JP2009543835A - インドール化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）ここで、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書で定義したとおりである）、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用。

Description

本発明は、インドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。

ＥＰ₁受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ₂である。ＰＧＥ₂は他のＥＰ受容体（ＥＰ₂型、ＥＰ₃型およびＥＰ₄型）に対しても親和性を有する。ＥＰ₁受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓性）、炎症、アレルギー活性、腎臓制御および胃粘液分泌または腸管粘液分泌に関与している。本発明者らは、この度、ＥＰ₁受容体に対して高い親和性で結合する新規な化合物群を見出した。

多くの論文が、プロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療的関連性ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストについて記載している：非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３。非特許文献４の論文は、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）が、マウスの脊髄において、ＥＰ₁受容体サブタイプを介して異痛を発現し、ＥＰ₂受容体およびＥＰ₃受容体を介して痛覚過敏を発現することを示唆している。さらにまた、非特許文献５の論文は、ＥＰ₁ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性反応が約５０％減少することを示している。Anesthesia and Analgesiaからの２つの研究論文は、ＥＰ₁受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）がラットの慢性狭窄損傷モデルにおいて痛覚過敏および異痛を減少させること（非特許文献６）、および同アンタゴニストが齧歯類の術後痛モデルにおいて機械的な痛覚過敏を阻害すること（非特許文献７）を示している。非特許文献８は、ヒトの過敏症モデルでの内臓痛の治療におけるＥＰ₁受容体アンタゴニストの効力を立証している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストに依存してプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮され、それらは、慣用の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症性、抗発熱性および鎮痛性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、広範囲なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力を低下させる。特に、該化合物は、胃腸毒性を低下させる能力、腎副作用を減少させる能力、出血時間を減少させる効果およびアスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘発を低下させる能力を有する。さらにまた、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を割愛することにより、これらの剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも増強された効果を有することができる。

非特許文献９における研究は、ラットにおけるＰＧＥ₂誘発性の体温上昇が主にＥＰ₁受容体を介して媒介されることを示唆している。

特許文献１（１９９６年３月７日）、特許文献２（１９９６年４月２５日）、特許文献３（１９９７年１月８日）、特許文献４（２００１年３月２２日）、特許文献５（２００３年１０月１６日）、特許文献６（２００３年１２月１１日）、特許文献７（２００４年５月１３日）、特許文献８（２００４年９月３０日）、特許文献９（２００５年４月２８日）、特許文献１０（２００５年４月２８日）、特許文献１１（２００５年４月２８日）、特許文献１２（２００５年５月６日）、特許文献１３（２００５年６月１６日）、特許文献１４（２００５年１１月１７日）、特許文献１５（２００６年６月２９日）、特許文献１６（２００６年１１月２日）、特許文献１７（２００６年１１月２日）、特許文献１８（２００６年１１月２日）には、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用な化合物が開示されている。

非特許文献１０には、ヒトＥＰ₁プロスタノイド受容体に対するリガンドとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１１には、ＥＰ₁受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１２にはまた、選択的ＥＰ₁受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェンが開示されている。

非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０は、ＥＰ₁受容体アンタゴニスト化合物に関するものである。

国際公開第９６／０６８２２号 国際公開第９６／１１９０２号 欧州特許出願公開第７５２４２１号明細書 国際公開第０１／１９８１４号 国際公開第０３／０８４９１７号 国際公開第０３／１０１９５９号 国際公開第２００４／０３９７５３号 国際公開第２００４／０８３１８５号 国際公開第２００５／０３７７８６号 国際公開第２００５／０３７７９３号 国際公開第２００５／０３７７９４号 国際公開第２００５／０４０１２８号 国際公開第２００５／０５４１９１号 国際公開第２００５／１０８３６９号 国際公開第２００６／０６６９６８号 国際公開第２００６／１１４２７２号 国際公開第２００６／１１４２７４号 国際公開第２００６／１１４３１３号

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この度、新規なインドールおよびインダゾール誘導体群がＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用により媒介される状態の治療に有用であることを示すことが示唆される。かかる状態としては、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害が挙げられる。

したがって、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、水素、メチル、−ＣＦ₃、塩素、フッ素または臭素を表し；
Ｒ²は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、−(ＣＨ₂)₂−ｔ−ブチル、置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＣＦ₃または−ＣＯ−イソプロピルを表し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ³は、式（ｉ）〜（ｉｘ）：

で示される基を表し；
Ｒ⁴は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁵またはテトラゾールを表し；
Ｒ⁵は、Ｃ_1-3アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは２,４−ジメチルイソオキサゾール−４−イルを表す；
ただし、Ｒ¹が水素を表す場合、Ｒ²はイソブチルを表す］
で示される化合物から選択される１種類またはそれ以上の化学物質またはそれらの誘導体を提供する。

フェニルについての任意の置換基は、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル）、アミノ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＨＯＣ_1-4アルキル（例えば、ＨＯＣＨ₂）およびハロゲン（例えば、フッ素）から選択される。

好適には、Ｒ¹は臭素または塩素を表す。さらなる実施態様では、Ｒ¹は塩素を表す。

好適には、Ｒ²は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、−(ＣＨ₂)₂−ｔ−ブチル、ベンジル、−ＣＨ₂−ＣＦ₃または−ＣＯ−イソプロピルを表す。

好適には、ＸはＣＨを表す。

好適には、Ｒ³は、式（ｉｉ）：

で示される基を表す。

好適には、Ｒ⁴は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁵（例えば、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−フェニル）を表す。一の実施態様では、Ｒ⁴は−ＣＯＯＨを表す。

式（Ｉ）で示される化合物としては、実施例１〜２４の化合物およびそれらの誘導体が挙げられる。

式（Ｉ）で示される特定の化合物としては、実施例４、５、６、１１、１２、１３、１７および１９の化合物が挙げられる。

特定の化合物は、６−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−ピリジンカルボン酸である。

実施例の化合物には、ＥＰ₃に対するよりもＥＰ₁に対する方が選択的であるものがある。実施例の化合物には、３０倍よりも大きい選択性を有するものがある。

式（Ｉ）で示される化合物の誘導体としては、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形体が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を包含する。

本発明は、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。式（Ｉ）で示される化合物にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明は、その範囲内に、全ての起こり得るジアステレオ異性体（それらの混合物を包含する）を包含する。異なる異性体形態は、慣用の方法により１つのものを他のものから分離または分割することができるか、または、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。

本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁸Ｆ、³⁵Ｓ、¹²³Ｉおよび¹²⁵Ｉが挙げられる。

上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体（例えば、塩）は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、³Ｈおよび／または¹⁴Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。³Ｈおよび¹⁴Ｃは、それらの製造の容易さおよび検出能のために有用であると考えられる。¹¹Ｃおよび¹⁸Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に有用であると考えられ、¹²⁵Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に有用であると考えられ、全て、脳画像診断に有用である。さらに、²Ｈのようなより重い同位体での置換は、大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を行うことにより製造され得る。

他に指摘しない限り、本明細書では以下の定義を使用する。

「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物、または、受容者への投与後に（直接または間接的に）式（Ｉ）で示される化合物となり得る他の化合物を意味する。一の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩を意味する。

当然のことながら、医薬用途について、上記誘導体は、医薬上許容される誘導体であるが、他の誘導体は、例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造における使用を見出すことができる。

医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されているものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から製造される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン；天然の置換アミンを包含する置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）および同類のものが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される酸から製造され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同類のものが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する化合物を含む。

好適な溶媒和物としては、水和物のような医薬上許容される溶媒和物が挙げられる。

溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。

式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載するように製造することができる。以下の方法は、本発明の別の態様を成す。

Ｒ²がエチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、−(ＣＨ₂)₂−ｔ−ブチル、置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−ＣＦ₃を表し、Ｒ³が式（ｉｉ）で示される基を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ⁴が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム１に示される一般的な経路によって製造することができる：

ここで、Ｒ¹は、上記定義と同じであり、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、置換されていてもよいフェニルまたはＣＦ₃を表し、Ｌ¹は、ハロゲン原子（例えば、塩素）のような好適な脱離基を表し、Ｌ²は、ハロゲン原子（例えば、臭素）のような好適な脱離基を表す。

工程（ｉ）は、典型的には、臭化メチルマグネシウムおよび塩化亜鉛のような好適な試薬の存在下における式（ＩＩ）で示される化合物と式Ｌ¹−ＣＯ−Ｒで示される化合物との反応を含む。

工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下における還元反応を含む。

工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、トルエン）の存在下での好適な触媒（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)）および好適な塩基（例えば、リン酸カリウム）および好適なアミンの存在下における式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間のＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を含む。

工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物の水酸化ナトリウムによる処理を含む。

Ｒ²がＣＨ₂ＣＦ₃である式（Ｉ）で示される化合物はまた、実施例に記載するような方法に従って製造することもできる。

Ｒ³が式（ｉｉ）で示される基以外である式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に記載される方法に類似の方法、例えば実施例に記載するような方法によって製造することができる。

Ｒ²がイソプロピルを表し、Ｒ³が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ⁴が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム２に示される一般的な経路によって製造することができる：

ここで、Ｒ¹およびＬ²は、上記定義と同じである。

工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、リチウムイソプロピルアミド）の存在下における式（ＶＩＩ）で示される化合物と好適なアルキル化剤（例えば、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン）との反応を含む。

工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での好適な触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下における分子内Ｈｅｃｋカップリング反応を含む。

工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、スキーム１の工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）と類似の方法で行うことができる。

ＸがＮを表し、Ｒ³が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ⁴が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム３に示される一般的な経路によって製造することができる：

ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＬ²は、上記定義と同じである。

工程（ｉ）は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での式（ＸＩ）で示される化合物と式Ｒ²−ＭｇＢｒで示されるグリニヤール試薬との反応を含む。

工程（ｉｉ）は、好適な溶媒（例えば、エタノール）中での式（ＸＩＩ）で示される化合物とヒドラジン水和物との反応を含む。

工程（ｉｉｉ）は、高温にて好適な溶媒（例えば、エチレングリコール）中での分子内環化を含む。

工程（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１および２の工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）と類似の方法で行うことができる。

Ｒ²がエチル、プロピル、イソブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、−(ＣＨ_２)₂−ｔ−ブチル、置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−ＣＦ₃を表し、Ｒ³が式（ｉｉｉ）で示される基を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ⁴が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム４に示される一般的な経路によって製造することができる：

ここで、Ｒ¹およびＲは、上記定義と同じであり、Ｌ³は、ハロゲン原子（例えば、臭素）のような好適な脱離基を表す。

工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下における式（ＩＶ）で示される化合物の式（ＸＶＩ）で示される化合物による処理を含む。

工程（ｉｉ）は、スキーム１および２の工程（ｉｖ）と類似の方法で行うことができる。

当然のことながら、Ｒ³が式（ｉ）および（ｉｖ）〜（ｉｘ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ³が式（ｉｉ）で示される基を表す化合物についてスキーム１に記載した方法と類似の方法で製造することができる。

当業者にとっては当然のことながら、Ｒ⁴が−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵またはテトラゾールを表す式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な反応シーケンスによって式（Ｉ）^aで示される化合物から製造することができる。例えば、Ｒ⁴が−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁵を表す誘導体は、ＤＣＭのような好適な溶媒中にてＤＭＦの存在下における酸塩化物への変換、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応、次いで、スルホンアミドとの反応によって、式（Ｉ）^aで示される化合物から製造することができる。別の条件としては、ＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下でのＴＨＦまたはＤＣＭのような溶媒中における式（Ｉ）^aで示されるカルボン酸とスルホンアミドとの反応が挙げられる。Ｒ⁴がテトラゾールである式（Ｉ）で示される化合物は、カルボン酸の第一アミドへの変換（例えば、塩化スルホニルとの反応、次いで、アンモニアとの反応による）、次いで、該アミドのニトリルへの脱水（例えば、オキシ塩化リン中での加熱による）、次いで、アジドとの反応によって、対応するカルボン酸（すなわち、式（Ｉ）^a、（Ｉ）^b、（Ｉ）^cまたは（Ｉ）^dで示される化合物）から得ることができる。

反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物における置換基には、当業者に公知の慣用的な方法によって他の置換基に変換することができるものがある。かかる変換の例としては、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。かかる変換は、当業者に周知であり、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。

当業者にとっては当然のことながら、上記工程には、その工程中にある種の反応性置換基を保護することを必要とするものがある。当業者は、保護基が必要な場合を認識するであろう。Greene T.W. ‘Protective groups in organic synthesis’, New York, Wiley (1981)に記載されるもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該技術分野で知られている慣用的な方法を使用して行われる。当然のことながら、保護基は、慣用的な手段によって相互変換することができる。

式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＶＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法によって製造することができる。

本発明の化合物は、ＥＰ₁受容体と結合し、この受容体のアンタゴニストである。したがって、それらは、ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療に有用であると考えられる。

ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される一の状態は疼痛であり、急性痛、慢性痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張型頭痛および群発性頭痛に伴う疼痛、腸機能障害に伴う疼痛、腰部頸部痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、頭痛、歯痛ならびに月経困難症が挙げられる。

慢性関節痛状態としては、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎が挙げられる。

腸機能障害に伴う疼痛としては、非潰瘍性ディスペプシア、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。

神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体的外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。加えて、神経因性疼痛状態としては、「しびれてピリピリとする感覚（pins and needles）」のような通常は無痛の感覚に伴う疼痛（知覚異常および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みの感覚（動的異痛症、静的異痛症、温熱性異痛症または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（温熱性痛覚過敏、冷感痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の断続的な痛みの感覚（痛感過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは消失（痛覚鈍麻）が挙げられる。

ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される他の状態としては、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、心血管疾患；神経変性性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンのような依存症誘発性薬剤による依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例えば、下痢）、大腸癌、過活動性膀胱および切迫性尿失禁が挙げられる。

炎症状態としては、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）、眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状が挙げられる。

免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期を延長するのに効果的である。

異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患としては、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が挙げられる。

心血管疾患としては、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が挙げられる。

神経変性性疾患としては、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経保護の治療、ならびに、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同類のもののような外傷後の神経変性の治療に有用であると考えられる。

１型糖尿病の合併症としては、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが挙げられる。

腎機能障害としては、腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製に有用であると考えられる。

治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、疼痛、炎症障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内蔵痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して慣用の方法で使用するために提供され得る。

かくして、本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体のヒトの治療のために提案される日用量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜８０ｍｇ、特に、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜３０ｍｇ、例えば、１日あたり体重１ｋｇにつき０.１〜１０ｍｇであり、単回投与または分割投与として投与することができ、例えば、１日１〜４回投与することができる。成人のための投与量範囲は、一般に、８〜４０００ｍｇ／日、特に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、例えば、３５〜２００ｍｇ／日である。

宿主（特に、ヒト患者）に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責務であろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な状態およびその重篤度ならびに投与経路を包含する多数のファクターに依存するであろう。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好適な方法での投与のために製剤化され得る。それらは、吸入による投与、または経口投与、局所投与、経皮投与もしくは非経口投与のために製剤化され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であり得る。

経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段によって調製される、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとり得る。

経皮投与のためには、医薬組成物は、イオントフォレーシス経皮パッチ剤のような経皮パッチ剤の剤形で提供され得る。

非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または持続点滴（例えば、静脈内、血管内または皮下）として提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。注射による投与のためには、これらは、単位投与形態または複数投与形態（好ましくは、保存剤を添加）をとり得る。別法として、非経口投与については、活性成分は、適当なビヒクルによる復元用の粉末形態であり得る。

本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。

本発明で用いるためのＥＰ₁受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−(４−エトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネルのα₂δ−サブユニットに対するリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン；三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ₁アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ₄受容体リガンド；ＥＰ₂受容体リガンド；ＥＰ₃受容体リガンド；ＥＰ₄アゴニストおよびＥＰ₂アゴニスト；ＥＰ₄アンタゴニスト；ＥＰ₂アンタゴニストおよびＥＰ₃アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびプリン受容体リガンド（Ｐ２Ｘ₃、Ｐ２Ｘ_2/3、Ｐ２Ｘ₄、Ｐ２Ｘ₇またはＰ２Ｘ_4/7でのアンタゴニストを含む）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。

さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５,４７４,９９５号、米国特許第５,６３３,２７２号；米国特許第５,４６６,８２３号、米国特許第６,３１０,０９９号および米国特許第６,２９１,５２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。

かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組合せを提供する

上記組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用する場合には、個々の化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合の投与量とは異なることがある。適当な投与量は、当業者にとって容易に理解されるであろう。

本発明の化合物についての非毒物学的効果は、現在のところ観察されていない。

本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。

以下の非限定的な実施例は、本発明の医薬的に活性な化合物の製造を例示する。

略語
固相抽出法（ＳＰＥ）；液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ）；ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂ（一重線、二重線、三重線、二重の二重線、多重線、幅広）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｈ（時間）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣおよびＥＤＡＣ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、紫外線（ＵＶ）、室温（ＲＴ）、保持時間（Ｒｔ）、分（ｍｉｎ）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ₂Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）。

反応生成物の精製
実施例の反応物の後処理および生成物の精製のために本明細書では慣用的な技術を使用することができる。

有機層または有機相の乾燥に関する下記実施例における言及は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムにより溶液を乾燥させ、慣用的な技術に従って乾燥剤を濾去することをいう。生成物は、一般に、減圧下での蒸発によって溶媒を除去することによって得ることができる。

実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶のような慣用的な方法によって行うことができる。クロマトグラフィー方法は、当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量依存型自動調製、質量依存型ＬＣＭＳ精製とも称される）が挙げられる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。

本明細書で使用する場合、「Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）」および「Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＩＩ（登録商標）」なる用語は、プレパックシリカゲルカートリッジを使用する商業的に入手可能な自動精製システムをいう。

ＬＣＭＳ
実施例の製造の間、以下のＬＣＭＳ条件を使用した。
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分の実行時間を有する。

全ての保持時間は分で測定する。

記載例１
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（Ｄ１）

エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１.７ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ）をアルゴン下での６−クロロインドール（７５８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加して、二相混合物が得られ、ガスが発生した。１５分間撹拌した後、エーテル中１Ｍ塩化亜鉛（５ｍｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した後、強く撹拌しながら塩化イソブチリル（５３３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、ピンク色の固体として標記化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.８９分、［ＭＨ⁺］２２２.１８、２２４.１７。

記載例２〜１１
インドールまたは６−置換インドールおよび適当な塩化物を使用してＤ１と類似の方法で下記化合物を製造した：

記載例１１
６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１１）

ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（Ｄ１の記載に従って製造することができる；７０５ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、５５℃で４時間加熱する。該溶液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびエーテルを注意深く添加することによってクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離して、無色油状物として標記化合物を得、スクラッチ後に結晶化した（６６３ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６６分、［ＭＨ+］２０８.２２、２１０.２４。

記載例１２〜１７
Ｄ１１に記載した方法と類似の方法を使用して下記表に記載のように適当なケトンの還元により下記化合物を製造した：

記載例１８
６−クロロ−３−(２,２−ジメチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１８）

ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（７.４５ｍｌ、７.４５ｍｍｏｌ）を１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,２−ジメチル−１−プロパノン（Ｄ８の記載に従って製造することができる；８７６ｍｇ、３.７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、５５℃で３時間加熱した。さらなるＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３.７ｍｌ）を添加し、混合物を５５℃で一夜加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびエーテルを注意深く添加することによりクエンチした。有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカカラムで精製し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離して、油状物として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８４分、［ＭＨ］２２０.１、２２２.１。

記載例１９
３−(２−メチルプロピル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１９）

２−メチル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−プロパノン（Ｄ１０の記載に従って製造することができる；２.３ｇ、９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、０℃にてＴＨＦ中１Ｍボラン（２１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、氷中にて冷却し、１.５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）で滴下処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、緑色の固体として標記化合物（１.５２ｇ）を得た。

記載例２０
６−ブロモ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ２０）

Ｄ１９に記載した方法と類似の方法でＤ６からＤ２０を製造した。

記載例２１
(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（Ｄ２１）

ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４.１６ｍｌ、８.３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて−７８℃で５−クロロ−２−ヨードアニリンの乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液（３５ｍｌ）に添加し、０℃に加温した後、−７８℃に冷却し、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１.３６４ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した後、水／エーテルでクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、ヘキサンで溶離して、淡い色の油状物として標記化合物を得た（２.１１ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１６分。

記載例２２
６−クロロ−３−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ２２）

(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（Ｄ２１の記載に従って製造することができる；２.１５ｇ、６.７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２.１５７ｇ、６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.６９ｇ、１６.７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９９）で溶離し、次いで、ヘキサンから再結晶させて、白色固体として標記化合物を得た（７１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５２分、［ＭＨ⁺］１９４.２１、１９６.１８。

記載例２３
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン（Ｄ２３）

６−クロロインドール（１.５１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍｌ）中溶液を無水トリフルオロ酢酸（３.５ｍｌ）のエーテル（３０ｍｌ）中氷冷溶液に２分間にわたって添加し、得られた溶液を冷蔵庫中に一夜放置した。得られた懸濁液を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、砂色の固体として標記化合物を得た（２.１９ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１２分、［ＭＨ⁺］２４８.１４、２５０.０６。

記載例２４
６−クロロ−３−(トリフルオロアセチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２４）

４−ジメチルアミノピリジン（２.１３５ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）を１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタノン（Ｄ２３の記載に従って製造することができる；４.３３ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（３.８２ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌懸濁液に添加して、透明溶液を得、室温で１時間放置した。該溶液を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕し、濾過して、白色固体として標記化合物を得た（４.７１ｇ）。

記載例２５
６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２５）

水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ、２６.３２ｍｍｏｌ）を６−クロロ−３−(トリフルオロアセチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２４の記載に従って製造することができる；４.７ｇ、１３.５３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、１時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、無色ガム状物として標記化合物を得た（４.７ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６１分。

記載例２６
６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−１−｛[(フェニルオキシ)カルボノチオイル]オキシ｝エチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２６）

クロロチオノギ酸フェニル（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２５の記載に従って製造することができる；３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）中溶液に添加し、冷蔵庫中に３日間放置した。得られた溶液を酢酸エチル／２Ｍ塩酸で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムにて精製し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：４）で溶離して、無色のガム状物として標記化合物を得た（３６６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３７分。

記載例２７
６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７）

６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロ−１−｛[(フェニルオキシ)カルボノチオイル]オキシ｝エチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２６の記載に従って製造することができる；３５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（３１５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)（２３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、８０℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：４９）で溶離し、次いで、別のカラムで精製し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：４）で溶離して、ガム状物として標記化合物を得、結晶化させた（１５１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.９８分。

記載例２８
６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ２８）

６−クロロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ２７の記載に従って製造することができる；１４６ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間放置した。該溶液を蒸発させ、残留物をヘキサンと一緒に粉砕し、濾過して、白色固体として標記化合物を得た（８６ｍｇ）。
ＬＣ／ＲＳ： Ｒｔ＝３.０５分、［ＭＨ］２３２.０７、２３４.０６。

記載例２９
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（Ｄ２９）

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(メチルオキシ)ベンズアミド（６.１ｇ、２８.０５ｍｍｏｌ）を臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ ５０ｍｌ中にてマグネシウム８００ｍｇ、３２.９２ｍｍｏｌおよび臭化イソブチル４.１１ｇ、３０ｍｍｏｌから製造した）に１０分間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌し、６０℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ塩酸／エーテルで希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（５：１９５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（８０６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５８分

記載例３０
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（Ｄ３０）

ヒドラジン・水和物（４００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（Ｄ２９の記載に従って製造することができる；８００ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加し、室温で一夜放置した。得られた溶液を蒸発させ、酢酸エチル／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（５８５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.９０、２.９７分、［ＭＨ⁺］２２９.２２、２３１.２１。

記載例３１
６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３１）

エチレングリコール（５ｍｌ）中の１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（Ｄ３０の記載に従って製造することができる；５８０ｍｇ）を撹拌し、１６５℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１７０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１０分。［ＭＨ⁺］２０９.２４、２１１.２３。

記載例３２
２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ３２）

６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１１の記載に従って製造することができる；６６０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（７５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.４１６ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて１１０℃で４８時間加熱し、さらなるヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間加熱した後、該混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（８：９２）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（３８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１４分。［ＭＨ⁺］３６３.２４、３６３.２３。

記載例３３〜４３
適当なインドールまたはインダゾールおよびブロモ複素環またはブロモベンゼンを使用して、Ｄ３２について記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した。２−ブロモ−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルは、Organic Letters 4(17), 2905-2907 (2002)に記載のとおり製造した。

記載例４４
(２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−イル)酢酸エチル（Ｄ４４）

(２−アミノ−１,３−チアゾール−４−イル)酢酸エチル（１ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）および臭化銅ＩＩ（１.４４ｇ、６.４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中氷冷懸濁液に亜硝酸イソアミル（１.０８ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を滴下し、該懸濁液を撹拌しながら一夜室温に加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（４２０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.４５分。［Ｍ＋Ｈ］２５２.０。

記載例４５
２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ４５）

６−フルオロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１７の記載に従って製造することができる；９７１ｍｇ、５.０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（１ｇ、４.２３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.８８ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（１２０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて１１０℃で約２０時間加熱した。冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチルを使用してすすぎ、蒸発させ、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してシリカカラムで精製した。残留物をヘキサンと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０６分、［ＭＨ⁺］３４７.２、３４８.２。

記載例４６〜５０
適当なインドールおよびブロモ複素環を使用して、Ｄ４６に記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：

記載例５１
２−(６−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ５１）

６−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インドール（Ｄ１５の記載に従って製造することができる；７４６ｍｇ、４.１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（８１７ｍｇ、３.４６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.５５ｇ、７.２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（３３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（９８、０.６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて１１０℃で４時間加熱した。さらなるヨウ化銅(Ｉ)、(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミンおよび２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチルを添加し、該混合物を合計２日間撹拌した。該溶液を冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル勾配液を使用してＦｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＩＩで精製した。残留物をエーテル／ヘキサン混合物から再結晶して、白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０８分、［ＭＨ⁺］３３５.２、３３７.２。

記載例５２
５−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸エチル（Ｄ５２）

６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１１の記載に従って製造することができる；４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（３３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、１１０℃で一夜加熱した。さらなるヨウ化銅（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（１７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３時間加熱した後、該混合物を冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、ピンク色の油状物として標記化合物を得た（３８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.４４分、［ＭＨ⁺］３６２.１８。

記載例５３
２−[３−(２−メチルプロピル)−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ５３）

Ｄ５２について記載した方法と類似の方法でＤ１９からＤ５３を製造した。

記載例５４
２−｛[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ５４）

６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール（Ｄ１１の記載に従って製造することができる；５１９ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、１０分間撹拌した後、２−(ブロモメチル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（６２５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、エーテル／水で希釈した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶離し、次いで、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３８８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８３分、［ＭＨ⁺］３７７.１９、３７９.１８。

記載例５５
１−[２−(エテニルアミノ)−４−メチルフェニル]−３−メチル−２−ブタノン（Ｄ５５）

６−メチル−１Ｈ−インドール（０.４７ｍｌ、３.８１ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（９.９ｍｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で撹拌した。該反応混合物に臭化メチルマグネシウムのＥｔ₂Ｏ中溶液（３Ｍ、１.２９ｍｌ、３.８９ｍｍｏｌ）を５分間にわたってゆっくりと添加した。わずかな発熱が観察された。該反応混合物を３０分間撹拌して、反応内容物を室温に加温させた。その後、該反応混合物にＥｔ₂Ｏ中塩化亜鉛（１Ｍ、３.８１、３.８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。緑色の沈殿物が観察された。該混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。その後、該反応混合物に２−メチルプロパノイルクロリド（０.４０ｍｌ、３.８１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応物を飽和塩化アンモニウムの滴下によってクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固体を得た。粗生成物をＥｔ₂Ｏから再結晶して、白色固体、１−[２−(エテニルアミノ)−４−メチルフェニル]−３−メチル−２−ブタノン（０.４３ｇ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.６４分、［Ｍ＋Ｈ］２０２、２０３。

記載例５６
エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミン（Ｄ５６）

水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４.１０ｍｌ、１.９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で１−[２−(エテニルアミノ)−４−メチルフェニル]−３−メチル−２−ブタノン（Ｄ５５の記載に従って製造することができる；０.４３ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液にゆっくり添加した。僅かな発泡が観察された。反応混合物をアルゴン雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を９０分間５０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応をモニターした。反応混合物を０℃に冷却し、水の滴下によりクエンチした。ピンク色から緑色への色の変化が観察された。該溶液を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。ＥｔＯＡｃを使用して有機物を抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油状物、エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミン（０.２７ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３.５３分。［Ｍ＋Ｈ］１８８、１８９。

記載例５７
２−｛エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミノ｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ５７）

エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミン（Ｄ５６の記載に従って製造することができる；０.２７ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０.３４ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０.０１７ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、(１Ｒ,２Ｒ)トランス−ジアミノメチルシクロヘキサン（０.０３０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０.６４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ₃（２.８ｍｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。その後、該反応混合物にさらなる２−ブロモ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０.１７ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１１０℃でさらに１時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の油状物を得た。該残留物を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：０〜９：１）］を使用して精製して、２−｛エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミノ｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（０.０５９ｇ、１２％）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４.２７分、［Ｍ＋Ｈ］］３４３、３４４。

実施例１
２−(６−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｅ１）

２−(６−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ３３の記載に従って製造することができる；８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を熱エタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加し、１５分間放置した。該溶液を蒸発乾固させ、酢酸エチル／２Ｍ塩酸に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（５４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ： Ｒｔ＝３.３５分、［ＭＨ⁺］３２１.１９、３２３.１８。

実施例２〜１５
Ｅ１に記載した方法と類似の方法を使用して、下記表に示される適当なエステルを水酸化ナトリウムで処理することによって下記化合物を製造した：

実施例１６
２−[６−フルオロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｅ１６）

２−[６−フルオロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ４５に記載の方法に従って製造することができる；８５７ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、ヘキサン／エーテルと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標記化合物を得た（６１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.４１分、［ＭＨ^＋］３１９.２、３２０.２。

実施例１７
２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｅ１７）

２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ３２の記載に従って製造することができる；２.６ｇ、きれいではない）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。次いで、水性相を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た（１.５ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６７分、［ＭＨ⁺］３３５.１、３３７.１、［ＭＨ］３３３.２、３３５.１。

実施例１８〜２１
Ｅ１９およびＥ２０を塩酸で中和したことのみ以外は、Ｅ１７に記載した方法と類似の方法で下記表に示される出発物質から下記化合物を製造した：

実施例２２
５−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸（Ｅ２２）

５−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−２−チオフェンカルボン酸エチル（Ｄ５２の記載に従って製造することができる；５００ｍｇ、きれいではない）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、２Ｍで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、ＭＤＡＰで精製して、白色固体として標記化合物を得た（８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８４分、［ＭＨ］⁺３３４.１。

実施例２３
２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ２３）

２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｅ１７の記載に従って製造することができる；１１２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（６３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（９６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで２回、および塩酸で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶離した。該生成物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（５３ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１０分、［ＭＨ⁺］４７４.１９、４７６.１８。

実施例２４
２−｛エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミノ｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｅ２４）

２−｛エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミノ｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ５７の記載に従って製造することができる；０.０５９ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（０.３６ｍｌ、０.７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０.５ｍｌ）中溶液を９０℃で１時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによりモニターした。その後、反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサンを使用して残留物を粉砕し、白色固体、２−｛エテニル[５−メチル−２−(３−メチルブチル)フェニル]アミノ｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（０.０２、３７％）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３.６１分、［Ｍ＋Ｈ］３１５。

本発明は、上記の特定のものおよび好ましいサブグループの全ての組合せに及ぶものと解すべきである。

生物学的活性の測定のためのアッセイ
式（Ｉ）で示される化合物を、インビトロおよびインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性を示すためおよびそれらの選択性を示すために以下のアッセイを使用して試験することができる。研究することができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃、ＥＰ₄、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。

ＥＰ₁およびＥＰ₃受容体での生物学的活性
化合物のＥＰ₁およびＥＰ₃受容体をアンタゴナイズする能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。すなわち、化合物のアンタゴニスト特性は、それらの、天然アゴニストホルモンプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）によるＥＰ₁またはＥＰ₃受容体の活性化に応答して細胞内カルシウム（［Ｃａ²⁺］_i）の動員を阻害する能力によって評価することができる。アンタゴニストの濃度の増大は、所定の濃度のＰＧＥ₂が動員することができるカルシウムの量を減少させる。正味の効果は、ＰＧＥ₂濃度−効果曲線を高い濃度のＰＧＥ₂にずらすことである。生産されたカルシウムの量は、カルシウム感受性蛍光染料、例えば、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭおよび好適な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用して評価される。受容体活性化により生産される［Ｃａ²⁺］_iの量の増加は、該染料により生産される蛍光の量が増加させ、シグナルの増加を引き起こす。該シグナルは、ＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、得られたデータは、好適な曲線適合ソフトウェアを用いて解析することができる。

ヒトＥＰ₁またはＥＰ₃カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」という）は、ＥＰ₁またはＥＰ₃のいずれかのｃＤＮＡを含有する安定な（ｐＣＩＮ；BioTechniques 20(1996): 102-110）ベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。

アッセイについては、Ｖｅｒｓｅｎｅのような細胞を取り出す独自に開発した試薬を用いて細胞を集める。３８４ウェルプレートへの導入のために細胞を適量の新鮮な培地に再び懸濁させる。３７℃にて２４時間インキュベートした後、該培地をＦｌｕｏ−４およびデタージェントであるプルロニックアシッド（pluronic acid）を含有する培地と置き換え、さらにインキュベーションを行う。次いで、濃度−効果曲線を作成するために、種々の濃度の化合物を該プレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、この操作をＦＬＩＰＲで行ってもよい。次いで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、種々の濃度のＰＧＥ₂を該プレートに添加する。

このようにして得られたデータをコンピュータ曲線適合ルーチンにより解析することができる。次いで、ＰＧＥ₂により誘発されるカルシウム動員の最大阻害の半分を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ₅₀）を推定することができる。

ヒト・プロスタノイドＥＰ₁受容体についての結合アッセイ
［³Ｈ］−ＰＧＥ₂を使用する競合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを使用して化合物の効力を決定する。このアッセイでは、化合物の効力を、それらの、ヒトＥＰ₁受容体への結合に関してトリチウム化プロスタグランジンＥ₂（［³Ｈ］−ＰＧＥ₂）と競合する能力により決定する。

このアッセイは、ＥＰ₁のｃＤＮＡを含有する安定なベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。

１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ₂ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水中にて５分間インキュベートすることにより培養フラスコから細胞を分離させる。２５０×ｇで５分間の遠心分離により細胞を単離し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ₂ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７.４）のような氷冷バッファーに懸濁する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（フルセッティングで２×１０ｓバースト）を使用して細胞をホモジナイズし、４８,０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜分画を含有するペレットを懸濁および４８,０００×ｇで２０分間の遠心分離により３回（任意）洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭ ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ₂ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂（ｐＨ６）のようなアッセイバッファーに懸濁する。必要となるまで、アリコートを−８０℃で冷凍する。

結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［³Ｈ］−ＰＧＥ₂（最終アッセイ濃度３ｎＭ）を最終容量１００μｌにて３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬は、アッセイバッファー中にて調製する。反応は、Ｂｒａｎｄｅｌｌセル・ハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターを用いる急速真空濾過により停止する。該フィルターを氷冷アッセイバッファーで洗浄し、乾燥させ、フィルター上に保持されている放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて液体シンチレーションカウンティングにより測定する。

データは、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を決定するために非線形曲線適合法を使用して解析する。

結果
ヒト・プロスタノイドＥＰ₁受容体についての結合アッセイで実施例１〜２４の化合物を試験した。結果は、ｐＩＣ₅₀値として表される。ｐＩＣ₅₀は、ＩＣ₅₀の負の対数₁₀である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１〜２４の化合物は、≧６のｐＩＣ₅₀値を有した。さらに詳しくは、実施例１〜６、１１〜１３、１６〜１９および２１〜２４の化合物は、≧７のｐＩＣ₅₀値を示した。

ヒトＥＰ₁カルシウム動員アッセイで実施例１〜２４の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫ_i値として表される。機能的ｐＫ_iは、ヒトＥＰ₁カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数₁₀である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１〜２４の化合物は、≧６.０の機能的ｐＫ_i値を示した。さらに詳しくは、実施例１〜８、１０〜１３および１５〜２４の化合物は、≧７.０の機能的ｐＫ_i値を示した。

ヒトＥＰ₃カルシウム動員アッセイで実施例１〜２４の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫ_i値として表される。機能的ｐＫ_iは、ヒトＥＰ₃カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数₁₀である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１〜２４の化合物は、≦６.７の機能的ｐＫ_i値を示した。実施例７および２０の化合物は、≦５.７の機能的ｐＫ_i値を示した。

この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、水素、メチル、−ＣＦ₃、塩素、フッ素または臭素を表し；
   Ｒ²は、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、−ＣＨ₂−ｔ−ブチル、−(ＣＨ₂)₂−ｔ−ブチル、置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＣＦ₃または−ＣＯ−イソプロピルを表し；
   Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
   Ｒ³は、式（ｉ）〜（ｉｘ）：
   

   

   で示される基を表し；
   Ｒ⁴は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁵またはテトラゾールを表し；
   Ｒ⁵は、Ｃ_1-3アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは２,４−ジメチルイソオキサゾール−４−イルを表す；
   ただし、Ｒ¹が水素を表す場合、Ｒ²はイソブチルを表す］
   で示される化合物またはその誘導体。
2. 実施例１〜２４の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
3. 請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
4. 活性な治療物質として使用するための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
5. ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療に用いるための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
6. ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
7. 疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
8. 炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
9. ＥＰ₁受容体でのＰＧＥ₂の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
10. 疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
11. 炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。