois o produto preparado no Exemplo 213 (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 20 h, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 20:1 CH2Cl2:MeOH como eluente para render sólido amarelo pálido (35 mg, 61%). LCMS: M2H+ 10 = 496, Pf = 2O8-21O°C. EXEMPLOS 219-225: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 218 combinando os compostos mostrados na Coluna 1 da Tabela 20 com o álcool apropriado, os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 20 foram 5 preparados. TABELA 20
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EXEMPLO 226:
Figure img0229
Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (100 mg, 0,23 mmol) e KOH (95 mg, 1,70 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e H2O (1,5 ml) foi refluxado sob N2 para 20 h, extinguida com ácido acético (0,30 ml), e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em H2O (15 ml), filtrado e o sólido foi lavado com H2O (15 ml) e Et2O (10 ml). Depois foi misturado com CH2Cl2 (2 ml) e Et2O (2 ml) e filtrado. Et2O (5 ml) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi deixada repousar durante a noite. O sólido foi removido através de filtração, lavado com Et2O e depois dissolvido em MeOH (5 ml). A solução foi filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. Sólido branco-sujo (5 mg, 5%) foi obtido. LCMS: M+ = 412, Pf = 206-208°C. EXEMPLO 227:
Figure img0230
Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (129 mg, 0,30 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,165 ml, 1,50 mmol), e diisopropileti- lamina (0,10 ml) em N-metilpirrolidinona anidro (1,0 ml) foi agitada a 100°C durante 24 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 20:1 CH2Cl2: 7N NH3 em MeOH como e- luente para render sólido amarelo pálido (110 mg, 76%). LCMS: M+ = 482, Pf = 76-78°C. EXEMPLOS 228-233: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 227 combinando os compostos mostrados na Coluna 1 da Tabela 21 com a amina apropriada, os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 21 foram preparados. TABELA 21
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Figure img0232
EXEMPLO 234:
Figure img0233
Uma mistura do produto preparado no Exemplo 213 (80 mg, 0,19 mmol) e 2,0 M metilamina em THF foi agitada em um vaso de pressão fechado a 50°C durante 72 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 10:1 CH2Cl2: MeOH como eluente para render sólido amarelo pálido (40 mg, 51%). LCMS: M2H+ = 427, Pf = 217-219°C. EXEMPLO 235:
Figure img0234
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 234, o composto mostrado acima foi preparado. LCMS: M2H+ = 441, Pf = 98-101°C. EXEMPLO 236:
Figure img0235
O composto preparado no Exemplo Preparativo 174 (140 mg, 0,48 mmol) e o aldeído (71 mg, 0,58 mmol) foi agitado em THF anidro (4 ml) a 50°C sob N2, Ti(OiPr)4 (0,574 ml, 1,92 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 50°C 3 h, e esfriada para 25°C. NaBHβCN (181 mg, 2,88 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada durante mais 2 h, depois vertida em 10% de Na2CO3 aquoso (100 ml), e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 15:1 CH2Cl2:MeOH como eluente para render sólido amarelo pálido (40 mg, 21%). LCMS: MH+ = 398, Pf>230°C. EXEMPLOS 237-256: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 236 combinando os compostos mostrados na Coluna 2 e 3 da Tabela 22, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 22 foram preparados. TABELA 22
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
EXEMPLO 257:
Figure img0241
Uma mistura do composto preparado no Exemplo 242 (100 mg, 0,24 mmol), HCl aquoso concentrado (1,0 ml) e ácido acético (2,0 ml) foi agitado a 100°C sob N2 durante 2 h, depois vertida sobre Na2CO3 (15 g), e extraída com 1:1 acetona:CH2Cl2 (3 x 30 ml). Os extratos combinados foram filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cro- 5 matografia instantânea usando 10:1 CH2Cl2:MeOH como eluente para render sólido amarelo pálido (36 mg, 37%). LCMS: M2H+ = 398. EXEMPLOS 258-260: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 257 a partir dos compostos mostrados na Coluna 1 da Tabela 23, os com- 10 postos mostrados na Coluna 2 da Tabela 23 foram preparados. TABELA 23
Figure img0242
Figure img0243
EXEMPLO 261:
Figure img0244
A uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 239 (41 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado 1,0 M de BBr3 (0,30 ml, 0,30 mmol) em CH2Cl2 a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 5 min, depois a 24°C durante 3 h, depois MeOH (2,0 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 5:1:0,1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH concentrado como eluente para render sólido branco (39 mg, 99%). LCMS: M+ = 397, Pf>230°C. EXEMPLO 262:
Figure img0245
Uma mistura do produto preparado no Exemplo 217 (40 mg, 0,077 mmol) e 5,0 M de NaOH aquoso (0,8 ml) em MeOH (3,0 ml) foi reflu- xada sob N2 durante 1 h. NaHCO3 (700 mg) foi adicionado, o solvente eva-porado, e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea u-sando 10:1:0,1 CH2Cl2: MeOH: NH4OH concentrado como eluente para ren-der sólido branco (10 mg, 35%). LCMS: M2H+ = 371, Pf = 237-239°C. EXEMPLOS 263-264: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 262 a partir dos compostos mostrados na Coluna 1 da Tabela 24, os com-postos mostrados na Coluna 2 da Tabela 24 foram preparados. TABELA 24
Figure img0246
EXEMPLO 265:
Figure img0247
TFA (0,5 ml) foi adicionado a uma solução do composto prepa-rado no Exemplo Preparativo 197 (0,08 g, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (2,0 ml) a 0°C e a solução resultante agitada 2,5 horas e armazenada a 4°C durante a noite em cujo tempo TFA adicional (0,5 ml) foi adicionado. A solução resul-tante foi agitada 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi neutralizado com 1N NaOH e extraído com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram se-cados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uns 2,5% (10% de NH4OH em MeOH) em solução de CH2Cl2 como eluente (0,009 g, 15% de rendimento). LCMS: MH+ = 396; pf = 53-54°C. EXEMPLO 266:
Figure img0248
Uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 182 (26 mg, 0,070 mmol) e tiocianato de potássio (13 mg, 0,14 mmol) em MeOH (1 ml) foi esfriada em um banho de água fria. A esta uma solução de bromo foi adicionada (22 mg, 0,14 mmol) em MeOH (0,7 ml) a gotas. A mis-tura de reação resultante foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi sus-penso em uma quantidade pequena de CH2Cl2. O brometo de potássio foi separado por filtração e pH do filtrado foi ajustado para cerca de 7 pela adi- ção de amônia aquosa. Ela foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo residual foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina usando 15% de MeOH em CH2Cl2 como eluente (26 mg, 87% de rendimen-to). 1H RMN (CDCl3) 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H); LCMS: MH+ = 427. EXEMPLO 267:
Figure img0249
Tribrometo de boro (1 M em CH2Cl2, 0,60 ml, 0,60 mmol) foi adi- cionado a gotas a uma solução agitada esfriada em gelo do composto preparado no Exemplo 24 (50 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos, deixada aquecer até temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A mistura foi extinguida pela adição de uma quantidade pequena de água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo (45 mg, 94% de rendimento). 1H RMN (CD3OD) 9,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,006,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,28 (s, 2H); LCMS: MH+ = 396. EXEMPLO 268:
Figure img0250
Uma solução do composto do Exemplo Preparativo 184 (0,05 g, 0,15 mmol), N-metilpiperazina (20 μL, 1,2 eq.) e iPr2Et (52 μL, 2,0 eq.) em dioxano (1 ml) foi aquecida para 70°C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com H2O e NaHCO3 saturado. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2, os orgânicos combinados secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC Preparativa usando uns 5% (10% de NH4OH em MeOH) em solução de CH2Cl2 como eluente (0,028 g, 47% de rendimento). MS: MH+ = 402, pf = 210°C (dec.) EXEMPLOS 269-275: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 268 apenas substituindo a amina na Coluna 2 da Tabela 25 e os cloretos na Coluna 3 da Tabela 25, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 25 são preparados: TABELA 25
Figure img0251
Figure img0252
EXEMPLO 276: ETAPA A:
Figure img0253
Brometo de magnésio de 4-fluorofenila (0,68 ml, 1,2 eq.) foi adicionado ao composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (0,20 g, 0,55 mmol) e PdCl2(dppf)2 (0,037 g, 10 mol%) em THF e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente 72 horas. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NaCl saturado, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando puro EtOAc como eluente (0,15 g, 65% de rendimento). MS: MH+ = 420. ETAPA B:
Figure img0254
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 5 Preparativo 127 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo 276, Etapa A, o composto acima foi preparado (0,17 g, 94% de rendimento). ETAPA C:
Figure img0255
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 10 Preparativo 200 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo 276, Etapa B, o composto acima foi preparado (0,1 g, 100% de rendimento). ETAPA D:
Figure img0256
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 15 265 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo 276, Etapa C, o composto acima foi preparado (0,049 g, 62% de rendimento). MS: MH+ = 414; pf = 110-115°C. EXEMPLO 277: ETAPA A:
Figure img0257
Pd(PPh3)4 (0,065 g, 10 mol%) foi adicionado a iodeto de zinco de 3-cianofenila (2,2 ml, 0,5 M de solução em THF, 2 eq.) e o composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (0,2 g, 0,56 mmol) em DMF (2,0 ml) e a solução resultante aquecida para 80°C g durante 144 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando uma solução de EtOAC pura como eluente (0,07 g, 29% de rendimento). MS: MH+ = 427. ETAPA B À ETAPA D:
Figure img0258
Essencialmente pelos mesmos procedimentos expostos no Exemplo 276, Etapa B à Etapa D, o composto acima foi preparado (0,023 g, 53% de rendimento). MS: MH+ = 421; pf = 230°C (dec.) EXEMPLO 278:
Figure img0259
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 276 apenas substituindo o brometo de ciclopropilmagnésio apropriado na Etapa A, o composto foi preparado. MS: MH+ = 372; pf = 96-98°C. EXEMPLO 279: 
Figure img0260
A reação de acoplamento de zinco catalisada com paládio foi realizada de uma maneira similar ao procedimento descrito em J. Org. Chem. (1999), 453. Uma solução do cloropirazolopirimidina (200 mg, 0,458 mmol), Pd(PPh3)4 (53 mg, 0,046 mmol), e brometo de exo-2-norbonilzinco (0,5 M em THF, 0,95 ml, 0,47 mmol) em DMF (2 ml) foi refluxada a 100°C (temp. de banho de óleo) durante a noite. A mistura de reação foi extinguida com NH4Cl meio-saturado e extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando um 50% de EtOAc em solução de hexanos como eluente. Uma solução do produto N-Boc-protegido obtido (121 mg, 53% de rendimento, LCMS: MH+ = 498) e TFA (1 ml) em CH2Cl2 (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, neutralizado com NaHCO3 saturado e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi se-cada em MgSO4 e concentrada a vácuo (96 mg, 99% de rendimento). LCMS: MH+ = 398; 1H RMN (CDCl3) 8,78 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40-1,00 (m, 11H). EXEMPLOS 280-294: Seguindo essencialmente o mesmo procedimento exposto no Exemplo 279 apenas substituindo os cloretos mostrados na Coluna 2 da Tabela 26 e os reagentes de organozinco mostrados na Coluna 3 da Tabela 26, os compostos na Coluna 4 da Tabela 26 foram preparados: TABELA 26
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Figure img0263
Figure img0264
Dados adicionais para os compostos seletos são mostrados abaixo. EXEMPLO 280: 1H RMN (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). EXEMPLO 281: 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H). EXEMPLO 282: 1H RMN (CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,31 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 2H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H). EXEMPLO 283: 1H RMN (CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 284: 1H RMN (CDCI3) δ 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H), 6,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,09 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H). EXEMPLO 285: 1H RMN (CDCI3) δ 8,56-8,55 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 6H), 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 286: 1H RMN (CDChj) δ 8,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). EXEMPLO 287: 1H RMN (CDChj) δ 8,66 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). EXEMPLO 288: 1H RMN (CDCfe) δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H). EXEMPLO 289: 1H RMN (CDCfe) δ 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EXEMPLO 290: 1H RMN (CDCfe) δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H). EXEMPLO 291: 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H). EXEMPLO 292: 1H RMN (CDCfe) δ 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H). EXEMPLO 293: 1H RMN (CDCfe) δ 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 294: 1H RMN (CDCfe) δ 8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 4H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H). EXEMPLO 295:
Figure img0265
A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (10 mg, 0,26 mmol) em THF anidro (2 ml) a 0°C foi adicionada uma solução do composto preparado no Exemplo 283 a gotas (20 mg, 0,044 mmol) em THF anidro (2 ml). A mistura resultante foi refluxada durante 1 h e agitada em temperatura ambiente durante a noite, neutralizada com ácido sulfúrico diluto e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina usando uns 5% de MeOH em solução de EtOAc como eluente (15 mg, 83% de rendimento). LCMS: MH+ = 410; 1H RMN (CDCl3) 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,31 (m, 5H), 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H). EXEMPLO 296:
Figure img0266
A uma solução do composto N-Boc-protegido preparado no Exemplo 294 (45 mg, 0,085 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) a -50°C foi adicionado m - CPBA (18 mg, 0,10 mmol). Após agitar para 1 h a -50°C mais m- CPBA (4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante um adicional de 2 h, diluída com CH2Cl2 (20 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (20 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina usando uns 2,5% de MeOH em solução de CH2Cl2 como eluente. Uma solução do produto N-Boc-protegido obtido (37 mg, 80% de rendimento, LCMS: MH+ = 542) e TFA (1 ml) em CH2Cl2 (2 ml) foi agitado em temperatura ambi- ente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, neutralizado com NaHCO3 saturado e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina usando uns 5% de MeOH em solução de EtOAc como eluente (26 mg, 89% de rendimento). LCMS: MH+ = 442; 1H RMN (CDCl3) 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H). EXEMPLO 297:
Figure img0267
A uma solução do composto N-Boc-protegido preparada no E-xemplo 294 (56 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (4 ml) a 0°C foi adicionado m - CPBA (42 mg, 0,24 mmol). Após agitar por 2 h em temperatura ambiente mais m-CPBA (13 mg, 0,075 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2Cl2 (20 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (20 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia preparativa de camada fina usando uns 2,5% de MeOH em solu-ção de EtOAc como eluente. Uma solução do produto N-Boc-protegido obtido (29 mg, 49% de rendimento, LCMS: MH+ = 558) e TFA (1 ml) em CH2Cl2 (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, neutra-lizado com NaHCO3 saturado e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi se-cada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina usando uns 2,5% de MeOH em solução de EtOAc como eluente (21 mg, 90% de rendi-mento). LCMS: MH+ = 458; 1H RMN (CDCl3) 8,64 (s, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H). EXEMPLO 298
Figure img0268
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 5 Preparativo 127 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 189, o composto acima foi preparado. MS: MH+ = 334; pf = 170-173°C. EXEMPLOS 299-300: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 10 298 apenas substituindo o composto mostrado na Tabela 27, Coluna 2, os compostos mostrados na Tabela 27, Coluna 3 foram preparados: TABELA 27
Figure img0269
EXEMPLO 301:
Figure img0270
A uma solução do composto preparado no Exemplo Preparativo 186 (0,1 g, 0,21 mmol) em THF (4,0 ml) a -78°C foi adicionado nBuLi (0,57 ml, 2,16M em hexanos, 5,0 eq.) a -78°C. A mistura de reação foi agitada 2 horas a -78°C, extinguida com H2O, aquecida para temperatura ambiente e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC Preparativa usando uma solução de 2,5% (10% de NH4OH em CH3OH) em CH2Cl2 como eluente (0,013 g, 20% de rendimento). MS: MH+ = 326; pf = 71-72°C. EXEMPLO 302:
Figure img0271
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 301 apenas substituindo o composto do Exemplo Preparativo 187, o composto acima foi preparado (0,049 g, 68% de rendimento). MS: MH+ = 344; pf = 69-71°C. EXEMPLO 303:
Figure img0272
A uma solução de aduto de 3-H do Exemplo Preparativo 187 (0,70 g, 2,32 mmoles) em DMF (4,2 ml) a 0°C foi adicionado POCI3 (0,67 ml, 7,2 mmoles) a gotas. A mistura foi agitada durante 14 h em ta, esfriada para 0°C e extinguida por adição de gelo. 1 N NaOH foi adicionado para ajustar o pH em 8 e a mistura foi cuidadosamente extraída com CH2Cl2 (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado de EtOAc para fornecer 0,43 g (56%) de um sólido amarelo. P.f. 181-183°C; M+H = 330. EXEMPLO 304:
Figure img0273
Step = etapa ETAPA A: A uma solução de aldeído (100 mg, 0,30 mmol) do Exemplo 303 em THF (1 ml) a 0°C foi adicionado brometo de magnésio de cicloexila (0,46 ml, 2,0M em Et2O) a gotas por 5 min. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2 h e em ta por 12 h. A mistura foi esfriada para 0°C e tratada com NH4Cl sat. aq (3 ml) e CH2Cl2 (5 ml). As camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml). As camadas orgânicas fo-ram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 5 ml), secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 110 mg (89%) de um semi-sólido amarelo claro. M+H = 414. Este material foi continuado bruto para a Etapa B sem outra purificação. ETAPA B: A uma solução de álcool (53 mg, 0,13 mmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) a 0°C foi adicionado EtβSiH (24 μL, 0,15 mmol) seguido por TFA (24 μL, 0,30 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C e ta durante 2 h quando por-ções adicionais de Et3SiH (24 μL, 0,15 mmol) e TFA (24 μL, 0,30 mmol) fo-ram adicionados e a mistura foi agitada durante 3 h em ta (até completar por TLC). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dividido entre CH2Cl2 (5 ml) e NaHCO3 sat. aq. (2,5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml). As cama-das orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 5 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi 5 purificado através de TLC prep (8 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (22:1) para fornecer 29 mg (56%) de um semi-sólido amarelo. M+H = 398. EXEMPLOS 305-312: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 304, utilizando o aldeído do Exemplo 303 e substituindo os reagentes de 10 Grignard ou de organolítio mostrados na Coluna 2 da Tabela 28, os compos tos na Coluna 3 da Tabela 28 foram preparados: TABELA 28
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
EXEMPLO 313:
Figure img0277
A solução de aldeído (81 mg, 0,25 mmol) do Exemplo 303 em benzeno (2,5 ml) foi adicionado fosforano de trifenila de carboetoximetileno 5 (0,12 g, 0,33 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 h, esfriada para ta e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dilu-ída CH2Cl2 (5 ml), salmoura (2 ml) foi adicionada, e as camadas foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas 10 sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 98 mg (100%) de sólido branco. pf 151-153°C; M+H = 400. EXEMPLO 314:
Figure img0278
A uma mistura de brometo de benziltrifenilfosfônio (0,59 g, 1,37 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado NaH (55 mg, 1,37 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min. O aldeído (0,15 g, 0,46 mmol) do Exemplo 303 foi adicionado em uma porção simples e a mistura foi aquecida a refluxo duran- te 36 h. A mistura foi esfriada para ta e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída CH2Cl2 (5 ml), salmoura (2 ml) foi adicionada, e as cama-das foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 58 mg (32%) de sólido amarelo. pf 138-141°C; M+H = 404. EXEMPLO 315:
Figure img0279
A uma solução de aldeído (0,20 g, 0,60 mmol) do Exemplo 303 em THF (3 ml) foi adicionado Ti (i-OPr)4 (0,36 ml, 1,21 mmol) a gotas seguido por adição de (S) - (-) -2-metil-2-propanossulfinamida (74 mg, 0,61 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 18 h a refluxo, esfriada para ta e ex-tinguida com salmoura (2 ml). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com EtOAc (2 x 2 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 4 ml). As camadas orgâni-cas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 0,21 g (80%) de Preparado na mesma maneira como Exemplo 315 exceto substituindo (R) - (-) -2-metil-2-propanossulfinamida para fornecer 0,25 g (94%) como um sólido amarelo. pf 107-109°C; M+H = 433. EXEMPLO 316:
Figure img0280
Preparado na mesma maneira como Exemplo 315 exceto substituindo (R) - (-) -2-metil-2-propanossulfinamida para fornecer 0,25 g (94%) como um sólido amarelo. pf 107-109ºC; M+H = 433. EXEMPLO 317:
Figure img0281
onde: Step = Etapa ETAPA A: A uma solução de sulfinimina (50 mg, 0,12 mmol) do Exemplo 316 em CH2CI2 (2,5 ml) a -40°C foi adicionado MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) a gotas. A mistura foi agitada durante 5 h a -40°C e agitada em ta durante 12 h. Uma porção adicional de MeMgBr (96 ml, 0,29 mmol) e a mistura foi agitada durante 12 h. NH4Cl sat. aq. (2 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 30 mg (58%) de resíduo bruto. Este material foi tomado na próxima etapa sem purificação. ETAPA B: O material bruto da Etapa A (30 mg, 0,067 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado HCl concentrado (2 ml). A mistura foi agitada em ta durante 12 h e a mistura foi concentrada à secura. O material bruto foi dividido entre CH2Cl2 (3 ml) e NaHCO3 sat. aq. (2 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 3 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6 mg (24%) do composto do título como um sólido de amarelo claro. pf 100-102°C; M + H = 345. EXEMPLO 318:
Figure img0282
A uma solução de aldeído (75 mg, 0,23 mmol) do Exemplo 300 em THF/CH2Cl2 (5 mL/1 mL) em ta foi adicionado MeONH2.HCl (38 mg, 0,46 mmol) seguido pela gotas adição de piridina (46 μL, 0,57 mmol). A mistura foi agitada durante 72 h em ta quando a mistura foi concentrada à secura. O material bruto foi dividido entre CH2Cl2 (3 ml) e NaHCO3 sat. aq. (2 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 3 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (3 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (22:1) para fornecer 90 mg (100%) de luz sólido amarelo. pf 173-175°C; M + H = 359. EXEMPLO 319:
Figure img0283
À solução de aldeído (60 mg, 0,18 mmol) do Exemplo 303 a E- tOH (2,5 ml) foi adicionado oxindol (48 mg, 0,37 mmol) seguido por piperidi- na (3 gotas). A mistura foi aquecida a refluxo durante 14 h e a mistura foi esfriada para ta. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOH frio (2 x 2 ml). O produto foi secado sob vácuo alto para fornecer 81 mg (100%) do composto do título como um sólido laranja/marrom. pf 182-185°C; M+H = 445. EXEMPLO 320:
Figure img0284
A uma solução de 3-H análoga (106 mg, 0,35 mmol) do Exemplo Preparativo 187.10 em AcOH (2 ml) foram adicionados 37% de formaldeído aquoso (1,5 ml; 1,40 mmol) seguido por piperidina (100 μL; 0,37 mmol). A 5 mistura resultante foi agitada em ta durante 24 h e o AcOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (2 ml) e neutralizada com 2 M NaOH até pH = 8. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 7 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 4 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pres- 10 são reduzida para fornecer 96 mg (69%) de um sólido branco-sujo. pf 8890°C; M+H 399. EXEMPLOS 321-322: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 320 apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 29 e empregando 15 o aduto de 3-H do Exemplo Preparativo 187.10, os compostos na Coluna 3 da Tabela 29 foram preparados: TABELA 29
Figure img0285
Figure img0286
EXEMPLO 323:
Figure img0287
A uma solução de 3-H análoga (113 mg, 0,38 mmol) do Exemplo Preparativo 187.10 em CH2Cl2 (5 ml) em ta foi adicionado AlCl3 (215 mg, 5 1,61 mmol) seguido por AcCl (100 ml, 1,40 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 12 h e esfriada para ta. A mistura foi tratada seqüencialmen- te com 3M de HCl (3 ml) seguidos por NaHCO3 sat. aq. (até pH = 8). As ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e 10 concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 68 mg (52%) de sólido branco. pf 220-221°C; M+H = 344. EXEMPLO 324:
Figure img0288
Utilizando o método descrito no Exemplo 323, exceto empre gando cloreto de benzoíla, o composto do título foi preparado em 61% de rendimento como um sólido branco. pf 172-175°C; M+H = 406. EXEMPLO 325:
Figure img0289
A uma solução de cetona (100 mg, 0,29 mmol) do Exemplo 323 em CH2CI2 (2,5 ml) a 0°C foi adicionado MeMgBr (0,35 ml, 3,0M em Et2O) a gotas. A mistura resultante foi agitada durante 18 h em ta e foi extinguida cuidadosamente por adição de NH4Cl sat. aq (2 ml) e CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (10:1) para fornecer 68 mg (52%) de um sólido amarelo. pf 160-162°C; M+H = 360. EXEMPLO 326:
Figure img0290
A uma solução de cetona (84 mg, 0,24 mmol) do Exemplo 323 em MeOH/THF (1:1; 2 ml total) a 0°C foi adicionado NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 18 h em ta quando e porção adicional de NaBH4 (12 mg, 0,30 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 h quando a mistura foi extinguida com gelo seguido por adição de 1M NaOH para ajustar o pH = 9. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (10:1) para fornecer 25 mg (30%) de um sólido amarelo. pf 148-150°C; M+H = 346. EXEMPLO 327:
Figure img0291
Usando o mesmo procedimento como esboçado no Exemplo 326, a cetona (84 mg, 0,21 mmol) foi convertida em 53 mg (62%) como um sólido de amarelo claro. pf 78-80°C; M+H = 408. EXEMPLO 328:
Figure img0292
A uma solução de aduto de 3-H (1,3 g, 4,31 mmoles) do Exem- plo Preparativo 187.10 em CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado o sal de Eschenmo- ser (0,79 g, 4,31 mmoles) seguido pela gotas adição de TFA (0,56 ml, 7,33 mmoles). A mistura foi agitada em ta durante 48 h e diluída com CH2Cl2 (250 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (2 x 125 ml) para fornecer 1,41 h (92%) de um sólido amarelo. pf 231-233°C; M+H = 359. EXEMPLO 329:
Figure img0293
A uma solução de aduto de amina terciária (100 mg, 0,28 mmol) do Exemplo 328 em 50% de aq. DMF (5 ml) em um tubo de pressão foi adi-cionado KCN (0,15 g, 2,32 mmoles). O tubo foi tampado e aquecido para 100°C durante 96 h. A mistura foi esfriada para ta e diluída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 5 ml) e água (1 x 5 ml). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (4 x 1000 μM) eluindo com EtOAc para fornecer 21 mg (30%) de sólido de mar-rom. pf 152-155°C; M+H = 341. EXEMPLO 330:
Figure img0294
A uma solução de álcool (45 mg, 0,14 mmol) do Exemplo 17.10 em CH2CI2 (0,7 ml) a 0°C foi adicionado EtβSiH (26 μL, 0,16 mmol) seguido por TFA (25 μL, 0,33 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 0°C e ta du-rante 2 h quando porções adicionais de Et3SiH (26 μL, 0,16 mmol) e TFA (25 μL, 0,33 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada durante 4 h em ta (até completar por TLC). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dividido entre CH2Cl2 (3 ml) e NaHCO3 sat. aq. (1,5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 5 ml), secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de TLC prep (4 x 1000 mM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 21 mg (48%) de um sólido amarelo. pf 146-148°C; M+H = 316. EXEMPLO 331:
Figure img0295
A uma solução de aduto de 3-H (90 mg, 0,30 mmol) do Exemplo Preparativo 187.10 em H2SO4 concentrado (2 ml) a 0°C foi adicionado HNO3 defumado (30 μL, 0,72 mmol) a gotas. A mistura resultante foi agitada duran-te 1 h a 0°C quando gelo (~1 g) foi adicionado à mistura. O precipitado resul-tante foi colhido e lavado com água (2 x 2 ml) e CH2Cl2 (2 x 2 ml). O produto bruto foi secado sob vácuo alto para fornecer 67 mg (60%) do sal de monos- sulfato como um sólido amarelo/laranja. pf 250°C; M+H (base livre) = 392. EXEMPLO 332: ETAPA A:
Figure img0296
A uma solução de aldeído (0,10 g, 0,39 mmol) do Exemplo Pre-parativo 168 em THF (2,5 ml) a 0°C foi adicionado CF3TMS (64 ml, 0,43 mmol) seguido por CsF (10 mg). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C e 2 h em ta. 1M de HCl (5 ml) foi adicionado e a mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 10 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 10 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 127 mg (99%) de um semi-sólido amarelo. M+H = 328. O produto bruto foi continuado sem outra purificação. ETAPA B:
Figure img0297
Utilizando o procedimento geral exposto no Exemplo 1, o aduto de 7-Cl (127 mg, 0,39 mmol) do Exemplo 332, Etapa A foi reagido com 3- (aminometil)piridina (73 μL, 0,43 mmol) para fornecer 80 mg (51%) do com-posto do título como um sólido de amarelo claro. pf 68-72°C; M+H = 400. EXEMPLO 333:
Figure img0298
A uma solução de anilina (200 mg, 0,69 mmol) do Exemplo Pre-parativo 174 em THF (6 ml) em ta foi adicionado aldeído (114 mg, 0,83 mmol) do Exemplo Preparativo 256 seguido pela gotas adição de Ti(i-OPr)4 (0,82 ml, 2,77 mmoles). A mistura foi agitada a refluxo durante 4 h e esfriada para ta. NaCNBH3 (347 mg, 5,53 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agi-tada durante 2 h em ta. A mistura foi esfriada para 0°C, tratada com 1M de NaOH (4 ml) e salmoura (1 ml) e agitada por 30 min. A mistura foi extraída 5 com CH2Cl2 (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 7 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (placas de 8 x 1000 μM) eluin- do com CH2Cl2/MeOH (25:1) para fornecer 89 mg (31%) do composto do 10 título como um sólido amarelo. pf 210-213°C; M+H = 411. EXEMPLOS 334-337: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 333 apenas utilizando as anilinas mostradas na Coluna 2 da Tabela 30 e os aldeídos mostrados na Coluna 3 da Tabela 30, os compostos na Coluna 4 15 da Tabela 30 foram preparados: TABELA 30
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Figure img0300
EXEMPLO 338:
Figure img0301
onde: Step = Etapa ETAPA A: Reação de anilina (0,20 g, 0,69 mmol) com aldeído (0,13 g, 0,83 mmol) sob as condições de reação descritas no Exemplo 333 rendeu 70 mg (23%) de derivado de tiometila como um sólido amarelo. M+H = 428. ETAPA B: A uma solução de derivado de tiometila (60 mg, 0,14 mmol) do Exemplo 338, Etapa A em dioxano (2 ml) foi adicionado Boc2O (61 mg, 0,28 mmol) seguido por DMAP (21 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada durante 14 h em ta e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (placas de 6 x 1000 μM) eluindo com hexanos/EtOAc (4:1) para fornecer 61 mg (83%) do composto do título como um sólido amarelo. M+H = 528. ETAPA C: A uma solução de derivado de tiometila do Exemplo 338, Etapa B (41 mg, 0,078 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado MCPBA (33 mg, 0,19 mmol) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 3 h em ta e a mistura diluída com CH2Cl2 (5 ml) e NaHCO3 sat. aq. (2,5 ml). As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 5 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 40 mg (92%) do aduto de sulfona como um sólido de amarelo claro. M+H = 560. ETAPA D: A um frasco carregado com sulfona do Exemplo 338, Etapa C (75 mg, 0,13 mmol) e uma barra de agitação foi adicionada morfolina (2 ml; 22 mmoles). A mistura foi aquecida a refluxo durante 12 h, esfriada para ta e concentrada à secura sob vácuo alto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (placas de 6 x 1000 μM) eluin- do com CH2Cl2/MeOH (40:1) para fornecer 41 mg (68%) do composto do título como um sólido amarelo. pf 209-210°C; M+H = 466. EXEMPLO 339:
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O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 338 exceto usando amina de benzila para fornecer 12 mg (70%) de um sólido branco. pf 194-196; M+H = 487. EXEMPLO 340:
Figure img0303
onde: Step = Etapa ETAPA A: A uma solução de aduto de 5-cloro (0,15 g, 0,34 mmol) em dio- xano/DIPEA (2,5 mL/1,0 mL) em ta foi adicionada ciclopentilamina (0,041 μL, 0,41 mmol) a gotas. A solução resultante foi agitada a refluxo durante 16 h, esfriada a ta e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (25:1) para fornecer 148 mg (89%) de um óleo amarelo. M+H = 489. ETAPA B: REMOÇÃO DO GRUPO DE PROTEÇÃO DE T-BUTOXICAR- BONILA COM TFA A uma solução do composto preparado no Exemplo 340, Etapa A (135 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) em ta foi adicionado TFA (0,54 ml, 7,0 mmoles) a gotas. A solução resultante foi agitada durante 18 h em ta e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi redissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com NaH- CO3 sat. aq. (2 x 2 ml) e salmoura (1 x 2 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (8 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 105 mg (97%) de sólido branco. pf 120-122°C; M+H = 389. EXEMPLO 341:
Figure img0304
onde: Step = Etapa ETAPA A: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 340 apenas substituindo a amina apropriada, o composto acima foi preparado. MS: MH+ = 431. ETAPA B: REMOÇÃO PARA GRUPO DE PROTEÇÃO DE T-BUTOXICAR- BONILA COM KOH 
Figure img0305
A uma mistura do composto preparado no Exemplo 341, Etapa A (0,14 g, 0,26 mmol) em EtOH: H2O (3 ml, 2: 1) foi adicionado KOH (0,29 g, 20 eq.) em uma porção. A solução resultante foi agitada a refluxo 14 horas, esfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2 (5 ml) e diluído com NaHCO3 saturado (2 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com CH2Cl2 (2 x 4 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (8 x 1000 μM) eluindo com 5% de MeOH em solução de CH2Cl2 (0,066 g, 59% de rendimento). MS: MH+ = 432; pf = 219-221°C. EXEMPLOS 342-397: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 340 apenas substituindo os cloretos na Coluna 2 da Tabela 31 e removendo o grupo de proteção de t-butoxicarbonila pelo método mostrado na Coluna 3 da Tabela 31, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 31 foram preparados. TABELA 31
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Dados adicionais para exemplo seleto mostrados abaixo: EXEMPLO 392: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H). EXEMPLO 393: 1H RMN (CDCfe) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 5,1 Hz, 3H). EXEMPLO 394: 1H RMN (CDCfe) δ 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,51 (m, 2H). EXEMPLO 395: 1H RMN (CDCfe) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,59-1,36 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 396: 1H RMN (CDCfe) δ 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,571,34 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 397: 1H RMN (CDCfe) δ 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 4H). EXEMPLOS 398-416: Essencialmente pelas mesmas condições expostas no Exemplo 341, Etapas A e B apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 193.10, os compostos na Coluna 4 da Tabela 32 foram prepara-dos. TABELA 32
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Dados adicionais para os exemplos seletos mostrados abaixo: EXEMPLO 414: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,34 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). 5 EXEMPLO 403: 1H RMN (DMSO-d6+CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 404: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 10 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EXEMPLOS 417-421: Pelo procedimento exposto em Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 928-938, utilizando os nucleófilos de oxigênio ou de enxofre mostrados na Coluna 2 como descritos da Tabela 33 e empregando o método de clivagem 5 listado na Coluna 3 da Tabela 33, os compostos na Coluna 4 da Tabela 33 foram preparados: TABELA 33
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EXEMPLO 422:
Figure img0325
A uma solução do composto de amino (18 mg, 0,043 mmol) do Exemplo 373 em CH2Cl2 (1 ml) em ta foi adicionado DIPEA (10 μL, 0,056 mmol) seguido por MeSO2Cl (4 ml, 0,052 mmol). A mistura foi agitada em ta durante 12 h e diluída com CH2Cl2 (2 ml) e NaHCO3 sat. aq. (2 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com salmoura (1 x 2 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de cromatografia preparativa de camada fina (4 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 16 mg (75%) de sólido branco. pf 152-154°C; M+H = 495. EXEMPLOS 423-424: Utilizando o procedimento esboçado no Exemplo 422, os compostos de amino (Coluna 2) foram convertidos nos metilsulfonamidas correspondentes (Coluna 3) na Tabela 34. TABELA 34
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EXEMPLO 425: ETAPA A:
Figure img0327
Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 194 (132 mg, 0,25 mmol), tributilvinilestanho (95 mg, 0,30 mmol) e tetra- quis(trifenilfosfina) paládio (29 mg, 0,025 mmol) em dioxano anidro (5 ml) foi refluxado sob N2 por 24 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 2:1 CH2Cl2:EtOAc como eluen- te para render sólido céreo amarelo (53 mg, 50%). LCMS: MH+ = 428. ETAPA B:
Figure img0328
Uma mistura do composto preparado no Exemplo 425, Etapa A (50 mg, 0,12 mmol) e KOH (100 mg, 1,80 mmol) em etanol (3 ml) e H2O (0,6 ml) foi agitada a 70°C sob N2 por 24 h. NaHCO3 (1,0 g), Na2SO4 (2,0 g) e CH2Cl2 (20 ml) foram adicionados, a mistura foi agitada e depois filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 20:1:0,1 CH2Cl2:MeOH:concentradoNH4OH como eluen- te para render sólido céreo amarelo (17 mg, 45%). LCMS: MH+ = 328, Pf = 48-51°C. EXEMPLO 426: ETAPA A:
Figure img0329
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 425, Etapa A apenas usando tributilmetiletinilestanho, o composto mostrado acima foi preparado. ETAPA B:
Figure img0330
Uma mistura do composto preparado no Exemplo 426, Etapa A (150 mg, 0,34 mmol) e PtO2 (30 mg, 0,13 mmol) em ácido acético glacial (5 ml) foi agitada sob 1 atmosfera de H2 por 20 h. A mistura foi filtrada, PtO2 fresco (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob 1 at- mosfera de H2 por 2,5 h. A mistura foi vertida sobre Na2CO3 (20 g) e H2O (200 ml) e extraída com CH2Cl2 (4x20 ml). Os extratos combinados foram secados em Na2SO4 e filtrados. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 1:1 CH2Cl2:EtOAc como eluente para render sólido céreo amarelo (68 mg, 45%). ETAPA C:
Figure img0331
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 425, Etapa B apenas substituindo o composto preparado no Exemplo 426, Etapa B, o composto mostrado acima foi preparado, MS: MH+ = 344, Pf = 110-112°C. EXEMPLO 427:
Figure img0332
Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietil(trifluorometil)silano (666 mg, 3,60 mmoles), fluoreto de potássio (210 mg, 3,60 mmoles) e Cul (850 mg, 4,46 mmoles) em DMF anidro (4 ml) foi agitada em um recipiente de pressão fechado a 80°C durante 72 h. CH2Cl2 (80 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de Celite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de croma- tografia instantânea usando 2:1 CH2Cl2: EtOAc como eluente para render sólido céreo laranja pálido (70 mg, 15%). LCMS: M+ = 470. ETAPA B:
Figure img0333
TFA (0,70 ml) foi adicionado a 0°C sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 427, Etapa A (70 mg, 0,15 mmol), em CH2CI2 anidro (3 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min, depois a 25°C durante 2 h. Foi vertida em 10% de Na2COβ aquoso (50 ml), extraída com CH2Cl2 (3x15 ml), secada em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando EtOAc como eluente para render sólido branco-sujo (40 mg, 73%). LCMS: M+ = 370, Pf = 156-158°C. EXEMPLO 428: ETAPA A:
Figure img0334
Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 193 (100 mg, 0,28 mmol), tetraciclopropilestanho (91 mg, 0,32 mmol), Pd2dba3 (8,0 mg, 0,009 mmol) e Pd(Pt-Bu3)2 (9,0 mg, 0,017 mmol) em dioxano anidro (3 ml) foi refluxado sob N2 por 27 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 1:1 CH2Cl2:EtOAc como eluente para render sólido céreo incolor (38 mg, 38%). LCMS: MH+ = 366. ETAPA B:
Figure img0335
Uma mistura do composto preparado no Exemplo 428, Etapa A (36 mg, 0,10 mmol) e KOH (300 mg, 5,40 mmoles) em etanol (3 ml), 1,2- dimetoxietano (3,0 mL) e H2O (0,8 ml) foi refluxado sob N2 para 4 h. Foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), extraída com CH2Cl2 (5x10 ml), secada em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando 30:1 EtOAc:MeOH como eluente para render incolor céreo (18 mg, 69%). LCMS: MH+ = 266. ETAPA C:
Figure img0336
N-bromossuccinimida (12 mg, 0,068 mmol) em CH3CN anidro (2 ml) foi adicionada sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 428, Etapa B (18 mg, 0,068 mmol), em CH3CN anidro (2 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando EtOAc como eluente para render 5 mg (17%) do composto de dibromo (sólido branco, LCMS: MH+ = 370, pf = 150-152°C) e 8 mg (34%) do composto de monobromo (sólido incolor, LCMS: M+ = 344, pf = 196-198°C). EXEMPLO 429: ETAPA A:
Figure img0337
1,3-propanossultam (72 mg, 0,60 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi adicionado sob N2 a 60% de NaH em óleo mineral (36 mg, 0,90 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min, depois o composto preparado no Exemplo Preparativo 196 (200 mg, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100°C durante 30 min, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea usando EtOAc como eluente para render sólido incolor (150 mg, 63%). LCMS: M+ = 523. ETAPA B:
Figure img0338
TFA (1,5 ml) foi adicionado a 0°C sob N2 a uma solução agitada do composto preparado no Exemplo Preparativo 196 (140 mg, 0,27 mmol), em CH2CI2 anidro (5 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min, depois a 25°C durante 2 h. Foi vertida sobre Na2CO3 (10 g), extraída com CH2CI2 (3x50 ml) e filtrada. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia instantânea usando 40:1 EtOAc:MeOH como eluente para render sólido branco (32 mg, 28%). LCMS: M+ = 423, Pf = 218-220°C. EXEMPLO 430:
Figure img0339
Onde: R2 = H ou Cl 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina (1 equivalente) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129), ou 3-Bromo- 7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1 equivalente) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 127), R1NH2 (1,2 equivalente) e diisopropil eti- lamina (2 equivalentes) foram dissolvidos em 1,4-dioxano anidro e a mistura foi aquecida para 75°C durante o tempo dado na Tabela 97. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica- gel como descrito na Tabela 97, para dar o composto do título. Usando os reagentes apropriados e essencialmente o mesmo procedimento como descrito acima, os produtos dos Exemplos 431 a 438 foram preparados. Variações nas condições de reação são observadas na Tabela 35. TABELA 35
Figure img0340
Figure img0341
Dados físicos adicionais para os compostos são dados abaixo: EXEMPLO 431: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5- a]pirimidina (110 mg, 0,318 mmoles) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129); 3-(aminometil)piperidina-1-carboxamida (60 mg, 0,382 5 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 241 acima); diiso- propil etilamina (0,111 mL, 0,636 mmol); 1,4-dioxano anidro (2,5 mL). Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 463,0628 (MH+). Calc. para C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649: H (CDCl3) 1,38 (1H, m, CH2), 1,52 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH), 1,93 (1H, m, CH2), 2,02 (1H, m, CH2), 2,98 (1H, m, CH2), 3,06 (1H, m, 10 CH2), 3,37 (2H, m, CH2), 3,58 (1H, m, CH2), 3,82 (1H, m, CH2), 4,87 (2H, bm, CONH2), 6,28 (1H, s, H6), 7,02 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) e 8,00 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9: C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4. EXEMPLO 432: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (500 mg, 1,62 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 127); 3-(aminometil)piperidina-1-carboxamida (306 mg, 1,944 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 241 acima); diisopropil etilamina (0,566 mL, 3,24 mmoles); 1,4-dioxano anidro (13 mL). Propriedades físicas: HRFABMS: m/z 429,1031 (MH+). Calc. para C19H22N6OBr: m/z 429,1038; H (CDCl3) 1,44 (1H, m, CH2), 1,59 (1H, m, CH2), 1,79 (1H, m, CH), 2,01 (1H, m, CH2), 2,08 (1H, m, CH2), 3,03 (1H, m, CH2), 3,13 (1H, m, CH2), 3,39 (1H, m, CH2), 3,47 (1H, m, CH2), 3,63 (1H, m, CH2), 3,90 (1H, m, CH2), 4,88 (2H, bm, CONH2), 6,40 (1H, s, H6), 6,90 (1H, m, NH), 7,53 (2H, m, Ar-H), 8,02 (1H, s, H2) e 8,12 (1H, m, Ar-H); C (CDCl3) CH2: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5. EXEMPLO 433: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5- a]pirimidina (347 mg, 1,01 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Pre-parativo 129); 3-(aminoetil)piperidina-1-carboxamida (208 mg, 1,21 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 242 acima); diisopropil etilamina (0,393 mL, 2,02 mmoles); 1,4-dioxano anidro (9 mL). Propriedades físicas: H (CDCl3) 1,24 (1H, m, CH2), 1,55 (1H, m, CH), 1,72 (4H, m, CH2), 1,93 (1H, m, CH2), 2,69 (1H, m, CH2), 2,94 (1H, m, CH2), 3,55 (2H, m, CH2), 3,73 (1H, m, CH2), 3,98 (1H, m, CH2), 4,83 (2H, bm, CONH2), 6,55 (1H, s, H6), 6,78 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3, 49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1. EXEMPLO 434: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5- a]pirimidina (275 mg, 0,803 mmol) (preparado como descrito no Exemplo Preparativo 129); 4-(aminoetil)piperidina-1-carboxamida (165 mg, 0,963 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 243 acima); diiso- propil etilamina (0,311 ml, 0,963 mmol); 1,4-dioxano anidro (7,2 mL). Propri-edades físicas: H (d6-DMSO) 1,00 (2H, m, CH2), 1,50 (1H, m, CH), 1,59 (2H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 2,60 (2H, m, CH2), 3,48 (2H, m, CH2), 3,70 (2H, m, CH2), 5,84 (2H, bs, CONH2), 6,43 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,30 (1H, s, H2) e 8,36 ppm (1H, m, NH); C (d6-DMSO) CH2: 31,5, 31,5, 34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8. EXEMPLO 435: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (174 mg, 0,507 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129) e 3-(aminometil)-1-metilpiperidina (65 mg, 0,507 mmol) (preparada co-mo descrita no Exemplo Preparativo 244 acima); diisopropil etilamina (0,178 mL, 1,014 mmol); 1,4-dioxano anidro (2,5 mL). Propriedades físicas: HR- FABMS: m/z 434,0742 (MH+). Calc. para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; H (CDCl3) 1,18 (1H, m, CH2), 1,68 (1H, m, CH2), 1,80 (1H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH2), 1,96 (1H, m, CH), 2,14 (2H, m, CH2), 2,32 (3H, s, NCH3), 2,75 (1H, m, CH2), 2,29 (1H, m, CH2), 3,42 (2H, m, -NHCH2CH), 6,36 (1H, s, H6), 6,64 (1H, bm, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 46,6; CH2: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6; CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2. EXEMPLO 436: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (111,4 mg, 0,325 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129); 4-(aminometil)-1-metilpiperidina (50 mg, 0,39 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 245 acima); diisopropil etilamina (0,1135 mL, 0,65 mmol); 1,4-dioxano anidro (1,5 mL). Dados físicos: HRFABMS: m/z 434,0735 (MH+). Calc. para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; H (CDCl3) 1,42 (2H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH), 1,82 (2H, m, CH2), 1,93 (2H, m, CH2), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,89 (2H, m, CH2), 3,34 (2H, m, -NHCH2CH), 6,31 (1H, s, H6), 6,46 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) e 8,00 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 46,4; CH2: 30,2, 30,2, 48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1. EXEMPLO 437: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (191 mg, 0,557 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129); 3-(aminometil)benzonitrila (88,3 mg, 0,668 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 246 acima); diisopropil etilamina (0,192 mL, 1,114 mmol); 1,4-dioxano anidro (4,5 mL). Dados físicos: HRFABMS: m/z 438,0125 (MH+). Calc. para C19H12N5BrCl: m/z 438,0121; H (CDCl3) 4,76 (2H, d, -CH2NH-), 6,32 (1H, s, H6), 7,00 (1H, m, -CH2NH-), 7,40 (2H, m, Ar- H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,67 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130,2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83,8, 113,4, 118,3, 132,0, 137,8, 138,3, 145,6, 145,9, 158,0. EXEMPLO 438: Reagentes: 3-Bromo-7-cloro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (233,5 mg, 0,681 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129); 4-(aminometil)benzonitrila (108 mg, 0,817 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 247 acima); diisopropil etilamina (0,235 mL, 1,362 mmol); 1,4-dioxano anidro (5,3 mL). Dados físicos: HRFABMS: m/z 438,0117 (MH+) Calc. para C20H14N5BrCl: m/z 438,0121; H (CDCl3) 4,80 (2H, d, CH2), 6,30 (1H, s, H6), 7,01 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,70 (2H, m, Ar-H), 7,72 (2H, m, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; C: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0. EXEMPLO 439:
Figure img0342
3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,146 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129) foi dis-solvida em 1,4-dioxano anidro (5 mL) em um tubo de reação em carrossel de GeneVac Technologies. Resina de PS-diisopropil etilamina (161 mg, 0,5828 mmol) foi adicionada a cada tubo. Uma solução de 1M recentemente prepa- rada da amina apropriada R1NH2 em 1,4-dioxano anidro (0,2185 mL, 0,2185 mmol) foi adicionada a cada tubo e os tubos foram vedados e aquecido para 70°C por 78 h com agitação magnética no bloco de reação. Cada tubo foi filtrado e a resina foi lavada com 1,4-dioxano anidro e depois diclorometano. Os filtrados individuais combinados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um re-dissolvidos em 1,4-dioxano anidro (5 mL) e colocados em tubos de reação de GeneVac. Em cada tubo foi adicionada resina de PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmol) e resina de PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmol) e os tubos foram agitados a 25°C por 20 h no bloco de reação. As resinas foram separadas por filtração e lavadas com 1,4- dioxano anidro e diclorometano. Os filtrados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um cromatografados em uma coluna de sílica-gel usando o tamanho de coluna e o eluente mostrado na Tabela 36, para dar os compostos do título. TABELA 36
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Figure img0344
Figure img0345
Dados físicos adicionais para os compostos são dados abaixo: EXEMPLO 440: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+). Calc. para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; H (CDCl3) 3,28 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1H, s, H6), 5 7,22-7,29 (3H, m, Ar-H), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, ddd, Ar-H), 7,73 (1H, Ar-H), 8,18 (1H, s, H2) e 8,68 ppm (1H, NH); C (CDCl3) CH2: 36,4, 41,5; CH: 87,3, 122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; C: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1. EXEMPLO 441: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0272 (MH+). Calc. 10 para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; H (CDCl3) 3,12 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,77 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1H, s, H6), 6,59 (1H, m, Ar-H), 7,34 (1H, bm, Ar-H), 7,39-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 8,05 (1H, s, H2) e 8,63 ppm (1H, m, NH); C (CDCl3) CH2: 32,7, 43,1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1. EXEMPLO 442: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 428,0275 (MH+). Calc. para C19H16N5BrCl: m/z 428,0278; H (CDCl3) 3,13 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,80 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H), 7,40-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H), 8,07 (1H, s, H2) e 8,63 ppm (1H, m, NH); C (CD- Cl3) CH2: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144,0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146,6, 158,1. EXEMPLO 443: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 463,1003 (MH+). Calc. para C20H25N6BrCl: m/z 463,1013; H (CDCl3) 1,98 (2H, m, = N- CH2CH2CH2NH-), 2,43 (3H, s, NCH3), 2,67 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 2,70 (8H, piperazina CH2), 3,58 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 6,32 (1H, s, H6), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, H2) e 8,60 ppm (1H, m, NH); C (CDCl3) CH3: 46,1; CH2: 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0, 130,1, 131,5, 143,4; C: 82,7, 132,1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0. EXEMPLO 444: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 434,0742 (MH+). Calc. para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; H (CDCl3) 1,72 (1H, m, CH/CH2), 1,781,90 (2H, m, CH/CH2), 2,02 (3H, m, CH/CH2), 2,50 (1H, m, CH/CH2), 2,45 (3H, s, NCH3), 2,51 (1H, m, CH/CH2), 3,23 (1H, m, CH/CH2), 3,54 (1H, m, CH/CH2), 3,60 (1H, m, CH/CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 7,96 (1H, bm, NH) e 8,05 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 40,7; CH2: 22,7, 29,3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1, 131,6, 143,8; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0. EXEMPLO 445: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0910 (MH+). Calc. para C20H24N5BrCl: m/z 448,0904; H (CDCl3) 1,90 (4H, m, CH2), 2,00 (4H, m, CH2), 2,84 (2H, m, CH2), 2,95 (4H, m, CH2), 3,51 (2H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,05 (1H, bm, NH), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 23,4, 23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,7; C: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1. EXEMPLO 446: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 448,0548 (MH+). Calc. para C19H20N5OBrCl: m/z 448,0540; H (CDCl3) 1,94 (2H, m, CH2), 2,09 (2H, m, CH2), 2,49 (2H, m, CH2), 3,45 (2H, m, CH2), 3,51 (4H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,37-7,44 (3H, m, Ar-H/NH), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,10 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9, 47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; C: 82,9, 132,1, 138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2. EXEMPLO 447: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 436,0532 (MH+). Calc. para C18H20N5OBrCl: m/z 436,0540; H (CDCl3) 2,60 (4H, bm, - N(CH2CH2)2O), 2,83 (2H, m, = NCH2CH2NH-), 3,57 (2H, m, = NCH2CH2NH-), 3,83 (4H, m, -N(CH2CH2)2O), 6,37 (1H, s, H6), 6,99 (1H, bm, NH), 7,38-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,09 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; CH: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,1. EXEMPLO 448: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 450,0688 (MH+). Calc. para C19H22N5OBrCl: m/z 450,0696; H (CDCl3) 1,98 (2H, m, = N- CH2CH2CH2NH-), 2,58 (4H, m, -N(CH2CH2)2O), 2,67 (2H,m, = N- CH2CH2CH2NH-), 3,59 (2H, m, = NCH2CH2CH2NH-), 3,94 (4H, m, - N(CH2CH2)2O), 6,31 (1H, s, H6), 7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, s, H2) e 8,60 ppm (1H, bm, NH); C (CDCl3) CH2: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; CH: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0. EXEMPLO 449: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0114 (MH+). Calc. para C15H15N4OB1CI: m/z 381,0118; ÕH (CDCI3) 1,39 (3H, d, CHCH3), 2,76 (1H, bm, -OH), 3,71 (1H, m, = CHCH2OH), 3,81 (1H, m, = CHCH2OH), 3,88 (1H, m, = CHCH2OH), 6,38 (1H, s, H6), 7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar- H), 7,68 (1H, m, Ar-H) e 8,02 ppm (1H, s, H2); õC (CDCl3) CH3: 16,9; CH2: 65,0; CH: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2. EXEMPLO 450:
Figure img0346
3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,146 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvida em 1,4-dioxano anidro (5 mL) em um tubo de reação em carrossel de GeneVac Technologies. Resina de PS-diisopropila etilamina (161 mg, 0,5828 mmol) foi adicionada a cada tubo. Uma solução recentemente preparada da amina apropriada R1NH2 (0,219 mmol) em 1,4-dioxano anidro (0,3 mL) foi adicionada a cada tubo, com a exceção do Exemplo 99-5 em que a amina foi dissolvida em 10% de MeOH em 1,4-dioxano (0,3 mL), e os tubos foram vedados e aquecidos para 70°C por 74 h com agitação magnética no bloco de reação. Cada tubo foi filtrado e a resina foi lavada com 1,4-dioxano anidro e depois diclorometano. Os filtrados individuais combinados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um re-dissolvidos em 1,4-dioxano anidro (5 mL) e colocados em tubos de reação de GeneVac. A cada tubo foram adicionados resina de PS-isocianato (594 mg, 0,8742 mmol) e resina de PS-trisamina (129 mg, 0,4371 mmol) e os tubos foram agitados a 25°C por 20 h no bloco de reação. As resinas foram separadas por filtração e lavadas com 1,4-dioxano anidro e diclorometano. Os filtrados de cada tubo foram evaporados à secura e os resíduos foram cada um cro- matografados em uma coluna de sílica-gel usando o tamanho de coluna e o eluente mostrado na Tabela 37, para dar os compostos do título. TABELA 37
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Figure img0348
Figure img0349
Dados físicos adicionais para os compostos são dados abaixo: EXEMPLO 451: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calc. para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; []D25°C +1,4° (c = 0,25, MeOH); H (CDChj) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,77 3,89 (1H, dd, CHCH2OH), (1H, dd, CH- 5 CH2OH), 3,94 (1H, m, CHCH2OH), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1. EXEMPLO 452: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calc. 10 para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; []D25°C +6,5° (c = 0,32, MeOH); H (CDChj) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,78 (1H, dd, CHCH2OH), 3,89 (1H, dd, CH- CH2OH), 3,96 (1H, m, CHCH2OH), 6,41 (1H, s, H6), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 17,1; CH2: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 145,8, 158,1. EXEMPLO 453: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Calc. para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; []D25°C +9,4° (c = 0,27, MeOH); H (CDCl3) 1,33 (3H, d, CH3), 2,25 (1H, bs, OH), 3,37 (1H, dd, CH2), 3,51 (1H, m, CH2), 4,16 (1H, m, CHOH), 6,35 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1, 132,1, 138,5, 145,6, 146,6, 158,3. EXEMPLO 454: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 381,0112 (MH+). Calc. para C15H15N4OBrCl: m/z 381,0118; []D25°C -3,2° (c = 0,29, MeOH); H (CD- Cl3) 1,32 (3H, d, CH3), 2,48 (1H, bs, OH), 3,35 (1H, dd, CH2), 3,49 (1H, m, CH2), 4,15 (1H, m, CHOH), 6,34 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) e 8,03 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 20,8; CH2: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,9; C: 83,0, 132,0, 138,6, 145,6, 146,6, 158,3. EXEMPLO 455: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 397,0054 (MH+). Calc. para C15H15N4O2BrCl: m/z 397,0067; []D25°C -9,5° (c = 0,28, MeOH); H (CDCl3) 3,18 (2H, bs, OH), 3,47 (1H, dd, CH2), 3,58 (1H, dd, CH2), 3,63 (1H, dd, CH2OH), 3,70 (1H, dd, CH2OH), 3,98 (1H, m, CH), 6,35 (1H, s, H6), 7,10 (1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) e 8,01 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132,0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3. EXEMPLO 456: Este enantiômero pode ser preparado essencialmente pela mesma maneira como descrita acima. EXEMPLO 457: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0260 (MH+). Calc. para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; []D25°C -34,3° (c = 0,28, MeOH); H (CDCl3) 1,08 (3H, dd, CH3), 1,78 (1H, m, CH2), 1,86 (1H, m, CH2), 2,35 (1H, bs, CH2OH), 3,71 (1H, m, CHNH), 3,81 (1H, dd, CH2OH), 3,90 (1H, dd, CH2OH), 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 10,5; CH2: 24,5, 63,7; CH: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,1. EXEMPLO 458: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0274 (MH+). Calc. para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; []D25°C +27,5° (c = 0,25, MeOH); H (CDCl3) 1,05 (3H, dd, CH3), 1,76 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH2), 2,28 (1H, bs, CH2OH), 3,67 (1H, m, CHNH), 3,77 (1H, dd, CH2OH), 3,84 (1H, dd, CH2OH), 6,49 (1H, s, H6), 6,66 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H) e 8,04 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 10,5; CH2: 24,3, 63,3; CH: 56,1, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,5, 143,8; C: 83,0, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,2. EXEMPLO 459: propriedades físicas: HRFABMS: m/z 395,0264 (MH+). Calc. para C16H17N4OBrCl: m/z 395,0274; H (CDCl3) 1,77 (2H, m, - NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,90 (1H, bm, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,93 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,54 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 6,37 (1H, s, H6), 6,72 (1H, m, - NHCH2CH2CH2CH2OH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1, 132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1. EXEMPLO 460: AMIDA DE ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOL-[1,5-a]PIRI- MIDIN-7-ILAMINO]METIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO:
Figure img0350
A. ÉSTER DE terc-BUTILA DE ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2- CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}-PIPERIDINA- 1-CARBOXÍLICO:
Figure img0351
3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina (300 mg, 0,875 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvida em 1,4-dioxano anidro (6,8 mL). Éster de terc-butila de ácido 4- (aminometil)piperidina-1-carboxílico (225 mg, 1,05 mmol) e diisopropil etila- mina (0,3055 mL, 1,75 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 75°C por 24 h. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi cromatogra- fado em uma coluna de sílica-gel (15x5 cm) usando diclorometano como o eluente para dar éster de terc-butila de ácido 4-{[3-bromo-5-(2- clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidina-1-carboxílico (461,2 mg, 100%): FABMS: m/z 520,1 (MH+); HRFABMS: m/z 520,1111 (MH+). Calc. para C23H28N5O2BrCl: m/z 520,1115; H (CDCl3) 1,30 (2H, m, CH2), 1,51 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,85 (2H, d, CH2), 1,95 (1H, m, CH), 2,76 (2H, m, CH2), 3,40 (2H, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,55 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) e 8,07 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 29,1, 29,1, 43,5, 43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C: 79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1. B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5-a]PIRIMIDIN-7-IL]PIPERI- DIN-4-ILMETILAMINA:
Figure img0352
Éster de terc-butila de ácido 4-{[3-Bromo-5-(2-clorofenil)pi- razol[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidina-1-carboxílico (441 mg, 0,847 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 460, Etapa A acima) foi dissol- vido em metanol (4,5 mL) e 10% (v/v) de ácido sulfúrico concentrado em 1,4- dioxano (11,46 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 h. O produto foi trabalhado como descrito no Exemplo Preparativo 241, etapa B e cromatografado em uma coluna de sílica-gel (15x5 cm) usando 8% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]piperidin-4-ilmetilamina (314,4 mg, 88%): FABMS: m/z 420,0 (MH+); HR- FABMS: m/z 420,0585 (MH+). Calc. para C18H20N5BrCl: m/z 420,0591; H (CDCl3) 1,34 (2H, m, CH2), 1,86 (2H, m, CH2), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1H, bm, piperidino-NH), 2,67 (2H, m, CH2), 3,18 (2H, m, CH2), 3,38 (2H, m, CH2), 6,37 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) e 8,06 ppm (1H, s Ar-H); C (CDCl3) CH2: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1. C. AMIDA DE ÁCIDO 4-{[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5- a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]METIL}-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO:
Figure img0353
[3-Bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-4- ilmetilamina (57 mg, 0,136 mmol) (preparada como descrita no Exemplo 460, Etapa B acima) foi dissolvida em diclorometano anidro (1,2 mL) e trimetilsili- lisocianato (0,091 mL, 0,679 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 2,5 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (30x2,5 cm) usando 3% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar 4-{[3-bromo-5-(2- clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]metil}piperidina-1-carboxílico ami- da de ácido (53,7 mg, 86%): FABMS: m/z 463,1 (MH+); HRFABMS: m/z 463,0647 (MH+). Calc. para C19H21N6OBrCl: m/z 463,0649; H (d6-DMSO) 1,09 (2H, m, CH2), 1,63 (2H, m, CH2), 1,87 (1H, m, CH), 2,60 (2H, m, CH2), 3,53 (2H, bm, CONH2), 3,91 (2H, d, CH2), 6,52 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar- H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,33 (1H, s, H2) e 8,52 ppm (1H, m, NH); C (d6- DMSO) CH2: 30,1, 30,1, 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; C: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8. EXEMPLO 461: AMIDA DE ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)-PIRAZOL[1,5-a]PI- RIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO:
Figure img0354
A. ÉSTER DE terc-BUTILA DE ÁCIDO CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5-a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}PIPERIDINA-1- CARBOXÍLICO:
Figure img0355
3-Bromo-7-cloro-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina (400 mg, 1,166 mmol) (preparada como descrita no Exemplo Preparativo 129) foi dissolvida em 1,4-dioxano anidro (5,7 mL). Éster de terc-butila de ácido 2- aminoetilpiperidina-1-carboxílico (266 mg, 1,166 mmol) e diisopropil etilami- na (0,409 mL, 2,33 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 75°C por 48 h. Diisopropil etilamina adicional (0,204 mL, 1,166 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado para um total de 58 h. A solução foi evaporada à secura e o resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica- gel (15x5 cm) usando diclorometano seguido por 0,3% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar éster de terc-butila de ácido 2-{[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimi- din-7-ilamino]etil}piperidina-1-carboxílico (491,1 mg, 79%): FABMS: m/z 534,1 (MH+); HRESIMS: m/z 534,12797 (MH+). Calc. para C24H30N5O2BrCl: m/z 534,12714; H (CDCl3) 1,50 (1H, m, CH2), 1,51 (9H, s, COOC(CH3)3), 1,57 (2H, m, CH2), 1,68 (2H, m, CH2), 1,76 (2H, m, CH2), 2,24 (1H, bm, CH2), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5H, m, CH/CH2), 6,34 (1H, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar- H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) e 8,08 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH2: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; CH: ~47,4, 87,1, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; C: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,0. B. [3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5-a]PIRIMIDIN-7-IL]-(2-PIPE-RIDIN-2-ILETIL)AMINA:
Figure img0356
Éster de terc-butila de ácido 2-{[3-Bromo-5-(2-clorofenil)- pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ilamino]etil}piperidina-1-carboxílico (465 mg, 0,869 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 461, Etapa A acima) foi dissolvido em metanol (4,5 mL) e 10% (v/v) de ácido sulfúrico concentrado em 1,4- dioxano (11,76 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25°C por 1,5 h. O produto foi trabalhado como descrito no Exemplo Preparativo 241, etapa B e cromatografado em uma coluna de sílica-gel (15x5 cm) usando 3,5% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar [3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7- il]piperidin-2-iletil)amina (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 (MH+); HR- FABMS: m/z 434,0726 (MH+). Calc. para C19H22N5BrCl: m/z 434,0747; H (CDCl3) 1,24 (1H, m, CH2), 1,41 (1H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH2), 1,66 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH2), 1,81 (1H, m, CH2), 1,88 (2H, m, CH2), 2,68 (1H, m, CH2), 2,78 (1H, m, CH2), 3,20 (1H,m, CH), 3,55 (1H, m, CH2), 3,60 (1H, m, CH2), 6,32 (1H, s, H6), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) e 8,05 ppm (1H, s, H2); C (CDCl3) CH2: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1. C. AMIDA DE ÁCIDO 2-{2-[3-BROMO-5-(2-CLOROFENIL)PIRAZOL[1,5- a]PIRIMIDIN-7-ILAMINO]ETIL}-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO:
Figure img0357
[3-Bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidin-2- iletil)amina (200 mg, 0,46 mmol) (preparada como descrita no Exemplo 461, Etapa B acima) foi dissolvida em diclorometano anidro (2 mL) e trimetilsilili- socianato (0,31 mL, 2,3 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 1,25 h. Trimetilsililisocianato adicional (0,155 mL, 1,15 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada para um total de 3 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (30x2,5 cm) usando 2% (10% de hidróxido de amônio concentrado em metanol)-diclorometano como o eluente para dar 2-{2-[3-bromo-5-(2-clorofenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-7- ilamino]ETIL}PIPERIDINA-1-carboxílico amida de ácido (106,3 mg, 48%): FABMS: m/z 477,0 (MH+); HRFABMS: m/z 477,0804 (MH+). Calc. para C20H23N6OBrCl: m/z 477,0805; H (d6-DMSO) 1,29 (1H, m, CH2), 1,52 (5H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH2), 2,05 (1H, m, CH2), 2,51 (2H, s, CONH2), 2,79 (1H, dd, CH), 3,31 (1H, m, CH2), 3,34 (1H, m, CH2), 3,76 (1H, m, CH2), 4,30 (1H, bm, CH2), 6,42 (1H, s, H6), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H), 7,63 (1H, m, Ar-H), 8,29 (1H, s, H2) e 8,38 ppm (1H, dd, NH); C (d6-DMSO) CH2: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 158,2. EXEMPLO 462:
Figure img0358
A uma solução do composto preparado no Exemplo 204 (1,11 g, 2,12 mmoles) em acetonitrila anidra (20 ml) foi adicionado TMSI (1,70 g, 8,52 mmoles), a gotas em temperatura ambiente. Após 10 minutos a aceto- 5 nitrila foi removida a vácuo. A espuma amarela resultante foi tratada com 2 N de solução de HCl (7 ml) e depois lavada imediatamente com Et2O (5X). O pH do aquoso foi ajustado para 10 com 50% de NaOH (aq) e o produto foi isolado por saturação da solução com NaCl (s) seguido por extração com CH2Cl2 (5X) para dar o produto cristalino (733 mg, 89% de rendimento). MH+ 10 = 387; pf = 207,5°C EXEMPLOS 463-472: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 462 apenas substituindo os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 38, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 38 foram preparados. TABELA 38
Figure img0359
Figure img0360
Figure img0361
EXEMPLO 473: ETAPA A:
Figure img0362
Uma solução do ácido sulfônico (560 mg, 1,17 mmol) em 5 ml de DMF seco foi esfriada para 0°C e SOCl2 (278 mg, 2,34 mmoles) foi adicio-nado. A mistura de reação foi trazida a TA e agitada durante a noite. O pró-ximo dia os conteúdos foram vertidos em gelo e o pH foi ajustado cuidado-samente em 8. O produto foi extraído em EtOAc e o solvente foi removido secando (Na2SO4) para fornecer 240 mg (41%) do cloreto de sulfonila bruto que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (CDCl3) 8,20-8,10 (m,1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,85 (d, 2H). ETAPA B:
Figure img0363
onde: MeNH2 in THF = MeNH2 em THF Uma solução do composto preparado no Exemplo 473, Etapa A (120 mg, 0,24 mmol) em 10 ml de THF foi tratado com 2 ml de 1 M MeNH2 (2,00 mmoles) em THF em TA durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia (sílica, hexano:EtOAc (4:1(1:1)) para fornecer 56 mg (48%) da sulfonamida. 1H RMN (DMSO-d6) 9,05 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,30 (s, 3H) LCMS: MH+ = 492,1 EXEMPLO 474:
Figure img0364
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 473, apenas substituindo dimetilamina, o composto acima foi preparado. 1H RMN (CDCl3) 8,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 2,70 (s, 6H) LCMS: MH+ = 504,2 EXEMPLO 475:
Figure img0365
Uma mistura do composto preparado no Exemplo 129 (300 mg, 0,66 mmol), NaOH (5 g), CH3OH - H2O (100 ml, 90:10) foi agitada a 25 C durante cerca de 15 h. Progresso da hidrólise foi verificado por TLC. Mistura de reação foi concentrada para remover metanol. O concentrado foi diluído com 50 ml de água, e extraído com éter para remover qualquer éster não- reagido. Solução aquosa, desse modo obtida, foi neutralizada com 3 N de HCl em pH 4 para obter ácido livre, filtrada e lavada repetidamente com água. O ácido foi secado sob vácuo (270 mg, 93%) e usado sem outra purificação. EXEMPLO 476-479: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 475 apenas substituindo os compostos na Coluna 2 da Tabela 39, os com-postos na Coluna 3 da Tabela 39 foram preparados. TABELA 39
Figure img0366
Dados adicionais para os exemplos seletos mostrados abaixo: EXEMPLO 476: 1H RMN (CDCI3) δ 8,15 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,2 (d, 2H). EXEMPLO 477: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H). EXEMPLO 479: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 3,5 (dt, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H). EXEMPLO 480:
Figure img0367
Uma mistura do ácido do Exemplo 475 (85 mg, 0,193 mmol) e Et3N (20 mg, 0,193 mmol) em THF (20 ml) foi agitada a 25 C por 15 min. Cloroformiato de isobutirila (28 mg, 0,205 mmol) foi adicionado à mistura de 5 reação e agitado por 10 min seguido por adição de solução de NH4OH (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 h e concentrada à secura. A massa seca foi purificada através de cromatografia de coluna. EXEMPLOS 481-509: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 10 480 apenas substituindo o ácido carboxílico mostrado na Coluna 2 da Tabela 40 e a amina mostrada na Coluna 3 da Tabela 40, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 40 foram preparados. TABELA 40
Figure img0368
Figure img0369
Figure img0370
Figure img0371
Figure img0372
Figure img0373
Figure img0374
Dados adicionais para os exemplos seletos dados abaixo: EXEMPLO 481: 1H RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H). EXEMPLO 482: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H),8,0 (s, 1H), 7,45 -7,35 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H). EXEMPLO 483: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 -7,3 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H). EXEMPLO 484: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 1,2 (d, 6H). EXEMPLO 485: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 0,8 (bt, 2H), 0,6 (bt, 2H). EXEMPLO 486: 1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,3 (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,25 (m, 2H). EXEMPLO 487: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H). EXEMPLO 488: 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 1,4 (s, 9H). EXEMPLO 489: 1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). EXEMPLO 490: 1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,5 (bs, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 -3,7 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,0 -1,9 (m, 4H). EXEMPLO 491: 1H RMN (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45 -7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H),3,3 (bs, 2H), 1,7 (bs, 4H), 1,5 (bs, 2H). EXEMPLO 492: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45 -7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,8 -3,4 (bm, 8H). EXEMPLO 493: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45 -7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8 -2,45 (m, 4H). EXEMPLO 494: 1H RMN (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H), 7,45 -7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,4 (bs, 2H), 2,5 -2,4 (m, 4H), 2,2 (s, 3H). EXEMPLO 495: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45 -7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,4 (bs, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (bs, 2H). EXEMPLO 496: 1H RMN (CDCle) δ 7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (dd,1H), 6,9 (dd, 1H), 6,2 (s,1H), 4,5 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (dt, 2H). EXEMPLO 497: 1H RMN (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (bs, 4H), 1,8 (bs, 4H). EXEMPLO 498: 1H RMN (CDCfe) δ 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 -2,5 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 -1,6 (m, 6H). EXEMPLO 499: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,5 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H). EXEMPLO 500: 1H RMN (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H),7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 -2,8 (m, 7H), 1,9 -1,6 (m, 4H). EXEMPLO 501: 1H RMN (CDCfe) δ 8,05 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t,1H), 4,7 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 2,3 (bs, 1H). EXEMPLO 502: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1(dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,1(bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (dq, 2H), 1,2 (t, 3H). EXEMPLO 503: 1H RMN (CDCfe) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H). EXEMPLO 504: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (q, 2H), 1,3 (t, 3H). EXEMPLO 505: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (d, 3H). EXEMPLO 506: 1H RMN (CDChj) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H). EXEMPLO 507: 1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (dt, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (m, 4H). EXEMPLO 508: 1H RMN (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35 -7,2 (m, 2H), 6,5 (s, 1H),3,6 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,05 (dt, 2H). EXEMPLO 509:
Figure img0375
Uma solução de NaOH (59 mg, 1,47 mmol) em 1 ml de água foi adicionada a uma suspensão de NH2OH.HCl (102 mg, 1,47 mmol) em 10 ml de metanol a 0°C. Após 5 min, o composto preparado no Exemplo 210.10 (208 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada du-rante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi secada (Na2SO4) e o solvente foi e-vaporado. A amidoxima bruta resultante foi suspensa em ortoformiato de trimetila contendo quantidade catalítica de ácido PTS e refluxada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi levado em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCO3 aq seguido por água e salmoura. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia (sílica, hexano:EtOAc (1:1)) para fornecer 80 mg (35%) do oxadiazol. 1H RMN (CDCl3) 8,75 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,80 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H). LCMS: MH+ = 465,2 EXEMPLO 510:
Figure img0376
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 509 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo Preparativo 192, o composto acima foi preparado. Rendimento = 75; MH+ = 453; pf = 79,3°C. EXEMPLO 511:
Figure img0377
onde: toluene, reflux = tolueno, refluxo; methanolic HCl = HCl metanólico Uma mistura da nitrila (235 mg, 0,56 mmol) e Me3SnN3 (343 mg, 1,67 mmoles) em 20 ml de tolueno seco foi refluxada durante 2 dias sob Ar. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol seco. Gás de HCl foi borbulhado através da solução por 15 min e a mistura de re-ação deixada repousar durante a noite em TA. O próximo dia, o solvente foi removido, o resíduo foi absorvido em água e o pH foi ajustado em 5. O pro-duto precipitado foi extraído em EtOAc. Evaporação da camada de EtOAc após secar (Na2SO4) forneceu o resíduo que foi purificado através de croma- tografia (sílica, DCM:MeOH (98:2(95:5)) para render 50 mg (19%) do tetrazol puro. 1H RMN (CD3OD) 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2H); LCMS: MH+ = 465,0 EXEMPLO 512:
Figure img0378
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 511 apenas substituindo o composto preparado no Exemplo 192, o composto acima foi preparado. Rendimento = 64; MH+ = 453; pf = 238,9°C. EXEMPLO 513:
Figure img0379
O composto preparado no Exemplo 157 foi dissolvido em dioxa-no (30 ml) e uma solução de HCl-dioxano (4 M, 30 ml) foi adicionada. A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e acetato de etila (200 ml) foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com 1 N de hidróxido de sódio seguido por salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de 5 sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. MH+ = 442,1 EXEMPLO 514-526: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 513, apenas substituindo os compostos mostrados na Coluna 2 da Tabela 41, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 41 foram preparados. TABELA 41
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EXEMPLOS 528-564:
Procedimento geral para formação de biblioteca paralela de 5- piperidinila:
A uma mistura do material de partida (80 mg, 0,21 mmol) mos- 5 trado na Coluna 2 da Tabela 42 em CH2Cl2 anidro (1,5 ml) foi adicionado DIPEA (75 μL, 0,42 mmol) e o reagente de cobertura apropriado (1,1 equiv., 0,23 mmol). Após de 1 a 2 h, a mistura de reação foi aplicada à placa de TLC preparativa de 1000 mícrons e subseqüentemente desenvolvida usando um 8 -10% de EtOH - CH2Cl2 como eluente para fornecer os compostos 10 mostrados na Coluna 3 da Tabela 42. TABELA 42
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Dados adicionais para os exemplos seletos dados abaixo. EXEMPLO 534: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,66 -8,62 (s, 1H), 8,62 -8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 -7,68 (d, 1H), 7,36 -7,31 (dd, 1H), 6,66 -6,62 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,65 -4,62 (d, 2H), 3,86 -3,82 (d, 1H), 3,65 -3,58 (m, 1H), 5 3,26 -3,12 (dd, 4H), 3,02 -2,80 (m, 3H), 2,10 -2,00 (m, 1H), 1,67 -1,57 (m, 3H). EXEMPLO 535: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 -8,62 (s, 1H), 8,62 -8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 -7,67 (d, 1H), 7,36 -7,30 (dd, 1H), 6,70 -6,64 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,63 -4,61 (d, 2H), 3,93 -3,86 (m, 1H), 3,69 -3,61 (m, 4H), 3,27 -3,23 (m, 4H), 3,10 -3,01 (dd, 1H), 2,93 -2,84 (m, 2H), 2,08 -2,03 (m, 1H), 1,90 -1,57 (m, 4H). EXEMPLO 536: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,62 -8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 -7,68 (d, 1H), 7,36 -7,30 (dd, 1H), 6,79 -6,72 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,86 (br s, 2H), 4,66 -4,63 (d, 2H), 3,89 -3,73 (m, 2H), 3,55 -3,32 (m, 2H), 3,00 -2,89 (m, 1H), 2,10 -1,97 (m, 2H), 1,70 -1,53 (m, 2H). EXEMPLO 537: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 (s, 1H), 8,62 -8,58 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 -7,76 (t, 1H), 7,72 -7,69 (d, 1H), 7,63 -7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 -7,29 (dd, 1H), 6,83 -6,79 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67 -4,64 (d, 2H), 3,98 -3,93 (dd, 1H), 3,79 -3,68 (m, 2H), 3,37 -3,28 (m, 1H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,12 -1,99 (m, 1H), 1,76 -1,56 (m, 3H). EXEMPLO 544: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 -8,62 (d, 1H), 8,61 -8,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 -7,67 (d, 1H), 7,36 -7,30 (dd, 1H), 6,80 -6,62 (br s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,08 -2,95 (m, 2H), 2,87 -2,80 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 -1,78 (m, 4H), 1,52 -1,44 (m, 1H), 0,87 -0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 2H). EXEMPLO 545: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 (s, 1H), 8,62 -8,58 (br t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 -7,68 (d, 1H), 7,36 -7,30 (br t, 1H), 6,79 -6,72 (br t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,59 -4,46 (br d, 1H), 3,95 -3,74 (br m, 1H), 3,57 -3,49 (dd, 1H), 3,10 -3,01 (dd, 1H), 2,86 -2,70 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06 -2,00 (m, 2H), 1,65 -1,48 (m, 2H). EXEMPLO 551: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,67 (s, 1H), 8,63 -8,59 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 -7,69 (d, 1H), 7,36 -7,30 (dd, 1H), 6,69 -6,64 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67 -4,63 (d, 2H), 3,85 3,65 (m,1H), 3,75 -3,65 (m, 1H), 3,25 -3,18 (dd, 1H), 3,03 -2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03 -1,95 (m, 1H), 1,89 -1,68 (m, 3H). EXEMPLO 552: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,67 (s, 1H), 8,62 -8,59 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 -7,69 (d, 1H), 7,36 -7,31 (dd, 1H), 6,67 -6,60 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67 -4,63 (d, 2H), 3,92 -3,86 (m, 1H), 3,85 -3,75 (m, 1H), 3,40 -3,30 (dd, 1H), 3,27 -3,16 (m, 1H), 3,10 -2,86 (m, 2H), 2,10 -1,78(m, 3H), 1,40-1,30 (d, 6H). EXEMPLO 553: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 -7,69 (d, 1H), 7,36 -7,31 (dd, 1H), 6,70 -6,66 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67 -4,63 (d, 2H), 3,88 -3,81 (m, 1H), 3,71 -3,65 (m, 1H), 3,20 -3,11 (dd, 1H), 3,02 -2,91 (m, 1H), 2,90 -2,80 (m, 4H), 2,01 -1,80 (m, 3H). EXEMPLO 559: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 -8,60 (d, 1H), 8,50 -8,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48 -7,40 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,80 - 7,74 (s, 2H), 4,32 -4,19 (br d, 2H), 3,10 -2,86 (m, 2H), 1,95 -1,68 (m, 4H). EXEMPLO 563: 1H RMN (300 MHz, CDChj) δ 8,66 (s, 1H), 8,62 -8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 -7,68 (d, 1H), 7,36 -7,30 (dd, 1H), 6,96 -6,86 (br s, 1H), 6,79 -6,74 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,67 -4,64 (d, 2H), 4,37 -4,30 (dd, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,97 -3,86 (dd, 1H), 3,73 -3,64 (m, 1H), 3,17 -3,14 (d, 3H), 3,07 -2,99 (m, 1H), 2,20 -1,97 (m, 2H), 1,68 -1,48 (m, 2H). PROCEDIMENTO 1 GERAL: Procedimento para a síntese paralela de for-mação de amida:
Figure img0394
onde: P-EDC resin = resina de P-EDC Síntese paralela foi conduzida em blocos de reação de 96 cavidades de polipropileno com vedação superior removível e vedação de fundo fixa. Cada cavidade de reação foi provido com uma frita de fundo de polipro- pileno de 20 mícrons e o volume máximo foi 3 ml. Bloco de coleta não foi provido com frita de fundo. A cada cavidade de reação foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida em uma mistura de DMF- THF-MeCN (4:3:3 v/v, 0,95 ml), resina de EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 mg, 0,063 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 5,67 mg, 0,042 mmol) e uma solução de um ácido carboxílico em dimetilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada em uma cavi- dade de reação carregado com resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e filtrada no bloco de coleta. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto de amida desejado. PROCEDIMENTO 2 GERAL: Procedimento para a síntese paralela de formação de sulfonamida onde:
Figure img0395
P-NCO resin = resina de P-DIEA Síntese paralela foi conduzida em blocos de reação de 96 cavidades de polipropileno com vedação superior removível e vedação de fundo fixa. Cada cavidade de reação foi provida com uma frita de fundo de polipro- pileno de 20 mícrons e o volume máximo foi 3 ml. Bloco de coleta não foi provido com frita de fundo. A cada cavidade de reação foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida em uma mistura de DMF- THF-MeCN (3:2:2 v/v, 0,95 ml), resina de DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 mg, 0,063 mmol) e uma solução de um cloreto de sulfonila em dime- tilformamida (1 M, 0,0315 ml, 0,0315 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada em uma cavidade de reação carregada com resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e filtrada no bloco de coleta. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto de sulfonamida desejado. PROCEDIMENTO 3 GERAL: Procedimento para a síntese paralela de for-
Figure img0396
onde: P-NH2 resin = resina de P-NH2 Síntese paralela foi conduzida em blocos de reação de 96 cavidades de polipropileno com vedação superior removível e vedação de fundo fixa. Cada cavidade de reação foi provido com uma frita de fundo de polipro- pileno de 20 mícrons e o volume máximo foi 3 ml. Bloco de coleta não foi provido com frita de fundo. A cada cavidade de reação foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida em uma mistura de DMF- MeCN (1:1 v/v, 0,95 ml) e uma solução de um isocianato em diclorometano (0,33 M, 0,126 ml, 0,042 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A solução de produto bruto foi filtrada em uma cavidade de reação carregada com resina de trisamina (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmol) e resina de isocianato (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 16 h e filtrado no bloco de coleta. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto de uréia de-sejado. PROCEDIMENTO 4 GERAL: Procedimento para a síntese paralela de alqui- onde:
Figure img0397
P-SO3H resin = resina de P-SO3H Síntese paralela foi conduzida em blocos de reação de 96 cavi- dades de polipropileno com vedação superior removível e vedação de fundo fixa. Cada cavidade de reação foi provido com uma frita de fundo de polipro- pileno de 20 mícrons e o volume máximo foi 3 ml. Bloco de coleta não foi provido com frita de fundo. A cada cavidade de reação foi adicionada uma solução de uma amina (0,021 mmol) dissolvida em mistura de AcOH-DCE (1:99 v/v, 0,5 ml), uma solução de um aldeído ou cetona em dicloroetano (1 M, 0,147 ml, 0,147 mmol), e uma solução de triacetoxiboroidreto de tetrame- tilamônio (11 mg, 0,042 mmol) dissolvida em mistura de AcOH-DCE 1:99 v/v, 0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de produto bruto foi filtrada em uma cavidade de reação car-regada com resina de ácido sulfônico Lanterns (P-SO3H, MimotopesPti Ltd., 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e decantada. A resina de produto Lanterns foi lavada com metanol (1 ml) durante três vezes. Uma solução de amônia em metanol (2 M, 1,2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. e filtrada no bloco de coleta. A solução de produto foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto de amina terciária desejado. PROCEDIMENTO GERAL 5: Procedimento para a síntese paralela de pira- zol[1,5a]pirimidinas 7,N-substituído
Figure img0398
À 3-bromo-7-cloro-5-(2-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (9,0 mg, 0,03 mmol) em tetraidrofurano foi adicionado di-iso-propiletilamina (12 μL, 0,07), seguido por ciclopropilmetilamina (70 μL, 0,07 mmol; 1M de solução em DMF). A mistura de reação foi aquecida para 70°C por 36 h e depois esfriada para ta. A mistura foi tratada com (P-NCO, Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,12 mmol), e P-CO3- (Argonaut Tech. Inc 70 mg, 0,24 mmol) e agitada em ta durante 12-18 h. A solução foi filtrada e evaporada à secura para fornecer o produto. m/z 375,21 observado. PROCEDIMENTO 6 GERAL: Procedimento para a síntese paralela de pira- zol[1,5a]pirimidinas 5,N-substituída Protocolos gerais: Síntese paralela foi executada em bloco de 96 cavidades de po- lipropileno como descrito em outro lugar. Na circunstância que aquecimento foi requerido, as reações foram conduzidas em tubos de vidro de 2,5 ml indi-vidualmente vedados com uma superfície de polipropileno e aquecimento alcançado por um bloco de transferência de calor de 96 cavidades.
Figure img0399
onde: Step = Etapa ETAPA A: À 3-bromo-5-cloro-7-N-Boc-alquilamino-pirazol[1,5-a]pirimidina (17 mg, 0,04 mmol) em p-dioxano DIEA (9 μL, 0,05) foi adicionado, seguido por ciclopropil-metilamina (80 μL, 0,08 mmol; 1M de solução em isopropanol). A mistura de reação foi aquecida para 90°C por 36 h e depois esfriara a ta. A mistura foi tratada com P-NCO (Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,12 mmol) e P-CO3- (Argonaut Tech. Inc. 70 mg, 0,24 mmol) e agitada em ta durante 12-18 h. A solução foi filtrada e evaporada à secura para fornecer o produto. ETAPA B (acídica): O produto da ETAPA A foi absorvido em 35% de TFA/DCM e agitado por 4 h seguido por concentração sob vácuo alto. O resíduo foi tratado com 10% de HCl(aq) em MeOH agitado por 2 h e depois concentrado para dar o produto desejado. m/z 375,21 observado. ETAPA B (básica):
O produto da etapa A foi absorvido em EtOH e tratado com resina de permuta de íons Ambersep® 900-OH (Acros, 100 mg), aquecido a refluxo por 48 h com agitação suave. A mistura de reação foi esfriada para ta, filtrada e concentrada para fornecer o produto desejado. EXEMPLO 565: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 462 mostrado abaixo, os compostos com a m/z observada mostrados na Tabela 43 foram preparados.
Figure img0400
EXEMPLO 566: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 471 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 44 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0401
EXEMPLO 567: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 515 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 45 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0402
EXEMPLO 568: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 513 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 46 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0403
EXEMPLO 569: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 526 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 47 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0404
EXEMPLO 570: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 524 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 48 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0405
EXEMPLO 571: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 525 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 49 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0406
EXEMPLO 572: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 526.10 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 50 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0407
EXEMPLO 573: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 518 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 51 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0408
EXEMPLO 574: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 519 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 52 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0409
EXEMPLO 575: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 520 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 53 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0410
EXEMPLO 576: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 522 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 54 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0411
EXEMPLO 577: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 1 e o composto do Exemplo 523 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 5 Tabela 55 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0412
EXEMPLO 578: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 462 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 56 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0413
EXEMPLO 579: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 471 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 57 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0414
EXEMPLO 580: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 515 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 5 Tabela 58 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0415
EXEMPLO 581: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 513 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 59 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0416
EXEMPLO 582: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 513 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 60 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0417
EXEMPLO 583: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 524 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 61 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0418
EXEMPLO 584: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 525 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 62 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0419
EXEMPLO 585: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 526.10 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 63 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0420
EXEMPLO 586: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 518 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 64 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0421
EXEMPLO 587: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 519 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 65 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0422
EXEMPLO 588: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 520 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 67 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0423
EXEMPLO 589: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 521 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 68 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0424
EXEMPLO 590: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 2 e o composto do Exemplo 523 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 69 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0425
EXEMPLO 591: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 462 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 70 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0426
EXEMPLO 592: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 471 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 71 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0427
EXEMPLO 593: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 513 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 5 Tabela 72 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0428
EXEMPLO 594: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 524 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 73 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0429
EXEMPLO 595: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 524 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 74 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0430
EXEMPLO 596: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 519 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 5 Tabela 75 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0431
EXEMPLO 597: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 520 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 76 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0432
EXEMPLO 598: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 521 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 77 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0433
EXEMPLO 599: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 3 e o composto do Exemplo 523 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 78 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0434
EXEMPLO 600: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 462 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 79 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0435
EXEMPLO 601: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 471 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 80 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0436
EXEMPLO 602: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 525 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 5 Tabela 81 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0437
EXEMPLO 603: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 526.10 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 10 Tabela 82 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0438
EXEMPLO 604: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 e o composto do Exemplo 521 mostrado abaixo, os compostos mostrados na 15 Tabela 83 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0439
EXEMPLO 605: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 4 composto do Exemplo 523 mostrado abaixo, os compostos mostrados Tabela 84 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0440
EXEMPLO 606: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 5 composto do Exemplo 8 Preparativo 1 mostrado abaixo, os compostos mostrados na Tabela 85 com a m/z observada foram preparados.
Figure img0441
EXEMPLO 607: Utilizando o procedimento exposto no Procedimento Geral 6 e o composto do Exemplo Preparativo 196, os compostos mostrados na Tabela 86 com a m/z observada foram preparados.
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EXEMPLO 500 PREPARATIVO
Figure img0443
Piperidina-2-etanol (127 g, 980 mmoles) em 95% de EtOH (260 ml) foi adicionado ácido (S)-(+)-canforsulfônico (228,7 g, 1,0 eq.) em 95% de EtOH (150 ml) e a solução resultante foi aquecida a refluxo. À solução quente foi adicionado Et2O (600 ml) e a solução esfriada à temperatura ambiente e deixada em repouso 3 dias. Os cristais resultantes foram filtrados e secados a vácuo (25 g): pf 173-173°C (lit. 168°C). O sal foi depois dissolvido em NaOH (3M, 100 ml) e agitado 2 horas e a solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (5 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar (S)- piperidina-2-etanol (7,8 g) uma porção de que foi recristalizada de Et2O: pf = 69-70°C (lit. 68-69°C); [afo = 14,09° (CHCle, c = 0,2). EXEMPLO PREPARATIVO 501
Figure img0444
Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 500 apenas substituindo ácido (R) - (-) - canforsulfônico, (R)- piperidina-2-etanol foi preparado. (1,27 g): []D = 11,3° (CHCl3, c = 0,2). EXEMPLO PREPARATIVO 502
Figure img0445
À garrafa de pressão carregada com uma solução de cis- (1R,2S)-(+)-2-(Benzilamino) cicloexanometanol (1 g, 4,57 mmoles) em Me- OH (35 ml) foram adicionados 20% em peso de Pd(OH)2 (0,3 g, >50% úmido) em uma porção. A mistura foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 em um aparelho hidrogenação de Parr por 12 h. A mistura foi purgada a N2 e filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada foi lavada generosa- mente com MeOH (2 x 25 ml) e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,57 g (97%) de um sólido branco. M+H = 130.
Figure img0446
onde: Step = Etapa ETAPA A: A uma solução de aduto de 3-Br (1,1 g, 4,1 mmoles) do Exemplo Preparativo 142 em THF (40 ml) a 0°C foi adicionado CHβSNa (0,32 g, 4,53 mmoles) em uma porção. A mistura heterogênea foi agitada durante 72 h em ta e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dividido entre água (10 ml) e EtOAc (30 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 x 10 ml) e secada (Na2SO4). A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g (88%) de um sólido amarelo. pf 150-152°C; M+H = 280. Este material foi tomado na Etapa B sem outra purificação. ETAPA B: A uma solução de derivado de tiometila (1,5 g, 5,37 mmoles) da Etapa A em dioxano/DIPEA (15 mL/4 ml) em ta foi adicionado álcool de amino (1,3 g, 8,06 mmoles) do Exemplo Preparativo 10. A mistura foi aquecida a refluxo durante 48 h, esfriou a ta, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea usando CH2Cl2/MeOH (30:1) como eluente para fornecer 1,8 g de produto (90%) como um sólido cristalino amarelo. pf 167-169°C; M+H = 373. ETAPA C: A uma solução de derivado de tiometila (2,2 g, 5,92 mmoles) da Etapa B em CH2Cl2 (20 ml) a 0°C foi adicionado MCPBA (1,53 g, 8,9 mmoles) em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0°C quando a mistura foi diluída com CH2Cl2 (20 ml) e NaHCO3 sat. aq. (15 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (15 ml) e salmoura (1 x 15 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,0 g de um sólido marrom (87%). pf 181-183°C; M+H = 388. EXEMPLO PREPARATIVO 504
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O composto do título (racêmico) foi preparado de acordo com o procedimento exposto no Exemplo Preparativo 503 exceto substituindo o cloridrato de cis-hidroximetil-1-cicloexilamina comercialmente disponível na Etapa B. EXEMPLO PREPARATIVO 505
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onde: Step = Etapa ETAPA A: Tratamento de derivado de tiometila (2,0 g, 7,2 mmol) da Etapa A do Exemplo Preparativo 503 com (S)-piperidina-2-etanol (1,2 g, 9,3 mmol) do Exemplo Preparativo 500 sob as condições idênticas como descritas na Etapa B do Exemplo Preparativo 503, 0,90 g (34%) do composto do título semi-sólido foi preparado. pf 173-175°C. M+H = 372. ETAPA B: Seguindo o procedimento da Etapa C no Exemplo Preparativo 503, o derivado de tiometila (0,30 g, 0,81 mmol) foi tratado com MCPBA (0,21 g, 1,2 mmol) para fornecer 0,31 g (99%) o composto do título como um óleo viscoso amarelo. M+H = 388. EXEMPLO PREPARATIVO 506
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O composto do título (racêmico) foi preparado de acordo com o procedimento exposto no Exemplo Preparativo 505 exceto substituindo o piperidina-2-etanol comercialmente disponível. M+H = 388. EXEMPLO PREPARATIVO 507
Figure img0450
t-BuOK (112,0 g, 1,00 mol) foi agitado sob N2 em Et2O seco (3,0 L) em um frasco de 5 L equipado com um funil de adição. Uma mistura de butironitrila (69,0 g, 1,00 mol) e etilformiato (77,7 g, 1,05 mol) foi adicionada a gotas durante 3 h, a mistura de reação foi depois agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 0°C, AcOH (57 ml) foi adicionado, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com Et2O (500 ml). Os filtrados combinados foram evaporados em temperatura ambiente em um rotovap para dar óleo amarelo pálido (95,1 g). O óleo foi dissolvido em EtOH seco (100 ml), 99% monoidrato de hidrazina (48 ml) foram adicionados, depois AcOH (14 ml) foi adicionado, e a mistura foi refluxada sob N2 durante a noite. Os solventes foram evaporados e o óleo resultante foi cromatografado em sílica-gel com CH2Cl2:7N NH3 em MeOH. 22,4 g (20%) de 3-amino-4-etilpirazol foram obtidos como óleo claro no que se solidificou em repouso. EXEMPLO PREPARATIVO 508
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Etapa A: O pirazol do Exemplo Preparativo 507 (9,80 g) e dimetilmalonato (45 ml) foi agitado e refluxado sob N2 por 3 h. O excesso de dimetilmalonato foi evaporado em um vácuo e o resíduo foi cromatografado com 15:1 CH2Cl2:MeOH para render o sólido amarelo pálido (10,6 g, 57%). LCMS: MH+ = 212. ETAPA B:
Figure img0452
MeOH seco (200 ml) foi adicionado sob N2 a uma mistura do amida da Etapa A (11,9 g, 56,4 mmoles) e metóxido de sódio (4,57 g, 84,6 mmoles). A mistura foi agitada e refluxada sob N2 por 5 h, esfriada a ta e HCl concentrado (20 ml) foi adicionado. Os solventes foram evaporados e o resí-duo foi suspenso em H2O (300 ml). O sólido foi separado por filtração, lavado em filtro com 2x300 ml de H2O e secado em um vácuo a 100°C. 7,40 g (73%) de sólido cor de creme foi obtido. LCMS: MH+ = 180. ETAPA C:
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onde: N,N-dimethyl aniline = N,N-dimetil anilina POCl3 (100 ml) e N, N-dimetilanilina (20 ml) foram adicionados sob N2 à dicetona da Etapa B (7,70 g), e a mistura foi agitada e refluxada por 20 h sob N2. Depois foi esfriada para ta, cuidadosamente vertida em 1 L de gelo esmagado, e extraída com EtOAc (2x500 ml). Os extratos foram lavados com H2O (500 ml), secados em Na2SO4, filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado com CH2Cl2 para render sólido amarelo pálido (8,20 g, 90%). LCMS: MH+ = 216. EXEMPLO PREPARATIVO 508.10
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Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 508, apenas substituindo o composto do Exemplo Preparativo 1, o composto acima foi preparado. LCMS: MH+ = 228. EXEMPLO PREPARATIVO 509
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Uma mistura do dicloreto do Exemplo Preparativo 508 (3,13 g, 14,5 mmoles), a amina.HCl do Exemplo Preparativo (3,00 g, 18,9 mmoles), DIPEA (7,5 ml) e NMP seco (40 ml) mais dioxano seco (40 ml) foi agitada a 60°C durante 4 dias sob N2. Os solventes foram depois destilados em um vácuo e o resíduo foi cromatografado com 6:1 EtOAc: MeOH e depois re- cromatografado com 12:1 CH2Cl2:MeOH. O sólido assim obtido foi suspenso em H2O (100 ml), filtrado, lavado em filtro com H2O (2x100 ml) e secado em um vácuo. Sólido cor de rosa pálida (2,37 g, 54%) foi obtido. M+H = 304. EXEMPLOS PREPARATIVOS 510-516 Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 509 apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 500 e os cloretos mostrados na Coluna 3 da Tabela 500, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 500 foram preparados. TABELA 500
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EXEMPLO 517: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 184 apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 501, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 501 foram preparados. TABELA 501
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EXEMPLO 520-521: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo Preparativo 192 apenas substituindo os compostos na Coluna 2 da Tabela 502, os compostos mostrados na Coluna 3 da Tabela 502 foram preparados. TABELA 502
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EXEMPLO 1000:
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Uma mistura do composto preparado no Exemplo Preparativo 509 (1,50 g, 4,94 mmoles) com o aminoálcool do Exemplo Preparativo 500 (1,91 g, 14,8 mmoles) em NMP seco (3 ml) foi agitada sob N2 a 160°C durante 48 h. O NMP foi separado por destilação em um vácuo e o resíduo foi cromatografado primeiro com 5:1 EtOAc:MeOH, depois o produto bruto foi recromatografado com 10:1 CH2Cl2:MeOH. Sólido branco (460 mg, 24%) foi obtido. LCSM: MH+ = 397; pf = 113-115°C. EXEMPLO 1001: Produto lateral principal isolado (540 mg, 29%) foi o produto de- soxigenado (LCMS: MH+ = 381; pf = 49-52°C:
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EXEMPLOS 1002 -1014: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 5 1000 apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 1000 e os clore tos na Coluna 3 da Tabela 1000 os compostos na coluna 4 da Tabela 1000 foram preparados. TABELA 1000
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EXEMPLO 1015:
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A uma solução de sulfóxido do Exemplo Preparativo 505 (0,10 g, 0,28 mmol) em n-BuOH em um tubo vedado foi adicionado Et3N (0,13 ml, 1,0 mmol) seguido pelo dicloridrato de amina (0,13 g, 0,65 mmol) do Exemplo Preparativo 216. O tubo foi vedado e aquecido para 100°C, esfriado para temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (6 x 1000 μM) eluindo com CH2Cl2/MeOH (20:1) para fornecer 50 mg (40%) de um sólido branco pálido. pf 182-185°C; M+H = 446. EXEMPLOS 1016-1026: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 1015 apenas substituindo o sulfóxido mostrado na Coluna 2 da Tabela 1001 e a amina na Coluna 3 da Tabela 1001, os compostos mostrados na Coluna 15 4 da Tabela 1001 foram preparados. TABELA 1001
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EXEMPLOS 1027-1038: Essencialmente pelas mesmas condições expostas no Exemplo 341, Etapas A e B apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 1002 e o composto preparado no Exemplo Preparativo 193.10, os compos- 5 tos na Coluna 4 da Tabela 1002 foram preparados. TABELA 1002
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EXEMPLOS 1039-1041: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 340 apenas substituindo as aminas na Coluna 2 da Tabela 1003, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 1003 foram preparados. TABELA 1003
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EXEMPLOS 1042-1057: Essencialmente pelo mesmo procedimento exposto no Exemplo 5 340 apenas usando o derivado de 5-cloro apropriado e substituindo as ami nas na Coluna 2 da Tabela 1004, os compostos mostrados na Coluna 4 da Tabela 1004 foram preparados. TABELA 1004
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ENSAIO: CONSTRUÇÕES DE BACULOVÍRUS: Ciclinas A e E foram clonadas em pFASTBAC (Invitrogen) por PCR, com a adição de uma seqüência de GluTAG (EYMPME) na terminação 5 amino-terminal para permitir purificação em colunas de afinidade de anti- GluTAG. As proteínas expressas foram de cerca de 46 kDa (ciclina E) e 50 kDa (ciclina A) em tamanho. CDK2 foi também clonada em pFASTBAC por PCR, com a adição de um marcador de epítopo de hemaglutinina na terminação carbóxi-terminal (YDVPDYAS). A proteína expressa foi cerca de 34 10 kDa em tamanho. PRODUÇÃO DE ENZIMA: Baculovírus recombinante expressando ciclinas A, E e CDK2 foram infectados em células de SF9 a uma multiplicidade de infecção (MOl) de 5, por 48 h. Células foram colhidas através de centrifugação a 1000 RPM 15 durante 10 minutos. Péletes contendo ciclina (E ou A) foram combinadas com células contendo CDK2 e lisadas em gelo durante 30 minutos em cinco vezes o volume do pélete de tampão de lise contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 0,5% de NP40, 1 mM de DTT e inibidores de protease/fosfatase (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). As misturas foram agitadas durante 30-60 minutos para promover formação de complexo de ciclina-CDK2. Os lisados misturados foram depois girados a 15000 RPM por 10 minutos e o sobrenadante mantido. 5 ml de contas de anti-GluTAG (para um litro de células de SF9) foram depois usados para capturar complexos de ciclina-CDK2. As contas ligadas foram lavadas três vezes em tampão de lise. Proteínas foram competitivamente eluídas com tampão de lise contendo 100-200 ug/mL do peptídeo de GluTAG. Eluato foi submetido à diálise durante a noite em 2 litros de tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl2, 100 uM de ortovanadato de sódio e 20% de glicerol. Enzima foi armazenada em alíquotas a -70°C. ENSAIO DE CINASE IN VITRO: Ensaios de cinase CDK2 (ou dependente de ciclina A ou E) fo-ram executados em placas de ligação de baixa proteína de 96 cavidades (Corning Inc, Corning, Nova Iorque). Enzima foi diluída a uma concentração final de 50 μg/ml em tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT e 0,1 mM de ortovanadato de sódio. O substra-to usado nestas reações foi um peptídeo biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, UK). O substrato foi descongelado em gelo e diluído a 2 μM em tampão de cinase. Os compostos foram diluídos em 10% de DMSO para concentrações desejáveis. Para cada reação de cinase, 20 μl da solução de enzima de 50 μg/ml (1 μg de enzima) e 20 μl da solução de substrato de 1 μM foram misturados, depois combinados com 10 μl de composto diluído em cada cavidade para teste. A reação de cinase foi iniciada pela adição de 50 μl de 4 μM ATP e 1 μCi de 33P-ATP (de Amersham, UK). A reação foi deixada operar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi parada adi-cionando 200 μl de tampão de parada contendo 0,1% de Triton X-100, 1 mM de ATP, 5 mM de EDTA e 5 mg/ml de contas de SPA revestidas com estrep- tavidina (de Amersham, UK) durante 15 minutos. As contas de SPA foram depois capturadas sobre uma placa de filtro de 96 cavidades de GF/B (Pac kard/Perkin Elmer Life Sciences) usando um coletor universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Sinais não-específicos foram elimina-dos lavando as contas duas vezes com 2 M de NaCl depois duas vezes com 2 M de NaCl com 1% de ácido fosfórico. O sinal radioativo foi depois medido usando um contador de cintilações líquidas de 96 cavidades TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences). DETERMINAÇÃO DE IC50: Curvas de dose-resposta foram representadas em gráfico dos dados de inibição gerados, cada um em duplicata, de diluições seriais de 8 pontos dos compostos inibidores. Concentração do composto foi represen-tada em gráfico versus% de atividade de cinase, calculada por CPM das amostras tratadas dividida por CPM das amostras sem tratar. Para gerar os valores de IC50, as curvas de dose-resposta foram depois ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados através de aná-lise de regressão não-linear. Os valores de IC50 desse modo obtidos são mostrados para os compostos da invenção na Tabela 87. Estas atividades de cinase foram geradas usando ciclina A ou ciclina E usando o ensaio acima descrito. TABELA 87
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Como demonstrado acima pelos valores de ensaio, os compostos da presente invenção exibem excelentes propriedades inibidoras de CDK. Embora a presente invenção tenha sido descrita junta com as 5 modalidades específicas expostas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações desta serão evidentes àqueles versados na técnica. Todas tais alternativas, modificações e variações são intencionadas cair dentro do espírito e escopo da presente invenção. TABELA 43
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onde: Product = Produto Compound = Composto

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0718
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0719
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0720
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0721
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0722
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0723
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0724
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula:
Figure img0725
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende um agente anticâncer selecionado do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, eto- posida, CPT-11, irinotecano, camptostar, topotecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracila, metotrexato, 5FU, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tar- ceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, íntron, ara-C, adriamicina, citoxano, gencitabina, mostarda de Uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalano, Clo- rambucila, Pipobromano, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bus- sulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentos- tatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Dau- norrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxico- formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17α-Etinilestradiol, Die- tilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil- testosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste- rona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leupro- lida, Flutamida, Toremifeno, goserrelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbe- no, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina ou Hexametilmelamina.
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