JPH07165689A - 三環性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、ア
ンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血
圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において
有用な新規三環性化合物を提供することを目的とする。
さらに、これらの化合物を含有する降圧剤を提供するこ
とを目的とする。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表される三環性化合物ま
たはその製薬上許容し得る塩、ならびに該化合物を含有
するアンジオテンシンII受容体拮抗剤および降圧剤。 【化１】 ここでＸは−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、または−Ｏ−であ
り；Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル基であり；
Ａで表される縮合環は置換されていてもよいベンゼン環
または置換されていてもよいチオフェン環であり；Ｚは
所定の置換基で置換されたアミノ基、置換されていても
よいイミダゾリル基、置換されていてもよいオキソキナ
ゾリニル基、置換されていてもよいピリジニルオキシ
基、または置換されていてもよいオキソピラゾロピリミ
ジニル基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規な三環性化合物に関す
る。さらに本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIは体内にあって血
圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−ア
ンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシン
IIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管
を収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテン
シンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原
因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成
させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻
害剤）が実用化されている。

【０００３】アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣ
Ｅ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血
圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも
作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副
作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどの
ペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきて
おり、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作
用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性
のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテン
シンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さら
にこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用
時間が短く、経口投与では無効であることが報告されて
いる。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Rep
orts inMedicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。

【０００４】これらのペプチド性アンジオテンシンII受
容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われてい
る。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤とし
ては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０
７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７
号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号
にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２
６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−
１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９
４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘
導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報
にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，
１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されてい
る。ヨーロッパ特許出願公開第０５４９３５２号には特
定の構造を有する三環性誘導体が開示されている。これ
らの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容体拮抗剤
としての効果が認められているが、さらに新規な非ペプ
チド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開発が望まれ
ている。

【０００５】

【発明の目的】本発明の目的はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な、新規な三環性化合物を提供
することにある。本発明のさらに他の目的は、これらの
化合物を含有する降圧剤を提供することにある。

【０００６】

【発明の構成】本明細書における略号の意義を次に示す Ａｃ：アセチル ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂｕ：ブチル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｅｔ：エチル ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド ＭＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸 Ｍｅ：メチル ＮＢＳ：Ｎ−ブロモサクシンイミド Ｐｈ：フェニル Ｐｙ：ピリジン Ｐｒ：プロピル Ｔｅｔ：テトラゾリル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＭＳ：トリメチルシリル Ｔｒ：トリチル。

【０００７】本発明の三環性化合物は下記一般式Ｉで示
される。

【０００８】

【化４】

【０００９】ここでＸは−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、または
−Ｏ−であり；Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル
基であり；

【００１０】

【化５】

【００１１】（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴はそれ
ぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ
基、アミノ基、またはニトロ基である）であり；Ｚは、

【００１２】

【化６】

【００１３】（ここでＲ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキ
シ基、またはアミノ基であり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ
独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜
Ｃ₆シクロアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基、Ｃ₁
〜Ｃ₆アシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキルオキシカルボニル基、またはＣ₁〜Ｃ₆ヒドロキ
シアルキル基であり、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は一緒にな
って、置換されていてもよいピリジン環、置換されてい
てもよいベンゼン環、または置換されていてもよいシク
ロヘキサン環を形成し；Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
基、またはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基であり；Ｒ⁹は水
素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、アミノ基、または置換されて
いてもよいカルバモイルアミノ基であり；Ｒ¹⁰は水素、
またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、そしてＷはＯまたは
ＮＨである）である。

【００１４】本明細書において、「ハロゲン」とは、フ
ッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。

【００１５】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基」とは炭素数１〜６
の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。具体的
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチルなどが挙げられる。これらのアルキルは１個以上
のハロゲンで置換されていてもよく、この置換アルキル
基としては、トリフルオロメチルなどが挙げられる。

【００１６】本明細書において、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオ
キシ基」および「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル
基」におけるアルキル部分は前記「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
基」と同様のものを意味する。

【００１７】「Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基」としては、具体的に
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなどが
挙げられる。

【００１８】「アミノ基」とは、非置換アミノ基または
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル置換アミノ基を意味し、このアルキル
置換は、モノ置換またはジ置換のいずれであってもよ
い。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルア
ミノなどが挙げられる。

【００１９】「Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基」とは、１個
以上の置換基を有していてもよい炭素数３〜６のシクロ
アルキル基を意味する。この置換基としては、Ｃ₁〜Ｃ₆
アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ、これらの置換基
の定義は前記と同様である。この置換基はシクロアルキ
ルの任意の位置を置換し得る。具体的には、メチルシク
ロプロピル、ジエチルシクロブチル、２−クロロ−４−
プロピルシクロペンチルなどが挙げられる。

【００２０】「Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基」とは、
１個以上のヒドロキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル
基を意味する。このＣ₁〜Ｃ₆アルキル基の定義は前記と
同様である。ヒドロキシ基はアルキル基の任意の位置を
置換し得る。具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシペンチルな
どが挙げられる。

【００２１】「置換されていてもよいピリジン環」の置
換基としては、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
オキシ基、カルボキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカ
ルボニル基、アミノ基、ハロゲンなどが挙げられる。こ
れらの置換基の定義はいずれも前記したものと同様であ
る。ピリジン環の任意の位置が１個以上のこれらの置換
基で置換され得る。

【００２２】「置換されていてもよいベンゼン環」およ
び「置換されていてもよいシクロヘキサン環」における
置換基も上記ピリジン環の場合と同様であり、このベン
ゼン環およびシクロヘキサン環も、それぞれ任意の位置
で１個以上の置換基で置換され得る。

【００２３】「置換されていてもよいカルバモイルアミ
ノ基」とは、非置換またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換さ
れたカルバモイルアミノ基を意味する。このＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキル基の定義は前記と同様である。このアルキル置換
はモノ置換またはジ置換のいずれであってもよい。具体
的には、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル
アミノなどが挙げられる。

【００２４】本明細書中で「製薬上許容し得る塩」と
は、カルボキシル基と金属イオンとから形成される塩、
あるいはアミノ基またはテトラゾリル基と酸とにより形
成される塩を意味する。具体的にはナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュ
ウ酸塩などが挙げられる。以下、本明細書中では、本発
明の化合物という場合には、その製薬上許容し得る塩も
含める。

【００２５】本発明の三環性化合物（Ｉ）の好ましい例
としては、以下の式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）で
示される化合物が挙げられる。

【００２６】

【化７】

【００２７】本発明の三環性化合物（Ｉ）は、例えば以
下のスキ−ム１に示すような方法で得られる。

【００２８】

【化８】

【００２９】ここで、Ｘ、Ｚ、および

【００３０】

【化９】

【００３１】は化学式（Ｉ）で定義されたのと同様であ
る。Ｘ’は上記Ｘと同様であるか、あるいは任意の反応
によりＸに変換し得る基である。Ｈａｌはハロゲンを表
す。

【００３２】この方法では、まず第１工程において、公
知の方法（J.Org.Chem.,36,461(1971)）に準じて得られ
る出発物質（II）とＮ−ブロモサクシンイミド、Ｎ−ク
ロロサクシンイミドなどのＮ−ハロサクシンイミドと
を、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中
で、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤
と共に、６０℃〜１００℃で反応させることにより、ハ
ロゲンが導入された化合物(III)を得る。

【００３３】次に第２工程において、この化合物(III)
とＨ−Ｚで示される化合物とを、塩基存在下、適切な溶
媒中で−５０℃〜１００℃で反応させることにより、置
換基Ｚが導入された化合物(IV)を得る。ここでＨ−Ｚは
公知の方法により得られる化合物である。ここで用いら
れる塩基としては、ＮａＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、
Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、リチウムビストリメチルシリル
アミドなどが挙げられる。この塩基と共に用いられる溶
媒としては、塩基としてＮａＨを用いる場合にはＤＭ
Ｆ、ＴＨＦなどが好ましく、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔな
どの場合にはＤＭＦなどが、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃など
の場合にはＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどが、リ
チウムビストリメチルシリルアミドなどの場合にはＴＨ
Ｆ、ＤＭＦなどがそれぞれ好ましい。

【００３４】次に、第３工程または第３’工程により化
合物(IV)のシアノ基をテトラゾリル基またはカルボキシ
ル基に変換することにより、式(I)のＹがテトラゾリル
基である本発明の化合物（Ｉ−１）またはＹがカルボキ
シル基である本発明の化合物（Ｉ−２）を得る。第３工
程では、ニトリル体である化合物(IV)とトリメチルスズ
アジド、トリブチルスズアジドなどのトリアルキルスズ
アジドとを、キシレン、トルエン、ＤＭＦなどの溶媒
中、８０℃〜１４０℃で反応させることにより、シアノ
基がテトラゾリル基に変換されて、テトラゾール体であ
る化合物（Ｉ−１）が得られる。第３’工程では、化合
物(IV)を加水分解することにより、シアノ基がカルボキ
シル基に変換されて、Ｙがカルボキシル基である化合物
（Ｉ−２）が得られる。この加水分解は６Ｎ塩酸などの
酸で行われるか、あるいは、プロパノール中の水酸化カ
リウムなどの塩基によって行われる。

【００３５】ここで、Ｘ’が任意の反応によりＸに変換
し得る基である場合には、任意の反応段階でＸ’をＸに
変換し得る。例えば、Ｘが−ＣＨ₂−である本発明の化
合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）は、Ｘ’が−ＣＯ−で
ある化合物(II)を出発物質として用いて、上記の第３工
程または第３’工程に先だって化合物(IV)の−ＣＯ−を
還元して−ＣＨ₂−に変換することにより合成され得
る。この還元反応は、例えば、まず化合物(IV)を、水素
化ホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下、エタノールな
どの溶媒中で還元することにより、Ｘ’が−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−である化合物に変換したのち、次いでヨウ化ナト
リウム、ジメチルジクロロシランなどの還元剤存在下、
アセトニトリルなどの溶媒中でさらに還元することによ
り行われ得、目的化合物が得られる。

【００３６】あるいは、Ｙがテトラゾリル基である本発
明の化合物（Ｉ−１）は、以下のスキーム２に示すよう
に、あらかじめ出発物質(II)のシアノ基をテトラゾリル
基に変換したのち、置換基Ｚを導入することによっても
得られる。

【００３７】

【化１０】

【００３８】ここで各記号の定義はスキーム１と同様で
ある。Ｑ¹はテトラゾリル基の任意の保護基である。こ
の場合、第１工程において、出発物質(II)とアジド化合
物とをスキーム１の第３工程に準じて反応させることに
より、テトラゾール体である化合物（Ｖ）を得る。次
に、第２工程において、化合物（Ｖ）のテトラゾリル基
を任意の保護基Ｑ¹、例えばトリチル基、メトキシメチ
ル基、ベンジルオキシメチル基で保護することにより化
合物(VI)を得る。この保護化反応は、例えば、化合物
（Ｖ）を、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在
下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶
媒中でトリチルクロリド、メトキシメチルクロリド、ベ
ンジルオキシメチルクロリドなどで処理することにより
行われ得る。

【００３９】以下、第３工程において、上記スキーム１
の第１工程に準じて化合物(VI)にハロゲンを導入し、化
合物(VII)を得る。ついで、第４工程においてスキーム
１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(VIII)
を得る。第５工程において化合物(VIII)のテトラゾリル
基の保護基Ｑ¹をはずして本発明の化合物（Ｉ−１）を
得る。この脱保護反応は、化合物(VIII)を、ジクロロメ
タン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ニトロメタン
などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸、塩化
アルミニウムなどの適当な脱保護剤で処理あるいは接触
還元することにより行われ得る。この方法の場合も、上
記スキーム１の場合と同様に、Ｘ’が任意の反応により
Ｘに変換し得る基の場合には、任意の反応段階でＸ’か
らＸへの変換が行われ得る。例えばＸが−ＣＨ₂−であ
る本発明の化合物（Ｉ−１）が、第５工程の脱保護反応
に先だって、−ＣＯ−を−ＣＨ₂−に変換することによ
って得られ得る。

【００４０】Ｙがカルボキシル基である本発明の化合物
（Ｉ−２）は、スキーム１の反応で合成するとシアノ基
からカルボキシル基への変換反応を伴い、煩雑な操作が
必要とされるので、Ｘ＝Ｏの場合には、公知の方法（J.
Chem. Soc., 3807(1957)）に準じて以下のスキーム３
に示す方法で合成することが好ましい。

【００４１】

【化１１】

【００４２】ここでＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であり、そ
の他の各記号の定義は上記スキーム１と同様である。こ
の方法では、カルボン酸である出発物質(IX)を用いる。
第１工程において、この出発物質(IX)とチオニルクロリ
ドなどを、無溶媒で、あるいはベンゼンなどの溶媒中で
反応させることにより、酸クロリドを得る。この酸クロ
リドをメタノール、エタノールなどのアルコールと反応
させることによりカルボン酸エステル（Ｘ）を得る。こ
の反応において生成する塩化水素はピリジンなどの塩基
で中和され得る。

【００４３】以下、第２工程において、上記スキーム１
の第１工程に準じて化合物（Ｘ）にハロゲンを導入し、
化合物(XI)を得る。ついで、第３工程においてスキーム
１の第２工程に準じて置換基Ｚを導入し、化合物(XII)
を得る。第４工程において、この化合物(XII)を適当な
アルコール中で水酸化ナトリウムなどの塩基で処理する
ことにより、エステル部分が加水分解され、本発明の化
合物（Ｉ−２）が得られる。

【００４４】上記スキーム１〜３において、化合物（II
I）、（VII）または（XI)にＺを導入する代わりに、任
意の反応によりＺに変換し得る基Ｚ’を導入し、そして
任意の反応段階でＺ’をＺに変換して、本発明の化合物
（Ｉ−１）または（Ｉ−２）を得ることができる。以下
のスキーム４〜６にそのような反応の例を示す。

【００４５】例えば、Ｚが

【００４６】

【化１２】

【００４７】であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって置
換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物を得る
場合には、以下のスキーム４に示すような反応により、
あらかじめ

【００４８】

【化１３】

【００４９】をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺ
に変換すればよい。

【００５０】

【化１４】

【００５１】ここでＹ’はＣＮ、保護基Ｑ¹で保護され
たテトラゾリル基、またはＣＯＯＲを表し、Ｒ¹¹は、ベ
ンゼン環を置換し得る任意の１個以上の置換基（Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカルボニル基、アミノ
基、ハロゲンなど）を表し、そしてＱ²はｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどの、アミノ
基の任意の保護基を表す。Ｒ⁵は化学式（Ｉ）で定義さ
れたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様
である。

【００５２】この方法では、まず化合物（III）、（VI
I）または（XI）をスキーム１の第２工程に準じて化合
物(XIII)と反応させることにより、Ｚ’が

【００５３】

【化１５】

【００５４】である化合物(XIV−１)を得る（第１工
程）。ついで、第２工程において、酸性条件下（すなわ
ち、トリフルオロ酢酸、塩酸などの存在下）で脱保護反
応を行い、保護基Ｑ²を除去して化合物(XIV−２)を得
る。第３工程において、化合物(XIV−２)のニトロ基を
塩化第１スズ、硫酸第１鉄−トリエチルアミンなどの還
元剤で還元して１級アミノ基に変換し、化合物(XIV−
３)を得る。第４工程において、化合物(XIV−３)の環化
反応を行い、化合物(IV−１)、（VIII−１）または(XII
−１)を得る。ここで（IV−１）はＹ’がＣＮの化合物
であり、（VIII−１）はＹ’が保護基Ｑ¹で保護された
テトラゾリル基の化合物であり、(XII−１)はＹ’がＣ
ＯＯＲの化合物である。この環化反応は、化合物(XIV−
３)を、ポリリン酸中でＲ⁵ＣＯＯＨと反応させるか、あ
るいはＲ⁵がアルキルオキシである場合、酢酸中で対応
するＲ⁵を有するテトラアルキルオキシメタンで処理す
ることにより行われ得る。

【００５５】Ｚが

【００５６】

【化１６】

【００５７】である化合物を得る場合には、以下のスキ
ーム５に示すような反応により、あらかじめ

【００５８】

【化１７】

【００５９】をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺ
に変換すればよい。

【００６０】

【化１８】

【００６１】ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたも
のと同様であり、Ｒ⁵、Ｒ⁸、およびＲ¹⁰は化学式（Ｉ）
で定義されたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム
１と同様である。

【００６２】この方法では、まず化合物(III)、（VII）
または(XI)と目的化合物に対応するアミノ酸エステル(X
V)とを、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、４ージ
メチルアミノピリジン、ジメチルアニリンなどの塩基存
在下で反応させることにより、Ｚ’が

【００６３】

【化１９】

【００６４】である化合物（XVI)を得る（第１工程）。
ついで、第２工程において、ピリジン中、Ｒ⁵ＣＯＣｌ
で化合物(XVI)をアシル化することにより、化合物(IV−
２)、（VIII−２）または(XII−２)が得られる。ここで
（IV−２）はＹ’がＣＮの化合物であり、（VIII−２）
はＹ’が保護基Ｑ¹で保護されたテトラゾリル基の化合
物であり、(XII−２)はＹ’がＣＯＯＲの化合物であ
る。

【００６５】Ｚが

【００６６】

【化２０】

【００６７】である化合物を得る場合には、以下のスキ
ーム６に示すような反応により、あらかじめ

【００６８】

【化２１】−ＮＨ₂ をＺ’として導入し、その後このＺ’をＺに変換すれば
よい。

【００６９】

【化２２】

【００７０】ここで、Ｙ’はスキーム４で定義されたも
のと同様であり、Ｒ⁵およびＲ⁹は化学式（Ｉ）で定義さ
れたものと同様である。Ｘ’の定義はスキーム１と同様
である。

【００７１】この方法では、まず化合物(III)、（VII）
または(XI)を、ＨＭＰＡ、ＤＭＦなどの溶媒中、アジ化
ナトリウムでアジド化した後、塩化第１スズ、トリフェ
ニルホスフィン−水などで還元することにより、Ｚ’が
ＮＨ₂である化合物(XVII)を得る（第１工程）。つい
で、第２工程において、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの
溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ンなどの塩基存在下で、化合物(XVII)に、目的化合物に
対応した５−アルキル−７−クロロピラゾロ[1,5-a]ピ
リミジン(XVIII)を反応させて、化合物(IV−３）、（VI
II−３）または(XII−３）を得る。ここで（IV−３）は
Ｙ’がＣＮの化合物であり、（VIII−３）はＹ’が保護
基Ｑ¹で保護されたテトラゾリル基の化合物であり、(XI
I−３)はＹ’がＣＯＯＲの化合物である。

【００７２】上記のスキーム４から６で得られた化合物
（IV−１)、（VIII−１）、(XII−１)、（IV−２)、（V
III−２）、(XII−２)、（IV−３)、（VIII−３）およ
び(XII−３)のＹ’を、それぞれ、スキーム１の第３工
程または第３’工程、あるいはスキーム３の第４工程に
準じてＹに変換することにより、目的化合物が得られ
る。

【００７３】本発明の三環性化合物（I）はアンジオテ
シンII受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アン
ジオテシンIIにより誘発され、また悪化する高血圧症の
調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用で
ある。

【００７４】本発明の三環性化合物（I）を含有する薬
剤組成物は経口または非経口で投与される。非経口投与
としては静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの
方法が挙げられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとし
て投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉
末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、座剤、などが挙げられる。上記製剤は本発明の三
環性化合物（I）に加えて、投与形態に応じて製剤学的
および薬理学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合
物を任意に選択して使用し得る。

【００７５】本発明の三環性化合物（Ｉ）の投与量は対
象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なる
が、成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、
経口投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜
３０ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。

【００７６】本発明の三環性化合物（I）のアンジオテ
シンII受容体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すよ
うな方法で評価し得る。ラット肝臓から調製した膜成分
と^{12 5}Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明
の化合物を濃度を変化させて添加し、インキュベートす
る。培養物と結合した¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンII
の放射活性から、培養物に対する¹²⁵Ｉ−標識アンジオ
テンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合
物濃度（ＩＣ₅₀）を得、次式により阻害定数(Ｋｉ)を求
める。

【００７７】

【数１】

【００７８】ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンI
I濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数である。

【００７９】後述の実施例から明らかなように、本発明
の三環性化合物（Ｉ）は、優れたアンジオテンシンII受
容体拮抗作用を示す。

【００８０】

【実施例】以下に、本発明を実施例および参考例に基づ
き説明する。参考例１の第１〜第３工程の化合物は J.O
rg.Chem.,36,461(1971) に記載された方法に準じて、あ
るいはその変法により合成される。

【００８１】［参考例１］7−メチル−5−オキソ−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
（IIａ）の調製 （第１工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニ
ル）−安息香酸 2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−ビニル）−安息香酸
金属ナトリウム（1.29g, 56.1mmol）をメタノール（50m
l）に溶解し、氷冷下4−メチルベンジルシアニド（7.33
g, 55.9mmol）を滴下した。溶液を室温で２０分撹拌し
た後、オルトフタルアルデヒド酸（7.63g, 50.8mmol）
を加え１時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した
後、濃塩酸（8ml）を含む氷水に加え１０分間撹拌し
た。水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗
し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去
し、得られた残留物を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンで結
晶化させると12.64g（収率:94.5％）の標題化合物が得
られた。

【００８２】NMR（CDCl₃）δ:2.40（3H, s）, 7.25 お
よび 7.62（2H×2, ABq, J=8.6 Hz）,7.50-7.75（2H,
m）, 7.90（1H, dd, J=7.0 Hz, 0.8 Hz）, 8.19（1H, d
d, J=7.8 Hz, 1.2 Hz）, 8.33（1H, s）。

【００８３】（第２工程）2−（2−シアノ−2−ｐ−ト
リル−エチル）−安息香酸 第１工程で得られた 2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−
ビニル）−安息香酸（11.35g, 43.1mmol）と水素化ホウ
素ナトリウム（3.3g, 87.2mmol）とを含有するイソプロ
パノール（100ml）懸濁液を、５時間加熱還流した。反
応溶液を室温に戻した後、氷水に加え、濃塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得ら
れる残留物をｎ−ヘキサンで結晶化させると 11.23g
（収率:98.3％）の標題化合物が得られた。

【００８４】NMR（CDCl₃）δ:2.35（3H, s）, 3.34（1
H, dd, J=12.8 Hz, 10.2 Hz）, 3.74（1H, dd, J=12.8
Hz, 5.6 Hz）, 4.33（1H, dd, J=10.2 Hz, 5.6 Hz）,
7.15-7.61（7H, m）, 8.21（1H, dd, J=7.6 Hz, 1.4 H
z）。

【００８５】（第３工程）7−メチル−5−オキソ−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10
−カルボニトリル 第２工程で得られた2−（2−シアノ−2−ｐ−トリル−
エチル）−安息香酸（2.6g, 10mmol）をジクロロエタン
（20ml）に溶解し、塩化チオニル（2.4g, 20mmol）を加
えて、３０分間加熱還流した。冷却後反応液を減圧下で
濃縮し、ジクロロエタンを加えて濃縮を繰り返した。得
られた残留物をジクロロエタン（20ml）に溶解し、塩化
アルミニウム（2.7g, 20mmol）を加えて１５分間加熱還
流した。冷却後、反応溶液を氷水に加え、塩化メチレン
で２回抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。塩化メチレンを留
去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４:１ v/
v）で溶出する画分を濃縮し、油状物質として2.34g（収
率:94.6％）の標題化合物を得た。

【００８６】NMR（CDCl₃）δ:2.41（3H, s）, 3.49（1
H, dd, J=15.8 Hz, 8.2 Hz）, 3.60（1H, dd, J=15.8 H
z, 2.6 Hz）, 4.45（1H, dd, J=8.2 Hz, 2.4 Hz）, 7.2
0-7.61（5H, m）, 7.87（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.8 Hz）,
7.98-8.03（1H, m）。

【００８７】（第４工程）7−メチル−5−オキソ−10−
フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル

【００８８】

【化２３】

【００８９】第３工程で得られた7−メチル−5−オキソ
−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン−10−カルボニトリル（2.29g, 9.26mmol）をＴＨＦ
（25ml）に溶解し、−６０℃にてリチウムビストリメチ
ルシリルアミド（１Ｎ ＴＨＦ溶液11.1ml, 11.1mmol）
を滴下した。１０分間撹拌した後、フェニルセレニルク
ロリド（1.95g, 10.18mmol）を加え、−７０℃で２０分
間撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウム−氷水に加
え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗し、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（８:１ v/v）で溶出する画
分を濃縮し、油状物質として3.34g（収率:89.6％）の標
題化合物を得た。

【００９０】NMR（CDCl₃）δ:2.39（3H, s）, 3.66 お
よび 3.96（1H×2, ABq, J=16.2 Hz）,7.10-7.56（10H,
m）, 7.85（1H, dd, J=1.2 Hz, 0.6 Hz）, 8.00-8.08
（1H, m）。

【００９１】（第５工程）7−メチル−5−オキソ−5H−
ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル
（IIａ）

【００９２】

【化２４】

【００９３】第４工程で得られた7−メチル−5−オキソ
−10−フェニルセレニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（3.3
4g,8.3mmol）を塩化メチレン（30ml）に溶解し、メタク
ロロ過安息香酸（3.6g, 80％純度,16.69mmol）を加え
て、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、
有機層を分離した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、
先の有機層と合わせた。抽出液を亜硫酸ナトリウム溶
液、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥した。塩化メチレンを留去し、得られた残留物をメタ
ノールで結晶化させると1.81g（収率:88.9％）の標題化
合物（IIa）が得られた。

【００９４】NMR（CDCl₃）δ:2.51（3H, s）, 7.26-7.7
4（5H, m）, 7.94-8.00（2H, m）, 8.10-8.16（1H,
m）。

【００９５】［参考例２］3−メチル−11−（トリチル
−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シ
クロヘプテン−5−オン（VIa）の調製 （第１工程）3−メチル−11−（1H−テトラゾール−5−
イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン

【００９６】

【化２５】

【００９７】参考例1で得られた7−メチル−5−オキソ
−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニ
トリル（IIa）（20.0g，81.5mmol）をＤＭＦ（200ml）
に溶解し、トリメチルスズアジド（33.0g，160mmol）を
加えて120℃で24時間攪拌した。反応液を濃縮後、得ら
れた残留物をメタノール−塩化メチレンに懸濁し、4N水
酸化ナトリウム（50ml）を加えて溶解した。溶液を室温
で15分間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残留物を
水に溶解した。それを塩化メチレンで3回洗浄した後、
塩酸を用いて溶液を中性にし、塩化メチレンで2回抽出
した。抽出液を濃縮し、メタノールに溶解した後、6N塩
酸（20ml）を加えて室温で15分間攪拌した。生じた沈殿
を濾取し、メタノールで洗浄後、メタノールから再結晶
すると17.4g（収率：74％）の標題化合物が得られた。

【００９８】NMR（CDCl₃）δ：2.42（3H，s），7.17（1
H，d，J＝8.2Hz），7.30−7.38（1H，m），7.54−7.68
（3H，m），7.72−7.76（1H，m），7.79（1H，s），7.9
2−7.98（1H，m）。

【００９９】（第２工程）3−メチル−11−（トリチル
−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シ
クロヘプテン−5−オン（VIa）

【０１００】

【化２６】

【０１０１】第１工程で得られた3−メチル−11−（1H
−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロ
ヘプテン−5−オン（9.36g，32.5mmol）とトリエチルア
ミン（4.00g，39.5mmol）をＴＨＦ（100ml）に溶解し、
塩化トリチル（10.4g，37.3mmol）を加えて、室温で90
分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ＴＨＦ、水、エタ
ノールで順次洗浄した後、得られた結晶を乾燥して15.1
g（収率：89％）の標題化合物（VIa）を得た。また、濾
液を濃縮後クロロホルムに溶解し、水洗、乾燥し、濃縮
して得た残留物をエタノールで結晶化させると、さらに
1.76g（収率：10％）の標題化合物（VIa）が得られた。

【０１０２】NMR（CDCl₃）δ：2.43（3H，s），7.12−
7.40（17H，m），7.45−7.62（3H，m），7.75−7.80（1
H，m），7.95−8.00（2H，m）。

【０１０３】［参考例３］7−メチル−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）
の調製 （第１工程）5−ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンズ
アルデヒド

【０１０４】

【化２７】

【０１０５】m−クレゾール（29.3g，270mmol）、2−ク
ロロ−5−ニトロベンズアルデヒド（50.3g，270mmol）
および0.63N水酸化ナトリウム水溶液（40ml，313mmol）
との混合液を2時間加熱還流した。冷却後、トルエンで
抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、水で順次
洗浄、乾燥した。溶媒を留去後、得られた残留物をイソ
プロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、プ
リズム晶として標題化合物（51.8g，収率：75％）が得
られた。

【０１０６】融点：74−75℃ NMR（CDCl₃）δ：2.41（3H，d，J＝0.4Hz），6.92（1
H，d，J＝9.2Hz），6.96（1H，brd，J＝7.6Hz），6.98
（1H，brs），7.15（1H，brd，J＝7.6Hz），7.37（1H，
dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），8.31（1H，dd，J＝9.2Hz，3.0
Hz），8.79（1H，d，J＝3.0Hz） 元素分析：C₁₄H₁₁NO₄として 計算値（％）：C，65.37；H，4.31；N，5.44 実測値（％）：C，65.32；H，4.48；N，5.60。

【０１０７】（第２工程）2−メチル−4−（5−ニトロ
−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オキサゾ
ール−5−オン

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】第１工程で得られた5−ニトロ−2−m−ト
リルオキシ−ベンズアルデヒド（2.74g，10.6mmol）、N
−アセチルグリシン（1.25g，10.6mmol）および炭酸水
素カリウム（1.06g，10.6mmol）を無水酢酸（8ml）に懸
濁し、40℃で16時間攪拌した。反応混合物をイソプロピ
ルエーテル（10ml）とn−ヘキサン（4ml）で希釈した。
析出物を濾取、水洗、乾燥すると、黄色針状晶の標題化
合物（2.16g，収率：60％）が得られた。

【０１１０】融点：165−166℃ NMR（CDCl₃）δ：2.30（3H，s），2.48（3H，d，J＝0.4
Hz），6.83（1H，d，J＝9.2Hz），6.89（1H，d，J＝7.6
Hz），6.91（1H，brs），7.10（1H，d，J＝7.6Hz），7.
33（1H，dt，J＝7.6Hz，1.4Hz），7.71（1H，s），8.14
（1H，dd，J＝9.2Hz，2.8Hz），9.65（1H，d，J＝2.8H
z）。

【０１１１】（第３工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸

【０１１２】

【化２９】

【０１１３】第２工程で得られた2−メチル−4−（5−
ニトロ−2−m−トリルオキシ−ベンジリデン）−4H−オ
キサゾール−5−オン（8.83g，26.1mmol）、酢酸（85m
l）、濃塩酸（30ml）および水（50ml）の混合物を８時
間加熱還流した。冷却後、析出する結晶を濾取し、水
洗、乾燥した。この粗結晶を90％メタノール（40ml）と
処理することにより、標題化合物（4.95g 収率：64
％）が得られた。

【０１１４】融点：221−222℃ 再結晶溶媒：ジクロロ
メタン−メタノール NMR（DMSO−d₆）δ：2.33（3H，s），7.10（1H，dd，J
＝8.0Hz，0.8Hz），7.24（1H，d，J＝0.8Hz），7.43（1
H，d，J＝8.0Hz），7.57（1H，d，J＝8.8Hz），7.93（1
H，s），8.32（1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz），8.46（1
H，d，J＝2.8Hz） 元素分析：C₁₆H₁₁NO₅・0.5H₂Oとして 計算値（％）：C，62.74；H，3.95；N，4.57 実測値（％）：C，62.98；H，4.20；N，4.41。

【０１１５】（第４工程）7−メチル−2−ニトロ−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステ
ル

【０１１６】

【化３０】

【０１１７】第３工程で得られた7−メチル−2−ニトロ
−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（22.5
g，75.8mmol）をベンゼン（150ml）に懸濁し、一滴のＤ
ＭＦと塩化チオニル（16.2ml，227mmol）を加え、1時間
還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物をジクロロ
メタン（265ml）に溶解し、ピリジン（12.2ml）を含む
メタノール（150ml）溶液に滴下した。1時間後、反応液
を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
水、1N塩酸、水、重ソウ水で順次洗浄し、乾燥した後溶
媒を留去すると、結晶として標題化合物（23.2g 収
率：98％）が得られた。

【０１１８】融点：148−149℃ 再結晶溶媒：ジクロロ
メタン−メタノール NMR（CDCl₃）δ：2.37（3H，s），3.94（3H，s），7.05
（1H，brm），7.07（1H，s），7.33（1H，d，J＝8.4H
z），7.40（1H，d，J＝8.8Hz），7.80（1H，s），8.20
（1H，d，J＝2.6Hz），8.23（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6H
z） 元素分析：C₁₇H₁₃NO₅として 計算値（％）：C，65.59；H，4.21；N，4.50 実測値（％）：C，65.63；H，4.35；N，4.43。

【０１１９】（第５工程）2−アミノ−7−メチル−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステ
ル

【０１２０】

【化３１】

【０１２１】硫酸第１鉄７水和物（25.6g，92mmol）を
水（60ml）に溶解し、トリエチルアミン（12.8ml，92mm
ol）を加えた。この青色懸濁液に第４工程で得られた7
−メチル−2−ニトロ−ジベンゾ［b，f］オキセピン−1
0−カルボン酸メチルエステル（3.12g，10mmol）のメタ
ノール（30ml）−ジオキサン（30ml）溶液を加え、３０
分間攪拌還流した。析出する無機物をセライトを用いて
濾過、メタノールで洗浄し、その洗浄液と濾液を合わせ
て濃縮後、得られた残留物をジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水洗し、乾燥後、溶媒を留去、残留物をエ
タノール−n−ヘキサンから再結晶すると、淡黄色のプ
リズム晶として標題化合物（2.79g，収率：90％）が得
られた。

【０１２２】融点：135−136℃ NMR（CDCl₃）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），6.59
（1H，d，J＝2.8Hz），6.67（1H，dd，J＝8.4Hz，2.8H
z），6.96（1H，brm），7.02（1H，d，J＝8.4Hz），7.0
2（1H，s），7.35（1H，d，J＝8.0Hz），7.76（1H，s） 元素分析：C₁₇H₁₅NO₃として 計算値（％）：C，72.58；H，5.37；N，4.98 実測値（％）：C，72.58；H，5.58；N，5.03。

【０１２３】（第６工程）7−メチル−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル（Xc）

【０１２４】

【化３２】

【０１２５】第５工程で得られた2−アミノ−7−メチル
−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチル
エステル（2.81g，9.53mmol）を水（9.5ml）に懸濁し、
1N塩酸（19ml）を加えて、室温で20分間攪拌後、氷冷し
た。これに亜硝酸ナトリウム（0.72g，10.5mmol）の水
（4.8ml）溶液を滴下し、１００分間攪拌した後、反応
液を50％次亜リン酸溶液（19ml）に徐々に加えた。2.5
時間後、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水
洗、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して精製した。トルエン−
n−ヘキサン（2：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、イ
ソプロピルエーテル−n−ヘキサンから再結晶すると、
針状晶として標題化合物（Xc）（1.60g，収率：63％）
が得られた。

【０１２６】融点：111−112℃ NMR（CD₃OD）δ：2.34（3H，s），3.89（3H，s），7.00
（1H，m），7.07（1H，s），7.20−7.50（5H，m），7.8
2（1H，s） 元素分析：C₁₇H₁₄O₃として 計算値（％）：C，76.68；H，5.30 実測値（％）：C，76.50；H，5.40。

【０１２７】［参考例４］7−メチル−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）の調製 （第１工程）7−メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン
−10−カルボン酸

【０１２８】

【化３３】

【０１２９】参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ
［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
（Xc）（4.0g，15mmol）のメタノール（12ml）溶液に1N
水酸化ナトリウム（20ml）を加え、1時間還流した。1N
塩酸で中和し、析出する結晶を濾取、水洗、乾燥して標
題化合物（3.7g，収率：98％）を得た。

【０１３０】融点：197−199℃ 再結晶溶媒：アセトン
−n−ヘキサン NMR（CDCl₃）δ：2.36（3H，s），7.02（1H，d，J＝8.0
Hz），7.05（1H，brs），7.15−7.45（4H，m），7.51
（1H，d，J＝8.8Hz），8.06（1H，s） 元素分析：C₁₆H₁₂O₃として 計算値（％）：C，75.37；H，4.86 実測値（％）：C，75.64；H，4.83。

【０１３１】（第２工程）7−メチル−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−10−カルボン酸アミド

【０１３２】

【化３４】

【０１３３】第１工程で得られた7−メチル−ジベンゾ
［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（3.59g，14.2mmo
l）をベンゼン（28ml）に懸濁し、一滴のＤＭＦと塩化
チオニル（3ml）を加えて、1時間還流した。反応液を濃
縮後、残留物をＴＨＦ（10ml）に溶解し、濃アンモニア
水（20ml）に加え、攪拌した。15分後、反応液を濃縮
し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥した。本品をエタ
ノールから再結晶すると、針状晶の標題化合物（3.11
g，87％）が得られた。

【０１３４】融点：148−149℃ NMR（DMSO−d₆）δ：2.35（3H，s），7.00（1H，m），
7.09（1H，brs），7.10−7.40（6H，m） 元素分析：C₁₆H₁₃NO₂として 計算値（％）：C，76.48；H，5.21；N，5.57 実測値（％）：C，76.26；H，5.42；N，5.72。

【０１３５】（第３工程）7−メチル−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）

【０１３６】

【化３５】

【０１３７】第２工程で得られた7−メチル−ジベンゾ
［b，f］オキセピン−10−カルボン酸アミド（160mg，
0.64mmol）と塩化チオニル（1ml）の混合物を１時間還
流し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して精製した。ジクロロメタンで溶出する
画分を濃縮し、標題化合物（IIc）（140mg，収率：94
％）を得た。

【０１３８】融点：131−133℃ NMR（CDCl₃）δ：2.37（3H，s），7.05（2H，m），7.10
−7.30（3H，m），7.40−7.50（3H，m）。

【０１３９】［実施例１］7−（5,7−ジメチル−2−プ
ロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチ
ル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）の合
成 （第１工程）7−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（III
ａ）

【０１４０】

【化３６】

【０１４１】参考例１で得られた7−メチル−5−オキソ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニ
トリル（IIa）（2.45g, 10mmol）を四塩化炭素（300m
l）に懸濁し、過酸化ベンゾイル（ラジカル開始剤）存
在下、ＮＢＳ（1.86g, 10.5mmol）を加えて、４８時間
加熱還流した。溶液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて溶解した。溶液を水洗し、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥した。酢酸エチルを留去し、得られた残留物を
ジエチルエーテルで結晶化させると2.0g（収率:64％）
の標題化合物（IIIａ）が得られた。

【０１４２】NMR（CDCl₃）δ:4.59（2H, s）, 7.50-8.1
8（8H, m）。

【０１４３】（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プ
ロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−3−イルメチル）
−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10
−カルボニトリル（IVａ−１）

【０１４４】

【化３７】

【０１４５】ｎ−ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム
（70mg, 2.92mmol）をＤＭＦ（20ml）に懸濁し、これに
5,7−ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5-b］ピリ
ジン（380mg, 2mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液
を室温に戻し１０分撹拌した後、第１工程で得られた7
−ブロモメチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シク
ロヘプテン−10−カルボニトリル（IIIａ）（940mg, 純
度75%, 2.26mmol）を−６０℃にて加えた。反応溶液を
−４５℃から−４０℃にて２時間撹拌した後、塩化アン
モニウム−氷水に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有
機層を３回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢
酸エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチ
ル（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として6
80mg（収率:78.6％）の標題化合物（IVａ−１）を得
た。本品をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶する
と、融点232−233℃の無色結晶が得られた。

【０１４６】NMR（CDCl₃）δ:0.97（3H, t, J=7.4 H
z）, 1.77（2H, dd, J=7.7 Hz, 3.9 Hz）, 2.58（3H,
s）, 2.64（3H, s）, 2.75（2H, t, J=7.8 Hz）, 5.59
（2H, s）,6.91（1H, d, J=0.2 Hz）, 7.42（1H, dd, J
=8.4 Hz, 2.0 Hz）, 7.58-7.78（4H, m）, 7.96-8.00
（3H, m）, 8.01-8.13（1H, m） 元素分析 : C₂₈H₂₄N₄O として 計算値（％）: C,77.75; H,5.59; N,12.95 実測値（％）: C,77.72; H,5.85; N,12.91。

【０１４７】（第３工程）7−（5,7−ジメチル−2−プ
ロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチ
ル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン−5−オン（Ｉａ−１）

【０１４８】

【化３８】

【０１４９】第２工程で得られた7−（5,7−ジメチル−
2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメ
チル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（200mg, 0.46mmo
l）とトリメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシ
レン（5ml）に懸濁し、１３０℃で７２時間撹拌した。
冷却後キシレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）
に溶解し、１N 塩酸（2ml）を加え、室温で１５分間撹
拌した。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、
有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノー
ル（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として9
6mg（収率:44％）の標題化合物（Ｉａ−１）を得た。本
品をメタノールから再結晶すると、融点278−281℃の無
色結晶が得られた。

【０１５０】NMR（CDCl₃ - CD₃OD）δ:0.96（3H, t, J=
7.3 Hz）, 1.69-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.63
（3H, s）, 2.72-2.80（2H, m）, 5.58（2H, s）, 6.96
（1H, s), 7.18-7.28（2H, m）, 7.58-7.98（6H, m） 元素分析 : Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₇O・0.3Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）: C,69.92; H,5.37; N,20.39 実測値（％）: C,69.94; H,5.43; N,20.19。

【０１５１】［実施例２］7−（5,7−ジメチル−2−プ
ロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチ
ル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）の合成 （第１工程）7−（5,7−ジメチル−2−プロピル−イミ
ダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチル）−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IV
ｂ）

【０１５２】

【化３９】

【０１５３】実施例１の第２工程で得られた7−（5,7−
ジメチル−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン
−3−イルメチル）−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−10−カルボニトリル（IVａ−１）（43
0mg, 1mmol）のエタノール（10ml）懸濁液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（76mg, 1mmol）を加え、室温で３０分
間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水に分配し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を
留去した後、残留物をアセトニトリル（10ml）に懸濁
し、これにヨウ化ナトリウム（600mg, 4mmol）、ついで
ジメチルジクロロシラン（260mg, 2mmol）を加えた。反
応溶液を室温で１時間撹拌し、これを酢酸エチルで希釈
した。溶液を水洗し、炭酸水素ナトリウム、１０％チオ
硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢酸
エチルを留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し精製した。クロロホルム−酢酸エチル
（４:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として190
mg（収率:45％）の標題化合物（IVｂ−１）を得た。

【０１５４】NMR（CDCl₃）δ:0.93（3H, t, J=7.4 H
z）, 1.68-1.81（2H, m）, 2.58（3H, s）, 2.64（3H,
s）, 2.70（2H, t, J=7.9 Hz）, 3.66（2H, s）, 5.48
（2H, s）, 6.91（1H, s）, 7.04-7.08（2H, m）, 7.23
-7.45（4H, m）, 7.61-7.66（1H,m）, 7.75（1H, s）。

【０１５５】（第２工程）7−（5,7−ジメチル−2−プ
ロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イルメチ
ル）−10−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン（Ｉｂ−１）

【０１５６】

【化４０】

【０１５７】第１工程で得られた 7−（5,7−ジメチル
−2−プロピル−イミダゾ［4,5−b］ピリジン−3−イル
メチル）−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−10−
カルボニトリル（IVｂ−１）（190mg, 0.45mmol）とト
リメチルスズアジド（280mg, 1.36mmol）をキシレン（5
ml）に懸濁し、１３０℃で２４時間撹拌した。冷却後キ
シレンを留去し、残留物をメタノール（5ml）に溶解
し、１N 塩酸（2ml）を加えて室温で１５分間撹拌し
た。溶液を水に加え、クロロホルムで２回抽出し、有機
層を乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し精製した。クロロホルム−メタノール
（８:１ v/v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として160
mg（収率:76％）の標題化合物（Ｉｂ−１）を得た。本
品をメタノールから再結晶すると、融点 254-257℃の無
色結晶が得られた。

【０１５８】NMR（CDCl₃- CD₃OD）δ:0.93（3H, t, J=
7.4 Hz）, 1.62-1.81（2H, m）, 2.57（3H, s）, 2.65
（3H, s）, 2.70-2.80（2H, m）, 3.71（2H, s）, 5.47
（2H, s）, 6.84-7.15（4H, m）, 7.25-7.50（4H, m）,
8.13（1H, s） 元素分析 : Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₇ として 計算値（％）: C,72.86; H,5.90; N,21.24 実測値（％）: C,72.83; H,5.99; N,21.10。

【０１５９】［実施例３］3−（5，7−ジメチル−2−エ
チル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−2）の合成

【０１６０】

【化４１】

【０１６１】公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（199
1））で得られる2−エチル−5，7−ジメチル−3H−イミ
ダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実施例１に準じて標
題化合物（Ia−2）を得た。

【０１６２】融点：272−274℃（分解） 再結晶溶媒：
メタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.32（3H，t，J＝7.6Hz），2.
59（3H，s），2.64（3H，s），2.82（2H，q，J＝7.6H
z），5.59（2H，s），6.97（1H，s），7.20−7.30（2
H，m），7.60−7.75（3H，m），7.81（1H，d，J＝0，8H
z），7.87（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz） 元素分析：C₂₇H₂₃N₇Oとして 計算値（％）：C，70.27；H，5.02；N，21.24 実測値（％）：C，70.11；H，5.20；N，21.11。

【０１６３】［実施例４］3−（2−シクロプロピル−
5，7−ジメチル−イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イ
ルメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジ
ベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−3）の合
成

【０１６４】

【化４２】

【０１６５】公知の方法（J.Med.Chem.,34，2919（199
1））に準じて合成される2−シクロプロピル−5，7−ジ
メチル−3H−イミダゾ［4，5−b］ピリジンを用い、実
施例１に準じて標題化合物（Ia−3）を得た。

【０１６６】融点：261−264℃（分解） 再結晶溶媒：
メタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.00−1.20（4H，m），1.80−
1.92（1H，m），2.56（3H，s），2.59（3H，s），5.70
（2H，s），6.93（1H，s），7.28−7.31（2H，m），7.6
0−7.70（3H，m），7.85−7.90（2H，m），7.96（1H，
d，J＝7.0Hz） 元素分析：C₂₈H₂₃N₇O・0.3H₂Oとして 計算値（％）：C，70.22；H，4.97；N，20.47 実測値（％）：C，70.39；H，4.98；N，20.32。

【０１６７】［実施例５］2−ブチル−5−クロロ−4−
ホルミル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−
5−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−
イルメチル］−3H−イミダゾール（Ia−4）の合成

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】公知の方法（J.Med.Chem.,34，2525（199
1））で得られる2−ブチル−5−クロロ−4−ホルミル−
3H−イミダゾールを用い、実施例１に準じて粉末として
化合物（Ia−4）を得た。

【０１７０】NMR（CDCl₃）δ：0.85（3H，t，J＝7.2H
z），1.25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.6
4（2H，t，J＝7.6Hz），5.60（2H，s），7.14（1H，d
d，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.37（1H，d，J＝8.2Hz），7.4
8−7.68（3H，m），7.93（1H，d，J＝7.8Hz），9.68（1
H，s） 元素分析：C₂₅H₂₁N₆O₂Cl・1.3H₂Oとして 計算値（％）：C，60.42；H，4.80；N，16.91；Cl，7.1
3 実測値（％）：C，60.61；H，4.78；N，16.66；Cl，6.4
6。

【０１７１】［実施例６］7−オキソ−4−［5−オキソ
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ
［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−6−プロピ
ル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン
−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−5）の合成

【０１７２】

【化４４】

【０１７３】公知の方法（特願平6-42876）で得られる7
−オキソ−6−プロピル−4，7−ジヒドロ−ピラゾロ
［1，5−a］ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル
を用い、実施例１に準じて標題化合物（Ia−5）を得
た。

【０１７４】融点：271−274℃（分解） 再結晶溶媒：
エタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.95（3H，t，J＝7.5Hz），1.
33（3H，t，J＝7.3Hz），1.58−1.76（2H，m），2.52
（2H，t，J＝7.6Hz），4.27（2H，q，J＝7.3Hz），6.08
（2H，s），7.34−7.42（2H，m），7.48（1H，s），7.6
0−7.75（3H，m），7.83（1H，s），7.86（1H，s），7.
97（1H，d，J＝7.4Hz） 元素分析：C₂₉H₂₅N₇O₄・0.1H₂Oとして 計算値（％）：C，65.04；H，4.71；N，１８．３１ 実測値（％）：Ｃ，64.71；H，4.80；N，18.14。

【０１７５】［実施例７］6−アミノ−2−ブチル−3−
［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル)−5H
−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテシ−3−イルメチル］
−3H−キナゾリン−4−オン（Ia−6）の合成

【０１７６】

【化４５】

【０１７７】公知の方法（J.Med.Chem.,36，3207（199
3））で得られる2−ブチル−6−ニトロ−3H−キナゾリ
ン−4−オンを用い、実施例１に準じて6−ニトロ−2−
ブチル−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5
−イル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクヘプテン−3−イ
ルメチル］−3H−キナゾリン−4−オンを得た。これを
塩化第一スズで還元して、粉末として標題化合物（Ｉa
−6）を得た。

【０１７８】NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.88（3H，t，J
＝7.4Hz），1.28−1.48（2H，m），1.63−1.83（2H，
m），2.70（2H，t，J＝7.8Hz），2.97（2H，brs），5.4
5（2H，s），7.16（1H，dd，J＝8.8Hz，2.6Hz），7.27
（2H，s），7.39（1H，d，J＝2.6Hz），7.52（1H，d，J
＝8.8Hz），7.56−7.67（3H，m），7.80（1H，s），7.9
0（1H，s），7.94（1H，d，J＝7.2Hz） 元素分析：C₂₉H₂₅N₇O₂・0.5H₂O・0.3Et₂Oとして 計算値（％）：C，67.81；H，5.50；N，18.25 実測値（％）：C，67.92；H，5.29；N，18.26。

【０１７９】［実施例８］2−エチル−4−［5−オキソ
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ
［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリ
ン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）の合成 （第１工程）3−ブロモメチル−11−（トリチル−1H−
テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘ
プテン−5−オン（VIIa）

【０１８０】

【化４６】

【０１８１】参考例２で得られた3−メチル−11−（ト
リチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−5−オン（VIa）（16.9g，32.5mmo
l）をジクロロエタン（660ml）に懸濁し、ＮＢＳ（5.94
g，33.4mmol）とＡＩＢＮ（300mg，1.83mmol）を加えて
3時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、1N水酸化
ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、乾燥した。ジクロロエタンを留去し、得られた残留
物をジイソプロピルエーテルで結晶化させて標題化合物
（VIIa）（12.91g 収率：66.9％）を得た。

【０１８２】（第２工程）2−エチル−4−［5−オキソ
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ
［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリ
ン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）

【０１８３】

【化４７】

【０１８４】第１工程で得られた3−ブロモメチル−11
−（トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）−ジベン
ゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン（VIIa）（707mg，
1.72mmol）と2−エチル−4−オキソ−1，4−ジヒドロキ
ノリン−6−カルボン酸エチルエステル（400mg，1.63mm
ol）をアセトニトリル（15ml）に懸濁し、炭酸カリウム
（340mg，2.45mmol）を加えて、4時間加熱還流した。反
応溶液を室温に戻した後、水に添加し、酢酸エチルで2
回抽出した。有機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。n−ヘ
キサン−酢酸エチル（2：1 v／v）で溶出する画分を濃
縮した後、残留物をエタノール（20ml）に懸濁し、濃塩
酸（1ml）を加えて室温で15分間攪拌した。反応液を室
温に戻した後、水に加え、重ソウ水を用いて中性にし
た。この溶液をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。ジクロロメタンを留去
し、結晶として標題化合物（Ia−7）（520mg 収率：60
％）を得た。本品をエタノールから再結晶すると、融点
171−173℃の無色結晶が得られた。

【０１８５】NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.35−1.45（6
H，m），2.99（2H，q，J＝7.8Hz），4.45（2H，q，J＝
7.2Hz），5.40（2H，s），6.82（1H，s），7.42（1H，
d，J＝8.2Hz），7.60−7.73（4H，m），7.98−8.11（4
H，m），8.30（1H，dd，J＝9.0Hz，1.8Hz），8.90（1
H，d，J＝2.0Hz） 元素分析：C₃₁H₂₅N₅O₄・0.5EtOH・0.5H₂Oとして 計算値（％）：C，68.19；H，5.19；N，12.43 実測値（％）：C，67.95；H，5.26；N，12.37。

【０１８６】［実施例９］2−エチル−4−［5−オキソ
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ
［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−キノリ
ン−6−カルボン酸（Ia−8）の合成

【０１８７】

【化４８】

【０１８８】実施例８で得られた2−エチル−4−［5−
オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジ
ベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−
キノリン−6−カルボン酸エチルエステル（Ia−7）（10
0mg，0.19mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、4N水酸
化ナトリウム水溶液（0.5ml）を加えて、30分間還流し
た。反応液を濃縮後、水に溶解し、1N塩酸（2.5ml）を
加えて析出する固体を濾取した。エタノールで洗浄後、
本品をメタノールから再結晶すると標題化合物（Ia−
8）（30mg，収率：32％）が得られた。

【０１８９】融点：300℃以上 NMR（DMSO−d₆）δ：1.33（3H，t，J＝7.7Hz），2.92
（2H，q，J＝7.7Hz），5.49および5.60（合わせて2H，
各シグナルはs），7.22（1H，d，J＝2.6Hz），7.30−7.
56（4H，m），7.64−8.20（6H，m），8.70−8.74（1H，
m） 元素分析：C₂₉H₂₁N₅O₄・1.5H₂Oとして 計算値（％）：C，65.65；H，4.56；N，13.20 実測値（％）：C，65.72；H，4.83；N，13.29。

【０１９０】［実施例１０］2−ブチル−5−クロロ−3
−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−
5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチ
ル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステ
ル（Ia−9）の合成

【０１９１】

【化４９】

【０１９２】公知の方法（J.0rg.Chem.,58，4642（199
3））で得られる2−ブチル−5−クロロ−3H−イミダゾ
ール−4−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例８
に準じて標題化合物（Ia−9）を得た。

【０１９３】融点：158−161℃ 再結晶溶媒：エーテル NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.86（3H，t，J＝7.2Hz），1.
25−1.45（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.64（2H，
t，J＝7.6Hz），3.82（3H，s），5.65（2H，s），7.13
（1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz），7.39（1H，d，J＝8.2H
z），7.55−7.69（4H，m），7.82（1H，s），7.98（1
H，d，J＝7.2Hz） 元素分析：C₂₆H₂₃N₆O₃Cl・1.2H₂O・0.25Et₂Oとして 計算値（％）：C，59.93；H，4.82；N，15.53；Cl，6.5
5 実測値（％）：C，59.96；H，4.82；N，15.53；Cl，6.2
6。

【０１９４】［実施例１１］2−ブチル−5−クロロ−3
−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−
5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチ
ル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸（Ia−10）の
合成

【０１９５】

【化５０】

【０１９６】実施例１０で得られた2−ブチル−5−クロ
ロ−3−［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イ
ル）−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イル
メチル］−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエ
ステル（Ia−9）を実施例９に準じて加水分解し、標題
化合物（Ia−10）を得た。

【０１９７】融点：134−137℃ 再結晶溶媒：エーテル NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4Hz），1.
20−1.40（2H，m），1.55−1.75（2H，m），2.63（2H，
t，J＝7.6Hz），5.62（2H，s），7.12（1H，dd，J＝8.2
Hz，1.8Hz），7.28（1H，d，J＝8.2Hz），7.55−7.69
（4H，m），7.89（1H，s），7.96（1H，d，J＝7.0Hz） 元素分析：C₂₅H₂₁N₆O₃Cl・0.4H₂O・0.5Et₂Oとして 計算値（％）：C，60.82；H，5.07；N，15.76；Cl，6.6
5 実測値（％）：C，60.74；H，5.02；N，16.05；Cl，6.7
7。

【０１９８】［実施例１２］2，6−ジメチル−4−［［5
−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−
ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］ア
ミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩（Ia−11）の合成

【０１９９】

【化５１】

【０２００】公知の方法（Bioorganic＆Medicinal Chem
istry Letters，4，139（1994））に準じて合成される4
−アミノ−2，6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸エ
チルエステルと塩基としてリチウムビストリメチルシリ
ルアミドを用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−1
1）を得た。

【０２０１】融点：235℃（分解） 再結晶溶媒：エタ
ノール NMR（CD₃OD）δ：1.43（3H，t，J＝7.4Hz），2.45（3
H，s），2.73（3H，s），4.48（2H，q，J＝7.4Hz），4.
85（2H，d，J＝6.0Hz），6.83（1H，s），7.35（1H，
d，J＝8.5Hz），7.60−7.80（7H，m），9.42（1H，br
t，J＝6.0Hz） 元素分析：C₂₇H₂₄N₆O₃・HClとして 計算値（％）：C，62.73；H，4.87；N，16.26；Cl，6.8
6 実測値（％）：C，62.41；H，4.89；N，16.17；Cl，6.7
0。

【０２０２】［実施例１３］2，6−ジメチル−4−［5−
オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジ
ベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメトキシ］−
ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（Ia−12）の
合成

【０２０３】

【化５２】

【０２０４】公知の方法（Chem.Pharm.Bu11.,31，4300
（1983））で得られる2，6−ジメチル−4−オキソ−1，
4−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル
を用い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−12）を得
た。

【０２０５】融点：217−219℃（分解） 再結晶溶媒：
酢酸エチル−メタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：１.39（3H，t，J＝7.2Hz），
2，47（3H，s），2.49（3H，s），4.45（2H，q，J＝7.2
Hz），5.26（2H，s），6.70（1H，s），7.40−7.73（5
H，m），7.90−8.00（3H，m） 元素分析：C₂₇H₂₃N₅O₄・0.2EtOAcとして 計算値（％）：C，66.90；H，4.97；N，14.03 実測値（％）：C，66.68；H，5.01；N，14.06。

【０２０６】［実施例１４］3−（2−メチル−5，6，
7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−13）の合成

【０２０７】

【化５３】

【０２０８】公知の方法（Chem.Ber.,94，486（196
1））で得られる2−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ
−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に準じて標
題化合物（Ia−13）を得た。

【０２０９】融点：205−207℃（分解） 再結晶溶媒：
メタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.80−1.95（4H，m），2.55
（3H，s），2.65−2.78（2H，m），2.80−2.90（2H，
m），5.38（2H，s），6.97（1H，s），7.50−7.76（5
H，m），7.85（1H，s） 元素分析：C₂₇H₂₃N₅O₂・H₂Oとして 計算値（％）：C，69.36；H，5.39；N，14.98 実測値（％）：C，69.56；H，5.55；N，14.69。

【０２１０】［実施例１５］3−（2−エチル−5，6，
7，8−テトラヒドロキノリン−4−イルオキシメチル）
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−14）の合成

【０２１１】

【化５４】

【０２１２】公知の方法（Tetrahedron，25，255（196
9））に準じて合成される2−エチル−5，6，7，8−テト
ラヒドロ−1H−キノリン−4−オンを用い、実施例８に
準じて標題化合物（Ia−14）を得た。

【０２１３】融点：189−192℃（分解） 再結晶溶媒：
メタノール NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.31（3H，t，J＝7.6Hz），1.
80−1.95（4H，m），2.68−2.95（6H，m），5.42（2H，
s），7.00（1H，s），7.50−7.76（3H，m），7.65−7.7
8（2H，m），7.85（1H，s），7.90−8.05（2H，m） 元素分析：C₂₈H₂₅N₅O₂・1.6H₂Oとして 計算値（％）：C，68.31；H，5.77；N，14.22 実測値（％）：C，68.37；H，5.56；N，14.27。

【０２１４】［実施例１６］3−（2−エチルキノリン−
4−イルオキシメチル）−11−（1H−テトラゾール−5−
イル）−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−オン塩
酸塩（Ia−15）の合成

【０２１５】

【化５５】

【０２１６】2−エチル−1H−キノリン−4−オンを用
い、実施例８に準じて標題化合物（Ia−15）を得た。

【０２１７】融点：210−212℃ 再結晶溶媒：エタノー
ル NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：1.54（3H，t，J＝7.6Hz），3.
26（2H，q，J＝7.6Hz），5.72（2H，s），7.37（1H，
s），7.46（1H，s），7.57（1H，d，J＝8.2Hz），7.60
−7.82（4H，m），7.91（1H，s），8.00−8.28（2H，
m），8.37−8.42（1H，m） 元素分析：C₂₈H₂₁N₅O₂・HCl・0.75H₂Oとして 計算値（％）：C，66.49；H，4.66；N，13.85；Cl，6.3
1 実測値（％）：C，66.37；H，4.64；N，14.05；Cl.6.2
0。

【０２１８】［実施例１７］3−（2−エチル−6−メト
キシ−［1，5］ナフチリジン−4−イルオキシメチル）
−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−5−オン（Ia−16）

【０２１９】

【化５６】

【０２２０】公知の方法（ヨ−ロッパ特許出願公開第49
9414号）で得られる2−エチル−6−メトキシ−1H−
［1，5］ナフチリジン−4−オンを用い、実施例８に準
じて標題化合物（Ia−16）を得た。

【０２２１】融点：119−121℃ 再結晶溶媒：メタノー
ル NMR（DMSO−d₆）δ：1.40（3H，t，J＝7.6Hz），3.08
（2H，q，J＝7.6Hz），4.11（3H，s），5.79（2H，
s），7.49（1H，d，J＝2.4Hz），7.53（1H，d，J＝3.2H
z），7.65−7.96（7H，m），8.29（1H，d，J＝1.6H
z），8.36（d，1H，J＝9.0Hz） 元素分析：C₂₈H₂₂N₆O₃・0.4H₂Oとして 計算値（％）：C，67.57；H，4.62；N，16.88 実測値（％）：C，67.68；H，4.57；N，16.86。

【０２２２】［実施例１８］2−エトキシ−3−［5−オ
キソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−
ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ia−17）の合成 （第１工程）2−［t−ブトキシカルボニル−（11−シア
ノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン
−3−イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メ
チル（XIVa−1）

【０２２３】

【化５７】

【０２２４】公知の方法（J.Med.Chem.，36，1772（199
3））で得られるメチル2−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−3−ニトロ安息香酸エチル（3.61g，12.2mmol）と実
施例１第１工程で得られた7−ブロモメチル−5−オキソ
−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニ
トリル（IIIa）（5.00g，純度75％，12.2mmol）をアセ
トニトリル（100ml）に懸濁し、炭酸カリウム（1.90g，
13.7mmol）を加えて４時間加熱還流した。反応液を濃縮
後、残留物を酢酸エチル−水に分配し、有機層を乾燥し
た。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して精製した。ジクロロメタン−酢酸エチ
ル（30：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、結晶として
標題化合物（XIVa−1）（5.68g 収率：86％）を得た。

【０２２５】融点：178−180℃ NMR（CDCl₃）δ：1.34および 1.57（合わせて9H，各シ
グナルはs），3.72（3H，s），4.72および 4.85（2H，A
Bq，J＝16Hz），7.45−8.15（11H，m） 元素分析：C₃₀H₂₅N₃O₇として 計算値（％）：C，66.78；H，4.67；N，7.79 実測値（％）：C，66.78；H，4.73；N，7.79。

【０２２６】（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキ
ソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメ
チル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル（XIVa
−2）

【０２２７】

【化５８】

【０２２８】第１工程で得られた2−［t−ブトキシカル
ボニル−（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，
d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミノ］−3−
ニトロ−安息香酸メチル（XIVa−1）（5.50g，10.2mmo
l）のジクロロメタン（55ml）溶液にトリフルオロ酢酸
（15ml）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去
し、得られた残留物をジクロロメタン−飽和重ソウ水に
分配した。有機層を水洗し、乾燥後濃縮して溶媒を留去
した。得られた残留物をn−ヘキサンから結晶化すると
標題化合物（XIVa−2）（4.39g 収率：98％）が得られ
た。

【０２２９】融点：204−206℃ NMR（CDCl₃）δ：3.90（3H，s），4.32（2H，d，J＝6.0
Hz），6.76（1H，t，J＝10Hz），7.57−7.66（4H，
m），7.80（1H，s），7.95−8.15（5H，m），8.90（1
H，brt，J＝6.0Hz） 元素分析：C₂₅H₁₇N₃O₅・0.4H₂Oとして 計算値（％）：C，67.23；H，4.02；N，9.41 実測値（％）：C，67.31；H，4.06；N，9.27。

【０２３０】（第３工程）3−アミノ−2−［（11−シア
ノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン
−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル（XIVa
−3）

【０２３１】

【化５９】

【０２３２】第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5
−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−
イルメチル）−アミノ］−3−ニトロ−安息香酸メチル
（XIVa−2）（4.36g，9.91mm01）と塩化第１スズ２水和
物（9.30g，41.2mmol）をエタノール（30ml）とジオキ
サン（30ml）に懸濁し、1時間還流した。反応液を濃縮
後、得られた残留物を2N水酸化ナトリウム（200ml）に
加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を3回水洗し、
飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し
た。ジクロロメタン−酢酸エチル（10：1 v／v）で溶出
する画分を濃縮し、結晶として標題化合物（XIVa−3）
（3.02g 収率：74％）を得た。

【０２３３】融点：204−207℃ NMR（CDCl₃）δ：3.76（3H，s），3.92（1H，brs），4.
35（2H，brs），6.80−6.95（2H，m），7.30−7.38（1
H，m），7.55−7.75（5H，m），7.92−8.15（3H，m） 元素分析：C₂₅H₁₉N₃O₃・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C，72.70；H，4.73；N，10.17 実測値（％）：C，72.81；H，4.73；N，10.17。

【０２３４】（第４工程）3−（11−シアノ−5−オキソ
−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチ
ル）−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カル
ボン酸メチルエステル（IVa−17）

【０２３５】

【化６０】

【０２３６】第３工程で得られた3−アミノ−2−［（11
−シアノ−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘ
プテン−3−イルメチル）−アミノ］−安息香酸メチル
（XIVa−3）（2.95g，7.20mmol）をテトラエトキシメタ
ン（13ml）に懸濁し、酢酸0.96gを加えて、100℃で２時
間加熱した。冷却後、析出した結晶を濾取し、n−ヘキ
サンで洗浄すると標題化合物（IVa−17）（2.93g 収
率：88％）が得られた。

【０２３７】融点：203−205℃ NMR（CDCl₃）δ：1.49（3H，t，J＝7.2Hz），3.90（3
H，s），4.68（2H，q，J＝7.2Hz），5.78（2H，s），7.
18（1H，t，J＝9.0Hz），7.30−7.38（1H，m），7.55−
7.78（6H，m），7.90−7.96（2H，m），8.06−8.11（1
H，m） 元素分析：C₂₈H₂₁N₃O₄として， 計算値（％）：C，72.56；H，4.57；N，9.07 実測値（％）：C，72.40；H，4.61；N，9.09。

【０２３８】（第５工程）2−エトキシ−3−［5−オキ
ソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベン
ゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H−ベ
ンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ｉa−17）

【０２３９】

【化６１】

【０２４０】第４工程で得られた3−（11−シアノ−5−
オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イ
ルメチル］−2−エトキシ−3H−ベンズイミダゾール−4
−カルボン酸メチルエステル（IVa−17）（1.0g，2.1mm
ol）とトリメチルスズアジド（1.5g，7.3mmol）をＤＭ
Ｆ（20ml）に懸濁し、120℃で24時間加熱した。ＤＭＦ
を留去し、得られた残留物をメタノール（2ml）に懸濁
し、1N塩酸（1ml）を加えて1時間攪拌した。反応液を濃
縮後、残留物を酢酸エチル−水（pH＝4）に分配した。
有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去
して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製した。クロロホルム−メタノール（20：3 v
／v）溶出する画分を濃縮すると2−エトキシ−3−［5−
オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジ
ベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−3H
−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
（320mg）の粉末が得られた。

【０２４１】NMR（CDCl₃）δ：1.41（3H，t，J＝7.0H
z），3.80（3H，s），4.58（2H，q），5.65（2H，s），
7.00−7.22（3H，m），7.45−7.55（5H，m），7.82−7.
95（3H，m）。

【０２４２】これをエタノール（6ml）に溶解し、1N水
酸化ナトリウム（2ml）を加えて1.5時間還流した。反応
液を濃縮後、残留物を水−酢酸エチルに分配し、水層に
1N塩酸（3ml）を加えて析出する固体を濾取し、乾燥し
た。次いでメタノール−クロロホルムから再結晶させる
と、標題化合物（Ia−17）（220mg，収率：20％）が得
られた。

【０２４３】融点：209−211℃ NMR（DMSO−d₆）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60
（2H，q，J＝7.0Hz），5.75（2H，s），7.16−7.36（3
H，m），7.57（1H，d，J＝6.0Hz），7.60−7.90（7H，
m） 元素分析：C₂₇H₂₀N₆O₄・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C，65.37；H，4.14；N，16.94 実測値（％）：C，65.31；H，4.44；N，16.74。

【０２４４】［実施例１９］3−メチル−2−［［5−オ
キソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペン
タノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）
の合成 （第１工程）2−［（11−シアノ−5−オキソ−5H−ジベ
ンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル）−アミ
ノ］−3−メチル−ブタン酸メチルエステル（XVIa−1）

【０２４５】

【化６２】

【０２４６】バリンメチルエステル塩酸塩（1.00g，6.0
2mmol）を飽和重ソウ水でアルカリ性にした後、過剰の
食塩を加えて飽和溶液にした。これをジクロロメタン−
メタノール（9：1 v／v）で抽出し、乾燥した。溶媒を
留去し、得られた残留物（830mg）のアセトニトリル（1
0ml）溶液に、実施例１の第１工程で得られた7−ブロモ
メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプ
テン−10−カルボニトリル（IIIa）（1.00g，2.44mmo
l）のジクロロメタン（10ml）溶液と4−ジメチルアミノ
ピリジン（100mg，0.82mmol）を加え、室温で16時間攪
拌した。反応液を濃縮後、得られた残留物をジクロロメ
タン−水に分配した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留
去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製した。ジクロロメタン−アセトニトリル（9
8：2 v／v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（XVI
a−1）（582mg，収率：64％）を得た。

【０２４７】融点：54−57℃ 再結晶溶媒：イソプロピ
ルエーテル NMR（CDCl₃）δ：0.96（6H，d，J＝6.8Hz），1.60（1
H，brs），1.96（1H，sextet，J＝6.8Hz），3.01（1H，
d，J＝6.0Hz），3.71（1H，d，J＝14Hz），3.74（3H，
s），4.01（1H，d，J＝14Hz），7.56−7.84（5H，m），
8.03（1H，d，J＝8.2Hz），8.06−8.16（2H，m） 元素分析：C₂₃H₂₂N₂O₃として 計算値（％）：C，73.78；H，5.92；N，7.48 実測値（％）：C，73.40；H，6.07；N，7.59。

【０２４８】（第２工程）2−［（11−シアノ−5−オキ
ソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメ
チル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブタン酸
メチルエステル（IVa−18）

【０２４９】

【化６３】

【０２５０】第１工程で得られた2−［（11−シアノ−5
−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−
イルメチル）−アミノ］−3−メチル−ブタン酸メチル
エステル（XVIa−1）（628mg，1.68mmol）のピリジン
（6ml）溶液に、冷却下、吉草酸クロリド（0.4ml，3.36
mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水に
加え、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付して精製した。n−ヘキサン−酢酸エチル（2：1v／
v）で溶出する画分を濃縮し、標題化合物（IVa−18）
（724mg 収率：94％）を油状物として得た。

【０２５１】NMR（CDCl₃）δ：0.76−1.06（9H，m），
1.14−1.48（2H，m），1.52−1.80（2H，m），2.00−2.
72（3H，m），4.08−5.04（3H，m），7.50−7.80（5H，
m），7.89（1H，dd，J＝82Hz，2.0Hz），7.94−8.16（2
H，m）。

【０２５２】（第３工程）3−メチル−2−［［5−オキ
ソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベン
ゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペンタ
ノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル（Ia−18）

【０２５３】

【化６４】

【０２５４】第２工程で得られた2−［（11−シアノ−5
−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−
イルメチル）−ペンタノイルアミノ］−3−メチル−ブ
タン酸メチルエステル（IVa−18）（724mg，1.58mmol）
のキシレン（20ml）溶液にトリメチルスズアジド（975m
g，4.74mmol）を加えて、115℃で3日間加熱攪拌した。
反応液を濃縮後、残留物をメタノール（12ml）に溶解
し、1N塩酸（10ml）を加えた。室温で30分攪拌後、この
溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（9ml）を加えてpH＝
3.5とし、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で
抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付して精製した。ジクロロ
メタン−メタノール（9：1 v／v）で溶出する画分を濃
縮し、標題化合物（Ia−18）（341mg 収率：42％）を
粉末として得た。

【０２５５】NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.77−1.00（9
H，m)，1.15−1.75（4H，m），2.10−2.80（3H，m），
3.52（3H，s），4.10−5.00（3H，m），7.28（1H，
s），7.36−7.46（1H，m），7.52−7.86（5H，m），7.8
8−7.98（1H，m） 元素分析：C₂₈H₃₁N₅O₄・1.4H₂Oとして 計算値（％）：C，63.84；H，6.47；N，13.29 実測値（％）：C，63.93；H，6.24；N，13.04。

【０２５６】［実施例２０］3−メチル−2−［［5−オ
キソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベ
ンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチル］−ペン
タノイルアミノ］−ブタン酸（Ia−19）の合成

【０２５７】

【化６５】

【０２５８】実施例１９で得られた3−メチル−2−
［［5−オキソ−11−（1H−テトラゾール−5−イル）−
5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−3−イルメチ
ル］−ペンタノイルアミノ］−ブタン酸メチルエステル
（Ia−18）（280mg，0.56mmol）をメタノール（2ml）に
溶解し、1N水酸化リチウム水溶液（1.7ml）を加えて、
室温で１７時間攪拌した。反応液を濃縮後、1N塩酸でpH
＝3として、ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）
で抽出、乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をイ
ソプロピルエーテルで処理すると標題化合物（Ia−19）
（143mg，収率：53％）が粉末として得られた。

【０２５９】NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ：0.76−1.04（9
H，m），1.10−1.42（2H，m），1.50−1.80（2H，m），
2.20−2.75（3H，m），4.00−5.05（3H，m），6.85−7.
72（6H，m），7.78（1H，s），7.88（1H，d，J＝6.8H
z） 元素分析：C₂₇H₂₉N₅O₄・0.6H₂Oとして 計算値（％）：C，65.07；H，6.11；N，14.05 実測値（％）：C，65.25；H，6.25；N，13.53。

【０２６０】［実施例２１］2−［プロピル−［11−（1
H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセ
ピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カル
ボン酸エチルエステル（Ic−1）の合成 （第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキ
セピン−10−カルボニトリル（IIIc）

【０２６１】

【化６６】

【０２６２】参考例4で得られる7−メチル−ジベンゾ
［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIc）を実
施例８の第１工程に準じて、ブロム化することにより標
題化合物（IIIc）を得た。

【０２６３】融点：129−133℃ NMR（CDCl₃）δ：4.96（2H，s），7.20−7.30（5H，
m），7.40−7.60（3H，m）。

【０２６４】（第２工程）2−［（11−シアノ−ジベン
ゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロピル−
アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエステル（I
Vc−1）

【０２６５】

【化６７】

【０２６６】公知の方法（J.Med.Chem.，35，3714（199
2））で得られる2−プロピルアミノ−3−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル（416mg，2.00mmol）をＴＨＦ（5
ml）に溶解し、−20℃で1Nリチウムビストリメチルシリ
ルアミド−ＴＨＦ溶液（2.5ml）を加えて30分間攪拌し
た。次いで第１工程で得られる7−ブロモメチル−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニトリル（IIIc）
（749mg，2.40mmol）を加えて、室温で1時間攪拌した。
反応液を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を水洗、乾燥後、濃縮した。得られる残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して精製した。n−ヘキサン
−酢酸エチル（95：5 v／v）で溶出する画分を濃縮し
て、アモルファスとして標題化合物（IVc−1）（558m
g，収率：63％）を得た。

【０２６７】NMR（CDCl₃）δ：0.78（3H，t，J＝7.4H
z），1.38（3H，t，J＝7.0Hz），1.58（2H，m），3.23
（2H，t，J＝7.4Hz），4.34（2H，q，J＝7.0Hz），4.74
（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.6Hz，4.6Hz），7.10−
7.30（5H，m），7.40−7.50（3H，m），7.91（1H，dd，
J＝7.6Hz，2.0Hz），8.24（1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz） 元素分析：C₂₇H₂₅N₃O₃として 計算値（％）：C，73.78；H，5.73；N，9.56 実測値（％）：C，73.79；H，5.83；N，9.55。

【０２６８】（第３工程）2−［プロピル−［11−（1H
−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f」オキセ
ピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カル
ボン酸エチルエステル（Ic−1）

【０２６９】

【化６８】

【０２７０】第２工程で得られた2−［（11−シアノ−
ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イル）メチル−プロ
ピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸エチルエス
テル（IVc−1）（524mg，1.20mmol）とトリメチルスズ
アジド（740mg，3.60mmol）をトルエン（10ml）に懸濁
し、１６時間還流した。実施例１と同様の後処理を行
い、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精
製した。ジクロロメタン−メタノール（9：1 v／v）で
溶出する画分を濃縮して、標題化合物（Ic−1）（490m
g，収率：85％）をアモルファスとして得た。

【０２７１】NMR（CDCl₃）δ：0.76（3H，t，J＝7.4H
z），1.36（3H，t，J＝7.0Hz），1.55（2H，m），3.21
（2H，t，J＝7.2Hz），4.32（2H，q，J＝7.0Hz），4.65
（2H，s），6.72（1H，dd，J＝7.8Hz，4.8Hz），7.00−
7.40（7H，m），7.80（1H，s），7.91（1H，dd，J＝7.8
Hz，2.0Hz），8.16（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz） 元素分析：C₂₇H₂₆N₆O₃・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C，66.71；H，5.47；N，17.29 実測値（％）：C，66.72；H，5，64；N，17.21。

【０２７２】［実施例２２］2−［プロピル−［11−（1
H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オキセ
ピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3−カル
ボン酸（Ic−2）の合成

【０２７３】

【化６９】

【０２７４】実施例２１で得られた2−［プロピル−［1
1−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］
オキセピン−3−イル］メチル−アミノ］−ピリジン−3
−カルボン酸エチルエステル（Ic−1）（399mg，0.83mm
ol）をエタノール（5ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（2.5ml）を加えて、２時間還流した。反応液
を濃縮し、水で希釈した。水層をジクロロメタンで洗浄
後、1N塩酸でpH＝2とした。析出する固体を濾取し、水
洗、乾燥した。本品をジクロロメタン−メタノールから
再結晶するとプリズム晶として標題化合物（Ic−2）（2
64mg，収率：７０％）が得られた。

【０２７５】融点：２２２−226℃ NMR（DMSO−d₆）δ：0.73（3H，t，J＝7.3Hz），1.53
（2H，m），3.26（2H，t，J＝7.6Hz），4.76（2H，
s），6.80（1H，dd，J＝7.8Hz，4.0Hz），7.10−7.50
（7H，m），7.68（1H，s），7.88（1H，dd，J＝7.8Hz，
2.0Hz），8.22（1H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz） 元素分析：C₂₅H₂₂N₆O₃・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C，65.55；H，4.93；N，18.35 実測値（％）：C，65.28；H，5.05；N，18.28。

【０２７６】［実施例２３］2−［［5−オキソ−11−
（1H−テトラゾール−5−イル）−5H−ジベンゾ［a，
d」シクロヘプテン−3−イルメチル］−プロピル−アミ
ノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ia−20）の合成

【０２７７】

【化７０】

【０２７８】実施例２１および実施例２２の合成法に準
じて、粉末として標題化合物（Ia−20）を得た。

【０２７９】NMR（CD₃OD）δ：0.84（3H，t，J＝7.4H
z），1.45−1.62（2H，m），3.36−3.44(2H，m），4.79
（2H，s），7.02−7.12（1H，m），7.20（1H，d，J＝7.
5Hz），7.55−7.94（7H，m），8.10（1H，d，J＝7.5H
z），8.38−8.42（1H，m） 元素分析：C₂₆H₂₂N₆O₃・0.4H₂Oとして 計算値（％）：C，65.92；H，4.85；N，17.74 実測値（％）：C，66.20；H，5.01；N，14.76。

【０２８０】［実施例２４］3−（5−エチル−ピラゾロ
［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11
−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］
シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）の合成 （第１工程）7−アミノメチル−5−オキソ−5H−ジベン
ゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カルボニトリル（XVI
a）

【０２８１】

【化７１】

【０２８２】実施例１の第１工程で得られた7−ブロモ
メチル−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプ
テン−10−カルボニトリル（IIIa）（3.00g，7.32mmo
l）をＨＭＰＡ（12ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（6
00mg，9.23mmol）を加えて50℃で１.５時間攪拌した。
反応液を水に加え、激しく5分間攪拌した後、生じた沈
殿を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をジクロロメ
タンに溶解し、乾燥後濃縮した。残留物をエタノール
（50ml）とＴＨＦ（10ml）に溶解し、塩化第１スズ（2.
42g，10.7mmol）を加えて80℃で1時間攪拌した。冷却
後、2N水酸化ナトリウム水溶液（40ml）を加え、酢酸エ
チルで2回抽出した。有機層を1N塩酸で抽出した後、水
層を2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジクロロメ
タンで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残留物をエー
テルで結晶化させると標題化合物（XVIa）（1.28g 収
率：67.2％）が得られた。

【０２８３】NMR（CD₃OD）δ：4.00（2H，s），7.60−
7.38（1H，m），7.54−7.82（4H，m），7.89（1H，
s），8.00−8.15（3H，m）。

【０２８４】（第２工程）7−（5−エチル−ピラゾロ
［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−5
−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−
カルボニトリル（IVa−21）

【０２８５】

【化７２】

【０２８６】第１工程で得られた7−アミノメチル−5−
オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−10−カ
ルボニトリル（XVIa）（1.50g，5.76mmol）と5−エチル
−7−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン（1.05
g，5.78mmol）をＤＭＦ（50mlに溶解し、4−ジメチルア
ミノピリジン（710mg，5.81mmol）を加えて、60℃で8時
間攪拌した。反応液を水に加え、2N水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで2回抽出した。有
機層を2回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。酢
酸エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し精製した。ジクロロメタン−アセト
ニトリル（5：1 v／v）で溶出する画分を濃縮して標題
化合物（IVa−21）（1.20g 収率：51％）を得た。本品
をn−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、融点232
−233℃の無色結晶が得られた。

【０２８７】NMR（CDCl₃）δ：1.27（3H，t，J＝7.6H
z），2.71（2H，q，J＝7.6Hz），4.77（2H，d，J＝5.8H
z），5.79（1H，s），6.30（1H，d，J＝2.4Hz），6.78
−6.90（1H，m），7.60−7.80（5H，m），7.98（1H，
d，J＝2.2Hz），8.05−8.18（3H，m）元素分析：C₂₅H₁₉
N₅O・0.3H₂Oとして 計算値（％）：C，73.08；H，4.81；N，17.05 実測値（％）：C，73.05；H，4.87；N，17.05。

【０２８８】（第３工程）3−（5−エチル−ピラゾロ
［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）−11
−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［a，d］
シクロヘプテン−5−オン（Ia−21）

【０２８９】

【化７３】

【０２９０】第２工程で得られた7−（5−エチル−ピラ
ゾロ［1，5−a］ピリミジン−7−イルアミノ−メチル）
−5−オキソ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−1
0−カルボニトリル（IVa−21）（1.20g，2.97mmol）を
ＤＭＦ（10ml）に溶解し、トリメチルスズアジド（1.83
g，8.89mmol）を加えて60℃で8時間攪拌した。冷却後Ｄ
ＭＦを留去し、残留物をメタノール（10ml）に溶解し、
1N塩酸（4ml）を加え、室温で15分間攪拌した。溶液を
水に加え、重ソウ水で中和した後、ジクロロメタンで２
回抽出し、有機層を乾燥した。得られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し精製した。クロロホルム
−メタノール（4：1 v／v）で溶出する画分を濃縮し、
粉末として標題化合物（Ia−21）（910mg 収率：68.3
％）を得た。NMR（CDCl₃）δ：1.10（3H，t，J＝7.6H
z），2.44（2H，q，J＝7.6Hz），4.57（2H，s），5.88
（1H，s），6.26（1H，d，J＝2.2Hz），6.77（1H，d，J
＝8.2Hz），7.03（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8Hz），7.60−
7.78（4H，m），7.92（1H，d，J＝2.4Hz），7.99（1H，
d，J＝7.4Hz），8.29（1H，d，J＝2.0Hz） 元素分析：C₂₅H₂₀N₈O・H₂O・0.2EtOAcとして 計算値（％）：C，64.15；H，4.85；N，23.49 実測値（％）：C，64.40；H，4.97；N，23.25。

【０２９１】［実施例２５］7−（5，7−ジメチル−2−
イミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）の
合成 （第１工程）7−ブロモメチル−ジベンゾ［b，f］オキ
セピン−10−カルボン酸メチルエステル（XIc）

【０２９２】

【化７４】

【０２９３】参考例３で得られた7−メチル−ジベンゾ
［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエステル
（Xc）を実施例１の第１工程に準じてブロム化すること
により、標題化合物（XIc）を得た。

【０２９４】融点：128−130℃ NMR（CDCl₃）δ：3.92（3H，s），4.46（2H，s），7.15
−7.50（7H，m），7.93（1H，s）。

【０２９５】（第２工程）7−（5，7−ジメチル−2−イ
ミダゾ［4，5−b］ピリジン−3−イルメチル）−ジベン
ゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−3）

【０２９６】

【化７５】

【０２９７】第１工程で得られた7−ブロモメチル−ジ
ベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸メチルエス
テル（XIc）を用い、実施例１と実施例９に準じて標題
化合物（Ic−3）を得た。

【０２９８】融点：233−234℃ 再結晶溶媒：メタノー
ル NMR（DMSO−d₆）δ：0.89（3H，t），1.70（2H，m），
2.49（3H，s），2.51（3H，s），2.76（2H，t，J＝7.5H
z），5.84（2H，s），6.88（1H，dd，J＝8.2Hz，1.8H
z），6.95（1H，s），7.15（1H，d，J＝1.6Hz），7.20
−7.30（2H，m），7.40−7.55（3H，m），7.87（1H，
s） 元素分析：C₂₇H₂₅N₃O₃として 計算値（％）：C，73.79；H，5.73；N，9.56 実測値（％）：C，73.62；H，5.87；N，9.67。

【０２９９】［実施例２６］2−［（11−カルボキシ−
ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−プロ
ピル−アミノ］−ピリジン−3−カルボン酸（Ic−4）の
合成

【０３００】

【化７６】

【０３０１】実施例２５と実施例２２に準じて、粉末と
して標題化合物（Ic−4）を得た。

【０３０２】NMR（CD₃OD）δ：0.83（3H，t，J＝7.3H
z），1.50（2H，m），3.39（2H，m），4.64（2H，s），
7.10−7.25（5H，m），7.30−7.50（3H，m），7.91（1
H，s），8.15（1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz），8.48（1
H，dd，J＝4.8Hz，2.0Hz） 元素分析：C₂₅H₂₂N₂O₅・0.3H₂Oとして 計算値（％）：C，68.89；H，5.23；N，6.43 実測値（％）：C，68.80；H，5.30；N，6.53。

【０３０３】［実施例２７］7−［（1−カルボキシ−2
−メチル−プロピル）−ペンタノイル−アミノメチル］
−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボン酸（Ic−
5）の合成

【０３０４】

【化７７】

【０３０５】実施例２５と実施例２０に準じて、アモル
ファスとして標題化合物（Ic−5）を得た。

【０３０６】元素分析：C₂₆H₂₉NO₆・0.4H₂Oとして 計算値（％）：C，68.08；H，6.55；N，3.05 実測値（％）：C，68.18；H，6.67；N，3.22。

【０３０７】［実施例２８］3−（11−カルボキシ−ジ
ベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル）−2−エト
キシ−3H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸（Ic−
6）の合成

【０３０８】

【化７８】

【０３０９】実施例２５と実施例１８に準じて標題化合
物（Ic−6）を得た。

【０３１０】融点：227−228℃ 再結晶溶媒：クロロホ
ルム−メタノール NMR（DMSO−d₆）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60
（2H，q，J＝7.0Hz），5.62（2H，s），6.78（1H，dd，
J＝8.2Hz，1.4Hz），7.00（1H，d，J＝1.4Hz），7.18
（1H，t，J＝7.8Hz），7.20−7.30（2H，m），7.40−7.
50（3H，m），7.53（1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz），7.68
（1H，dd，J＝7.8Hz，0.8Hz），7.87（1H，s） 元素分析：C₂₆H₂₀N₂O₆として 計算値（％）：C，68.42；H，4.42；N，6.14 実測値（％）：C，68.18；H，4.40；N，6.08。

【０３１１】［実施例２９］5，7−ジメチル−2−プロ
ピル−3−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベ
ンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミ
ダゾ［4，5−b］ピリジン（Ic−7）の合成

【０３１２】

【化７９】

【０３１３】実施例２１第１工程で得られた7−ブロモ
メチル−ジベンゾ［b，f］オキセピン−10−カルボニト
リル（IIIc）を用い、実施例１に準じて標題化合物（Ic
−7）を得た。

【０３１４】融点：233−234℃ 再結晶溶媒：エタノー
ル NMR（DMSO−d₆）δ：0.90（3H，t，J＝7.3Hz），1.70
（2H，m），2.50（3H，s）2.51（3H，s），2.77（2H，
t，J＝7.5Hz），5.51（2H，s），6.90−7.00（2H，
m），7.20−7.35（4H，m），7.40−7.55（2H，m），7.7
1（1H，s） 元素分析：C₂₇H₂₅N₇O・0.2H₂Oとして 計算値（％）：C，69.42；H，5.48；N，20.99 実測値（％）：C，69.42；H，5.53；N，20.82。

【０３１５】［実施例３０］2−エトキシ−3−［11−
（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オ
キセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−4−カ
ルボン酸メチルエステル（Ｉc−8）の合成

【０３１６】

【化８０】

【０３１７】実施例１８に準じて標題化合物（Ｉc−8）
を得た。

【０３１８】融点：169−170℃ 再結晶溶媒：エタノー
ル NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，t，J＝7.0Hz），3.69（3
H，s），4.56（2H，q，J＝7.0Hz），5.57（2H，s），6.
68（1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz），7.01（1H，d，J＝1.6
Hz），7.05−7.40（6H，m），7.54（1H，dd，J＝7.8H
z，1.2Hz），7.69（1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz），7.82
（1H，s） 元素分析：C₂₇H₂₂N₆O₄として 計算値（％）：C，65.58；H，4.48；N，16.99 実測値（％）：C，65.46；H，4.67；N，16.81。

【０３１９】［実施例３１］2−エトキシ−3−［11−
（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，f］オ
キセピン−3−イルメチル］−3H−ベンズイミダゾール
−4−カルボン酸（Ic−9）の合成

【０３２０】

【化８１】

【０３２１】実施例３０で得られた2−エトキシ−3−
［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベンゾ［b，
f］オキセピン−3−イルメチル］−3H−イミダゾール−
4−カルボン酸メチルエステル（Ic−8）を加水分解して
標題化合物（Ic−9）を得た。

【０３２２】融点：185−187℃ 再結晶溶媒：クロロホ
ルム−エタノール NMR（DMSO−d₆）δ：1.39（3H，t，J＝7.0Hz），4.60
（2H，q，J＝7.0Hz），5.66（2H，s），6.82（1H，dd，
J＝8.0Hz，1.8Hz），7.10（1H，d，J＝1.8Hz），7.19
（1H，t，J＝7.8Hz），7.22（1H，d，J＝8.2Hz），7.25
−7.35（2H，m），7.4−7.6（3H，m），7.68（1H，dd，
J＝7.8Hz，1.2Hz），7.69（1H，s） 元素分析：C₂₆H₂₀N₆O₄・H₂Oとして 計算値（％）：C，64.72；H，4.20；N，１７．４２ 実測値（％）：Ｃ，64.62；H，4.25；N，17.36。

【０３２３】［実施例３２］3−メチル−2−［ペンタノ
イル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベン
ゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−
ブタン酸メチルエステル（Ic−10）の合成

【０３２４】

【化８２】

【０３２５】実施例１９に準じて、粉末として標題化合
物（Ic−10）を得た。

【０３２６】NMR（CDCl₃）δ：0.80−1.00（9H，m），
1.20−1.80（4H，m），2.10−2.70（3H，m），3.33 お
よび 3.48（合わせて3H，各シグナルはs ），4.13−4.8
1（2H，m），6.80−7.40（7H，m），7.73 および 7.82
（合わせて1H，各シグナルはs） 元素分析：C₂₇H₃₁N₅O₄・0.1H₂Oとして 計算値（％）：C，66.00；H，6.36；N，14.25 実測値（％）：C，65.99；H，6.56；N，14.06。

【０３２７】［実施例３３］3−メチル−2−［ペンタノ
イル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−ジベン
ゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミノ］−
ブタン酸（Ic−11）の合成

【０３２８】

【化８３】

【０３２９】実施例３２で得られた3−メチル−2−［ペ
ンタノイル−［11−（1H−テトラゾール−5−イル）−
ジベンゾ［b，f］オキセピン−3−イルメチル］−アミ
ノ］−ブタン酸メチルエステル（Ic−10）を実施例２０
に準じて加水分解し、粉末として標題化合物（Ic−11）
を得た。

【０３３０】NMR（CDCl₃）δ：0.75−1.10（9H，m），
1.10−1.80（4H，m），2.36（2H，t，J＝7.6Hz），2.55
（1H，m），4.00−5.00（2H，m），6.70−7.50（7H，
m），7.72（1H，s） 元素分析：C₂₆H₂₉N₅O₄・0.5H₂Oとして 計算値（％）：C，64.52；H，6.14；N，14.47 実測値（％）：C，64.64；H，6.28；N，14.50。

【０３３１】以下、同様に、下記の表１〜５に示す化合
物を合成し得る。表２は表１の続きであり、表１上部に
図示した構造と同様の、置換されていてもよい縮合ベン
ゼン環を有する本発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。表
４は表３の続きであり、表３上部に図示した構造と同様
の、置換されていてもよい縮合チオフェン環を有する本
発明の三環性化合物（Ｉ）を示す。

【０３３２】

【表１】

【０３３３】

【表２】

【０３３４】

【表３】

【０３３５】

【表４】

【０３３６】

【表５】

【０３３７】［試験例１］¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシ
ンIIの受容体結合に対する三環性化合物の阻害作用の評
価 ラット肝臓から膜成分を調製し、本発明の化合物を１０
^-6M〜１０^-10Mの範囲で添加し、あるいは添加せずに１
００ｐＭ¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIと２５℃で１
時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙
により、膜成分と結合した ¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシ
ンIIを分離し、ガンマカウンターにて放射活性を測定し
た。膜成分に対する¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの
特異的結合は、非放射性アンジオテンシンIIを１０^-6Ｍ
含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差
し引くことにより求めた。膜成分に対する¹²⁵Ｉ−標識
アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発
明化合物の濃度（ＩＣ₅₀）から、次式により阻害定数
（Ｋｉ）を求めた（表６）。

【０３３８】

【数２】

【０３３９】

【表６】

【０３４０】ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンI
I濃度（１００ｐＭ）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解
離定数（１.３ｎＭ）である。

【０３４１】このように本発明の三環性化合物は阻害作
用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの受容体と結合
し得ることがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 31/41 ＡＥＱ 31/415 ＡＢＮ ＡＢＵ 31/435 ＡＢＮ ＡＥＱ 31/44 ＡＢＵ 31/505 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ 313/12 333/80 401/12 ２５７ 403/10 ２３３ ２３９ 405/04 ２５９ 405/12 ２１３ 405/14 ２１３ ２３３ ２３９ 471/04 １０７ Ａ １１３ 487/04 １４２ 7019−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉで表される三環性化合物またはそ
   の製薬上許容し得る塩： 【化１】 ここでＸは−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、または−Ｏ−であ
   り；Ｙはテトラゾリル基またはカルボキシル基であり； 【化２】 （ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴はそれぞれ独立して
   水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基、アミノ
   基、またはニトロ基である）であり；Ｚは、 【化３】 （ここでＲ⁵は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シク
   ロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基、またはアミノ
   基であり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロ
   ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル
   基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基、ア
   ミノ基、カルボキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシカル
   ボニル基、またはＣ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル基であ
   り、あるいはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって、置換されて
   いてもよいピリジン環、置換されていてもよいベンゼン
   環、または置換されていてもよいシクロヘキサン環を形
   成し；Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、またはＣ₃〜Ｃ
   ₆シクロアルキル基であり；Ｒ⁹は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
   ル基、アミノ基、または置換されていてもよいカルバモ
   イルアミノ基であり；Ｒ¹⁰は水素、またはＣ₁〜Ｃ₆アル
   キル基であり；そしてＷはＯまたはＮＨである）であ
   る。
2. 【請求項２】請求項１に記載の三環性化合物またはその
   製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテンシンII受容
   体拮抗剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載の三環性化合物またはその
   製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。