JP3710502B2 - 三環性化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な新規な三環性化合物に関する。さらに本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アンジオテンシンIIは体内にあって血圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−アンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させて血圧を上昇させる。
このためアンジオテンシンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が実用化されている。
【０００３】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣＥ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどのペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテンシンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さらにこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報告されている。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。
【０００４】
これらのペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開第０５４９３５２号には特定の構造を有する三環性誘導体が開示されている。これらの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容体拮抗剤としての効果が認められているが、さらに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明の目的】
本発明の目的はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な、新規な三環性化合物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含有する降圧剤を提供することにある。
【０００６】
【発明の構成】
本明細書における略号の意義を次に示す
Ａｃ：アセチル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド
ＭＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモサクシンイミド
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジン
Ｐｒ：プロピル
Ｔｅｔ：テトラゾリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒ：トリチル。
【０００７】
本発明の三環性化合物は下記一般式Ｉで示される。
【０００８】
【化４】
【０００９】
ここでＸは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、または−Ｏ−であり；
Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル基であり；
【００１０】
【化５】
【００１１】
（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、アミノ基、またはニトロ基である）
であり；
Ｚは、
【００１２】
【化６】
【００１３】
（ここでＲ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、またはアミノ基であり；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、またはＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基であり、あるいはＲ6およびＲ7は一緒になって、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいシクロヘキサン環を形成し；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基であり；
Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノ基、または置換されていてもよいカルバモイルアミノ基であり；
Ｒ10は水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、そして
ＷはＯまたはＮＨである）
である。
【００１４】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００１５】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチルなどが挙げられる。これらのアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、この置換アルキル基としては、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基」および「Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基」におけるアルキル部分は前記「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」と同様のものを意味する。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ6アシル基」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが挙げられる。
【００１８】
「アミノ基」とは、非置換アミノ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル置換アミノ基を意味し、このアルキル置換は、モノ置換またはジ置換のいずれであってもよい。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基」とは、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。この置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ、これらの置換基の定義は前記と同様である。
この置換基はシクロアルキルの任意の位置を置換し得る。具体的には、メチルシクロプロピル、ジエチルシクロブチル、２−クロロ−４−プロピルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基」とは、１個以上のヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキル基の定義は前記と同様である。ヒドロキシ基はアルキル基の任意の位置を置換し得る。具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシペンチルなどが挙げられる。
【００２１】
「置換されていてもよいピリジン環」の置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、ハロゲンなどが挙げられる。これらの置換基の定義はいずれも前記したものと同様である。ピリジン環の任意の位置が１個以上のこれらの置換基で置換され得る。
【００２２】
「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよいシクロヘキサン環」における置換基も上記ピリジン環の場合と同様であり、このベンゼン環およびシクロヘキサン環も、それぞれ任意の位置で１個以上の置換基で置換され得る。
【００２３】
「置換されていてもよいカルバモイルアミノ基」とは、非置換またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたカルバモイルアミノ基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキル基の定義は前記と同様である。このアルキル置換はモノ置換またはジ置換のいずれであってもよい。具体的には、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルアミノなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で「製薬上許容し得る塩」とは、カルボキシル基と金属イオンとから形成される塩、あるいはアミノ基またはテトラゾリル基と酸とにより形成される塩を意味する。具体的にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。以下、本明細書中では、本発明の化合物という場合には、その製薬上許容し得る塩も含める。
【００２５】
本発明の三環性化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下の式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で示される化合物が挙げられる。
【００２６】
【化７】
【００２７】
本発明の三環性化合物（Ｉ）は、例えば以下のスキ−ム１に示すような方法で得られる。
【００２８】
【化８】
【００２９】
ここで、Ｘ、Ｚ、および
【００３０】
【化９】
【００３１】
は化学式（Ｉ）で定義されたのと同様である。Ｘ’は上記Ｘと同様であるか、あるいは任意の反応によりＸに変換し得る基である。Ｈａｌはハロゲンを表す。
【００３２】
この方法では、まず第１工程において、公知の方法（J.Org.Chem.,36,461(1971)）に準じて得られる出発物質（II）とＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミドなどのＮ−ハロサクシンイミドとを、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤と共に、６０℃〜１００℃で反応させることにより、ハロゲンが導入された化合物(III)を得る。
【００３３】
次に第２工程において、この化合物(III)とＨ−Ｚで示される化合物とを、塩基存在下、適切な溶媒中で−５０℃〜１００℃で反応させることにより、置換基Ｚが導入された化合物(IV)を得る。ここでＨ−Ｚは公知の方法により得られる化合物である。ここで用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。この塩基と共に用いられる溶媒としては、塩基としてＮａＨを用いる場合にはＤＭＦ、ＴＨＦなどが好ましく、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔなどの場合にはＤＭＦなどが、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの場合にはＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどが、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの場合にはＴＨＦ、ＤＭＦなどがそれぞれ好ましい。
【００３４】
次に、第３工程または第３’工程により化合物(IV)のシアノ基をテトラゾリル基またはカルボキシル基に変換することにより、式(I)のＹがテトラゾリル基である本発明の化合物（Ｉ−１）またはＹがカルボキシル基である本発明の化合物（Ｉ−２）を得る。第３工程では、ニトリル体である化合物(IV)とトリメチルスズアジド、トリブチルスズアジドなどのトリアルキルスズアジドとを、キシレン、トルエン、ＤＭＦなどの溶媒中、８０℃〜１４０℃で反応させることにより、シアノ基がテトラゾリル基に変換されて、テトラゾール体である化合物（Ｉ−１）が得られる。第３’工程では、化合物(IV)を加水分解することにより、シアノ基がカルボキシル基に変換されて、Ｙがカルボキシル基である化合物（Ｉ−２）が得られる。この加水分解は６Ｎ塩酸などの酸で行われるか、あるいは、プロパノール中の水酸化カリウムなどの塩基によって行われる。
【００３５】
ここで、Ｘ’が任意の反応によりＸに変換し得る基である場合には、任意の反応段階でＸ’をＸに変換し得る。例えば、Ｘが−ＣＨ2−である本発明の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）は、Ｘ’が−ＣＯ−である化合物(II)を出発物質として用いて、上記の第３工程または第３’工程に先だって化合物(IV)の−ＣＯ−を還元して−ＣＨ2−に変換することにより合成され得る。この還元反応は、例えば、まず化合物(IV)を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下、エタノールなどの溶媒中で還元することにより、Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物に変換したのち、次いでヨウ化ナトリウム、ジメチルジクロロシランなどの還元剤存在下、アセトニトリルなどの溶媒中でさらに還元することにより行われ得、目的化合物が得られる。
【００３６】
あるいは、Ｙがテトラゾリル基である本発明の化合物（Ｉ−１）は、以下のスキーム２に示すように、あらかじめ出発物質(II)のシアノ基をテトラゾリル基に変換したのち、置換基Ｚを導入することによっても得られる。
【００３７】
【化１０】
【００３８】
ここで各記号の定義はスキーム１と同様である。Ｑ1はテトラゾリル基の任意の保護基である。この場合、第１工程において、出発物質(II)とアジド化合物とをスキーム１の第３工程に準じて反応させることにより、テトラゾール体である化合物（Ｖ）を得る。次に、第２工程において、化合物（Ｖ）のテトラゾリル基を任意の保護基Ｑ1、例えばトリチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基で保護することにより化合物(VI)を得る。この保護化反応は、例えば、化合物（Ｖ）を、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒中でトリチルクロリド、メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリドなどで処理することにより行われ得る。
【００３９】
以下、第３工程において、上記スキーム１の第１工程に準じて化合物(VI)にハロゲンを導入し、化合物(VII)を得る。ついで、第４工程においてスキーム１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(VIII)を得る。第５工程において化合物(VIII)のテトラゾリル基の保護基Ｑ1をはずして本発明の化合物（Ｉ−１）を得る。この脱保護反応は、化合物(VIII)を、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ニトロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸、塩化アルミニウムなどの適当な脱保護剤で処理あるいは接触還元することにより行われ得る。この方法の場合も、上記スキーム１の場合と同様に、Ｘ’が任意の反応によりＸに変換し得る基の場合には、任意の反応段階でＸ’からＸへの変換が行われ得る。例えばＸが−ＣＨ2−である本発明の化合物（Ｉ−１）が、第５工程の脱保護反応に先だって、−ＣＯ−を−ＣＨ2−に変換することによって得られ得る。
【００４０】
Ｙがカルボキシル基である本発明の化合物（Ｉ−２）は、スキーム１の反応で合成するとシアノ基からカルボキシル基への変換反応を伴い、煩雑な操作が必要とされるので、Ｘ＝Ｏの場合には、公知の方法（J. Chem. Soc., 3807(1957)）に準じて以下のスキーム３に示す方法で合成することが好ましい。
【００４１】
【化１１】
【００４２】
ここでＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、その他の各記号の定義は上記スキーム１と同様である。この方法では、カルボン酸である出発物質(IX)を用いる。第１工程において、この出発物質(IX)とチオニルクロリドなどを、無溶媒で、あるいはベンゼンなどの溶媒中で反応させることにより、酸クロリドを得る。この酸クロリドをメタノール、エタノールなどのアルコールと反応させることによりカルボン酸エステル（Ｘ）を得る。この反応において生成する塩化水素はピリジンなどの塩基で中和され得る。
【００４３】
以下、第２工程において、上記スキーム１の第１工程に準じて化合物（Ｘ）にハロゲンを導入し、化合物(XI)を得る。ついで、第３工程においてスキーム１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(XII)を得る。第４工程において、この化合物(XII)を適当なアルコール中で水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、エステル部分が加水分解され、本発明の化合物（Ｉ−２）が得られる。
【００４４】
上記スキーム１〜３において、化合物（III）、（VII）または（XI)にＺを導入する代わりに、任意の反応によりＺに変換し得る基Ｚ’を導入し、そして任意の反応段階でＺ’をＺに変換して、本発明の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）を得ることができる。以下のスキーム４〜６にそのような反応の例を示す。
【００４５】
例えば、Ｚが
【００４６】
【化１２】
【００４７】
であって、Ｒ6およびＲ7が一緒になって置換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物を得る場合には、以下のスキーム４に示すような反応により、あらかじめ
【００４８】
【化１３】
【００４９】
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００５０】
【化１４】
【００５１】
ここでＹ’はＣＮ、保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基、またはＣＯＯＲを表し、Ｒ11は、ベンゼン環を置換し得る任意の１個以上の置換基（Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、ハロゲンなど）を表し、そしてＱ2はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの、アミノ基の任意の保護基を表す。
Ｒ5は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００５２】
この方法では、まず化合物（III）、（VII）または（XI）をスキーム１の第２工程に準じて化合物(XIII)と反応させることにより、Ｚ’が
【００５３】
【化１５】
【００５４】
である化合物(XIV−１)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、酸性条件下（すなわち、トリフルオロ酢酸、塩酸などの存在下）で脱保護反応を行い、保護基Ｑ2を除去して化合物(XIV−２)を得る。第３工程において、化合物(XIV−２)のニトロ基を塩化第１スズ、硫酸第１鉄−トリエチルアミンなどの還元剤で還元して１級アミノ基に変換し、化合物(XIV−３)を得る。第４工程において、化合物(XIV−３)の環化反応を行い、化合物(IV−１)、（VIII−１）または(XII−１)を得る。ここで（IV−１）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−１）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−１)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。この環化反応は、化合物(XIV−３)を、ポリリン酸中でＲ5ＣＯＯＨと反応させるか、あるいはＲ5がアルキルオキシである場合、酢酸中で対応するＲ5を有するテトラアルキルオキシメタンで処理することにより行われ得る。
【００５５】
Ｚが
【００５６】
【化１６】
【００５７】
である化合物を得る場合には、以下のスキーム５に示すような反応により、あらかじめ
【００５８】
【化１７】
【００５９】
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００６０】
【化１８】
【００６１】
ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたものと同様であり、Ｒ5、Ｒ8、およびＲ10は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００６２】
この方法では、まず化合物(III)、（VII）または(XI)と目的化合物に対応するアミノ酸エステル(XV)とを、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、４ージメチルアミノピリジン、ジメチルアニリンなどの塩基存在下で反応させることにより、Ｚ’が
【００６３】
【化１９】
【００６４】
である化合物（XVI)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、ピリジン中、Ｒ5ＣＯＣｌで化合物(XVI)をアシル化することにより、化合物(IV−２)、（VIII−２）または(XII−２)が得られる。ここで（IV−２）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−２）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−２)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。
【００６５】
Ｚが
【００６６】
【化２０】
【００６７】
である化合物を得る場合には、以下のスキーム６に示すような反応により、あらかじめ
【００６８】
【化２１】
−ＮＨ2
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００６９】
【化２２】
【００７０】
ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたものと同様であり、Ｒ5およびＲ9は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００７１】
この方法では、まず化合物(III)、（VII）または(XI)を、ＨＭＰＡ、ＤＭＦなどの溶媒中、アジ化ナトリウムでアジド化した後、塩化第１スズ、トリフェニルホスフィン−水などで還元することにより、Ｚ’がＮＨ2である化合物(XVII)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、化合物(XVII)に、目的化合物に対応した５−アルキル−７−クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(XVIII)を反応させて、化合物(IV−３）、（VIII−３）または(XII−３）を得る。ここで（IV−３）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−３）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−３)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。
【００７２】
上記のスキーム４から６で得られた化合物（IV−１)、（VIII−１）、(XII−１)、（IV−２)、（VIII−２）、(XII−２)、（IV−３)、（VIII−３）および(XII−３)のＹ’を、それぞれ、スキーム１の第３工程または第３’工程、あるいはスキーム３の第４工程に準じてＹに変換することにより、目的化合物が得られる。
【００７３】
本発明の三環性化合物（I）はアンジオテシンII受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アンジオテシンIIにより誘発され、また悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用である。
【００７４】
本発明の三環性化合物（I）を含有する薬剤組成物は経口または非経口で投与される。非経口投与としては静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法が挙げられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、などが挙げられる。上記製剤は本発明の三環性化合物（I）に加えて、投与形態に応じて製剤学的および薬理学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択して使用し得る。
【００７５】
本発明の三環性化合物（Ｉ）の投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００７６】
本発明の三環性化合物（I）のアンジオテシンII受容体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すような方法で評価し得る。ラット肝臓から調製した膜成分と125Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。培養物と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射活性から、培養物に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物濃度（ＩＣ50）を得、次式により阻害定数(Ｋｉ)を求める。
【００７７】
【数１】
【００７８】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの 解離定数である。
【００７９】
後述の実施例から明らかなように、本発明の三環性化合物（Ｉ）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示す。
【００８０】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。参考例１の第１〜第３工程の化合物は J.Org.Chem.,36,461(1971) に記載された方法に準じて、あるいはその変法により合成される。
【００８１】
［参考例１］7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIａ）の調製
（第１工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸
2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸金属ナトリウム（1.29g, 56.1mmol）をメタノール（50ml）に溶解し、氷冷下4−メチルベンジルシアニド（7.33g, 55.9mmol）を滴下した。溶液を室温で２０分撹拌した後、オルトフタルアルデヒド酸（7.63g, 50.8mmol）を加え１時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、濃塩酸（8ml）を含む氷水に加え１０分間撹拌した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。
酢酸エチルを留去し、得られた残留物を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンで結晶化させると12.64g（収率:94.5％）の標題化合物が得られた。
【００８２】
NMR（CDCl3）δ:2.40（3H, s）, 7.25 および 7.62（2H×2, ABq, J=8.6 Hz）, 7.50-7.75（2H, m）, 7.90（1H, dd, J=7.0 Hz, 0.8 Hz）, 8.19（1H, dd, J=7.8 Hz, 1.2 Hz）, 8.33（1H, s）。
【００８３】
（第２工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−エチル）−安息香酸
第１工程で得られた 2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸（11.35g, 43.1mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（3.3g, 87.2mmol）とを含有するイソプロパノール（100ml）懸濁液を、５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、氷水に加え、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると 11.23g（収率:98.3％）の標題化合物が得られた。
【００８４】
NMR（CDCl3）δ:2.35（3H, s）, 3.34（1H, dd, J=12.8 Hz, 10.2 Hz）, 3.74（1H, dd, J=12.8 Hz, 5.6 Hz）, 4.33（1H, dd, J=10.2 Hz, 5.6 Hz）, 7.15-7.61（7H, m）, 8.21（1H, dd, J=7.6 Hz, 1.4 Hz）。
【００８５】
（第３工程）7−メチル−5−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
第２工程で得られた2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−エチル）−安息香酸（2.6g, 10mmol）をジクロロエタン（20ml）に溶解し、塩化チオニル（2.4g, 20mmol）を加えて、３０分間加熱還流した。冷却後反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロエタンを加えて濃縮を繰り返した。得られた残留物をジクロロエタン（20ml）に溶解し、塩化アルミニウム（2.7g, 20mmol）を加えて１５分間加熱還流した。
冷却後、反応溶液を氷水に加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。塩化メチレンを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、油状物質として2.34g（収率:94.6％）の標題化合物を得た。
【００８６】
NMR（CDCl3）δ:2.41（3H, s）, 3.49（1H, dd, J=15.8 Hz, 8.2 Hz）, 3.60（1H, dd, J=15.8 Hz, 2.6 Hz）, 4.45（1H, dd, J=8.2 Hz, 2.4 Hz）, 7.20-7.61（5H, m）, 7.87（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.8 Hz）, 7.98-8.03（1H, m）。
【００８７】
（第４工程）7−メチル−5−オキソ−10−フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
【００８８】
【化２３】
【００８９】
第３工程で得られた7−メチル−5−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（2.29g, 9.26mmol）をＴＨＦ（25ml）に溶解し、−６０℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド（１Ｎ ＴＨＦ溶液11.1ml, 11.1mmol）を滴下した。１０分間撹拌した後、フェニルセレニルクロリド（1.95g, 10.18mmol）を加え、−７０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム−氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、油状物質として3.34g（収率:89.6％）の標題化合物を得た。
【００９０】
NMR（CDCl3）δ:2.39（3H, s）, 3.66 および 3.96（1H×2, ABq, J=16.2 Hz）,7.10-7.56（10H, m）, 7.85（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.6 Hz）, 8.00-8.08（1H, m）。
【００９１】
（第５工程）7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIａ）
【００９２】
【化２４】
【００９３】
第４工程で得られた7−メチル−5−オキソ−10−フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（3.34g, 8.3mmol）を塩化メチレン（30ml）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（3.6g, 80％純度,16.69mmol）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、先の有機層と合わせた。抽出液を亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。塩化メチレンを留去し、得られた残留物をメタノールで結晶化させると1.81g（収率:88.9％）の標題化合物（IIa）が得られた。
【００９４】
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 7.26-7.74（5H, m）, 7.94-8.00（2H, m）, 8.10-8.16（1H, m）。
【００９５】
［参考例２］3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）の調製
（第１工程）3−メチル−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン
【００９６】
【化２５】
【００９７】
参考例1で得られた7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIa）（20.0g，81.5mmol）をＤＭＦ（200ml）に溶解し、トリメチルスズアジド（33.0g，160mmol）を加えて120℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残留物をメタノール−塩化メチレンに懸濁し、4N水酸化ナトリウム（50ml）を加えて溶解した。溶液を室温で15分間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残留物を水に溶解した。それを塩化メチレンで3回洗浄した後、塩酸を用いて溶液を中性にし、塩化メチレンで2回抽出した。抽出液を濃縮し、メタノールに溶解した後、6N塩酸（20ml）を加えて室温で15分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後、メタノールから再結晶すると17.4g（収率：74％）の標題化合物が得られた。
【００９８】
NMR（CDCl3）δ：2.42（3H，s），7.17（1H，d，J＝8.2Hz），7.30−7.38（1H，m），7.54−7.68（3H，m），7.72−7.76（1H，m），7.79（1H，s），7.92−7.98（1H，m）。
【００９９】
（第２工程）3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
第１工程で得られた3−メチル−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（9.36g，32.5mmol）とトリエチルアミン（4.00g，39.5mmol）をＴＨＦ（100ml）に溶解し、塩化トリチル（10.4g，37.3mmol）を加えて、室温で90分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ＴＨＦ、水、エタノールで順次洗浄した後、得られた結晶を乾燥して15.1g（収率：89％）の標題化合物（VIa）を得た。また、濾液を濃縮後クロロホルムに溶解し、水洗、乾燥し、濃縮して得た残留物をエタノールで結晶化させると、さらに1.76g（収率：10％）の標題化合物（VIa）が得られた。
【０１０２】
NMR（CDCl3）δ：2.43（3H，s），7.12−7.40（17H，m），7.45−7.62（3H，m），7.75−7.80（1H，m），7.95−8.00（2H，m）。
【０１０３】
［参考例３］7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）の調製
（第１工程）5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンズアルデヒド
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
m−クレゾール（29.3g，270mmol）、2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド（50.3g，270mmol）および0.63N水酸化ナトリウム水溶液（40ml，313mmol）との混合液を2時間加熱還流した。冷却後、トルエンで抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物をイソプロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、プリズム晶として標題化合物（51.8g，収率：75％）が得られた。
【０１０６】
融点：74−75℃
NMR（CDCl3）δ：2.41（3H，d，J＝0.4Hz），6.92（1H，d，J＝9.2Hz），6.96（1H，brd，J＝7.6Hz），6.98（1H，brs），7.15（1H，brd，J＝7.6Hz），7.37（1H，dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），8.31（1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz），8.79（1H，d，J＝3.0Hz）
元素分析：C14H11NO4として
計算値（％）：C，65.37；H，4.31；N，5.44
実測値（％）：C，65.32；H，4.48；N，5.60。
【０１０７】
（第２工程）2−メチル−4−（5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オキサゾール−5−オン
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
第１工程で得られた5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンズアルデヒド（2.74g，10.6mmol）、N−アセチルグリシン（1.25g，10.6mmol）および炭酸水素カリウム（1.06g，10.6mmol）を無水酢酸（8ml）に懸濁し、40℃で16時間攪拌した。
反応混合物をイソプロピルエーテル（10ml）とn−ヘキサン（4ml）で希釈した。
析出物を濾取、水洗、乾燥すると、黄色針状晶の標題化合物（2.16g，収率：60％）が得られた。
【０１１０】
融点：165−166℃
NMR（CDCl3）δ：2.30（3H，s），2.48（3H，d，J＝0.4Hz），6.83（1H，d，J＝9.2Hz），6.89（1H，d，J＝7.6Hz），6.91（1H，brs），7.10（1H，d，J＝7.6Hz），7.33（1H，dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），7.71（1H，s），8.14（1H，dd，J＝9.2Hz，2.8Hz），9.65（1H，d，J＝2.8Hz）。
【０１１１】
（第３工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
第２工程で得られた2−メチル−4−（5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オキサゾール−5−オン（8.83g，26.1mmol）、酢酸（85ml）、濃塩酸（30ml）および水（50ml）の混合物を８時間加熱還流した。冷却後、析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥した。この粗結晶を90％メタノール（40ml）と処理することにより、標題化合物（4.95g 収率：64％）が得られた。
【０１１４】
融点：221−222℃ 再結晶溶媒：ジクロロメタン−メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：2.33（3H，s），7.10（1H，dd，J＝8.0Hz，0.8Hz），7.24（1H，d，J＝0.8Hz），7.43（1H，d，J＝8.0Hz），7.57（1H，d，J＝8.8Hz），7.93（1H，s），8.32（1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz），8.46（1H，d，J＝2.8Hz）元素分析：C16H11NO5・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，62.74；H，3.95；N，4.57
実測値（％）：C，62.98；H，4.20；N，4.41。
【０１１５】
（第４工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】
第３工程で得られた7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（22.5g，75.8mmol）をベンゼン（150ml）に懸濁し、一滴のＤＭＦと塩化チオニル（16.2ml，227mmol）を加え、1時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（265ml）に溶解し、ピリジン（12.2ml）を含むメタノール（150ml）溶液に滴下した。1時間後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、1N塩酸、水、重ソウ水で順次洗浄し、乾燥した後溶媒を留去すると、結晶として標題化合物（23.2g 収率：98％）が得られた。
【０１１８】
融点：148−149℃ 再結晶溶媒：ジクロロメタン−メタノール
NMR（CDCl3）δ：2.37（3H，s），3.94（3H，s），7.05（1H，brm），7.07（1H，s），7.33（1H，d，J＝8.4Hz），7.40（1H，d，J＝8.8Hz），7.80（1H，s），8.20（1H，d，J＝2.6Hz），8.23（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz）
元素分析：C17H13NO5として
計算値（％）：C，65.59；H，4.21；N，4.50
実測値（％）：C，65.63；H，4.35；N，4.43。
【０１１９】
（第５工程）2−アミノ−7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】
硫酸第１鉄７水和物（25.6g，92mmol）を水（60ml）に溶解し、トリエチルアミン（12.8ml，92mmol）を加えた。この青色懸濁液に第４工程で得られた7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（3.12g，10mmol）のメタノール（30ml）−ジオキサン（30ml）溶液を加え、３０分間攪拌還流した。析出する無機物をセライトを用いて濾過、メタノールで洗浄し、その洗浄液と濾液を合わせて濃縮後、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、溶媒を留去、残留物をエタノール−n−ヘキサンから再結晶すると、淡黄色のプリズム晶として標題化合物（2.79g，収率：90％）が得られた。
【０１２２】
融点：135−136℃
NMR（CDCl3）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），6.59（1H，d，J＝2.8Hz），6.67（1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz），6.96（1H，brm），7.02（1H，d，J＝8.4Hz），7.02（1H，s），7.35（1H，d，J＝8.0Hz），7.76（1H，s）
元素分析：C17H15NO3として
計算値（％）：C，72.58；H，5.37；N，4.98
実測値（％）：C，72.58；H，5.58；N，5.03。
【０１２３】
（第６工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
第５工程で得られた2−アミノ−7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（2.81g，9.53mmol）を水（9.5ml）に懸濁し、1N塩酸（19ml）を加えて、室温で20分間攪拌後、氷冷した。これに亜硝酸ナトリウム（0.72g，10.5mmol）の水（4.8ml）溶液を滴下し、１００分間攪拌した後、反応液を50％次亜リン酸溶液（19ml）に徐々に加えた。2.5時間後、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。トルエン−n−ヘキサン（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、イソプロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、針状晶として標題化合物（Xc）（1.60g，収率：63％）が得られた。
【０１２６】
融点：111−112℃
NMR（CD3OD）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），7.00（1H，m），7.07（1H，s），7.20−7.50（5H，m），7.82（1H，s）
元素分析：C17H14O3として
計算値（％）：C，76.68；H，5.30
実測値（％）：C，76.50；H，5.40。
【０１２７】
［参考例４］7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）の調製
（第１工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸
【０１２８】
【化３３】
【０１２９】
参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）（4.0g，15mmol）のメタノール（12ml）溶液に1N水酸化ナトリウム（20ml）を加え、1時間還流した。1N塩酸で中和し、析出する結晶を濾取、水洗、乾燥して標題化合物（3.7g，収率：98％）を得た。
【０１３０】
融点：197−199℃ 再結晶溶媒：アセトン−n−ヘキサン
NMR（CDCl3）δ：2.36（3H，s），7.02（1H，d，J＝8.0Hz），7.05（1H，brs），7.15−7.45（4H，m），7.51（1H，d，J＝8.8Hz），8.06（1H，s）
元素分析：C16H12O3として
計算値（％）：C，75.37；H，4.86
実測値（％）：C，75.64；H，4.83。
【０１３１】
（第２工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸アミド
【０１３２】
【化３４】
【０１３３】
第１工程で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（3.59g，14.2mmol）をベンゼン（28ml）に懸濁し、一滴のＤＭＦと塩化チオニル（3ml）を加えて、1時間還流した。反応液を濃縮後、残留物をＴＨＦ（10ml）に溶解し、濃アンモニア水（20ml）に加え、攪拌した。15分後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。本品をエタノールから再結晶すると、針状晶の標題化合物（3.11g，87％）が得られた。
【０１３４】
融点：148−149℃
NMR（DMSO−d6）δ：2.35（3H，s），7.00（1H，m），7.09（1H，brs），7.10−7.40（6H，m）
元素分析：C16H13NO2として
計算値（％）：C，76.48；H，5.21；N，5.57
実測値（％）：C，76.26；H，5.42；N，5.72。
【０１３５】
（第３工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）
【０１３６】
【化３５】
【０１３７】
第２工程で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸アミド（160mg，0.64mmol）と塩化チオニル（1ml）の混合物を１時間還流し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタンで溶出する画分を濃縮し、標題化合物（IIc）（140mg，収率：94％）を得た。
【０１３８】
融点：131−133℃
NMR（CDCl3）δ：2.37（3H，s），7.05（2H，m），7.10−7.30（3H，m），7.40−7.50（3H，m）。
【０１３９】
［実施例１］7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）の合成
（第１工程）7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIａ）
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】
参考例１で得られた7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIa）（2.45g, 10mmol）を四塩化炭素（300ml）に懸濁し、過酸化ベンゾイル（ラジカル開始剤）存在下、ＮＢＳ（1.86g, 10.5mmol）を加えて、４８時間加熱還流した。溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて溶解した。溶液を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をジエチルエーテルで結晶化させると2.0g（収率:64％）の標題化合物（IIIａ）が得られた。
【０１４２】
NMR（CDCl3）δ:4.59（2H, s）, 7.50-8.18（8H, m）。
【０１４３】
（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）
【０１４４】
【化３７】
【０１４５】
ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（70mg, 2.92mmol）をＤＭＦ（20ml）に懸濁し、これに5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリジン（380mg, 2mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液を室温に戻し１０分撹拌した後、第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIａ）（940mg, 純度75%, 2.26mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液を−４５℃から−４０℃にて２時間撹拌した後、塩化アンモニウム−氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を３回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として680mg（収率:78.6％）の標題化合物（IVａ−１）を得た。本品をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点232−233℃の無色結晶が得られた。
【０１４６】
NMR（CDCl3）δ:0.97（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.77（2H, dd, J=7.7 Hz, 3.9 Hz）, 2.58（3H, s）, 2.64（3H, s）, 2.75（2H, t, J=7.8 Hz）, 5.59（2H, s）, 6.91（1H, d, J=0.2 Hz）, 7.42（1H, dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz）, 7.58-7.78（4H, m）, 7.96-8.00（3H, m）, 8.01-8.13（1H, m）
元素分析 : C28H24N4O として
計算値（％）: C,77.75; H,5.59; N,12.95
実測値（％）: C,77.72; H,5.85; N,12.91。
【０１４７】
（第３工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】
第２工程で得られた7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（200mg, 0.46mmol）とトリメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシレン（5ml）に懸濁し、１３０℃で７２時間撹拌した。冷却後キシレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）に溶解し、１N 塩酸（2ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として96mg（収率:44％）の標題化合物（Ｉａ−１）を得た。本品をメタノールから再結晶すると、融点278−281℃の無色結晶が得られた。
【０１５０】
NMR（CDCl3 - CD3OD）δ:0.96（3H, t, J=7.3 Hz）, 1.69-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.63（3H, s）, 2.72-2.80（2H, m）, 5.58（2H, s）, 6.96（1H, s）, 7.18-7.28（2H, m）, 7.58-7.98（6H, m）
元素分析 : Ｃ28Ｈ25Ｎ7O・0.3Ｈ2Ｏとして
計算値（％）: C,69.92; H,5.37; N,20.39
実測値（％）: C,69.94; H,5.43; N,20.19。
【０１５１】
［実施例２］7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）の合成
（第１工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVｂ）
【０１５２】
【化３９】
【０１５３】
実施例１の第２工程で得られた7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（430mg, 1mmol）のエタノール（10ml）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（76mg, 1mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をアセトニトリル（10ml）に懸濁し、これにヨウ化ナトリウム（600mg, 4mmol）、ついでジメチルジクロロシラン（260mg, 2mmol）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、これを酢酸エチルで希釈した。溶液を水洗し、炭酸水素ナトリウム、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として190mg（収率:45％）の標題化合物（IVｂ−１）を得た。
【０１５４】
NMR（CDCl3）δ:0.93（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.68-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.64（3H, s）, 2.70（2H, t, J=7.9 Hz）, 3.66（2H, s）, 5.48（2H, s）, 6.91（1H, s）, 7.04-7.08（2H, m）, 7.23-7.45（4H, m）, 7.61-7.66（1H, m）, 7.75（1H, s）。
【０１５５】
（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
第１工程で得られた 7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVｂ−１）（190mg, 0.45mmol）とトリメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシレン（5ml）に懸濁し、１３０℃で２４時間撹拌した。冷却後キシレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）に溶解し、１N 塩酸（2ml）を加えて室温で１５分間撹拌した。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として160mg（収率:76％）の標題化合物（Ｉｂ−１）を得た。本品をメタノールから再結晶すると、融点 254-257℃の無色結晶が得られた。
【０１５８】
NMR（CDCl3- CD3OD）δ:0.93（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.62-1.81（2H, m）, 2.57（3H, s）, 2.65（3H, s）, 2.70-2.80（2H, m）, 3.71（2H, s）, 5.47（2H, s）, 6.84-7.15（4H, m）, 7.25-7.50（4H, m）, 8.13（1H, s）
元素分析 : Ｃ28Ｈ27Ｎ7 として
計算値（％）: C,72.86; H,5.90; N,21.24
実測値（％）: C,72.83; H,5.99; N,21.10。
【０１５９】
［実施例３］3−（5，7−ジメチル−2−エチル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−2）の合成
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（1991））で得られる2−エチル−5，7−ジメチル−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−2）を得た。
【０１６２】
融点：272−274℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.32（3H，t，J＝7.6Hz），2.59（3H，s），2.64（3H，s），2.82（2H，q，J＝7.6Hz），5.59（2H，s），6.97（1H，s），7.20−7.30（2H，m），7.60−7.75（3H，m），7.81（1H，d，J＝0，8Hz），7.87（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C27H23N7Oとして
計算値（％）：C，70.27；H，5.02；N，21.24
実測値（％）：C，70.11；H，5.20；N，21.11。
【０１６３】
［実施例４］3−（2−シクロプロピル−5，7−ジメチル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−3）の合成
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（1991））に準じて合成される2−シクロプロピル−5，7−ジメチル−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−3）を得た。
【０１６６】
融点：261−264℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.00−1.20（4H，m），1.80−1.92（1H，m），2.56（3H，s），2.59（3H，s），5.70（2H，s），6.93（1H，s），7.28−7.31（2H，m），7.60−7.70（3H，m），7.85−7.90（2H，m），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C28H23N7O・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，70.22；H，4.97；N，20.47
実測値（％）：C，70.39；H，4.98；N，20.32。
【０１６７】
［実施例５］2−ブチル−5−クロロ−4−ホルミル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール（Ia−4）の合成
【０１６８】
【化４３】
【０１６９】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2525（1991））で得られる2−ブチル−5−クロロ−4−ホルミル−3H−イミダゾールを用い、実施例１に準じて粉末として化合物（Ia−4）を得た。
【０１７０】
NMR（CDCl3）δ：0.85（3H，t，J＝7.2Hz），1.25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.64（2H，t，J＝7.6Hz），5.60（2H，s），7.14（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.37（1H，d，J＝8.2Hz），7.48−7.68（3H，m），7.93（1H，d，J＝7.8Hz），9.68（1H，s）
元素分析：C25H21N6O2Cl・1.3H2Oとして
計算値（％）：C，60.42；H，4.80；N，16.91；Cl，7.13
実測値（％）：C，60.61；H，4.78；N，16.66；Cl，6.46。
【０１７１】
［実施例６］7−オキソ−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−6−プロピル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−5）の合成
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】
公知の方法（特願平6-42876）で得られる7−オキソ−6−プロピル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−5）を得た。
【０１７４】
融点：271−274℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.95（3H，t，J＝7.5Hz），1.33（3H，t，J＝7.3Hz），1.58−1.76（2H，m），2.52（2H，t，J＝7.6Hz），4.27（2H，q，J＝7.3Hz），6.08（2H，s），7.34−7.42（2H，m），7.48（1H，s），7.60−7.75（3H，m），7.83（1H，s），7.86（1H，s），7.97（1H，d，J＝7.4Hz）
元素分析：C29H25N7O4・0.1H2Oとして
計算値（％）：C，65.04；H，4.71；N，18.31
実測値（％）：C，64.71；H，4.80；N，18.14。
【０１７５】
［実施例７］6−アミノ−2−ブチル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル)−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテシ−3−イルメチル］−3H−キナゾリン−4−オン（Ia−6）の合成
【０１７６】
【化４５】
【０１７７】
公知の方法（J.Med.Chem.,36，3207（1993））で得られる2−ブチル−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを用い、実施例１に準じて6−ニトロ−2−ブチル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクヘプテン−3−イルメチル］−3H−キナゾリン−4−オンを得た。これを塩化第一スズで還元して、粉末として標題化合物（Ｉa−6）を得た。
【０１７８】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.88（3H，t，J＝7.4Hz），1.28−1.48（2H，m），1.63−1.83（2H，m），2.70（2H，t，J＝7.8Hz），2.97（2H，brs），5.45（2H，s），7.16（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz），7.27（2H，s），7.39（1H，d，J＝2.6Hz），7.52（1H，d，J＝8.8Hz），7.56−7.67（3H，m），7.80（1H，s），7.90（1H，s），7.94（1H，d，J＝7.2Hz）
元素分析：C29H25N7O2・0.5H2O・0.3Et2Oとして
計算値（％）：C，67.81；H，5.50；N，18.25
実測値（％）：C，67.92；H，5.29；N，18.26。
【０１７９】
［実施例８］2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）の合成
（第１工程）3−ブロモメチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIIa）
【０１８０】
【化４６】
【０１８１】
参考例２で得られた3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）（16.9g，32.5mmol）をジクロロエタン（660ml）に懸濁し、ＮＢＳ（5.94g，33.4mmol）とＡＩＢＮ（300mg，1.83mmol）を加えて3時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、1N水酸化ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥した。ジクロロエタンを留去し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させて標題化合物（VIIa）（12.91g 収率：66.9％）を得た。
【０１８２】
（第２工程）2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）
【０１８３】
【化４７】
【０１８４】
第１工程で得られた3−ブロモメチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIIa）（707mg，1.72mmol）と2−エチル−4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル（400mg，1.63mmol）をアセトニトリル（15ml）に懸濁し、炭酸カリウム（340mg，2.45mmol）を加えて、4時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、水に添加し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮した後、残留物をエタノール（20ml）に懸濁し、濃塩酸（1ml）を加えて室温で15分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に加え、重ソウ水を用いて中性にした。この溶液をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。ジクロロメタンを留去し、結晶として標題化合物（Ia−7）（520mg 収率：60％）を得た。本品をエタノールから再結晶すると、融点171−173℃の無色結晶が得られた。
【０１８５】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.35−1.45（6H，m），2.99（2H，q，J＝7.8Hz），4.45（2H，q，J＝7.2Hz），5.40（2H，s），6.82（1H，s），7.42（1H，d，J＝8.2Hz），7.60−7.73（4H，m），7.98−8.11（4H，m），8.30（1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz），8.90（1H，d，J＝2.0Hz）
元素分析：C31H25N5O4・0.5EtOH・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，68.19；H，5.19；N，12.43
実測値（％）：C，67.95；H，5.26；N，12.37。
【０１８６】
［実施例９］2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸（Ia−8）の合成
【０１８７】
【化４８】
【０１８８】
実施例８で得られた2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）（100mg，0.19mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml）を加えて、30分間還流した。反応液を濃縮後、水に溶解し、1N塩酸（2.5ml）を加えて析出する固体を濾取した。エタノールで洗浄後、本品をメタノールから再結晶すると標題化合物（Ia−8）（30mg，収率：32％）が得られた。
【０１８９】
融点：300℃以上
NMR（DMSO−d6）δ：1.33（3H，t，J＝7.7Hz），2.92（2H，q，J＝7.7Hz），5.49および5.60（合わせて2H，各シグナルはs），7.22（1H，d，J＝2.6Hz），7.30−7.56（4H，m），7.64−8.20（6H，m），8.70−8.74（1H，m）
元素分析：C29H21N5O4・1.5H2Oとして
計算値（％）：C，65.65；H，4.56；N，13.20
実測値（％）：C，65.72；H，4.83；N，13.29。
【０１９０】
［実施例１０］2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ia−9）の合成
【０１９１】
【化４９】
【０１９２】
公知の方法（J.0rg.Chem.,58，4642（1993））で得られる2−ブチル−5−クロロ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−9）を得た。
【０１９３】
融点：158−161℃ 再結晶溶媒：エーテル
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.86（3H，t，J＝7.2Hz），1.25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.64（2H，t，J＝7.6Hz），3.82（3H，s），5.65（2H，s），7.13（1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz），7.39（1H，d，J＝8.2Hz），7.55−7.69（4H，m），7.82（1H，s），7.98（1H，d，J＝7.2Hz）
元素分析：C26H23N6O3Cl・1.2H2O・0.25Et2Oとして
計算値（％）：C，59.93；H，4.82；N，15.53；Cl，6.55
実測値（％）：C，59.96；H，4.82；N，15.53；Cl，6.26。
【０１９４】
［実施例１１］2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸（Ia−10）の合成
【０１９５】
【化５０】
【０１９６】
実施例１０で得られた2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ia−9）を実施例９に準じて加水分解し、標題化合物（Ia−10）を得た。
【０１９７】
融点：134−137℃ 再結晶溶媒：エーテル
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4Hz），1.20−1.40（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.63（2H，t，J＝7.6Hz），5.62（2H，s），7.12（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），7.28（1H，d，J＝8.2Hz），7.55−7.69（4H，m），7.89（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C25H21N6O3Cl・0.4H2O・0.5Et2Oとして
計算値（％）：C，60.82；H，5.07；N，15.76；Cl，6.65
実測値（％）：C，60.74；H，5.02；N，16.05；Cl，6.77。
【０１９８】
［実施例１２］2，6−ジメチル−4−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ia−11）の合成
【０１９９】
【化５１】
【０２００】
公知の方法（Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，4，139（1994））に準じて合成される4−アミノ−2，6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸エチルエステルと塩基としてリチウムビストリメチルシリルアミドを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−11）を得た。
【０２０１】
融点：235℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CD3OD）δ：1.43（3H，t，J＝7.4Hz），2.45（3H，s），2.73（3H，s），4.48（2H，q，J＝7.4Hz），4.85（2H，d，J＝6.0Hz），6.83（1H，s），7.35（1H，d，J＝8.5Hz），7.60−7.80（7H，m），9.42（1H，brt，J＝6.0Hz）
元素分析：C27H24N6O3・HClとして
計算値（％）：C，62.73；H，4.87；N，16.26；Cl，6.86
実測値（％）：C，62.41；H，4.89；N，16.17；Cl，6.70。
【０２０２】
［実施例１３］2，6−ジメチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−12）の合成
【０２０３】
【化５２】
【０２０４】
公知の方法（Chem.Pharm.Bu11.,31，4300（1983））で得られる2，6−ジメチル−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−12）を得た。
【０２０５】
融点：217−219℃（分解） 再結晶溶媒：酢酸エチル−メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：１.39（3H，t，J＝7.2Hz），2，47（3H，s），2.49（3H，s），4.45（2H，q，J＝7.2Hz），5.26（2H，s），6.70（1H，s），7.40−7.73（5H，m），7.90−8.00（3H，m）
元素分析：C27H23N5O4・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C，66.90；H，4.97；N，14.03
実測値（％）：C，66.68；H，5.01；N，14.06。
【０２０６】
［実施例１４］3−（2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−13）の合成
【０２０７】
【化５３】
【０２０８】
公知の方法（Chem.Ber.,94，486（1961））で得られる2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−13）を得た。
【０２０９】
融点：205−207℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.80−1.95（4H，m），2.55（3H，s），2.65−2.78（2H，m），2.80−2.90（2H，m），5.38（2H，s），6.97（1H，s），7.50−7.76（5H，m），7.85（1H，s）
元素分析：C27H23N5O2・H2Oとして
計算値（％）：C，69.36；H，5.39；N，14.98
実測値（％）：C，69.56；H，5.55；N，14.69。
【０２１０】
［実施例１５］3−（2−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−14）の合成
【０２１１】
【化５４】
【０２１２】
公知の方法（Tetrahedron，25，255（1969））に準じて合成される2−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−14）を得た。
【０２１３】
融点：189−192℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.31（3H，t，J＝7.6Hz），1.80−1.95（4H，m），2.68−2.95（6H，m），5.42（2H，s），7.00（1H，s），7.50−7.76（3H，m），7.65−7.78（2H，m），7.85（1H，s），7.90−8.05（2H，m）
元素分析：C28H25N5O2・1.6H2Oとして
計算値（％）：C，68.31；H，5.77；N，14.22
実測値（％）：C，68.37；H，5.56；N，14.27。
【０２１４】
［実施例１６］3−（2−エチルキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン塩酸塩（Ia−15）の合成
【０２１５】
【化５５】
【０２１６】
2−エチル−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−15）を得た。
【０２１７】
融点：210−212℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.54（3H，t，J＝7.6Hz），3.26（2H，q，J＝7.6Hz），5.72（2H，s），7.37（1H，s），7.46（1H，s），7.57（1H，d，J＝8.2Hz），7.60−7.82（4H，m），7.91（1H，s），8.00−8.28（2H，m），8.37−8.42（1H，m）
元素分析：C28H21N5O2・HCl・0.75H2Oとして
計算値（％）：C，66.49；H，4.66；N，13.85；Cl，6.31
実測値（％）：C，66.37；H，4.64；N，14.05；Cl.6.20。
【０２１８】
［実施例１７］3−（2−エチル−6−メトキシ−［1，5］ナフチリジン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−16）
【０２１９】
【化５６】
【０２２０】
公知の方法（ヨ−ロッパ特許出願公開第499414号）で得られる2−エチル−6−メトキシ−1H−［1，5］ナフチリジン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−16）を得た。
【０２２１】
融点：119−121℃ 再結晶溶媒：メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.40（3H，t，J＝7.6Hz），3.08（2H，q，J＝7.6Hz），4.11（3H，s），5.79（2H，s），7.49（1H，d，J＝2.4Hz），7.53（1H，d，J＝3.2Hz），7.65−7.96（7H，m），8.29（1H，d，J＝1.6Hz），8.36（d，1H，J＝9.0Hz）
元素分析：C28H22N6O3・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，67.57；H，4.62；N，16.88
実測値（％）：C，67.68；H，4.57；N，16.86。
【０２２２】
［実施例１８］2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ia−17）の合成
（第１工程）2−［t−ブトキシカルボニル−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−1）
【０２２３】
【化５７】
【０２２４】
公知の方法（J.Med.Chem.，36，1772（1993））で得られるメチル2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸エチル（3.61g，12.2mmol）と実施例１第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（5.00g，純度75％，12.2mmol）をアセトニトリル（100ml）に懸濁し、炭酸カリウム（1.90g，13.7mmol）を加えて４時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−酢酸エチル（30：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として標題化合物（XIVa−1）（5.68g 収率：86％）を得た。
【０２２５】
融点：178−180℃
NMR（CDCl3）δ：1.34および 1.57（合わせて9H，各シグナルはs），3.72（3H，s），4.72および 4.85（2H，ABq，J＝16Hz），7.45−8.15（11H，m）
元素分析：C30H25N3O7として
計算値（％）：C，66.78；H，4.67；N，7.79
実測値（％）：C，66.78；H，4.73；N，7.79。
【０２２６】
（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−2）
【０２２７】
【化５８】
【０２２８】
第１工程で得られた2−［t−ブトキシカルボニル−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−1）（5.50g，10.2mmol）のジクロロメタン（55ml）溶液にトリフルオロ酢酸（15ml）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロメタン−飽和重ソウ水に分配した。有機層を水洗し、乾燥後濃縮して溶媒を留去した。得られた残留物をn−ヘキサンから結晶化すると標題化合物（XIVa−2）（4.39g 収率：98％）が得られた。
【０２２９】
融点：204−206℃
NMR（CDCl3）δ：3.90（3H，s），4.32（2H，d，J＝6.0Hz），6.76（1H，t，J＝10Hz），7.57−7.66（4H，m），7.80（1H，s），7.95−8.15（5H，m），8.90（1H，brt，J＝6.0Hz）
元素分析：C25H17N3O5・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，67.23；H，4.02；N，9.41
実測値（％）：C，67.31；H，4.06；N，9.27。
【０２３０】
（第３工程）3−アミノ−2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル（XIVa−3）
【０２３１】
【化５９】
【０２３２】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−2）（4.36g，9.91mm01）と塩化第１スズ２水和物（9.30g，41.2mmol）をエタノール（30ml）とジオキサン（30ml）に懸濁し、1時間還流した。反応液を濃縮後、得られた残留物を2N水酸化ナトリウム（200ml）に加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−酢酸エチル（10：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として標題化合物（XIVa−3）（3.02g 収率：74％）を得た。
【０２３３】
融点：204−207℃
NMR（CDCl3）δ：3.76（3H，s），3.92（1H，brs），4.35（2H，brs），6.80−6.95（2H，m），7.30−7.38（1H，m），7.55−7.75（5H，m），7.92−8.15（3H，m）
元素分析：C25H19N3O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，72.70；H，4.73；N，10.17
実測値（％）：C，72.81；H，4.73；N，10.17。
【０２３４】
（第４工程）3−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（IVa−17）
【０２３５】
【化６０】
【０２３６】
第３工程で得られた3−アミノ−2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル（XIVa−3）（2.95g，7.20mmol）をテトラエトキシメタン（13ml）に懸濁し、酢酸0.96gを加えて、100℃で２時間加熱した。冷却後、析出した結晶を濾取し、n−ヘキサンで洗浄すると標題化合物（IVa−17）（2.93g 収率：88％）が得られた。
【０２３７】
融点：203−205℃
NMR（CDCl3）δ：1.49（3H，t，J＝7.2Hz），3.90（3H，s），4.68（2H，q，J＝7.2Hz），5.78（2H，s），7.18（1H，t，J＝9.0Hz），7.30−7.38（1H，m），7.55−7.78（6H，m），7.90−7.96（2H，m），8.06−8.11（1H，m）
元素分析：C28H21N3O4として，
計算値（％）：C，72.56；H，4.57；N，9.07
実測値（％）：C，72.40；H，4.61；N，9.09。
【０２３８】
（第５工程）2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ｉa−17）
【０２３９】
【化６１】
【０２４０】
第４工程で得られた3−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（IVa−17）（1.0g，2.1mmol）とトリメチルスズアジド（1.5g，7.3mmol）をＤＭＦ（20ml）に懸濁し、120℃で24時間加熱した。ＤＭＦを留去し、得られた残留物をメタノール（2ml）に懸濁し、1N塩酸（1ml）を加えて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−水（pH＝4）に分配した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。クロロホルム−メタノール（20：3 v／v）溶出する画分を濃縮すると2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（320mg）の粉末が得られた。
【０２４１】
NMR（CDCl3）δ：1.41（3H，t，J＝7.0Hz），3.80（3H，s），4.58（2H，q），5.65（2H，s），7.00−7.22（3H，m），7.45−7.55（5H，m），7.82−7.95（3H，m）。
【０２４２】
これをエタノール（6ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（2ml）を加えて1.5時間還流した。反応液を濃縮後、残留物を水−酢酸エチルに分配し、水層に1N塩酸（3ml）を加えて析出する固体を濾取し、乾燥した。次いでメタノール−クロロホルムから再結晶させると、標題化合物（Ia−17）（220mg，収率：20％）が得られた。
【０２４３】
融点：209−211℃
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.75（2H，s），7.16−7.36（3H，m），7.57（1H，d，J＝6.0Hz），7.60−7.90（7H，m）
元素分析：C27H20N6O4・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，65.37；H，4.14；N，16.94
実測値（％）：C，65.31；H，4.44；N，16.74。
【０２４４】
［実施例１９］3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）の合成
（第１工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（XVIa−1）
【０２４５】
【化６２】
【０２４６】
バリンメチルエステル塩酸塩（1.00g，6.02mmol）を飽和重ソウ水でアルカリ性にした後、過剰の食塩を加えて飽和溶液にした。これをジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物（830mg）のアセトニトリル（10ml）溶液に、実施例１の第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（1.00g，2.44mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液と4−ジメチルアミノピリジン（100mg，0.82mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残留物をジクロロメタン−水に分配した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−アセトニトリル（98：2 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（XVIa−1）（582mg，収率：64％）を得た。
【０２４７】
融点：54−57℃ 再結晶溶媒：イソプロピルエーテル
NMR（CDCl3）δ：0.96（6H，d，J＝6.8Hz），1.60（1H，brs），1.96（1H，sextet，J＝6.8Hz），3.01（1H，d，J＝6.0Hz），3.71（1H，d，J＝14Hz），3.74（3H，s），4.01（1H，d，J＝14Hz），7.56−7.84（5H，m），8.03（1H，d，J＝8.2Hz），8.06−8.16（2H，m）
元素分析：C23H22N2O3として
計算値（％）：C，73.78；H，5.92；N，7.48
実測値（％）：C，73.40；H，6.07；N，7.59。
【０２４８】
（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（IVa−18）
【０２４９】
【化６３】
【０２５０】
第１工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（XVIa−1）（628mg，1.68mmol）のピリジン（6ml）溶液に、冷却下、吉草酸クロリド（0.4ml，3.36mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（IVa−18）（724mg 収率：94％）を油状物として得た。
【０２５１】
NMR（CDCl3）δ：0.76−1.06（9H，m），1.14−1.48（2H，m），1.52−1.80（2H，m），2.00−2.72（3H，m），4.08−5.04（3H，m），7.50−7.80（5H，m），7.89（1H，dd，J＝82Hz，2.0Hz），7.94−8.16（2H，m）。
【０２５２】
（第３工程）3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）
【０２５３】
【化６４】
【０２５４】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（IVa−18）（724mg，1.58mmol）のキシレン（20ml）溶液にトリメチルスズアジド（975mg，4.74mmol）を加えて、115℃で3日間加熱攪拌した。
反応液を濃縮後、残留物をメタノール（12ml）に溶解し、1N塩酸（10ml）を加えた。室温で30分攪拌後、この溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（9ml）を加えてpH＝3.5とし、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（Ia−18）（341mg 収率：42％）を粉末として得た。
【０２５５】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.77−1.00（9H，m)，1.15−1.75（4H，m），2.10−2.80（3H，m），3.52（3H，s），4.10−5.00（3H，m），7.28（1H，s），7.36−7.46（1H，m），7.52−7.86（5H，m），7.88−7.98（1H，m）
元素分析：C28H31N5O4・1.4H2Oとして
計算値（％）：C，63.84；H，6.47；N，13.29
実測値（％）：C，63.93；H，6.24；N，13.04。
【０２５６】
［実施例２０］3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸（Ia−19）の合成
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
実施例１９で得られた3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）（280mg，0.56mmol）をメタノール（2ml）に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液（1.7ml）を加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸でpH＝3として、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルで処理すると標題化合物（Ia−19）（143mg，収率：53％）が粉末として得られた。
【０２５９】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.76−1.04（9H，m），1.10−1.42（2H，m），1.50−1.80（2H，m），2.20−2.75（3H，m），4.00−5.05（3H，m），6.85−7.72（6H，m），7.78（1H，s），7.88（1H，d，J＝6.8Hz）
元素分析：C27H29N5O4・0.6H2Oとして
計算値（％）：C，65.07；H，6.11；N，14.05
実測値（％）：C，65.25；H，6.25；N，13.53。
【０２６０】
［実施例２１］2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）の合成
（第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）
【０２６１】
【化６６】
【０２６２】
参考例4で得られる7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）を実施例８の第１工程に準じて、ブロム化することにより標題化合物（IIIc）を得た。
【０２６３】
融点：129−133℃
NMR（CDCl3）δ：4.96（2H，s），7.20−7.30（5H，m），7.40−7.60（3H，m）。
【０２６４】
（第２工程）2−［（11−シアノ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（IVc−1）
【０２６５】
【化６７】
【０２６６】
公知の方法（J.Med.Chem.，35，3714（1992））で得られる2−プロピルアミノ−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル（416mg，2.00mmol）をＴＨＦ（5ml）に溶解し、−20℃で1Nリチウムビストリメチルシリルアミド−ＴＨＦ溶液（2.5ml）を加えて30分間攪拌した。次いで第１工程で得られる7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）（749mg，2.40mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（95：5 v／v）で溶出する画分を濃縮して、アモルファスとして標題化合物（IVc−1）（558mg，収率：63％）を得た。
【０２６７】
NMR（CDCl3）δ：0.78（3H，t，J＝7.4Hz），1.38（3H，t，J＝7.0Hz），1.58（2H，m），3.23（2H，t，J＝7.4Hz），4.34（2H，q，J＝7.0Hz），4.74（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.6Hz，4.6Hz），7.10−7.30（5H，m），7.40−7.50（3H，m），7.91（1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz），8.24（1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz）
元素分析：C27H25N3O3として
計算値（％）：C，73.78；H，5.73；N，9.56
実測値（％）：C，73.79；H，5.83；N，9.55。
【０２６８】
（第３工程）2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f」オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）
【０２６９】
【化６８】
【０２７０】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（IVc−1）（524mg，1.20mmol）とトリメチルスズアジド（740mg，3.60mmol）をトルエン（10ml）に懸濁し、１６時間還流した。実施例１と同様の後処理を行い、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で溶出する画分を濃縮して、標題化合物（Ic−1）（490mg，収率：85％）をアモルファスとして得た。
【０２７１】
NMR（CDCl3）δ：0.76（3H，t，J＝7.4Hz），1.36（3H，t，J＝7.0Hz），1.55（2H，m），3.21（2H，t，J＝7.2Hz），4.32（2H，q，J＝7.0Hz），4.65（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.8Hz，4.8Hz），7.00−7.40（7H，m），7.80（1H，s），7.91（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.16（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C27H26N6O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，66.71；H，5.47；N，17.29
実測値（％）：C，66.72；H，5，64；N，17.21。
【０２７２】
［実施例２２］2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ic−2）の合成
【０２７３】
【化６９】
【０２７４】
実施例２１で得られた2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）（399mg，0.83mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（2.5ml）を加えて、２時間還流した。反応液を濃縮し、水で希釈した。水層をジクロロメタンで洗浄後、1N塩酸でpH＝2とした。析出する固体を濾取し、水洗、乾燥した。本品をジクロロメタン−メタノールから再結晶するとプリズム晶として標題化合物（Ic−2）（264mg，収率：70％）が得られた。
【０２７５】
融点：222−226℃
NMR（DMSO−d6）δ：0.73（3H，t，J＝7.3Hz），1.53（2H，m），3.26（2H，t，J＝7.6Hz），4.76（2H，s），6.80（1H，dd，J＝7.8Hz，4.0Hz），7.10−7.50（7H，m），7.68（1H，s），7.88（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.22（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C25H22N6O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，65.55；H，4.93；N，18.35
実測値（％）：C，65.28；H，5.05；N，18.28。
【０２７６】
［実施例２３］2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d」シクロヘプテン−3−イルメチル］−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ia−20）の合成
【０２７７】
【化７０】
【０２７８】
実施例２１および実施例２２の合成法に準じて、粉末として標題化合物（Ia−20）を得た。
【０２７９】
NMR（CD3OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4Hz），1.45−1.62（2H，m），3.36−3.44（2H，m），4.79（2H，s），7.02−7.12（1H，m），7.20（1H，d，J＝7.5Hz），7.55−7.94（7H，m），8.10（1H，d，J＝7.5Hz），8.38−8.42（1H，m）
元素分析：C26H22N6O3・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，65.92；H，4.85；N，17.74
実測値（％）：C，66.20；H，5.01；N，14.76。
【０２８０】
［実施例２４］3−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）の合成
（第１工程）7−アミノメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（XVIa）
【０２８１】
【化７１】
【０２８２】
実施例１の第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（3.00g，7.32mmol）をＨＭＰＡ（12ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（600mg，9.23mmol）を加えて50℃で１.５時間攪拌した。反応液を水に加え、激しく5分間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をジクロロメタンに溶解し、乾燥後濃縮した。残留物をエタノール（50ml）とＴＨＦ（10ml）に溶解し、塩化第１スズ（2.42g，10.7mmol）を加えて80℃で1時間攪拌した。冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液（40ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N塩酸で抽出した後、水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残留物をエーテルで結晶化させると標題化合物（XVIa）（1.28g 収率：67.2％）が得られた。
【０２８３】
NMR（CD3OD）δ：4.00（2H，s），7.60−7.38（1H，m），7.54−7.82（4H，m），7.89（1H，s），8.00−8.15（3H，m）。
【０２８４】
（第２工程）7−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVa−21）
【０２８５】
【化７２】
【０２８６】
第１工程で得られた7−アミノメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（XVIa）（1.50g，5.76mmol）と5−エチル−7−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン（1.05g，5.78mmol）をＤＭＦ（50mlに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン（710mg，5.81mmol）を加えて、60℃で8時間攪拌した。反応液を水に加え、2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ジクロロメタン−アセトニトリル（5：1 v／v）で溶出する画分を濃縮して標題化合物（IVa−21）（1.20g 収率：51％）を得た。本品をn−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点232−233℃の無色結晶が得られた。
【０２８７】
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，t，J＝7.6Hz），2.71（2H，q，J＝7.6Hz），4.77（2H，d，J＝5.8Hz），5.79（1H，s），6.30（1H，d，J＝2.4Hz），6.78−6.90（1H，m），7.60−7.80（5H，m），7.98（1H，d，J＝2.2Hz），8.05−8.18（3H，m）元素分析：C25H19N5O・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，73.08；H，4.81；N，17.05
実測値（％）：C，73.05；H，4.87；N，17.05。
【０２８８】
（第３工程）3−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）
【０２８９】
【化７３】
【０２９０】
第２工程で得られた7−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVa−21）（1.20g，2.97mmol）をＤＭＦ（10ml）に溶解し、トリメチルスズアジド（1.83g，8.89mmol）を加えて60℃で8時間攪拌した。冷却後ＤＭＦを留去し、残留物をメタノール（10ml）に溶解し、1N塩酸（4ml）を加え、室温で15分間攪拌した。溶液を水に加え、重ソウ水で中和した後、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（4：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、粉末として標題化合物（Ia−21）（910mg 収率：68.3％）を得た。NMR（CDCl3）δ：1.10（3H，t，J＝7.6Hz），2.44（2H，q，J＝7.6Hz），4.57（2H，s），5.88（1H，s），6.26（1H，d，J＝2.2Hz），6.77（1H，d，J＝8.2Hz），7.03（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），7.60−7.78（4H，m），7.92（1H，d，J＝2.4Hz），7.99（1H，d，J＝7.4Hz），8.29（1H，d，J＝2.0Hz）
元素分析：C25H20N8O・H2O・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C，64.15；H，4.85；N，23.49
実測値（％）：C，64.40；H，4.97；N，23.25。
【０２９１】
［実施例２５］7−（5，7−ジメチル−2−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）の合成（第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（XIc）
【０２９２】
【化７４】
【０２９３】
参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）を実施例１の第１工程に準じてブロム化することにより、標題化合物（XIc）を得た。
【０２９４】
融点：128−130℃
NMR（CDCl3）δ：3.92（3H，s），4.46（2H，s），7.15−7.50（7H，m），7.93（1H，s）。
【０２９５】
（第２工程）7−（5，7−ジメチル−2−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）
【０２９６】
【化７５】
【０２９７】
第１工程で得られた7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（XIc）を用い、実施例１と実施例９に準じて標題化合物（Ic−3）を得た。
【０２９８】
融点：233−234℃ 再結晶溶媒：メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：0.89（3H，t），1.70（2H，m），2.49（3H，s），2.51（3H，s），2.76（2H，t，J＝7.5Hz），5.84（2H，s），6.88（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），6.95（1H，s），7.15（1H，d，J＝1.6Hz），7.20−7.30（2H，m），7.40−7.55（3H，m），7.87（1H，s）
元素分析：C27H25N3O3として
計算値（％）：C，73.79；H，5.73；N，9.56
実測値（％）：C，73.62；H，5.87；N，9.67。
【０２９９】
［実施例２６］2−［（11−カルボキシ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ic−4）の合成
【０３００】
【化７６】
【０３０１】
実施例２５と実施例２２に準じて、粉末として標題化合物（Ic−4）を得た。
【０３０２】
NMR（CD3OD）δ：0.83（3H，t，J＝7.3Hz），1.50（2H，m），3.39（2H，m），4.64（2H，s），7.10−7.25（5H，m），7.30−7.50（3H，m），7.91（1H，s），8.15（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.48（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C25H22N2O5・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，68.89；H，5.23；N，6.43
実測値（％）：C，68.80；H，5.30；N，6.53。
【０３０３】
［実施例２７］7−［（1−カルボキシ−2−メチル−プロピル）−ペンタノイル−アミノメチル］−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−5）の合成
【０３０４】
【化７７】
【０３０５】
実施例２５と実施例２０に準じて、アモルファスとして標題化合物（Ic−5）を得た。
【０３０６】
元素分析：C26H29NO6・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，68.08；H，6.55；N，3.05
実測値（％）：C，68.18；H，6.67；N，3.22。
【０３０７】
［実施例２８］3−（11−カルボキシ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ic−6）の合成
【０３０８】
【化７８】
【０３０９】
実施例２５と実施例１８に準じて標題化合物（Ic−6）を得た。
【０３１０】
融点：227−228℃ 再結晶溶媒：クロロホルム−メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.62（2H，s），6.78（1H，dd，J＝8.2Hz，1.4Hz），7.00（1H，d，J＝1.4Hz），7.18（1H，t，J＝7.8Hz），7.20−7.30（2H，m），7.40−7.50（3H，m），7.53（1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz），7.68（1H，dd，J＝7.8Hz，0.8Hz），7.87（1H，s）元素分析：C26H20N2O6として
計算値（％）：C，68.42；H，4.42；N，6.14
実測値（％）：C，68.18；H，4.40；N，6.08。
【０３１１】
［実施例２９］5，7−ジメチル−2−プロピル−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジン（Ic−7）の合成
【０３１２】
【化７９】
【０３１３】
実施例２１第１工程で得られた7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）を用い、実施例１に準じて標題化合物（Ic−7）を得た。
【０３１４】
融点：233−234℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（DMSO−d6）δ：0.90（3H，t，J＝7.3Hz），1.70（2H，m），2.50（3H，s）2.51（3H，s），2.77（2H，t，J＝7.5Hz），5.51（2H，s），6.90−7.00（2H，m），7.20−7.35（4H，m），7.40−7.55（2H，m），7.71（1H，s）
元素分析：C27H25N7O・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，69.42；H，5.48；N，20.99
実測値（％）：C，69.42；H，5.53；N，20.82。
【０３１５】
［実施例３０］2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ｉc−8）の合成
【０３１６】
【化８０】
【０３１７】
実施例１８に準じて標題化合物（Ｉc−8）を得た。
【０３１８】
融点：169−170℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，t，J＝7.0Hz），3.69（3H，s），4.56（2H，q，J＝7.0Hz），5.57（2H，s），6.68（1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz），7.01（1H，d，J＝1.6Hz），7.05−7.40（6H，m），7.54（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.69（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.82（1H，s）
元素分析：C27H22N6O4として
計算値（％）：C，65.58；H，4.48；N，16.99
実測値（％）：C，65.46；H，4.67；N，16.81。
【０３１９】
［実施例３１］2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ic−9）の合成
【０３２０】
【化８１】
【０３２１】
実施例３０で得られた2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ic−8）を加水分解して標題化合物（Ic−9）を得た。
【０３２２】
融点：185−187℃ 再結晶溶媒：クロロホルム−エタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.66（2H，s），6.82（1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz），7.10（1H，d，J＝1.8Hz），7.19（1H，t，J＝7.8Hz），7.22（1H，d，J＝8.2Hz），7.25−7.35（2H，m），7.4−7.6（3H，m），7.68（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.69（1H，s）
元素分析：C26H20N6O4・H2Oとして
計算値（％）：C，64.72；H，4.20；N，17.42
実測値（％）：C，64.62；H，4.25；N，17.36。
【０３２３】
［実施例３２］3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ic−10）の合成
【０３２４】
【化８２】
【０３２５】
実施例１９に準じて、粉末として標題化合物（Ic−10）を得た。
【０３２６】
NMR（CDCl3）δ：0.80−1.00（9H，m），1.20−1.80（4H，m），2.10−2.70（3H，m），3.33 および 3.48（合わせて3H，各シグナルはs ），4.13−4.81（2H，m），6.80−7.40（7H，m），7.73 および 7.82（合わせて1H，各シグナルはs）
元素分析：C27H31N5O4・0.1H2Oとして
計算値（％）：C，66.00；H，6.36；N，14.25
実測値（％）：C，65.99；H，6.56；N，14.06。
【０３２７】
［実施例３３］3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸（Ic−11）の合成
【０３２８】
【化８３】
【０３２９】
実施例３２で得られた3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ic−10）を実施例２０に準じて加水分解し、粉末として標題化合物（Ic−11）を得た。
【０３３０】
NMR（CDCl3）δ：0.75−1.10（9H，m），1.10−1.80（4H，m），2.36（2H，t，J＝7.6Hz），2.55（1H，m），4.00−5.00（2H，m），6.70−7.50（7H，m），7.72（1H，s）
元素分析：C26H29N5O4・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，64.52；H，6.14；N，14.47
実測値（％）：C，64.64；H，6.28；N，14.50。
【０３３１】
以下、同様に、下記の表１〜５に示す化合物を合成し得る。表２は表１の続きであり、表１上部に図示した構造と同様の、置換されていてもよい縮合ベンゼン環を有する本発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。表４は表３の続きであり、表３上部に図示した構造と同様の、置換されていてもよい縮合チオフェン環を有する本発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。
【０３３２】
【表１】
【０３３３】
【表２】
【０３３４】
【表３】
【０３３５】
【表４】
【０３３６】
【表５】
【０３３７】
［試験例１］
125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの受容体結合に対する三環性化合物の阻害作用の評価
ラット肝臓から膜成分を調製し、本発明の化合物を１０-6M〜１０-10Mの範囲で添加し、あるいは添加せずに１００ｐＭ125Ｉ−標識アンジオテンシンIIと２５℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により、膜成分と結合した 125Ｉ−標識アンジオテンシンIIを分離し、ガンマカウンターにて放射活性を測定した。膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非放射性アンジオテンシンIIを１０-6Ｍ 含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた（表６）。
【０３３８】
【数２】
【０３３９】
【表６】
【０３４０】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度（１００ｐＭ）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数（１.３ｎＭ）である。
【０３４１】
このように本発明の三環性化合物は阻害作用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの受容体と結合し得ることがわかる。
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な新規な三環性化合物に関する。さらに本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アンジオテンシンIIは体内にあって血圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−アンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させて血圧を上昇させる。
このためアンジオテンシンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が実用化されている。
【０００３】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣＥ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどのペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテンシンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さらにこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報告されている。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。
【０００４】
これらのペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開第０５４９３５２号には特定の構造を有する三環性誘導体が開示されている。これらの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容体拮抗剤としての効果が認められているが、さらに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明の目的】
本発明の目的はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な、新規な三環性化合物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含有する降圧剤を提供することにある。
【０００６】
【発明の構成】
本明細書における略号の意義を次に示す
Ａｃ：アセチル
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド
ＭＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモサクシンイミド
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジン
Ｐｒ：プロピル
Ｔｅｔ：テトラゾリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒ：トリチル。
【０００７】
本発明の三環性化合物は下記一般式Ｉで示される。
【０００８】
【化４】
ここでＸは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、または−Ｏ−であり；
Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル基であり；
【００１０】
【化５】
（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、アミノ基、またはニトロ基である）
であり；
Ｚは、
【００１２】
【化６】
（ここでＲ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、またはアミノ基であり；
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ6アシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、またはＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基であり、あるいはＲ6およびＲ7は一緒になって、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいベンゼン環、または置換されていてもよいシクロヘキサン環を形成し；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基であり；
Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アミノ基、または置換されていてもよいカルバモイルアミノ基であり；
Ｒ10は水素、またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、そして
ＷはＯまたはＮＨである）
である。
【００１４】
本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００１５】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチルなどが挙げられる。これらのアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、この置換アルキル基としては、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基」および「Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基」におけるアルキル部分は前記「Ｃ1〜Ｃ6アルキル基」と同様のものを意味する。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ6アシル基」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが挙げられる。
【００１８】
「アミノ基」とは、非置換アミノ基またはＣ1〜Ｃ6アルキル置換アミノ基を意味し、このアルキル置換は、モノ置換またはジ置換のいずれであってもよい。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基」とは、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味する。この置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ、これらの置換基の定義は前記と同様である。
この置換基はシクロアルキルの任意の位置を置換し得る。具体的には、メチルシクロプロピル、ジエチルシクロブチル、２−クロロ−４−プロピルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基」とは、１個以上のヒドロキシ基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキル基の定義は前記と同様である。ヒドロキシ基はアルキル基の任意の位置を置換し得る。具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシペンチルなどが挙げられる。
【００２１】
「置換されていてもよいピリジン環」の置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、ハロゲンなどが挙げられる。これらの置換基の定義はいずれも前記したものと同様である。ピリジン環の任意の位置が１個以上のこれらの置換基で置換され得る。
【００２２】
「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよいシクロヘキサン環」における置換基も上記ピリジン環の場合と同様であり、このベンゼン環およびシクロヘキサン環も、それぞれ任意の位置で１個以上の置換基で置換され得る。
【００２３】
「置換されていてもよいカルバモイルアミノ基」とは、非置換またはＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されたカルバモイルアミノ基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキル基の定義は前記と同様である。このアルキル置換はモノ置換またはジ置換のいずれであってもよい。具体的には、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルアミノなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で「製薬上許容し得る塩」とは、カルボキシル基と金属イオンとから形成される塩、あるいはアミノ基またはテトラゾリル基と酸とにより形成される塩を意味する。具体的にはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。以下、本明細書中では、本発明の化合物という場合には、その製薬上許容し得る塩も含める。
【００２５】
本発明の三環性化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下の式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で示される化合物が挙げられる。
【００２６】
【化７】
本発明の三環性化合物（Ｉ）は、例えば以下のスキ−ム１に示すような方法で得られる。
【００２８】
【化８】
ここで、Ｘ、Ｚ、および
【００３０】
【化９】
は化学式（Ｉ）で定義されたのと同様である。Ｘ’は上記Ｘと同様であるか、あるいは任意の反応によりＸに変換し得る基である。Ｈａｌはハロゲンを表す。
【００３２】
この方法では、まず第１工程において、公知の方法（J.Org.Chem.,36,461(1971)）に準じて得られる出発物質（II）とＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−クロロサクシンイミドなどのＮ−ハロサクシンイミドとを、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤と共に、６０℃〜１００℃で反応させることにより、ハロゲンが導入された化合物(III)を得る。
【００３３】
次に第２工程において、この化合物(III)とＨ−Ｚで示される化合物とを、塩基存在下、適切な溶媒中で−５０℃〜１００℃で反応させることにより、置換基Ｚが導入された化合物(IV)を得る。ここでＨ−Ｚは公知の方法により得られる化合物である。ここで用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。この塩基と共に用いられる溶媒としては、塩基としてＮａＨを用いる場合にはＤＭＦ、ＴＨＦなどが好ましく、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔなどの場合にはＤＭＦなどが、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3などの場合にはＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどが、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの場合にはＴＨＦ、ＤＭＦなどがそれぞれ好ましい。
【００３４】
次に、第３工程または第３’工程により化合物(IV)のシアノ基をテトラゾリル基またはカルボキシル基に変換することにより、式(I)のＹがテトラゾリル基である本発明の化合物（Ｉ−１）またはＹがカルボキシル基である本発明の化合物（Ｉ−２）を得る。第３工程では、ニトリル体である化合物(IV)とトリメチルスズアジド、トリブチルスズアジドなどのトリアルキルスズアジドとを、キシレン、トルエン、ＤＭＦなどの溶媒中、８０℃〜１４０℃で反応させることにより、シアノ基がテトラゾリル基に変換されて、テトラゾール体である化合物（Ｉ−１）が得られる。第３’工程では、化合物(IV)を加水分解することにより、シアノ基がカルボキシル基に変換されて、Ｙがカルボキシル基である化合物（Ｉ−２）が得られる。この加水分解は６Ｎ塩酸などの酸で行われるか、あるいは、プロパノール中の水酸化カリウムなどの塩基によって行われる。
【００３５】
ここで、Ｘ’が任意の反応によりＸに変換し得る基である場合には、任意の反応段階でＸ’をＸに変換し得る。例えば、Ｘが−ＣＨ2−である本発明の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）は、Ｘ’が−ＣＯ−である化合物(II)を出発物質として用いて、上記の第３工程または第３’工程に先だって化合物(IV)の−ＣＯ−を還元して−ＣＨ2−に変換することにより合成され得る。この還元反応は、例えば、まず化合物(IV)を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下、エタノールなどの溶媒中で還元することにより、Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物に変換したのち、次いでヨウ化ナトリウム、ジメチルジクロロシランなどの還元剤存在下、アセトニトリルなどの溶媒中でさらに還元することにより行われ得、目的化合物が得られる。
【００３６】
あるいは、Ｙがテトラゾリル基である本発明の化合物（Ｉ−１）は、以下のスキーム２に示すように、あらかじめ出発物質(II)のシアノ基をテトラゾリル基に変換したのち、置換基Ｚを導入することによっても得られる。
【００３７】
【化１０】
ここで各記号の定義はスキーム１と同様である。Ｑ1はテトラゾリル基の任意の保護基である。この場合、第１工程において、出発物質(II)とアジド化合物とをスキーム１の第３工程に準じて反応させることにより、テトラゾール体である化合物（Ｖ）を得る。次に、第２工程において、化合物（Ｖ）のテトラゾリル基を任意の保護基Ｑ1、例えばトリチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基で保護することにより化合物(VI)を得る。この保護化反応は、例えば、化合物（Ｖ）を、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒中でトリチルクロリド、メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリドなどで処理することにより行われ得る。
【００３９】
以下、第３工程において、上記スキーム１の第１工程に準じて化合物(VI)にハロゲンを導入し、化合物(VII)を得る。ついで、第４工程においてスキーム１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(VIII)を得る。第５工程において化合物(VIII)のテトラゾリル基の保護基Ｑ1をはずして本発明の化合物（Ｉ−１）を得る。この脱保護反応は、化合物(VIII)を、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ニトロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸、塩化アルミニウムなどの適当な脱保護剤で処理あるいは接触還元することにより行われ得る。この方法の場合も、上記スキーム１の場合と同様に、Ｘ’が任意の反応によりＸに変換し得る基の場合には、任意の反応段階でＸ’からＸへの変換が行われ得る。例えばＸが−ＣＨ2−である本発明の化合物（Ｉ−１）が、第５工程の脱保護反応に先だって、−ＣＯ−を−ＣＨ2−に変換することによって得られ得る。
【００４０】
Ｙがカルボキシル基である本発明の化合物（Ｉ−２）は、スキーム１の反応で合成するとシアノ基からカルボキシル基への変換反応を伴い、煩雑な操作が必要とされるので、Ｘ＝Ｏの場合には、公知の方法（J. Chem. Soc., 3807(1957)）に準じて以下のスキーム３に示す方法で合成することが好ましい。
【００４１】
【化１１】
ここでＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、その他の各記号の定義は上記スキーム１と同様である。この方法では、カルボン酸である出発物質(IX)を用いる。第１工程において、この出発物質(IX)とチオニルクロリドなどを、無溶媒で、あるいはベンゼンなどの溶媒中で反応させることにより、酸クロリドを得る。この酸クロリドをメタノール、エタノールなどのアルコールと反応させることによりカルボン酸エステル（Ｘ）を得る。この反応において生成する塩化水素はピリジンなどの塩基で中和され得る。
【００４３】
以下、第２工程において、上記スキーム１の第１工程に準じて化合物（Ｘ）にハロゲンを導入し、化合物(XI)を得る。ついで、第３工程においてスキーム１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(XII)を得る。第４工程において、この化合物(XII)を適当なアルコール中で水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、エステル部分が加水分解され、本発明の化合物（Ｉ−２）が得られる。
【００４４】
上記スキーム１〜３において、化合物（III）、（VII）または（XI)にＺを導入する代わりに、任意の反応によりＺに変換し得る基Ｚ’を導入し、そして任意の反応段階でＺ’をＺに変換して、本発明の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）を得ることができる。以下のスキーム４〜６にそのような反応の例を示す。
【００４５】
例えば、Ｚが
【００４６】
【化１２】
であって、Ｒ6およびＲ7が一緒になって置換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物を得る場合には、以下のスキーム４に示すような反応により、あらかじめ
【００４８】
【化１３】
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００５０】
【化１４】
ここでＹ’はＣＮ、保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基、またはＣＯＯＲを表し、Ｒ11は、ベンゼン環を置換し得る任意の１個以上の置換基（Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、ハロゲンなど）を表し、そしてＱ2はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの、アミノ基の任意の保護基を表す。
Ｒ5は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００５２】
この方法では、まず化合物（III）、（VII）または（XI）をスキーム１の第２工程に準じて化合物(XIII)と反応させることにより、Ｚ’が
【００５３】
【化１５】
である化合物(XIV−１)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、酸性条件下（すなわち、トリフルオロ酢酸、塩酸などの存在下）で脱保護反応を行い、保護基Ｑ2を除去して化合物(XIV−２)を得る。第３工程において、化合物(XIV−２)のニトロ基を塩化第１スズ、硫酸第１鉄−トリエチルアミンなどの還元剤で還元して１級アミノ基に変換し、化合物(XIV−３)を得る。第４工程において、化合物(XIV−３)の環化反応を行い、化合物(IV−１)、（VIII−１）または(XII−１)を得る。ここで（IV−１）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−１）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−１)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。この環化反応は、化合物(XIV−３)を、ポリリン酸中でＲ5ＣＯＯＨと反応させるか、あるいはＲ5がアルキルオキシである場合、酢酸中で対応するＲ5を有するテトラアルキルオキシメタンで処理することにより行われ得る。
【００５５】
Ｚが
【００５６】
【化１６】
である化合物を得る場合には、以下のスキーム５に示すような反応により、あらかじめ
【００５８】
【化１７】
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００６０】
【化１８】
ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたものと同様であり、Ｒ5、Ｒ8、およびＲ10は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００６２】
この方法では、まず化合物(III)、（VII）または(XI)と目的化合物に対応するアミノ酸エステル(XV)とを、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、４ージメチルアミノピリジン、ジメチルアニリンなどの塩基存在下で反応させることにより、Ｚ’が
【００６３】
【化１９】
である化合物（XVI)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、ピリジン中、Ｒ5ＣＯＣｌで化合物(XVI)をアシル化することにより、化合物(IV−２)、（VIII−２）または(XII−２)が得られる。ここで（IV−２）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−２）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−２)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。
【００６５】
Ｚが
【００６６】
【化２０】
である化合物を得る場合には、以下のスキーム６に示すような反応により、あらかじめ
【００６８】
【化２１】
−ＮＨ2
をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すればよい。
【００６９】
【化２２】
ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたものと同様であり、Ｒ5およびＲ9は化学式（Ｉ）で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様である。
【００７１】
この方法では、まず化合物(III)、（VII）または(XI)を、ＨＭＰＡ、ＤＭＦなどの溶媒中、アジ化ナトリウムでアジド化した後、塩化第１スズ、トリフェニルホスフィン−水などで還元することにより、Ｚ’がＮＨ2である化合物(XVII)を得る（第１工程）。ついで、第２工程において、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、化合物(XVII)に、目的化合物に対応した５−アルキル−７−クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(XVIII)を反応させて、化合物(IV−３）、（VIII−３）または(XII−３）を得る。ここで（IV−３）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−３）はＹ’が保護基Ｑ1で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XII−３)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。
【００７２】
上記のスキーム４から６で得られた化合物（IV−１)、（VIII−１）、(XII−１)、（IV−２)、（VIII−２）、(XII−２)、（IV−３)、（VIII−３）および(XII−３)のＹ’を、それぞれ、スキーム１の第３工程または第３’工程、あるいはスキーム３の第４工程に準じてＹに変換することにより、目的化合物が得られる。
【００７３】
本発明の三環性化合物（I）はアンジオテシンII受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アンジオテシンIIにより誘発され、また悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用である。
【００７４】
本発明の三環性化合物（I）を含有する薬剤組成物は経口または非経口で投与される。非経口投与としては静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法が挙げられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、などが挙げられる。上記製剤は本発明の三環性化合物（I）に加えて、投与形態に応じて製剤学的および薬理学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択して使用し得る。
【００７５】
本発明の三環性化合物（Ｉ）の投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００７６】
本発明の三環性化合物（I）のアンジオテシンII受容体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すような方法で評価し得る。ラット肝臓から調製した膜成分と125Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。培養物と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射活性から、培養物に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物濃度（ＩＣ50）を得、次式により阻害定数(Ｋｉ)を求める。
【００７７】
【数１】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの 解離定数である。
【００７９】
後述の実施例から明らかなように、本発明の三環性化合物（Ｉ）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示す。
【００８０】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。参考例１の第１〜第３工程の化合物は J.Org.Chem.,36,461(1971) に記載された方法に準じて、あるいはその変法により合成される。
【００８１】
［参考例１］7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIａ）の調製
（第１工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸
2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸金属ナトリウム（1.29g, 56.1mmol）をメタノール（50ml）に溶解し、氷冷下4−メチルベンジルシアニド（7.33g, 55.9mmol）を滴下した。溶液を室温で２０分撹拌した後、オルトフタルアルデヒド酸（7.63g, 50.8mmol）を加え１時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、濃塩酸（8ml）を含む氷水に加え１０分間撹拌した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。
酢酸エチルを留去し、得られた残留物を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンで結晶化させると12.64g（収率:94.5％）の標題化合物が得られた。
【００８２】
NMR（CDCl3）δ:2.40（3H, s）, 7.25 および 7.62（2H×2, ABq, J=8.6 Hz）, 7.50-7.75（2H, m）, 7.90（1H, dd, J=7.0 Hz, 0.8 Hz）, 8.19（1H, dd, J=7.8 Hz, 1.2 Hz）, 8.33（1H, s）。
【００８３】
（第２工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−エチル）−安息香酸
第１工程で得られた 2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸（11.35g, 43.1mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（3.3g, 87.2mmol）とを含有するイソプロパノール（100ml）懸濁液を、５時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、氷水に加え、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると 11.23g（収率:98.3％）の標題化合物が得られた。
【００８４】
NMR（CDCl3）δ:2.35（3H, s）, 3.34（1H, dd, J=12.8 Hz, 10.2 Hz）, 3.74（1H, dd, J=12.8 Hz, 5.6 Hz）, 4.33（1H, dd, J=10.2 Hz, 5.6 Hz）, 7.15-7.61（7H, m）, 8.21（1H, dd, J=7.6 Hz, 1.4 Hz）。
【００８５】
（第３工程）7−メチル−5−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
第２工程で得られた2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−エチル）−安息香酸（2.6g, 10mmol）をジクロロエタン（20ml）に溶解し、塩化チオニル（2.4g, 20mmol）を加えて、３０分間加熱還流した。冷却後反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロエタンを加えて濃縮を繰り返した。得られた残留物をジクロロエタン（20ml）に溶解し、塩化アルミニウム（2.7g, 20mmol）を加えて１５分間加熱還流した。
冷却後、反応溶液を氷水に加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。塩化メチレンを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、油状物質として2.34g（収率:94.6％）の標題化合物を得た。
【００８６】
NMR（CDCl3）δ:2.41（3H, s）, 3.49（1H, dd, J=15.8 Hz, 8.2 Hz）, 3.60（1H, dd, J=15.8 Hz, 2.6 Hz）, 4.45（1H, dd, J=8.2 Hz, 2.4 Hz）, 7.20-7.61（5H, m）, 7.87（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.8 Hz）, 7.98-8.03（1H, m）。
【００８７】
（第４工程）7−メチル−5−オキソ−10−フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
【００８８】
【化２３】
第３工程で得られた7−メチル−5−オキソ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（2.29g, 9.26mmol）をＴＨＦ（25ml）に溶解し、−６０℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド（１Ｎ ＴＨＦ溶液11.1ml, 11.1mmol）を滴下した。１０分間撹拌した後、フェニルセレニルクロリド（1.95g, 10.18mmol）を加え、−７０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム−氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、油状物質として3.34g（収率:89.6％）の標題化合物を得た。
【００９０】
NMR（CDCl3）δ:2.39（3H, s）, 3.66 および 3.96（1H×2, ABq, J=16.2 Hz）,7.10-7.56（10H, m）, 7.85（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.6 Hz）, 8.00-8.08（1H, m）。
【００９１】
（第５工程）7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIａ）
【００９２】
【化２４】
第４工程で得られた7−メチル−5−オキソ−10−フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（3.34g, 8.3mmol）を塩化メチレン（30ml）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（3.6g, 80％純度,16.69mmol）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、先の有機層と合わせた。抽出液を亜硫酸ナトリウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。塩化メチレンを留去し、得られた残留物をメタノールで結晶化させると1.81g（収率:88.9％）の標題化合物（IIa）が得られた。
【００９４】
NMR（CDCl3）δ:2.51（3H, s）, 7.26-7.74（5H, m）, 7.94-8.00（2H, m）, 8.10-8.16（1H, m）。
【００９５】
［参考例２］3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）の調製
（第１工程）3−メチル−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン
【００９６】
【化２５】
参考例1で得られた7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIa）（20.0g，81.5mmol）をＤＭＦ（200ml）に溶解し、トリメチルスズアジド（33.0g，160mmol）を加えて120℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残留物をメタノール−塩化メチレンに懸濁し、4N水酸化ナトリウム（50ml）を加えて溶解した。溶液を室温で15分間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残留物を水に溶解した。それを塩化メチレンで3回洗浄した後、塩酸を用いて溶液を中性にし、塩化メチレンで2回抽出した。抽出液を濃縮し、メタノールに溶解した後、6N塩酸（20ml）を加えて室温で15分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後、メタノールから再結晶すると17.4g（収率：74％）の標題化合物が得られた。
【００９８】
NMR（CDCl3）δ：2.42（3H，s），7.17（1H，d，J＝8.2Hz），7.30−7.38（1H，m），7.54−7.68（3H，m），7.72−7.76（1H，m），7.79（1H，s），7.92−7.98（1H，m）。
【００９９】
（第２工程）3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）
【０１００】
【化２６】
第１工程で得られた3−メチル−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（9.36g，32.5mmol）とトリエチルアミン（4.00g，39.5mmol）をＴＨＦ（100ml）に溶解し、塩化トリチル（10.4g，37.3mmol）を加えて、室温で90分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ＴＨＦ、水、エタノールで順次洗浄した後、得られた結晶を乾燥して15.1g（収率：89％）の標題化合物（VIa）を得た。また、濾液を濃縮後クロロホルムに溶解し、水洗、乾燥し、濃縮して得た残留物をエタノールで結晶化させると、さらに1.76g（収率：10％）の標題化合物（VIa）が得られた。
【０１０２】
NMR（CDCl3）δ：2.43（3H，s），7.12−7.40（17H，m），7.45−7.62（3H，m），7.75−7.80（1H，m），7.95−8.00（2H，m）。
【０１０３】
［参考例３］7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）の調製
（第１工程）5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンズアルデヒド
【０１０４】
【化２７】
m−クレゾール（29.3g，270mmol）、2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド（50.3g，270mmol）および0.63N水酸化ナトリウム水溶液（40ml，313mmol）との混合液を2時間加熱還流した。冷却後、トルエンで抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物をイソプロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、プリズム晶として標題化合物（51.8g，収率：75％）が得られた。
【０１０６】
融点：74−75℃
NMR（CDCl3）δ：2.41（3H，d，J＝0.4Hz），6.92（1H，d，J＝9.2Hz），6.96（1H，brd，J＝7.6Hz），6.98（1H，brs），7.15（1H，brd，J＝7.6Hz），7.37（1H，dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），8.31（1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz），8.79（1H，d，J＝3.0Hz）
元素分析：C14H11NO4として
計算値（％）：C，65.37；H，4.31；N，5.44
実測値（％）：C，65.32；H，4.48；N，5.60。
【０１０７】
（第２工程）2−メチル−4−（5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オキサゾール−5−オン
【０１０８】
【化２８】
第１工程で得られた5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンズアルデヒド（2.74g，10.6mmol）、N−アセチルグリシン（1.25g，10.6mmol）および炭酸水素カリウム（1.06g，10.6mmol）を無水酢酸（8ml）に懸濁し、40℃で16時間攪拌した。
反応混合物をイソプロピルエーテル（10ml）とn−ヘキサン（4ml）で希釈した。
析出物を濾取、水洗、乾燥すると、黄色針状晶の標題化合物（2.16g，収率：60％）が得られた。
【０１１０】
融点：165−166℃
NMR（CDCl3）δ：2.30（3H，s），2.48（3H，d，J＝0.4Hz），6.83（1H，d，J＝9.2Hz），6.89（1H，d，J＝7.6Hz），6.91（1H，brs），7.10（1H，d，J＝7.6Hz），7.33（1H，dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），7.71（1H，s），8.14（1H，dd，J＝9.2Hz，2.8Hz），9.65（1H，d，J＝2.8Hz）。
【０１１１】
（第３工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸
【０１１２】
【化２９】
第２工程で得られた2−メチル−4−（5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オキサゾール−5−オン（8.83g，26.1mmol）、酢酸（85ml）、濃塩酸（30ml）および水（50ml）の混合物を８時間加熱還流した。冷却後、析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥した。この粗結晶を90％メタノール（40ml）と処理することにより、標題化合物（4.95g 収率：64％）が得られた。
【０１１４】
融点：221−222℃ 再結晶溶媒：ジクロロメタン−メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：2.33（3H，s），7.10（1H，dd，J＝8.0Hz，0.8Hz），7.24（1H，d，J＝0.8Hz），7.43（1H，d，J＝8.0Hz），7.57（1H，d，J＝8.8Hz），7.93（1H，s），8.32（1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz），8.46（1H，d，J＝2.8Hz）元素分析：C16H11NO5・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，62.74；H，3.95；N，4.57
実測値（％）：C，62.98；H，4.20；N，4.41。
【０１１５】
（第４工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
【０１１６】
【化３０】
第３工程で得られた7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（22.5g，75.8mmol）をベンゼン（150ml）に懸濁し、一滴のＤＭＦと塩化チオニル（16.2ml，227mmol）を加え、1時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（265ml）に溶解し、ピリジン（12.2ml）を含むメタノール（150ml）溶液に滴下した。1時間後、反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、1N塩酸、水、重ソウ水で順次洗浄し、乾燥した後溶媒を留去すると、結晶として標題化合物（23.2g 収率：98％）が得られた。
【０１１８】
融点：148−149℃ 再結晶溶媒：ジクロロメタン−メタノール
NMR（CDCl3）δ：2.37（3H，s），3.94（3H，s），7.05（1H，brm），7.07（1H，s），7.33（1H，d，J＝8.4Hz），7.40（1H，d，J＝8.8Hz），7.80（1H，s），8.20（1H，d，J＝2.6Hz），8.23（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz）
元素分析：C17H13NO5として
計算値（％）：C，65.59；H，4.21；N，4.50
実測値（％）：C，65.63；H，4.35；N，4.43。
【０１１９】
（第５工程）2−アミノ−7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
【０１２０】
【化３１】
硫酸第１鉄７水和物（25.6g，92mmol）を水（60ml）に溶解し、トリエチルアミン（12.8ml，92mmol）を加えた。この青色懸濁液に第４工程で得られた7−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（3.12g，10mmol）のメタノール（30ml）−ジオキサン（30ml）溶液を加え、３０分間攪拌還流した。析出する無機物をセライトを用いて濾過、メタノールで洗浄し、その洗浄液と濾液を合わせて濃縮後、得られた残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、溶媒を留去、残留物をエタノール−n−ヘキサンから再結晶すると、淡黄色のプリズム晶として標題化合物（2.79g，収率：90％）が得られた。
【０１２２】
融点：135−136℃
NMR（CDCl3）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），6.59（1H，d，J＝2.8Hz），6.67（1H，dd，J＝8.4Hz，2.8Hz），6.96（1H，brm），7.02（1H，d，J＝8.4Hz），7.02（1H，s），7.35（1H，d，J＝8.0Hz），7.76（1H，s）
元素分析：C17H15NO3として
計算値（％）：C，72.58；H，5.37；N，4.98
実測値（％）：C，72.58；H，5.58；N，5.03。
【０１２３】
（第６工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）
【０１２４】
【化３２】
第５工程で得られた2−アミノ−7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（2.81g，9.53mmol）を水（9.5ml）に懸濁し、1N塩酸（19ml）を加えて、室温で20分間攪拌後、氷冷した。これに亜硝酸ナトリウム（0.72g，10.5mmol）の水（4.8ml）溶液を滴下し、１００分間攪拌した後、反応液を50％次亜リン酸溶液（19ml）に徐々に加えた。2.5時間後、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。トルエン−n−ヘキサン（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、イソプロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、針状晶として標題化合物（Xc）（1.60g，収率：63％）が得られた。
【０１２６】
融点：111−112℃
NMR（CD3OD）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），7.00（1H，m），7.07（1H，s），7.20−7.50（5H，m），7.82（1H，s）
元素分析：C17H14O3として
計算値（％）：C，76.68；H，5.30
実測値（％）：C，76.50；H，5.40。
【０１２７】
［参考例４］7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）の調製
（第１工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸
【０１２８】
【化３３】
参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）（4.0g，15mmol）のメタノール（12ml）溶液に1N水酸化ナトリウム（20ml）を加え、1時間還流した。1N塩酸で中和し、析出する結晶を濾取、水洗、乾燥して標題化合物（3.7g，収率：98％）を得た。
【０１３０】
融点：197−199℃ 再結晶溶媒：アセトン−n−ヘキサン
NMR（CDCl3）δ：2.36（3H，s），7.02（1H，d，J＝8.0Hz），7.05（1H，brs），7.15−7.45（4H，m），7.51（1H，d，J＝8.8Hz），8.06（1H，s）
元素分析：C16H12O3として
計算値（％）：C，75.37；H，4.86
実測値（％）：C，75.64；H，4.83。
【０１３１】
（第２工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸アミド
【０１３２】
【化３４】
第１工程で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（3.59g，14.2mmol）をベンゼン（28ml）に懸濁し、一滴のＤＭＦと塩化チオニル（3ml）を加えて、1時間還流した。反応液を濃縮後、残留物をＴＨＦ（10ml）に溶解し、濃アンモニア水（20ml）に加え、攪拌した。15分後、反応液を濃縮し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。本品をエタノールから再結晶すると、針状晶の標題化合物（3.11g，87％）が得られた。
【０１３４】
融点：148−149℃
NMR（DMSO−d6）δ：2.35（3H，s），7.00（1H，m），7.09（1H，brs），7.10−7.40（6H，m）
元素分析：C16H13NO2として
計算値（％）：C，76.48；H，5.21；N，5.57
実測値（％）：C，76.26；H，5.42；N，5.72。
【０１３５】
（第３工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）
【０１３６】
【化３５】
第２工程で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸アミド（160mg，0.64mmol）と塩化チオニル（1ml）の混合物を１時間還流し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタンで溶出する画分を濃縮し、標題化合物（IIc）（140mg，収率：94％）を得た。
【０１３８】
融点：131−133℃
NMR（CDCl3）δ：2.37（3H，s），7.05（2H，m），7.10−7.30（3H，m），7.40−7.50（3H，m）。
【０１３９】
［実施例１］7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）の合成
（第１工程）7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIａ）
【０１４０】
【化３６】
参考例１で得られた7−メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIa）（2.45g, 10mmol）を四塩化炭素（300ml）に懸濁し、過酸化ベンゾイル（ラジカル開始剤）存在下、ＮＢＳ（1.86g, 10.5mmol）を加えて、４８時間加熱還流した。溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて溶解した。溶液を水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をジエチルエーテルで結晶化させると2.0g（収率:64％）の標題化合物（IIIａ）が得られた。
【０１４２】
NMR（CDCl3）δ:4.59（2H, s）, 7.50-8.18（8H, m）。
【０１４３】
（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）
【０１４４】
【化３７】
ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（70mg, 2.92mmol）をＤＭＦ（20ml）に懸濁し、これに5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリジン（380mg, 2mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液を室温に戻し１０分撹拌した後、第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIａ）（940mg, 純度75%, 2.26mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液を−４５℃から−４０℃にて２時間撹拌した後、塩化アンモニウム−氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を３回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として680mg（収率:78.6％）の標題化合物（IVａ−１）を得た。本品をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点232−233℃の無色結晶が得られた。
【０１４６】
NMR（CDCl3）δ:0.97（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.77（2H, dd, J=7.7 Hz, 3.9 Hz）, 2.58（3H, s）, 2.64（3H, s）, 2.75（2H, t, J=7.8 Hz）, 5.59（2H, s）, 6.91（1H, d, J=0.2 Hz）, 7.42（1H, dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz）, 7.58-7.78（4H, m）, 7.96-8.00（3H, m）, 8.01-8.13（1H, m）
元素分析 : C28H24N4O として
計算値（％）: C,77.75; H,5.59; N,12.95
実測値（％）: C,77.72; H,5.85; N,12.91。
【０１４７】
（第３工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）
【０１４８】
【化３８】
第２工程で得られた7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（200mg, 0.46mmol）とトリメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシレン（5ml）に懸濁し、１３０℃で７２時間撹拌した。冷却後キシレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）に溶解し、１N 塩酸（2ml）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として96mg（収率:44％）の標題化合物（Ｉａ−１）を得た。本品をメタノールから再結晶すると、融点278−281℃の無色結晶が得られた。
【０１５０】
NMR（CDCl3 - CD3OD）δ:0.96（3H, t, J=7.3 Hz）, 1.69-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.63（3H, s）, 2.72-2.80（2H, m）, 5.58（2H, s）, 6.96（1H, s）, 7.18-7.28（2H, m）, 7.58-7.98（6H, m）
元素分析 : Ｃ28Ｈ25Ｎ7O・0.3Ｈ2Ｏとして
計算値（％）: C,69.92; H,5.37; N,20.39
実測値（％）: C,69.94; H,5.43; N,20.19。
【０１５１】
［実施例２］7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）の合成
（第１工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVｂ）
【０１５２】
【化３９】
実施例１の第２工程で得られた7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（430mg, 1mmol）のエタノール（10ml）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（76mg, 1mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をアセトニトリル（10ml）に懸濁し、これにヨウ化ナトリウム（600mg, 4mmol）、ついでジメチルジクロロシラン（260mg, 2mmol）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、これを酢酸エチルで希釈した。溶液を水洗し、炭酸水素ナトリウム、１０％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として190mg（収率:45％）の標題化合物（IVｂ−１）を得た。
【０１５４】
NMR（CDCl3）δ:0.93（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.68-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.64（3H, s）, 2.70（2H, t, J=7.9 Hz）, 3.66（2H, s）, 5.48（2H, s）, 6.91（1H, s）, 7.04-7.08（2H, m）, 7.23-7.45（4H, m）, 7.61-7.66（1H, m）, 7.75（1H, s）。
【０１５５】
（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）
【０１５６】
【化４０】
第１工程で得られた 7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVｂ−１）（190mg, 0.45mmol）とトリメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシレン（5ml）に懸濁し、１３０℃で２４時間撹拌した。冷却後キシレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）に溶解し、１N 塩酸（2ml）を加えて室温で１５分間撹拌した。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として160mg（収率:76％）の標題化合物（Ｉｂ−１）を得た。本品をメタノールから再結晶すると、融点 254-257℃の無色結晶が得られた。
【０１５８】
NMR（CDCl3- CD3OD）δ:0.93（3H, t, J=7.4 Hz）, 1.62-1.81（2H, m）, 2.57（3H, s）, 2.65（3H, s）, 2.70-2.80（2H, m）, 3.71（2H, s）, 5.47（2H, s）, 6.84-7.15（4H, m）, 7.25-7.50（4H, m）, 8.13（1H, s）
元素分析 : Ｃ28Ｈ27Ｎ7 として
計算値（％）: C,72.86; H,5.90; N,21.24
実測値（％）: C,72.83; H,5.99; N,21.10。
【０１５９】
［実施例３］3−（5，7−ジメチル−2−エチル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−2）の合成
【０１６０】
【化４１】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（1991））で得られる2−エチル−5，7−ジメチル−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−2）を得た。
【０１６２】
融点：272−274℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.32（3H，t，J＝7.6Hz），2.59（3H，s），2.64（3H，s），2.82（2H，q，J＝7.6Hz），5.59（2H，s），6.97（1H，s），7.20−7.30（2H，m），7.60−7.75（3H，m），7.81（1H，d，J＝0，8Hz），7.87（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C27H23N7Oとして
計算値（％）：C，70.27；H，5.02；N，21.24
実測値（％）：C，70.11；H，5.20；N，21.11。
【０１６３】
［実施例４］3−（2−シクロプロピル−5，7−ジメチル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−3）の合成
【０１６４】
【化４２】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（1991））に準じて合成される2−シクロプロピル−5，7−ジメチル−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−3）を得た。
【０１６６】
融点：261−264℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.00−1.20（4H，m），1.80−1.92（1H，m），2.56（3H，s），2.59（3H，s），5.70（2H，s），6.93（1H，s），7.28−7.31（2H，m），7.60−7.70（3H，m），7.85−7.90（2H，m），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C28H23N7O・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，70.22；H，4.97；N，20.47
実測値（％）：C，70.39；H，4.98；N，20.32。
【０１６７】
［実施例５］2−ブチル−5−クロロ−4−ホルミル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール（Ia−4）の合成
【０１６８】
【化４３】
公知の方法（J.Med.Chem.,34，2525（1991））で得られる2−ブチル−5−クロロ−4−ホルミル−3H−イミダゾールを用い、実施例１に準じて粉末として化合物（Ia−4）を得た。
【０１７０】
NMR（CDCl3）δ：0.85（3H，t，J＝7.2Hz），1.25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.64（2H，t，J＝7.6Hz），5.60（2H，s），7.14（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.37（1H，d，J＝8.2Hz），7.48−7.68（3H，m），7.93（1H，d，J＝7.8Hz），9.68（1H，s）
元素分析：C25H21N6O2Cl・1.3H2Oとして
計算値（％）：C，60.42；H，4.80；N，16.91；Cl，7.13
実測値（％）：C，60.61；H，4.78；N，16.66；Cl，6.46。
【０１７１】
［実施例６］7−オキソ−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−6−プロピル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−5）の合成
【０１７２】
【化４４】
公知の方法（特願平6-42876）で得られる7−オキソ−6−プロピル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−5）を得た。
【０１７４】
融点：271−274℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.95（3H，t，J＝7.5Hz），1.33（3H，t，J＝7.3Hz），1.58−1.76（2H，m），2.52（2H，t，J＝7.6Hz），4.27（2H，q，J＝7.3Hz），6.08（2H，s），7.34−7.42（2H，m），7.48（1H，s），7.60−7.75（3H，m），7.83（1H，s），7.86（1H，s），7.97（1H，d，J＝7.4Hz）
元素分析：C29H25N7O4・0.1H2Oとして
計算値（％）：C，65.04；H，4.71；N，18.31
実測値（％）：C，64.71；H，4.80；N，18.14。
【０１７５】
［実施例７］6−アミノ−2−ブチル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル)−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテシ−3−イルメチル］−3H−キナゾリン−4−オン（Ia−6）の合成
【０１７６】
【化４５】
公知の方法（J.Med.Chem.,36，3207（1993））で得られる2−ブチル−6−ニトロ−3H−キナゾリン−4−オンを用い、実施例１に準じて6−ニトロ−2−ブチル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクヘプテン−3−イルメチル］−3H−キナゾリン−4−オンを得た。これを塩化第一スズで還元して、粉末として標題化合物（Ｉa−6）を得た。
【０１７８】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.88（3H，t，J＝7.4Hz），1.28−1.48（2H，m），1.63−1.83（2H，m），2.70（2H，t，J＝7.8Hz），2.97（2H，brs），5.45（2H，s），7.16（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz），7.27（2H，s），7.39（1H，d，J＝2.6Hz），7.52（1H，d，J＝8.8Hz），7.56−7.67（3H，m），7.80（1H，s），7.90（1H，s），7.94（1H，d，J＝7.2Hz）
元素分析：C29H25N7O2・0.5H2O・0.3Et2Oとして
計算値（％）：C，67.81；H，5.50；N，18.25
実測値（％）：C，67.92；H，5.29；N，18.26。
【０１７９】
［実施例８］2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）の合成
（第１工程）3−ブロモメチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIIa）
【０１８０】
【化４６】
参考例２で得られた3−メチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）（16.9g，32.5mmol）をジクロロエタン（660ml）に懸濁し、ＮＢＳ（5.94g，33.4mmol）とＡＩＢＮ（300mg，1.83mmol）を加えて3時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、1N水酸化ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥した。ジクロロエタンを留去し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化させて標題化合物（VIIa）（12.91g 収率：66.9％）を得た。
【０１８２】
（第２工程）2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）
【０１８３】
【化４７】
第１工程で得られた3−ブロモメチル−11−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIIa）（707mg，1.72mmol）と2−エチル−4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸エチルエステル（400mg，1.63mmol）をアセトニトリル（15ml）に懸濁し、炭酸カリウム（340mg，2.45mmol）を加えて、4時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、水に添加し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮した後、残留物をエタノール（20ml）に懸濁し、濃塩酸（1ml）を加えて室温で15分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に加え、重ソウ水を用いて中性にした。この溶液をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。ジクロロメタンを留去し、結晶として標題化合物（Ia−7）（520mg 収率：60％）を得た。本品をエタノールから再結晶すると、融点171−173℃の無色結晶が得られた。
【０１８５】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.35−1.45（6H，m），2.99（2H，q，J＝7.8Hz），4.45（2H，q，J＝7.2Hz），5.40（2H，s），6.82（1H，s），7.42（1H，d，J＝8.2Hz），7.60−7.73（4H，m），7.98−8.11（4H，m），8.30（1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz），8.90（1H，d，J＝2.0Hz）
元素分析：C31H25N5O4・0.5EtOH・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，68.19；H，5.19；N，12.43
実測値（％）：C，67.95；H，5.26；N，12.37。
【０１８６】
［実施例９］2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸（Ia−8）の合成
【０１８７】
【化４８】
実施例８で得られた2−エチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）（100mg，0.19mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml）を加えて、30分間還流した。反応液を濃縮後、水に溶解し、1N塩酸（2.5ml）を加えて析出する固体を濾取した。エタノールで洗浄後、本品をメタノールから再結晶すると標題化合物（Ia−8）（30mg，収率：32％）が得られた。
【０１８９】
融点：300℃以上
NMR（DMSO−d6）δ：1.33（3H，t，J＝7.7Hz），2.92（2H，q，J＝7.7Hz），5.49および5.60（合わせて2H，各シグナルはs），7.22（1H，d，J＝2.6Hz），7.30−7.56（4H，m），7.64−8.20（6H，m），8.70−8.74（1H，m）
元素分析：C29H21N5O4・1.5H2Oとして
計算値（％）：C，65.65；H，4.56；N，13.20
実測値（％）：C，65.72；H，4.83；N，13.29。
【０１９０】
［実施例１０］2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ia−9）の合成
【０１９１】
【化４９】
公知の方法（J.0rg.Chem.,58，4642（1993））で得られる2−ブチル−5−クロロ−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−9）を得た。
【０１９３】
融点：158−161℃ 再結晶溶媒：エーテル
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.86（3H，t，J＝7.2Hz），1.25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.64（2H，t，J＝7.6Hz），3.82（3H，s），5.65（2H，s），7.13（1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz），7.39（1H，d，J＝8.2Hz），7.55−7.69（4H，m），7.82（1H，s），7.98（1H，d，J＝7.2Hz）
元素分析：C26H23N6O3Cl・1.2H2O・0.25Et2Oとして
計算値（％）：C，59.93；H，4.82；N，15.53；Cl，6.55
実測値（％）：C，59.96；H，4.82；N，15.53；Cl，6.26。
【０１９４】
［実施例１１］2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸（Ia−10）の合成
【０１９５】
【化５０】
実施例１０で得られた2−ブチル−5−クロロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ia−9）を実施例９に準じて加水分解し、標題化合物（Ia−10）を得た。
【０１９７】
融点：134−137℃ 再結晶溶媒：エーテル
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4Hz），1.20−1.40（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.63（2H，t，J＝7.6Hz），5.62（2H，s），7.12（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），7.28（1H，d，J＝8.2Hz），7.55−7.69（4H，m），7.89（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz）
元素分析：C25H21N6O3Cl・0.4H2O・0.5Et2Oとして
計算値（％）：C，60.82；H，5.07；N，15.76；Cl，6.65
実測値（％）：C，60.74；H，5.02；N，16.05；Cl，6.77。
【０１９８】
［実施例１２］2，6−ジメチル−4−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ia−11）の合成
【０１９９】
【化５１】
公知の方法（Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，4，139（1994））に準じて合成される4−アミノ−2，6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸エチルエステルと塩基としてリチウムビストリメチルシリルアミドを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−11）を得た。
【０２０１】
融点：235℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CD3OD）δ：1.43（3H，t，J＝7.4Hz），2.45（3H，s），2.73（3H，s），4.48（2H，q，J＝7.4Hz），4.85（2H，d，J＝6.0Hz），6.83（1H，s），7.35（1H，d，J＝8.5Hz），7.60−7.80（7H，m），9.42（1H，brt，J＝6.0Hz）
元素分析：C27H24N6O3・HClとして
計算値（％）：C，62.73；H，4.87；N，16.26；Cl，6.86
実測値（％）：C，62.41；H，4.89；N，16.17；Cl，6.70。
【０２０２】
［実施例１３］2，6−ジメチル−4−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−12）の合成
【０２０３】
【化５２】
公知の方法（Chem.Pharm.Bu11.,31，4300（1983））で得られる2，6−ジメチル−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−12）を得た。
【０２０５】
融点：217−219℃（分解） 再結晶溶媒：酢酸エチル−メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：１.39（3H，t，J＝7.2Hz），2，47（3H，s），2.49（3H，s），4.45（2H，q，J＝7.2Hz），5.26（2H，s），6.70（1H，s），7.40−7.73（5H，m），7.90−8.00（3H，m）
元素分析：C27H23N5O4・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C，66.90；H，4.97；N，14.03
実測値（％）：C，66.68；H，5.01；N，14.06。
【０２０６】
［実施例１４］3−（2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−13）の合成
【０２０７】
【化５３】
公知の方法（Chem.Ber.,94，486（1961））で得られる2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−13）を得た。
【０２０９】
融点：205−207℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.80−1.95（4H，m），2.55（3H，s），2.65−2.78（2H，m），2.80−2.90（2H，m），5.38（2H，s），6.97（1H，s），7.50−7.76（5H，m），7.85（1H，s）
元素分析：C27H23N5O2・H2Oとして
計算値（％）：C，69.36；H，5.39；N，14.98
実測値（％）：C，69.56；H，5.55；N，14.69。
【０２１０】
［実施例１５］3−（2−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−14）の合成
【０２１１】
【化５４】
公知の方法（Tetrahedron，25，255（1969））に準じて合成される2−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−14）を得た。
【０２１３】
融点：189−192℃（分解） 再結晶溶媒：メタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.31（3H，t，J＝7.6Hz），1.80−1.95（4H，m），2.68−2.95（6H，m），5.42（2H，s），7.00（1H，s），7.50−7.76（3H，m），7.65−7.78（2H，m），7.85（1H，s），7.90−8.05（2H，m）
元素分析：C28H25N5O2・1.6H2Oとして
計算値（％）：C，68.31；H，5.77；N，14.22
実測値（％）：C，68.37；H，5.56；N，14.27。
【０２１４】
［実施例１６］3−（2−エチルキノリン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン塩酸塩（Ia−15）の合成
【０２１５】
【化５５】
2−エチル−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−15）を得た。
【０２１７】
融点：210−212℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：1.54（3H，t，J＝7.6Hz），3.26（2H，q，J＝7.6Hz），5.72（2H，s），7.37（1H，s），7.46（1H，s），7.57（1H，d，J＝8.2Hz），7.60−7.82（4H，m），7.91（1H，s），8.00−8.28（2H，m），8.37−8.42（1H，m）
元素分析：C28H21N5O2・HCl・0.75H2Oとして
計算値（％）：C，66.49；H，4.66；N，13.85；Cl，6.31
実測値（％）：C，66.37；H，4.64；N，14.05；Cl.6.20。
【０２１８】
［実施例１７］3−（2−エチル−6−メトキシ−［1，5］ナフチリジン−4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−16）
【０２１９】
【化５６】
公知の方法（ヨ−ロッパ特許出願公開第499414号）で得られる2−エチル−6−メトキシ−1H−［1，5］ナフチリジン−4−オンを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−16）を得た。
【０２２１】
融点：119−121℃ 再結晶溶媒：メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.40（3H，t，J＝7.6Hz），3.08（2H，q，J＝7.6Hz），4.11（3H，s），5.79（2H，s），7.49（1H，d，J＝2.4Hz），7.53（1H，d，J＝3.2Hz），7.65−7.96（7H，m），8.29（1H，d，J＝1.6Hz），8.36（d，1H，J＝9.0Hz）
元素分析：C28H22N6O3・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，67.57；H，4.62；N，16.88
実測値（％）：C，67.68；H，4.57；N，16.86。
【０２２２】
［実施例１８］2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ia−17）の合成
（第１工程）2−［t−ブトキシカルボニル−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−1）
【０２２３】
【化５７】
公知の方法（J.Med.Chem.，36，1772（1993））で得られるメチル2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−ニトロ安息香酸エチル（3.61g，12.2mmol）と実施例１第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（5.00g，純度75％，12.2mmol）をアセトニトリル（100ml）に懸濁し、炭酸カリウム（1.90g，13.7mmol）を加えて４時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−酢酸エチル（30：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として標題化合物（XIVa−1）（5.68g 収率：86％）を得た。
【０２２５】
融点：178−180℃
NMR（CDCl3）δ：1.34および 1.57（合わせて9H，各シグナルはs），3.72（3H，s），4.72および 4.85（2H，ABq，J＝16Hz），7.45−8.15（11H，m）
元素分析：C30H25N3O7として
計算値（％）：C，66.78；H，4.67；N，7.79
実測値（％）：C，66.78；H，4.73；N，7.79。
【０２２６】
（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−2）
【０２２７】
【化５８】
第１工程で得られた2−［t−ブトキシカルボニル−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−1）（5.50g，10.2mmol）のジクロロメタン（55ml）溶液にトリフルオロ酢酸（15ml）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロメタン−飽和重ソウ水に分配した。有機層を水洗し、乾燥後濃縮して溶媒を留去した。得られた残留物をn−ヘキサンから結晶化すると標題化合物（XIVa−2）（4.39g 収率：98％）が得られた。
【０２２９】
融点：204−206℃
NMR（CDCl3）δ：3.90（3H，s），4.32（2H，d，J＝6.0Hz），6.76（1H，t，J＝10Hz），7.57−7.66（4H，m），7.80（1H，s），7.95−8.15（5H，m），8.90（1H，brt，J＝6.0Hz）
元素分析：C25H17N3O5・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，67.23；H，4.02；N，9.41
実測値（％）：C，67.31；H，4.06；N，9.27。
【０２３０】
（第３工程）3−アミノ−2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル（XIVa−3）
【０２３１】
【化５９】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−2）（4.36g，9.91mm01）と塩化第１スズ２水和物（9.30g，41.2mmol）をエタノール（30ml）とジオキサン（30ml）に懸濁し、1時間還流した。反応液を濃縮後、得られた残留物を2N水酸化ナトリウム（200ml）に加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−酢酸エチル（10：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として標題化合物（XIVa−3）（3.02g 収率：74％）を得た。
【０２３３】
融点：204−207℃
NMR（CDCl3）δ：3.76（3H，s），3.92（1H，brs），4.35（2H，brs），6.80−6.95（2H，m），7.30−7.38（1H，m），7.55−7.75（5H，m），7.92−8.15（3H，m）
元素分析：C25H19N3O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，72.70；H，4.73；N，10.17
実測値（％）：C，72.81；H，4.73；N，10.17。
【０２３４】
（第４工程）3−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（IVa−17）
【０２３５】
【化６０】
第３工程で得られた3−アミノ−2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル（XIVa−3）（2.95g，7.20mmol）をテトラエトキシメタン（13ml）に懸濁し、酢酸0.96gを加えて、100℃で２時間加熱した。冷却後、析出した結晶を濾取し、n−ヘキサンで洗浄すると標題化合物（IVa−17）（2.93g 収率：88％）が得られた。
【０２３７】
融点：203−205℃
NMR（CDCl3）δ：1.49（3H，t，J＝7.2Hz），3.90（3H，s），4.68（2H，q，J＝7.2Hz），5.78（2H，s），7.18（1H，t，J＝9.0Hz），7.30−7.38（1H，m），7.55−7.78（6H，m），7.90−7.96（2H，m），8.06−8.11（1H，m）
元素分析：C28H21N3O4として，
計算値（％）：C，72.56；H，4.57；N，9.07
実測値（％）：C，72.40；H，4.61；N，9.09。
【０２３８】
（第５工程）2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ｉa−17）
【０２３９】
【化６１】
第４工程で得られた3−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（IVa−17）（1.0g，2.1mmol）とトリメチルスズアジド（1.5g，7.3mmol）をＤＭＦ（20ml）に懸濁し、120℃で24時間加熱した。ＤＭＦを留去し、得られた残留物をメタノール（2ml）に懸濁し、1N塩酸（1ml）を加えて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−水（pH＝4）に分配した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。クロロホルム−メタノール（20：3 v／v）溶出する画分を濃縮すると2−エトキシ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（320mg）の粉末が得られた。
【０２４１】
NMR（CDCl3）δ：1.41（3H，t，J＝7.0Hz），3.80（3H，s），4.58（2H，q），5.65（2H，s），7.00−7.22（3H，m），7.45−7.55（5H，m），7.82−7.95（3H，m）。
【０２４２】
これをエタノール（6ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（2ml）を加えて1.5時間還流した。反応液を濃縮後、残留物を水−酢酸エチルに分配し、水層に1N塩酸（3ml）を加えて析出する固体を濾取し、乾燥した。次いでメタノール−クロロホルムから再結晶させると、標題化合物（Ia−17）（220mg，収率：20％）が得られた。
【０２４３】
融点：209−211℃
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.75（2H，s），7.16−7.36（3H，m），7.57（1H，d，J＝6.0Hz），7.60−7.90（7H，m）
元素分析：C27H20N6O4・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，65.37；H，4.14；N，16.94
実測値（％）：C，65.31；H，4.44；N，16.74。
【０２４４】
［実施例１９］3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）の合成
（第１工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（XVIa−1）
【０２４５】
【化６２】
バリンメチルエステル塩酸塩（1.00g，6.02mmol）を飽和重ソウ水でアルカリ性にした後、過剰の食塩を加えて飽和溶液にした。これをジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出し、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物（830mg）のアセトニトリル（10ml）溶液に、実施例１の第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（1.00g，2.44mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液と4−ジメチルアミノピリジン（100mg，0.82mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残留物をジクロロメタン−水に分配した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−アセトニトリル（98：2 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（XVIa−1）（582mg，収率：64％）を得た。
【０２４７】
融点：54−57℃ 再結晶溶媒：イソプロピルエーテル
NMR（CDCl3）δ：0.96（6H，d，J＝6.8Hz），1.60（1H，brs），1.96（1H，sextet，J＝6.8Hz），3.01（1H，d，J＝6.0Hz），3.71（1H，d，J＝14Hz），3.74（3H，s），4.01（1H，d，J＝14Hz），7.56−7.84（5H，m），8.03（1H，d，J＝8.2Hz），8.06−8.16（2H，m）
元素分析：C23H22N2O3として
計算値（％）：C，73.78；H，5.92；N，7.48
実測値（％）：C，73.40；H，6.07；N，7.59。
【０２４８】
（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（IVa−18）
【０２４９】
【化６３】
第１工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（XVIa−1）（628mg，1.68mmol）のピリジン（6ml）溶液に、冷却下、吉草酸クロリド（0.4ml，3.36mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（IVa−18）（724mg 収率：94％）を油状物として得た。
【０２５１】
NMR（CDCl3）δ：0.76−1.06（9H，m），1.14−1.48（2H，m），1.52−1.80（2H，m），2.00−2.72（3H，m），4.08−5.04（3H，m），7.50−7.80（5H，m），7.89（1H，dd，J＝82Hz，2.0Hz），7.94−8.16（2H，m）。
【０２５２】
（第３工程）3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）
【０２５３】
【化６４】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（IVa−18）（724mg，1.58mmol）のキシレン（20ml）溶液にトリメチルスズアジド（975mg，4.74mmol）を加えて、115℃で3日間加熱攪拌した。
反応液を濃縮後、残留物をメタノール（12ml）に溶解し、1N塩酸（10ml）を加えた。室温で30分攪拌後、この溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（9ml）を加えてpH＝3.5とし、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（Ia−18）（341mg 収率：42％）を粉末として得た。
【０２５５】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.77−1.00（9H，m)，1.15−1.75（4H，m），2.10−2.80（3H，m），3.52（3H，s），4.10−5.00（3H，m），7.28（1H，s），7.36−7.46（1H，m），7.52−7.86（5H，m），7.88−7.98（1H，m）
元素分析：C28H31N5O4・1.4H2Oとして
計算値（％）：C，63.84；H，6.47；N，13.29
実測値（％）：C，63.93；H，6.24；N，13.04。
【０２５６】
［実施例２０］3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸（Ia−19）の合成
【０２５７】
【化６５】
実施例１９で得られた3−メチル−2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）（280mg，0.56mmol）をメタノール（2ml）に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液（1.7ml）を加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸でpH＝3として、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルで処理すると標題化合物（Ia−19）（143mg，収率：53％）が粉末として得られた。
【０２５９】
NMR（CDCl3−CD3OD）δ：0.76−1.04（9H，m），1.10−1.42（2H，m），1.50−1.80（2H，m），2.20−2.75（3H，m），4.00−5.05（3H，m），6.85−7.72（6H，m），7.78（1H，s），7.88（1H，d，J＝6.8Hz）
元素分析：C27H29N5O4・0.6H2Oとして
計算値（％）：C，65.07；H，6.11；N，14.05
実測値（％）：C，65.25；H，6.25；N，13.53。
【０２６０】
［実施例２１］2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）の合成
（第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）
【０２６１】
【化６６】
参考例4で得られる7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）を実施例８の第１工程に準じて、ブロム化することにより標題化合物（IIIc）を得た。
【０２６３】
融点：129−133℃
NMR（CDCl3）δ：4.96（2H，s），7.20−7.30（5H，m），7.40−7.60（3H，m）。
【０２６４】
（第２工程）2−［（11−シアノ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（IVc−1）
【０２６５】
【化６７】
公知の方法（J.Med.Chem.，35，3714（1992））で得られる2−プロピルアミノ−3−ピリジンカルボン酸エチルエステル（416mg，2.00mmol）をＴＨＦ（5ml）に溶解し、−20℃で1Nリチウムビストリメチルシリルアミド−ＴＨＦ溶液（2.5ml）を加えて30分間攪拌した。次いで第１工程で得られる7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）（749mg，2.40mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（95：5 v／v）で溶出する画分を濃縮して、アモルファスとして標題化合物（IVc−1）（558mg，収率：63％）を得た。
【０２６７】
NMR（CDCl3）δ：0.78（3H，t，J＝7.4Hz），1.38（3H，t，J＝7.0Hz），1.58（2H，m），3.23（2H，t，J＝7.4Hz），4.34（2H，q，J＝7.0Hz），4.74（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.6Hz，4.6Hz），7.10−7.30（5H，m），7.40−7.50（3H，m），7.91（1H，dd，J＝7.6Hz，2.0Hz），8.24（1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz）
元素分析：C27H25N3O3として
計算値（％）：C，73.78；H，5.73；N，9.56
実測値（％）：C，73.79；H，5.83；N，9.55。
【０２６８】
（第３工程）2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f」オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）
【０２６９】
【化６８】
第２工程で得られた2−［（11−シアノ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（IVc−1）（524mg，1.20mmol）とトリメチルスズアジド（740mg，3.60mmol）をトルエン（10ml）に懸濁し、１６時間還流した。実施例１と同様の後処理を行い、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で溶出する画分を濃縮して、標題化合物（Ic−1）（490mg，収率：85％）をアモルファスとして得た。
【０２７１】
NMR（CDCl3）δ：0.76（3H，t，J＝7.4Hz），1.36（3H，t，J＝7.0Hz），1.55（2H，m），3.21（2H，t，J＝7.2Hz），4.32（2H，q，J＝7.0Hz），4.65（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.8Hz，4.8Hz），7.00−7.40（7H，m），7.80（1H，s），7.91（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.16（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C27H26N6O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，66.71；H，5.47；N，17.29
実測値（％）：C，66.72；H，5，64；N，17.21。
【０２７２】
［実施例２２］2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ic−2）の合成
【０２７３】
【化６９】
実施例２１で得られた2−［プロピル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）（399mg，0.83mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液（2.5ml）を加えて、２時間還流した。反応液を濃縮し、水で希釈した。水層をジクロロメタンで洗浄後、1N塩酸でpH＝2とした。析出する固体を濾取し、水洗、乾燥した。本品をジクロロメタン−メタノールから再結晶するとプリズム晶として標題化合物（Ic−2）（264mg，収率：70％）が得られた。
【０２７５】
融点：222−226℃
NMR（DMSO−d6）δ：0.73（3H，t，J＝7.3Hz），1.53（2H，m），3.26（2H，t，J＝7.6Hz），4.76（2H，s），6.80（1H，dd，J＝7.8Hz，4.0Hz），7.10−7.50（7H，m），7.68（1H，s），7.88（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.22（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C25H22N6O3・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，65.55；H，4.93；N，18.35
実測値（％）：C，65.28；H，5.05；N，18.28。
【０２７６】
［実施例２３］2−［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d」シクロヘプテン−3−イルメチル］−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ia−20）の合成
【０２７７】
【化７０】
実施例２１および実施例２２の合成法に準じて、粉末として標題化合物（Ia−20）を得た。
【０２７９】
NMR（CD3OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4Hz），1.45−1.62（2H，m），3.36−3.44（2H，m），4.79（2H，s），7.02−7.12（1H，m），7.20（1H，d，J＝7.5Hz），7.55−7.94（7H，m），8.10（1H，d，J＝7.5Hz），8.38−8.42（1H，m）
元素分析：C26H22N6O3・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，65.92；H，4.85；N，17.74
実測値（％）：C，66.20；H，5.01；N，14.76。
【０２８０】
［実施例２４］3−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）の合成
（第１工程）7−アミノメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（XVIa）
【０２８１】
【化７１】
実施例１の第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIa）（3.00g，7.32mmol）をＨＭＰＡ（12ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（600mg，9.23mmol）を加えて50℃で１.５時間攪拌した。反応液を水に加え、激しく5分間攪拌した後、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をジクロロメタンに溶解し、乾燥後濃縮した。残留物をエタノール（50ml）とＴＨＦ（10ml）に溶解し、塩化第１スズ（2.42g，10.7mmol）を加えて80℃で1時間攪拌した。冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液（40ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を1N塩酸で抽出した後、水層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残留物をエーテルで結晶化させると標題化合物（XVIa）（1.28g 収率：67.2％）が得られた。
【０２８３】
NMR（CD3OD）δ：4.00（2H，s），7.60−7.38（1H，m），7.54−7.82（4H，m），7.89（1H，s），8.00−8.15（3H，m）。
【０２８４】
（第２工程）7−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVa−21）
【０２８５】
【化７２】
第１工程で得られた7−アミノメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（XVIa）（1.50g，5.76mmol）と5−エチル−7−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン（1.05g，5.78mmol）をＤＭＦ（50mlに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン（710mg，5.81mmol）を加えて、60℃で8時間攪拌した。反応液を水に加え、2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。ジクロロメタン−アセトニトリル（5：1 v／v）で溶出する画分を濃縮して標題化合物（IVa−21）（1.20g 収率：51％）を得た。本品をn−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点232−233℃の無色結晶が得られた。
【０２８７】
NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，t，J＝7.6Hz），2.71（2H，q，J＝7.6Hz），4.77（2H，d，J＝5.8Hz），5.79（1H，s），6.30（1H，d，J＝2.4Hz），6.78−6.90（1H，m），7.60−7.80（5H，m），7.98（1H，d，J＝2.2Hz），8.05−8.18（3H，m）元素分析：C25H19N5O・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，73.08；H，4.81；N，17.05
実測値（％）：C，73.05；H，4.87；N，17.05。
【０２８８】
（第３工程）3−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）
【０２８９】
【化７３】
第２工程で得られた7−（5−エチル−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVa−21）（1.20g，2.97mmol）をＤＭＦ（10ml）に溶解し、トリメチルスズアジド（1.83g，8.89mmol）を加えて60℃で8時間攪拌した。冷却後ＤＭＦを留去し、残留物をメタノール（10ml）に溶解し、1N塩酸（4ml）を加え、室温で15分間攪拌した。溶液を水に加え、重ソウ水で中和した後、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール（4：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、粉末として標題化合物（Ia−21）（910mg 収率：68.3％）を得た。NMR（CDCl3）δ：1.10（3H，t，J＝7.6Hz），2.44（2H，q，J＝7.6Hz），4.57（2H，s），5.88（1H，s），6.26（1H，d，J＝2.2Hz），6.77（1H，d，J＝8.2Hz），7.03（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），7.60−7.78（4H，m），7.92（1H，d，J＝2.4Hz），7.99（1H，d，J＝7.4Hz），8.29（1H，d，J＝2.0Hz）
元素分析：C25H20N8O・H2O・0.2EtOAcとして
計算値（％）：C，64.15；H，4.85；N，23.49
実測値（％）：C，64.40；H，4.97；N，23.25。
【０２９１】
［実施例２５］7−（5，7−ジメチル−2−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）の合成（第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（XIc）
【０２９２】
【化７４】
参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）を実施例１の第１工程に準じてブロム化することにより、標題化合物（XIc）を得た。
【０２９４】
融点：128−130℃
NMR（CDCl3）δ：3.92（3H，s），4.46（2H，s），7.15−7.50（7H，m），7.93（1H，s）。
【０２９５】
（第２工程）7−（5，7−ジメチル−2−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）
【０２９６】
【化７５】
第１工程で得られた7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（XIc）を用い、実施例１と実施例９に準じて標題化合物（Ic−3）を得た。
【０２９８】
融点：233−234℃ 再結晶溶媒：メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：0.89（3H，t），1.70（2H，m），2.49（3H，s），2.51（3H，s），2.76（2H，t，J＝7.5Hz），5.84（2H，s），6.88（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），6.95（1H，s），7.15（1H，d，J＝1.6Hz），7.20−7.30（2H，m），7.40−7.55（3H，m），7.87（1H，s）
元素分析：C27H25N3O3として
計算値（％）：C，73.79；H，5.73；N，9.56
実測値（％）：C，73.62；H，5.87；N，9.67。
【０２９９】
［実施例２６］2−［（11−カルボキシ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−プロピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ic−4）の合成
【０３００】
【化７６】
実施例２５と実施例２２に準じて、粉末として標題化合物（Ic−4）を得た。
【０３０２】
NMR（CD3OD）δ：0.83（3H，t，J＝7.3Hz），1.50（2H，m），3.39（2H，m），4.64（2H，s），7.10−7.25（5H，m），7.30−7.50（3H，m），7.91（1H，s），8.15（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.48（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz）
元素分析：C25H22N2O5・0.3H2Oとして
計算値（％）：C，68.89；H，5.23；N，6.43
実測値（％）：C，68.80；H，5.30；N，6.53。
【０３０３】
［実施例２７］7−［（1−カルボキシ−2−メチル−プロピル）−ペンタノイル−アミノメチル］−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−5）の合成
【０３０４】
【化７７】
実施例２５と実施例２０に準じて、アモルファスとして標題化合物（Ic−5）を得た。
【０３０６】
元素分析：C26H29NO6・0.4H2Oとして
計算値（％）：C，68.08；H，6.55；N，3.05
実測値（％）：C，68.18；H，6.67；N，3.22。
【０３０７】
［実施例２８］3−（11−カルボキシ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ic−6）の合成
【０３０８】
【化７８】
実施例２５と実施例１８に準じて標題化合物（Ic−6）を得た。
【０３１０】
融点：227−228℃ 再結晶溶媒：クロロホルム−メタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.62（2H，s），6.78（1H，dd，J＝8.2Hz，1.4Hz），7.00（1H，d，J＝1.4Hz），7.18（1H，t，J＝7.8Hz），7.20−7.30（2H，m），7.40−7.50（3H，m），7.53（1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz），7.68（1H，dd，J＝7.8Hz，0.8Hz），7.87（1H，s）元素分析：C26H20N2O6として
計算値（％）：C，68.42；H，4.42；N，6.14
実測値（％）：C，68.18；H，4.40；N，6.08。
【０３１１】
［実施例２９］5，7−ジメチル−2−プロピル−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジン（Ic−7）の合成
【０３１２】
【化７９】
実施例２１第１工程で得られた7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）を用い、実施例１に準じて標題化合物（Ic−7）を得た。
【０３１４】
融点：233−234℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（DMSO−d6）δ：0.90（3H，t，J＝7.3Hz），1.70（2H，m），2.50（3H，s）2.51（3H，s），2.77（2H，t，J＝7.5Hz），5.51（2H，s），6.90−7.00（2H，m），7.20−7.35（4H，m），7.40−7.55（2H，m），7.71（1H，s）
元素分析：C27H25N7O・0.2H2Oとして
計算値（％）：C，69.42；H，5.48；N，20.99
実測値（％）：C，69.42；H，5.53；N，20.82。
【０３１５】
［実施例３０］2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ｉc−8）の合成
【０３１６】
【化８０】
実施例１８に準じて標題化合物（Ｉc−8）を得た。
【０３１８】
融点：169−170℃ 再結晶溶媒：エタノール
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，t，J＝7.0Hz），3.69（3H，s），4.56（2H，q，J＝7.0Hz），5.57（2H，s），6.68（1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz），7.01（1H，d，J＝1.6Hz），7.05−7.40（6H，m），7.54（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.69（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.82（1H，s）
元素分析：C27H22N6O4として
計算値（％）：C，65.58；H，4.48；N，16.99
実測値（％）：C，65.46；H，4.67；N，16.81。
【０３１９】
［実施例３１］2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ic−9）の合成
【０３２０】
【化８１】
実施例３０で得られた2−エトキシ−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル（Ic−8）を加水分解して標題化合物（Ic−9）を得た。
【０３２２】
融点：185−187℃ 再結晶溶媒：クロロホルム−エタノール
NMR（DMSO−d6）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60（2H，q，J＝7.0Hz），5.66（2H，s），6.82（1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz），7.10（1H，d，J＝1.8Hz），7.19（1H，t，J＝7.8Hz），7.22（1H，d，J＝8.2Hz），7.25−7.35（2H，m），7.4−7.6（3H，m），7.68（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.69（1H，s）
元素分析：C26H20N6O4・H2Oとして
計算値（％）：C，64.72；H，4.20；N，17.42
実測値（％）：C，64.62；H，4.25；N，17.36。
【０３２３】
［実施例３２］3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ic−10）の合成
【０３２４】
【化８２】
実施例１９に準じて、粉末として標題化合物（Ic−10）を得た。
【０３２６】
NMR（CDCl3）δ：0.80−1.00（9H，m），1.20−1.80（4H，m），2.10−2.70（3H，m），3.33 および 3.48（合わせて3H，各シグナルはs ），4.13−4.81（2H，m），6.80−7.40（7H，m），7.73 および 7.82（合わせて1H，各シグナルはs）
元素分析：C27H31N5O4・0.1H2Oとして
計算値（％）：C，66.00；H，6.36；N，14.25
実測値（％）：C，65.99；H，6.56；N，14.06。
【０３２７】
［実施例３３］3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸（Ic−11）の合成
【０３２８】
【化８３】
実施例３２で得られた3−メチル−2−［ペンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ic−10）を実施例２０に準じて加水分解し、粉末として標題化合物（Ic−11）を得た。
【０３３０】
NMR（CDCl3）δ：0.75−1.10（9H，m），1.10−1.80（4H，m），2.36（2H，t，J＝7.6Hz），2.55（1H，m），4.00−5.00（2H，m），6.70−7.50（7H，m），7.72（1H，s）
元素分析：C26H29N5O4・0.5H2Oとして
計算値（％）：C，64.52；H，6.14；N，14.47
実測値（％）：C，64.64；H，6.28；N，14.50。
【０３３１】
以下、同様に、下記の表１〜５に示す化合物を合成し得る。表２は表１の続きであり、表１上部に図示した構造と同様の、置換されていてもよい縮合ベンゼン環を有する本発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。表４は表３の続きであり、表３上部に図示した構造と同様の、置換されていてもよい縮合チオフェン環を有する本発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。
【０３３２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
［試験例１］
125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの受容体結合に対する三環性化合物の阻害作用の評価
ラット肝臓から膜成分を調製し、本発明の化合物を１０-6M〜１０-10Mの範囲で添加し、あるいは添加せずに１００ｐＭ125Ｉ−標識アンジオテンシンIIと２５℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により、膜成分と結合した 125Ｉ−標識アンジオテンシンIIを分離し、ガンマカウンターにて放射活性を測定した。膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非放射性アンジオテンシンIIを１０-6Ｍ 含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた（表６）。
【０３３８】
【数２】
【表６】
ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度（１００ｐＭ）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数（１.３ｎＭ）である。
【０３４１】
このように本発明の三環性化合物は阻害作用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの受容体と結合し得ることがわかる。
Claims (7)
- 一般式Ｉで表される三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩：
Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル基であり；
であり；
Ｚは、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル基、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはハロゲンで置換されていてもよいピリジン環、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはハロゲンで置換されていてもよいシクロヘキサン環を形成し；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基であり；そして
ＷはＯまたはＮＨである）
である。 - 請求項１に記載の三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
- 請求項１に記載の三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。
- 一般式 I で表される三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩：
ａ）Ｚが
ａ−１）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されたピリジン環を形成する；
ａ−２）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されたピリジン環を形成する；
ａ−３）Ｘが−ＣＨ ２ −であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されたピリジン環を形成する；
ａ−４）Ｘが−Ｏ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されたピリジン環を形成する；
ａ−５）Ｘが−Ｏ−であり、Ｙがカルボキシル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換されたピリジン環を形成する；
ａ−６）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシ基であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってカルボキシル基で置換されたベンゼン環を形成する；
ａ−７）Ｘが−Ｏ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシ基であり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってカルボキシル基で置換されたベンゼン環を形成する；
ａ−８）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ がハロゲンであり、Ｒ ７ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニル基である；
または
ａ−９）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ がハロゲンであり、Ｒ ７ がカルボキシル基である；
ｂ）Ｚが
ｂ−１）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってカルボキシル基で置換されたベンゼン環を形成し、ＷがＯである；
ｂ−２）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってベンゼン環を形成し、ＷがＯである；
ｂ−３）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ７ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニルであり、ＷがＮＨである；
ｂ−４）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ７ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシカルボニルであり、ＷがＯである；
ｂ−５）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってシクロヘキサン環を形成し、ＷがＯである；
または
ｂ−６）Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ６ およびＲ ７ が一緒になってＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルオキシで置換されたピリジン環を形成し、ＷがＯである；
または
ｃ）Ｚが
Ｘが−ＣＯ−であり、Ｙがテトラゾリル基であり、Ｒ ５ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである。 - 以下の式で表される、三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩：
- 請求項４または５に記載の三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。
- 請求項４または５に記載の三環性化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。
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