KR20090046891A - 키나제 억제제로서의 피롤로 이소퀴놀린 - Google Patents

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KR20090046891A
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라즐로 레베즈
아힘 슈라프바흐
루돌프 밸흘리
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009012188542-PCT00236
상기 식에서, R1, R2, R3, R7 및 X 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2 억제제, 피롤로 이소퀴놀린

Description

키나제 억제제로서의 피롤로 이소퀴놀린 {PYRROLO ISOQUINOLINES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2 (MK2 또는 MAPKAP 키나제-2)의 억제제로서의 신규 방향족 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제공한다.
Figure 112009012188542-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 임의로 치환된 (아릴, 아릴-C1-C6 알킬, 아릴-C2-C6 알케닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C2-C6 알케닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키 닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬-C2-C6 알케닐, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬옥시, 아미노)로부터 선택되고;
R1 상의 임의적인 치환기는 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 술포닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 카르복실, 카르보닐 C1-C7 알킬로부터 선택되고, 적용가능한 경우에 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 아미노, C3-C7 헤테로시클로알킬 카르보닐 (적용가능한 경우, 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 아미노, C3-C7 헤테로시클로알킬 카르보닐로 임의로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있고;
X는 O, S 또는 NOH이고;
R2는 -C(A)(Q)-Y 기를 나타내고;
Q는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
A는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 아미노, 아미노옥시, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 히드라진이고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있고;
Y 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실로부터 선택되고;
R3은 -OH, -OR4 또는 -NHR4이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 집단 기 -R2-R3-으로 결합하여 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고;
집단 기 -R2-R3-은 -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH=N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH-로부터 선택되고;
R5는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
R5 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 트리플루오로메틸, 술포닐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 카르보닐, 술포닐로부터 선택되고;
R6 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R7은 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의적인 치환기는 아미노, 히드록실, 할로 및 카르복시로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염이 제공된다.
Figure 112009012188542-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 임의로 치환된 (아릴, 아릴-C1-C6 알킬, 아릴-C2-C6 알케닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C2-C6 알케닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬-C2-C6 알케닐, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬옥시, 아미노)로부터 선택되고;
R1 상의 임의적인 치환기는 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 술포닐, 아미노, 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 카르복실로부터 선택되고, 적용가능한 경우에 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
X는 O, S 또는 NOH이고;
R2는 -C(A)(Q)-Y 기를 나타내고;
Q는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
A는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 아미노, 아미노옥시, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 히드라진이고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있고;
Y 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실로부터 선택되고;
R3은 -OH, -OR4 또는 -NHR4이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 집단 기 -R2-R3-으로 결합하여 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고;
집단 기 -R2-R3-은 -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH=N-NH-, -(CH2)n-NH-NH-로부터 선택되고;
R5는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
R5 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 트리플루오로메틸, 술포닐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 R1은 할로 또는 임의로 치환된 (아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 아릴-C2-C6 알케닐, 아릴옥시, C1-C6 알킬아미노)이고, R1 상의 임의적인 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
R1이 헤테로아릴 기를 함유하는 경우, R1로는 모노시클릭 헤테로아릴 기가 바람직하다.
바람직하게는, R1 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 술포닐, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고, 가능한 경우에 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 술포닐, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
보다 바람직한 실시양태에서, R1 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알콕시, 술포닐, 트리플루오로메틸, C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 아릴-C2-C6 알케닐, 보다 바람직하게는 아릴-에테닐, 보다 더 바람직하게는 스티릴이다. 또다른 바람직한 R1 기는 페닐-C2-C6 알케닐, 보다 바람직하게는 스티릴이고, R1 상의 임의적인 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R1은 할로, 임의로 치환된 (페닐, 피리딜 또는 스티릴)이고, 적용가능한 경우에 R1 상의 임의적인 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
달리 바람직하게는, R1은 임의로 치환된 (아릴 또는 아릴-C1-C6 알케닐)이고, 적용가능한 경우에 R1 상의 임의적인 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
보다 더 바람직하게는, R1은 페닐, 피리딜 또는 스티릴 기이고, 이들은 각각, 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 잇다.
X는 바람직하게는 O 또는 NOH이고, 보다 바람직하게는 X는 O이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2는 Q가 H이고 Y가 아미노, 아미노옥시, C1-C6 알킬아미노, 히드라진 (이들은 각각 임의로 치환될 수 있고, Y 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 -CH(Q)-Y 기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R2는 Q가 H이고 Y가 아미노, 메틸아미노, 아미노옥시, 메톡시 및 히드라지노로부터 선택되는 것인 -CH(Q)-Y 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3은 OH이다. 달리 바람직하게는, R3은 NH2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R2 및 R3은 집단 기 -R2-R3-으로 결합하여 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고;
집단 기 -R2-R3-은 -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH=N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH-로부터 선택되고;
R5는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
R5 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 트리플루오로메틸, 술포닐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 카르보닐, 술포닐로부터 선택되고;
R6 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
보다 바람직하게는, R5는 H 또는 임의로 치환된 (아릴-C1-C6 알킬 또는 헤테로아릴-C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환기는 상기 열거된 바와 같다.
보다 바람직하게는, R5는 H 또는 임의로 치환된 (아릴-메틸 또는 헤테로아릴 -메틸)이고, 여기서 치환기는 상기 열거된 바와 같다.
보다 바람직하게는, R5는 H 또는 임의로 치환된 (벤질 또는 피리딜메틸)이고, 여기서 치환기는 상기 열거된 바와 같다.
R7은 바람직하게는 H 또는 메틸, 보다 더 바람직하게는 H이다.
의혹을 피하기 위해, 하기 열거된 용어는 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
유기 라디칼 또는 화합물이 언급되는 경우, "저급"이란 용어는 7개 이하의 탄소 원자를 가지며 분지형 또는 비분지형일 수 있는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
알킬 기는 분지형, 비분지형 또는 시클릭일 수 있다. C1-C6 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸 또는 2,2-디메틸프로필을 나타낸다.
알콕시 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. C1-C6 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3급 부톡시를 나타낸다. 알콕시에는 시클로알킬옥시 및 시클로알킬-알킬옥시가 포함된다.
알켄, 알케닐 또는 알케녹시 기는 분지형 또는 비분지형이고, 2 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 알켄, 알케닐 또는 알케닐옥시는, 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐, 및 이들의 옥시 등가물을 나타 낸다.
알킨 또는 알키닐 기는 분지형 또는 비분지형이고, 2 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 저급 알키닐 또는 저급 알케닐옥시는, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 나타낸다.
본원에서, 산소-함유 치환기, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 그의 황-함유 동족체, 예를 들어 티오알킬, 알킬-티오알킬, 티오알케닐, 알케닐-티오알킬, 티오알키닐, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴은 카르보시클릭 아릴 또는 비아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 6 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족 시클릭 탄화수소이다. 카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 예를 들어 나프틸, 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이다.
헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 5 내지 18개의 고리 원자를 함유하며 이들 고리 원자 중 1개 이상이 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자인 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소이다. 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재하는 것이 바람직하다. 헤테로시클릭 아릴은, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈티오페닐, 벤조피라닐, 벤조티 오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴을 나타낸다. 또한, 헤테로시클릭 아릴에는 치환 라디칼이 포함된다.
시클로알킬은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 포화 또는 불포화일 수 있는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 18개, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐을 나타낸다. 또한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 가교된 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 2,6-디아자-트리시클로[3.3.1.1*3,7*]데스-1-일을 포함한다.
제약상 허용되는 염에는 통상적인 산, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 지방족 또는 방향족의 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜 산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록실말레산, 피루브산, 파모산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 및 아미노 산 (예컨대, 아르기닌 및 리신)과의 산 부가염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 산성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염은 또한, 금속 염 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 및 암모늄 염 (암모니아 또는 적합한 유기 아민에 의해 형성됨)을 나타낸다.
유리 히드록실 기를 포함하는 본 발명의 작용제는 제약상 허용되며 생리학상 절단가능한 에스테르의 형태로도 존재할 수 있고, 따라서 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 에스테르는 바람직하게는 전구약물 에스테르 유도체이고, 이들은 생리학적 조건 하에서의 가용매분해 또는 절단에 의해, 유리 히드록실기를 포함하는 상응하는 본 발명의 작용제로 전환될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 전구약물 에스테르는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 에스테르, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 에스테르이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
2-아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌 -7-온;
2-아미노메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
2-((E)-스티릴)-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온;
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온 옥심;
2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-((E)-스티릴)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-(4-플루오로-페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
2-클로로-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
8-클로로-2-히드라지노메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드 로클로라이드;
2-클로로-8,11-디히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-(4-메톡시페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 아미드;
2-메틸아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
8-메틸-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(4-히드록시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
8-벤질-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(3-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-피리딘-3-일-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(2-플루오로-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(3-메탄술포닐-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(3-플루오로-페닐아미노)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로- 3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
11-메틸-2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
11-메틸-2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
1,1-디메틸-4-(2-{3-[(E)-2-(10-메틸-7-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-3,8,10- 트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-2-일)-비닐]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-윰 요오다이드;
2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온; 및
2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온.
제2 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 자가면역성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염의 용도를 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 사이토카인-매개 증상, 예를 들어 TNF-α-매개 및/또는 MK2-관련 증상의 치료를 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 사이토카인-매개 증상, 예를 들어 TNF-α-매개 및/또는 MK2-관련 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또 는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은
(a) R1이 C 원자를 통해 직접 결합된 화학식 I 또는 II의 화합물의 경우, 적합한 반응 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물을, B가 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링 시약 (예를 들어, 보론산 또는 에스테르)에 적절한 기, 또는 3-(1,1,1-트리부틸스타닐)-을 나타내는 화학식 R1-B의 화합물과 스즈끼 또는 스틸 커플링시키는 단계; 또는
Figure 112009012188542-PCT00003
(상기 식에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 Cl이고; R2, R3 및 X는 상응하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
(b) R1이 N 원자를 통해 직접 결합된 화학식 I 또는 II의 화합물의 경우, 커플링 수행에 적합한 반응 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물을, H가 R1 내에 함유된 -NH2 기의 일부인 화학식 R1-H의 부흐발트 (Buchwald) 커플링 시약 화합물과 부흐발트 커플링시키는 단계
<화학식 V>
Figure 112009012188542-PCT00004
(상기 식에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 Cl이고; R2, R3 및 X는 상응하는 화학식 I 또는 II에 대해 정의된 바와 같음)
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
단계 (a) 및 (b)에서, 필요하다면 보호기를 커플링 반응 이전에 도입하고, 추후 커플링 이후에 제거할 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체)는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 비대칭적으로 치환된 (예를 들어, 광학 활성의) 상응하는 출발 물질로부터 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 항 IL-1 작용제, 항-사이토카인 및 항-사이토카인 수용체 작용제, B-세포 및 T-세포 조절 약물, 질환-개선성 항-류마티스제 (DMARD), 금 염, 페니실라민 (penicillamine), 히드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine) 및 클로로퀸 (chloroquine), 아자티오프린 (azathioprine), 글루코코르티코이드, 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제로부터 선택된 1종 이상의 활성제와 함께 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 조합물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으나, 이는 비-제한적인 예이다.
실험 절차
약어:
R(+)-BINAP R-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Boc tert-부톡시카르보닐
CCl4 사염화탄소
CH2Cl2 메틸렌 클로라이드
Cu 구리
Cs2CO3 탄산세슘
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf (디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
H2O 물
HClconc 진한 염산 (물 중 37 ％)
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
K2CO3 칼륨 카르보네이트
MeOH 메탄올
Na 나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH3 암모니아
NH3conc 진한 암모니아 (물 중 25 ％)
NH2OH.HCl 히드록실아민 히드로클로라이드
OAc 아세테이트
Pd 팔라듐
PPh3 트리페닐포스핀
Rh 로듐
SiO2 실리카
SOCl2 티오닐 클로라이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
일반 합성 개요
위치 2에 치환기 R을 가진 유형 6의 9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온을 디-BOC-보호된 유사체 2로부터 스즈끼, 스틸 또는 부흐발트 커플링 반응에 의해 수득하였다. 커플링 반응에 의해 - 반응 조건에 따라 - 모노-BOC-보호된 유사체 5 또는 디-BOC-보호된 유사체 3을 수득하였다. 3 및 5 를 HClconc로 탈보호시켜 원하는 생성물 6을 수득하였다. 또한, 비보호된 유사체 4와의 스즈끼 커플링 반응을 수행하여 원하는 생성물 6을 수득하였다 (반응식 1). 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 2를 수득하였다. DMF 중 EDC/HOBt로의 처리에 의해 1로부터 4를 수득하였다 (실시예 4).
Figure 112009012188542-PCT00005
이전에 문헌 (J.Org. Chem. 1980, 45, 2938)에 기재된 비슷한 고리화와 유사하게 엔아미논 7의 피롤로[2,3-f]이소퀴놀린 8로의 산화성 고리화를 통해 6 단계로, 3-클로로-이소퀴놀린-5-일아민 (US 2004/157849; 반응식 2)으로부터 화합물 1을 수득하였다. BOC-보호된 9를 NBS로 브롬화시켜 10을 수득하고, 이를 NH3으로 처리하고 11을 탈보호시켜 1을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00006
알콜 ROH와 반응시킴으로써 10 중의 Br-원자를 에테르 (반응식 3)로 전환시켰다. 이후의 스즈끼 반응, 탈보호 및 산의 아미드로의 전환에 의해 화합물 12를 수득하였다. 10을 tert-부틸 N-히드록시카르바메이트, tert-부틸 카르바제이트 또는 히드라진으로 처리한 후, 스즈끼 반응시켜 13 (X=O, NR)을 수득하였다. 탈보호 및 고리화에 의해 14를 수득하였다. 별법으로, 고리화 및 스즈끼 커플링의 순서는 교환될 수 있다. 10을 아민 R'NH2로 처리한 후, 스즈끼 반응시켜 15를 수득하고, 이를 고리화시켜 16을 수득하였다. 15의 탈보호로 아미노 산 22를 수득하고 (실시예 1), 이를 추가로 개질시켜 에스테르 또는 아미드를 수득할 수 있다.
Figure 112009012188542-PCT00007
위치 2에 치환기 R"를 가진 9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 유사체 21 (반응식 4)을 스즈끼 또는 스틸 반응을 통해 2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 20으로부터 제조하였다. 20을 베크만(Beckmann) 재정렬을 통해 옥심 19로부터 수득하였다. 이전에 문헌 (J.Org. Chem. 1980, 45, 2938)에 기재된 비슷한 고리화와 유사하게 엔아미논 17의 산화성 고리화를 통해 제조한 케톤 18로부터 옥심 19를 수득하였다. 17은 시판되는 5-아미노이소퀴놀린 또는 3-클로로-이소퀴놀린-5-일아민 (US 2004/157849)으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009012188542-PCT00008
출발 물질 및 중간체의 합성
(E)-3-(3-클로로이소퀴놀린-5-일아미노)-부트-2-엔산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00009
3-클로로이소퀴놀린-5-일아민 (US 2004/157849) (2.1 g; 11.8 mmol)을 3-옥소부티르산 tert-부틸 에스테르 (52 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (4.2 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 결정을 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/아세톤 85/15)를 통해 정제하여 표제 생성물을 황색빛 결정으로 수득하였다. 이 결정을 차가운 헥산과 함께 분쇄하여 표제 생성물을 거의 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00010
8-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00011
Pd(OAc)2 (97 ㎎; 0.43 mmol) 및 Cu(OAc)2 (780 ㎎; 3.9 mmol)을 60℃에서 DMF (13 ㎖)에 용해시키고, DMF (3 ㎖) 중 (E)-3-(3-클로로이소퀴놀린-5-일아미노)-부트-2-엔산 tert-부틸 에스테르 (691 ㎎; 2.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 10분 동안 가열하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤 (20 ㎖)에 용해시키고, 헥산 (80 ㎖)을 첨가하고, 여과하고, 여액을 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 2/8)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00012
8-클로로-2-메틸-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00013
8-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 g; 9.44 mmol), 디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.5 g; 34 mmol) 및 DMAP (22 ㎎; 0.094 mmol)를 디글림 (30 ㎖)에 용해시키고, 120℃로 10분 동안 가열하였 다. 다시 디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.5 g; 34 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 가열을 지속하였다. 세번째로 디-tert-부틸-디카르보네이트 (7.5 g; 34 mmol)를 첨가하고, 15분 동안 다시 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/아세톤 1/0 → 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 무른 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00014
2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00015
CCl4 (25 ㎖) 중 8-클로로-2-메틸-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (3.78 g; 0.1 mmol)를 NBS (1.78 g; 9.99 mmol) 및 디벤코일퍼옥시드 (110 ㎎; 0.455 mmol)와 합하고, 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 4:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00016
2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린- 3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00017
2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (200 ㎎; 0.4 mmol)를 디옥산 (3 ㎖)에 용해시키고, NH3conc (2 ㎖)와 합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐으로 100℃에서 10분 동안 가열하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/헥산 3/7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00018
2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00019
2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (139 ㎎; 0.322 mmol), 트랜스-페닐비닐 보론산 (143 ㎎; 0.96 mmol), K2CO3 (58 ㎎; 0.42 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (66 ㎎; 0.08 mmol)을 DMF/물 (5 ㎖/2 ㎖) 중에서 합하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산 2/8)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00020
실시예 1: 2-아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00021
2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (72 ㎎; 0.14 mmol)를 HClconc (2 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 3분 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00022
실시예 2: 2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00023
2-아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (50 ㎎; 0.13 mmol) 및 HOBt (20 ㎎; 0.13 mmol)를 DMF (10 ㎖)에 현탁시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC; 41 ㎎; 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 93/7/0.4 → 90/10/0.4)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00024
실시예 3: 2-아미노메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00025
2-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 ㎎; 0.21 mmol)를 HClconc (1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 표제 화합물을 황색빛 고체로 단리하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure 112009012188542-PCT00026
실시예 4: 2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00027
2-아미노메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (102 ㎎; 0.32 mmol) 및 HOBt (50 ㎎; 0.32 mmol)를 DMF (15 ㎖)에 현탁시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC; 101 ㎎; 0.655 mmol)와 합하였다. 생성된 용액을 55℃로 15분 동안 가열하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90/10/0.4 → 85/15/0.4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00028
실시예 5: 2-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
2-tert-부틸옥시카르보닐-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00029
2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (200 ㎎; 0.4 mmol), tert-부틸-N-히드록시카르바메이트 (538 ㎎; 4 mmol) 및 K2CO3 (47 ㎎; 3.2 mmol)를 1,4-디옥산 (20 ㎖)에 용해시키고, 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 2N NaOH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 갈색 포말을 TBME로부터 결정화하여 표제 화합물을 회백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00030
2-tert-부틸옥시카르보닐-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00031
2-tert-부틸옥시카르보닐-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 ㎎; 0.13 mmol), 트랜스-페닐비닐 보론산 (40 ㎎; 0.27 mmol), K2CO3 (28 ㎎; 0.21 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (27 ㎎; 0.03 mmol)을 DMF/물 (2.5 ㎖/1 ㎖)에서 합하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 아세톤/헥산 8/92)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00032
2-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00033
2-tert-부틸옥시카르보닐-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25 ㎎; 0.048 mmol)을 HClconc (1 ㎖)에 용해시키고, 30℃ 미만에서 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색빛 고체로 수득하였다.
MS (m/z) ES+: 360 (MH+).
실시예 6: 2-((E)-스티릴)-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00034
2-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (20 ㎎; 0.04 mmol) 및 HOBt (7.7 ㎎; 0.05 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 현탁시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC; 16㎎; 0.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3.5시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2에 용해시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 3/7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00035
실시예 7: 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온
3-(3-클로로-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로헥스-2-에논
Figure 112009012188542-PCT00036
3-클로로이소퀴놀린-5-일아민 (US 3930837) (200 ㎎; 1.1 mmol) 및 1,3-시클로헥산디온 (151 ㎎; 1.3 mmol)을 CH2Cl2/MeOH (6㎖/0.5 ㎖)에 용해시키고, 증발 건조시키고, 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 3-(3-클로로-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로헥스-2-에논을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온
Figure 112009012188542-PCT00037
Pd(OAc)2 (50 ㎎; 0.22 mmol) 및 Cu(OAc)2.H2O (400 ㎎; 2.2 mmol)을 60℃에서 DMF (6㎖)에 용해시키고, DMF (2 ㎖) 중 3-(3-클로로-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로헥스-2-에논 (350 ㎎; 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 25분 동안 아르곤 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 여액을 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 3/7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00038
실시예 8: 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온 옥심
Figure 112009012188542-PCT00039
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온 (188 ㎎; 0.7 mmol), NH2OH.HCl (188 ㎎; 2.7 mmol) 및 피리딘 (188 ㎎; 2.4 mmol)을 EtOH (15 ㎖)에 용해시키고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물의 부피가 약 6 ㎖가 되도록 증발시키고, 물 (8 ㎖)을 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00040
실시예 9: 2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00041
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온 옥심 (200 ㎎; 0.7 mmol)을 1,4-디옥산 (5 ㎖)에 현탁시키고, 폴리인산 (6 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체 Na2CO3를 첨가하여 pH를 약 11로 조정하였다. 생성물은 수성 상으로부터 침전되었으며, 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
MS (m/z) ES+: 286 (MH+).
실시예 10: 2-((E)-스티릴)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00042
2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌 -7-온 (20 ㎎; 0.07 mmol), 트랜스-페닐비닐 보론산 (40 ㎎; 0.27 mmol), NaOH 2N (0.14 ㎖; 0.28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15 ㎎; 0.02 mmol), PPh3 (33 ㎎; 0.126 mmol)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 7/3 - 8/2)를 통해 정제하여 황색 포말을 수득하고, 이를 TBME로 결정화하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00043
실시예 11: 2-(4-플루오로-페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00044
2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 (25 ㎎; 0.087 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (49 ㎎; 0.36 mmol), NaOH 2N (0.18 ㎖; 0.35 mmol), PPh3 (41 ㎎; 0.16 mmol)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, DMF (2 ㎖)에 용해시킨 Pd(PPh3)2Cl2 (18 ㎎; 0.026 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 140℃로 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 7/3 - 8/2)를 통해 정제하여 황색 포말을 수득하고, 이를 차가 운 아새톤으로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00045
실시예 12: 2-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00046
2-tert-부틸옥시카르보닐-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43 ㎎; 0.096 mmol)을 실온에서 HClconc에 용해시켰다. 2분 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 원하는 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00047
실시예 13: 2-클로로-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00048
2-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (31 ㎎; 0.094 mmol) 및 HOBt.H2O (15 ㎎; 0.094 mmol)를 DMF (2 ㎖) 에 현탁시켰다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC; 29 ㎎; 0.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 유지시키고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 3/7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00049
실시예 14: 8-클로로-2-히드라지노메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
2-(N'-tert-부톡시카르보닐-히드라지노메틸)-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00050
EtOH (8 ㎖) 중 2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (200 ㎎; 0.4 mmol)를 교반하에 EtOH (20 ㎖) 중 H2NNH2.H2O (1 ㎖; 20 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반을 15분 동안 지속하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00051
8-클로로-2-히드라지노메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00052
2-(N'-tert-부톡시카르보닐-히드라지노메틸)-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 ㎎; 0.4 mmol)를 HClconc (1 ㎖)에용해시키고, 실온에서 1 내지 2분간 유지시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00053
실시예 15 및 16: 2-클로로-8,11-디히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온 및 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00054
8-클로로-2-히드라지노메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (94 ㎎; 0.28 mmol), HOBt (44 ㎎; 0.28 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 (EDC; 89 ㎎; 0.57 mmol)를 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90/10/0.6)를 통해 정제하여 표제 화합물 B (무색 결정) 및 화합물 A를 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00055
실시예 17: 2-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온
8-클로로-2-(N-메틸-히드라지노메틸)-벤조[g]인돌-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00056
2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (200 ㎎; 0.4 mmol), 메틸 히드라진 (46.5 ㎎; 1 mmol) 및 NaHCO3 (51 ㎎; 0.6 mmol)을 1,4-디옥산 (5 ㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 건조, 증발시킨 후, 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112009012188542-PCT00057
2-클로로-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00058
8-클로로-2-(N-메틸-히드라지노메틸)-벤조[g]인돌-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (248 ㎎, 0.5 mmol)를 1,4-디옥산 (3 ㎖) 중 4N HCl 중에서, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DMF (2.5 ㎖)에 재용해시켰다. 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.6 mmol), HOBt (80 ㎎, 0.6 mmol) 및 EDCI (113 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후에 수득한 조질의 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
MS (m/z) ES+: 287 (MH+).
2-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00059
실시예 74에 기재된 절차에 따라, 2-클로로-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온 및 4-메톡시페닐보론산을 반응시켜 표 제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00060
실시예 18: 2-(4-메톡시페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00061
2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 (25 ㎎; 0.087 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (53 ㎎; 0.35 mmol), NaOH 2N (0.18 ㎖; 0.35 mmol), PPh3 (41 ㎎; 0.16 mmol)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, DMF (2 ㎖)에 용해시킨 Pd(PPh3)2Cl2 (18 ㎎; 0.026 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 140℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 8/2)를 통해 정제하여 황색 포말을 수득하고, 이를 TBME와 함께 분쇄하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00062
실시예 19: 2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 아미드
8-클로로-2-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00063
2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (300 ㎎; 0.607 mmol)를 MeOH (3 ㎖) 중 Na (42 ㎎; 1.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 70분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 85/15)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00064
2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00065
8-클로로-2-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (61 ㎎; 0.176 mmol), 트랜스-페닐비닐 보론산 (40 ㎎; 0.26 mmol), K2CO3 (30 ㎎; 0.22 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (36㎎; 0.044 mmol)를 DMF (2 ㎖)/물 (0.75 ㎖) 에 용해시키고, 90℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc 3/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00066
2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 아미드
Figure 112009012188542-PCT00067
2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (41 ㎎; 0.099 mmol)를 실온에서 2분 동안 HClconc (1 ㎖)로 처리하고, EtOH로 희석하고, 증발 건조시켰다. 결정질 잔류물을 톨루엔 (2 ㎖)에 현탁시키고, SOCl2 (2 ㎖)를 첨가하고, 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, CH2Cl2에 용해시키고, 얼음-배쓰에서 냉각시키고, NH3-기체로 2분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 2N Na2CO3에 용해시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 98/2/0.5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결 정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00068
실시예 20: 2-메틸아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00069
MeNH2-기체를 실온에서 2분 동안 디옥산 (2 ㎖) 중 2-브로모메틸-8-클로로-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1,3-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (350 ㎎; 0.709 mmol)의 용액에 도입하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 4:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 포말로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00070
2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00071
2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (220 ㎎; 0.493 mmol), 트랜스-페닐비닐 보론산 (109 ㎎; 0.74 mmol), K2CO3 (85 ㎎; 0.616 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (100 ㎎; 0.123 mmol)를 DMF (4 ㎖)/물 (1.6 ㎖)에 용해시키고, 1.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 4/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00072
2-메틸아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112009012188542-PCT00073
2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3 -f]이소퀴놀린-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (215 ㎎; 0.419 mmol)를 실온에서 5분 동안 HClconc (3 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 수차례 희석하고, 반복적으로 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00074
실시예 21: 8-메틸-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00075
2-메틸아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (40 ㎎; 0.102 mmol)을 톨루엔 (2 ㎖)에 현탁시키고, SOCl2 (1.5 ㎖)와 함께 20분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 고체 잔류물을 CH2Cl2 (3 ㎖)에 현탁시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 혼합물에 NH3-기체를 2분 동안 도입하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N Na2CO3에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 95/5/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00076
실시예 22: 2-(4-히드록시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00077
DMF/물 (3 ㎖/1.2 ㎖) 중 2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온 (실시예 4; 20 ㎎; 0.078 mmol), 4-히드록시페닐보론산 (43 ㎎; 0.3 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (32 ㎎; 0.04 mmol), K2CO3 (43 ㎎; 0.3 mmol)을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 80/20/1.4 → 85/15/1.4)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00078
2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00079
2-아미노메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 디히드로 클로라이드 (실시예 3) (170 ㎎; 0.488 mmol)를 CH2Cl2/NEt3 (12 ㎖/2 ㎖)에 현탁시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.7g; 7.8 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 2/8)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00080
실시예 23: 2-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00081
2-[(E)-2-(3-메톡시-페닐)-비닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (오로닉스(Oronix) Nr. 15-7003; 59 ㎎; 0.27 mmol), 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (80 ㎎; 0.175 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (20 ㎎), 2N Na2CO3 (0.4 ㎖)을 1-프로판올 (1.3 ㎖)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐으로 150℃에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 생성물을 암색 오일로 수득하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95/5/0.5)를 통해 정 제하여 표적 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00082
실시예 24: 2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00083
4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린 (실시예 35 참조) (45 ㎎; 0.137 mmol), 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (52 ㎎; 0.114 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (13 ㎎), 2N Na2CO3 (0.3 ㎖)을 1-프로판올 (0.9 ㎖)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐으로 150℃에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 생성물을 암색 오일로 수득하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 90/10/1)를 통해 정제하여 표적 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00084
실시예 25: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00085
4-(2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-에틸)-모르폴린 (WO 2004058762) (52 ㎎; 0.151 mmol), 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (53 ㎎; 0.116 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (13 ㎎), 2N Na2CO3 (0.25 ㎖)을 1-프로판올 (0.8 ㎖)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐으로 150℃에서 15분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 생성물을 암색 오일로 수득하고, 이를 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95/5/0.5)를 통해 정제하여 표적 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00086
실시예 26: 8-벤질-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00087
2-(벤질아미노-메틸)-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 25와 유사하게 제조함) (80 ㎎; 1.58 mmol)을 톨루엔/SOCl2 (2 ㎖/0.5 ㎖) 중에서 5분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2/NEt3 (6 ㎖/0.4 ㎖) 중에서 용해시키고, 실온에서 10분 동안 방치하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 3/7 → 4/6)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00088
실시예 27: 2-(3-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-(3-메톡시-페닐)-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00089
DMF/물 (3 ㎖/1.2 ㎖) 중 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (30 ㎎; 0.0.06 mmol), 3-메톡시페닐보론산 (40 ㎎; 0.26 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (27 ㎎; 0.03 mmol), K2CO3 (36 ㎎; 0.26 mmol)을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 1,4-디옥산 (4 ㎖)에 용해시킨 디-tert-부틸 디카르보네이트 (200 ㎎; 1 mmol) 및 DMAP (4 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 3/7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00090
2-(3-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00091
2-(3-메톡시-페닐)-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (10 ㎎; 0.019 mmol)를 실온에서 45분 동안 TFA (1 ㎖)로 처리하였다. TFA를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, NH3conc로 알칼리화하였다. 생성된 고체를 여과하고, TBME로 세척하여 표제 화합물을 황색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00092
실시예 28: 2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00093
2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (30 ㎎; 0.06 mmol) 및 3-(메톡시프로폭시)-페닐보론산 (WO 2005077932; 55 ㎎; 0.26 mmol)을 실시예 27과 유사하게 처리하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00094
2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00095
2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자- 펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (19 ㎎; 0.03 mmol)를 HClconc (1 ㎖)로 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MeOH/NH3conc에 용해시켰다. 혼합물을 다시 증발시켜 고체를 수득하고, 이것으로부터 표제 화합물을 MeOH로 추출하였다. 원하는 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00096
실시예 29: 2-피리딘-3-일-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-피리딘-3-일-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00097
DMF/크실렌 (0.5 ㎖/0.5 ㎖) 중 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (30 ㎎; 0.06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (23 ㎎; 0.032 mmol), 3-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘 (145 ㎎; 0.39 mmol)을 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 3/7 → 6/4)를 통해 정제하여 표제 화합물 을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00098
2-피리딘-3-일-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00099
2-피리딘-3-일-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13 ㎎; 0.03 mmol)를 실온에서 5분 동안 HClconc (1 ㎖)로 처리한 다음, 증발시켰다. 고체를 물 (0.5 ㎖)에 용해시키고, NH3conc로 알칼리화하고, 다시 증발시켰다. 생성된 고체를 물 (2 × 1 ㎖)로 세척하고, 이어서 CH2Cl2 (1 ㎖)로 세척하여 표적 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00100
실시예 30: 2-(4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00101
DMF/물 (2 ㎖/0.8 ㎖) 중 2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온 (실시예 4; 20 ㎎; 0.078 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (24 ㎎; 0.15 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (32 ㎎; 0.04 mmol), K2CO3 (32 ㎎; 0.22 mmol)을 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90/10/1.4 → 85/15/1.4)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00102
실시예 31: 2-(2-플루오로-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-(2-플루오로-페닐)-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00103
2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (30 ㎎; 0.06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (27 ㎎; 0.033 mmol), PPh3 (17 ㎎; 0.06 mmol), Cs2CO3 (86 ㎎; 0.26 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (37 ㎎; 0.26 mmol)을 DMF/물 (3 ㎖/1.2 ㎖)에 용해시키고, 마이크로 웨이브 오븐으로 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 4/6 → 1/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00104
2-(2-플루오로-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00105
2-(2-플루오로-페닐)-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7 ㎎; 0.076 mmol)를 HClconc (1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발시키고, MeOH에 용해시키고, NH3conc로 알칼리화하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 물과 함께 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00106
실시예 32: 2-(3-메탄술포닐-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-(3-메탄술포닐-페닐)-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[ 2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00107
2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (30 ㎎; 0.06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (27 ㎎; 0.033 mmol), PPh3 (17 ㎎; 0.06 mmol), Cs2CO3 (86 ㎎; 0.26 mmol), 3-(메틸술포닐)페닐보론산 (52 ㎎; 0.26 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (4 ㎎)을 DMF/물 (3 ㎖/1.2 ㎖)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐으로 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (200 ㎎; 0.4 mmol) 및 DMAP (4 ㎎)와 합하고, 5분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 4/6 → 1/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00108
2-(3-메탄술포닐-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00109
2-(3-메탄술포닐-페닐)-7-옥소-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (22 ㎎; 0.04 mmol)를 실온에서 10분 동안 HClconc로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH/NH3conc에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 후속적으로 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00110
실시예 33: 2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00111
DMF/물 (3 ㎖/1.2 ㎖) 중 2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온 (실시예 4; 20 ㎎; 0.078 mmol), 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (59 ㎎; 0.3 mmol), PPh3 (20 ㎎; 0.078 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (32 ㎎; 0.04 mmol), K2CO3 (43 ㎎; 0.3 mmol)을 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 94/6)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00112
실시예 34: 2-(3-플루오로-페닐아미노)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
2-(3-플루오로-페닐아미노)-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009012188542-PCT00113
2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온 (실시예 4; 30 ㎎; 0.066 mmol), 3-플루오로아닐린 (600 ㎎; 5.4 mmol), R(+)-BINAP (7.5 ㎎; 0.012 mmol), Cs2CO3 (85 ㎎; 0.26 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (26 ㎎; 0.03 mmol), PPh3 (18 ㎎; 0.07 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (4 ㎎)을 DMF (7 ㎖)에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐으로 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산 (1/1))를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00114
2-(3-플루오로-페닐아미노)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00115
2-(3-플루오로-페닐아미노)-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (88 ㎎; 0.2 mmol)를 HClconc (2 ㎖)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH/NH3conc (2 ㎖/1 ㎖)에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하고, 후속적으로 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 약간 색을 띤 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00116
실시예 35: 2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
4-(4-에티닐-벤질)-모르폴린
Figure 112009012188542-PCT00117
4-에티닐벤즈알데히드 (1.30 g, 10.0 mmol)를 메탄올/아세트산 (93/7) 50 ㎖에 용해시킨 다음, 모르폴린 0.96 g (11.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.80 g (10.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후에 2 N 염산 5 ㎖를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 40 ％ NaOH로 알칼리화하고, 표제 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 : 9/1/0.1)에 의해 정제하였다.
Figure 112009012188542-PCT00118
4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린
Figure 112009012188542-PCT00119
4-(4-에티닐-벤질)-모르폴린 (3.0 g, 14.9 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖에 용해시키고, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 5.85 g (45.7 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 스트림으로 도입하여 탈기하고, Rh(PPh3)3Cl (140 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 3/1)에 의해 정제하였다.
Figure 112009012188542-PCT00120
2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00121
4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린 (59.9 ㎎, 0.18 mmol) 및 2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 (40.0 ㎎, 0.14 mmol)을 n-프로판올 1 ㎖ 및 2 N 탄산나트륨 용액 0.3 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 아르곤 스트립을 도입하여 탈기하고, Pd(PPh3)2Cl2 (10 ㎎, 0.015 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 오븐으로 150℃로 15분 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아:95/5/0.5 → 85/15/1.5)에 의해 정제하였다.
Figure 112009012188542-PCT00122
실시예 36: 2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00123
DMF/크실렌 (3 ㎖/3 ㎖) 중 2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온 (156 ㎎; 0.54 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (192 ㎎; 0.27 mmol), 3-(1,1,1-트리부틸스타닐)피리딘 (1.2 g; 3.2 mmol)을 130℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 8/2 → 1/0)를 통해 정제하여 표제 화합물 및 출발 물질 (약 6:1)의 혼합물을 수득 하였다. 2 N HCl / 1-BuOH를 이용한 산성 추출로, 표제 화합물을 출발 물질과 분리하였다. 산성 수성 상을 Na2CO3에 의해 알칼리화한 후, 상기 수성 상을 1-BuOH로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체 잔류물을 물, CH2Cl2 및 TBME로 세척하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00124
3-(3-클로로-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로펜트-2-에논
Figure 112009012188542-PCT00125
5-아미노이소퀴놀린 (4 g; 22.47 mmol) 및 1,3-시클로펜탄디온 (3 g; 30.6 mmol)을 MeOH (100 ㎖)에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 120℃로 20분 동안 용융물로서 가열하였다. 결정질 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온
Figure 112009012188542-PCT00126
DMF (300 ㎖) 중 3-(3-클로로-이소퀴놀린-5-일아미노)-시클로펜트-2-에논 (6.1 g; 23.6 mmol), Pd(OAc)2 (1.4 g; 6.5 mmol), Cu(OAc)2 (14.4 g; 72.3 mmol)를 120℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤 (2.5 l)으로 희석하고, SiO2의 짧은 컬럼을 통과시켰다. 이를 증발시켜 갈-녹색 잔류물을 수득하고, 이를 CH2Cl2/MeOH (9:1)에 현탁시키고, 2 N HCl로 수회 세척하였다. 갈색 고체를 물로 수회 세척하고, 건조시켜 표적 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00127
2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온 옥심
Figure 112009012188542-PCT00128
2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온 (2.2 g; 8.6 mmol), H2NOH.HCl 2.2 g; 31.4 mmol) 및 피리딘 (2.2 g; 27.8 mmol)을 에탄올 (300 ㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 부피가 50 ㎖가 되게 하였다. 표적 화합물을 회백색 고체로 결정화하였다.
Figure 112009012188542-PCT00129
실시예 37: 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루 오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00130
폴리인산 (60 g) 중 2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온 옥심 (1.56 g; 5.75 mmol)을 130℃로 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음 (200 g)과 합하고, Na2CO3 (78 g)을 함유하는 물 (200 ㎖)에 부었다. 미세 현탁액을 여과하고, 메탄올 (약 300 ㎖)에 용해시키고, 다시 여과하였다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물을 갈색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00131
실시예 38: 2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00132
2-메틸-1-[4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)에테닐]페녹시]프로판-2-올 (WO 2007039285)을 실시예 42와 유사하게 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2로 세척하고, CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00133
실시예 39: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00134
4-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-모르폴린 (250 ㎎; 0.8 mmol) (WO 2004058762) 및 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온 (100 ㎎; 0.37 mmol)을 실시예 35와 유사하게 반응시키고, 분취용 HPLC-크로마토그래피 (길슨(Gilson); 엑스-테라(X-Terra) 컬럼; 아세토니트릴/물 4:6 → 1:0)를 통해 정제하였다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 표제 화합물 (이의 시스-이성질체 약 20 ％를 함유함)을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00135
실시예 40: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00136
상기 반응을 실시예 25와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 95:5:1 > 93:7:1.5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00137
실시예 41: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00138
상기 반응을 실시예 35와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH/NH3conc 95:5:1)를 통해 정제하고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다 (42 ㎎; 28 ％). DMSO-용액에서, 상기 이중 결합은 2시간 내에 시스/트랜스 혼합물 (45:55)로 이성질체화하였다.
Figure 112009012188542-PCT00139
실시예 42: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00140
4-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린 (WO 2004058762) 및 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르를 실시예 25에서와 유사하게 반응시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 95:5:1 > 90:10:2)를 통해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00141
실시예 43: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00142
1-프로판올 (4 ㎖) 중 2-클로로-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온 (100 ㎎; 0.37 mmol), 4-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린 (WO 2004058762) (250 ㎎; 0.76 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 ㎎; 0.07 mmol), Pd(dppf)2Cl (20 ㎎; 0.0002 mmol), PPh3 (80 ㎎; 0.3 mmol) 및 2 N Na2CO3 (1.1 ㎖; 2.2 mmol)을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이를 아세톤으로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00143
실시예 44: 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00144
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH/NH3conc 95:5:1)를 통해 정제하고, MeOH로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00145
실시예 45: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00146
4-(2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-에틸)-모르폴린 (WO 2004058762)을 실시예 43과 유사하게 반응시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하고, 이어서 CH2Cl2/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00147
실시예 46: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00148
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/MeOH/NH3conc 95:5:0.5)를 통해 정제하고, MeOH로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00149
1-모르폴린-4-일-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00150
2-(3-브로모-페닐)-1-모르폴린-4-일-에탄온 모르폴린 (WO 2004058762) (2.22 g; 7.81 mmol), 에티닐트리메틸실란 (10.8 ㎖; 78.1 mmol), CuBr (199 ㎎; 1.56 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (274 ㎎; 0.39 mmol), PPh3 (2.46 g; 9.37 mmol), 트리에틸아민 (18 ㎖) 및 DMF (39 ㎖)를 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 85:15)하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
2-(3-에티닐-페닐)-1-모르폴린-4-일-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00151
EtOH/2N NaOH (20 ㎖/20 ㎖)에 용해시킨 1-모르폴린-4-일-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄온 (2.1 g; 6.93 mmol)을 55℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 80:20)하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00152
1-모르폴린-4-일-2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00153
CH2Cl2 (35 ㎖)에 용해시킨 2-(3-에티닐-페닐)-1-모르폴린-4-일-에탄온 (906 ㎎; 3.9 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (1.7 ㎖; 11.85 mmol) 및 Rh[P(Ph)3]3Cl (70 ㎎; 0.075 mmol)를 밤새 실온에서 교반하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 70:30)하여 표제 화합물을 연황색 수지로 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 47: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00154
상기 반응을 실시예 25와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 95:5:1 > 80:20:4)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00155
실시예 48: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00156
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 85:15:1.5)를 통해 정제하고, MeOH로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00157
실시예 49: 2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00158
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95:5:0.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황-갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00159
2-(3-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00160
CH2Cl2 (30 ㎖) 중 (3-브로모-페닐)-아세트산 (4.5 g; 20.9 mmol), EDCI (6.25 g; 32.6 mmol), HOBt (3.32 g; 21.7 mmol), DIPEA (3.5 ㎖; 20.4 mol) 및 N-메틸피페라진을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 95:4)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 갈색빛 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00161
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00162
상기 기재된 1-모르폴린-4-일-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄온과 유사하게 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:2 > 85:15:3)를 통해 정제하고, 이어서 2차 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 96:4:0.4)하여 표제 화합물을 연갈색 수지로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00163
2-(3-에티닐-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00164
EtOH (20 ㎖) 및 2N NaOH (20 ㎖) 중 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-에탄온 (1.9 g; 6.07 mmol)을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 93:7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00165
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00166
CH2Cl2 (50 ㎖)에 용해시킨 2-(3-에티닐-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 (1.25 g; 5.16 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (2.2 ㎖; 15.48 mmol) 및 Rh[P(Ph)3]3Cl (70 ㎎; 0.075 mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ％ NH4Cl에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 93:7)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 수지로 수득하였다.
실시예 50: 2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00167
상기 반응을 실시예 25와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 93:7:07에 이어 TBME/MeOH/NH3conc 85:15:3)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00168
실시예 51: 2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00169
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 분취용 HPLC-크로마토그래피 (길슨; 엑스-테라 컬럼; 아세토니트릴/물 32:68 → 1:0)를 통해 정제하였다. MeOH/아세톤으로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00170
실시예 52: 2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00171
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1 → 80:20:2)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황-갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00172
실시예 53: 11-메틸-2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00173
DMF (7 ㎖)에 용해시킨 2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온 (28 ㎎; 0.067 mmol)을 5℃에서 톨루엔 중 0.83 N KN(TMS)2 용액 (0.08 ㎖; 0.067 mmol)으로 처리하였다. 5분 후에 5℃에서 MeI (0.1 ㎖; 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95:5:0.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00174
실시예 54: 11-메틸-2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}- 8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00175
상기 반응을 실시예 53과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95:5:0.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00176
실시예 55: 1,1-디메틸-4-(2-{3-[(E)-2-(10-메틸-7-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-2-일)-비닐]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-윰 요오다이드
Figure 112009012188542-PCT00177
상기 반응을 실시예 53과 유사하게 수행하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화하여 표적 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00178
실시예 56: 2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00179
4-[4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)에테닐]벤질]모르폴린 (WO 2007039285) 및 2-클로로-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온을 실시예 43과 유사하게 커플링시키고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1에 이어 CH2Cl2/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하고, CH2Cl2/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황-갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00180
실시예 57: 2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00181
4-[2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]모르폴린 (WO 2004076412) 및 2-클로로-7-옥소-7,9-디히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-8,10-디카르복실산 디-tert-부틸을 실시예 25와 유사하게 커플링시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1.5에 이어 CH2Cl2/ MeOH/NH3conc 92:8:0.8)를 통해 정제하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00182
실시예 58: 2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00183
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:0 → 85:15:1.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/아세톤으 로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00184
실시예 59: 2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00185
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:0 → 85:15:1.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00186
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(3,3,4,4-테트라메틸-보롤란-1-일)-페닐]-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00187
2-(4-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 (100 ㎎; 0.336 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (130 ㎎; 0.51 mmol), Pd(dppf)2Cl (10 ㎎; 0.012 mmol) 및 KOAc (99 ㎎; 1 mmol)를 DMF (4 ㎖)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 고온의 헥산에 용해시키고, 냉각시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 연적색 수지로 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 60: 2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00188
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 80:20:0 → 80:20:1.5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00189
2-(3-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00190
(3-브로모-페닐)-아세트산 (1 g; 4.6 mmol)을 톨루엔 (4 ㎖)에 용해시키고, DMF (1 방울) 및 SOCl2 (2 ㎖)와 합하고, 10분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2 (10 ㎖)에 용해시키고, CH2Cl2 중 N-메틸 피페라진 (1 g; 10 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, TBME로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 원하는 생성물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00191
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에탄온
Figure 112009012188542-PCT00192
2-(3-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 (400 ㎎; 1.34 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (376 ㎎; 1.49 mmol), Pd(dppf)2Cl (40 ㎎; 0.056 mmol) 및 KOAc (396 ㎎; 4.04 mmol)을 DMF (30 ㎖)에 용해시키고, 150℃에서 20분 동안 가열한 다음, 160℃에서 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, TBME (300 ㎖)에 용해시키고, 물 (40 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 원하는 생성물을 연갈색 수지로 수득하였다.
실시예 61: 2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00193
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 80:20:0 → 80:20:2)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00194
실시예 62: 2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00195
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하고, 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 80:20:0 → 80:20:2)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00196
4-[2-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-에틸]-모르폴린
Figure 112009012188542-PCT00197
2-모르폴린-4-일-에탄올 (1.11 g; 8.44 mmol)을 실온에서 교반하에 DMF (20 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 55 ％; 405 ㎎; 9.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 교반을 30분 동안 지속한 다음, 3,5-디브로모피리딘 (1.0 g; 4.22 mmol)을 도입하고, 반응 혼합물을 50℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH 96:4 → 92:8)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00198
4-{2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일옥시]-에틸}-모르폴린
Figure 112009012188542-PCT00199
4-[2-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-에틸]-모르폴린 (4.9 g; 17.13 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.8 g; 20.56 mmol), Pd(dppf)2Cl (391 ㎎; 0.48 mmol) 및 KOAc (5.04 g; 51.4 mmol)을 DMF (150 ㎖)에 용해시키고, 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, TBME에 용해시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 생성물을 적갈색 반-결정질 수지로 수득하여 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 63: 2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00200
상기 반응을 실시예 25와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/MeOH/NH3conc 95:5:0.5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00201
실시예 64: 2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00202
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00203
실시예 65: 2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00204
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH 85:15)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00205
5-브로모-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘
Figure 112009012188542-PCT00206
2-메톡시에탄올 (2.7 ㎖; 33.8 mmol)을 DMF (60 ㎖) 중 NaH의 현탁액 (55 ％ 현탁액; 1.62 g; 37.14 mmol)에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 3,5-디브로모피리딘 (4.0 g; 16.88 mmol)을 도입하고, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/아세톤 85:15)하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00207
3-(2-메톡시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure 112009012188542-PCT00208
DMF (240 ㎖) 중 5-브로모-3-(2-메톡시-에톡시)-피리딘 (6.7 g; 28.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.8 g; 34.7 mmol), Pd(dppf)2Cl (660 ㎎; 0.81 mmol) 및 KOAc (8.5 g; 86.7 mmol)를 160℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, TBME에 용해시키고, 여과하고, 다시 증발시켜 표적 화합물을 반-결정질 적갈색 고체로 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 66: 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00209
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH 80:10 → TBME/MeOH/NH3conc 85:15:1.5)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00210
실시예 67: 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00211
상기 반응을 실시예 25와 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH 80:10 → TBME/MeOH/NH3conc 85:15:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00212
실시예 68: 2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00213
상기 반응을 실시예 43과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; TBME/MeOH 80:10 → TBME/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00214
실시예 69: 2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00215
상기 반응을 실시예 23과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 아세톤/헥산 80:20 → 아세톤/MeOH 95:5)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00216
실시예 70: 2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00217
상기 반응을 실시예 23과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/헥산 6:4 → 에틸 아세테이트/MeOH/NH3conc 92:8:0.8)를 통해 정제하 고, 이어서 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정화하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00218
실시예 71: 2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00219
상기 반응을 실시예 23과 유사하게 수행하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/헥산 6:4 → 에틸 아세테이트/MeOH/NH3conc 92:8:0.8)를 통해 정제하고, 이어서 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정화하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00220
실시예 72: 2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00221
상기 반응을 실시예 23과 유사하게 수행하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (2:1)로 희석하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물, MeOH 및 TBME로 연속적으로 세척하여 표제 생성물을 연갈색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00222
실시예 73: 2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00223
2-메틸-1-[4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)에테닐]페녹시]프로판-2-올 (WO 2007039285)을 실시예 43과 유사하게 반응시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/MeOH/NH3conc 90:10:1)를 통해 정제하고, CH2Cl2/MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00224
실시예 74: 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00225
DMF/2 N Na2CO3 용액 (2 ㎖/0.5 ㎖) 중 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온 (실시예 37; 140 ㎎; 0.55 mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (140 ㎎; 0.83 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (39 ㎎; 0.055 mmol)를 마이크로웨이브 오븐에서 160℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (워터스(Waters) 엑스-테라; 아세토니트릴/물)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00226
실시예 75: 2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온
Figure 112009012188542-PCT00227
2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온 (실시예 37; 150 ㎎; 0.55 mmol) 및 3-클로로-4-프로폭시페닐보론산 (178 ㎎; 0.83 mmol)을 이용하여 표제 화합물을 실시예 74와 유사하게 제조하였다.
Figure 112009012188542-PCT00228
실시예 76: 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온
Figure 112009012188542-PCT00229
실시예 74에 기재된 절차에 따라, 2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온 (실시예 37) 및 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 반응시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00230
실시예 77: 2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온
Figure 112009012188542-PCT00231
실시예 74에 기재된 절차에 따라, 2-클로로-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온 (실시예 37) 및 3-클로로-4-프로폭시페닐보론산을 반응시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009012188542-PCT00232
본 발명의 작용제는 MAPKAPK2 (MAP 키나제-활성화 단백질 키나제)-억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α의 생성을 억제하고, 또한 이러한 사이토카인이 그의 표적 세포에 미치는 영향을 잠재적 으로 차단하는 작용을 한다. 본 발명의 작용제의 상기 및 여타 약리학적 활성은 표준 시험 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
MAPKAPK2 키나제 분석
5 μM ATP, 150 ㎍/㎖ 인간 MK2 (HPLC에 의해 인-하우스 (in-house) 정제됨), 30 ㎍/㎖ 활성 인간 p38α (HPLC에 의해 인-하우스 정제됨)를 함유하는 키나제 완충액 (25 mM TRIS-HCL, pH 7.5, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 25 mM MgCl2, 20 μM DTT) 중에서 MAPAPK2를 30분간 22 ℃에서 사전 활성화시켰다. 활성화된 MAPAPK2에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 각 반응물은 시험 화합물 (10 ㎕; 0.5％ DMSO (최종 농도)) 또는 비히클 대조군, 기질로서 250 nM Hsp27 펩티드 바이오티닐-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH (10 ㎕), 및 사전 활성화된 ATP (최종 농도 5 μM)-함유 MAPKAP2 키나제 믹스 (10 ㎕)를 함유하였다. 비-특이적인 경우를 정의하기 위해, 기질의 부재 하에 반응을 수행하였다. 45분간 22 ℃에서 인큐베이션 후, 125 μM EDTA (10 ㎕)를 사용하여 키나제 반응을 종결시켰다. 샘플 (10 ㎕)을 블랙 (black) 저부피 384웰 플레이트 (그라이너 (Greiner))에 옮긴 후, 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 분석에 의해 인산화 기질을 검출하였다. 형광 공여체로서 항-토끼 유로퓸-표지된 2차 항체 LANCE Eu-W1024 (2.5 nM; 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 및 형광 수용체로서 스트렙타비딘 슈어라이트-APC (SureLight-APC) (6.25 nM; 퍼킨 엘머)와 함께 토끼 항-포스포-Hsp27 (Ser82) 항체 (2.5 nM, 업스테이트 (Upstate))를 함유하는 항체 믹스 (10 ㎕)를 사용하여 인산화 Hsp27을 측정하였다. 90분간 22 ℃에서 인큐베이션 후, PHERAstar (BMG 렙테크 (BMG Labtech))를 사용하여 615 nm 및 665 nm에서 플레이트를 측정하였다. 배경값을 감산한 후에 615/665 nm 비율을 결정하였다. 대조군의 값을 이용하여 값들을 억제율 (％)로서 표현하였다. 엑셀 (Excel) XL fit 4.0 (마이크로소프트 (Microsoft))을 이용하여 실험 데이타에 대해 곡선을 피팅한 후, 비-선형 회귀법에 의해 화합물들의 개별 IC50 값을 결정하였다.
hPBMC로부터의 TNF-α 방출의 억제 활성에 대한 분석
문헌에 기재된 방법에 따라 피콜-플라크 플러스 (Ficoll-Plaque Plus) (아머샴 (Amersham)) 밀도 분리법을 이용하여 건강한 자원자의 말초 혈액으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC)를 마련하였다. 세포를 96-웰 플레이트에서 10％ (v/v) 소 태아 혈청 (FCS)을 함유하는 RPMI 1640 배지 (인비트로젠 (Invitrogen))에 1 × 105 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 시험 화합물의 연속 희석액 (0.25 ％ v/v DMSO (최종 농도))과 함께 37 ℃에서 30분간 사전-인큐베이션하였다. 세포에 웰 당 IFNγ (100 ng/㎖) 및 지질다당류 (LPS) (5 ㎍/㎖)를 첨가함으로써 세포를 자극시키고, 37 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 단시간 원심분리 (2분간 250 x g) 후, 각 웰로부터 상층액 샘플 (10 ㎕)을 취하여, 문헌에 기재된 바와 같이 HTRF TNFα 키트 (시스바이오 (CisBio))를 이용하여 TNFα 캘리브레이션 곡선에 대비한 측정을 수행하였다. 엑셀 XL fit 4.0 (마이크로소프트)을 이용하여 실험 데이타에 대해 곡선을 피팅한 후, 비-선형 회귀법에 의해 화합물들의 개별 IC50 값 을 결정하였다.
전형적으로, 상기 분석법에 의해 시험시, 예시된 본 발명의 작용제는 상기 분석에서 약 1000 nM 내지 약 10 nM 또는 그 미만의 IC50으로 TNF 방출을 억제하였다.
본 발명의 작용제는, TNF 알파 및/또는 MK2에 의해 매개된 질환, 증상 및 장애, 예를 들어 자가면역성 질환, 염증 및 관절염의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다. 또한, 본 발명의 작용제는 예를 들어, 통증 및 두통의 치료를 위해 사용될 수 있거나, 열 치료용 해열제로서 사용될 수 있다.
바람직한 용도에 있어서, 본 발명의 작용제는 결합 조직 및 관절 장애, 신생물 (neoplasia) 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 호흡기 장애, 위장관 장애, 맥관형성 (angiogenesis)-관련 장애, 자가면역성 및 면역계 장애, 알레르기성 장애, 감염성 질환 및 장애, 내분비선 장애, 대사성 장애, 신경계 및 신경퇴행성 장애, 통증, 간담도계 장애, 근골격계 장애, 비뇨생식기 장애, 산부인과 장애, 손상 및 외상 장애, 근육 장애, 외과 장애, 치구강 장애, 성기능 장애, 피부 장애, 혈액 장애 및 중독 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위해 사용될 수 있다
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 자가면역성 및 염증성 장애, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 만성 관절염, 반응성 관절염, 변형성 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 라임 (Lyme) 질환), 급성 활막염, 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 (aplastic) 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 (idiopathic) 저혈소판증), 장관성 (enterogenic) 척추관절병증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 위염, 췌장염, 크론 질환 (Crohn's disease), 다발성 경화증, 요부 (lumbar) 척추관절증, 수근 관 증후군, 개의 고관절 이형성증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 사구체신염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 (Wegener) 육아종증, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 거대세포 동맥염, 혼성 결합 조직 질환 (샤프 증후군 (Sharp syndrome)), 라이터 증후군 (Reiter syndrome), 류마티스성 열, 피부근육염, 다발성 근육염, 통풍 (gout), 건염 및 윤활낭염, 기관 또는 이식 거부반응 (예를 들어, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식물의 수용자를 치료하는 경우), 이식물 대 숙주 질환, 박테리아-유발 염증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 베체트 질환 (Behcet's disease), (전부 및 후부) 포도막염, 머클-웰 증후군 (Muckle-Well's syndrome), 건선, 피부 홍반성 루푸스, 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 보통 여드름 (acne vulgaris), 습진, 건조증 (xerosis), 제I 형 당뇨병, 그레이브 질환 (Grave's disease), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 수포성 장애 (예를 들어, 보통 천포창)의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 신생물 장애, 예컨대 말단성 흑점양 흑색종, 광선각화증, 선암종, 샘종, 가족성 샘종폴립증 (familial adenomatous polyposis), 가족성 폴립증, 대장 폴립증, 폴립증, 선육종, 선형편평 암종 (adenosquamous carcinoma), 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, 항문암, 별아 교세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 뇌줄기 신경아교종, 뇌종양, 유방암, 기관지선 암종, 모세관 암종, 카르시노이드, 암종, 암육종 (carcinomasarcoma), 해면종, 중추 신경계 림프종, 뇌 성상세포종, 담관암종, 연골육종, 맥락총 유두종 (choroid plexus papilloma)/암종, 투명 세포 암종, 피부암, 뇌암, 대장암, 대장-직장암, 피부 T-세포 림프종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 뇌실막세포종, 상피양 낭종, 식도암, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 고환외 배세포 종양, 섬유층판성 (fibrolamellar) 암종, 초점성 결절성 과증식, 담낭암, 가스트린종, 배세포 종양, 임신 영양막 종양, 교모세포종, 혈관모세포종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포 암종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 하인두암 (hypopharyngeal cancer), 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 인슐린종, 상피내종양 (intraepithelial neoplasia), 상피간 세포 암종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 신장암, 후두암, 평활근육종, 악성흑자 흑색증 (lentigo maligna melanoma), 백혈병-관련 장애, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 악성 중피세포 종양, 악성 흉선종, 수모세포종 (medulloblastoma), 수질상피종 (medulloepithelioma), 흑색종, 수막 암종, 메르켈 세포 암종, 중피세포암, 전이 암종, 점막표피양 암종, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두암 (nasopharyngeal cancer), 신경모세포종, 신경상피세포 선암종, 결절성 흑색종 (nodular melanoma), 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 귀리세포 암종, 핍지교세포 암종 (oligodendroglial carcinoma), 구강암, 구인두암, 골육종, 췌장 폴리펩티드, 난소암, 난소배세포암, 췌장암, 유두상 장액성 선암종, 송과체세포 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가성육종 (pseudosarcoma), 폐 모세포종, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종 (pheochromcytoma), 피부 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐부 모세포종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 소세포 암종, 소장암, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평 암종, 편평세포 암종, 중피하 암종, 표재 확장성 암종, 천막상 종양, 원시신경외배엽 종양, 갑상선암, 미분화 암종, 요도암, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 사마귀양 암종, 질암, VIP종 (vipoma), 외음부암, 발돈스트롬 매크로글로불린혈증 (Waldonstrom's macroglobulinemia), 고분화 (well-differentiated) 암종 및 빌름 종양 (Wilm's tumor)의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 심혈관 장애, 예를 들어 심근 허혈, 고혈압, 저혈압, 심장 부정맥, 폐 고혈압, 저칼륨혈증, 심허혈, 심근경색증, 심장 리모델링, 심장 섬유증, 심근 괴사, 동맥류, 동맥 섬유증, 색전증, 혈관 플라크 염증, 혈관 플라크 파열, 박테리아-유발 염증 및 바이러스-유발 염증, 부종, 종창 (swelling), 체액 축적, 간 경화증, 바터 증후군 (Bartter's syndrome), 심근염, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 석회화 (예컨대, 혈관 석회화 및 판막 석회화), 관상동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군, 심부전, 울혈성 심부전, 쇼크, 부정맥, 좌심실 비대증, 협심증, 당뇨병성 신장병증, 신장 부전 (kidney failure), 안구 손상, 혈관 질환, 편두통, 재생불량성 빈혈, 심장 손상, 당뇨병성 심근증, 신부전 (renal insufficiency), 신장 손상, 신장 동맥조영술 (arteriography), 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인기기능 장애, 뇌졸중 및 두통을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 골 및 근육 장애, 예컨대 근육감소증, 근육퇴행위축, 악액질 (cachexia), 또는 병리적 TNF 방출과 관련된 소모성 증후군 (예를 들어, 감염, 암 또는 기관 기능장애에 따른 장애, 특히 AIDS-관련 악액질) 및 골다공증의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 호흡기 장애, 예컨대 천식 및 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐렴, 폐 사르코이드증, 규페증, 폐 섬유증, 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐 고혈압 및 폐기종의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 혈관섬유종, 혈관신생성 녹내장, 동정맥 기형, 관절염, 오슬러-베버 증후군 (Osler-Weber syndrome), 아테롬성 동맥경화성 플라크, 건선, 각막 이식물 혈관신생, 화농성 육아종, 상처 치유 지연, 수정체후부 섬유증식증, 당뇨병성 망막병증, 뇌졸중, 암, AIDS 합병증, 궤양 또는 불임증으로부터 선택된 맥관형성-관련 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 감염성 질환 및 장애, 예컨대 바이러스 감염, 박테리아 감염, 프리온 (prion) 감염, 스피로케테스 (spiroketes) 감염, 마이코박테리아 감염, 리케치아 감염, 클라미디아 감염, 기생 충 감염 및 진균 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용제는 신경계 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 두통, 편두통, 통증, 치통, 신경병증성 및 염증성 통증, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 치매, 기억 손실, 조로증, 근위측증, ALS, 기억상실증, 발작, 다발성 경화증, 근육퇴행위축, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 주의력 결핍장애, 활동항진, 해면 양뇌증, 크로이츠펠트-야콥 질환 (Creutzfeld-Jacob disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea) 및 허혈의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 모든 용도에 있어서, 처방되는 1일 투여량은 약 0.03 내지 약 300 mg, 바람직하게는 0.03 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg 범위의 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 작용제는 1일 2회 투여되거나, 1주 2회까지 투여될 수 있다.
본 발명의 작용제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명은, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 작용제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 비경구 경로 (예를 들어, 주사액, 마이크로에멀션 또는 현탁액의 형태), 경장 경로, 예를 들어 경구 경로 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 마시는 용액의 형태); 설하, 국소 또는 경피 경로 (예를 들어, 피부 크림 또는 겔의 형태, 또는 안구 투여를 목적으로 하는 안구 크림, 겔 또는 점안액 (eye-drop) 제제의 형태)로 투여될 수 있거나, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 작용제 부류로부터 선택된 1종 이상의 또다른 적합한 활성제와 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다: 항 IL-1 작용제, 예를 들어 아나킨라 (Anakinra); 항-사이토카인제 및 항-사이토카인 수용체 작용제, 예를 들어 항 IL-6 R Ab, 항 IL-15 Ab, 항 IL-17 Ab, 항 IL-12 Ab; B-세포 및 T-세포 조절성 약물, 예를 들어 항 CD20 Ab; CTL4-Ig, 질환-개선성 항-류마티스제 (DMARD), 예를 들어 메토트렉세이트 (methotrexate), 레플룬아미드 (leflunamide), 술파살라진 (sulfasalazine); 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제, 예를 들어 LFA-1, VLA-4의 억제제.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112009012188542-PCT00233
    상기 식에서,
    R1은 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 임의로 치환된 (아릴, 아릴-C1-C6 알킬, 아릴-C2-C6 알케닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C2-C6 알케닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬-C2-C6 알케닐, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬옥시, 아미노)로부터 선택되고;
    R1 상의 임의적인 치환기는 할로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 술포닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 카르복실, 카르보닐 C1-C7 알킬로부터 선택되고, 적용가능한 경우에 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 아미노, C3-C7 헤테로시클로알킬 카르보닐 (적용가능한 경우, 이들은 각각, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 아미노, C3-C7 헤테로시클로알킬 카르보닐로 임의로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 O, S 또는 NOH이고;
    R2는 -C(A)(Q)-Y 기를 나타내고;
    Q는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    A는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 아미노, 아미노옥시, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노 또는 히드라진이고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있고;
    Y 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실로부터 선택되고;
    R3은 -OH, -OR4 또는 -NHR4이고;
    R4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R2 및 R3은 집단 기 -R2-R3-으로 결합하여 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고;
    집단 기 -R2-R3-은 -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH=N-NH-, -(CH2)n-NR6-NH-로부터 선택되고;
    R5는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
    R5 상의 임의적인 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 트리플루오로메틸, 술포닐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
    R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 카르보닐, 술포닐로부터 선택되고;
    R6 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R7은 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의적인 치환기는 아미노, 히드록실, 할로 및 카르복시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로 또는 임의로 치환된 (아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 아릴-C2-C6 알케닐, 아릴옥시, C1-C6 알킬아미노)이고, R1 상의 임의적인 치환기가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 할로 또는 임의로 치환된 (페닐, 피리딜 또는 스티릴)이고, 적용가능한 경우에 R1 상의 임의적인 치환기가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(A)(Q)-Y 기를 나타내고, 여기서 A 및 Q가 H 또는 C1-C6 알킬이고; Y가 아미노, 아미노옥시, C1-C6 알킬아미노, 히드라진 (이들은 각각 임의로 치환될 수 있고, Y 상의 임의적인 치환기는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록실로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 집단 기 -R2-R3-으로 결합하여 5, 6 또는 7-원 고리를 형성하고;
    집단 기 -R2-R3-이 -(CH2)nNR5-, -CH2ONH-, -(CH2)n-, -CH=N-NH-, -(CH2)n-NH-NH-로부터 선택되고;
    R5가 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬-C1-C6 알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
    R5 상의 임의적인 치환기가 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 트리플루오로메틸, 술포닐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이고;
    n이 1, 2 또는 3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    2-아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-아미노메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    2-클로로-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온
    2-아미노옥시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    2-((E)-스티릴)-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온;
    2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-피리도[4,3-a]카르바졸-7-온 옥심;
    2-클로로-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌 -7-온;
    2-((E)-스티릴)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-(4-플루오로-페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-아미노옥시메틸-8-클로로-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    2-클로로-10,11-디히드로-9-옥사-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    8-클로로-2-히드라지노메틸-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    2-클로로-8,11-디히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-(4-메톡시-페닐)-9-메틸-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,9,11-테트라아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-(4-메톡시페닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-메톡시메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 아미드;
    2-메틸아미노메틸-8-((E)-스티릴)-1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드;
    8-메틸-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(4-히드록시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    8-벤질-2-((E)-스티릴)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(3-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-피리딘-3-일-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프 탈렌-7-온;
    2-(2-플루오로-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(3-메탄술포닐-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(3-플루오로-페닐아미노)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-((E)-2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-비닐)-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    11-메틸-2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    11-메틸-2-{(E)-2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-비닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    1,1-디메틸-4-(2-{3-[(E)-2-(10-메틸-7-옥소-7,8,9,10-테트라히드로-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-2-일)-비닐]-페닐}-아세틸)-피페라진-1-윰 요오다이드;
    2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드 로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-[5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일]-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-피리딘-3-일-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1- a]나프탈렌-7-온;
    2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-9,10-디히드로-8H-3,8,10-트리아자-펜탈레노[2,1-a]나프탈렌-7-온;
    2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-9,10,11,12-테트라히드로-8H-3,8,12-트리아자-나프토[2,1-a]아줄렌-7-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-8,9,10,11-테트라히드로-3,8,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-7-온;
    2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온; 또는
    2-(3-클로로-4-프로폭시-페닐)-9,10-디히드로-8H-시클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7-온
    으로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염.
  9. 자가면역성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염의 용도.
  10. 사이토카인-매개 증상의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염의 용도.
  11. 사이토카인-매개 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
  12. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. (a) R1이 C 원자를 통해 직접 결합된 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 반응 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물을, B가 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링 시약 (예를 들어, 보론산 또는 에스테르)에 적절한 기, 또는 3-(1,1,1-트리부틸스타닐)-을 나타내는 화학식 R1-B의 화합물과 스즈끼 또는 스틸 커플링시키는 단계; 또는
    <화학식 V>
    Figure 112009012188542-PCT00234
    (상기 식에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 Cl이고; R2, R3 및 X는 상응하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    (b) R1이 N 원자를 통해 직접 결합된 화학식 I의 화합물의 경우, 커플링 수행에 적합한 반응 조건 하에 하기 화학식 V의 화합물을, H가 R1 내에 함유된 -NH2 기의 일부인 화학식 R1-H의 부흐발트 (Buchwald) 커플링 시약 화합물과 부흐발트 커플링시키는 단계
    <화학식 V>
    Figure 112009012188542-PCT00235
    (상기 식에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 Cl이고; R2, R3 및 X는 상응하는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음); 및
    필요한 경우, 이후에 각 경우에서 임의의 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 항 IL-1 작용제, 항-사이 토카인 및 항-사이토카인 수용체 작용제, B-세포 및 T-세포 조절 약물, 질환-개선성 항-류마티스제 (DMARD), 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드, 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제로부터 선택된 1종 이상의 활성제와 함께 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 위한 조합물.
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