KR20080063763A - 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2의억제제로서 유용한 비시클릭 방향족 화합물 - Google Patents

미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2의억제제로서 유용한 비시클릭 방향족 화합물 Download PDF

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구이도 코흐
아킴 슐라프바흐
주라이 벨치츠키
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은, MK2 또는 MAPKAP 키나제-2의 억제제로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008024307233-PCT00239
식 중, R1 내지 R6의 기, A 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2, 비시클릭 방향족 화합물, 자가면역성 질환, 사이토카인-매개 증상

Description

미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2의 억제제로서 유용한 비시클릭 방향족 화합물 {BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE-ACTIVATED PROTEIN KINASE-2}
본 발명은 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2 (MK2 또는 MAPKAP 키나제-2)의 억제제로서의 신규 비시클릭 (bicyclic) 방향족 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
Figure 112008024307233-PCT00001
식 중,
A는 CH 또는 N이고;
Y는 C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
R1은 -X-R11 기를 나타내고;
X는 직접 결합이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥시, 카르보닐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 아미노술포닐, 디아조, 메르캅토, -CH=N-N-, -CH=N-N-CO-, -CH=N-N-CO-N-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴, C3-C12 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11 상의 임의의 치환체(들)은 니트로, 시아노, 할로, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 카르바모일, C1-C6 알콕시, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복시, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미드, 알카노일옥시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 아미 노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, C1-C6 알킬카르복실로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 메르캅토, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 상의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 카르복시, 술포닐, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 옥시 또는 아미노로부터 선택되고;
R3은 H, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시), 할로, 시아노 및 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 할로, 히드록실, 알콕시, C1-C6 알킬 또는 아미노 기이고;
R4는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 상의 임의의 치환체는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 카르복스아미도로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 R4에 대해 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H 및 임의로 치환된 (C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체(들)은 할로, CN, OH, OR, NHR, NR2, SO2NHR, SO2NR2, CO2H, CO2R, CONHR, CONH2, CONR2, PO3H2, PO3R2 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고; R은 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure 112008024307233-PCT00002
식 중,
A는 CH 또는 N이고;
Y는 C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
R1은 -X-R11 기를 나타내고;
X는 직접 결합이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥시, 카르보닐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 아미노술포닐, 디아조, 메르캅토, -CH=N-N-, -CH=N-N-CO-, -CH=N-N-CO-N-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴, C3-C12 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11 상의 임의의 치환체(들)은 니트로, 시아노, 할로, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복시, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미드)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 메르캅토, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2 상의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 카르복시, 술포닐, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 옥시 또는 아미노로부터 선택되고;
R3은 H, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시), 할로, 시아노 및 히 드록실로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 할로, 히드록실, 알콕시, C1-C6 알킬 또는 아미노 기이고;
R4는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 상의 임의의 치환체는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 카르복스아미도로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 R4에 대해 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H 및 임의로 치환된 (C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체(들)은 할로, CN, OH, OR, NHR, NR2, SO2NHR, SO2NR2, CO2H, CO2R, CONHR, CONH2, CONR2, PO3H2, PO3R2 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고; R은 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
화학식 I 또는 I'의 화합물에서, X는 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐인 것이 바람직하다. X가 치환 에틸에닐인 것이 보다 바람직하다. 달리 바람직하게는, X는 치환 아미노 또는 직접 결합이다.
R11은 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다. 예를 들어, R11은 임의로 치환된 (페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 인돌릴)일 수 있다.
R2는 H, 시아노, 할로 및 임의로 치환된 (아미노, 메르캅토, 알콕시, 메틸, 에틸 또는 프로필)로부터 선택되는 것이 바람직하다. R2가 H인 것이 보다 바람직하다.
R3은 H, 할로 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것이 바람직하다.
R4는 H인 것이 바람직하다.
R5는 H인 것이 바람직하다.
R6은 H인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
Figure 112008024307233-PCT00003
식 중,
A'는 CH 또는 N이고;
R1'는 -X'-R11' 기를 나타내고;
X'는 직접 결합이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥시, 카르보닐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 아미노술 포닐, 디아조, 메르캅토, -CH=N-N-, -CH=N-N-CO-, -CH=N-N-CO-N-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11'는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴, C3-C12 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11' 상의 임의의 치환체(들)은 니트로, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 추가 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 알콕시, 임의로 추가 치환된 (아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복시, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미드)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 R11에 대해 상기 정의된 바와 같다.
A'는 CH인 것이 바람직하다.
X'는 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐인 것이 바람직하다. X'가 치환 에틸에닐인 것이 보다 바람직하다. 달리 바람직하게는, X'는 치환 아미노 또는 직접 결합이다.
R11'는 아릴 또는 헤테로아릴인 것이 바람직하다. 예를 들어, R11'는 임의로 치환된 (페닐, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 인돌릴)일 수 있다.
R2'는 H, 할로, 시아노 또는 임의로 치환된 (아미노, 메르캅토, 알콕시, 메틸, 에틸 또는 프로필)인 것이 바람직하다. R2'가 H인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
Figure 112008024307233-PCT00004
식 중,
A"는 CH 또는 N이고;
R1"는
Figure 112008024307233-PCT00005
로부터 선택되고;
Y는 O, N, S 또는 -C=N-이고;
Rx는 임의로 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도), 히드록실, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택되고;
Rx 상의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2"는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 메르캅토, 알콕시, 아미노)로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 Rx에 대해 상기 정의된 바와 같다.
의혹을 피하기 위해, 하기 열거된 용어는 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
유기 라디칼 또는 화합물이 언급되는 경우, "저급"이란 용어는 7개 이하의 탄소 원자를 가지며 분지형 또는 비분지형일 수 있는 화합물 또는 라디칼을 의미한다.
저급 알킬 기는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며 분지형, 비분지형 또는 시클릭일 수 있다. 저급 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 또는 2,2-디메틸프로필을 나타낸다.
저급 알콕시 기는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 저급 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시를 나타낸다. 저급 알콕시에는 시클로알킬옥시 및 시클로알킬-저급 알킬옥시가 포함된다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알케녹시 기는 2 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 분지형 또는 비분지형이다. 저급 알켄, 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는, 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐, 및 이들의 옥시 등가물을 나타낸다.
저급 알킨 또는 알키닐 기는 2 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 분지형 또는 비분지형이다. 저급 알킨 또는 저급 알키닐 또는 저급 알케닐옥시는, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 나타낸다.
본 출원에서, 산소-함유 치환체, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 황-함유 동족체, 예를 들어 티오알킬, 알킬-티오알킬, 티오알케닐, 알케닐-티오알킬, 티오알키닐, 티오카르보닐, 술폰, 술폭시드 등을 포함한다.
할로 또는 할로겐은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
아릴은 카르보시클릭 아릴 또는 비아릴을 나타낸다.
카르보시클릭 아릴은 6 내지 18개의 고리 원자를 함유하는 방향족 시클릭 탄화수소이다. 카르보시클릭 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 예를 들어 나프틸, 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐이다.
헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴은 5 내지 18개의 고리 원자를 함유하며 이들 고리 원자 중 1개 이상이 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자인 방향족 모 노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소이다. 바람직하게는, 1 내지 3개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 아릴은, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈티오페닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴을 나타낸다. 또한, 헤테로시클릭 아릴에는 치환 라디칼이 포함된다.
시클로알킬은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬은 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 포화 또는 불포화일 수 있는 모노-, 디- 또는 트리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 헤테로시클로알킬은 바람직하게는 3 내지 18개, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로시클로알킬"이란 용어는 가교된 헤테로시클로알킬 기, 예를 들어 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 2,6-디아자-트리시클로[3.3.1.1*3,7*]데스-1-일도 포함한다.
제약상 허용되는 염에는 통상적인 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들어 지방족 또는 방향족의 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 히드록실말레산, 피루브산, 파모산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 또는 시클로헥실술팜산; 및 아미노 산 (예를 들어, 아르기닌 및 리신)과의 산 부가염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 산성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염은 또한, 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 암모늄 염 (암모니아 또는 적합한 유기 아민에 의해 형성됨)을 나타낸다.
유리 히드록실 기를 포함하는 본 발명의 작용물질은 제약상 허용되며 생리학상 절단가능한 에스테르의 형태로도 존재할 수 있고, 따라서 이는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 제약상 허용되는 에스테르로는 전구약물 에스테르 유도체가 바람직하고, 이는 생리학적 조건 하에서의 가용매분해 또는 절단에 의해, 유리 히드록실기를 포함하는 상응하는 본 발명의 작용물질로 전환될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 전구약물 에스테르는 카르복실산, 탄산 모노에스테르 또는 카르밤산으로부터 유도된 에스테르, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알칸산 또는 아릴카르복실산으로부터 유도된 에스테르이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-메틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-아미노-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(3-아미노-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-벤조푸란-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-퀴놀린-3-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-온;
6-{2-[(E)-2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2,2-디메틸-프로피온산 4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 2-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르;
6-{2-[(E)-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
4-(4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
6-{2-[(E)-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐에티닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
N,N-디에틸-4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6- 일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤즈아미드;
6-(2-{(E)-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-메틸-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-{2-[(E)-2-(4-히드록시페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피 리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-아미노-6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(6'-피롤리딘-1-일-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-벤질-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-부틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-시클로프로필-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3- d]피리미딘-4-온;
2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-[2-(4-벤질옥시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
N-시클로펜틸-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
2-(3-메틸-부틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-히드록시-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
3-(2-메톡시-에틸)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-온.
제4 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 자가면역성 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염의 용도를 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 사이토카인-매개 증상, 예를 들어 TNF-α-매개 및/또는 MK2-관련 증상의 치료를 위한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염의 용도를 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 사이토카인-매개 증상, 예를 들어 TNF-α-매개 및/또는 MK2-관련 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.
제8 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제9 측면에서, 본 발명은
(i) 적합한 촉매, 염기 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물과 반응시키는 단계 [상기 반응에 적합한 촉매는 예 를 들어, 용매로서의 n-프로판올/물 중에서 Na2CO3의 존재 하에 PdCl2(PPh3)2이고, 상기 반응에 편리한 또다른 촉매는 DMF/물 중에서 Na2CO3의 존재 하에 PdCl2(dppf)2임]; 또는
Figure 112008024307233-PCT00006
Figure 112008024307233-PCT00007
Figure 112008024307233-PCT00008
(식 중, R1 내지 R6, A 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같음)
(ii) R1이 화학식 R11-NH-의 치환 아미노 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 용매의 존재 하에 적합한 촉매를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계 [편리한 촉매는 디옥산과 같은 용매 중에서 NaOtBu과 같은 염기의 존재 하에 Pd2dba3/포스핀 리간드, 예를 들어 DPEphos임]; 또는
Figure 112008024307233-PCT00009
<화학식 X>
Figure 112008024307233-PCT00010
(iii) A가 N이고, R1이 R11-X- (여기서, X는 직접 결합임)로 표시되는 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 무수 용매 (예를 들어, THF)를 사용하여 하기 화학식 XV의 임의의 화합물을 적합한 유기금속성 시약 R11-M과 반응시키는 단계 [적합한 유기금속성 시약으로는 그리냐르 시약 (Grignard reagent), 예를 들어 R11-MgBr이 포함됨]; 또는
Figure 112008024307233-PCT00011
(iv) A가 N이고, R1이 R11-NH-로 표시되는 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 상기 제시된 화학식 XV의 화합물을 화학식 R11-NH2의 화합물 (식 중, R11은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계 [적합한 염기는 THF 중에서 n-BuLi임]
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체)는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 비대칭적으로 치환된 상응하는 출발 물질, 예를 들어 광학 활성의 출발 물질로부터 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 X의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008024307233-PCT00012
화학식 XV의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008024307233-PCT00013
또한, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008024307233-PCT00014
Figure 112008024307233-PCT00015
본 발명의 작용물질은 하기 기재된 공정에 의해 제조될 수 있으나, 이들 공정은 비제한적인 예이다.
실시예 1: 6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에타논 히드로브로마이드
Figure 112008024307233-PCT00016
2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에타논 히드로브로마이드를 WO 2004/058762에 개략된 바와 같이 합성하였다. 이를 에테르에서 결정화시켜 표제 생성물을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00017
b) 2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00018
2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에타논 히드로브로마이드 (3.0 g, 12.8 mmol)를 NaHCO3 수용액 35 mL와 에테르의 혼합물 중에서 교반하여 유리 염기를 단리하였다. 수성 상을 에테르로 2회 더 추출하고, 에테르 상을 건조시키고, 농축하였다. 카르밤이미도일-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.26 g, 25.6 mmol) (문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895])를 10 mL의 에탄올에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 나트륨 에톡시드 (1.74 g, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 에탄올 10 mL 중의 2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에타논을 적가하였다. 이를 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후에 얻어진 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008024307233-PCT00019
c) 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00020
2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.9 mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (758 mg, 9.4 mmol)를 12 mL의 n-부탄올 중에서 30시간 동안 환류시켰다. NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 분쇄하여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00021
d) 6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00022
E-페닐-비닐 보론산 (150 mg, 0.61 mmol) 및 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (247 mg, 0.61 mmol)을 4 mL의 n-프로판올/2 N Na2CO3 (4:1)에 용해시켰다. 아르곤 스트림을 혼입시켜 용액을 탈기시키고, Pd(PPh2)2Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 이를 역상 HPLC (워터스 (Waters) X-테라 (X-Terra), 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00023
실시예 2: 6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00024
400 mg의 2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 및 1.12 g의 트리플루오로아세트아미딘으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 1c에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성물은 백색 고체로서 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00025
b) 6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00026
표제 화합물을 실시예 1d에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112008024307233-PCT00027
실시예 3: 2-메틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00028
디메틸-아세트아미드 10 mL 중 2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.9 mmol), 에틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (581 mg, 4.7 mmol) 및 나트륨 에틸레이트 (320 mg, 4.7 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축하였다. HPLC 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00029
b) 2-메틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
실시예 1d에서와 유사한 방식으로 스즈키 커플링 (Suzuki coupling)을 통해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008024307233-PCT00031
실시예 4: 2-아미노-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 2-아미노-6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00032
에탄올 8 mL 중 2,6-디아미노-4-히드록시피리미딘 (269 mg, 2.1 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (159 mg, 2.3 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에타논 (500 mg, 2.1 mmol) (실시예 1b에 기재된 바와 같이 제조된 유리 염기)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열한 후, 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 분쇄하여 표적 분자를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00033
b) 2-아미노-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피 리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00034
표제 화합물을 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008024307233-PCT00035
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
실시예 5: 6-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00036
Figure 112008024307233-PCT00037
실시예 6: 6-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00038
Figure 112008024307233-PCT00039
실시예 7: 6-[2-(3-아미노-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00040
Figure 112008024307233-PCT00041
실시예 8: 6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00042
Figure 112008024307233-PCT00043
실시예 9: 6-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00044
Figure 112008024307233-PCT00045
실시예 10: 6-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00046
Figure 112008024307233-PCT00047
실시예 11: 6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00048
Figure 112008024307233-PCT00049
실시예 12: 6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00050
Figure 112008024307233-PCT00051
실시예 13: 6-(2-벤조푸란-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00052
Figure 112008024307233-PCT00053
실시예 14: 6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00054
Figure 112008024307233-PCT00055
실시예 15: 2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00056
Figure 112008024307233-PCT00057
실시예 16: 2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00058
Figure 112008024307233-PCT00059
실시예 17: 6-(2-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00060
Figure 112008024307233-PCT00061
실시예 18: 6-(2-퀴놀린-3-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00062
Figure 112008024307233-PCT00063
실시예 19: 6-[2-(1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00064
Figure 112008024307233-PCT00065
실시예 20: 6-(2-{(E)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-온
a) 1-(4-에티닐-벤질)-4-메틸-피페라진
Figure 112008024307233-PCT00066
4-에티닐벤즈알데히드 (1.95 g, 15.0 mmol)를 75 mL의 메탄올/아세트산 (93/7)에 용해시킨 후, 1.65 g (16.5 mmol)의 4-메틸-피페라진을 첨가한 후에 1.20 g (15.0 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 5 mL의 2 N 염산을 첨가하고, 실온에서 20분 간 교반을 계속하였다. 40％ NaOH를 첨가하여 용액을 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 표제 화합물을 추출하였다. 조질의 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00067
b) 1-메틸-4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-피페라진
Figure 112008024307233-PCT00068
1-(4-에티닐-벤질)-4-메틸-피페라진 (0.60 g, 2.8 mmol)을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.07 g (8.4 mmol)의 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 첨가하였다. 아르곤 스트림을 혼입시켜 용액을 탈기시키고, Rh[P(Ph)3]3Cl (104 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 7/3/0.3)에 의해 정제하여 원하는 보로네이트를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00069
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-온
Figure 112008024307233-PCT00070
1-메틸-4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-피페라진 (100 mg, 0.29 mmol) 및 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (86.4 mg, 0.35 mmol)을 3 mL의 n-프로판올 및 1 mL의 2 N 탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 아르곤 스트림을 혼입시켜 용액을 탈기시키고, Pd[P(Ph)3]2Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 15분간 140 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아:8/2/0.2 → 7/3/0.3)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00071
실시예 21: 6-{2-[(E)-2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00072
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (187 mg, 0.76 mmol) 및 디에틸-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-아민 (200 mg, 0.63 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00073
실시예 22: 2,2-디메틸-프로피온산 4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00074
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (483 mg, 1.96 mmol) 및 2,2-디메틸-프로피온산 4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질 에스테르 (450 mg, 1.31 mmol)로부터 출발하여, 실 시예 20에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00075
실시예 23: 2,2-디메틸-프로피온산 2-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00076
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (429 mg, 1.75 mmol) 및 2,2-디메틸-프로피온산 2-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질 에스테르 (400 mg, 1.16 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00077
실시예 24: 6-{2-[(E)-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}- 3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00078
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (128 mg, 0.52 mmol) 및 1-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-피페리딘 (170 mg, 0.52 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00079
실시예 25: 4-(4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00080
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (172 mg, 0.70 mmol) 및 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)- 비닐]벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.58 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00081
실시예 26: 6-{2-[(E)-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00082
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (511 mg, 2.07 mmol) 및 4-{2-플루오로-4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-베닐}-모르폴린 (600 mg, 1.72 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 85/15/1.5)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00083
실시예 27: 6-{2-[-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00084
6-{2-[(E)-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (실시예 26) (160 mg 0.37 mmol)을 10 mL의 메탄올 및 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 40 mg의 팔라듐 (활성화 목탄 상 10％)의 존재 하에 밤새 대기압 하에 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 이를 증발시킨 후에 형성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표적 분자를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00085
실시예 28: 6-{2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00086
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (112 mg, 0.46 mmol) 및 4-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일]-벤질}-모르폴린 (100 mg, 0.30 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00087
실시예 29: 6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00088
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (143 mg, 0.58 mmol) 및 1-모르폴린-4-일-2-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-에타논 (250 mg, 0.70 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1 → 8/2/0.2)에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00089
실시예 30: 6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐에티닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 4-(4-에티닐-벤질)-모르폴린
Figure 112008024307233-PCT00090
4-에티닐벤즈알데히드 (1.30 g, 10.0 mmol)를 50 mL의 메탄올/아세트산 (93/7)에 용해시킨 다음, 0.96 g (11.0 mmol)의 모르폴린을 첨가한 후에 0.80 g (10.0 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 5 mL의 2 N 염산을 첨가하고, 20분간 교반을 계속하였다. 40％ NaOH를 첨가하여 용액을 염기성화시킨 후, 표제 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00091
b) 6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐에티닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00092
4-(4-에티닐-벤질)-모르폴린 (200 mg, 1.0 mmol) 및 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (122 mg, 0.50 mmol)을 5 mL의 n-프로판올 및 1 mL의 2 N 탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 아르곤 스트림을 혼입시켜 용액을 탈기시키고, Pd[P(Ph)3]2Cl2 (30 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 중에서 15분간 160 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모니아: 9/1/0.1)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00093
실시예 31: 6-{2-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00094
6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐에티닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[ 2,3-d]피리미딘-4-온 (150 mg 0.36 mmol) (실시예 30)을 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 활성화 목탄 상 10％ 팔라듐 50 mg의 존재 하에 밤새 대기압 하에 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 이를 증발시킨 후에 형성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표적 분자를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00095
실시예 32: 6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린
Figure 112008024307233-PCT00096
실시예 20에 기재된 바와 같은 4-(4-에티닐-벤질)-모르폴린 (실시예 30) (1.5 g, 7.45 mmol)의 수소화붕소 첨가반응 (hydroboration), 및 실리카 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)의 정제에 의해 원하는 비닐-보로네이트를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00097
b) 6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00098
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (500 mg, 1.77 mmol)을 4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤질}-모르폴린 (870 mg, 2.65 mmol)과 실시예 1d에 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00099
실시예 33: N,N-디에틸-4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤즈아미드
a) N,N-디에틸-4-에티닐-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00100
4-에티닐벤조산 나트륨 염 (1.0 g, 5.77 mmol), HOBT (1.0 g, 6.51 mmol) 및 디에틸아민 (1.2 mL, 11 mmol)을 50 mL의 CH2Cl2/THF (1:1)에 현탁시킨 후, EDC 히드로클로라이드 (1.3 g, 6.78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00101
b) N,N-디에틸-4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00102
Ar 하에서 N,N-디에틸-4-에티닐-벤즈아미드 (900 mg, 4.34 mmol) 및 윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst) (RhCl(PPh3)3) (85 mg, 0.08 mmol)를 CH2Cl2에 용해시켰다. CH2Cl2 3 mL 중 피나콜보란 (1.2 g, 9.2 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 생성된 암적색의 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 여과 (헥산/에틸 아세테이트)한 후, 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였 다.
Figure 112008024307233-PCT00103
c) N,N-디에틸-4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00104
N,N-디에틸-4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-벤즈아미드 (145 mg, 0.43 mmol), 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (60 mg, 0.24 mmol), 2 M Na2CO3 (0.5 mL, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh2)2Cl2 (5 mg, 0.006 mmol)를 2 mL의 n-프로판올에 현탁시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 마이크웨이브 중에서 가열하였다 (160 ℃, 15 분). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올)에 의해 정제하여 황색 결정질의 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00105
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 합성하였다.
실시예 34: 6-(2-{(E)-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4- 일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) (4-에티닐-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008024307233-PCT00106
Figure 112008024307233-PCT00107
b) 모르폴린-4-일-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-메타논
Figure 112008024307233-PCT00108
Figure 112008024307233-PCT00109
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00110
Figure 112008024307233-PCT00111
실시예 35: 6-(2-{(E)-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-비닐}- 피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) (4-에티닐-페닐)-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112008024307233-PCT00112
Figure 112008024307233-PCT00113
b) (4-히드록시-피페리딘-1-일)-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-메타논
Figure 112008024307233-PCT00114
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00115
Figure 112008024307233-PCT00116
실시예 36: 6-(2-{(E)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4- 일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) (3-에티닐-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008024307233-PCT00117
Figure 112008024307233-PCT00118
b) 모르폴린-4-일-{3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페닐}-메타논
Figure 112008024307233-PCT00119
Figure 112008024307233-PCT00120
c) 6-(2-{(E)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00121
Figure 112008024307233-PCT00122
실시예 37: 6-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-피리딘
Figure 112008024307233-PCT00123
3-에티닐피리딘 (0.95 g, 9.03 mmol) 및 피나콜보란 (2.40 g, 18.2 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 32b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 무색 결정이 얻어졌고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00124
2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (85 mg, 0.32 mmol), 3-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-피리딘 (140 mg, 0.61 mmol), 2 M Na2CO3 (0.1 mL, 2.0 mmol) 및 Pd(PPh2)2Cl2 (20 mg, 0.028 mmol)를 4 mL의 n-프로판올에 현탁시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 마이크웨이브 중에서 가열하였다 (160 ℃, 15 분). 반응 혼합물을 아이솔루트 (Isolute, 등록상표) 흡착제 (Sorbent) 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00125
c) 6-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00126
2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (135 mg, 0.40 mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (170 mg, 2.11 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 1b에 기재된 바와 같이 제조하였다. 적색 결정이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00127
실시예 38: 6-(2-{(E)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 1-[4-(4-에티닐-벤질)-피페라진-1-일]-에타논
Figure 112008024307233-PCT00128
Figure 112008024307233-PCT00129
b) 1-(4-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]- 벤질}-피페라진-1-일)-에타논
Figure 112008024307233-PCT00130
Figure 112008024307233-PCT00131
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00132
Figure 112008024307233-PCT00133
실시예 39: 2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00134
Figure 112008024307233-PCT00135
실시예 40: 6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-2- 트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00136
Figure 112008024307233-PCT00137
실시예 41: 2-메틸-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00138
Figure 112008024307233-PCT00139
실시예 42: 6-{2-[(E)-2-(4-히드록시페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 4-((E)-2-요오도비닐)-페놀
Figure 112008024307233-PCT00140
무수 THF (50 mL) 중 p-히드록시벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) 및 요오도포 름 (7.9 g, 20 mmol)의 용액을 0 ℃에서 THF (50 mL) 중 CrCl2 (7.4 g, 60 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 분리된 유기 층을 포화 Na2S2O3 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이후, 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00141
b) 4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페놀
Figure 112008024307233-PCT00142
-78 ℃에서 n-BuLi (3.1 mL, 헥산 중의 1.6 M 용액)를 무수 THF (15 mL) 중 4-((E)-2-요오도비닐)-페놀 (492 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, -78 ℃에서 무수 THF (5 mL) 중 2-이소프로필옥시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1 mL, 5 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 10분간 -78 ℃에서 교반한 후에 2시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 후에 표 제 화합물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00143
c) 6-{2-[(E)-2-(4-히드록시페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00144
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (113 mg, 0.4 mmol) 및 4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페놀 (118 mg, 0.48 mmol)을 n-프로판올 (3 mL)에 용해시켰다. 1 M Na2CO3 수용액 (1.6 mL)을 첨가하고, 아르곤 스트림을 혼입시켜 혼합물을 탈기하였다. Pd(PPh2)2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry)의 스미스크리에이터 (SmithCreator)) 중에서 15분간 170 ℃에서 조사하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 후에 표제 화합물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00145
실시예 43: 6-[2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) ((E)-2-요오도비닐)-시클로헥산
Figure 112008024307233-PCT00146
시클로헥산 카르복스알데히드 (561 mg, 5 mmol)로부터 출발하여, 실시예 42에 기재된 바와 같이 표제 생성물 (약 12％의 시스-이성질체 함유)을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00147
b) 2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112008024307233-PCT00148
-78 ℃에서 t-BuLi (3.5 mL, 펜탄 중의 1.7 M 용액, 6 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중 ((E)-2-요오도비닐)-시클로헥산 (639 mg, 2.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 이를 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 2-이소프로필옥시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.86 mL, 4.1 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 이를 10분간 -78 ℃에서 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00149
c) 6-[2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00150
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (123 mg, 0.5 mmol) 및 2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (142 mg, 0.6 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 42에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00151
실시예 44: 6-(2-{(E)-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) {2-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-에틸}-디메틸아민
Figure 112008024307233-PCT00152
아세톤 (18 mL) 중 4-((E)-2-요오도비닐)-페놀 (443 mg, 1.8 mmol), 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (389 mg, 2.7 mmol) 및 K2CO3 (746 mg, 5.4 mmol)의 혼합물을 2.5일간 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00153
b) 디메틸-(2-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-에틸)-아민
Figure 112008024307233-PCT00154
{2-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-에틸}-디메틸아민 (327 mg, 1.03 mmol)으로부터 출발하여, 표제 생성물 (130 mg)을 실시예 42b에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112008024307233-PCT00155
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00156
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (62 mg, 0.22 mmol) 및 디메틸-(2-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-에틸)-아민 (77 mg, 0.24 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 42c에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00157
실시예 45: 6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 4-{2-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-에틸}-모르폴린
Figure 112008024307233-PCT00158
4-((E)-2-요오도비닐)-페놀 (443 mg, 1.8 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (502 mg, 2.7 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 44a에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112008024307233-PCT00159
b) 4-(2-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-에틸)-모르폴린
Figure 112008024307233-PCT00160
4-{2-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-에틸}-모르폴린 (539 mg, 1.5 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 42b에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112008024307233-PCT00161
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00162
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (96 mg, 0.34 mmol) 및 4-(2-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-에틸)-모르폴린 (147 mg, 0.41 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112008024307233-PCT00163
실시예 46: 6-(2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) [4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르
아세톤 (50 mL) 중 4-((E)-2-요오도비닐)-페놀 (1.2 g, 5 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1.0 mg, 6 mmol), NaI (75 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (1.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00165
b) 1-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-2-메틸-프로판-2-올
Figure 112008024307233-PCT00166
-78 ℃에서 무수 디에틸 에테르 (2 mL) 중 [4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 (349 mg, 1.1 mmol)의 용액을 Et2O (1 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (1.1 mL, Et2O 중의 3 M 용액, 3.2 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 반응시켰다. 포화 수성 NH4Cl를 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, 혼합물을 Et2O로 희석시켰다. 용액이 투명해질 때까지 0.2 N 수성 HCl을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 최종적으로 용매를 증발시켜 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00167
c) 2-메틸-1-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-프로판-2-올
Figure 112008024307233-PCT00168
1-[4-((E)-2-요오도비닐)-페녹시]-2-메틸-프로판-2-올 (300 mg, 0.94 mmol)로부터 출발하여, 원하는 보로네이트를 실시예 42b에 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112008024307233-PCT00169
c) 6-(2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-피리딘-4- 일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00170
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (76 mg, 0.27 mmol) 및 2-메틸-1-{4-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-비닐]-페녹시}-프로판-2-올 (129 mg, 0.41 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 42c에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이를 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 원하는 생성물이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00171
실시예 47: 6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진
Figure 112008024307233-PCT00172
2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.2 mmol)과 메틸-피페라진 (1.5 mL)의 혼합물을 90분간 110 ℃로 가열하였다. 잉여량의 메틸-피페라진을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3에 부었다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 제거하 여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00173
b) 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진
Figure 112008024307233-PCT00174
THF 15 mL 중 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸-피페라진 (0.52 g, 2.3 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (1.7 mL, 헥산 중의 1.6 M 용액)을 적가하였다. 교반을 30분간 계속한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란 (511 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성 NaHCO3을 첨가함으로써 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 용매를 제거하여 얻은 원하는 보로네이트를 다음 단계에서 조 물질로서 사용하였다.
Figure 112008024307233-PCT00175
c) 6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00176
6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (150 mg, 0.61 mmol)을 상기 기재된 보로네이트 (249 mg, 0.8 mmol)와 실시예 1d에 기재된 바와 같이 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00177
실시예 48: 2-아미노-6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00178
Figure 112008024307233-PCT00179
이와 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 49: 6-(6'-피롤리딘-1-일-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 5-브로모-2-피롤리딘-1-일-피리딘
Figure 112008024307233-PCT00180
Figure 112008024307233-PCT00181
b) 2-피롤리딘-1-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure 112008024307233-PCT00182
Figure 112008024307233-PCT00183
c) 6-(6'-피롤리딘-1-일-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00184
Figure 112008024307233-PCT00185
실시예 50: 6-[6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘
Figure 112008024307233-PCT00186
Figure 112008024307233-PCT00187
b) 2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
Figure 112008024307233-PCT00188
Figure 112008024307233-PCT00189
c) 6-[6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00190
Figure 112008024307233-PCT00191
실시예 51: 2-벤질-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00192
2-아미노-5-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.04 g, 15.2 mmol), E-페닐-비닐 보론산 (2.70 g, 18.2 mmol), 2 M Na2CO3 (11.4 mL, 22.8 mmol) 및 Pd(PPh2)2Cl2 (1.10 g, 1.52 mmol)를 15 mL의 n-프로판올에 현탁시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 마이크로웨이브 중에서 가열하였다 (140 ℃, 10분). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 적색 고체를 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00193
b) 2-벤질-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00194
2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 100 mg, 0.30 mmol) 및 2-페닐-아세트아미딘 (211.7 mg, 1.50 mmol)을 6 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이 혼합물에 K2CO3 (290.2 mg, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2일간 80 ℃에서 교반한 후, 용매를 고진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올에서 재결정화시켰다. 결정을 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켰다.
Figure 112008024307233-PCT00195
실시예 52: 2-부틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00196
2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.60 mmol) 및 펜탄아미딘 히드로클로라이드 (409 mg, 3.0 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였 다. 옅은 황색의 결정이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00197
실시예 53: 2-시클로프로필-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00198
2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.30 mmol) 및 시클로프로필카르바미딘 히드로클로라이드 (190 mg, 1.5 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. 옅은 황색의 결정이 얻어졌다.
Figure 112008024307233-PCT00199
실시예 54: 2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 5-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-에톡시카르보닐-티오우레이도-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008024307233-PCT00200
2-아미노-5-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.20 g, 3.60 mmol)를 100 mL의 톨루엔에 용해시키고, 에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (0.60 g, 4.53 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 17시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시켰을 때, 생성물이 침전되었다. 여과에 의해 오렌지색 결정을 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켰다.
Figure 112008024307233-PCT00201
b) 6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00202
수성 KOH (6％) 35 mL 중 5-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-에톡시카르보닐-티오우레이도-1H-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.40 g, 3.01 mmol)의 용액을 20시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 0 ℃로 냉각시킨 후, 용액을 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00203
6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-티옥소-1,2,3,7-테트라히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (2.20 g, 5.75 mmol) 및 K2CO3 (2.0 g, 14.47 mmol)을 120 mL의 아세톤에 현탁시키고, 요오도메탄 (0.50 mL, 8.10 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 무색 결정질의 물질을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00204
실시예 55: 2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00205
2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-온 (100 mg, 0.277 mmol)을 2 mL의 3-아미노-프로판-1,2-디올에 용해시키고, 4시간 동안 170 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 갈색 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하고 (에틸 아세테이트/메탄올), 역상 HPLC (워터스 X-테라, 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00206
실시예 56: 2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00207
2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (100 mg, 0.277 mmol) 및 세리놀 (2 mL)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 55에 기재된 바와 같이 제조하였다. 오렌지색 결정이 얻어졌따.
Figure 112008024307233-PCT00208
실시예 57: 6-[2-(4-벤질옥시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00209
4-(페닐메톡시)벤젠보론산 (277 mg) 및 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (100 mg)을 4 mL의 디옥산에 용해시켰다. 아르곤 스트림을 도입시켜 용액을 탈기시키고, Pd(PPh2)2Cl2 (47 mg) 및 258 mg의 칼륨 트리포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (180 ℃) 중에서 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 건조시켰다. 황색의 오일 잔류물 (200 mg)을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00210
실시예 58: N-시클로펜틸-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00211
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (514 mg) 및 0.23 mL의 시클로펜틸아민을 디클로로메탄에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (463 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (326 mg)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산/염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 황색의 고체 잔류물 (800 mg)을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산: 1/9)에 의해 정제하였다.
160 mg의 N-시클로펜틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드 및 50 mg의 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온을 2 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 아르곤 스트림을 도입시켜 용액을 탈기시키고, Pd(PPh2)2Cl2 (14 mg) 및 0.5 mL의 2 N 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (160 ℃) 중에서 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물/염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, RP-18)에 의해 정제하였다.
Figure 112008024307233-PCT00212
이와 유사한 방식으로 다음 실시예를 합성하였다.
실시예 59: N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00213
Figure 112008024307233-PCT00214
실시예 60: N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
Figure 112008024307233-PCT00215
Figure 112008024307233-PCT00216
실시예 61: 2-(3-메틸-부틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-(3-메틸-부틸아미노)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00217
2-아미노-6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (150 mg, 0.6 mmol) 및 3-메틸-부티르알데히드 (69 mg, 0.8 mmol)를 DMF/아세트산 (97:3)에 용해시키고, 20분간 실온에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (72 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 더 교반한 후, 1 N HCl을 첨가함으로써 켄칭하였다. NaHCO3을 사용하여 혼합물의 pH를 9로 만들고, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 건조시키고, 용매를 증발시킨 후에 얻어진 조질의 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00218
b) 2-(3-메틸-부틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00219
실시예 1d에 기재된 바와 같은 스즈키 커플링에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00220
실시예 62: 2-(2-히드록시-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00221
실시예 61에 기재된 바와 같이 2-아미노-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (실시예 4) (150 mg, 0.5 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴옥시 아세트알데히드 (111 mg, 0.6 mmol)를 사용한 환원성 아민화에 의해 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00222
b) 2-(2-히드록시-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00223
2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (8.0 mg)을 에탄올/디옥산 (1 mL)에 용해시켰다. 두 방울의 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 원하는 알콜을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00224
실시예 63: 3-(2-메톡시-에틸)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
a) 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(2-메톡시-에틸)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00225
DMF (mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 ％, 101 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 DMF (2 mL) 중의 6-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 (250 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 실온에서 교반한 후, 2-클로로에틸 메틸에테르 (115 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이를 20시간 더 교반한 후, NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 건조 및 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물은 다음 반응에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112008024307233-PCT00226
b) 3-(2-메톡시-에틸)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112008024307233-PCT00227
실시예 1d에 기재된 스즈키 커플링에 의해 원하는 화합물을 얻었다.
Figure 112008024307233-PCT00228
본 발명의 작용물질은 MAPKAPK2 (MAP 키나제-활성화 단백질 키나제)-억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 작용물질은 소염성 사이토카인, 예를 들어 TNF-α의 생성을 억제하는 작용을 하고, 또한 이러한 사이토카인이 그의 표적 세포에 미치는 영향을 잠재적으로 차단하는 작용을 한다. 본 발명의 작용물질의 상기 및 여타 약리학적 활성은 표준 시험 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
MAPKAPK2 키나제 분석
5 μM ATP, 150 ㎍/mL 인간 MK2 (HPLC에 의해 인-하우스 (in-house) 정제됨), 30 ㎍/mL 활성 인간 p38α (HPLC에 의해 인-하우스 정제됨)를 함유하는 키나제 완충액 (25 mM TRIS-HCL, pH 7.5, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 25 mM MgCl2, 20 μM DTT) 중에서 MAPAPK2를 30분간 22 ℃에서 사전 활성화시켰다. 활성화된 MAPAPK2에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 각 반응물은 시험 화합물 (10 ㎕; 0.5％ DMSO (최종 농도)) 또는 비히클 대조군, 기질로서 250 nM Hsp27 펩티드 바이오티닐-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH (10 ㎕), 및 사전 활성화된 ATP (최종 농도 5 μM)-함유 MAPKAP2 키나제 믹스 (10 ㎕)를 함유하였다. 비특이적인 경우를 정의하기 위해, 기질의 부재 하에 반응을 수행하였 다. 45분간 22 ℃에서 인큐베이션 후, 125 μM EDTA (10 ㎕)를 사용하여 키나제 반응을 종결시켰다. 샘플 (10 ㎕)을 블랙 (black) 저부피 384웰 플레이트 (그라이너 (Greiner))에 옮긴 후, 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 분석에 의해 인산화 기질을 검출하였다. 형광 공여체로서 항-토끼 유로퓸-표지된 2차 항체 LANCE Eu-W1024 (2.5 nM; 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)) 및 형광 수용체로서 스트렙타비딘 슈어라이트-APC (SureLight-APC) (6.25 nM; 퍼킨 엘머)와 함께 토끼 항-포스포-Hsp27 (Ser82) 항체 (2.5 nM, 업스테이트 (Upstate))를 함유하는 항체 믹스 (10 ㎕)를 사용하여 인산화 Hsp27을 측정하였다. 90분간 22 ℃에서 인큐베이션 후, PHERAstar (BMG 렙테크 (BMG Labtech))를 사용하여 615 nm 및 665 nm에서 플레이트를 측정하였다. 배경값을 감산한 후에 615/665 nm 비율을 결정하였다. 대조군의 값을 이용하여 값들을 억제율 (％)로서 표현하였다. 엑셀 (Excel) XL fit 4.0 (마이크로소프트 (Microsoft))을 이용하여 실험 데이타에 대해 곡선을 피팅한 후, 비-선형 회귀법에 의해 화합물들의 개별 IC50 값을 결정하였다.
전형적으로, 상기 분석법에 의해 시험시, 본 발명의 작용물질은 0.01 내지 10 μM의 IC50으로 MK2 활성을 억제하였다.
hPBMC로부터 TNF-α 방출의 억제에 대한 분석
문헌 [Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105]의 방법에 따라 피콜-하이팩 (ficoll-hypaque) 밀도 분리법을 이용하여 건강한 자원자의 말초 혈액으 로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC)를 생성하였고, 105 세포/웰의 농도 (RPMI 1640 + 10％ FCS 중)로 사용하였다. 세포를 시험 화합물의 연속 희석액과 함께 37 ℃에서 30분간 인큐베이션한 후, IFNγ (100 U/mL) 및 LPS (5 mg/mL)를 첨가하고, 이어서 3시간 더 인큐베이션하였다. 10분간 1400 RPM으로 원심분리함으로써 인큐베이션을 종결시켰다. 상용 ELISA (벨기에 즈베이나르데에 소재한 이노제네틱스 엔.베이. (Innogenetics N.V.)로부터 입수가능한 이노테스트 (Innotest) hTNFa)를 이용하여 상층액 중의 TNF-α를 측정하였다. 본 발명의 작용물질을 0 내지 10 mM의 농도로 시험하였다. 전형적으로, 상기 분석법에 의해 시험시, 예시된 본 발명의 작용물질은 상기 분석에서 약 10 μM 내지 약 10 nM 또는 그 미만의 IC50으로 TNF 방출을 억제하였다.
LPS-자극 마우스에서 TNF-α 생성의 억제에 대한 분석
지질다당 (LPS)이 주입되는 경우, 이는 가용성 종양 괴사 인자 (TNF-α)가 주변부로 신속하게 방출되도록 유도한다. 생체내 TNF 방출의 예상 차단제를 분석하기 위해 상기 모델을 이용하였다.
LPS (20 mg/kg)를 OF1 마우스 (암컷, 생후 8주)에 정맥내 주사하였다. 1시간 후, 상기 동물로부터 혈액을 채취하고, TNF-α에 대한 항체를 사용하여 ELISA 방법에 의해 혈장 중 TNF의 수준을 분석하였다. 통상적으로, 20 mg/kg의 LPS 수준을 이용하는 경우에 혈장 1 mL 당 15 ng 이하의 TNF-α가 유도되었다. 평가할 화합물을, LPS 주사 1 내지 4시간 전에 경구, 복강내 또는 피하 투여하였다. 판독값 으로서 LPS-유도 TNF 방출의 억제 활성을 취했다.
전형적으로, 상기 분석에서 본 발명의 작용물질은 경구 또는 비경구 투여시 (30 mg/kg), 약 50％까지 또는 그 이상의 수준으로 TNF 생성을 억제하였다.
JAK-3 키나제 분석
시간 분해 형광 에너지 전달 기술을 이용하여 JAK-3 효소적 활성을 측정하였다. ATP의 존재 하에서 JAK-3에 의한 합성 바이오티닐화 펩티드 기질 (GGEEEYFELVKKKK)의 인산화 수준을 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (Allophycocyanin)을 이용하여 정량하였다. 이 분석에서 사용된 JAK-3 효소는 전장 (full length) 단백질의 키나제 도메인 (JH-1 도메인)을 함유하였고, GST 융합 단백질로서 사용되었다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다. 90％ DMSO를 사용하여 희석액을 제조한 후에 필요에 따라 추가의 희석 단계에 의해 8-지점 농도-반응을 수행하였다.
반응 믹스는 5 ㎕의 희석 화합물, 10 ㎕의 분석 완충액 및 5 ㎕의 효소 희석액으로 구성되었다. 이를 60분간 실온에서 인큐베이션한 후, EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 생성물의 검출을 위해, 항-포스포티로신 항체 및 스트렙타비딘-APC를 첨가하고, 60분 후에 엔비전 (EnVision) 2102 다중표지 판독기 (Multilabel Reader) (여기 파장: 320nm, 방출 파장: 665 nm)로 샘플을 측정하였다.
생체내 이식
계통 조합에서의 이소성 심장 동종이식 [DA (공여자) → 루이스 (Lewis) (수 용자)]을 표준 이식 절차에 따라 수행하였다. 박동하는 공여자 심장을 복강벽을 통해 매일 촉진 (palpation)함으로써 이식물의 기능을 모니터링하였다. 심장 박동이 중지되었을 때 거부반응이 완료된 것으로 판단하였다. 화학식 I의 화합물 (1 내지 100 mg/kg의 1일 용량으로 1일 2회 경구 투여됨)로 처치된 동물에서 이식물의 생존이 연장되었다.
본 발명의 작용물질은, TNF-α 및/또는 MK2에 의해 매개된 질환, 증상 및 장애, 예를 들어 자가면역성 질환, 염증 및 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다. 또한, 본 발명의 작용물질은 예를 들어, 통증 및 두통의 치료를 위해 사용될 수 있거나, 열 치료용 해열제로서 사용될 수 있다.
바람직한 용도에 있어서, 본 발명의 작용물질은 다음 장애 중 임의의 하나 이상의 치료를 위해 사용될 수 있다: 결합조직 및 관절 장애, 신생물 (neoplasia) 장애, 심혈관 장애, 안과 장애, 패혈성 쇼크, 호흡기 장애, 위장관 장애, 맥관형성 (angiogenesis)-관련 장애, 자가면역성 및 면역계 장애, 알레르기성 장애, 감염성 질환 및 장애, 내분비계 장애, 대사성 장애, 신경계 및 신경퇴행성 장애, 통증, 간담도계 장애, 근골격계 장애, 비뇨생식기 장애, 산부인과 장애, 손상 및 외상 장애, 근육 장애, 외과 장애, 치구강 장애, 성기능 장애, 피부 장애, 혈액 장애 및 중독 장애.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 자가면역성 및 소염성 장애, 예를 들어 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 소아 만성 관절염, 반응성 관절염, 변형성 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 섬유증 (특히, 폐 섬유증, 또한 여타 유형의 섬유증, 예를 들어 신장 섬유증), 혈관 손상으로 인한 혈관 폐색, 예를 들어 혈관성형술 후 재협착 (angioplasty), 라임 (Lyme) 질환, 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 (aplastic) 빈혈, 진정 적혈구 빈혈 및 특발성 (idiopathic) 저혈소판증), 장관성 (enterogenic) 척추관절병증, 강직성 척추염, 소염성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환 (Crohn's disease), 괴사성 전장염, 다발성 경화증, 요부 (lumbar) 척추관절증, 수근 관 증후군, 개의 고관절 이형성증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 다발성 연골염, 경피증, 쇼그렌 베게너 (Sjogren Wegener) 육아종증, 사구체신염, 신성 증후군, 스테로이드-의존성 및 스테로이드-내성 신장증, 손발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome), 피부근육염, 다발성 근육염, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 메니에르 질환 (Meniere's disease), 신경근병증, 통풍 (gout), 건염 및 윤활낭염, 기관 또는 이식 거부증 (예를 들어, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식물의 수용자의 치료), 이식물 대 숙주 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 베체트 질환 (Behcet's disease), (전부 및 후부) 포도막염, 결막염, 각막염, 원추각막증, 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 각막 상피 변성 (dystrorphia epithelialis corneae), 각막 백반, 춘계 결막염, 머클-웰 증후군 (Muckle-Well's syndrome), 건선, 피부 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's 갑상선itis), 피부염, 아토피성 피부염, 보통 여드름 (acne vulgaris), 원형 탈모증, 호산구성 근막염, 습진, 편평태선, 천포창, 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 공막염, 수포성 유천포창 (bullous pemphigoid), 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 맥관염, 피부 호산구증가증, 건조증 (xerosis), 제I형 당뇨병, 그레이브 질환 (Grave's disease), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 수포성 장애 (예를 들어, 보통 천포창), 만성 자가면역성 간 질환, 예를 들어 자가면역성 간염, 활성 만성 간염, 에반 증후군 (Evans' syndrome), 화분증 (pollinosis), 특발성 부갑상선 기능저하증, 에디슨 질환 (Addison disease), 자가면역성 위축성 위염, 낭창 간염, 유전성 세뇨관간질신염 (tubulointerstitial 신장염), 막 신장염, 원발성 담즙성 간경변 및 경화성 담관염, 류마티스성 열, 사르코이드증, 폐 섬유증의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 기관 또는 조직의 동종이식 또는 이종이식물 거부증, 예를 들어 급성 또는 만성인 기관 또는 조직의 동종이식 또는 이종이식물 거부증, 이식물 대 숙주 질환, 숙주 대 이식물 질환 (예를 들어, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식물의 수용자의 치료)의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 신생물 장애, 예를 들어 말단성 흑점양 흑색종, 광선각화증, 선암종, 샘종, 가족성 샘종폴립증 (familial adenomatous polyposis), 가족성 폴립증, 대장 폴립증, 폴립증, 선육종, 선형편평 암종 (adenosquamous carcinoma), 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, 항문암, 별아교세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 뇌줄기 신경아교 종, 뇌종양, 유방암, 기관지선 암종, 모세관 암종, 카르시노이드, 암종, 암육종 (carcinomasarcoma), 해면종, 중추 신경계 림프종, 뇌 성상세포종, 담관암종, 연골육종, 맥락총 유두종 (choroid plexus papilloma)/암종, 투명 세포 암종, 피부 암, 뇌암, 대장암, 대장-직장암, 피부 T-세포 림프종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 뇌실막세포종, 상피양 낭종, 식도암, 유잉 육종 (Ewing's sarcoma), 고환외 배세포 종양, 섬유층판성 (fibrolamellar) 암종, 초점성 결절성 과증식, 담낭암, 가스트린종, 배세포 종양, 임신 영양막 종양, 교모세포종 (glioblastoma), 혈관모세포종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포 암종, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 하인두암 (hypopharyngeal cancer), 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 인슐린종, 상피내종양 (intraepithelial neoplasia), 상피간 세포 암종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 신장암, 후두암, 평활근육종, 악성흑자 흑색증 (lentigo maligna melanoma), 백혈병-관련 장애, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프종, 악성 중피세포 종양, 악성 흉선종, 수모세포종 (medulloblastoma), 수질상피종 (medulloepithelioma), 흑색종, 수막 암종, 메르켈 세포 암종, 중피세포암, 전이 암종, 점막표피양 암종, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 증식성 질환, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두암 (nasopharyngeal cancer), 신경모세포종, 신경상피세포 선암종, 결절성 흑색종 (nodular melanoma), 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 귀리세포 암종, 핍지교세포 암종 (oligodendroglial carcinoma), 구강암, 구인두암, 골육종, 췌장 폴리펩티드, 난소암, 난소배세포암, 췌장암, 유두상 장액성 선암종, 송과체세포 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가성육종 (pseudosarcoma), 폐 모세포종, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종 (pheochromcytoma), 피부 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막폐부 모세포종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액 암종, 소세포 암종, 소장암, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평 암종, 편평세포 암종, 중피하 암종, 표재 확장성 암종, 천막상 종양, 원시신경외배엽 종양, 갑상선암, 미분화 암종, 요도암, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 사마귀양 암종, 질암, VIP종 (vipoma), 외음부암, 발돈스트롬 매크로글로불린혈증 (Waldonstrom's macroglobulinemia), 고분화 (well-differentiated) 암종 및 빌름 종양 (Wilm's tumor)의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용물질은 심혈관 장애, 예를 들어 심근 허혈, 고혈압, 저혈압, 심장 부정맥, 폐 고혈압, 저칼륨혈증, 심허혈, 심근경색증, 심장 리모델링, 심장 섬유증, 심근 괴사, 동맥류, 동맥 섬유증, 색전증, 혈관 플라크 염증, 혈관 플라크 파열, 창자 허혈, 박테리아-유발 염증 및 바이러스-유발 염증, 부종, 종창 (swelling), 체액 축적, 간 경화증, 바터 증후군 (Bartter's syndrome), 심근염, 동맥경화증, 아테롬성 경화증, 석회화 (예를 들어, 혈관 석회화 및 밸브 석회화), 관상동맥 질환, 급성 관상동맥 증후군, 심부전, 울혈성 심부전, 쇼크, 부정맥, 좌심실 비대증, 협심증, 당뇨병성 신장병증, 신장 부전 (kidney failure), 안구 손상, 혈관 질환, 편두통, 재생불량성 빈혈, 심장 손상, 당뇨병성 심근증, 신부전 (renal insufficiency), 신장 손상, 신장 동맥조영술 (arteriography), 말초 혈관 질환, 좌심실 비대증, 인기기능 장애, 뇌졸중 및 두통을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 골 및 근육 장애, 예를 들어 근육감소증, 근육퇴행위축, 악액질 (cachexia) 또는 병리적 TNF 방출과 관련된 소모성 증후군 (예를 들어, 감염, 암 또는 기관 기능장애에 따른 장애, 특히 AIDS-관련 악액질) 및 골다공증의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 호흡기 장애, 예를 들어 천식 및 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증, 폐 부종, 폐 색전증, 폐렴, 폐 사르코이드증, 규페증, 폐 섬유증, 호흡 부전, 급성 호흡 곤란 증후군, 원발성 폐 고혈압 및 폐기종의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 혈관섬유종, 혈관신생성 녹내장, 동정맥 기형, 관절염, 오슬러-베버 증후군 (Osler-Weber syndrome), 아테롬성 동맥경화성 플라크, 건선, 각막 이식물 혈관신생, 화농성 육아종, 상처 치유 지연, 수정체후부 섬유증식증, 당뇨병성 망막병증, 뇌졸중, 암, AIDS 합병증, 궤양 또는 불임증으로부터 선택된 맥관형성-관련 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 감염성 질환 및 장애, 예를 들어 바이러스 감염, 박테리아 감염, 프리온 (prion) 감염, 스피로케테스 (spiroketes) 감염, 마이코박테리아 감염, 리케치아 감염, 클라미디아 감염, 기생충 감염 및 진균 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 작용물질은 신경계 및 신경퇴행성 장애, 예를 들어 두통, 편두통, 통증, 치통, 신경병증성 및 소염성 통증, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 치매, 기억 손실, 조로증, 근위측증, ALS, 기억상실증, 발작, 다발성 경화증, 근육퇴행위축, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안증, 주의력 결핍장애, 활동항진, 해면 양뇌증, 크로이츠펠트-야콥 질환 (Creutzfeld-Jacob disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea) 및 허혈의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 모든 용도에 있어서, 처방되는 1일 투여량은 약 0.03 내지 약 300 mg, 바람직하게는 0.03 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg 범위의 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 작용물질은 1일 2회 또는 1주 2회까지 투여될 수 있다.
본 발명의 작용물질은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명은, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 작용물질을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 작용물질은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 비경구 경로 (예를 들어, 주사액, 마이크로에멀션 또는 현탁액의 형태), 경장 경로, 예를 들어 경구 경로 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 마시는 용액의 형태); 설하, 국소 또는 경피 경로 (예를 들어, 피부 크림 또는 겔의 형태, 또는 안구 투여를 목적으로 하는 안구 크림, 겔 또는 점안액 (eye-drop) 제제의 형태)로 투여될 수 있거나, 또는 흡입에 의 해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 작용제 부류로부터 선택된 1종 이상의 또다른 적합한 활성제와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다: 항 IL-1 작용제, 예를 들어 아나킨라 (Anakinra); 항-사이토카인제 및 항-사이토카인 수용체 작용제, 예를 들어 항 IL-6 R Ab, 항 IL-15 Ab, 항 IL-17 Ab, 항 IL-12 Ab; B-세포 및 T-세포 조절성 약물, 예를 들어 항 CD20 Ab; CTL4-Ig, 질환-개선성 항-류마티스제 (DMARD), 예를 들어 메토트렉세이트 (methotrexate), 레플룬아미드 (leflunamide), 술파살라진 (sulfasalazine); 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 선택적 COX-2 억제제, 면역 세포의 이동을 조절하는 작용제, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 면역 억제제 또는 면역 조절제, 소염제, 칼시뉴린 (calcineurin) 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, ISA247 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 (rapamycin), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, TAFA-93, AP23573, AP23464, AP23841, 바이오리무스-7 또는 바이오리무스-9; 면억 억제 특성을 갖는 아스코마이신 (ascomycin), 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 미조리빈 (mizoribine); 마이코페놀산 또는 염; 마이코페놀레이트 모페틸 (mofetil); 15-데옥시퍼구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; (예를 들어, WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은) PKC 억제제, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예를 들어, 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 면역조절제, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정된 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제, 예를 들어 나탈리주마브 (natalizumab) (안테그렌 (ANTEGREN, 등록상표)).

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112008024307233-PCT00229
    식 중,
    A는 CH 또는 N이고;
    Y는 C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
    R1은 -X-R11 기를 나타내고;
    X는 직접 결합이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥시, 카르보닐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 아미노술포닐, 디아조, 메르캅토, -CH=N-N-, -CH=N-N-CO-, -CH=N-N-CO-N-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴, C3-C12 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11 상의 임의의 치환체(들)은 니트로, 시아노, 할로, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C6 알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, 시클로알킬-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 카르바모일, C1-C6 알콕시, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록실, 임의로 추가 치환된 (아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복시, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미드, 알카노일옥시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 니트로, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, C1-C6 알킬카르복실로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 메르캅토, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2 상의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 카르복시, 술포닐, 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 옥시 또는 아미노로부터 선택되고;
    R3은 H, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시), 할로, 시아노 및 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 할로, 히드록실, 알콕시, C1-C6 알킬 또는 아미노 기이고;
    R4는 H 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4 상의 임의의 치환체는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록실, 알콕시, 카르복시, 카르복스아미도로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아미노, 알콕시)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 R4에 대해 정의된 목록으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H 및 임의로 치환된 (C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알케닐)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체(들)은 할로, CN, OH, OR, NHR, NR2, SO2NHR, SO2NR2, CO2H, CO2R, CONHR, CONH2, CONR2, PO3H2, PO3R2 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되고; R은 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염.
    <화학식 II>
    Figure 112008024307233-PCT00230
    식 중,
    A'는 CH 또는 N이고;
    R1'는 -X'-R11' 기를 나타내고;
    X'는 직접 결합이거나, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥시, 카르보닐, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도, 아미노술포닐, 디아조, 메르캅토, -CH=N-N-, -CH=N-N-CO-, -CH=N-N-CO-N-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11'는 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, 아릴, C3-C12 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11' 상의 임의의 치환체(들)은 니트로, 시아노, 히드록실, 할로, 임의로 추가 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치 환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록실, 니트로, 알콕시, 임의로 추가 치환된 (아미노, 옥시, 카르복시, 메르캅토, 카르복시, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미드)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 임의의 추가 치환체는 R11에 대해 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염.
    <화학식 III>
    Figure 112008024307233-PCT00231
    식 중,
    A"는 CH 또는 N이고;
    R1"는
    Figure 112008024307233-PCT00232
    로부터 선택되고;
    Y는 O, N, S 또는 -C=N-이고;
    Rx는 임의로 치환된 (아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬옥시, 아미노, 옥시, 카르복시, 메 르캅토, 카르복스아미도, 술포닐, 술폰아미도), 히드록실, 할로, 니트로, 시아노로부터 선택되고;
    Rx 상의 임의의 치환체는 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 술폰아미도로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2"는 H, 할로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C12 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 메르캅토, 알콕시, 아미노)로부터 선택되고; 여기서, 임의의 치환체는 Rx에 대해 상기 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-메틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-아미노-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(4-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(3-아미노-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(6'-메톡시-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-벤조푸란-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-벤조[b]티오펜-2-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-퀴놀린-3-일-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 2-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질 에스테르;
    6-{2-[(E)-2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    4-(4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤질)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    6-{2-[(E)-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}- 3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[-2-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐에티닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    N,N-디에틸-4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-비닐}-벤즈아미드;
    6-(2-{(E)-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히 드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-아미노-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-2-트리플루오로메틸-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-메틸-6-{2-[(E)-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-{2-[(E)-2-(4-히드록시페닐)-비닐]-피리딘-4-일}-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-((E)-2-시클로헥실-비닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(2-{(E)-2-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-페닐]-비닐}-피리딘-4-일)- 3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-아미노-6-[6'-(4-메틸-피페라진-1-일)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(6'-피롤리딘-1-일-[2,3']비피리디닐-4-일)-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[6'-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-[2,3']비피리디닐-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-벤질-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-부틸-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-시클로프로필-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-메틸술파닐-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일] -3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-[2-(4-벤질옥시-페닐)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    N-시클로펜틸-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
    N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
    N-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-[4-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
    2-(3-메틸-부틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    2-(2-히드록시-에틸아미노)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온; 또는
    3-(2-메톡시-에틸)-6-[2-((E)-스티릴)-피리딘-4-일]-3,7-디히드로-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온으로부터 선택된 화합물.
  5. 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염.
  6. 자가면역성 질환 또는 증상의 치료용 의약의 제조에서의, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염의 용도.
  7. 사이토카인-매개 증상의 치료를 위한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염의 용도.
  8. 사이토카인-매개 증상의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인-매개 증상의 치료 방법.
  9. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단가능한 에스테르, 또는 그의 산 부가염을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. (i) 적합한 촉매, 염기 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 XIa>
    Figure 112008024307233-PCT00233
    <화학식 XIb>
    Figure 112008024307233-PCT00234
    <화학식 X>
    Figure 112008024307233-PCT00235
    (식 중, R1 내지 R6, A 및 Y는 화학식 I에 대해 제1항에 정의된 바와 같음)
    (ii) R1이 화학식 R11-NH-의 치환 아미노 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 용매의 존재 하에 적합한 촉매를 사용하여 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 XIII>
    Figure 112008024307233-PCT00236
    <화학식 X>
    Figure 112008024307233-PCT00237
    (iii) A가 N이고, R1이 R11-X- (여기서, X는 직접 결합임)로 표시되는 화학식 I의 화합물의 경우, 적합한 무수 용매를 사용하여 하기 화학식 XV의 임의의 화 합물을 적합한 유기금속성 시약 R11-M과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 XV>
    Figure 112008024307233-PCT00238
    (iv) A가 N이고, R1이 R11-NH-인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 상기 제시된 화학식 XV의 화합물을 화학식 R11-NH2의 화합물 (식 중, R11은 화학식 I에 대해 제1항에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항에 따른 화합물, 및
    항 IL-1 작용제, 항-사이토카인제 및 항-사이토카인 수용체 작용제, B-세포 및 T-세포 조절성 약물, 질환-개선성 항-류마티스제 (DMARD), 금 염, 페니실라민, 히드록시클로로퀸, 클로로퀸, 아자티오프린, 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 선택적 COX-2 억제제, 케모카인 수용체 길항제, 부착 분자 조절제, 면역 억제제 또는 면역 조절제, 소염제, 칼시뉴린 (calcineurin) 억제제, mTOR 억제제, 코르티코스테로이드, PKC 억제제, S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 면역억제성 모노클로날 항체, 면역조절제, 부착 분자 억제제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제로부터 선택된 활성 화합물
    을 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
KR1020087008101A 2005-10-04 2006-10-04 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제-2의억제제로서 유용한 비시클릭 방향족 화합물 KR20080063763A (ko)

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