FI78089C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78089C
FI78089C FI834665A FI834665A FI78089C FI 78089 C FI78089 C FI 78089C FI 834665 A FI834665 A FI 834665A FI 834665 A FI834665 A FI 834665A FI 78089 C FI78089 C FI 78089C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkylene
compounds
preparation
Prior art date
Application number
FI834665A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI834665A0 (fi
FI834665A7 (fi
FI78089B (fi
Inventor
Leslie J Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI834665A0 publication Critical patent/FI834665A0/fi
Publication of FI834665A7 publication Critical patent/FI834665A7/fi
Publication of FI78089B publication Critical patent/FI78089B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78089C publication Critical patent/FI78089C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

78089
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien imidatso[l,5-a]-pyri-diinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt verkande imidazo[l,5-a]-pyridinderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien imidatso[l,5-a]pyri-diinijohdannaisten, niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi.
GB-patentissa 1 337 371 kuvataan 3-amino-imidatso[1,5-a]-pyridiinejä, joilla on eritystä vastustava vaikutus mahassa ilman antikolinergisia sivuvaikutuksia. Julkaisussa Tetrahedron Letters 21, 2195-2196 (1980) on esitetty synteesi-reitti imidatso[l,5-a]pyridiinien substituoimiseksi suoraan 5-asemassa. Hakijan aikaisemmassa Fl-patentissa 75 569 on kuvattu substituoituja imidatso[l,5-a]pyridiine-jä, jotka estävät tromboksaanisynteesiä. Julkaisussa J. Med. Chem. 16, 1272 (1973) on tutkittu imidatsoliosassa substitu-oitujen imidatso[l,5-a]pyridiinijohdannaisten histamiini-(H2 ja H]^)-reseptori(antagonistisia ja agonistisia) vaikutuksia.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti vaikuttavien imidatso[l,5-a]pyridiinijohdannaisten tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi /\_ i i A (I> v v 4-c 1 jossa kaavassa C tarkoittaa karboksia, alempialkoksikarbo-nyyliä, syaania, formyyliä, hydroksimetyyliä tai 5-tetratso-lyyliä ja B tarkoittaa jotakin seuraavista kaksivalenssisis- 2 78089 ta ryhmistä: -Ci~C4-alkyleeni-fenyleeni- -Cj^-alkyleeni-fenyleeni-Ci^-alkyleeni- -fenyleeni-C1-C4-alkyleeni -fenyleeni- -Ci-C4-alkyleeni-S-Ci-C4-alkyleeni -Ci-C4-alkyleeni-0-fenyleeni- -fenyleeni-C2“C4-alkenyleeni- -Ci“C4-alkyleeni-fenyleeni-C2“C4-alkenyleeni- -C4~alkadienyleeni- -CH=CH-Ci“C4-alkyleeni- -CH=CH-fenyleeni, jolloin alempi-tähteet voivat sisältää 1-4 C-atomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi.
Edellä ja jäljempänä käytetyt yleiset määritelmät tarkoittavat tämän selityksen puitteissa seuraavaa:
Alkyleenitähde tai alkenyleenitähde voi olla suoraket-juinen tai haarautunut.
Alempialkoksikarbonyyliryhmä tarkoittaa esim. metoksi-karbonyyliä, propoksikarbonyyliä tai isopropoksikarbonyyliä ja erityisesti etoksikarbonyyliä.
Fenyleeni tarkoittaa 1,2-, 1,3- ja mieluimmin 1,4-feny-leeniä.
Halogeeni on mieluimmin fluori tai kloori, mutta voi olla myös bromi tai jodi.
3 78089
Suolat ovat mieluimmin terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja, esim. mainittujen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa C tarkoittaa karboksia tai 5-tetratsolyyliä, metalli- tai ammoniumsuoloja, erityisesti alka-5 limetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja; ensi sijassa helposti kiteytyviä ammoniumsuoloja. Nämä johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esim. mono-, di- tai tri-alempi (alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, 10 alempialkyleenidiamiineista tai (hydroksialempialkyyli tai aryylialempialkyyli)-alempialkyyliammonium-emäksistä, esim. metyyliamiinista, dietyyliamiinista, trietyyliamiinista, disykloheksyyliamiinista, trietanoliamiinista, etyleenidi-amiinista, tri- (hydroksimetyyli)-aminometaanista tai 15 bentsyyli-trimetyyliammoniumhydroksidista. Mainitut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja. Nämä valmistetaan mieluimmin sellaisten happojen kanssa, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Happoja, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttö-20 kelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. vahvat mineraali-hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivety- tai bromivetyhappo, rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihap-po; tai orgaaniset hapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. muurahais-, etikka-, 25 propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyy-li-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 30 hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniliini- tai svkloheksvvlisulfa-miinihappo; tai askorbiinihappo.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuk-35 siä, estäen selektiivisesti imettäväisillä tromboksaani- tuotannon. Tämän estymisen aikaansaa tromboksaani-syntetaa-sin selektiivinen väheneminen. Yhdisteet ovat täten hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, jotka vaikuttavat tromboksaa- 4 78089 ni-sy.ntetaasiin estymiseen imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset.
Nämä vaikutukset voidaan todeta in vitro kokeilla tai in vivo, mieluimmin imettäväisillä, esim. marsuilla, hiiril-5 lä, rotilla, kissoilla, koirilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan antaa niille enteraalisesti tai parente-raalisesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, intravenöösisti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiini-kapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai 10 vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,01 - 100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,10 - 50 mg/kg/ päivä, erityisesti noin 1-25 mg/kg/päivä.
Tromboksaani-syntetaasi-entsyymin estyminen in-vitro voidaan todeta menetelmällä, jonka on esittänyt Sun, julkaisus-15 sa Biochem. Biophys.Res .Comm. 74.» 1432 (1977). Testimenetelmä suoritetaan seuraavalla tavalla s 14 C-arakidonihappoa inkuboidaan yhdessä entsyymiseos-preparaatin kanssa, joka muodostuu lampaan siemenrakkulasta saatavasta liuotetusta ja osittain puhdistetusta prostaglan-20 diini-syklo-oksygenaasista ja raajasta mikrosomivalmisteesta, joka saadaan lyysoitujen ihmisen verihiutaleiden tromboksaa-ni-syntetaasista. Testattava yhdiste (liuotettuna puskuriin tai, tarvittaessa, pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväliaineeseen. Inkubointiajan (30 minuuttia) lopus-25 sa prostaglandiini E2 (PGE2) pelkistetään lisäämällä natrium-boorihydridiä, prostaglandiinien F2O1 ja F2 3 seokseksi (PGF2 (α + β) ). Radioaktiivinen tuote ja ylimääräinen substraatti uutetaan etikkahappoetyyliesterillä ja uute haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan asetoniin, siirretään ti-30 poittain ohutkerroslevyille ja kromatografoidaan liuotin- systeemillä tolueeni:asetoni:jääetikka (lOO:100:3 (tilavuuksia)). Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan. Trombok-saani B2 (TXB2)- ja PGF2a + β-vyöhykkeet siirretään tuike-putkeen nesteeseen ja lasketaan. Testattavan yhdisteen jo-35 kaiselle konsentraatiolle lasketaan lukuarvojen TxB2 / PGF2α + β osamäärä ja IC^Q-arvot määritetään graafisesti.
5 78089 Tämä arvo on testattavan yhdisteen konsentraatio, jossa osa-määrä TxBj / PGFjOt + β vähenee 50-prosenttiin kontrolliarvos-ta.
In vitro vaikutus prostaglandiini-syklo-oksygenaasiin 5 mitataan menetelmämodifikaatiolla, jonka on esittänyt
Takeguchi et ai., julkaisussa Biochemistry JLO, 2372 (1971). Testimenetelmä on seuraava:
Lampaan lyofilisoituja siemenrakkula-mikrosomeja käytetään entsyymipreparaattina prostaglandiini-synteesissä.
14 10 C-arakidonihapon muuttuminen PGE2:ksi mitataan. Testattavat yhdisteet (liuotettuna puskuriin tai, tarvittaessa, pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandiinit uutetaan ja erotetaan ohutkerroskromatogra-fisesti. Levyt tarkastetaan, PGE2:ta vastaavat radioaktiivi-15 set vyöhykkeet siirretään tuikelaskinputkeen nesteeseen ja niiden radioaktiivisuus lasketaan. Estymisen IC^-arvo määritetään graafisesti. Tämä arvo tarkoittaa testattavan yhdisteen konsentraatiota, joka vähentää syntetisoituvan PGE2:n määrää 50-prosentilla.
20 In vitro vaikutus prostasykliini-(PGI2)-syntetaasiin mitataan analogisesti menetelmällä, jonka on esittänyt Sun et ai., julkaisussa Prostaglandins 14, 1055 (1977). Testi- menetelmä on seuraava: 14 C-arakidonihappoa inkuboidaan entsyymiseoksen kanssa, 25 joka muodostuu liuotetusta ja osittain puhdistetusta lampaan siemenrakkulan prostaglandiini-syklo-oksygenaasista ja naudan aortan mikrosomi-fraktion muodossa olevasta raajasta PG^-syntetaasista.
Testattava yhdiste (liuotettuna puskuriin tai, tarvit-30 taessa, pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli-aineeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 molaarisessa tris-HCI:ssä ( pH 7,5) 30 minuutin ajan 37°:ssa, hapotetaan pH-arvoon 3 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute haihdutetaan kuiviin, jäännös, liuotettuna asetoniin, ero-35 tetaan ohutkerroslevyillä kromatografisesti, käyttäen liuo-tinsysteemiä, jonka Sun et ai. ovat esittäneet. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan detektorilla.
6 78089 6-keto-PGF^a:aa (eräs prostasykliinibiotransformaation stabiili lopputuote) ja PGE2:ta vastaavat vyöhykkeet siirretään tuikeputkeen nesteeseen ja lasketaan. Lukuarvojen 6-keto-PGF^a/PGE2 osamäärä lasketaan käytetyn, testattavan 5 yhdisteen jokaisella konsentraatiolla. Estymisen IC^Q-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testattavan yhdisteen konsentraatio, jossa osamäärä 6-keto-PGF^a/PGE2 pienenee 50-prosenttiin kontrolliarvosta.
Synteesin estyminen ja tromboksaani-plasmatason vähene-10 minen määritetään in vivo siten, että testattavaa yhdistettä annetaan rotille seuraavalla tavalla (vrt. myös menetelmiä, joita ovat esittäneet Tai et ai., Anal .Biochem. 8J_, 343 (1978) ja Salmon, Prostaglandins IJ>, 383 (1978)):
Rotat käsitellään kantaja-aineella tai testattavalla yh-15 disteellä; kaksi tuntia myöhemmin injektoidaan Ionophor A 23187 (0,5 mg/kg) i.v. Kahden minuutin kuluttua Ionophor-injektiosta otetaan verinäyte analyysiä varten. Jokaisesta plasmasta otetaan näyte, josta testataan radioimmunokokeella tromboksaani ja toinen näyte, josta testataan 6-keto-20 PGF^ot, tromboksaanin A2 ja prostasykliinin (PGI2) stabiilit metaboliitit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita tromboksaani-syntetaasi-inhibiittoreita. Tehokkailla annos-tasoilla ja niiden yläpuolella ei edullinen prostasykliini-25 syntetaasi- eikä prostaglandiini-syklo-oksygenaasi-entsyymi-systeemi esty. Yllättävällä tavalla prostasykliini-taso huomattavasti nousee.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä, esim. 5-(p-(2- karboksiprop-l-enyyli)- fenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiinillä, -7 30 IC^Q-arvo nousee 1 x 10 mooliin tromboksaani-syntetaasin-estymisessä. Mainittu yhdiste vähentää myös tromboksaani B2:n plasmakonsentraation yli 50-prosentilla oraalisen annoksen ollessa 5 mg/kg tai vähemmän rotilla. Prostasyklii-ni-metaboliitin 6-keto-PGF^a:n plasmatasossa tapahtuva ko-35 hoaminen havaitaan samalla annostuksella.
78089 7
Edelleen esim. 5-(4-karboksibuta-l,3-dienyyli)-imidatso-(l,5-a)pyridiinillä on IC,-0-arvolla 3 x 10~8 moolia trombok-saani-syntetaasia estävä vaikutus. Mainittu yhdiste vähentää tromboksaani B2:n plasmakonsentraatiota yli 50-prosenttia rotilla, annostettaessa oraalisesti 5 mg/kg p.o. tai vähemmän. Myös prostasykliini-metaboliitin 6-keto-PGF^ :n plasma-tasossa tapahtuva huomattava kohoaminen havaitaan.
Edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien perusteella ovat keksinnön mukaiset yhdisteet imettäväisille erittäin arvokkaita spesifisinä terapeuttisina aineina, esim. hoidettaessa kardiovaskulaarisia sairauksia, kuten tromboemboliaa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että a) rengassuljetaan kaavan IV mukainen yhdiste /\ ·' « I — ♦ \β °S> <IV>·
A-c' A
jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja C' tarkoittaa samaa kuin C kaavassa I tai halogeenia, ja saatu, kaavan Ia mukainen yhdiste .A.=.
'1 Γ A-c jossa kaavassa C1 tarkoittaa halogeenia, muutetaan, saattamalla reagoimaan palladiumasetaatin, tri-o-tolyylifosfiinin ja metakryylihappometyyliesterin kanssa, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa C tarkoittaa metoksikarbonyyliä ja ryhmä B on pidennetty -CH2“C(“CH2)-:lla, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on sitoutunut heterosykliin vinyyliryhmän kautta, kaavan VII mukainen yhdiste, β 78089
CO
Ϊηο kondensoidaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa r5_ch2“b'“c (VIII) jossa R5 tarkoittaa di-alempialkyylifosfonoa tai triaryyli-fosforanyyliä, C tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä ja B' tarkoittaa yllämääriteltyä ryhmää B lyhennettynä vi-nyyliryhmällä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B tarkoittaa alkyleenioksifenyleeniä tai alkyleenitio-alkyleeniä, kaavan Ia mukainen välituote, jossa B tarkoittaa alkyleeniä ja C tarkoittaa halogeenimetyyliä, saatetaan reagoimaan fenolin tai alkaanitiolin kanssa, jotka kulloinkin on substituoitu tähteellä C, ja/tai (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7- ja 8-asemassa, hydrataan, (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C on alempialkoksikarbonyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, pelkistetään, (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C on formyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa hydroksimetyyliä, hapetetaan, (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B sisältää alkyleenin, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B sisältää alkenyleenin, hydrataan,
(f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C
9 78089 on 5-tetratsolyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa syaania, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai sen suolan kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia, esteröidään alempial-kanolin kanssa; (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja ryhmä B on pidennetty tähteellä -CH=CH- tai -CH=C(-CH3)-, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa formyyliä, saatetaan reagoimaan 2-dietyylifosfono(etikka- tai propioniJhappo-alempialkyyli-esterin ja litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, tai (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa syaania ja ryhmä B on pidennetty -082“ s Ha» saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa hydroksimetyyliä, saatetaan ensin reagoimaan tionyylikloridin ja sitten kaliumsyanidin ja kruunueetterin kanssa, ja/tai, (1) saatu vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, (2) saatu isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, tai (3) saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipodeiksi. Menetelmävaihtoehto a)
Kaavan (IV) mukaisen amidin syklisointi suoritetaan mieluimmin olosuhteissa, jollaiset on esitetty 6-metyyli-2-me-tyyliaminopyridiinin syklisoinnissa 5-metyyli-imidatso[l,5-alpyridiiniksi julkaisussa J.Org.Chem. 40, 1210 (1975). Tämä renkaan sulkeminen suoritetaan mieluimmin Lewis-hapolla, esim. polyfosforihapolla, fosforioksikloridilla tai polyfos-faattiesterillä, mahdollisesti inertissä liuottimessa, esim. tolueenissa lämpötilassa, joka on 25-150®, mieluimmin 50-120°.
Kaavan (IV) mukaiset amidit valmistetaan esim. asyloimal-la kaavan (V) mukainen yhdiste 10 780 8 9 A_ \Jk K (V), i—c · jossa B ja C tarkoittavat samaa kuin edellä, muurahaishapolla tai tämän reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella .
Muurahaishapon reaktiokykyisiä, funktionaalisia johdannaisia ovat mieluimmin happohalogenidit, yksinkertiaset tai seka-anhydridit, esim. happokloridi, happoanhydridi (HCO2O tai seka-anhydridi. Viimeksi mainittu voidaan valmistaa alem-pialkoksikarbonyylihalogenidista, esim. kloorimuurahaishap-poetyyliesteristä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden asylointi tapahtuu joko spontaanisti, esim. kuumentamalla muurahaishapon kanssa tai kondensaatioaineiden, kuten disubstituoitujen karbodi-imi-dien, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden asylointi muurahaishapon reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella suoritetaan mieluimmin orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan (V) mukaiset amiinit voidaan saada esim. vastaavasti substituoiduista 2-(syaani tai hydroksi-imino-alempi-alkyyli)-pyridiineistä pelkistämällä, esim. hydraamalla katalysaattorin, kuten palladium-hiilellä-katalysaattorin läsnäollessa, tai käsitelemällä kemiallisella pelkistysaineel-la, esim. boraanilla tai natriumsyaaniboorihydridillä. Pel-kistysaine valitaan aina huomioonottaen muut molekyylissä esiintyvät funktionaaliset ryhmät. Kaavn (V) mukaiset yhdisteet voidaan saada myös aminoimalla vastaavasti substituoi-dut ja reaktiokykyisesti esteröidyt 2-(hydroksimetyyli)-pyri-di init.
Menetelmävaihtoehto b)
Kaavan (Vili) mukaisissa lähtöaineissa tarkoittaa dialem-pialkyylifosfono esim. dietyyli-fosfonoa ja triaryylifosfo- H 78089 ranyyli tarkoittaa esim. trifenyylifosforanyyliä.
Kondensaatio suoritetaan esim. olosuhteissa, jotka tavallisesti valitaan Wittig-reaktioille, esim. julkaisussa J.Am. Chem.Soc. 83, 1733 (1961) esitetyissä, ts. ylidin muodostus-olosuhteissa, esim. vahvan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissä tai to-lueenissa, lämpötilassa, joka on -20° - +100°, mieluimmin -10° - +50°.
Menetelmävaihtoehto c)
Reaktio suoritetaan mieluimmin vahvan emäksen, esim. nat-riumhydroksidin läsnäollessa.
Edellä esitetyissä menetelmissä käytetyt sanonnat tarkoittavat seuraavaa:
Halogeenimetyyli on erityisesti kloorimetyyli, se voi kuitenkin olla myös bromimetyyli tai jodimetyyli.
Lisäreaktiot
Kaavan (Ia) mukaiset välituotteet, joissa C' tarkoittaa halogeenimetyyliä, voidaan saattaa reagoimaan mieluimmin me-tallisyanidin, esim. kaliumsyanidin kanssa, sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin saadan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ketju on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla ja C tarkoittaa syaania. Nämä voidaan puolestaan muuttaa, sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa karboksia.
Niinpä voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa syaania (nitriilit), muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa karboksia, hydrolysoimalla epäorgaanisilla hapoilla, esim. halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla vesipitoisissa liuoksissa, tai mieluimmin hydrolysoimalla vesipitoisilla alkali-metallihydroksideilla, esim. kaliumhydroksidilla, mieluimmin palautusjäähdytyslämpötilassa.
Mainittujen nitriilien muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, suoritetaan mieluimmin käsittelemällä alempialkanolilla, esim. vedettömällä etanolilla vahvan hapon, kloorivetyhapon läsnä 12 78089 ollessa, mieluimmin palautusjäähdytyslämpötilassa, ja hydrolysoimalla tämän jälkeen varovasti vedellä.
Mainitut nitriilit voidaan myös muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa 5-tetratsolyyliä, siten, että ne saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on sopiva typpivetyhapon tuottamiseen in situ, esim. natriumat-sidin tai ammoniumatsidin kanssa, mieluimmin polaarisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on 70° - 150°.
Edelleen kaavan (Ia) mukaiset välituotteet, joissa C' on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C on karboksi ja ketju on pidentynyt kahdella hiiliatomilla, seuraavalla tavalla:
Ensin ne muutetaan substituoiduiksi malonihappo-di-alem-pialkyyliestereiksi käsittelemällä esim. malonihappo-di-alem-pialkyyliesterillä, kuten malonihappo-dietyyliesterillä emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumetoksidin läsnäollessa, liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, mieluimmin lämpötilassa, joka on 50° - 100°. Tämä yhdiste hydrolysoidaan mieluimmin vesipitoisella emäksellä, esim. laimealla natriumhydroksidilla vastaavaksi malonihapoksi, joka voidaan standardimenetelmien mukaisesti dekarboksyloida esim. kuumentamalla ksyleenillä. Saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia. Jos malonihappo-di-alempialkyy-liesteri korvataan syaanietikkahappo-alempialkyyliesterillä, niin saadaan vastaava yhdiste, jossa C tarkoittaa syaania.
Kaavan (I) mukaisten yhdsiteiden, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä tai syaania, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa karboksia, suoritetaan mieluimmin hydrolysoimalla epäorgaanisilla hapoilla, esim. halogeenivetyhapoilla tai rikkihapolla tai vesipitoisella alkalilla, mieluimmin alkalimetallihydroksideilla, esim. litium- tai natriumhydroksidilla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joisa C tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksinkertaisilla tai kompleksisilla kevytmetallihydrideillä, esim.
13 78089 litiumaluminiumhydridillä, alaanilla tai diboraanilla, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa hydrok-simetyyliä. Alkoholit voidaan saada myös kaavan (Ia) mukaisista välituotteista, joissa C' tarkoittaa halogeenimetyyliä, sopivilla solvolyyseillä, käsittelemällä esim. alkalimetal-lihydroksidilla, esim. litium- tai natriumhydroksidilla.
Edellä mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa karbok-sia, tavanomaisilla hapetusaineilla, mieluimmin pyridiini-dikromaatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa.
Vapaat karboksyylihapot voidaan esteröidä alempialkano-leilla, esim. etanolilla vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, tai diatso-alempialkaaneilla, esim. diatsometaani11a liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, mieluimmin huoneen lämpötilassa, vastaaviksi estereiksi, toisin sanoen sellaisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikar-bonyyliä.
Kaavan (Ia) mukaiset välituotteet, joissa C' tarkoittaa halogeenia, joka on sitoutunut fenyylitähteellä ryhmään B, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B sisältää fenyleeni alempialkenyleeni-yksikön ja C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, siten, että ensin käsitellään α,β-tyydyttämättömällä esterillä, esim. metakryylihappometyyli-esterillä palladiumsuolan, esim. palladiumasetaatin ja tri-aryylifosfiinin, esim. tri-o-tolyylifosfiinin länsäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai sopivat välituotteet voidaan muuttaa vastaaviksi 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-aIpyridiiniyhdisteiksi pelkistämällä vedyllä hydrauskataly-saattorin, esim. palladiumin ja hapon, esim. mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon läsnäollessa inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.
Edelleen voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa esim. fenyleeni-alempialkenyleeniä, muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa esim. fenyleeni-alempialkyleeniä, hydraamalla katalyyttisesti, mie 14 78089 luimmin neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladium-katalysaattorilla ilmakehän paineessa inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.
Edellä mainittuja reaktioita voidaan käyttää samalla tavalla, mikäli mahdollista, vastaavien 5,6,7,8-tetrahydro-imidatsoil,5-a]pyridiini-välituotteille, jolloin sadaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaiset.
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman, mieluimmin sellaisissa, jotka reagensseihin nähden ovat inerttejä ja liuottavat reagensseja, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai muiden, edellä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerttiatmosfäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumipisteessä, normaalipaineessa tai korotetussa paineessa ja, tarvittaessa reaktiiviset, funktionaaliset ryhmät väliaikaisesti suojaten.
Keksintö koskee myös tämän menetelmän muunnoksia, joissa käytetään menetelmän missä tahansa vaiheessa saatua välituotetta lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmä-vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai joissa lähtöainetta käytetään suolan muodossa tai optisesti puhtaiden antipodien muodossa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, joista saadaan edellä erityisen arvokkaiksi mainittuja yhdisteitä.
78089
Riippuen aina lähtöaineiden ja menetelmän valinnasta, uudet yhdisteet voivat olla mahdollisten isomeerien tai tällaisten seosten muodossa. Niinpä ne voivat esim. kaksois-sidoksen esiintymisestä ja asymmetristen hiiliatomien luku-5 määrästä riippuen olla puhtaina, optisina isomeereinä, esim. antipodeina, tai isomeerien seoksina, esim. rasemaatteina, diastereomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina.
Saadut diastereomeerien seokset, rasemaattien seokset 10 tai geometristen isomeerien seokset voidaan komponenttien fysiko-kemiallisten eroavaisuuksien perusteella erottaa, sinänsä tunnetulla tavalla, puhtaiksi isomeereiksi, dia-stereomeereiksi, rasemaateiksi tai geometrisiksi isomeereiksi esim. kromatografisesti ja/tai jakokiteyttämällä.
15 Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa, sinänsä tun netulla tavalla, optisiksi antipodeiksi esim. kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisista liuottimista, mikro-organismeilla, tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suoloja rasee-20 misen hapon kanssa. Nämä suolat voidaan esim. niiden erilaisten liukoisuuksien perusteella erottaa diastereomeereik-si. Viimeksi mainituista voidaan antipodit vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Emäksiset, raseemiset tuotteet voidaan erottaa antipodeiksi samalla tavalla, erotta-25 maila niiden diastereomeeriset suolat, esim. d- tai 1-tartraatit jakokiteyttämällä.
Kahdesta antipodista eristetään mieluimmin voimakkaammin vaikuttava.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaassa muo-30 dossa tai suoloina. Saatu, vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi mieluimmin hapoilla, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditio-suoloja, tai anioninvaihtajilla. Saadut suolat voidaan muuttaa vastaaviksi, vapaiksi emäksiksi, esim. käsittelemällä 35 vahvemmalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla, ammonium-hydroksidilla tai emäksisellä suolalla, esim. alkalimetalli-hydroksidilla tai -karbonaatilla tai kationinvaihtajalla.
16 78089
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia tai 5-tetratsolyyliä voidaan muuttaa myös vastaaviksi metalli- tai ammoniumsuoloiksi. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös vapai-5 den emästen puhdistamisessa. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, vapailla yhdisteillä ja suoloilla, 10 samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti, ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdisteitä.
Yhdisteet ja niiden suolat voivat olla myös niiden hyd-raattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteyttämi-seen käytettyjä liuottimia.
15 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet ovat sel laisia, jotka soveltuvat enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaaliseen ja parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan lukien ihmiset. Valmisteita käytetään hoidettaessa tai ehkäistäessä sairauksia, jotka vaikuttavat tromboksaa-20 ni-syntetaasin estymiseen, esim. tällaisia ovat perifeeriset, vaskulaariset sairaudet. Nämä valmisteet sisältävät tehokkaan annoksen farmakologisesti aktiivista, kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti 25 käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiiviainet-ta yhdessä tai seoksessa kantaja-aineiden kanssa, jotka ovat 30 sopivia enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen. Mieluimmin käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, raakasokerin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, 35 esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeni-glykolin kanssa; tabletit sisältävät myös sideaineita, esim.
78089 17 magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelys-tahnoja, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyylisellu-loosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa, hajo-tusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai 5 sen suolaa, kuten natriumalginaattia ja/tai kuohuseoksia, ja/tai absorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeut-tamisaineita. Injektoitavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia, vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja supposito-riot ensi sijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita.
10 Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseen ja/tai puskureita. Nämä farmaseuttiset valmisteet, jotka haluttaes-15 sa voivat sisältää muita, farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella sekoitus-, granulointi- tai rakeistamismenetel-mällä ja ne sisältävät aktiiviainetta noin 0,1 % - 75 %, erityisesti noin 1 % - 50 %. Yksikköannokset noin 50 - 70 kg 20 painavalle imettäväiselle voivat sisältää aktiivista aineosaa noin 10 - 200 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja annetut osat ovat paino-osia. Ellei toi-25 sin mainita, liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, esim. noin 20 - 130 mbaarissa.
Esimerkki 1: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 150 mg natriumhydri-diä 25 mlrssa tolueenia, lisätään tipoittain 550 mg 4-di-30 etyylifosfonokrotonihappoetyyliesteriä 10 minuutin kuluessa. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteella 5°:seen. Sen jälkeen seokseen lisätään 300 mg 5-formyyli-imidatso(l,5-a)pyridii-niä ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan 35 2 x 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Uutteet yhdiste tään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu, öljymäinen jäännös puhdistetaan 18 78089 pylväskromatografisesti piihappogeelillä ja eluoidaan di-etyylieetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(4-etoksi-karbonyylibuta-1,3-dienyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini, joka 5 sulaa 101 - 103°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 18 g 3-etyylitioimidatso(l,5-a)pyri-diiniä (Blatcher ja Middlemis, Tetrahedron Lett. 21, 2195 (1980)) 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 10 30 minuutin kuluessa -50°:ssa 80 ml n-butyylilitiumin 1,6- molaarista liuosta heksaanissa. Lisäyksen loputtua, reaktio-seosta hämmennetään -50°:ssa edelleen 45 minuuttia, jonka jälkeen lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa 10 ml dimetyyliformamidia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huo-15 neen lämpötilaan ja se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Seos uutetaan 500 ml :11a dietyylieetteriä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatografisesti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyyli-20 etteri-heksaaniseoksella (1:2). Liuotin haihdutetaan. Saadaan 5-formyyli-3-etyylitioimidatso(l,5-a)pyridiini; sul.p. 41-42°.
Liuokseen, jossa on 20 g 5-formyyli-3-etyylitioimidatso (l,5-a)pyridiiniä 200 ml:ssa isopropyyliä, lisätään 15 g 25 Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hämmennetään ja keitetään palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetteri-etikkahappoetyyliesteri-30 seoksella (2:1). Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-formyyli-imidatso(l,5-a)pyridiini, joka sulaa 138 - 140°:ssa.
Esimerkki 2:
Liuokseen, jossa on 200 mg 5-(4-etoksikarbonyylibuta-35 1,3-dienyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 20 ml:ssa metanolia, lisätään 4 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
78089
Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 20 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään kloorivety-hapolla arvoon 5. Sakka erotetaan. Saadaan 5-(4-karboksibuta- 1,3-dienyyli)-imidatso(l,5-a)pyridilni, joka sulaa 5 243-245°:ssa.
Esimerkki 3:
Liuosta, jossa on 0,34 g 5-(p-bromifenyyli)-imidatso fl,5-a)-pyridiiniä, 2,7 mg palladiumasetaattia, 7,5 mg tri- o-tolyylifosfiinia ja 0,22 g metakryylihappometyyliesteriä 10 3 ml:ssa trietyyliamiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 7 päivää, sen jälkeen laimennetaan 50 ml:11a metyleenikloridia ja pestään vedellä. Metyleenikloridi haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan eetteriä, suodatetaan ja pestään 2 x 20 ml:11a jääkylmää 0,5-n suolahappoa. Vesipitoisen 15 faasin pH säädetään arvoon 8 ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (piihappogeeli-eetteri), saadaan 5-[p-(2-metoksikarbonyyliprop-2-enyyli)-fenyyli)imidatso- f 1,5-a)pyridiini; R^ = 0,37; NMR (CDCl-^) : 20 5,62 (s,1H), 6,32 (s,lH); IR (CH2C12) : 1720 cm"1.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 2,54 g 2-(p-bromifenyyli)-pyridii-niä (valmistetaan julkaisussa J.Chem.Soc. 1940, 349-355 esitetyllä tavalla) 25 ml:ssa etikkahappoa, lisätään hitaasti 25 1,6 ml 40 % peretikkahappoa. Seosta pidetään 2 tuntia 80 - 85°:ssa, jonka jälkeen ylimääräinen perhappo tuhotaan 25°:ssa kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksella. Etikka-happo haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 30 ml:aan metyleenikloridia, suodatetaan ja metyleenikloridi haihdutetaan.
30 Jäljelle jäävää 2-(p-bromifenyyli)-pyridiini-N-oksidia käsitellään 1,47 g:11a dimetyylisulfaattia 15 ml:ssa tolueenia 2 tunnin ajan 80 - 90°:ssa. Liuotin haihdutetaan ja saadaan metyylisulfaattisuola, joka liuotetaan 3,5 ml:aan jääkylmää vettä. Liuos, jossa on 2,17 g kaliumsyanidia ja 1,6 ml 1-n 35 natriumhydroksidiliuosta 3,5 ml:ssa jääkylmää vettä, lisätään niin, että lämpötila ei nouse yli 0°:n. Seosta pidetään 16,5 tuntia 0°:ssa, jonka jälkeen tuote uutetaan 3 x 50 ml:11a 78089 20 metyleenikloridia. Uute kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kromatografoi-daan 45 g:11a piihappogeeliä, eluointiaineena eetteri. Saadaan 2-(p-bromifenyyli)-6-syaanipyridiini, joka sulaa 5 76 - 78°:ssa.
Liuokseen, jota keitetään palautusjäähdyttäen ja jossa on 1,6 g 2-(p-bromifenyyli)-6-syaanipyridiiniä 8 mltssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti liuos, jossa on 0,92 ml boraani-dimetyylisulfidia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saman-10 aikaisesti dimetyylisulfidi poistetaan tislaamalla 10 cm
Vigreux-kolonnilla. Lisäyksen loputtua seosta keitetään vielä 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen jäähdytetään 30°:seen ja lisätään 6 ml 6-n suolahappoa. Sen jälkeen kun vedyn kehittyminen loppuu, seosta keitetään palautus-15 jäähdyttäen 30 minuutin ajan, jonka jälkeen jäähdytetään 0°:seen, kyllästetään kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutetaan 4 x 50 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridi-liuos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan 10,0 g:11a piihappogeeliä, jolloin elointiliuoksena käytetään metanoli-20 etikkahappoetyyliesteri-seosta, 1:1. Saadaan 2-aminometyyli- 6-(p-bromifenyyli)-pyridiini, joka sulaa 71 - 75°:ssa.
Liuos, jossa on 0,4 g 2-aminometyyli-6-(p-bromifenyyli)-pyridiiniä 1,0 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tunnin kuluessa 90°:seen, sen jälkeen jäähdytetään 0°:seen, 25 tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammoniakkiliuoksella ja uutetaan 4 x 10 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka 2-formyyli-aminometyyli-6-(p-bromifenyvli)-pyridiini, sul.p. 115 - 119°, joka liuotetaan 1,4 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan 0,65 g:n 30 kanssa fosforioksiklroridia 18 tunnin kuluessa 90°:seen.
Ylimääräinen fosforioksikloridi haihdutetaan tolueenin kanssa, jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammoniakki-liuoksella ja tuote uutetaan 4 x 15 ml:11a metyleenikloridia. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan raakatuote, jo-35 ka kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointiaineena etik-kahappoetyyliesteri. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(p-bromifenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini, joka sulaa 55 - 57°:ssa.
78089 21
Esimerkki 4:
Liuosta, jossa on 20 mg 5-(p-(2-metoksikarbonyyliprop-2-enyyli)fenyyli)imidatso(l,5-a)pyridiiniä ja 20 mg natrium-metoksidia 2 ml:ssa metanolia, hämmennetään typpiatmosfää-5 rissä 1 tunti 25°:ssa. Kaksi millilitraa vettä lisätään ja homogeenista liuosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja pestään 3 ml:11a eetteriä. Vesipitoisen liuoksen pH säädetään arvoon 5, uutetaan 10 ml:11a metyleenikloridia, 10 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 5-fp-(2-karboksiprop-2-enyyli)-fenyyli)imidatso-f1,5-a)pyridiini, sul.p. 171 - 172°.
22 78089
Esimerkki 5; 5 Liuos, jossa on 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-formyyli- aminometyylipyridiiniä (9,89 g) ja fosforioksikloridia (11,15 g) 25 ml:ssa tolueenia, kuumennetaan 15 tunnin kuluessa 90°:seen. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0°:seen ja tehdään 10 emäksiseksi lisäämällä ylimäärin jääkylmää, kyllästettyä ammoniakkiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 100 g:11a piihappogeeliä, eluointiaineena etikkahappoetyyliesteri, jolloin saadaan etikkahappoetyyliesteristä kiteyttämisen 15 jälkeen 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-imidatsof1,5-a)pyridii-ni, jonka sul.p. 118 - 119°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Peretikkahappoa (40 %, 8,9 ml) lisätään tipoittain 14,08 g:aan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-pyridiiniä siten, että 20 reaktioseoksen lämpötila pysyy 80 - 80°:ssa. Kun lisäys on loppunut, reaktioseos kuumennetaan 3 tunnin kuluessa 90°:seen, jonka jälkeen sen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, ylimääräinen peretikkahappo tuhotaan vesipitoisella natrium-sulfiittiliuoksella. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuote-25 taan metyleenikloridiin ja suodatetaan celiten läpi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli) -pyridiini-N-oksidi, joka käsitellään 8,66 g:lla dimetyylisulfaattia 62 mltssa tolueenia 3 tunnin ajan 90:°ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan jääkylmään seok-30 seen, jossa on 8 ml vettä ja 9,3 ml 1-n natriumhydroksidi-liuosta. Lisätään hitaasti liuos, jossa on 13,64 g kalium-syanidia 10 ml:ssa vettä, ja reaktioseosta pidetään 24 tuntia 0°:ssa. Se uutetaan 2 x 30 ml:11a metyleenikloridia, uute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 35 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-syaanipyridiinij IR (CH2C12) 2200 cm-1.
78089 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-syaanipyridiiniä (16,23 g) hydrataan ilmakehän paineessa 254 mlrssa metanolia 12,9 ml:11a kons.suolahappoa ja 2,63 g:11a 10 % palladium-hiili-katalysaattoria, kunnes 2 moolia vetyä on kulunut. 6,9 g 5 natriummetoksidia lisätään ja katalysaattori suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia ja suolat poistetaan suodattamalla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään kloroformista. Saadaan 6-aminometyyli-2-10 (p-etoksikarbonyylifenyyli)pyridiini, sul.p. 141 - 143°.
Liuos, jossa on 6-aminometyyli-2-(p-etoksikarbonyyli-fenyyli)-pyridiiniä (10,76 g) 10 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 15 tunnissa 90°:seen. Seos jäähdytetään 0°:seen, tehdään emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä ammo-15 niakkiliuosta ja uutetaan kloroformilla (4 x 30 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan, liuotin haihdutetaan ja saadaan 2-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-6-formyyli-aminometyylipyridii-ni, joka kiteytetään tolueenistaj sul.p. 119,5 - 120,5°. Esimerkki 6: 20 Liuosta, jossa 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-imidatso- (l,5-a)pyridiiniä (1,0 g) 10 ml:ssa etanolia ja 10 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Etanoli haihdutetaan, vesipitoinen faasi pestään eetterillä, pH säädetään arvoon 6 ja kiinteä aine, joka on 25 5-(p-karboksifenyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, otetaan talteen.
Esimerkki 7; 1,0 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä liuotetaan -78°:ssa typpiatmosfäärissä 26 ml:aan 30 metyleenikloridia ja lisätään tipoittain 6,6 ml di-isobutyyli-aluminiumhydridiä tolueenissa (11,4 mmoolia. Hämmennetään 1 tunti, jonka jälkeen lisätään 1,5 ml metanolia, jäähdytys-haude poistetaan ja 15 ml vettä lisätään. Suolat suodatetaan pois, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuo-35 tin haihdutetaan, jolloin saadaan 5-(p-hydroksimetyylifenyyli) -imidatsof1,5-a)pyridiini, sul.p. 137 - 138°.
78089 24
Esimerkki 8:
Liuosta, jossa on 0,52 g 5-(p-hydroksimetyylifenyyli) -imidatso(l,5-a)pyridiiniä 10 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään 5,2 g:n kanssa aktivoitua mangaanidioksidia 24 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Lisätään vielä kerran 5,2 mangaanidioksidia ja reaktiota jatketaan edelleen 6 tuntia keittäen palautusjäähdyttäen. Suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-(p-formyylifenyyli)-imidatso fl,5-a)pyridiini, sul.p. 144 - 146°.
10 Esimerkki 9: a) 0,61 g 2-dietyylifosfono-propionihappoetyyliesteriä lisätään liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (0,32 g:sta di-isopropyyliamiinia ja 1,7 mlrsta 1,64-m n-butyylilitiumia) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, 0°:ssa typ- 15 piatmosfäärissä. Hämmennetään 10 minuuttia, jonka jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,50 g 5-(p-formyylifenyyli) -imidatso(l,5-a)pyridiiniä 5 ml:ssa tetrahydro-furaania. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia 0°:ssa ja 25 ml vettä lisätään. Faasit erotetaan, vesipitoinen faasi 20 uutetaan 2 x 10 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt, orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointiaineena etikka-happoetyyliesteri. Saadaan 5-(p-2-etoksikarbonyyliprop-l-25 enyyli) fenyyli) imidatso (l, 5-a)pyridiini ? IR (C^C^) 1700 cm b) 5-fp-(2-etoksikarbonyyliet-l-envyli)-fenyyli)imidatso-(l,5-a)pyridiini voidaan saada samalla tavalla 2-dietyyli-fosfono-etikkahappoetyyliesteristä ja 5-(p-formyylifenyyli)- 30 imidatso(l,5-a)pyridiinistä.
Esimerkki 10: a) Liuosta, jossa on 0,60 g 5-(p-(2-etoksikarbonyyliprop-1-enyyli)fenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 2 ml:ssa etanolia ja 6,2 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta, keitetään 35 palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sen jälkeen jäähdytetään ja seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 5 ml vettä ja 1 ml etikkahappoetyyliesteriä ja faasit erotetaan. Vesipitoinen 78089 faasi hapotetaan kons.suolahapolla (pH =2) ja saatu kiinteä aine suodatetaan, se on 5-fp-(2-karboksiprop-l-enyyli)fenyy-li)-imidatsof1,5-a)pyridin-hydrokloridia, sul.p. 280 - 282°. b) 5-fp-(2-karboksiet-l-etyyli)fenyyli)-imidatso(1,5-a)- 5 pyridiini voidaan saada samalla tavalla hydrolysoimalla 5-(p-(2-etoksikarbonyyliet-l-etvyli)-fenyyli)-imidatso-(l,5-a)pyridiini.
Esimerkki 11: 2,66 g 5-(p-karboksifenetyyli)-imidatso(l,5-a)pyriidniä 10 liuotetaan 100 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania 0°:ssa, ja 20 ml 1-m boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia tetrahydro-furaanissa (20 ml) lisätään tipoittain. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 20 ml etikka-happoa ja 20 ml metanolia lisätään varovasti. Seosta keite-15 tään 1 tunti palautusjäähdyttäen, sen jälkeen jäähdytetään ja haihdutetaan. Saatuun öljyyn lisätään eetteriä ja 1-n rikkihappoa. Vesipitoinen faasi erotetaan, pH säädetään arvoon 8 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, jolloin 20 saadaan 5-fp-(hvdroksimetvvli)fenetvvli)-imidatso(l.5-a) pyridiini.
Esimerkki 12; 11,18 g kaliumsyanidia ja 1,0 dibentso-18-kruunu-6-eetteriä lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 25 9,5 g 5-(p-(kloorimetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 300 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä. Seosta keitetään palautus jäähdyttäen 24 tuntia, liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin hauhdutetaan, jolloin saa-30 daan 5-fp-(syaanimetyyli)fenetyyli)^imidatso(1,5-a)pyridiini. Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5-(p-(hydroksimetyyli)fenetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (2,52 g) keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia 20 ml:ssa 35 tionyylikloridia. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan ja jäännökseen lisätään etikkahappoetyyliesteriä ja laimeaa natriumbikarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-(p-(kloorimetyyli(fenetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini.
78089 26
Esimerkki 13:
Liuosta, jossa on 1,0 g 5-(p-(syaanimetyyli)fenetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 2-n natriumhydroksiliuoksessa (30 ml) keitetään 15 tuntia palautusjäähdyttäen, jonka jäl-5 keen hapotetaan kons.rikkihapolla. Saostunut 5-fp-(karboksi-metyyli)-fenetyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini suodatetaan. Esimerkki 14; 2,52 g 5-(p-(hydroksimetyyli(fenetyyli)-imidatso(l,5-a) pyridiiniä ja 25,2 aktivoitua mangaanidioksidia keitetään 10 24 tuntia palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa metyleenikloridia.
Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 5-(p-formyyli-fenetyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini.
Esimerkki 15: 0,61 g 2-dietyylifosfono-propionihappoetyyliesteriä li-15 sätään typpiatmosfäärissä 0°:ssa liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (valmistetaan 0,32 g:sta di-iso-propyyliamiinia ja 1,7 ml:sta 1,64-m n-butyylilitiumliuosta heksaanissa) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Hämmennetään 15 minuuttia 0°:ssa, sen jälkeen lisätään liuos, jossa 20 on 0,55 g 5-(p-formyylifenetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta hämmennetään ensin 1 tunti 0°:ssa, sitten 1 tunti 25°:ssa ja lopuksi lisätään 25 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu öljy liuotetaan etikka-25 happoetyyliesteriin ja lisätään piihappogeelipylvääseen, ylimääräisen 2-dietyylifosfono-propionihappoetyyliesterin poistamiseksi, ja saadaan 5-fp-(2-etoksikarbonyyliprop-l-enyyli)fenetyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini.
Esimerkki 16: 30 0,33 g 5-(p-(2-etoksikarbonyyliprop-l-enyyli)fenetyyli)- imidatso(l,5-a)pyridiiniä 10 ml:ssa 0,5-n natriumhydroksi” diliuosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen; sen jälkeen liuos jäähdytetään ja uutetaan eetterillä. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 6 ja saatu, kiinteä aine suodate-35 taan, se on 5-fp-(2-karboksiprop-l-enyyli)-fenetyyli)-imidatso(l.5-a)pyridiiniä.
78089 27
Esimerkki 17: 2,19 merkaptoetikkahappoetyyliesteriä lisätään hitaasti seokseen, jossa on natriumhydridiä (0,87 g, 50 % dispersio mineraaliöljyssä) 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, 5 5°:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdytysaine poistetaan, hämmennetään 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen lisätään liuos, jossa on 3,47 g 5-(4-klooributyyli)-imidatso (l,5-a)-pyridiiniä 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. 15 tunnin kuluttua seos kaadetaan 150 ml:aan vettä, hapotetaan (pH = 2) 10 ja laimennetaan 100 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen faasi erotetaan, pH säädetään arvoon 8 ja uutetaan metyleenikloridillä. Uute kuivataan, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-f4-(etoksikarbonyylimetyylitio)butyyli)-imidatso f1,5-a]pyridii-ni; KR 1730, 1640 cm 15 Esimerkki 18:
Seosta, jossa on 4,4 g 5-(4-(etoksikarbonyylimetyylitio) butyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä liuotettuna 30 ml:aan etanolia ja 61 ml:aan 1-n natriumhydroksidiliuosta, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Etanoli haihdutetaan 20 pois, vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (20 ml) ja pH säädetään arvoon 5. Saatu öljy kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 5-f4-(karboksimetyylitio)butyy-li)-imidatsof1,5-a)pyridiinl, sul.p. 124 - 126°.
Esimerkki 19; 25 Liuos, jossa on 5,20 g 5-(4-klooributyyli)imidatso (l,5-a)pyridiiniä 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan yhdessä p-hydroksibentsoehappoetyyliesterin natrium-suolan kanssa, joka saadaan 4,55 g:sta p-hydroksibentsoe-happoetyyliesteriä ja 1,31 g:sta 50 % natriumhydridisus-30 pensiota, 15 tunnissa 50°:seen. Seoksen annetaan jäähtyä, ja se kaadetaan 100 g:aan jäitä, hapotetaan ja uutetaan 50 ml:11a eetteriä. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 8 ja uutetaan 3 x 100 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivataan, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-f4-(p-etoksi-35 karbonyylifenoksi(butyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini, jonka sul.p. 85 - 87° (kiteytetty eetteristä).
78089 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on 27 g l-bromi-3-klooripropaania 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään alle -50°:n lämpötilassa liuokseen, jossa on tetrahydrofuraanissa 5-(litiummetyyli)-5 imidatso(l,5-a)pyridiiniä, valmistetaan 22 g:sta 5-metyyli- imidatso(l,5-a)pyridiiniä ja 90 mlssta n-butyylilitiumin 2,3-n liuosta heksaanissa, lisäyksen aikana lämpötilan täytyy pysyä alle -50°:n. Reaktioseosta hämmennetään 2-3 tuntia -50°:ssa, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, hämmen-10 netään yön yli ja haihdutetaan kuiviin.
Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 5-(4-klooributyyli)imidatso(l,5-a)pyridiini, jota käytetään edelleen ilman puhdistamista.
15 Esimerkki 20:
Liuosta, jossa on 6,5 g raakaa(5- 4-(p-etoksikarbonyyli-fenoksi)butyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa etanolia ja 30 ml:ssa 1-n natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Etanoli haihdutetaan, vesi-20 pitoinen faasi uutetaan eetterillä, hapotetaan pH-arvoon 2 ja saatu, kiinteä aine suodatetaan, se on 5-f4-(p-karboksi-fenoksi)butyyli]-imidatso f1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, sul.p. 266 - 268° (hajaantuen).
Esimerkki 21: 25 2,64 g 5-(p-(2-karboksiet-l-enyyli)fenyyli)—iroidatso- (l,5-a)pyridiiniä liuotetaan 50 ml:aan kuivaa etanolia ja 3 ilmakehän paineessa hydrataan 0,5 g:lla 5 % palladiumhiili-katalysaattoria, kunnes 1 mooli vetyä on kulunut. Suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-fp-(2-karboksietyy-30 li)fenyyli)imidatso f1,5-a)pyridiini.
Esimerkki 22: a) Liuos, jossa on 1,46 g 5-formyyli-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 15 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisätään huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 4,4 g natrium-5-(tri-35 fenyylifosforanyyli)valeraattia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyli-sulfoksidia (Helv.Chim.Acta 63, 1430 (1980)). Seosta hämmennetään 3 tuntia, hydrolysoidaan vedellä ja neutraloidaan 29 7 8 0 8 9 laimealla rikkihapolla. Uutetaan etikkahappoetyyliesterillä, kromatografoidaan piihappogeelillä ja saadaan 5-(5-karboksi-pent-l-enyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini.
b) Samalla tavalla voidaan 5-(2-(p-karboksifenyyli)eten-1-5 yyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini valmistaa natrium-p-(tri- fenyylifosforanyylimetyyli)-bentsoaatista ja 5-formyyli-imidatso(l,5-a)pyridiinistä.
Esimerkki 23: 2,0 g 5-(2-(p-karboksifenyyli)eten-l-yyli)-imidatso 10 (l,5-a)pyridiiniä 50 ml:ssa etanolia, hydrataan 1,0 g:lla 5 % palladium-hiilellä-katalysaattoria, 3 ilmakehän paineessa, kunnes 1 mooli vetyä on kulunut. Suodatetaan celiten läpi, liuotin haihdutetaan ja saadaan 5-(2-(p-karboksi-fenetyyli))imidatso fl,5-a)pyridiini.
1 5 Esimerkki 24:
Liuos, jossa on 6,0 g 5-(p-(syaanimetyyli)fenetyyli)-imidatso (l,5-a)pyridiiniä 16 mlissa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennetaan yhdessä 2,15 g:n kanssa natriumatsidia, 0,2 g:n litiumkloridia ja 1,80 g:n kanssa ammoniumkloridia 15 tunnin 20 kuluessa 120°:seen. Jäähdytetään, suodatetaan, liuotin haih dutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä. Uutetaan 25 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, jonka jälkeen vesipitoinen faasi hapotetaan kons.rikkihapolla arvoon 5. Saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 25 5-fp-(5-tetratsolyylimetyyli)fenetyyli)-imidatso(l,5-a)- pyridiini.
30 78089
Esimerkki 25; 0,72 g p-syaanibensyylitrifenyylifosfoniumbromidia lisätään 0°:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia, joka valmistetaan 0,24 ml:sta 5 di-isopropyyliamiinia ja 1,0 ml:sta 1,64-m n-butyylilitium- liuosta heksaanissa, 14 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta hämmennetään 20 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään 0°:ssa 0,19 g 5-formyyli-imidatso(l,5-a)pyridiiniä liuotettuna 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan 10 lämmetä huoneen lämpötilaan, hämmennetään tunti ja reaktio lopetetaan lisäämällä 20 ml 0,5-n suolahappoa. Reaktioseos pestään eetterillä, pH säädetään arvoon 9 ja vesipitoinen faasi uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kloro-15 formista ja saadaan 5-(p-syaanifenyylietenyyli)-imidatso- (l,5-a]pyridiini, sul.p. 228 - 230°.
Esimerkki 26:
Liuosta, jossa on 0,13 g 5-(p-syaanifenyylietenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä ja 0,33 g kaliumhydroksidia 20 1,2 ml:ssa etanolia ja 1,4 ml:ssa vettä, keitetään palau tus jäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin 78089 ja jäännös liuotetaan veteen. Vesipitoinen liuos pestään etikkahappoetyyliesterillä, pH säädetään arvoon 5, sakka suodatetaan, kuivataan ja saadaan 5-(p-karboksifenyyli-etenyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini, sul.p. 280° (hajaantuen). 5 Esimerkki 27:
Liuosta, jossa on 58 mg 5-(p-karboksifenyylietenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa vedetöntä etanolia ja 0,9 ml:ssa kons.suolahappoa, hydrataan 0,1 g:11a 10 % palla-dium-hiilikatalysaattoria 60°:ssa 8 tuntia, 2,9 baarin pai-10 neessa. Suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja saadaan öljy, joka metanoli-käsittelyn jälkeen kiteytyy ja vastaa 5-(p-etoksikarbonyylifenetyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso-(l,5-a)pyridiinihydrokloridia, jonka sul.p. 182 - 183°. Esimerkki 28: 15 Typpiatmosfäärissä lisätään useammassa annoksessa 1,6 g p-syaanifenolia seokseen, jossa on 0,675 g 50 % natrium-hydridiä 40 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Saadaan nat-rium-p-syaanifenoksidin liuos, johon lisätään hitaasti liuos, jossa on 2,5 g 5-(4-klooributyyli)-imidatso(l,5-a)-20 pyridiiniä 7 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktio- seos kuumennetaan 15 tunnin kuluessa 50°:seen, sen jälkeen jäähdytetään ja pH säädetään hapolla arvoon 2. Vesipitoinen faasi uutetaan 200 ml:11a eetteriä, pH säädetään 50 % natron-lipeällä arvoon 11 ja uutetaan vielä kerran 200 ml:11a eet-25 teriä. Viimeksi mainittu etteriuute pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 5-f4-(p-syaanifenoksi)butyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini , jonka sul.p. 95 - 96°.
Esimerkki 29: 30 Liuosta, jossa on 0,67 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)- imidatsofl,5-a)pyridiiniä 10 ml:ssa etanolia, keitetään 8 ml:n kanssa 1-n natronlipeää 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Etanoli haihdutetaan pois, vesipitoinen faasi pestään etik-kahappoetyyliesterillä, pH säädetään arvoon 1, ja otetaan 35 talteen kiinteä aine, joka on 5-(p-karboksifenyyli)-imidatso fl , 5-a)pyridiinihydrokloridia, jonka sul.p. 292 - 294° (hajaantuen). Tämä on esimerkissä 8 esitetyn yhdisteen hyd-rokloridi.
32 78089
Esimerkki 30:
Liuosta, jossa on 2,0 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä ja 30 ml kons. suolahappoa 120 ml:ssa vedetöntä etanolia, hydrataan 2,8 baarin pai-5 neessa 60°:ssa 3 tuntia, tällöin käytetään 1,0 g 10 % palladium-hiilikatalysaattoria. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jäännös kiteytetään isopropanolieetteristä ja saadaan 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso(l,5-a)pyridiinihydrokloridi, jonka sul.p.
10 164 - 166°.
Esimerkki 31:
Liuosta, jossa on 0,60 g 5-(p-etoksikarbonyylifenyyli)- 5.6.7.8- tetrahydroimidatso(l,5-a)pyridiiniä 8,0 mlrssa 1-n natronilipeää ja 8,0 ml:ssa etanolia, keitetään palautus- 15 jäähdyttäen 3 tuntia, sen jälkeen jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä, pestään 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään arvoon 5. Kiinteä aine suodatetaan, kuivataan ja saadaan 5-(p-karboksifenyyli)- 5.6.7.8- tetrahydroimidatso(l,5-a)pyridiini, jonka sul.p.
20 309 - 310° (hajaantuen).

Claims (1)

  1. 33 7 8 0 8 9 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten, terapeuttisesti vaikuttavien imidatso[l,5-a]pyridiinijohdannaisten tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi /\ ·' »rs—» lii d> si-c ' jossa kaavassa C tarkoittaa karboksia, alempialkoksikarbonyy-liä, syaania, formyyliä, hydroksimetyyliä tai 5-tetratsolyy-liä ja B tarkoittaa jotakin seuraavista kaksivalenssisista ryhmistä: -Ci-C^alkyleeni-fenyleeni--Ci-C^alkyleeni-fenyleeni-Ci-C^alkyleeni--fenyleeni-Ci-C4-alkyleeni -fenyleeni- -Ci-C^alkyleeni-S-q^-alkyleeni -Ci-C4-alkyleeni-Ofenyleeni- -fenyleeni-C2“C4-alkenyleeni- -Ci-C4-alkyleeni-fenyleeni-C2-C4-alkenyleeni- -C4-alkadienyleeni- -CHssCH-Ci“C4“alkyleeni- -CH=CH-fenyleeni, jolloin alempi-tähteet voivat sisältää 1-4 C-atomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) rengassuljetaan kaavan IV mukainen yhdiste /\_ \/A \/*H (IV), A-c' A jossa kaavassa B tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja C tarkoittaa samaa kuin C kaavassa I tai halogeenia, ja saatu, kaavan Ia mukainen yhdiste 34 7 8 0 8 9 0O (I*K έ-c jossa kaavassa C* tarkoittaa halogeenia, muutetaan, saattamalla reagoimaan palladiumasetaatin, tri-o-tolyylifosfiinin ja metakryylihappometyyliesterin kanssa, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa C tarkoittaa metoksikarbonyyliä ja ryhmä B on pidennetty -CH2”C*-CH2)-:11a, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on sitoutunut heterosykliin vinyyliryhmän kautta, kaavan VII mukainen yhdiste, /\ <νπ>· itiö kondensoidaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa r5"ch2"b'-c (VIII) jossa R5 tarkoittaa di-alempialkyylifosfonoa tai triaryyli-fosforanyyliä, C tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä ja B' tarkoittaa yllämääriteltyä ryhmää B lyhennettynä vi-nyyliryhmällä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B tarkoittaa alkyleenioksifenyleeniä tai alkyleenitio-alkyleeniä, kaavan la mukainen välituote, jossa B tarkoittaa alkyleeniä ja C' tarkoittaa halogeenimetyyliä, saatetaan reagoimaan fenolin tai aikaanitiolin kanssa, jotka kulloinkin on substituoitu tähteellä C, ja/tai (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7- ja 8-asemassa, hydrataan, (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C 35 7 8 0 8 9 on karboksir saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C on alempialkoksikarbonyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa c on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, pelkistetään , (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C on formyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa hydroksimetyyliä, hapetetaan, (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B sisältää alkyleenin, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B sisältää alkenyleenin, hydrataan, (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C on 5-tetratsolyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa syaania, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai sen suolan kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa karboksia, esteröidään alempial-kanolin kanssa; (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja ryhmä B on pidennetty tähteellä -CH=CH- tai -CH=C(-CH3)-, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa c tarkoittaa formyyliä, saatetaan reagoimaan 2-dietyylifosfono(etikka- tai propioni)happo-alempialkyyli-esterin ja litiumdi-isopropyyliamidin kanssa, tai (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa C tarkoittaa syaania ja ryhmä B on pidennetty -CH2~5lla» saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C tarkoittaa hydroksimetyyliä, saatetaan ensin reagoimaan tionyylikloridin ja sitten kaliumsyanidin ja kruunueetterin kanssa, ja/tai, (1) saatu vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, (2) saatu isomeerien tai rasemaattien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, tai (3) saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipodeiksi. 36 78089 Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande imidazo[l,5-a]pyridinderivat med formeln I eller 5,6,7,8-tetrahydroderivat därav .A___ \A/ i-c i vilken fortnel C betecknar karboxi, lägalkoxikarbonyl, cyan, formyl, hydroximetyl eller 5-tetrazolyl och B betecknar en av de följande tvavärdiga grupperna: -Ci-C4-alkylen-fenylen- -Ci-C^alkylen-fenylen-Cx-C^alkylen- -fenylen-Ci“C4-alkylen- -fenylen- -Ci-C4-alkylen-S-C]-C4-alkylen- -Ci”C4-alkylen-0-fenylen- -fenylen-C2“C4-alkenylen- -Ci-C4-alkylen-fenylen-C2”C4-alkenylen- -C4-alkadienylen- -CH=CH-Ci-C4-alkylen- -CH=CH-fenylen- varvid lag-resterna kan innehalla 1-4 C-atomer, eller salter därav, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln IV /\ ·' « > \> <IV>. ί—C ’ Ä i vilken formel B betecknar detsamma som i formeln I och C' betecknar detsamma som C i formeln I eller halogen, ringslu-tes, och den erhallna föreningen med formeln Ia 37 7 8 0 8 9 CO έ-c' i vilken forme1 C* betecknar halogen, överförs, genom att omsätta med palladiumacetat, tri-o-tolylfosfin och metacryl-syrametylester, i en förening med formeln I, väri C betecknar metoxikarbonyl och gruppen B är förlängd med resten -CH2~C(=CH2)-, eller b) för framställning av foreningar med formeln I, i vil-ka B är bunden till den heterocykliska gruppen over en vi-nylrest, en förening med formeln VII A e !sA> (VII)· 4ho kondenseras med en förening med formeln VIII R5-CH2-B'-C (VIII) i vilken R5 betecknar di-lagalkylfosfono eller triarylfosfo-ranyl, C betecknar detsamma som i formeln I och B' betecknar en av de ovan definierade grupperna B förkortad med en vinyl-grupp, eller c) för framställning av föreningar med formeln I, i vil-ka B betecknar alkylenoxifenylen eller alkylentioalkylen, en mellanprodukt med formeln Ia, i vilken B betecknar alkylen och C' betecknar halogenmetyl, omsätts med fenol eller alkan-tiol, som var och en är substituerade med resten C, och/eller (a) för framställning av 5,6,7,8-tetrahydroderivat av före-ningarna med formeln I en erhallen förening med formeln I, som inte är hydrerad vid 5-, 6-, 7- och 8-ställningen, hyd-reras, (b) för framställning av föreningar med formeln I, väri C är
FI834665A 1982-12-21 1983-12-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat. FI78089C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/451,902 US4588732A (en) 1982-12-21 1982-12-21 Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US45190282 1982-12-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834665A0 FI834665A0 (fi) 1983-12-19
FI834665A7 FI834665A7 (fi) 1984-06-22
FI78089B FI78089B (fi) 1989-02-28
FI78089C true FI78089C (fi) 1989-06-12

Family

ID=23794170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834665A FI78089C (fi) 1982-12-21 1983-12-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4588732A (fi)
EP (1) EP0114573B1 (fi)
JP (1) JPS59118785A (fi)
KR (1) KR910000440B1 (fi)
AR (1) AR244226A1 (fi)
AT (1) ATE33651T1 (fi)
AU (1) AU576484B2 (fi)
CA (1) CA1250845A (fi)
DE (1) DE3376324D1 (fi)
DK (1) DK160763C (fi)
ES (1) ES8609318A1 (fi)
FI (1) FI78089C (fi)
GR (1) GR81356B (fi)
IE (1) IE56422B1 (fi)
IL (1) IL70485A (fi)
NO (1) NO161319C (fi)
NZ (1) NZ206652A (fi)
PH (1) PH23147A (fi)
PT (1) PT77858B (fi)
ZA (1) ZA839439B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5026712A (en) * 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
US5171859A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Certain 2-aminomethyl-3-phenyl-pyridine intermediates for certain 8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
EP0532754A4 (en) * 1990-05-25 1994-08-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydroimidazopyridine derivative or its salt
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (fi) * 1971-03-15 1976-07-24
GB2016452B (en) * 1978-02-18 1982-07-21 Kissei Pharmaceutical Imidazole compounds
JPS6050190B2 (ja) * 1978-05-02 1985-11-07 小野薬品工業株式会社 イミダゾ−ル誘導体
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR910000440B1 (ko) 1991-01-25
ZA839439B (en) 1984-07-25
FI834665A0 (fi) 1983-12-19
DE3376324D1 (de) 1988-05-26
FI834665A7 (fi) 1984-06-22
JPH047348B2 (fi) 1992-02-10
FI78089B (fi) 1989-02-28
ES528181A0 (es) 1986-09-01
PH23147A (en) 1989-05-11
PT77858A (en) 1984-01-01
AU576484B2 (en) 1988-09-01
AU2270383A (en) 1984-06-28
NO161319C (no) 1989-08-02
IL70485A0 (en) 1984-03-30
ATE33651T1 (de) 1988-05-15
PT77858B (en) 1986-05-08
CA1250845A (en) 1989-03-07
NO834711L (no) 1984-06-22
IL70485A (en) 1987-02-27
GR81356B (fi) 1984-12-11
IE56422B1 (en) 1991-07-31
EP0114573A1 (de) 1984-08-01
NZ206652A (en) 1986-11-12
ES8609318A1 (es) 1986-09-01
NO161319B (no) 1989-04-24
KR840007001A (ko) 1984-12-04
IE833008L (en) 1984-06-21
DK160763C (da) 1991-09-30
JPS59118785A (ja) 1984-07-09
EP0114573B1 (de) 1988-04-20
DK586483D0 (da) 1983-12-20
AR244226A1 (es) 1993-10-29
US4588732A (en) 1986-05-13
DK586483A (da) 1984-06-22
DK160763B (da) 1991-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU641005B2 (en) Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them
FI96205C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia
FI78089C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat.
PT99038A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados heterociclicos do imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU197572B (en) Process for production of derivatives of imidozopiridin and medical compositions containing them as active substance
AU2006264051B2 (en) Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US5607955A (en) Tricyclic compounds on angiotensin II receptor antagonists
US5468859A (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
FI75569B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
FI78084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
JPS5982385A (ja) Ｎ−置換−２−（１−イミダゾリル）インド−ル、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
JP3951395B2 (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
EP0549352B1 (en) Tricyclic compounds as angiotensin II antagonists
KR950008313B1 (ko) 복소환 화합물 및 항궤양제
US4176183A (en) Novel naphthyridines
NZ266541A (en) Imidazole derivatives, intermediate compounds and pharmaceutical compositions
US5739147A (en) Cyclohexane derivatives, process for their preparation, and the use of the compounds for the treatment of diseases
JP2526005B2 (ja) 三環式化合物
US5321137A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
FI77034C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat.
US5401736A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid amide

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG