CN101506208A - 作为激酶抑制剂的吡咯并异喹啉类 - Google Patents

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L·雷韦斯
A·施拉普巴赫
R·韦尔克利
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Novartis AG
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Abstract

式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯，其中基团R1、R2、R3、R7和X如说明书中所定义。

Description

作为激酶抑制剂的吡咯并异喹啉类
本发明涉及作为促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2(MK2或MAPKAP激酶-2)的抑制剂的新芳香化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或药学上可接受且可裂解的酯或酸加成盐：
Figure A200780031015D00121
其中
R1选自：卤素、氰基、羟基、巯基、任选取代的(芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6链烯基、单环杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C2-C6链烯基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C2-C6链烯基、杂环烷基氨基、杂环烷基氧基、氨基)，
其中R1上的任选取代基选自卤素、氰基、羟基、巯基、磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基、单环杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、羧基、羰基C1-C7烷基，在适当时，其各自可以被下列基团任选取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C3-C7杂环烷基羰基；在适当时，其各自可以被下列基团任选取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C3-C7杂环烷基羰基；
X是O、S或NOH；
R2代表基团-C(A)(Q)-Y
其中Q是H或C1-C6烷基；
A是H或C1-C6烷基；
Y是氨基、氨基氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或肼，其在各自情况下可以被任选取代，
在Y上的任选取代基选自C1-C6烷基、卤素、羟基；
R3是-OH、-OR4或-NHR4，
其中R4是H或C1-C6烷基；
或者R2和R3连接在一起联合指基团-R2-R3-以形成5、6或7元环，联合基团-R2-R3-选自：
-(CH2)nNR5-、-CH2ONH-、-(CH2)n-、-CH＝N-NH-、-(CH2)n-NR6-NH-
其中R5选自H或任选取代的(C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C6烷基)；R5上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、三氟甲基、磺酰基、羟基；
且R6选自H或任选取代的C1-C6烷基、羰基、磺酰基；R6上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：C1-C6烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、羟基；
其中n是1、2或3；
且R7选自H和任选取代的C1-C6烷基，所述任选取代基选自氨基、羟基、卤素和羧基。
第二方面，本发明提供了式(II)化合物或者其药学上可接受的盐或药学上可接受且可裂解的酯或酸加成盐：
其中
R1选自：H、卤素、氰基、羟基、巯基、任选取代的(芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6链烯基、单环杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C2-C6链烯基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C2-C6链烯基、杂环烷基氨基、杂环烷基氧基、氨基)，
其中R1上的任选取代基选自卤素、氰基、羟基、巯基、磺酰基、氨基、芳基、单环杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、羧基，在适当时，其各自可以被下列基团任选取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基；
X是O、S或NOH；
R2代表基团-C(A)(Q)-Y
其中Q是H或C1-C6烷基；
A是H或C1-C6烷基；
Y是氨基、氨基氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或肼，其在各自情况下可以被任选取代，
在Y上的任选取代基选自C1-C6烷基、卤素、羟基；
R3是-OH、-OR4或-NHR4，
其中R4是H或C1-C6烷基；
或者R2和R3连接在一起联合指基团-R2-R3-以形成5、6或7元环，联合基团-R2-R3-选自：
-(CH2)nNR5-、-CH2ONH-、-(CH2)n-、-CH＝N-NH-、-(CH2)n-NH-NH-
其中R5选自H或任选取代的(C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C6烷基)；R5上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、三氟甲基、磺酰基、羟基；
且其中n是1、2或3。
在就式(I)和式(II)而言的本发明的优选实施方案中，R1是卤素或任选取代的(芳基、单环杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、芳基氧基、C1-C6烷基氨基)，R1上的任选取代基如前面所定义。
当R1含有杂芳基基团时，其优选为单环杂芳基基团。
优选地，R1上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、磺酰基、杂芳基，当可能时，其各自可以任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、磺酰基、氨基、芳基、杂芳基、C3-C6杂环烷基。
在一个更优选实施方案中，R1上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷氧基、磺酰基、三氟甲基、C3-C6杂环烷基。
在一个优选实施方案中，R1是芳基-C2-C6链烯基，更优选是芳基-乙烯基，更加优选为苯乙烯基。R1的另外的优选基团是苯基-C2-C6链烯基、更优选苯乙烯基，R1上的任选取代基如前面所定义。
优选地，R1是卤素、任选取代的(苯基、吡啶基或苯乙烯基)，R1上可适用的任选取代基如前面所定义。
或者优选地，R1是任选取代的(芳基或芳基-C1-C6链烯基)，R1上可适用的任选取代基如前面所定义。
更加优选地，R1是苯基、吡啶基或苯乙烯基基团，其各自可以是如前所述那样被任选取代的。
X优选是O或NOH；X更优选是O。
在本发明的一个优选实施方案中，R2代表基团-CH(Q)-Y，其中Q是H；且Y选自氨基、氨基氧基、C1-C6烷基氨基、肼，其在各自情况中可以任选被取代，在Y上的任选取代基选自C1-C6烷基、卤素、羟基。
更优选地，R2代表基团-CH(Q)-Y，其中Q是H；且Y选自氨基、甲基氨基、氨基氧基、甲氧基和肼基。
在本发明的一个优选实施方案中，R3是OH。或者优选地，R3是NH2。
在另一优选的实施方案中，R2和R3连接在一起联合指基团-R2-R3-以形成5、6或7元环，联合基团-R2-R3-选自：
-(CH2)nNR5-、-CH2ONH-、-(CH2)n-、-CH＝N-NH-、-(CH2)n-NR6-NH-
其中R5选自H或任选取代的(C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C6烷基)；R5上的任选取代基是一个或多个独立选自下列基团的基团：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、三氟甲基、磺酰基、羟基。
且R6选自H或任选取代的C1-C6烷基、羰基、磺酰基；R6上的任选取代基是一个或多个独立选自下列基团的基团：C1-C6烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、羟基。
且其中n是1、2或3。
更优选地，R5是H或任选取代的(芳基-C1-C6烷基或杂芳基-C1-C6烷基)，取代基如上所述。
更优选地，R5是H或任选取代的(芳基-甲基或杂芳基-甲基)，取代基如上所述。
更优选地，R5是H或任选取代的(苄基或吡啶基甲基)，取代基如上所述。
R7优选是H或甲基，更加优选是H。
为了避免产生疑问，下面所列的术语在本说明书和权利要求书中应理解为具有以下含义：
当涉及有机基团或化合物时，术语“低级”指具有多达7个并包括7个碳原子的化合物或基团，其可为支链或非支链的。
烷基基团可以是支链的、非支链的或环状的。C1-C6烷基例如代表：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
烷氧基基团可以是支链的或非支链的。C1-C6烷氧基例如代表：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。烷氧基包括环烷基氧基和环烷基-烷基氧基。
烯烃、链烯基或链烯氧基基团是支链的或非支链的，并包含2-7个碳原子、优选2-4个碳原子，并含有至少一个碳-碳双键。烯烃、链烯基或链烯氧基基团例如代表乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。
炔烃或炔基基团是支链的或非支链的，且包含2-7个碳原子、优选1-4个碳原子，且包含至少一个碳-碳叁键。低级炔烃或低级炔基或低级链烯基氧基例如代表乙炔基或丙炔基。
在本申请中，含氧取代基例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括它们的含硫类似物，例如烷硫基、烷基-烷硫基、链烯基硫基、链烯基-烷硫基、炔基硫基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤代或卤素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳环芳基或联芳基。
碳环芳基是含有6-18个环原子的芳香族环烃。它可以是单环、二环或三环的，例如萘基、苯基或被1、2或3个取代基单、二或三取代的苯基。
杂环芳基或杂芳基是含有5-18个环原子的芳香单环或二环烃，一个或多个所述环原子是选自O、N或S的杂原子。优选含有1-3个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthiophenyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并嘧唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，杂环芳基还包括此类被取代的基团。
环烷基代表含有3-12个环原子、优选3-6个环原子的环烃。环烷基例如代表：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选被取代。
杂环烷基代表单、二或三环烃，其可以是饱和的或不饱和的，并含有一个或多个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子。其优选含有3-18个环原子、更优选3-8个环原子。杂环烷基例如代表吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基。术语杂环烷基意指还包括桥联的杂环烷基基团，例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基或2，6-二氮杂-三环[3.3.1.1＊3，7＊]癸-1-基。
药学上可接受的盐包括与常规酸形成的酸加成盐，所述酸例如是：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或有机酸，例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还有氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团例如游离羧基基团的本发明化合物而言，药学上可接受的盐还代表金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，其是与氨或适当的有机胺形成的。
包含游离羟基基团的本发明的物质还可以以药学上接受的、生理可裂解的酯的形式存在，并且它们也包括在本发明的范围内。此类药学上可接受的酯类优选是前药酯衍生物，它们能够在生理条件下通过溶剂解或裂解转化为相应的包含游离羟基基团的本发明物质。适当的药学上可接受的前药酯类是衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的那些，优选的酯类衍生自任选取代的低级烷酸或芳基羧酸。
优选的(I)化合物是：
2-氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-氨基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-((E)-苯乙烯基)-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮肟
2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-((E)-苯乙烯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(4-氟-苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
8-氯-2-肼基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-8，11-二氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(4-甲氧基苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酰胺
2-甲基氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
8-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(4-羟基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
8-苄基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(2-氟-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲磺酰基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(2-三氟甲基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-氟-苯基氨基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
11-甲基-2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
11-甲基-2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
碘化1，1-二甲基-4-(2-{3-[(E)-2-(10-甲基-7-氧代-7，8，9，10-四氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酰基)-哌嗪-1-鎓
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮
2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮。
第二方面，本发明提供了用作药物的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐。
第三方面，本发明提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐在制备治疗自身免疫疾病或病症的药物中的用途。
第四方面，本发明提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐在治疗细胞因子介导的例如TNFα介导的和/或MK2相关的病症中的用途。
第五方面，本发明提供了治疗细胞因子介导的例如TNFα介导的和/或MK2相关的病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐给药至有此类治疗需要的患者。
第六方面，本发明提供了包含式(I)或(II)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
第七方面，本发明提供了制备游离或盐形式的式(I)或(II)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)对于其中R1直接通过C原子键合的式(I)或(II)化合物而言，在适当反应条件下，使式(V)化合物
Figure A200780031015D00241
其中Hal是卤素，例如Cl，且R2、R3和X如相应的式(I)中所定义，
与式R1-B化合物进行Suzuki或Stille偶联，
在式R1-B中，B代表Suzuki或Stille偶联试剂的适当基团，例如分别为硼酸或酯，或3-(1，1，1-三丁基锡烷基)-；
(b)对于其中R1直接通过N原子键合的式(I)或(II)化合物而言，在导致偶联的适当反应条件下，使式(V)化合物
Figure A200780031015D00242
其中Hal是卤素，例如Cl，且R2、R3和X如相应的式(I)或(II)中所定义，
与Buchwald偶联试剂式R1-H化合物进行Buchwald偶联，
在式R1-H中，H是包含在R1中的-NH2基团的部分。
在步骤(a)和(b)中，如果需要的话，可以在偶联反应前引入保护基团，并随后在偶联后将其除去。
游离形式的式(I)化合物可以通过常规方法转化为盐形式，反之亦然。
本发明化合物可以从反应混合物中回收，并通过常规方法纯化。异构体例如对映异构体可以通过常规方法获得，例如通过分步结晶或从相应的不对称取代的(例如光学活性的)起始原料不对称合成获得。
第八方面，本发明提供了组合产品，该组合产品包含权利要求1-7中任意一项的化合物以及一种或多种活性物质，所述活性物质选自：抗IL-1剂、抗细胞因子和抗细胞因子受体物质、B-细胞和T-细胞调节药物、缓解疾病的抗风湿剂(DMARD)、金盐、青霉胺、羟氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮质激素类、非甾体抗炎药(NSAID)、选择性COX-2抑制剂、调节免疫细胞迁移的物质、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子的调节剂，其用于同时、分别或依次给药。
本发明的物质可以通过以下描述的方法制备，其为非限制性的示例：
实验方法
缩写：
R(+)-BINAP          R-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc                 叔丁氧基羰基
CCl4                四氯化碳
CH2Cl2              二氯甲烷
Cu                  铜
Cs2CO3              碳酸铯
DIPEA               N，N-二异丙基乙胺
DMAP                4-二甲基氨基吡啶
DMF                 N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                二甲基亚砜
dppf                (二苯基膦基)二茂铁
EDC                 N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺
EtOAc               乙酸乙酯
EtOH                乙醇
H2O                 水
HCl浓               浓盐酸(37％水溶液)
HOBT                1-羟基苯并三唑
K2CO3               碳酸钾
MeOH                甲醇
Na                  钠
NaOH                氢氧化钠
Na2CO3              碳酸钠
NaHCO3              碳酸氢钠
Na2SO4              硫酸钠
NBS                 N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3                三乙胺
NH3                 氨
NH3浓               浓氨水(25％的水溶液)
NH2OH.HCl           羟胺盐酸盐
OAc                 乙酸酯
Pd                  钯
PPh3                三苯基膦
Rh                  铑
SiO2                二氧化硅
SOCl2               亚硫酰氯
TBME                叔丁基甲基醚
TBTU                O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐
TFA                 三氟乙酸
THF                 四氢呋喃
一般合成概述
在2位带有取代基R的类型6的9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮类由二-BOC-保护的类似物2通过Suzuki、Stille或Buchwald偶联反应获得。根据反应条件，所述偶联反应产生单-BOC-保护的类似物5或二-BOC-保护的类似物3。将3和5用HCl浓脱保护得到所需的产物6。所需的产物6还可以通过用未保护的类似物4进行Suzuki偶联反应获得(流程1)。2由1通过用二碳酸二叔丁酯处理得到。4由1通过用EDC/HOBt在DMF中处理得到(实施例4)。
流程1
化合物1由3-氯-异喹啉-5-基胺(US 2004/157849；流程2)经六步获得：通过用与之前在文献(J.Org.Chem.1980，45，2938)中描述的相似环化方法类似的方法将烯胺酮7氧化环化为吡咯并[2，3-f]异喹啉8。将BOC-保护的9用NBS溴化得到10，将其用NH3处理，并将11脱保护得到1。
流程2
Figure A200780031015D00281
将10中的Br原子通过与醇ROH反应转化为醚(流程3)。在Suzuki反应后，脱保护并将酸转化为酰胺，得到化合物12。将10用N-羟基氨基甲酸叔丁酯、肼基甲酸叔丁酯或肼类处理，然后进行Suzuki反应，得到13(X＝O，NR)。脱保护并环化产生14。或者，环化和Suzuki偶联的顺序可以互换。用胺R’NH2处理10，然后进行Suzuki反应，得到15，15一旦环化得到16。将15脱保护得到氨基酸22(实施例1)，其可以进一步修饰以得到酯或酰胺。
流程3
在2位带有取代基R”的9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮类似物21(流程4)由2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮20经Suzuki或Stille反应制得。20由肟19通过Beckmann重排制得。肟19由酮18制得，酮18用与之前文献(J.Org.Chem。1980，45，2938)中所述的相似环化类似的方法经烯胺酮17氧化环化制备。17可以由商业可得到的5-氨基异喹啉或由3-氯-异喹啉-5-基胺(US2004/157849)制备。
流程4
Figure A200780031015D00291
起始原料和中间体的合成：
(E)-3-(3-氯异喹啉-5-基氨基)-丁-2-烯酸叔丁酯
Figure A200780031015D00292
将3-氯异喹啉-5-基胺(US 2004/157849)(2.1g；11.8mmol)溶解在3-氧代丁酸叔丁酯(52ml)中，加入乙酸(4.2ml)并在50℃加热4h。将反应混合物蒸发，并将得到的晶体经色谱法(SiO2，己烷/丙酮85/15)纯化，得到标题产物，为淡黄色晶体。用冷己烷研磨后者，得到为接近无色晶体的标题产物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.49(s，9H)；1.88(s，3H)；4.78(s，1H)；7.68(m，2H)；7.76(s，1H)；8.03(bd，1H)；9.26(s，1H)；10.52(s，1H).
MS(m/z)ES+：(319(MH+).
8-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00301
在60℃，将Pd(OAc)2(97mg；0.43mmol)和Cu(OAc)2(780mg；3.9mmol)溶解在DMF(13ml)中，并加入至(E)-3-(3-氯异喹啉-5-基氨基)-丁-2-烯酸叔丁酯(691mg；2.17mmol)的DMF(3ml)溶液中。将反应混合物加热至120℃，加热10min，并蒸发至干。将残留物溶取在丙酮(20ml)中，加入己烷(80ml)，过滤并将滤液通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 2/8)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.61(s，9H)；2.74(s，3H)；7.78(d，1H)；8.20(d，1H)；8.32(s，1H)；9.12(s，1H)；12.76(bs，1H).
MS(m/z)ES+：317(MH+)；261(100).
8-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00302
将8-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(3g；9.44mmol)、二碳酸二叔丁酯(7.5g；34mmol)和DMAP(22mg；0.094mmol)溶解在二甘醇二甲醚(30ml)中，并加热至120℃，加热10min。加入第二份二碳酸二叔丁酯(7.5g；34mmol)并继续加热15min。加入第三份二碳酸二叔丁酯(7.5g；34mmol)并再继续加热15min。将反应混合物蒸发，并将残留物通过色谱法(SiO2，己烷/丙酮1/0至9:1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色柔软晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.63(s，9H)；1.70(s，9H)；2.86(s，3H)；7.91(s，1H)；8.02(d，1H)；8.32(d，1H)；9.25(s，1H).
MS(m/z)ES+：417(MH+，20)；361(100)；305(20).
2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00311
将8-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(3.78g；0.1mmol)的CCl4(25ml)溶液与NBS(1.78g；9.99mmol)和过氧化二苯甲酰(110mg；0.455mmol)混合，并回流2.5h。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 4:1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.67(s，9H)；1.75(s，9H)；5.36(s，2H)；8.00(s，1H)；8.10(d，1H)；8.37(d，1H)；9.31(s，1H).
MS(m/z)ES+：497(MH+；10)；495(8)；441(100)；439(70)；385(10)；383(8).
2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00312
将2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(200mg；0.4mmol)溶解在二氧六环(3ml)中，并与NH3浓(2ml)混合。将反应混合物在微波炉中、100℃下加热10min，并通过色谱法(SiO2；TBME/己烷 3/7)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.44(s，9H)；1.62(s，9H)；4.72(d，2H)；7.15(bs，1H)；7.81(d，1H)；8.23(d，1H)；8.66(s，1H)；9.13(s，1H)；12.69(bs，1H).
MS(m/z)ES+：432(MH+)；376(20).
2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00321
将2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(139mg；0.322mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(143mg；0.96mmol)、K2CO3(58mg；0.42mmol)和Pd(dppf)2Cl2(66mg；0.08mmol)混合在DMF/水(5ml/2ml)中，并在90℃加热1.5h。将反应混合物倒入盐水中，并用TBME萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷2/8)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.44(s，9H)；1.63(s，9H)；4.74(d，2H)；7.12(bs，1H)；7.30-7.45(m，4H)；7.65-7.85(m，4H)；8.17(d，1H)；8.48(s，1H)；9.25(s，1H)；12.69(bs，1H).
MS(m/z)ES+：500(MH+).
实施例1：2-氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲 酸盐酸盐
Figure A200780031015D00331
将2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(72mg；0.14mmol)溶解在HCl浓(2ml)中。在室温下3分钟后，将反应混合物蒸干，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.58(bd，2H)；7.40(m，1H)；7.48(m，3H)；7.71(m，2H)；7.87(d，1H)；8.00(d，1H)；8.35(d，1H)；8.50(bs，3H)；8.71(bs，1H)；9.55(s，1H)；14.12(bs，1H).
MS(m/z)ES+：344(MH+).
实施例2：2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并 [2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00332
将2-氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(50mg；0.13mmol)和HOBt(20mg；0.13mmol)混悬在DMF(10ml)中。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDC；41mg；0.26mmol)，并将得到的溶液置于室温过夜。将反应混合物溶取在CH2Cl2中，通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓93/7/0.4至90/10/0.4)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.54(s，2H)；7.32(m，1H)；7.42(m，3H)；7.71(bd，2H)；7.81(m，3H)；7.86(d，1H)；8.28(s，1H)；9.29(s，1H)；13.02(bs，1H).
MS(m/z)ES+：326(MH+).
实施例3：2-氨基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
将2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(90mg；0.21mmol)溶解在HCl浓(1ml)中，并在室温中保持2min。将反应混合物蒸发，并分离标题化合物得到淡黄色固体，其没有纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.55(bs，2H)；4.75(bs1H)；7.86(d，1H)；8.27(d，1H)；8.48(s，1H)；8.52(bs，2H)；9.19(s，1H)；13.90(s，1H).
MS(m/z)ES-：274(MH-).
实施例4：2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7- 酮
Figure A200780031015D00342
将2-氨基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(102mg；0.32mmol)和HOBt(50mg；0.32mmol)混悬在DMF(15ml)中，并与N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDC；101mg；0.655mmol)混合。将得到的溶液加热至55℃，加热15min。并在室温中放置过夜。将反应混合物蒸干，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓90/10/0.4至85/15/0.4)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.55(s，2H)；7.82(d，1H)；7.92(d，1H)；8.34(s，1H)；9.17(s，1H)；13.03(bs，1H).
MS(m/z)ES-：256(MH-).
实施例5：2-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉 -3-甲酸盐酸盐
2-叔丁氧基羰基-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
将2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(200mg；0.4mmol)、N-羟基氨基甲酸叔丁酯(538mg；4mmol)和K2CO3(47mg；3.2mmol)溶解在1，4-二氧六环(20ml)中，并回流15min。将反应混合物倒入盐水中，并用TBME萃取三次。将合并的有机相用2N NaOH洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将得到的棕色泡沫状物从TBME中结晶，得到标题化合物，为灰白色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.35(s，9H)；1.61(s，9H)；5.32(s，2H)；7.82(d，1H)；8.25(d，1H)；8.59(s，1H)；9.15(s，1H)；10.15(bs，1H)；13.00(bs，1H).
MS(m/z)ES+：448(MH+).
2-叔丁氧基羰基-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00352
将2-叔丁氧基羰基-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(60mg；0.13mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(40mg；0.27mmol)、K2CO3(28mg；0.21mmol)和Pd(dppf)2Cl2(27mg；0.03mmol)混合在DMF/水(2.5ml/1ml)中，并在90℃下加热4h。将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸干，并通过色谱法(SiO2，丙酮/己烷8/92)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.37(s，9H)；1.62(s，9H)；5.33(s，2H)；7.30-7.38(m，1H)；7.41-7.47(m，3H)；7.70(bd，2H)；7.76(d，1H)；7.79(d，IH)；8.21(d，1H)；8.52(s，1H)；9.26(s，1H)；10.17(bs，1H)；13.00(bs，1H).
MS(m/z)ES+：516(MH+).
2-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
Figure A200780031015D00361
将2-叔丁氧基羰基-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(25mg；0.048mmol)溶解在HCl浓(1ml)中，并在低于30℃下蒸干，得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS(m/z)ES+：360(MH+).
实施例6：2-((E)-苯乙烯基)-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a] 芴-7-酮
Figure A200780031015D00362
将2-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(20mg；0.04mmol)和HOBt(7.7mg；0.05mmol)混悬在DMF(2ml)中。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDC；16mg；0.1mmol)，并将得到溶液在室温下放置3.5h。将反应混合物溶取在CH2Cl2中，并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 3/7)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：5.30(s，2H)；7.33(m，1H)；7.43(m，3H)；7.72(bd，2H)；7.81(m，2H)；8.08(d，1H)；8.25(s，1H)；9.31(s，1H)；10.35(s，1H)；13.13(s，1H).
MS(m/z)ES+：342(MH+).
实施例7：2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮
3-(3-氯-异喹啉-5-基氨基)-环己-2-烯酮
Figure A200780031015D00371
将3-氯异喹啉-5-基胺(US 3930837)(200mg；1.1mmol)和1，3-环己烷二酮(151mg；1.3mmol)溶解在CH2Cl2/MeOH(6ml/0.5ml)中，蒸发至干，并将得到混合物在120℃加热20min。3-(3-氯-异喹啉-5-基氨基)-环己-2-烯酮不需进一步纯化直接用于下一步。
2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮
Figure A200780031015D00372
在60℃下，将Pd(OAc)2(50mg；0.22mmol)和Cu(OAc)2·H2O(400mg；2.2mmol)溶解在DMF(6ml)中，并加至3-(3-氯-异喹啉-5-基氨基)-环己-2-烯酮(350mg；2mmol)的DMF(2ml)溶液中。将反应混合物加热至120℃，加热25min。在氩气气氛下，冷却至室温，用CH2Cl2稀释，过滤，将滤液通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 3/7)纯化，得到标题化合物，为褐色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.19(m，2H)；2.52(m，2H)；3.10(m，2H)；7.82(d，1H)；8.24(d，1H)；8.33(s，1H)；9.15(s，1H)；12.92(bs，1H).
MS(m/z)ES+：271(MH+).
实施例8：2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮肟
Figure A200780031015D00381
将2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮(188mg；0.7mmol)、NH2OH.HCl(188mg；2.7mmol)和吡啶(188mg；2.4mmol)溶解在EtOH(15ml)中，并回流1.5h。将反应混合物蒸发至约6ml体积，并滴加加入水(8ml)。将得到的沉淀过滤，并干燥，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.97(m，2H)；2.74(bt，2H)；2.94(bt，2H)；7.69(d，1H)；8.19(d，1H)；8.29(s，1H)；9.09(s，1H)；10.47(s，1H)；12.42(bs，1H).
MS(m/z)ES+：286(MH+).
实施例9：2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00382
将2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮肟(200mg；0.7mmol)混悬在1，4-二氧六环(5ml)中，并加至多磷酸(6g)中。将反应混合物加热至110℃，加热20min。将反应混合物倒入水中，通过加入固体Na2CO3将pH调整到～11。产物从水相中沉淀，过滤，用丙酮洗涤，干燥，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
MS(m/z)ES+：286(MH+).
实施例10：2-((E)-苯乙烯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并 [2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00383
将2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮(20mg；0.07mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(40mg；0.27mmol)、NaOH2N(0.14ml；0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg；0.02mmol)、PPh3(33mg；0.126mmol)溶解在DMF(3ml)中，并加热至140℃，加热2h。将反应混合物蒸发，通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷7/3-8/2)纯化，得到黄色泡沫状物，其用TBME结晶，得到为浅黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.09(m，2H)；3.29(m，4H)；7.26-7.45(m，4H)；7.59(m，1H)；7.70-7.80(m，4H)；8.26(s，1H)；8.46(d，1H)；9.24(s，1H)；12.54(s，1H).
MS(m/z)ES+：354(MH+).
实施例11：2-(4-氟-苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并 [2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00391
将2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮(25mg；0.087mmol)、4-氟苯基硼酸(49mg；0.36mmol)、NaOH 2N(0.18ml；0.35mmol)、PPh3(41mg；0.16mmol)溶解在DMF(3ml)中，并与溶解在DMF(2ml)中的Pd(PPh3)2Cl2(18mg；0.026mmol)混合。将反应混合物加热至140℃，加热9h。将反应混合物蒸发，通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷7/3-8/2)纯化，得到黄色泡沫状物，将其用冷丙酮洗涤，得到为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.09(s，4H)；3.27(m，2H)；7.39(m，2H)；7.59(m，1H)；7.68(d，1H)；8.24(m，2H)；8.46(d，1H)；8.81(s，1H)；9.29(s，1H)；12.55(bs，1H).
MS(m/z)ES+：346(MH+).
实施例12：2-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸 盐
Figure A200780031015D00401
在室温下，将2-叔丁氧基羰基-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(43mg；0.096mmol)溶解在HCl浓中。两分钟后，将反应混合物蒸干，得到所需的化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：5.13(bs，2H)；5.64(s，2H)；7.84(d，1H)；8.29(d，1H)；8.81(s，1H)；9.81(s，1H)；11.14(bs，1H)；13.46(bs，1H).
MS(m/z)ES+：292(MH+；50)；259(100).
实施例13：2-氯-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00402
将2-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(31mg；0.094mmol))和HOBt.H2O(15mg；0.094mmol)混悬在DMF(2ml)中。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDC；29mg；0.19mmol)，并将得到的溶液在室温下放置1h，蒸发并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 3/7)纯化，得到标题化合物，为无色晶体。
IH-NMR(400MHz；DMSO-d6)：5.31(s，2H)；7.87(d，1H)；8.11(d，1H)；8.34(s，1H)；9.18(s，1H)；10.40(s，1H)；13.11(bs，1H).
MS(m/z)ES+：274(MH+).
实施例14：8-氯-2-肼基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-(N′-叔丁氧基羰基-肼基甲基)-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00411
在搅拌下，将2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(200mg；0.4mmol)的EtOH(8ml)溶液滴加到H2NNH2·H2O(1ml；20mmol)的EtOH(20ml)溶液中。持续搅拌15min，将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.40(s，9H)；1.61(s，9H)；4.77(bs，2H)；5.07(s，2H)；7.82(d，1H)；8.23(d，1H)；8.65(s，1H)；9.14(s，1H；12.26(bs，1H).
MS(m/z)ES+：447(MH+).
8-氯-2-肼基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
Figure A200780031015D00412
将2-(N′-叔丁氧基羰基-肼基甲基)-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(180mg；0.4mmol)溶解在HCl浓(1ml)中，在室温放置1-2min，然后蒸发至干。将得到的固体用MeOH洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.73(bs，3H)；4.65(s，2H)；7.82(d，1H)；8.27(d，1H)；8.64(s，1H)；9.15(s，1H)；13.40(s，1H).
MS(m/z)ES-：289(MH-).
实施例15和16：2-氯-8，11-二氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮和2- 氯-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00421
将8-氯-2-肼基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(94mg；0.28mmol)、HOBt(44mg；0.28mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺(EDC；89mg；0.57mmol)溶解在DMF(10ml)中，并搅拌过夜。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90/10/0.6)纯化，得到标题化合物B和化合物A，化合物B为无色晶体。
化合物A.1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.97(d，1H)；8.37(d，1H)；8.55(s，2H)；9.30(s，1H)；12.78(s，1H)；13.45(bs，1H).
MS(m/z)ES-：269(MH-).
化合物B.1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.19(d，2H)；5.68(bt，1H)；7.78(d，1H)；8.13(d，1H)；8.31(s，1H)；8.55(s，1H)；9.15(s，1H)；12.80(bs，1H).
MS(m/z)ES-：271(MH-).
实施例17：2-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂- 苯并[a]芴-7-酮
8-氯-2-(N-甲基-肼基甲基)-苯并[g]吲哚-1，3-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00422
将2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(200mg；0.4mmol)、甲基肼(46.5mg；1mmol)和NaHCO3(51mg；0.6mmol)溶解在1，4-二氧六环(5ml)中，并回流3小时。将反应混合物倒入NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸干溶剂后，将标题化合物通过反相HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.32(s，9H)，1.64(s，9H)，2.77(s，3H)，4.45(s，2H)，7.81(d，IH)，8.26(d，1H)，8.41(s，1H)，9.18(s，1H).
MS(m/z)ES+：461(MH+)
2-氯-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00431
在室温下，将8-氯-2-(N-甲基-肼基甲基)-苯并[g]吲哚-1，3-二甲酸二-叔丁酯(248mg，0.5mmol)在4N HCl的1，4-二氧六环(3ml)溶液中搅拌5小时。将反应混合物蒸发，并再次溶解在DMF(2.5ml)中。加入三乙胺(0.15ml，1.6mmol)、HOBt(80mg，0.6mmol)和EDCI(113mg，0.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取。蒸干溶剂后得到的粗产物不需要进一步纯化直接用于下一步。
MS(m/z)ES+：287(MH+)
2-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00432
根据实施例74中所述的方法，通过2-氯-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮和4-甲氧基苯基硼酸反应制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.62(s，3H)，3.85(s，3H)，4.40(s，2H)，7.13(d，2H)，7.77(d，1H)，8.08(d，1H)，8.17(d，2H)，8.75(s，1H)，8.79(s，1H)，9.33(s，1H)，12.9(bs，1H).
MS(m/z)ES+：359(MH+)
实施例18：2-(4-甲氧基苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并 [2，1-a]薁-7-酮
将2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮(25mg；0.087mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(53mg；0.35mmol)、NaOH 2N(0.18ml；0.35mmol)、PPh3(41mg；0.16mmol)溶解在DMF(3ml)中，并与溶解在DMF(2ml)中的Pd(PPh3)2Cl2(18mg；0.026mmol)混合。将反应混合物加热至140℃，加热2.5h。将反应混合物蒸发，通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 8/2)纯化，得到黄色泡沫状物，将其用TBME研磨并从丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.09(s，4H)；3.27(m，2H)；3.85(s，3H)；7.12(m，2H)；7.58(bs，1H)；7.65(d，1H)；8.15(m，2H)；8.42(d，1H)；8.73(s，1H)；9.26(s，1H)；12.51(bs，1H).
MS(m/z)ES+：358(MH+).
实施例19：2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3- 甲酰胺
8-氯-2-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00451
将2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(300mg；0.607mmol)加入到Na(42mg；1.8mmol)的MeOH(3ml)溶液中，并回流70min。将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 85/15)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.61(s，9H)；3.46(s，3H)；4.99(s，2H)；7.80(d，1H)；8.23(d，1H)；8.69(s，1H)；9.13(s，1H)；12.92(bs，1H).
MS(m/z)ES+：347(MH+).
2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00452
将8-氯-2-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(61mg；0.176mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(40mg；0.26mmol)、K2CO3(30mg；0.22mmol)、Pd(dppf)2Cl2(36mg；0.044mmol)溶解在DMF(2ml)/水(0.75ml)中，并加热至90℃，加热1.5h。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；己烷/EtOAc 3/1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.62(s，9H)；3.47(s，3H)；5.01(s，2H)；7.32(m，3H)；7.43(m，2H)；7.69(bd，2H)；7.77(m，1H)；8.20(d，1H)；8.63(s，1H)；9.25(s，1H)；12.92(bs，1H).
MS(m/z)ES+：415(MH+).
2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酰胺
Figure A200780031015D00461
在室温下，将2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(41mg；0.099mmol)用HCl浓(1ml)处理2min，用EtOH稀释，并蒸发至干。将晶体残留物混悬在甲苯(2ml)中，加入SOCl2(2ml)，并回流15min。将反应混合物蒸干，溶取在CH2Cl2中，在冰浴中冷却，并用NH3-气体处理2min。将反应混合物溶取在2N Na2CO3中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓98/2/0.5)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.41(s，3H)；4.92(s，2H)；7.25(bs，2H)；7.30-7.47(m，4H)；7.71(bd，3H)；7.78(d，1H)；8.13(d，1H)；8.50(s，1H)；9.26(s，1H)；12.80(bs，1H).
MS(m/z)ES+：358(MH+).
实施例20：2-甲基氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉 -3-甲酸盐酸盐
2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00462
在室温下，历时2min将MeNH2气体引入到2-溴甲基-8-氯-吡咯并[2，3-f]异喹啉-1，3-二甲酸二-叔丁酯(350mg；0.709mmol)的二氧六环(2ml)溶液中。搅拌5min后，将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 4:1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.37(s，9H)；1.62(s，9H)；2.93(bs，3H)；4.96(s，2H)；7.81(d，1H)；8.24(d，1H)；8.71(s，1H)；9.13(s，1H)；12.48(bs，1H).
MS(m/z)ES+：446(MH+).
2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00471
将2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(220mg；0.493mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(109mg；0.74mmol)、K2CO3(85mg；0.616mmol)、Pd(dppf)2Cl2(100mg；0.123mmol)溶解在DMF(4ml)/水(1.6ml)中，并加热至和90℃，加热1.5h。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮4/1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.41(s，9H)；1.63(s，9H)；2.88(bs，3H)；4.98(s，2H)；7.09(d，1H)；7.30-7.55(m，4H)；7.70(m，2H)；7.79(d，1H)；8.18(d，1H)；8.54(s，1H)；9.25(s，1H)；12.55(bs，1H).
MS(m/z)ES+：514(MH+).
2-甲基氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
Figure A200780031015D00481
在室温下，将2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸叔丁酯(215mg；0.419mmol)用HCl浓(3ml)处理5min。将反应混合物用甲苯多次稀释并反复蒸干，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.69(s，3H)；4.69(s，2H)；7.26-7.51(m，5H)；7.70(d，2H)；7.89(d，1H)；8.00(d，1H)；8.35(d，1H)；8.80(bs，1H)；9.55(s，1H)；13.19(bs，1H)；14.32(bs，1H).
MS(m/z)ES+：358(MH+).
实施例21：8-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环 戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00482
将2-甲基氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐(40mg；0.102mmol)混悬在甲苯(2ml)中，并与SOCl2(1.5ml)回流20min。将反应混合物蒸发，将固体残留物混悬在CH2Cl2(3ml)中，在冰浴中冷却，并将NH3气体引入到混合物中(2min)。在室温搅拌5min后，将反应混合物倒入2N Na2CO3中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并且通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓95/5/1)纯化，得到标题化合物，为褐色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.07(s，3H)；4.63(s，2H)；7.32(bt，1H)；7.30-7.45(m，3H)；7.70-7.85(m，4H)；7.88(d，1H)；8.26(s，1H)；9.29(s，1H).
MS(m/z)ES+：340(MH+).
实施例22：2-(4-羟基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并 [2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00491
将2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮(实施例4；20mg；0.078mmol)、4-羟基苯基硼酸(43mg；0.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(32mg；0.04mmol)、K2CO3(43mg；0.3mmol)的DMF/水(3ml/1.2ml)加热至100℃，加热2h。将反应混合物通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓80/20/1.4至85/15/1.4)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：4.55(s，(2H)；6.94(d，2H)；7.75-7.83(m，3H)；8.04(d，2H)；8.73(s，IH)；9.30(s，1H)；9.70(s，IH)；12.94(s，1H).
MS(m/z)ES+：316(MH+).
2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00492
将2-氨基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸二盐酸盐(实施例3)(170mg；0.488mmol)混悬在CH2Cl2/NEt3(12ml/2ml)中，并在室温下用二碳酸二叔丁酯(1.7g；7.8mmol)处理过夜。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 2/8)纯化，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.54(s，9H)；1.71(s，9H)；5.03(s，2H)；8.04(d，1H)；8.15(d，1H)；8.86(s，1H)；9.30(s，1H).
MS(m/z)ES+：458(MH+；100)；402(80)；346(40).
实施例23：2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮 杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00501
将2-[(E)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(Oronix Nr.15-7003；59mg；0.27mmol)、2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(80mg；0.175mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg)、2N Na2CO3(0.4ml)溶解在1-丙醇(1.3ml)中，并在微波炉中150℃下处理15min。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，并得到产物，为黑色油状物，其通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95/5/0.5)纯化，得到目标化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.82(s，3H)；4.55(s，2H)；7.02(d，2H)；7.30(d，1H)；7.67(d，2H)；7.75-7.80(m，3H)；7.88(d，1H)；8.24(s，1H)；9.28(s，IH)；13.00(bs，1H).
MS(m/z)ES+：356(MH+).
实施例24：2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢 -8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00502
将4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(见实施例35)(45mg；0.137mmol)、2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(52mg；0.114mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg)、2N Na2CO3(0.3ml)溶解在1-丙醇(0.9ml)中，并在微波炉中、150℃下处理15min。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到产物，为黑色油状物，其通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 90/10/1)纯化，得到目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.40(m，4H)；3.51(s，2H)；3.61(m，4H)；4.56(s，2H)；7.38-7.42(m，3H)；7.68(d，2H)；7.75-7.82(m，3H)；7.88(d，1H)；8.29(s，1H)；9.30(s，1H)；13.01(bs，1H).
MS(m/z)ES+：425(MH+).
实施例25：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10-二氢 -8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00511
将4-(2-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-吗啉(WO 2004058762)(52mg；0.151mmol)，)、2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(53mg；0.116mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg)、2N Na2CO3(0.25ml)溶解在1-丙醇(0.8ml)中，并在微波炉中150℃下处理15min。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到为黑色油状物的产物，将其通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95/5/0.5)纯化得到目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.50(m，4H)；2.67(m，2H)；2.80(m，2H)；3.60(m，4H)；4.50(s，2H)；7.20(bd，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.50(d，1H)；7.60(s，1H)；7.75-7.84(m，3H)；7.90(d，1H)；8.30(s，1H)；9.30(s，1H)；13.0(s，1H).
MS(m/z)ES+：439(MH+).
实施例26：8-苄基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环 戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00521
将2-(苄基氨基-甲基)-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸(用类似于实施例25的方法制备)(80mg；1.58mmol)在甲苯/SOCl2(2ml/0.5ml)中回流5分钟。将反应混合物蒸发，溶解在CH2Cl2/NEt3(6ml/0.4ml)，室温放置10分钟，蒸干并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷3/7至4/6)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.54(s，2H)；4.71(s，2H)；7.25-7.45(m，9H)；7.70(m，3H)；7.79(d，1H)；7.90(d，1H)；8.29(s，1H)；9.29(s，1H)；13.04(bs，1H).
MS(m/z)ES+：416(MH+).
实施例27：2-(3-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯 并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲氧基-苯基)-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00531
将2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(30mg；0.0.06mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(40mg；0.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(27mg；0.03mmol)、K2CO3(36mg；0.26mmol)的DMF/水(3ml/1.2ml)在100℃下加热4h。加入溶解在1，4-二氧六环(4ml)中的二碳酸二叔丁酯(200mg；1mmol)和DMAP(4mg)，并将反应混合物回流5分钟。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；EtOAc/己烷 3/7)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55(s，9H)；1.71(s，9H)；3.87(s，3H)；5.05(s，2H)；7.03(bd，1H)；7.47(t，1H)；7.76(bs，2H)；8.01(d，1H)；8.13(d，1H)；9.25(s，1H)；9.48(s，1H).
MS(m/z)ES+：+).530(MH+).
2-(3-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
在室温下，将2-(3-甲氧基-苯基)-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(10mg；0.019mmol)用TFA(1ml)处理45分钟。蒸干TFA并将残留物溶取在水中，用NH3浓碱化，将得到的固体过滤并用TBME洗涤，得到标题化合物，为淡黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.89(s，3H)；4.57(s，2H)；7.05(dd，1H)；7.48(dd，1H)；7.79-7.83(m，4H)；7.91(d，1H)；8.91(s，1H)；9.39(s，1H)；13.02(bs，1H).
MS(m/z)ES+：330(MH+).
实施例28：2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂- 并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00541
将2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(30mg；0.06mmol)和3-(甲氧基丙氧基)-苯基硼酸(WO2005077932；55mg；0.26mmol)用类似于实施例27的方法处理，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55(s，9H)；1.71(s，9H)；2.02(m，2H)；3.27(s，3H)；3.52(t，2H)；4.14(t，2H)；5.04(s，2H)；7.02(bd，1H)；7.45(t，1H)；7.75(bs，2H)；8.00(d，1H)；8.12(d，1H)；9.24(s，1H)；9.47(s，1H).
MS(m/z)ES+：588(MH+).
2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00542
将2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(19mg；0.03mmol)用HCl浓(1ml)处理5min。将反应混合物蒸发，并将残留物溶取在MeOH/NH3浓中。将混合物再次蒸干得到固体，将其用甲醇提取得到标题化合物。所需的化合物以黄色晶体形式获得。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.04(m，2H)；3.28(s，3H)；3.54(t，2H)；4.17(t，2H)；4.61(s，2H)；7.13(bd，1H)；7.53(t，1H)；7.75(bs，2H)；7.93(bd，2H)；8.04(bd，1H)；9.08(s，1H)；9.56(s，1H)；13.34(bs，1H).
MS(m/z)ES+：388(MH+).
实施例29：2-吡啶-3-基-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并 [2，1-a]萘-7-酮
2-吡啶-3-基-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00551
将2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(30mg；0.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(23mg；0.032mmol)、3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶(145mg；0.39mmol)的DMF/二甲苯(0.5ml/0.5ml)加热至140℃，加热1h。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷3/7至6/4)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55(s，9H)；5.02(s，2H)；7.61(m，1H)；7.91(d，1H)；7.96(d，1H)；8.51(bd，1H)；8.64(bd，1H)；8.99(s，1H)；9.38(s，1H)；9.46(s，1H)；13.23(s，1H).
MS(m/z)ES+：400(MH+).
2-吡啶-3-基-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00561
在室温下，将2-吡啶-3-基-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯(13mg；0.03mmol)用HCl浓(1ml)处理5分钟，然后蒸干。将固体溶取在水(0.5ml)中，并用NH3浓碱化，并再次蒸干。将得到的固体用水(2×1ml)洗涤，然后用CH2Cl2(1ml)洗涤，得到目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.55(s，2H)；7.30(bs，1H)；7.52-7.58(m，2H)；7.81(d，1H)；7.97(d，1H)；8.55(bd，1H)；8.64(bd，1H)；8.90(s，1H)；9.41(s，1H)；12.66(bs，1H).
MS(m/z)ES+：301(MH+).
实施例30：2-(4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯 并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00562
将2-氯-9，10-二二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮(实施例4；20mg；0.078mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(24mg；0.15mmol)、Pd(dppf)2Cl2(32mg；0.04mmol)、K2CO3(32mg；0.22mmol)的DMF/水(2ml/0.8ml)加热至100℃，加热3.5h。将反应混合物通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90/10/1.4至85/15/1.4)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.86(s，3H)；4.58(s，2H)；7.17(d，2H)；7.85(m，2H)；7.91(d，1H)；8.13(d，2H)；8.87(s，1H)；9.41(s，1H)；13.12(bs，1H).
MS(m/z)ES+：330(MH+)
实施例31：2-(2-氟-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并 [2，1-a]萘-7-酮
2-(2-氟-苯基)-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00571
将2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(30mg；0.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg；0.033mmol)、PPh3(17mg；0.06mmol)、Cs2CO3(86mg；0.26mmol)、2-氟苯基硼酸(37mg；0.26mmol)溶解在DMF/水(3ml/1.2ml)中，并在微波炉内在120℃下加热。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；EtOAc/己烷4/6至1/1)纯化，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55(s，9H)；4.98(s，2H)；7.35-7.45(m，2H)；7.50(m，1H)；7.90(d，1H)；7.97(d，1H)；8.13(dt，1H)；8.76(s，1H)；9.45(s，1H)；13.20(bs，1H).
MS(m/z)ES+：418(MH+).
2-(2-氟-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00572
将2-(2-氟-苯基)-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯(7mg；0.076mmol)溶解在HCl浓(1ml)中，并在室温下搅拌10min。将得到的混悬液蒸干，溶取在MeOH中，用NH3浓碱化并蒸干。将得到的固体用水研磨并干燥，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.57(s，2H)；7.35-7.45(m，2H)；7.48-7.53(m，1H)；7.81(m，2H)；7.94(d，1H)；8.11(t，1H)；8.73(s，1H)；9.42(s，1H)；13.12(bs，1H).
MS(m/z)ES+：318(MH+).
实施例32：2-(3-甲磺酰基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二 烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲磺酰基-苯基)-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯
Figure A200780031015D00581
将2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(30mg；0.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg；0.033mmol)、PPh3(17mg；0.06mmol)、Cs2CO3(86mg；0.26mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(52mg；0.26mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(4mg)溶解在DMF/水(3ml/1.2ml)中，并在微波炉中在120℃加热45分钟。将反应混合物与二碳酸二叔丁酯(200mg；0.4mmol)和DMAP(4mg)在1，4-二氧六环中混合，并回流5分钟。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；EtOAc/己烷4/6至1/1)纯化，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.55(s，9H)；1.71(s，9H)；3.26(s，3H)；5.06(s，2H)；7.85(t，1H)；7.99(d，1H)；8.05(d，1H)；8.17(d，1H)；8.48(d，1H)；8.74(s，1H)；9.34(s，1H)；9.54(s，1H).
MS(m/z)ES+：578(MH+).
2-(3-甲磺酰基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00591
在室温下，将2-(3-甲磺酰基-苯基)-7-氧代-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯(22mg；0.04mmol)用HCl浓处理10min。将反应混合物蒸发，溶取在MeOH/NH3浓中，并再次蒸干。将得到的固体用水洗涤，并随后用CH2Cl2洗涤，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.31(s，3H)；4.58(s，2H)；7.83-7.87(m，3H)；9.95(d，1H)；8.03(d，1H)；8.56(d，1H)；8.75(s，1H)；9.04(s，1H)；9.43(s，1H)；13.13(s，1H).
MS(m/z)ES+：378(MH+).
实施例33：2-(2-三氟甲基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二 烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00592
将在DMF/水(3ml/1.2ml)中的2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮(实施例4；20mg；0.078mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(59mg；0.3mmol)、PPh3(20mg；0.078mmol)、Pd(dppf)2Cl2(32mg；0.04mmol)、K2CO3(43mg；0.3mmol)加热至100℃，加热2.5h。将反应混合物通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 94/6)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：4.55(s，2H)；7.65-8.10(m，7H)；8.36(s，1H)；9.38(s，1H)；13.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：368(MH+).
实施例34：2-(3-氟-苯基氨基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯 并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-氟-苯基氨基)-7-氧代-7，9-二二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯
Figure A200780031015D00601
将2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮(实施例4；30mg；0.066mmol)、3-氟苯胺(600mg；5.4mmol)、R(+)-BINAP(7.5mg；0.012mmol)、Cs2CO3(85mg；0.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(26mg；0.03mmol)、PPh3(18mg；0.07mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(4mg)溶解在DMF(7ml)中，并在微波炉中在160℃下加热1h。将反应混合物通过色谱法(SiO2；EtOAc/己烷(1/1)纯化，得到标题化合物，为褐色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：1.57(s，9H)；4.96(s，2H)；6.72(m，1H)；7.32(m，2H)；7.51(bd，1H)；7.60-7.74(m，3H)；9.08(s，1H)；9.37(s，1H)；13.15(bs，1H).
MS(m/z)ES-：431(MH-).
2-(3-氟-苯基氨基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00602
将2-(3-氟-苯基氨基)-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8-甲酸叔丁酯(88mg；0.2mmol)混悬在HCl浓(2ml)中，并搅拌10分钟。将反应混合物蒸发，并溶取在MeOH/NH3浓(2ml/1ml)中，然后再次蒸干。将得到的固体用水洗涤，随后用CH2Cl2洗涤，得到标题化合物，为微带颜色的固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：4.52(s，2H)；6.70(m，1H)；7.33(m，2H)；7.51(bd，1H)；7.66(s，2H)；7.70(s，1H)；7.76(s，1H)；9.04(s，1H)；9.32(s，1H)；12.77(bs，1H).
MS(m/z)ES+：333(MH+).
实施例35：2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢 -8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉
Figure A200780031015D00611
将4-乙炔基苯甲醛(1.30g，10.0mmol)溶解在50ml甲醇/乙酸(93/7)中，然后加入0.96g(11.0mmol)吗啉，然后加入0.80g(10.0mmol)氰基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌20小时。然后加入5ml 2N盐酸，并在室温下搅拌20分钟。将溶液用40％ NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇/氨：9/1/0.1)纯化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)：2.32(t，4H)，3.45(s，2H)，3.55(t，4H)，4.12(s，1H)，7.29(d，2H)，7.40(d，2H).
MS(ESI+)m/z：202[MH]+
4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉
Figure A200780031015D00612
将4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉(3.0g，14.9mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，并加入5.85g，(45.7mmol)4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。通过引入氩气气流使溶液脱气。加入Rh(PPh3)3Cl(140mg，0.15mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相经Na2SO4干燥，并蒸干溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯3/1)纯化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)：1.24(s，12H)，2.30-2.35(m，4H)，3.45(s，2H)，3.52-5.59(m，4H)，6.09(d，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.50(d，2H).
MS(ESI+)m/z：330[MH]+
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00621
将4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(59.9mg，0.18mmol)和2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮(40.0mg，0.14mmol)溶解在1ml正丙醇和0.3ml2N碳酸钠溶液中。通过引入氩气气流使溶液脱气。加入Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.015mmol)，并将混合物在微波炉中加热至150℃，加热15分钟。蒸干溶剂后，将粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇/氨：95/5/0.5至85/15/1.5)纯化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)：2.00-2.10(m，2H)，2.30-2.41(m，4H)，3.20-3.31.(m，4H)，3.49(s，2H)，3.52-3.62(m，4H)，7.34-7.40(m，3H)，7.52-7.68(m，3H)，7.76(d，1H)，8.23(s，1H)，8.44(d，1H)，9.21(s，1H)，12.51(brs，1NH).
MS(ESI+)m/z：453[MH]+
实施例36：2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并 [2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00631
将2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮(156mg；0.54mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(192mg；0.27mmol)、3-(1，1，1-三丁基锡烷基)吡啶(1.2g；3.2mmol)的DMF/二甲苯(3ml/3ml)溶液加热至130℃，加热5h。将反应混合物蒸发，并通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷8/2至1/0)纯化，得到标题化合物和起始原料的混合物(～6:1)。将标题化合物通过用2NHCl/1-BuOH酸性萃取从起始原料中分离出来。用Na2CO3将酸性水相碱化后，将水相用1-BuOH萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将固体残留物用水、CH2Cl2和TBME洗涤，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6：2.12(m，2H)；3.30(m，4H)；7.60(m，2H)；7.73(d，1H)；8.52(d，2H)；8.65(d，1H)；8.93(s，1H)；9.37(s，1H)；9.39(s，1H)；12.53(bs，1H).
MS(m/z)ES+：329(MH+).
3-(3-氯-异喹啉-5-基氨基)-环戊-2-烯酮
Figure A200780031015D00632
将5-氨基异喹啉(4g；22.47mmol)和1，3-环戊烷二酮(3g；30.6mmol)溶解在MeOH(100ml)中，并蒸干。将残留物加热融化，并加热至120℃，加热20分钟。晶体残留物不需要进一步纯化直接用于下一步。
2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮
Figure A200780031015D00641
将3-(3-氯-异喹啉-5-基氨基)-环戊-2-烯酮(6.1g；23.6mmol)、Pd(OAc)2(1.4g；6.5mmol)、Cu(OAc)2(14.4g；72.3mmol)的DMF(300ml)加热至120℃，加热45分钟。将反应混合物过滤，用丙酮(2.5l)稀释，并通过SiO2短柱。蒸干得到棕绿色残留物，将其混悬在CH2Cl2/MeOH(9:1)中，并用2N HCl洗涤数次。将棕色固体用水洗涤数次，并将其干燥，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.50(s，2H)；3.22(s，2H)；7.85(d，1H)；7.93(d，1H)；8.33(s，1H)；9.18(s，1H)；13.07(s，1H).
MS(m/z)ES+：258(MH+)
2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮肟
Figure A200780031015D00642
将2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮(2.2g；8.6mmol)、H2NOH.HCl2.2g；31.4mmol)和吡啶(2.2g；27.8mmol)溶解在乙醇(300ml)中，并回流3小时。将反应混合物过滤，并蒸发至50ml体积。结晶该目标化合物，其为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.26(bs，4H)；7.79(d，1H)；8.24(d，1H)；8.37(s，1H)；9.15(s，1H)；11.12(bs，1H)；13.20(bs，1H).
MS(m/z)ES+：273(MH+)
实施例37：2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
将在多磷酸(60g)中的2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮肟(1.56g；5.75mmol)加热至130℃，加热75分钟。将反应混合物冷却，与冰(200g)混合，并倒入含有Na2CO3(78g)的水(200ml)中。将微细的混悬物过滤，并溶解在甲醇(～300ml)中，并再次过滤。将有机相蒸干，得到标题化合物，为褐色晶体
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.11(t，2H)；3.53(t，2H)；7.25(s，1H)；7.76(d，1H)；8.18(d，1H)；8.30(s，1H)；9.12(s，1H)；12.77(s，1H).
MS(m/z)ES+：273(MH+)
实施例38：2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯 基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00652
采用类似于实施例42的方法，使2-甲基-1-[4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯氧基]丙-2-醇(WO 2007039285)反应。将反应混合物蒸发，用CH2Cl2洗涤，并从CH2Cl2/MeOH中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(s，6H)；3.13(t，2H)；3.78(s，2H)；3.55(m，2H)；4.66(s，1H)；7.01(d，2H)；7.20(bs，IH)；7.28(d，1H)；7.64(d，2H)；7.73(d，1H)；7.77(s，1H)；8.10(s，1H)；8.17(s，1H)；9.23(s，1H)；12.76(bs，1H).
MS(m/z)ES+：428(MH+).
实施例39：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11- 三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00661
采用类似于实施例35的方法，使4-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-吗啉(250mg；0.8mmol)(WO2004058762)与2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(100mg；0.37mmol)反应，并通过制备HPLC-色谱法(Gilson；X-Terra柱；乙腈/水4:6至1:0)纯化。从乙醇中重结晶后，得到标题化合物(包含～20％的顺式异构体)，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.11(t，2H)；3.19(bt，4H)；3.54(bt，2H)；3.77(bt，4H)；6.94(d，1H)；7.19(d，1H)；7.26-7.29(m，2H)；7.40(d，1H)；7.60(bt，1H)；7.65(d，1H)；7.72(d，1H)；8.26(s，1H)；8.45(d，1H)；9.23(s，1H)；12.51(s，1H).
MS(m/z)ES+：425(MH+).
实施例40：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10- 三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00662
用类似于实施例25的方法完成反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 95:5:1>93:7:1.5)纯化，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.21(m，4H)；3.79)m，4H)；4.55(s，2H)；6.94(bd，1H)；7.20(d，1H)；7.27(m，2H)；7.42(d，1H)；7.79(m，3H)；7.87(d，1H)；8.29(s，1H)；9.29(s，1H)；12.98(bs，1H).
MS(m/z)ES+：411(MH+).
实施例41：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢 -8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
用类似于实施例35的方法完成反应。通过色谱法(SiO2；乙酸乙酯/MeOH/NH3浓 95:5:1)纯化，并从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体(42mg；28％)。在DMSO-溶液中，在2小时内双键异构化为顺/反混合物45:55。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.10(bt，2H)；3.21(bt，4H)；3.28(bt，4H)；3.79(t，4H)；6.94(d，1H)；7.19(d，1H)；7.26-7.29(m，2H)；7.40(d，1H)；7.60(bt，1H)；7.65(d，1H)；7.72(d，1H)；8.26(s，1H)；8.45(d，1H)；9.23(s，1H)；12.51(s，1H).
MS(m/z)ES+：439(MH+).
实施例42：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢 -8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00672
使4-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(WO 2004058762)和2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯以类似于实施例25那样反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 95:5:1>90:10:2)纯化，得到标题化合物，为橙色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.43(bs，4H)；3.55(s，2H)；3.62(bs，4H)；4.65(s，2H)；7.30(s，1H)；7.39(d，1H)；7.41(d，1H)；7.64(bs，2H)；7.80-7.88(m，4H)；8.31(s，1H)；9.31(s，1H)；13.05(bs，1H).
MS(m/z)ES+：425(MH+).
实施例43：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢 -3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
将2-氯-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(100mg；0.37mmol)、4-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(WO 2004058762)(250mg；0.76mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg；0.07mmol)、Pd(dppf)2Cl(20mg；0.0002mmol)、PPh3(80mg；0.3mmol)和2N Na2CO3(1.1ml；2.2mmol)的1-丙醇(4ml)溶液在150℃用微波处理20分钟。将反应混合物过滤，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，得到黄色固体，其从丙酮中重结晶后，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.42(bs，4H)；3.14(bt，2H)；3.54(bs，4H)；3.62(bs，4H)；7.22(s，1H)；7.30(d，1H)；7.38-7.42(m，2H)；7.63(bs，2H)；7.75(d，1H)；7.77(d，1H)；8.13(d，1H)；8.25(s，1H)；9.26(s，1H)；12.78(bs，1H).
MS(m/z)ES+：440(MH+).
实施例44：2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢 -8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
用类似于实施例43的方法完成反应。通过色谱法(SiO2；乙酸乙酯/MeOH/NH3浓 95:5:1)纯化，从MeOH中重结晶后，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.12(m，2H)；2.42(bs，2H)；3.29(bt，6H)；3.54(s，2H)；3.63(bt，4H)；7.30(d，1H)；7.39(d，1H)；7.41(s，1H)；7.59-7.63(m，3H)；7.70(d，1H)；7.75(d，1H)；8.28(s，1H)；8.45(d，1H)；9.24(s，1H)；12.52(s，1H).
MS(m/z)ES+：454(MH+).
实施例45：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四 氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00692
采用类似于实施例43的方法，使4-(2-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙基)-吗啉(WO 2004058762)反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，然后从CH2Cl2/丙酮中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.46(bs，2H)；2.51(bs，2H)；2.58(bt，2H)；2.80(bt，2H)；3.12(bt，2H)；3.54(bt，2H)；3.60(bs，4H)；7.2(m，2H)；7.32(t，1H)；7.41(d，1H)；7.53(d，1H)；7.57(s，1H)；7.71(s，1H)；7.78(d，1H)；8.11(d，1H)；8.22(s，1H)；9.25(s，1H)；12.76(s，1H).
MS(m/z)ES+：454(MH+).
实施例46：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12- 四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00701
用类似于实施例43的方法完成反应。通过色谱法(SiO2；乙酸乙酯/MeOH/NH3浓 95:5:0.5)纯化，从MeOH中重结晶后，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.07(bd，2H)；2.46(bs，2H)；2.51(bs，2H)；2.57(bt，2H)；2.80(bt，2H)；3.27(bt，4H)；3.60(bs，4H)；7.20(bd 1H)；7.32(d，1H)；7.39(d，1H)；7.55(d，1H)；7.56(m，2H)；7.64(d，1H)；7.72(d，1H)；8.25(s，1H)；8.46(d，1H)；9.22(s，1H)；12.50(s，1H).
MS(m/z)ES+：468(MH+).
1-吗啉-4-基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酮
Figure A200780031015D00711
将2-(3-溴-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮吗啉(WO 2004058762)(2.22g；7.81mmol)、乙炔基三甲基硅烷(10.8ml；78.1mmol)、CuBr(199mg；1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(274mg；0.39mmol)、PPh3(2.46g；9.37mmol)、三乙胺(18ml)和DMF(39ml)在150℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 85:15)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
2-(3-乙炔基-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A200780031015D00712
将溶解在EtOH/2N NaOH(20ml/20ml)中的1-吗啉-4-基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酮(2.1g；6.93mmol)加热至55℃，加热30分钟。将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 80:20)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.40-3.55(m，8H)；3.75(s，2H)；4.15(s，1H)；7.24(m，1H)；7.35(m，3H).
MS(m/z)ES+：230(MH+).
1-吗啉-4-基-2-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酮
Figure A200780031015D00721
在室温下，将溶解在CH2Cl2(35ml)中的2-(3-乙炔基-苯基)-1-吗啉-4-基-乙酮(906mg；3.9mmol)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷1.7ml；11.85mmol)和Rh[P(Ph)3]3Cl 70mg；0.075mmol)搅拌过夜。通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 70:30)纯化，得到标题化合物，为浅黄色树脂状物，其直接用于下一步。
实施例47：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10- 二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00722
用类似于实施例25的方法完成反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 95:5:1>80:20:4)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.55(m，8H)；3.80(s，2H)；4.56(s，2H)；7.21(d，1H)；7.36(m，1H)；7.38(d，1H)；7.58(m，1H)；7.77(m，3H)；7.88(d，1H)；8.31(s，1H)；9.30(s，1H)；13.03(bs，1H).
MS(m/z)ES+：453(MH+).
实施例48：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯 基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00731
用类似于实施例43的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 85:15:1.5)纯化，从MeOH中重结晶后，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.14(t，2H)；3.51(m，2H)；3.56(m，8H)；3.80(s，2H)；7.19(m，2H)；7.38(m，2H)；7.57(s，1H)；7.60(d，1H)；7.73(s，1H)；7.79(d，1H)；8.13(d，1H)；8.25(s，1H)；9.26(s，1H)；12.76(s，1H).
MS(m/z)ES+：468(MH+).
实施例49：2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯 基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00732
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95:5:0.5)纯化，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为黄棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.12(m，2H)；3.26(m，6H)；3.49-3.53(m，6H)；3.78(s，2H)；7.37(m，2H)；7.60(m，3H)；7.66(d，1H)；7.72(d，1H)；8.06(m，1H)；8.26(s，1H)；8.44(d，1H)；9.22(s，1H)；12.49(bs，1H).
MS(m/z)ES+：482(MH+).
2-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
在室温下，将(3-溴-苯基)-乙酸(4.5g；20.9mmol)、EDCI(6.25g；32.6mmol)、HOBt(3.32g；21.7mmol)、DIPEA(3.5ml；20.4mol)和N-甲基哌嗪的CH2Cl2(30ml)溶液搅拌1.5h。将反应混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 95:4)纯化，得到所需产物，为褐色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.15(s，3H)；2.25(t，4H)；3.45(m，4H)；3.72(s，2H)；7.20(m，2H)；7.41(m，2H).
MS(m/z)ES+：298(MH+).
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酮
Figure A200780031015D00742
用类似于制备上述1-吗啉-4-基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酮的方法制备该标题化合物，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓90:10:2>85:15:3)纯化，然后再次通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓96:4:0.4)纯化，得到标题化合物，为浅棕色树脂状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：0.23(s，9H)；2.15(s，3H)；2.22(m，4H)；3.45(m，4H)；3.70(s，2H)；7.22(m，1H)；7.30(m，3H).
MS(m/z)ES+：316(MH+).
2-(3-乙炔基-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A200780031015D00751
将1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-乙酮(1.9g；6.07mmol)的EtOH(20ml)和2N NaOH(20ml)混合物加热至50℃，加热30分钟。将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 93:7)纯化，得到标题化合物，为浅棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.17(s，3H)；2.24(m，4H)；3.47(m，4H)；3.73(s，2H)；4.17(s，1H)；7.27(m，1H)；7.33(m，3H).
MS(m/z)ES+：243(MH+).
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酮
Figure A200780031015D00752
在室温下，将溶解在CH2Cl2(50ml)中的2-(3-乙炔基-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(1.25g；5.16mmol)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷2.2ml；15.48mmol)和Rh[P(Ph)3]3Cl 70mg；0.075mmol)搅拌过夜。将反应混合物倒入25％ NH4Cl中并用TBME萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥，蒸发至干，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 93:7)纯化，得到标题化合物，为浅棕色树脂状物。
实施例50：2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯 基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00761
用类似于实施例25的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 93:7:07，然后TBME/MeOH/NH3浓 85:15:3)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.18(s，3H)；2.26(m，4H)；3.52(m，4H)；3.79(s，2H)；4.56(s，2H)；7.20(d，1H)；7.40(m，3H)；7.58(s，1H)；7.80(m，3H)；7.85(d，1H)；8.31(s，1H)；9.31(s，1H)；13.03(bs，1H).
MS(m/z)ES+：467(MH+).
实施例51：2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯 基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00762
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过制备HPLC-色谱法(Gilson；X-Terra柱；乙腈/水32:68至1:0)纯化。从MeOH/丙酮中重结晶得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.17(s，3H)；2.25(m，4H)；3.14(t，2H)；3.54(m，6H)；3.79(s，2H)；7.20(m，3H)；7.36(m，2H)；7.57(bs，1H)；7.73(d，1H)；7.79(s，1H)；8.13(d，1H)；8.25(s，1H)；9.26(s，1H)；12.76(bs，1H).
MS(m/z)ES+：481(MH+).
实施例52：2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯 基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00771
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1至80:20:2)纯化，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为黄棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.12(m，2H)；2.84(s，3H)；3.05(m，4H)；3.25-3.40(m，4H)；3.87(dd，2H)；4.25(bd，2H)；4.48(dd，2H)；7.29(d，1H)；7.43(d，1H)；7.45(s，1H)；7.47(s，1H)；7.55(s，1H)；7.62(d，1H)；7.75(bs，1H)；7.83(d，1H)；7.93(d，1H)；8.65(d，1H)；9.55(bs，1H)；13.11(bs，1H).
MS(m/z)ES+：495(MH+).
实施例53：11-甲基-2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四 氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
在5℃下，将溶解在DMF(7ml)中的2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(28mg；0.067mmol)用0.83N的KN(TMS)2(0.08ml；0.067mmol)的甲苯溶液处理。5分钟后，在5℃下，加入MeI(0.1ml；1.6mmol)，将反应混合物搅拌20分钟，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95:5:0.5)纯化，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.16(t，2H)；3.21(m，4H)；3.57(m，2H)；3.80(bt，4H)；4.29(s，3H)；6.95(d，1H)；7.19(d，1H)；7.28-7.32(m，3H)；7.64(d，1H)；7.79(d，1H)；7.84(d，1H)；8.26(d，1H)；8.44(s，1H)；9.30(s，1H).
MS(m/z)ES+：439(MH+).
实施例54：11-甲基-2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯 基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00782
用类似于实施例53的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95:5:0.5)纯化，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.52(s，(4H)；2.78(bt，2H)；3.17(t，2H)；3.57(bt，2H)；3.62(bs，4H)；4.24(bt，2H)；4.36(s，3H)；7.05(bd，1H)；7.30(s，1H)；7.47(t，1H)；7.85(m，3H)；8.35(d，1H)；8.76(s，1H)；9.40(s，1H).
MS(m/z)ES+：468(MH+).
实施例55：碘化1，1-二甲基-4-(2-{3-[(E)-2-(10-甲基-7-氧代-7，8，9，10-四 氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酰基)-哌 嗪-1-鎓
Figure A200780031015D00791
用类似于实施例53的方法完成所述反应，将反应混合物蒸发至干，并从CH2Cl2/MeOH中重结晶，得到目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.20(s，6H)；3.46(t，4H)；3.83(s，2H)；3.90(bs，4H)；4.32(s，3H)；4.51(s，2H)；7.21(d，1H)；7.36(m，2H)；7.48-7.56(m，3H)；7.82(m，2H)；7.92(d，1H)；8.49(s，1H)；9.28(s，1H).
MS(m/z)ES+：496(MH+).
实施例56：2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢 -3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
采用类似于实施例43的方法，使4-[4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苄基]吗啉(WO 2007039285)和2-氯-5，6，8，9，10，11-六氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮偶联，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1，然后CH2Cl2/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，并从CH2Cl2/丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.38(bs，4H)；3.12(t，2H)；3.50(s，2H)；3.55(m，2H)；3.59(m，4H)；7.20(s，1H)；7.36(m，2H)；7.39(d，1H)；7.65(d，2H)；7.71(d，1H)；7.79(d，1H)；8.10(d，1H)；8.20(s，1H)；9.24(s，1H)；12.76(s，1H).
MS(m/z)ES+：440(MH+).
实施例57：2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮 杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00801
采用类似于实施例25的方法，使4-[2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]吗啉(WO 2004076412)和2-氯-7-氧代-7，9-二氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-8，10-二甲酸二-叔丁酯偶联。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1.5，然后CH2Cl2/MeOH/NH3 浓 92:8:0.8)纯化，并从丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.52(m，4H)；2.77(t，2H)；3.60(m，4H)；4.20(t，2H)；4.57(s，2H)；7.04(dd，1H)；7.46(t，1H)；7.75-7.80(m，4H)；7.89(d，1H)；8.90(s，1H)；9.36(s，1H)；13.00(bs，1H).
MS(m/z)ES+：429(MH+).
实施例58：2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮 杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00811
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:0至85:15:1.5)纯化，然后从MeOH/丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.55(m，4H)；2.78(t，2H)；3.16(t，2H)；3.57(bt，2H)；3.62(m，4H)；4.23(t，2H)；7.06(bd，1H)；7.22(bs，1H)；7.47(t，1H)；7.74(d，1H)；7.80(bs，1H)；7.84(d，1H)；8.15(d，1H)；8.85(s，1H)；9.33(s，1H)；12.79(bs，1H).
MS(m/z)ES+：444(MH+).
实施例59：2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12- 三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00812
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:0至85:15:1.5)纯化，然后从MeOH中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.10(m，2H)；2.50(m，6H)；2.80(t，2H)；3.30(m，2H)；3.60(bt，4H)；4.20(t，2H)；7.00(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.60(bt，1H)；7.70(d，1H)；7.80(m，2H)；8.50(d，1H)；8.80(s，1H)；9.30(s，1H)；12.50(bs，1H).
MS(m/z)ES+：458(MH+).
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(3，3，4，4-四甲基-环戊硼烷-1-基)-苯基]-乙酮
Figure A200780031015D00821
将2-(4-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(100mg；0.336mmol)、双联频哪醇基二硼(Bis(pinacolato)diboron)(130mg；0.51mmol)、Pd(dppf)2Cl(10mg；0.012mmol)和KOAc(99mg；1mmol)溶解在DMF(4ml)中，并在150℃下微波处理20分钟。将反应混合物用TBME稀释，过滤并蒸干。将残留物溶取在热己烷中，冷却，过滤并蒸干，得到标题化合物，为浅红色树脂状物，将其用于下一步。
实施例60：2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11- 四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00822
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 80:20:0至80:20:1.5)纯化，然后从MeOH/丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.18(s，3H)；2.26(m，4H)；3.15(m，2H)；3.52(bs，4H)；3.57(bt，2H)；3.82(s，2H)；7.21(bs，1H)；7.41(d，2H)；7.76(d，1H)；8.17(m，3H)；8.81(s，1H)；9.33(s，1H)；12.75(bs，1H).
MS(m/z)ES+：455(MH+).
2-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A200780031015D00831
将(3-溴-苯基)-乙酸(1g；4.6mmol)溶解在甲苯(4ml)中，与DMF(一滴)和SOCl2(2ml)混合，并回流10分钟。将反应混合物蒸发，溶取在CH2Cl2(10ml)中，并滴加到N-甲基哌嗪(1g；10mmol)的CH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，将反应混合物倒入水中，并用TBME萃取三次。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所需的产物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.16(s，3H)；2.23(t，4H)；3.46(m，4H)；3.72(s，2H)；7.21-7.25(m，2H)；7.41(m，2H).
MS(m/z)ES+：298(MH+).
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮
Figure A200780031015D00832
将2-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮(400mg；1.34mmol)、双联频哪醇基二硼(376mg；1.49mmol)、Pd(dppf)2Cl(40mg；0.056mmol)和KOAc(396mg；4.04mmol)溶解在DMF(30ml)中，并在150℃下加热20分钟，然后在160℃下回流15分钟。将反应混合物蒸发至干，溶取在TBME(300ml)中，并用水(40ml)洗涤两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所需产物，为浅棕色树脂状物。
实施例61：2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11- 四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00841
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 80:20:0至80:20:2)纯化，然后从MeOH/CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.15(s，3H)；2.25(bs，4H)；3.13(m，2H)；3.53(m，6H)；3.83(s，2H)；7.21(s，1H)；7.29(d，1H)；7.49(t，1H)；7.75(d，1H)；8.04(d，1H)；8.10(s，1H)；8.13(d，1H)；8.78(s，1H)；9.32(s，1H)；12.80(bs，1H).
MS(m/z)ES+：455(MH+).
实施例62：2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-9，10，11，12- 四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00842
用类似于实施例43的方法完成所述反应，并通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 80:20:0至80:20:2)纯化，然后从MeOH/丙酮中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.10(m，2H)；2.20(s，3H)；2.27(bs，4H)；3.30(m，4H)；3.51(bd，4H)；3.87(s，2H)；7.30(d，1H)；7.50(t，1H)；7.61(bt，1H)；7.70(d，1H)；8.10(d，1H)；8.12(s，1H)；8.48(d，1H)；8.81(s，1H)；9.32(s，1H)；12.57(s，1H).
MS(m/z)ES+：469(MH+).
4-[2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-吗啉
Figure A200780031015D00851
在室温、搅拌下，将2-吗啉-4-基-乙醇(1.11g；8.44mmol)加入到NaH(55％在矿物油中；405mg；9.28mmol)的DMF(20ml)混悬液中。持续搅拌30分钟，然后加入3，5-二溴吡啶(1.0g；4.22mmol)，并将反应混合物加热至50℃，加热60分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥并蒸发至干。通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH96:4至92:8)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.46(t，4H)；2.69(t，2H)；3.56(t，4H)；4.19(t，2H)；7.73(d，1H)；8.26(d，1H)；8.28(d，1H).
MS(m/z)ES+：288(MH+).
4-{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-吗啉
Figure A200780031015D00852
将4-[2-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-乙基]-吗啉4.9g；17.13mmol)、双联频哪醇基二硼(8.8g；20.56mmol)、Pd(dppf)2Cl(391mg；0.48mmol)和KOAc(5.04g；51.4mmol)溶解在DMF(150ml)中，并在160℃下加热20分钟。将反应混合物蒸发至干，溶取在TBME中，过滤并蒸干。得到目标产物，为红棕色半晶体性树脂状物，其不需要进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例63：2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10- 三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
用类似于实施例25的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH/NH3浓 95:5:0.5)纯化，得到标题化合物，为浅棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.55(m，4H)；2.81(t，2H)；3.62(t，4H)；4.34(t，2H)；4.60(s，2H)；7.86(m，2H)；7.95(d，1H)；8.12(d，1H)；8.39(d，1H)；9.02(s，2H)；9.43(s，1H)；13.01(bs，1H).
MS(m/z)ES+：430(MH+).
实施例64：2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11- 三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00862
用类似于实施例43的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.54(m，4H)；2.80(t，2H)；3.17(t，2H)；3.57(t，2H)；3.62(m，4H)；4.33(t，2H)；7.25(s，1H)；7.78(d，1H)；8.10(t，1H)；8.19(d，1H)；8.39(d，1H)；8.93(s，1H)；9.00(s，1H)；9.38(s，1H)；12.74(bs，1H).
MS(m/z)ES+：444(MH+).
实施例65：2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢 -8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
用类似于实施例43的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH 85:15)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.12(m，2H)；2.55(m，4H)；2.80(t，2H)；3.31(m，4H)；3.62(t，4H)；4.33(t，2H)；7.63(bs，1H)；7.73(d，1H)；8.10(d，1H)；8.38(d，1H)；8.52(d，1H)；8.94(s，1H)；9.01(s，1H)；9.36(s，1H)；12.56(bs，1H).
MS(m/z)ES+：459(MH+).
5-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
Figure A200780031015D00872
将2-甲氧基乙醇(2.7ml；33.8mmol)滴加到NaH(55％混悬物；1.62g；37.14mmol)的DMF(60ml)混悬液中。搅拌后30分钟后，加入3，5-二溴吡啶(4.0g；16.88mmol)，并将混合物加热至50℃，加热1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，经Na2SO4干燥并蒸发至干。通过色谱法(SiO2；己烷/丙酮 85:15)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：8.31(d，1H)；8.28(d，1H)；7.73(t，1H)；4.23(dd，2H)；3.67(dd，2H)；3.32(s，3H).
MS(m/z)ES+：232，234(MH+).
3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
将5-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(6.7g；28.9mmol)、双联频哪醇基二硼(8.8g；34.7mmol)、Pd(dppf)2Cl(660mg；0.81mmol)和KOAc(8.5g；86.7mmol)的DMF(240ml)混合物加热至160℃，加热20分钟。将反应混合物蒸发，溶解在TBME中，过滤并再次蒸干，得到目标化合物，为半结晶的红棕色固体，其不需要进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例66：2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢 -8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
用类似于实施例43的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH 80:10至TBME/MeOH/NH3浓 85:15:1.5)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.11(m，2H)；3.36(s，3H)；3.30(m，4H)；3.76(m，2H)；4.34(m，2H)；7.64(t，1H)；7.73(d，1H)；8.10(d，1H)；8.38(d，1H)；8.52(d，1H)；8.94(s，1H)；9.01(s，1H)；9.36(s，1H)；12.50(bs，1H).
MS(m/z)ES+：403(MH+).
实施例67：2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三 氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00891
用类似于实施例25的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH 80:10至TBME/MeOH/NH3浓 85:15:1)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.36(s，3H)；3.75(m，2H)；4.34(m，2H)；4.58(s，2H)；7.81(d，1H)；7.83(s，1H)；7.93(d，1H)；8.09(m，1H)；8.40(d，1H)；8.99(d，2H)；9.41(s，1H)；12.93(bs，1H).
MS(m/z)ES+：375(MH+).
实施例68：2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11- 三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00892
用类似于实施例43的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；TBME/MeOH 80:10至TBME/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.13(m，2H)；3.32(s，3H)；3.53(m，2H)；3.72(m，2H)；4.32(m，2H)；7.22(bs，1H)；7.78(d，1H)；8.00(s，1H)；8.19(d，1H)；8.35(s，1H)；8.93(s，1H)；8.98(s，1H)；9.40(s，1H)；12.8(s，1H).
MS(m/z)ES+：389(MH+).
实施例69：2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并 [2，1-a]薁-7-酮
用类似于实施例23的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；丙酮/己烷 80:20至丙酮/MeOH 95:5)纯化，然后从MeOH/CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.08(m，2H)；3.29(m，4H)；7.57(m，2H)；7.72(d，1H)；8.50(m，2H)；8.62(d，1H)；8.94(s，1H)；9.35(s，1H)；9.38(d，1H)；12.60(bs，1H).
MS(m/z)ES+：329(MH+).
实施例70：2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环 戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00902
用类似于实施例23的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；乙酸乙酯/己烷 6:4至乙酸乙酯/MeOH/NH3浓 92:8:0.8)纯化，然后从MeOH/CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物，为浅棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.99(s，3H)；4.60(s，2H)；7.85(d，1H)；7.88(s，1H)；7.95(d，1H)；8.11(s，1H)；8.38(s，1H)；9.00(s，2H)；9.43(s，1H)；13.00(bs，1H).
MS(m/z)ES+：331(MH+).
实施例71：2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环 戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00911
用类似于实施例23的方法完成所述反应。通过色谱法(SiO2；乙酸乙酯/己烷 6:4至乙酸乙酯/MeOH/NH3浓 92:8:0.8)纯化，然后从MeOH/CH2Cl2中重结晶，得到标题化合物，为浅棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.97(s，3H)；4.48(s，2H)；7.03(d，1H)；7.56(bs，1H)；7.69(d，1H)；7.87(d，1H)；8.44(bd，1H)；8.81(s，1H)；8.98(s，1H)；9.31(s，1H)；13.5(s，1H).
MS(m/z)ES+：331(MH+).
实施例72：2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂- 并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
Figure A200780031015D00912
用类似于实施例23的方法完成所述反应。将反应混合物用CH2Cl2/MeOH(2:1)稀释，并过滤沉淀的产物，连续用水、MeOH和TBME洗涤，得到标题产物，为浅棕色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.14(s，6H)；4.58(s，2H)；6.85(d，1H)；7.76(d，1H)；7.82(bs，1H)；7.86(d，1H)；8.27(d，1H)；8.72(s，1H)；8.96(s，1H)；9.31(s，1H)；12.92(bs，1H).
MS(m/z)ES+：344(MH+).
实施例73：2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯 基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
Figure A200780031015D00921
用类似于实施例43的方法，使2-甲基-1-[4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基]苯氧基]丙-2-醇(WO 2007039285)反应。通过色谱法(SiO2；EtOAc/MeOH/NH3浓 90:10:1)纯化，并从CH2Cl2/MeOH中结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.24(s，6H)；2.10(m，2H)；3.29(m，4H)；3.78(s，2H)；4.66(s，1H)；7.01(d，2H)；7.26(d，1H)；7.59(m，1H)；7.64(m，3H)；7.72(d，1H)；8.20(s，1H)；8.43(d，1H)；9.21(s，1H)；12.5(bs，1H).
MS(m/z)ES+：443(MH+).
实施例74：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并 [a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00922
将2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(实施例37；140mg；0.55mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(140mg；0.83mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(39mg；0.055mmol)的DMF/2N Na2CO3溶液(2ml/0.5ml)混合物在微波炉中加热至160℃，加热0.5h。将反应混合物通过反相HPLC(Waters X-Terra；乙腈/水)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.15(t，2H)，3.57(dt，2H)，3.95(s，3H)，7.24(s，1H)，7.39(t，1H)，7.75(d，1H)，8.00-8.15(m，2H)，8.16(d，1H)，8.80(s，1H)，9.33(s，1H)，12.75(bs，1H).
MS(m/z)ES+：362(MH+)
实施例75：2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并 [a]芴-7-酮
Figure A200780031015D00931
采用2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮(实施例37；150mg；0.55mmol)和3-氯-4-丙氧基苯基硼酸(178mg；0.83mmol)，用类似于实施例74的方法制得标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.06(t，3H)，1.83(六重峰，2H)，3.15(t，2H)，3.56(td，2H)，4.14(t，2H)，7.23(s，1H)，7.37(d，1H)，7.75(d，1H)，8.10-8.20(m，2H)，8.26(s，1H)，8.80(s，1H)，9.33(s，1H)，12.76(bs，1H).
MS(m/z)ES+：406(MH+)
实施例76：2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯 并[2，3-f]异喹啉-7-酮
Figure A200780031015D00932
根据实施例74中所述的方法，标题化合物通过2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮(实施例37)和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸反应制得。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：2.93(dd，2H)，3.26(dd，2H)，3.96(s，3H)，7.41(t，1H).7.84(d，1H)，7.94(d，1H)，8.00-8.15(m，2H)，8.85(s，1H)，9.39(s，1H)，13.11(bs，1H).
MS(m/z)ES+：345(M-H)-
实施例77：2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯 并[2，3-f]异喹啉-7-酮
Figure A200780031015D00941
根据实施例74中所述的方法，标题化合物通过2-氯-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮(实施例37)和3-氯-4-丙氧基苯基硼酸反应制得。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.06(t，3H)，1.83(六重峰，2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.23-3.28(m，2H)，4.15(t，2H)，7.38(d，1H)，7.84(d，1H)，7.93(d，IH)，8.18(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.85(s，1H)，9.39(s，1H)，13.1(bs，1H).
MS(m/z)ES+：391(MH+)
本发明物质具有MAPKAPK2(MAP激酶活化蛋白激酶)抑制活性。因此，本发明物质能够抑制炎症细胞因子例如TNF-α的产生，并还能够阻断这些细胞因子对它们的靶细胞的作用。本发明物质的这些和其它药理活性可以被如下面实施例中所述的标准测试方法证明：
MAPKAPK2激酶实验
将MAPAPK2在含有5μM ATP、150μg/ml人MK2(室内HPLC纯化的)、30μg/ml活性的人p38α(室内HPLC纯化的)的激酶缓冲液(25mMTRIS-HCL，pH 7.5、25mM β-甘油磷酸盐、0.1mM原钒酸钠、25mMMgCl2、20μM DTT)中、在22℃预活化30min。对于测定化合物对活化的MAPAPK2的抑制作用而言，每一反应包含测试化合物(10μl；0.5％DMSO最终)或溶媒对照、作为底物的250nM Hsp27肽生物素基-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH(10μl)和含有ATP(5μM最终)的预活化的MAPKAP2激酶混合物(10μl)。为了确定非特异性，在缺少底物情况下进行反应。然后在22℃孵育45分钟，用125μM EDTA(10μl)终止激酶反应。将样品(10μl)转移至黑色低容量的384-孔板(格瑞纳(Greiner))中，然后通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测磷酸化底物。采用含有作为荧光供体的与抗兔的铕标记的二次抗体LANCE Eu-W1024(2.5nM；珀金-埃尔默(Perkin Elmer))缀合的兔抗-磷酸基-Hsp27(Ser82)抗体(2.5nM，Upstate)的抗体混合物(10μl)和作为荧光受体的链霉抗生物素SureLight-APC(6.25nM；珀金-埃尔默(Perkin Elmer))测量磷酸化Hsp27。在22℃孵育90分钟后，采用PHERAstar(BMG Labtech)在615和665nm测定板子。扣除背景后测得615/665nm比率。值以对照值的％抑制表示。化合物的各自IC50值在用Excel XL fit 4.0(微软(Microsoft))将曲线与实验数据拟合后通过非线性回归确定。
抑制TNF-α从hPBMC释放的实验
使用Ficoll-Plaque Plus(Amersham)并根据其中所述的方法进行密度分离，由健康志愿者的外周血中制得人周围血单核细胞(hPBMC)。将细胞以1×105细胞/孔接种在96孔板中的含有10％(v/v)胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基(英杰(Invitrogen))中。将细胞在37℃用系列稀释的测试化合物(0.25％ v/v DMSO最终)预孵育30分钟。每孔加入IFNγ(10ng/ml)和脂多糖(LPS)(5μg/ml)对细胞进行刺激，并在37℃孵育3小时。在简单离心(250xg，2min)后，从每孔中取上清液(10μl)样品，并用HTRF TNFα试剂盒(CisBio)如其中所述那样根据TNFα校准曲线进行测量。化合物的各自IC50值在用Excel XL fit 4.0(微软(Microsoft))将曲线与实验数据拟合后通过非线性回归确定。
当在该实验中测试时，本发明的示例物质在该实验中通常以约1000nM至约10nM或更低的IC50抑制TNF释放。
本发明物质用于预防和/或治疗由TNFα和/或MK2介导的疾病、病症和病患(包括自身免疫疾病、炎症和关节炎)。本发明物质还可以例如用于治疗疼痛、头痛或用作治疗发烧的解热剂。
在优选的用途中，本发明物质可以用于治疗任何一种或多种下列疾病：结缔组织和关节病、瘤形成疾病、心血管疾病、眼科疾病、呼吸病、胃肠道疾病、血管发生相关疾病、自身免疫和免疫学疾病、变态反应性疾病、感染性疾病和病症、内分泌紊乱、代谢性疾病、神经学和神经变性疾病、疼痛、肝脏和胆疾病、肌肉骨骼疾病、生殖泌尿疾病、妇科和产科疾病、损害和创伤疾病、肌肉障碍、外科疾病、牙科和口腔病、性功能障碍、皮肤病、血液疾病和中毒病症。
在其它优选的实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗自身免疫和炎症疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型慢性关节炎、反应性关节炎、变形性关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、莱姆病)、急性滑膜炎、自身免疫血液学疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)、肠源性脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、胃炎、胰腺炎、克罗恩(Crohn)病、多发性硬化、腰椎关节病、腕管综合征、犬髋发育不良、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、肾小球肾炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳(Wegener)肉芽肿病(granulamatosis)、斯-琼(Steven-Johnson)综合征、巨细胞动脉炎、混合性结缔组织病(Sharp综合征)、莱特尔(Reiter)综合征、风湿热、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱炎和滑囊炎、器官或移植物排斥(例如治疗心脏、肺、心脏和肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植物的接受者)、移植物抗宿主病、细菌诱导的炎症、败血症、脓毒性休克、贝赫切特(Behcet)病、葡萄膜炎(前面的和后面的)、穆-韦(Muckle-Wells)氏综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、寻常痤疮、湿疹、干燥病、I型糖尿病、格雷夫斯(Graves)病、乔本(Hashimoto)氏甲状腺炎、斯耶格伦(Sjogrens)综合征、发疱疾病(例如寻常天疱疮)。
在其它优选实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗瘤形成疾病，例如肢端雀斑样痣性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族性息肉、结肠息肉、息肉、腺肉瘤、腺鳞状癌、肾上腺皮质癌、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞肿瘤、巴多林(batholin)腺癌、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管腺癌、毛细血管癌、类癌瘤、癌、癌肉瘤(carcinomasarcoma)、海绵状、中枢神经系统淋巴瘤、脑星形细胞瘤、胆管上皮癌、软骨肉瘤、脉络丛乳突状瘤/癌、透明细胞癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚层窦瘤、子宫内膜增生症、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜的、类上皮的、食管(esophagal)癌、尤因(Ewing)氏肉瘤、性腺外(extragonal)生殖细胞瘤、纤维板层、局限性结节状增生、胆囊癌、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质母细胞瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视路神经胶质瘤、胰岛瘤、上皮内瘤样病变、上皮内(interepithelial)细胞癌、卡波西(Kaposi)氏肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、恶性雀斑样痣性黑素瘤、白血病相关的疾病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜的、merkel细胞癌、间皮的、转移癌、粘液表皮样癌、多发性骨髓瘤/血浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤和神经上皮结节性腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麦细胞癌、少突胶质细胞的(oligodendroglial)、口癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖细胞癌、胰腺癌、乳头状浆液性腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤(pheochromcytoma)、皮肤肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、胸膜肺(pleuropulmonay)母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomysarcoma)、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、小肠癌、软组织癌、生长抑素分泌型肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下的(submesothelial)、表面扩散型癌、幕上原始神经外胚(neurectodermal)瘤、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、疣状癌、阴道癌、胰腺瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦(Waldonstrom)巨球蛋白血症、高分化性癌和维尔姆斯(Wilm)瘤。
本发明物质还可以用于治疗或预防心血管疾病，例如心肌缺血、高血压、低血压、心脏心率不齐、肺性高血压、低血钾、心脏缺血、心肌梗塞、心肌重塑、心脏纤维化、心肌坏死、动脉瘤、动脉纤维化、栓塞、血管斑块炎症、血管斑块破裂、细菌诱导的炎症和病毒诱导的炎症、肝脏的水肿、肿胀、积液、硬化、巴特(Bartter)综合征、心肌炎、动脉硬化、动脉粥样硬化、钙化(例如血管钙化和瓣膜钙化)、冠状动脉病、急性冠脉综合征、心力衰竭、充血性心力衰竭、休克、心律失常、左心室肥大、绞痛、糖尿病肾病、肾功能衰竭、眼损害、血管性疾病、偏头痛、再生障碍性贫血、心肌损害、糖尿病性心肌病、肾功能不全、肾损伤、肾动脉造影、周围血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风和头痛。
在其它优选实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗骨骼和肌肉疾病，例如肌肉减少症(sarcopenia)、肌营养不良症、恶病质或与病态TNF释放相关的(例如由感染、癌症或器官功能障碍、尤其AIDS相关的恶病质引起的)消耗综合征和骨质疏松症。
在另外优选的实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗呼吸病，例如哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病(sarcoisis)、硅肺病、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺动脉高压和肺气肿。
在另外的优选实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗血管发生相关的疾病，所述疾病选自：血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、关节炎、Osler-Weber综合征、粥样硬化斑块、银屑病、角膜移植物新生血管形成、脓性肉芽肿、延迟性伤口愈合、晶状体后纤维增生症、糖尿病视网膜病变、中风、癌症、AIDS并发症、溃疡和不育。
在另外的优选实施方案中，本发明物质可以用于预防或治疗感染性疾病和病症，例如病毒感染、细菌感染、朊病毒感染、spiroketes感染、分枝杆菌感染、立克次体感染、衣原体感染、寄生虫感染和真菌感染。
在其它优选的实施方案中，本发明物质可以用于预防和治疗神经学和神经变性疾病，例如头痛、偏头痛、疼痛、牙疼、神经性和炎性疼痛、阿尔茨海默病、帕金森氏病、痴呆、记忆丧失、衰老、肌萎缩、ALS、健忘症、疾病发作(seizures)、多发性硬化、肌营养不良症、癫痫症、精神分裂症、抑郁、焦虑、注意力不足症、多动症、海绵状脑病、克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeld-Jacob)疾病、亨廷顿舞蹈症、局部缺血。
对于上面所有用途而言，推荐日剂量为约0.03至约300mg、优选0.03至30、更优选0.1至10mg的本发明化合物。本发明物质可以一天两次或直至一周两次给药。
本发明物质可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药。所述盐可以用常规方法制备并具有与游离化合物相同级别的活性。本发明还提供药物组合物，其包含游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本发明物质以及药学上可接受的稀释剂或载体。这些组合物可以用常规方法配制。本发明物质可以以任何常规途径给药，例如胃肠外给药，例如以可注射溶液剂、微乳剂、混悬剂形式；肠内给药，例如口服，例如以片剂、胶囊或饮用溶液剂形式；舌下、局部或经皮给药，例如以皮肤乳膏剂或凝胶剂形式；或以眼膏剂、凝胶剂或滴眼剂形式用于给药至眼睛；或者可以将其通过吸入给药。
本发明化合物还可以与一种或多种选自下列类别物质的其它适当活性物质同时、分别或依次给药：抗IL-1剂，例如阿那白滞素；抗细胞因子和抗细胞因子受体物质，例如抗IL-6R Ab、抗IL-15Ab、抗IL-17Ab、抗IL-12Ab；B-细胞和T-细胞调节药物，例如抗CD20Ab；CTL4-Ig，缓解疾病的抗风湿剂(DMARD)例如甲氨蝶呤、来氟米特(leflunamide)、柳氮磺胺吡啶；金盐、青霉胺、羟氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮质激素类和非甾体类抗炎药(NSAID)，例如环氧合酶抑制剂、选择性COX-2抑制剂；调节免疫细胞迁移的物质例如趋化因子受体拮抗剂；粘附分子的调节剂例如LFA-1、VLA-4的抑制剂。

Claims (14)

1.式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或药学上可接受且可裂解的酯或酸加成盐：
Figure A200780031015C00021
其中
R1选自：卤素、氰基、羟基、巯基、任选取代的(芳基、芳基-C1-C6烷基、芳基-C2-C6链烯基、单环杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C2-C6链烯基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C2-C6链烯基、杂环烷基氨基、杂环烷基氧基、氨基)，
其中R1上的任选取代基选自卤素、氰基、羟基、巯基、磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基、单环杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、羧基、羰基C1-C7烷基，在适当时，其各自可以被下列基团任选取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C3-C7杂环烷基羰基；在适当时，其各自可以被下列基团任选取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C3-C7杂环烷基羰基；
X是O、S或NOH；
R2代表基团-C(A)(Q)-Y
其中Q是H或C1-C6烷基；
A是H或C1-C6烷基；
Y是氨基、氨基氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或肼，其在各自情况下可以被任选取代，
在Y上的任选取代基选自C1-C6烷基、卤素、羟基；
R3是-OH、-OR4或-NHR4，
其中R4是H或C1-C6烷基；
或者R2和R3连接在一起联合指基团-R2-R3-以形成5、6或7元环，联合基团-R2-R3-选自：
-(CH2)nNR5-、-CH2ONH-、-(CH2)n-、-CH＝N-NH-、-(CH2)n-NR6-NH-，
其中R5选自H或任选取代的(C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C6烷基)；R5上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、三氟甲基、磺酰基、羟基；
且R6选自H或任选取代的C1-C6烷基、羰基、磺酰基；R6上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：C1-C6烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、羟基；
其中n是1、2或3；
且R7选自H和任选取代的C1-C6烷基，所述任选取代基选自氨基、羟基、卤素和羧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是卤素或任选取代的(芳基、单环杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、芳基氧基、C1-C6烷基氨基)，R1上的任选取代基如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是卤素、任选取代的(苯基、吡啶基或苯乙烯基)，R1上可适用的任选取代基如权利要求1中所定义。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X是O。
5.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R2代表基团-C(A)(Q)-Y，其中A和Q是H或C1-C6烷基；且Y选自氨基、氨基氧基、C1-C6烷基氨基、肼，其在各自情况中可以任选被取代，在Y上的任选取代基选自C1-C6烷基、卤素、羟基。
6.根据权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2和R3连接在一起联合指基团-R2-R3-以形成5、6或7元环，联合基团-R2-R3-选自：
-(CH2)nNR5-、-CH2ONH-、-(CH2)n-、-CH＝N-NH-、-(CH2)n-NH-NH-，
其中R5选自H或任选取代的(C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、C3-C7杂环烷基-C1-C6烷基)；R5上的任选取代基是一个或多个如下基团，所述基团独立选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、三氟甲基、磺酰基、羟基，
且其中n是1、2或3。
7.根据权利要求1的化合物，其选自：
2-氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-氨基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-氨基氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-((E)-苯乙烯基)-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-吡啶并[4，3-a]咔唑-7-酮肟
2-氯-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-((E)-苯乙烯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(4-氟-苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-氨基氧基甲基-8-氯-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-10，11-二氢-9-氧杂-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
8-氯-2-肼基甲基-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
2-氯-8，11-二氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(4-甲氧基-苯基)-9-甲基-8，9，10，11-四氢-3，8，9，11-四氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(4-甲氧基苯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-甲氧基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酰胺
2-甲基氨基甲基-8-((E)-苯乙烯基)-1H-吡咯并[2，3-f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
8-甲基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(4-羟基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
8-苄基-2-((E)-苯乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(2-氟-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-甲磺酰基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(2-三氟甲基-苯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(3-氟-苯基氨基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-氯-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-((E)-2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-乙烯基)-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
11-甲基-2-[(E)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
11-甲基-2-{(E)-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-乙烯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
碘化1，1-二甲基-4-(2-{3-[(E)-2-(10-甲基-7-氧代-7，8，9，10-四氢-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酰基)-哌嗪-1-鎓
2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-9，10-二氢-8H-3，8，10-三氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]萘-7-酮
2-{(E)-2-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-9，10，11，12-四氢-8H-3，8，12-三氮杂-萘并[2，1-a]薁-7-酮
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-8，9，10，11-四氢-3，8，11-三氮杂-苯并[a]芴-7-酮
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮
2-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-9，10-二氢-8H-环戊二烯并[4，5]吡咯并[2，3-f]异喹啉-7-酮。
8.根据前述权利要求中任意一项的化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐，它们用作药物。
9.式(I)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐在制备治疗自身免疫疾病或病症的药物中的用途。
10.式(I)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐在治疗细胞因子介导的病症中的用途。
11.治疗细胞因子介导的病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐给药至有此类治疗需要的患者。
12.药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受且可裂解的酯或其酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
13.制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)对于其中R1直接通过C原子键合的式(I)化合物而言，在适当反应条件下，使式(V)化合物
Figure A200780031015C00101
其中Hal是卤素，例如Cl，且R2、R3和X如相应的式(I)中所定义，
与式R1-B化合物进行Suzuki或Stille偶联，
在式R1-B中，B代表Suzuki或Stille偶联试剂的适当基团，例如分别为硼酸或酯，或3-(1，1，1-三丁基锡烷基)-；
(b)对于其中R1直接通过N原子键合的式(I)化合物而言，在导致偶联的适当反应条件下，使式(V)化合物
Figure A200780031015C00102
其中Hal是卤素，例如Cl，且R2、R3和X如相应的式(I)中所定义，
与Buchwald偶联试剂式R1-H化合物进行Buchwald偶联，
在式R1-H中，H是包含在R1中的-NH2基团的部分，
在每种情况中，如果需要的话，随后除去任何保护基团。
14.组合产品，该组合产品包含根据权利要求1-7中任意一项的化合物以及一种或多种活性物质，所述活性物质选自：抗IL-1剂、抗细胞因子和抗细胞因子受体物质、B-细胞和T-细胞调节药物、缓解疾病的抗风湿剂(DMARD)、金盐、青霉胺、羟氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮质激素类、非甾体抗炎药(NSAID)、选择性COX-2抑制剂、调节免疫细胞迁移的物质、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子的调节剂，其用于同时、分别或依次给药。
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