DK160763B - Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents

Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK160763B
DK160763B DK586483A DK586483A DK160763B DK 160763 B DK160763 B DK 160763B DK 586483 A DK586483 A DK 586483A DK 586483 A DK586483 A DK 586483A DK 160763 B DK160763 B DK 160763B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridine
imidazo
solution
compounds
acid
Prior art date
Application number
DK586483A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160763C (da
DK586483D0 (da
DK586483A (da
Inventor
Leslie J Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK586483D0 publication Critical patent/DK586483D0/da
Publication of DK586483A publication Critical patent/DK586483A/da
Publication of DK160763B publication Critical patent/DK160763B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160763C publication Critical patent/DK160763C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

X
DK 160763 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazo-[1,5-a ]pyridiner, deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater og salte deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse 5 forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling a farmaceutiske præparater og til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer og som thromboxan-syntetase-hæmmere.
10 Imidazo-[ 1,5-a Jpyridinerne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel # \ i Π <»
vV
B-C
og deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori C betyder carboxy, C(l-4)-alkoxycarbonyl, cyan, formyl, 15 hydroxymethyl eller 5-tetrazolyl, og B betyder en af følgende bivalente grupper: C(l-4)-alkylen-phenylen C(l-4)-alkylen-phenylen-C(l-4)-alkylen phenylen-C(1-4)-alkylen 20 phenylen C(l-4)-alkylen-S-C(l-4)-alkylen C(1-4)-alkylen-O-phenylen phenylen-C(2-4)-alkenylen C(1-4)-alkylen-phenylen-C(2-4)-alkenylen 25 C(4-12)-alkadienylen CH=CH-C(1-4)-alkylen CH=CH-phenylen eller er salte deraf.
Opfindelsen omfatter som nævnt også 5,6,7,8-tetrahydrode-30 rivaterne af forbindelserne med formlen I samt salte
DK 160763 B
2 deraf.
En alkylengruppe med 1-4 carbonatomer kan være ligekædet eller forgrenet og er fortrinsvis propylen eller butylen.
5 En alkenylengruppe med 2-4 carbonatomer kan være ligekædet eller forgrenet og betyder fortrinsvis ethenylen (vinylen), propenylen eller 1- eller 2-butenylen.
En alkadienylengruppe med 4-12 carbonatomer er fortrinsvis alkylen-butadienyl med 1-7, især 2-5 carbonatomer i alkyl-10 endelen.
En alkoxycarbonylgruppe indeholder 1-4 carbonatomer i alkoxydelen og betyder f.eks. methoxycarbonyl, propoxy-carbonyl eller isopropoxycarbonyl, især ethoxycarbonyl.
Phenylen betyder 1,2-, 1,3- og fortrinsvis 1,4-phenylen.
15 Salte er fortrinsvis terapeutisk anvendelige salte, f.eks. metal- eller ammoniumsalte af forbindelserne med formlen I, hvori C betyder carboxy, 5-tetrazolyl eller hydroxy-carbamoyl, især alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, i 20 første række let krystalliserende ammoniumsalte. Disse er afledt af ammoniak eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri-lav-(alkyl, cycloalkyl eller hydroxyalkyl)-aminer, lavalkylendiaminer eller (hydroxylavalkyl eller aryllavalkyl)-lavalkylammoniumbaser, f.eks. methylamin, 25 diethylamin, triethylamin, dicyclohexylamin, triethanol-amin, ethylendiamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan eller benzyl-trimethylammoniumhydroxid. De nævnte forbindelser med formlen I danner syreadditionssalte. Disse dannes fortrinsvis med sådanne syrer, som fører til tera-30 peutisk anvendelige syreadditionssalte. Syrer, som giver terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, er f.eks. stærke mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks.
DK 160763 B
3 hydrogenchloridsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre, eller organiske syrer, såsom aliphatiske eller aromatiske 5 carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, gluconsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, pyrodruesyre, phenyleddike-syre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranilsyre, 10 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre eller cyclohexyl-sulfaminsyre, eller ascorbinsyre.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber. De har således cardiovaskulære virkninger, som følge af selektiv hæmning af thromboxan-ud-skillelsen i mennesker og pattedyr. Denne hæmning skyldes selektiv reduktion af thromboxan-syntetasen. Forbindel-20 serne er derfor nyttige til behandling af sygdomme, som reagerer på thromboxan-syntetase-inhibering i mennesker og pattedyr.
Disse virkninger kan påvises ved in vitro-forsøg eller in vivo-forsøg, fortrinsvis med pattedyr, f.eks. marsvin, 25 mus, rotter, katte, hunde eller aber. Forbindelserne kan indgives enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. i gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger. Den anvendte dosis 30 kan ligge i området fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg/dag, især fra ca. 1 til ca. 25 mg/kg/dag.
In vitro-hæmningen af thromboxan-syntetase-enzymet kan påvises analogt med fremgangsmåden ifølge Sun, Biochem. Bio-35 phys. Res. Comm. 74, 1432 (1977). Testfremgangsmåden gen-
DK 160763 B
4 nemføres på følgende måde: l^C-Arachidonsyre inkuberes med et enzymblandingspræparat bestående af solubiliseret og partielt renset prostagian-5 dincyclooxygenase fra fåresædblærer og af et råt mikrosom-præparat af thromboxan-syntetase fra lyserede humane blodplader. Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer eller, om nødvendigt, i lidt ethanol) sættes til inkubationsmediet.
Ved inkubationsperiodens afslutning (30 minutter) reduce-10 res prostaglandin E2 (PGE2) ved tilsætning af natriumbor-hydrid til en blanding af prostaglandin F20! og F2Ø [ PGF2(q:+/3 ) ]. De radioaktive produkter og overskud af substrat ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten inddampes til tørhed. Remanensen opløses i acetone, anbringes 15 i dråbeform på tyndtlagsplader og kromatograferes med et opløsningsmiddelsystem af toluen:acetone:iseddike 100:100:3 (rumfang). De radioaktive zoner lokaliseres. Zonerne med thromboxan B2 (TxB2) og PGF2(a+j3) overføres til scintillationsrør for væsker og tælles. Kvotienten 20 mellem talværdierne for TxB2/PGF2(a+0) beregnes for hver koncentration af forsøgsforbindelsen, og ICsg-værdien bestemmes grafisk. Denne værdi er den koncentration af forsøgsforbindelsen, som formindsker kvotienten TXB2/ PGF2(a+0) med 50% i forhold til kontrolværdien.
25 In vitro-virkningen på prostaglandin-cyclooxygenase måles ved en modifikation af fremgangsmåden ifølge Takeguchi et al., som er beskrevet i Biochemistry 10, 2372 (1971).
Testfremgangsmåden er som følger:
Lyofiliserede sædblæremikrosomer fra får anvendes som 30 enzympræparat for prostaglandin-syntesen. Der foretages bestemmelse af omdannelsen af 1^C-arachidonsyre i PGE2. Forsøgsforbindelserne (opløst i en puffer eller, om nødvendigt, i lidt ethanol) sættes til inkubationsblandingen. Prostaglandinerne ekstraheres og adskilles ved tyndtlags-35 kromatografi. Pladerne undersøges, og de til PGE2 svarende radioaktive zoner overføres til scintilationsrør for
DK 160763 B
5 væsker, og radioaktiviteten tælles. IC5Q-Værdien for hæmningen bestemmes grafisk. Denne værdi betyder den koncentration af forsøgsforbindelsen, som formindsker 5 mængden af det syntetiserede PGE2 med 50%.
In vitro-virkningen på prostacyclin-(PGl2)-syntetase bestemmes analogt med fremgangsmåden ifølge Sun et al., Prostaglandins 14, 1055 (1977). Testfremgangsmåden er som følger: 10 14C-Arachidonsyre inkuberes med en enzymblanding bestående af solubiliseret og partielt renset prostaglandin-cyclooxygenase fra fåresædblærer og af rå PGl2“Syntetase i form af en mikrosomfraktion fra aorta fra kvæg.
Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer eller, om nødven-15 digt, i lidt ethanol) sættes til inkubationsmediet. Reaktionsblandingen inkuberes i 100 mM tris HC1 (pH 7,5) i 30 minutter ved 37°C, hvorpå der syrnes til pH-værdien 3 og ekstraheres md ethylacetat. Ekstrakten inddampes til tørhed, remanensen opløses i acetone, sættes på tyndtlags-20 plader og kromatograferes med opløsningsmiddelsystemet beskrevet af Sun et al. De radioaktive zoner bestemmes en detektor. Zonerne svarende til 6-keto-PGFi<x (et stabilt slutprodukt ved prostacyclin-biotransformationen) og PGE2 overføres til scintillationsrør for væsker og tælles.
25 Kvotienten for talværdierne af 6-keto-PGFio;/PGE2 beregnes for hver koncentration af den anvendte forsøgsforbindelse.
IC5o-Værdien for hæmningen bestemmes grafisk. Denne værdi er den koncentration af forsøgsforbindelsen, ved hvilken kvotienten 6-keto-PGFia/PGE2 reduceres til 50% af kontrol-30 værdien.
Hæmningen af syntesen og reduktionen af plasmaspejlet af thromboxan bestemmes in vivo, idet rotter indgives forsøgsforbindelsen på følgende måde [ se også de af Tai et al., Anal. Biochem. 87, 343 (1978), og af Salmon, Prosta-
DK 160763 B
6 glandins 15, 383 (1978), beskrevne fremgangsmåder]:
Rotter behandles med et bæremateriale eller med forsøgsforbindelsen. 2 timer senere foretages intravenøst 5 injektion med Ionophor A 23187 (0,5 mg/kg). 2 minutter efter ionophorinjektionen samles blodet til analysen. En prøve af hvert plasma testes ved hjælp af radioimmun-analyse for thromboxan B2, og en anden prøve testes for 6-keto-PGFia, de stabile metaboliter af thromboxan A2 og 10 prostacyclin (PGI2).
Forbindelserne med formlen I er yderst virksomme throm-boxan-syntetase-inhibitorer. Ved virksomme dosisspejl og derover hæmmes hverken det fordelagtige prostacyclin-syn-tetase-enzymsystem eller prostaglandin-cyclooxygenase-15 enzymsystemet. Der opnås overraskende signifikant forøgelse af prostacyclinspejlet.
IC5Q-Værdien for en forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig for 5-[ p-(2-carboxyprop-l-enyl)-phenyl ]imidazo[ 1,5-a ]pyri-din, er 1 x 10"? mol for thromboxan-syntetase-hæmningen.
20 Denne forbindelse reducerer endvidere plasmakoncentrationen af thromboxan B2 med over 50% ved en oral dosis på 5 mg/kg eller derunder ved indgift til rotter. En signifikant forøgelse af plasmaspejlet for prostacyclin-metabo-liten 6-keto-PGF^o! iagttages ved en lignende dosering.
25 Endvidere har f.eks. 5-(4-carboxybuta-l,3-dienyl)-imid-azo[1,5-a ]pyridin en ICsg-værdi på 3 x 10“8 mol for thromboxan-syntetase-hæmningen. Forbindelsen reducerer plasmakoncentrationen af thromboxan B2 med mere end 50% i rotter ved en oral dosis på 5 mg/kg p.o. eller derunder. Der 30 iagttages ligeledes en signifikant forøgelse af plasmaspejlet for prostacyclin-metaboliten 6-keto-PGF^o:.
På grund af de ovenfor beskrevne fordelagtige egenskaber er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst værdifulde som
DK 160763 B
7 specifikke terapeutiske midler til mennesker og pattedyr, f.eks. til behandling af cardiovaskulære sygdomme, såsom thromboemboli.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen - • ♦ I ........ ♦ \} (IV)·
i-c* A
hvori B har den under formlen I anførte betydning, og C 10 har samme betydning som C som defineret under formel I eller betyder halogen, og omdanner en dannet forbindelse med formlen /\ ; Π <Ia>· \A/ i-c* hvori C betyder halogen, ved omsætning med palladium-15 acetat, tri-o-tolylphosphin og methacrylsyremethylester til en forbindelse med formlen I, hvori C betyder methoxy-carbonyl, og gruppen B er forlænget med gruppen -CH2-C(=CH2)-.
Cycliseringen af et amid med formlen IV gennemføres 20 fordelagtigt under betingelser, som er beskrevet for cycliseringen af 6-methyl-2-methylaminopyridin til 5-methyl-imidazo[ 1,5-a ]pyridin i J.Org.Chem. 40, 1210 (1975). Denne ringslutning gennemføres fortrinsvis med en Lewissyre, f.eks. polyphosphorsyre, phosphoroxychlorid eller poly-25 phosphatester, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, i et temperaturområde mellem 25 og 150°C, fortrinsvis 50-120°C.
DK 160763 B
8
Amiderne med formlen IV fremstilles f.eks. ved acylering af en forbindelse med formlen |'Λγ/'ν"η2 <v)
B-C
5 hvori B og C har de ovenfor angivne betydninger, med myresyre eller med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf, f.eks. chlormyresyreethylester. Denne kondensation forløber enten spontant, f.eks. ved opvarmning med myresyre, eller i nærværelse af kondensationsmidler, såsom 10 disubstituerede carbodiimider, f.eks. dicyclohexylcarbo-diimid.
Aminerne med formlen V kan f.eks. fremstilles ud fra tilsvarende substituerede 2-(cyan eller hydroxyiminolav-alkyl)-pyridiner ved reduktion, f.eks. ved hydrogenering i 15 nærværelse af en katalysator, såsom palladium på kul, eller ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, f.eks. boran eller natriumcyanborhydrid. Reduktionsmidlet vælges afhængigt af arten af de andre tilstedeværende funktionelle grupper i molekylet. Forbindelserne med 20 formlen C kan også fremstilles ved aminering af de tilsvarende substituerede og reaktionsdygtigt forestrede 2-(hydroxymethyl)-pyridiner.
Forbindelser med formlen I, hvori B er bundet til den heterocycliske gruppe over en vinylgruppe, kan fremstilles 25 ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen /\ , Π (vil), \.K> £ho
DK 160763 B
9 med en forbindelse med formlen R5-CH2-B'-C (VIII) hvori R5 betyder dilavalkylphosphono eller triarylphos-5 phoranyl, C har den ovenfor under formlen I angivne betydning, og B' betyder en med vinylgruppen forkortet gruppe B som defineret ovenfor.
I udgangsforbindelserne med formlen VIII betyder dilavalkylphosphono f.eks. diethylphosphono, og triarylphos-10 phoranyl betyder f.eks. triphenylphosphoranyl.
Kondensationen gennemføres f.eks. under betingelser, der sædvanligvis vælges ved en Wittig-reaktion, f.eks. som anført i J.Am.Chem.Soc. 83, 1733 (1961), nemlig under dannelse af et ylid, f.eks. i nærværelse af en stærk base, 15 såsom natriumhydrid, i et opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller toluen, i et temperaturområde fra -20 til 100, fortrinsvis fra -10 til 50°C.
Mellemprodukter med formlen la, hvori C’ betyder halogen, kan omsættes på i og for sig kendt måde, fortrinsvis med 20 et metalcyanid, f.eks. kaliumcyanid. Man får derved forbindelser med formlen I, hvori kæden er forlænget med et carbonatom, og hvor C betyder cyan. Disse forbindelser kan igen på i og for sig kendt måde omdannes til forbindelser med formlen I, hvori C betyder carboxy eller alk-25 oxycarbonyl.
Således kan forbindelser med formlen I, hvori C betyder cyan (nitriler), omdannes til forbindelser med formlen I, hvori C betyder carboxy, ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydrogen-30 chloridsyre eller svovlsyre, i vandige opløsninger eller fortrinsvis ved hydrolyse med vandige alkalimetalhydr-oxider, f.eks. kaliumhydroxid, fortrinsvis ved tilbage-
DK 160763 B
10 svalingstemperatur.
Omdannelsen af de nævnte nitriler til forbindelser med formlen I, hvori C betyder lavalkoxycarbonyl, gennemføres 5 fortrinsvis ved behandling med en lavalkanol, f.eks. vandfrit ethanol., i nærværelse af en stærk syre, f.eks. hydrogenchloridsyre, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur, og efterfølgende forsigtig hydrolyse med vand.
De nævnte nitriler kan endvidere omdannes til forbindel-10 ser med formlen I, hvori C betyder 5-tetrazolyl, idet man omsætter dem med en forbindelse, som er egnet til at danne hydrogenazidsyre in situ, f.eks. natriumazid eller ammo-niumazid, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i et temperaturområde fra 75 til 150°C.
15 Desuden kan mellemprodukterne med formlen la, hvori C' betyder halogenmethyl, f.eks. chlormethyl, omdannes til forbindelser med formlen I, hvori C betyder carboxy, og kædelængden er forlænget med 2 carbonatomer, f.eks. på følgende måde: 20 Først omdannes de ved behandling med f.eks. en malonsyre-dilavalkylester, såsom malonsyre-diethylester, i nærværelse af en base, f.eks. kaliumcarbonat eller natrium-ethoxid, i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, fortrinsvis i et temperaturområde mellem 50 og 100°C, til 25 en substitueret malonsyre-dilavalkylester. Denne hydrolyseres fortrinsvis med en vandig base, f.eks. fortyndet natriumhydroxid, til den tilsvarende malonsyre, som decarboxyleres ved standardmetoder, f.eks. ved opvarmning i xylen. Man får en forbindelse med formlen I, hvori C 30 betyder carboxy. Omsætter man malonsyre-dilavalkylesteren med en cyaneddikesyre-lavalkylester, får man den tilsvarende forbindelse, hvori C betyder cyan.
Omdannelsen af forbindelser med formlen I, hvori C betyder
DK 160763 B
11 lavalkoxycarbonyl eller cyan, til forbindelser med formlen I, hvori C betyder carboxy, gennemføres fortrinsvis ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenid-5 syrer eller svovlsyre, eller med vandige baser, fortrinsvis ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenhalogenidsyrer eller svovlsyre, eller med vandige baser, fortrinsvis med alkalimetalhydroxider, f.eks.
lithium- eller natriumhydroxid.
10 Forbindelser med formlen I, hvori C betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, kan reduceres med simple eller komplekse letmetalhydrider, f.eks. med lithiumaluminium-hydrid, alan eller diboran, til forbindelser med formlen I, hvori C betyder hydroxymethyl. Alkoholerne kan også 15 fremstilles ved egnet solvolyse af mellemprodukter med formlen la, hvori C betyder halogenmethyl, ved behandling f.eks. med et alkalimetalhydroxid, f.eks. lithium-eller natriumhydroxid.
De ovenfor beskrevne alkoholer kan igen omdannes til for-20 bindeiser med formlen I, hvori C betyder carboxy, med konventionelle oxidationsmidler, fortrinsvis med pyridin-dichromat i dimethylformamid ved stuetemperatur.
Frie carboxylsyrer kan forestres med lavalkanoler, f.eks. ethanol, i nærværelse af en stærk syre, f.eks. svovlsyre, 25 fortrinsvis ved forhøjet temperatur, eller med diazo-lav-alkaner, f.eks. diazomethan, i et opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, fortrinsvis ved stuetemperatur, til de tilsvarende estere, nemlig til sådanne forbindelser med formlen I, hvori C betyder lavalkoxycarbonyl.
30 Forbindelser med formlen I, hvori B betyder alkylen-(thio-eller oxy)-phenylen, phenylen-(thio eller oxy)-alkylen eller alkylen-(thio eller oxy)-alkylen, kan fremstilles ved, at man omsætter et mellemprodukt med formlen la, hvori B betyder alkylen, og C betyder, halogenmethyl, med
DK 160763 B
12 en alkanol, en alkanthiol, en phenol eller en thiophenol, som i hvert enkelt tilfælde er substitueret med C, fortrinsvis i nærværelse af en stærk base, f.eks.
5 natriumhydroxid.
Forbindelser med formlen I eller egnede mellemprodukter kan omdannes til de tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydro-imid-azo[1,5-a ]pyridin-forbindelser ved reduktion med hydrogen i nærværelse af hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. palla-10 dium, og en syre, f.eks. en mineralsyre, såsom hydrogen-chloridsyre, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol.
Endvidere kan forbindelser med formlen I, hvori B f.eks. betyder phenylenlavalkenylen, ved katalytisk hydrogene-15 ring, fortrinsvis under neutrale betingelser, f.eks. med en palladium-katalysator ved atmosfæretryk i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B f.eks. betyder phenylen-lavalkylen.
20 De ovenfor beskrevne reaktioner kan på samme måde, når det er hensigtsmæssigt, anvendes på de tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a ]pyridin-mellemprodukter, hvorved man fremstiller 5,6,7,8-tetrahydroderivaterne af forbindelserne med formlen I.
25 De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres på i og for sig kendt måde, i nærværelse eller fravær af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente overfor reaktanterne, og som opløser disse, katalysatorer, kondensations- eller andre ovenfor beskrevne midler, og/eller i 30 en indifferent atmosfære, under afkøling, ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, ved normalt tryk eller forhøjet tryk og, om nødvendigt, med midlertidig beskyttelse af reaktive funktionelle grupper.
DK 160763 B
13
Der kan anvendes sådanne udførelsesformer for fremgangsmåden, hvor et på et vilkårligt trin af fremgangsmåden fremstillet mellemprodukt anvendes som udgangsmateriale 5 ved gennemførelsen af de resterende fremgangsmådetrin, eller hvor fremgangsmåden afbrydes på et vilkårligt trin, eller hvor et udgangsmateriale dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvor et udgangsstof anvendes i form af et salt eller optisk rene antipoder.
10 Der anvendes fordelagtigt sådanne udgangsstoffer, som fører til de ovenfor beskrevne særligt værdifulde forbindelser.
Afhængigt af valget af udgangsforbindelserne og fremgangsmåderne kan forbindelserne ifølge opfindelsen 15 foreligge i form af en af de mulige isomerer eller som blandinger af sådanne. De kan således f.eks. afhængigt af tilstedeværelsen af en dobbeltbinding og af antallet af de asymmetriske carbonatomer foreligge som rene optiske isomerer, f.eks. som racemater, blandinger af diaste-20 reomerer, som blandinger af racemater eller blandinger af geometriske isomerer.
Fremstillede blandinger af diastereomerer, blandinger af racemater eller geometriske isomerer kan på basis af komponenternes fysisk-kemiske forskelle adskilles på i og for 25 sig kendt måde i de rene isomerer, diastereomerer, racemater eller geometriske isomerer, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
Fremstillede racemater kan endvidere adskilles på i og for sig kendt måde i de optiske antipoder, f.eks. ved omkry-30 stallisation fra optisk aktive opløsningsmidler, ved anvendelse af mikroorganismer eller ved omsætning af det sure slutprodukt med en optisk aktiv base, som danner salte med den racemiske syre. Disse salte kan adskilles i diastereomererne f.eks. på grund af deres forskellige op-
DK 160763 B
14 løselighed. Fra diastereomererne kan antipoderne frigøres ved indvirkning af egnede midler. Basiske racemiske produkter kan på tilsvarende måde ved adskillelse af de 5 diastereomere salte, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller fi-tartratet, adskilles i antipoderne.
Fortrinsvis isoleres den af de to antipoder, som har kraf-tigst virkning.
Endelig kan forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles 10 i fri form eller i form af salte. En fremstillet fri base kan omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis med syrer, som fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, eller med anionbyttere. Fremstillede salte kan omdannes til de tilsvarende frie baser 15 f.eks. ved behandling med en stærkere base, såsom et metalhydroxid, ammoniumhydroxid eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, eller en kationbytter. En forbindelse med formlen I, hvori C betyder carboxy, 5-tetrazolyl eller hydroxycarbamoyl, kan også 20 omdannes til de tilsvarende metal- eller ammoniumsalte.
Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af frie baser. Baserne omdannes til salte, saltene isoleres, og baserne frigøres fra saltene.
Som følge af det snævre slægtskab mellem de hidtil ukendte 25 forbindelser i fri form og i form af salte skal der i det foregående og efterfølgende ved frie forbindelser også forstås de tilsvarende salte og omvendt.
Forbindelserne og deres salte kan også fås i form af hydrater eller indeslutte andre til krystallisationen 30 anvendte opløsningsmidler.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er egnede til enteral, f.eks. oral eller rektal, og parenteral indgift til mennesker og pattedyr. Præparaterne anvendes
DK 160763 B
15 til behandling eller forebyggelse af sygdomme, som reagerer på hæmningen af thromboxan-syntetasen, f.eks. perifere vaskulære sygdomme. De farmaceutiske præparater 5 ifølge opfindelsen indeholder forbindelser med formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
De farmakologisk anvendelige forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til fremstilling af far-10 maceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, som er egnede til enteral eller parenteral indgift.
Man anvender fortrinsvis tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndingsmid-15 ler, f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesiumstearat eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol. Tabletter indeholder ligeledes 20 bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelsespasta, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om ønsket, desintegreringsmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, 25 og/eller bruseblandinger og/eller absorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injektionspræparater er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner og suppositorier, i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske 30 præparater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselig-hedsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, 35 der, om ønsket, kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, granule-
DK 160763 B
16 rings- eller drageringsfremgangsmåder, og indeholder fra ca. 0,1 til ca. 75, især fra ca. 1 til ca. 50%, aktivt stof. Enkeltdoser til mennesker og pattedyr med en legems-5 vægt på ca. 50-70 kg kan indeholde fra ca. 10-200 mg aktiv bestanddel.
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler. De anførte dele er vægtdele. Fordampningen af opløsningsmidler gennemføres under formindsket tryk, f.eks.
10 mellem 20 og 30 mbar, medmindre andet er anført.
Eksempel 1.
Til en omrørt suspension af 150 mg natriumhydrid i 25 ml toluen sættes dråbevis 550 mg 4-diethylphosphono-crotonsyre-ethylester i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen holdes 15 på 5°C ved afkøling med et isbad. Til blandingen sættes derpå 300 mg 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i 100 ml isvand og ekstraheres med 2 gange 100 ml ethylacetat. Ekstrakterne hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat, 20 filtreres og inddampes til tørhed. Den fremkomne olieformige remanens renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elueres med en blanding af diethylether og ethylacetat. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 5-(4-ethoxy-carbonylbuta-1,3-dieny1)-imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter 25 ved 101-103°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 18 g 3-ethylthioimidazo[l,5-a]pyridin (Blatcher og Middlemiss, Tetrahedron Lett. 2195 (1980)) i 200 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis ved -50°C 80 ml 30 1,6 molær opløsning af n-butyllithium i hexan .i løbet af 30 minutter. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsbian-
DK 160763 B
17 dingen ved -50°C i yderligere 45 minutter, hvorpå der dråbevis i løbet af 10 minutter tilsættes 10 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter den hældes i 500 ml isvand. Blandingen 5 ekstraheres med 500 ml diethylether. Etherekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den olieformige remanens renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elueres med en blanding af diethylether og hexan (1:2). Opløsningsmidlet fordampes.
10 Man får 5-formyl-3-ethylthioimidazo[l,5-a]pyridin, smp.
41-42°C.
Til en opløsning af 20 g 5-formyl-3-ethylthioimidazo[1,5-a]-pyridin i 200 ml isopropanol sættes 15 g Raney-nikkel. Reaktionsblandingen omrøres og koges i 16 timer under tilbage-15 svaling. Katalysatoren frafiltreres gennem kiselgur. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Den fremkomne olie-formige remanens renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elueres med en blanding af diethylether og ethylacetat (2:1). Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.
20 Man får 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 138-140°C.
Eksempel 2.
Til en opløsning af 200 mg 5-(4-ethoxycarbonylbuta-l,3-die-nyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 20 ml methanol sættes 4 ml 2-5 1 N natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Methanolet fordampes under formindsket tryk, remanensen fortyndes i 20 ml vand, og opløsningen indstilles på pH-værdien 5 med saltsyre. Bundfaldet frafiltreres. Man får 5-(4-carboxybuta-l,3-dienyl)-imidazo-30 [1,5-a]pyridin, som smelter ved 243-245°C.
DK 160763 B
18
Eksempel 3.
En opløsning af 0,34 g 5-(p-bromphenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, 2,7 mg palladiumacetat, 7,5 mg tri-o-tolylphosphin og 0,22 g methacrylsyremethylester i 3 ml triethylamin koges med til-5 bagesvaling i 7 dage, hvorefter den fortyndes med 50 ml methylenchlorid og vaskes med vand. Methylenchloridet fordampes, og remanensen optages i 50 ml ether, hvorpå der filtreres og vaskes med 2 x 20 ml iskold 0,5 N saltsyre. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 8 og ekstraheres med 10 methylenchlorid. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved præparativ tyndtlagskromatografi (kiselgel, ether) får man 5-[p- (2-methoxycarbonylprop-2-enyl)-phenyl]imidazo-[1,5-a]pyridin, Rf = 0,37, NMR (CDC13): 5,62 (s, lH), 6,32 (s, IH), IR (CH2C12): 1720 cm-1.
15 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 2,54 g 2-(p-bromphenyl)-pyridin (fremstillet som beskrevet i J.Chem.Soc. 1940, 349,355) i 25 ml eddikesyre sættes langsomt 1,6 ml 40%'s pereddikesyre. Blandingen holdes i 2 timer ved en temperatur på 80-85°C, hvor-20 efter overskud af persyre sønderdeles ved 25°C med mættet natriumsulfitopløsning. Eddikesyren fordampes, og remanensen optages i 30 ml methylenchlorid, filtreres, og methylenchloridet fordampes. Det tilbageblevne 2-(p-bromphenyl)-pyri-din-N-oxid behandles med 1,47 g dimethylsulfat i 15 ml to-25 luen i 2 timer ved 80-90°C. Opløsningsmidlet fordampes, og man får methylsulfatsaltet, som opløses i 3,5 ml iskoldt vand. Der tilsættes en opløsning af 2,17 g kaliumcyanid og 1,6 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 3,5 ml iskoldt vand på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger over 0°C.
30 Blandingen holdes i 16,5 timer ved 0°C, hvorefter produktet ekstraheres med 3 x 50 ml methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fordampes, og man får en olie, som kromatograferes på 45 g kiselgel med ether som elueringsmiddel. Man får 2-(p-bromphenyl)-6-cyanpyridin, 35 som smelter ved 76-78°C.
DK 160763 B
19
Til en under tilbagesvaling kogende opløsning af 1,6 g 2-(p-bromphenyl)-6-cyanpyridin i 8 ml tetrahydrofuran sættes langsomt en opløsning af 0,92 ml boran-dimethylsulfid i 6 ml tetrahydrofuran. Samtidig fjernes dimethylsulfid 5 ved destillation over en 10 cm Vigreux-kolonne. Efter endt tilsætning koges blandingen i 15 minutter med tilbagesvaling, hvorefter den afkøles til 30°C, og der tilsættes 6 ml 6 N saltsyre. Efter at hydrogenudviklingen er ophørt, koges blandingen i 30 minutter under tilbagesvaling, hvorefter 10 den afkøles til 0°C, mættes med fast natriumcarbonat og ekstraheres med 4 x 50 ml methylenchlorid. Methylenchlorid-opløsningen inddampes, og remanensen kromatograferes over 10,0 g kiselgel, hvorved der som elueringsmiddel anvendes en 1:1-methanol-ethylacetat-blanding. Man får 2-amino-15 methyl-6-(p-bromphenyl)-pyridin, som smelter ved 71-75°C.
En opløsning af 0,4 g 2-aminomethyl-6-(p-bromphenyl)-pyridin 1 1,0 ml myresyre opvarmes i 18 timer til 90°C, hvorefter den afkøles til 0°C, gøres basisk med mættet ammoniakopløsning og ekstraheres med 4 x 10 ml methylenchlorid. De sammen- 20 blandede ekstrakter tørres og inddampes, hvorved man får råt 2-formylamino-6-(p-bromphenyl)-pyridin, smp. 115-119°C, som opløses i 1,4 ml toluen og opvarmes med 0,65 g phosphoroxy-chlorid i 18 timer til 90°C. Overskud af phosphoroxychlorid fordampes sammen med toluenet, remanensen gøres basisk med 25 mættet ammoniakopløsning, og produktet ekstraheres med 4 x 15 ml methylenchlorid. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man et råprodukt, som kromatograferes på kiselgel med ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 5-(p-bromphenyl)-imidazotl,5-a]pyridin, 30 som smelter ved ved 55-57°C.
Eksempel 4.
En opløsning af 20 mg 5-[p-(2-methoxycarbonylprop-2-enyl)-phenyl]-imidazo[1,5-a]pyridin og 20 mg natriummethoxid i 2 ml methanol omrøres under nitrogen i 1 time ved 25°C. Der
DK 160763 B
20 tilsættes 2 ml vand, og den homogene opløsning omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen opløses i 5 ml vand, og der vaskes med 3 ml ether. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdien 5, 5 ekstraheres med 10 ml methylenchlorid, ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får 5-[p-(2-carboxyprop-2-enyl)-phenyl]imidazo[1,5-a]pyridin, smp. 171-172°C.
Eksempel 5.
10 Til en opløsning af lithiumdiisopropylamid (fremstillet ud fra 3,8 ml n-butyllithium i hexan og 0,84 ml diisopropyl-amin) i 10 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 15 minutter ved -70°C 1,35 g 4-diethylphosphono-crotonsyre-ethylester. Efter endt tilsætning tilsættes ligeledes dråbe-15 vis 6,0 g 5-(5-formylpentyl)imidazo[1,5-a]pyridin. Blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Blandingen behandles med methanol, og opløsningsmidlet fordampes i vakuum, hvorved man får 5-(9-ethoxycarbonyl-nona-6,8-dienyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som en olie.
20 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 50 g 5-methylimidazo[1,5-a]pyridin [J.Org.
Chem. 40_, 1210 (1975)] i 625 ml tetrahydrofuran forafkøles til -75°C, og under nitrogen tilsættes 175 ml 2,4 N n-butyl-lithium i hexan, idet temperaturen holdes under -53°C. Op-25 løsningen af 5-(lithiomethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin afkøles atter til -75°C, og der tilsættes hurtigt en opløsning af 121,8 g 5-brom-l,l,l-triethoxypentan i 125 ml tetrahydrofuran, hvorved temperaturen stiger til -60°C. Reaktionsblandingen henstår i 45 minutter, hvorved dens temperatur stiger 30 til -4°C, hvorefter den inddampes praktisk taget til tørhed.
Til remanensen sættes 500 ml diethylether og 240 ml 3 N saltsyre, og faserne adskilles. Etherfasen ekstraheres med yderligere 2 x 60 ml 3 N saltsyre. De sammenblandede vandige ekstrakter gøres basiske med 100 ml koncentreret ammoniak
DK 160763 B
21 opløsning og ekstraheres med 2 x 200 ml diethylether. Ether-ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den fremkomne olie destilleres i højvakuum. Man får 5- (5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som koger 5 ved 180-185°C/0,16 mbar.
En suspension af 26 g 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin i 100 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning opvarmes i 2 timer på et dampbad, der tilsættes 10 ml ethanol og opvarmes i yderligere 45 minutter. Reaktionsblandingen 10 afkøles, vaskes med 300 ml ether, og opløsningen indstilles på pH-værdien 5,5 med koncentreret saltsyre. De udfældede krystaller frafiltreres, og man får 5-(5-carboxypentyl)-imid-azo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 144-147°C.
Til en til -60°C afkølet opløsning af 4,9 g 5-(5-methoxy-15 carbonyl-pentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (som er fremstillet ved forestring af det ovenfor beskrevne 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin med diazomethan i methylenchlorid) i 140 ml methylenchlorid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter 40 ml 1,75 M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i 20 hexan. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 20 minutter ved -60°C, hvorpå der tilsættes 10 ml methanol og 100 ml vand til afbrydelse af reaktionen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, methylenchloridfasen isoleres, og opløsningsmidlet fordampes ved formindsket tryk. Man får 25 5-(5-formylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som en olie. NMR
(CDCl^)i 9,7 (m, IH), IR (methylenchlorid): 1710 cm
Eksempel 6.
Til en opløsning af 6 g 5-(9-ethoxycarbonyl-nona-6,8-dienyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 30 ml methanol sættes 6 ml 1 N na-30 triumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Methanolet fordampes i vakuum, og remanensen fortyndes med 15 ml vand. Efter indstilling af opløsningen på pH-værdien 7 med 1 N saltsyre ekstraheres opløsningen med
DK 160763 B
22 2 x 150 ml ethylacetat. De sammenblandede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fordampes i vakuum, hvorved man får 5-(9-carboxynona-6,8-dienyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 120-122°c.
5 Eksempel 7
En opløsning af 2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-6-formylamino-methylpyridin (9,89 g) og phosphoroxychlorid (11,15 g) i 26 ml toluen opvarmes i 15 timer til 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, ogremanensen optages i 50 ml methylenchlorid, af-10 køles til 0°C og gøres basisk med et overskud af iskold mættet ammoniakopløsning. Den organiske fase isoleres, tørres, og opløsningsmidlet fordampes. Remanensen kromatogra-feres på 100 g kiselgel med ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved man efter krystallisation fra ethylacetat får 5-(p-15 ethoxycarbonylphenyl)-imidazo[l,5-a]pyridin med smp.
118-119° C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Pereddikesyre (40%'s, 8,9 ml) sættes dråbevis til 14,08 g 2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-pyridin, således at reaktions-20 blandingen holdes på en temperatur mellem 80 og 85°C. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen i 3 timer til 90°C, hvorefter den henstår til afkøling til stuetemperatur, og overskud af pereddikesyre sønderdeles med vandig natri-umsulfitopløsning. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen 25 optages i methylenchlorid og filtreres gennem "Celit". Efter inddampning af opløsningen får man 2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-pyridin-N-oxid, som behandles med 8,66 g dimethylsulfat i 62 ml toluen i 3 timer ved 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen optages i en iskold blanding af 8 ml vand og 30 9,3 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Der tilsættes langsomt en opløsning af 13,64 g kaliumcyanid i 10 ml vand, og reaktionsblandingen holdes i 24 timer ved 0°C. Blandingen ekstra-heres med 2 x 30 ml methylenchlorid, ekstrakten tørres over
DK 160763 B
23 natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes. Man får 2- (p-ethoxycarbonylphenyl) -6-cyanpyridin, IR (CI^C^) : 2200 cm 2-(p-Ethoxycarbonylphenyl)-6-cyanpyridin (16,23 g) hydroge-5 neres ved atmosfæretryk i 254 ml methanol med 12,9 ml koncentreret saltsyre og 2,63 g 10%'s palladium-på-kul, indtil der er optaget 2 mol hydrogen. Der tilsættes 6,9 g natrium-methoxid, og katalysatoren frafiltreres. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen opløses i 20 ml methylenchlorid, og sal-10 te fjernes ved filtrering. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man et fast stof, som krystalliseres fra chloroform. Stoffet er 6-aminomethyl-2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-pyridin, smp. 141-143°C.
En opløsning af 6-aminomethyl-2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-15 pyridin (10,76 g) i 10 ml myresyre opvarmes i 15 timer til 90°C. Blandingen afkøles til 0°C, gøres basisk med overskud af mættet ammoniakopløsning og ekstraheres med 4 x 30 ml chloroform. De organiske ekstrakter tørres, opløsningsmidlet fordampes, og man får 2-(p-ethoxycarbonylphenyl)-6-formyl-20 aminomethylpyridin, som udkrystalliserer fra toluen, smp.
119,5-120,5°C.
Eksempel 8.
En opløsning af 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (1,0 g) i 10 ml ethanol og 10 ml 1 N natriumhydroxid-25 opløsning koges under tilbagesvaling i 3 timer. Ethanolet fordampes, den vandige fase vaskes med ether, indstilles på pH-værdien 6, og det faste stof samles. Stoffet er 5-(p-carboxyphenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 9.
30 1/0 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin op løses i 26 ml methylenchlorid ved -78°C under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 6,6 ml diisobutylaluminiumhydrid i
DK 160763 B
24 toluen (11/4 inmol) . Efter omrøring i 1 time tilsættes 1,5 ml methanol, kølebadet fjernes, og der tilsættes 15 ml vand. Saltene frafiltreres, den organiske fase tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes, hvorved man får 5 5-(p-hydroxymethylphenyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, smp. 137- 138°C.
Eksempel 10.
En opløsning af 0,52 g 5-(p-hydroxymethylphenyl)-imidazo-[l,5-a]pyridin i 10 ml methylenchlorid koges med 5,2 g ak-10 tiveret mangandioxid i 24 timer med tilbagesvaling. Der tilsættes yderligere 5,2 g mangandioxid, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 6 timer. Reaktionsblandingen filtreres, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-(p-formylphenyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, smp. 144-146°C.
15 Eksempel 11.
a) 0,61 g 2-diethylphosphono-propionsyreethylester sættes til en opløsning af lithiumdiisopropylamin (fremstillet af 0,32 g diisopropylamin og 1,7 ml 1,64 M n-butyllithium) i 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen. Blandingen 20 omrøres i 10 minutter, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 0,50 g 5-(p-formylphenyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorpå der tilsættes 25 ml vand. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 2 x 10 ml ethyl-25 acetat. De sammenblandede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fordampes, hvorved man får en olie, som kromatograferes på kiselgel med ethylacetat som elueringsmiddel. Man får 5-[p-(2-ethoxycarbo-nylprop-l-enyl)-phenyl]-imidazo[l,5-a]pyridin, IR (CE^C^) : 30 1700 cm"1.
b) 5-[p-(2-Ethoxycarbonyleth-l-enyl)phenyl]-imidazo[1,5-a]-pyridin kan fremstilles på lignende måde ud fra 2-diethyl-
DK 160763 B
25 phosphono-eddikesyreethylester og 5-(p-formylphenyl)-imid-azo[l,5-a]pyridin.
Eksempel 12,
a) En opløsning af 0,60 g 5-[p-(2-ethoxycarbonylprop-l-enyl)-5 phenyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 2 ml ethanol og 6,2 ml 1 N
natriumhydroxidopløsning koges i 3 timer under tilbagesvaling, hvorefter blandingen afkøles og inddampes. Til remanensen sættes 5 ml vand og 1 ml ethylacetat, og faserne adskilles. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre (pH-værdi = 2), 10 og man frafiltrerer det faste stof, som er 5-[p-(2-carboxy-prop-l-enyl)-phenyl] -imidazo [1,5-a] pyridin-hydrochlorid, smp. 280-282°C.
b) 5- [p- (2-Carboxyeth-l-enyD-phenyl] -imidazo [1,5-a]pyridin kan fremstilles på lignende måde ved hydrolyse af 5—[p—(2— 15 ethoxycarbony leth-l-eny 1 )-phenyl ] -imidazo [ 1,5-a ] pyridin.
Eksempel 13.
2,66 g 5-(p-carboxyphenethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin opløses i 100 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C, og der tilsættes dråbevis 20 ml 1 M boran-tetrahydrofuran-kompleks i 20 ml tetra-20 hydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter der forsigtigt tilsættes 20 ml eddikesyre og 20 ml methanol. Blandingen koges i 1 time under tilbagesvaling, hvorefter den afkøles og inddampes. Til den dannede olie sættes ether og 1 N svovlsyre. De vandige faser 25 adskilles, indstilles på pH-værdien 8 og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes, hvorved man får 5-[p-(hydroxymethyl)-phenethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 14.
30 11,18 g kaliumcyanid og 1,0 g dibenzo-18-krone-6-ether sættes under nitrogen til en opløsning af 9,5 g 5-[p-(chlormethyl)-
DK 160763 B
26 phenethyl]-imidazo[lf5-a]pyridin i 300 ml tørt acetonitril. Blandingen koges i 24 timer under tilbagesvaling, opløsningsmidlet fordampes, og til remanensen sættes methylenchlorid og vand. Den organiske fase isoleres, tørres, og opløsnings-5 midlet fordampes, hvorved man får 5-[p-(cyanmethyl)phenethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 5-[p-(Hydroxymethyl)phenethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin (2,52 g) koges i 20 ml thionylchlorid i 2 timer under tilbagesvaling.
10 Overskud af thionylchlorid fordampes, og til remanensen sættes ethylacetat og fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-[p-(chlormethyl)phenethyl]-imidazo [1,5-a]pyridin.
15 Eksempel 15.
En opløsning af 1,0 g 5-[p-(cyanomethyl)phenethyl]-imidazo-[1,5-a]pyridin i 30 ml 2 N natriumhydroxidopløsning koges med tilbagesvaling i 15 timer, hvorpå der syrnes med koncentreret svovlsyre. Det udfældede 5-[p-(carboxymethyl)-phenethyl]-20 imidazo[1,5-a]pyridin frafiltreres.
Eksempel 16.
2,52 g 5-[p-(hydroxymethyl)phenethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin og 25,2 g aktiveret mangandioxid koges med tilbagesvaling i 24 timer i 100 ml methylenchlorid. Blandingen filtreres, og 25 opløsningsmidlet fordampes, hvorved man får 5-(p-formylphen-ethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 17.
0,61 g 2-diethylphosphono-propionsyreethylester sættes til en opløsning af lithiumdiisopropylamin (fremstillet ud fra 30 0,32 g diisopropylamin og 1,7 ml 1,64 M n-butyllithiumopløs-
DK 160763 B
27 ning i hexan) i 20 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen ved 0°C. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 0°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 0,55 g 5-(p-formylphenethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 5 ml tetrahydrofuran, og reaktions-5 blandingen omrøres først i 1 time ved 0°C og derpå i 1 time ved 25°C, hvorpå der til sidst tilsættes 25 ml vand. Den organiske fase isoleres, tørres, og opløsningsmidlet fordampes. Den fremkomne olie opløses i ethylacetat og sættes på en kiselgelsøjle til fjernelse af overskud af 2-diethyl-10 phosphono-propionsyreethylester, og man får 5-[p-(2-ethoxy-carbonylprop-l-enyl)phenethylj-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 18.
0,33 g 5-[p-(2-ethoxycarbonylprop-l-enyl)phenethyl]-imidazole 1,5 -aj pyridin koges i 10 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning 15 i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningen afkøles og eks- traheres med ether. Den vandige fase indtilles på pH-værdien 6, og det dannede faste stof frafiltreres. Dette er 5- [p-(2-carb-oxyprop-1-eny1)-phenethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 19.
20 2,19 g mercaptoeddikesyreethylester sættes langsomt til na- triumhydrid (0,87 g, 50%'s dispersion i mineralolie) i 30 ml tørt dimethylfomamid ved 5°C under nitrogen. Kuldebadet fjernes, og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 3,47 g 5-(4-chlorbutyl)-25 imidazo [1,5-a]pyridin i 15 ml dimethylfomamid. Efter 15 timers forløb hældes blandingen i 150 ml vand, der syrnes til pH-værdien 2 og fortyndes med 100 ml ether. Den vandige fase isoleres, indstilles på pH-værdien 8 og ekstraheres med methy-lenchlorid. Ekstrakten tørres, opløsningsmidlet fordampes, og 30 man får 5-[4-(ethoxycarbonylmethylthio)butyl]-imidazo[1,5-a]-pyridin, IR 1730, 1640 cm \
DK 160763 B
28
Eksempel 20.
4,4 g 5-[4-(ethoxycarbonylmethylthio)butyl]-imidazo[1,5-a]-pyridin, opløst i 30 ml ethanol, og 61 ml 1 N natriumhydr-5 oxidopløsning koges i 3 timer under tilbagesvaling. Ethano-let fordampes, den vandige fase ekstraheres med 20 ml ethyl-acetat, og pH-værdien indstilles på 5. Den fremkomne olie krystalliseres fra ethanol, hvorved man får 5-[4-(carboxy-methylthio)butyl]-imidazo[1,5-a]pyridin, smp. 124-126°C.
10 Eksempel 21.
En opløsning af 5,20 g 5-(4-chlorbutyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 80 ml dimethylformamid opvarmes i 15 timer til 50°C sammen med natriumsaltet af p-hydroxybenzoesyreethylester, som fremstilles ud fra 4,55 g p-hydroxybenzoesyreethylester og 1,31 g 15 50%'s natriumhydridsuspension. Blandingen afkøles, hældes på 100 g is, hvorefter der syrnes og ekstraheres med 50 ml ether. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 8 og ekstraheres med 3 x 100 ml ether. De sammenblandede ekstrakter tørres, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-[4-(p-20 ethoxycarbonylphenoxy)butyl]-imidazo[l,5-a]pyridin med smp. 85-87°C (krystalliseret fra ether).
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 27 g l-brom-3-chlorpropan i 20 ml tørt tetra-hydrofuran sættes til en opløsning af 5-(lithiomethylHmid-25 azo[1,5-a]pyridin, fremstillet ud fra 22 g 5-methyl-imidazo-[l,5-a]pyridin og 90 ml 2,3 N opløsning af n-butyllithium i hexan, i tetrahydrofuran ved en temperatur på under -50°C, idet temperaturen skal holdes under -50°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2-3 timer ved -50°C, hvorpå den henstår ved 30 stuetemperatur, omrøres natten over og inddampes til tørhed.
Remanensen optages i methylenchlorid, vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes, hvor-
DK 160763B
29 ved man får 5-(4-chlorbutyl)imidazo[1,5-a]pyridinf som vi-dereanvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 22.
En opløsning af 6,5 g råt 5-[4-(p-ethoxycarbonylphenoxy)-5 butyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 30 ml ethanol og 30 ml 1 N natriumhydroxidopløsning opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Ethanolet fordampes, den vandige fase ekstraheres med ether, syrnes til pH-værdien 2, hvorpå det dannede faste stof frafiltreres, og man får 5-[4-(p-carboxyphenoxy)butyl]-10 imidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid, smp. 266-268°C (sønderdeling) .
Eksempel 23.
2,64 g 5-[p-(2-carboxyeth-l-enyl)phenyl]-imidazo[1,5-a]-pyridin opløses i 50 ml tørt ethanol, og der hydrogeneres 15 ved et tryk på 3 atmosfærer med 0,5 g 5%'s palladium-på-kul, indtil der er optaget 1 mol hydrogen. Blandingen filtreres, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-[p-(2-carboxyethyl)-phenyl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 24.
20 a) En opløsning af 1,46 g 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin i 15 ml tørt dimethylsulfoxid sættes til en opløsning af 4,4 g natrium-5-(triphenylphosphoranyl)valerat i 50 ml tørt dimethylsulfoxid ved stuetemperatur [Helv.Chim.Acta 63^, 1430 (1980)]. Blandingen omrøres i 3 timer, hydrolyseres med 25 vand og neutraliseres med fortyndet svovlsyre. Der ekstraheres med ethylacetat, kromatograferes over kiselgel, og man får 5-(5-carboxypent-l-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.
b) På tilsvarende måde kan 5-[2-(p-carboxyphenyl)ethen-l-yl]-imidazo[l,5-a]pyridin fremstilles ud fra natrium-p-(tri-30 phenylphosphoranylmethyl)-benzoat og 5-formylimidazo[1,5-a]-pyridin.
DK 160763 B
30
Eksempel 25.
2,0 g 5-[2-(p-carboxyphenyl)ethen-l-yl]-imidazo[l,5-a]pyri-din i 50 ml ethanol hydrogeneres med 1,0 g 5%'s palladium-på-kul ved 3 atmosfærer, indtil der er optaget 1 mol hydro-5 gen. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celit"®, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-[2-(p-carboxyphenethyl)]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 26.
En opløsning af 2,36 g 5-[2-(p-hydroxyphenyl)ethen-l-yl]-10 imidazo[1,5-a]pyridin i 10 ml dimethylformamid sættes til 0,5 g natriumhydrid i 30 ml tørt dimethylformamid ved 0°C under nitrogen. Blandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 1,67 g bromeddikesyreethyl-ester, og reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer til 60°C.
15 Der tilsættes 200 ml vand, og opløsningen ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-[2-(p-[ethoxycarbonylmethoxy]phenyl)ethen-l-yl]-imidazo-[1,5-å]pyridin.
20 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 4,29 g imidazo[1,5-a]pyridin-5-methyltriphenylphosphonium-chlorid, som fremstilles ud fra ækvimolære mængder triphenyl-phosphin og 5-chlormethyl-imidazo[l,5-a]pyridin, sættes til 0,5 g natriumhydrid (50%'s mineraloliedispersion) i 100 ml 25 tørt tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen. Blandingen henstår i 1 time ved 0°C, hvorefter der tilsættes en opløsning af 0,61 g p-hydroxybenzaldehyd i 15 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter den koges i 1 time under tilbagesvaling, henstår til 30 afkøling og syrnes med fortyndet svovlsyre. Den vandige fase vaskes med ethylacetat, indstilles på pH-værdien 7 med 50%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet
DK 160763 B
31 fordampes, og man får 5-[2-(p-hydroxyphenyl)ethen-l-yl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
5-Chlormethylimidazo[l,5-a]pyridin fremstilles ud fra 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin, idet sidstnævnte reduceres 5 med natriumborhydrid til 5-hydroxymethylimidazo[1,5-a]pyridin og derpå behandles med thionylchlorid.
Eksempel 27.
En opløsning af 3,2 g 5-[2-(p-[ethoxycarbonylmethoxy]phenyl) ethen-l-yl]-imidazo[l, 5-a] pyridin i 30 ml ethanol koges 10 i 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 3 timer med tilbagesvaling. Ethanolet fordampes, og den vandige fase indstilles på pH-værdien 6. Ved filtrering får man den substituerede phenoxyeddikesyre 5-[2-(p-[carboxymethoxy]phenyl)-ethen-l-yl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
15 Eksempel 28.
En opløsning af 6,0 g 5-[p-(cyanmethyl)phenethyl]-imidazo-[1,5-a]pyridin i 16 ml tørt dimethylformamid opvarmes med 2,15 g natriumazid, 0,2 g lithiumchlorid og 1,80 g ammonium-chlorid i 15 timer til 120°C. Blandingen afkøles, filtreres, 20 opløsningsmidlet fordampes, og remanensen opløses i 50 ml vand. Opløsningen ekstraheres med 25 ml ethylacetat, hvorpå den vandige fase indstilles på pH-værdien 5 med koncentreret svovlsyre. Det udfældede faste stof filtreres, vaskes med vand, tørres, og man får 5-[p-(5-tetrazolylmethyl)phen-25 ethyl]-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 29.
De følgende forbindelser med formlen I, a-e, hvori A betyder en enkeltbinding, og R2 betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder.
DK 160763 B
32
Forbindelse B C R^
a. 5-(CH2)3OCH2CH2 COOH H
b 5-(CH2)3SCH2CH2 COOH 6-OCH2C6H5
c 5-(CH2)2p-CgH4-CH2 COOH H
5 d 5-(CH2)20-p-C6H4 COOH H
e 7-(CH2)30-p-CgH4 COOH H
Til fremstilling af forbindelserne a, b og d anvendes som udgangsmaterialer halogen- eller bromforbindelser, som omsættes med 5-methyl-imidazo[1,5-a]pyridin. Dette er beskre-10 vet i USA patentskrift nr. 3.984.459, i Chem·. Abstracts 83, 166177b, og i USA patentskrift nr. 2.790.825.
Udgangsmaterialet 6-benzyloxy-5-methylimidazo[l,5-a]pyridin for forbindelse b fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 8,54 g 3-benzyloxy-6-hydroxymethyl-2-methyl-15 pyridin i 53 ml thionylchlorid koges i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter thionylchloridet fjernes ved destillation. Remanensen hældes på 50 g is, der gøres basisk med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med 3 x 50 ml ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over 20 natriumsulfat, opløsningsmidlet fordampes, og man får en gul olie, der identificeres som 3-benzyloxy-6-chlormethyl-2-methylpyridin, NMR (CDC13): 2,47 (3H), 4,54 (2H), 4,97 (2H).
En opløsning af 8,02 g 3-benzyloxy-6-chlormethyl-2-methyl-pyridin og 5,98 g natriumazid i 400 ml ethanol opvarmes i 25 4 timer til 80°C. Opløsningen afkøles, filtreres, opløsnings midlet fordampes, og man får en remanens, hvortil der sættes 150 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning og 150 ml ether.
Den organiske fase tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet fordampes, og man får 6-azidomethyl-3-benzyloxy-2-methyl-30 pyridin, NMR (CDCl3): 2,47 (3H), 4,27 (2H), 4,95 (2H).
1,27 g lithiumaluminiumhydrid sættes til en opløsning af 7,18 g 6-azidomethy1-3-benzyloxy-2-methylpyridin i 120 ml tør ether ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i 45 minut-
DK 160763 B
33 ter, hvorpå der tilsættes 1,3 ml vand, derpå 1,3 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og til sidst 3,8 ml vand. Saltene frafiltreres, filtratet inddampes, og man får 6-aminomethyl- 3-benzyloxy-2-methylpyridin, NMR (CDCl^): 1,67 (2H), 2,47 5 (3H), 3,8 (2H), 4,95 (2H).
En opløsning af 6,31 g 6-aminomethyl-3-benzyloxy-2-methyl-pyridin i 8,7 ml myresyre opvarmes i 15 timer til 90°C. Blandingen afkøles, gøres basisk med isafkølet vandig ammo-niakopløsning og ekstraheres med 3 x 25 ml chloroform. De 10 sammenblandede ekstrakter tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes. Produktet krystalliseres fra ether, og man får 3-benzyloxy-6-formylaminomethyl-2-methyl-pyridin med smp. 67-68°C.
En opløsning af 5,14 g 3-benzyloxy-6-formylaminomethyl-2-15 methylpyridin og 4,0 ml phosphoroxychlorid i 18 ml toluen opvarmes i 15 timer til 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen optages i 50 ml chloroform, opløsningen afkøles til 0°C og gøres basisk med iskold vandig ammoniakopløsning.
Den vandige fase ekstraheres endnu en gang med 3 x 20 ml 20 chloroform, og ekstrakterne tørres over natriumsulfat. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 3,84 g oliefor-migt produkt, som opløst i ethylacetat hældes over 38 g kiselgel. Opløsningsmidlet fordampes, det faste stof krystalliseres fra ether, og man får 6-benzyloxy-5-methylimidazo[1,5-a]-25 pyridin med smp. 52-54°C.
Udgangsforbindelsen 7-(3-chlorpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin for forbindelse e fremstilles på følgende måde: 5,0 ml 40%'s pereddikesyre sættes til 5,18 g 4-(3-chlorpropyl) -pyridin på en sådan måde, at reaktionstemperaturen 30 ligger på 80°C. Blandingen omrøres, indtil temperaturen er faldet til 30°C. Overskud af persyre sønderdeles med natri-umsulfitopløsning, og opløsningsmidlet destilleres i vakuum. Remanensen opløses i 50 ml methylenchlorid, opløsningen fil-
DK 160763 B
34 treres, opløsningsmidlet fordampes, hvorved man får råt 4-(3-chlorpropyl)-pyridin-N-oxid, som opvarmes til 80°C i 2 timer sammen med 4,66 g dimethylsulfat. Det dannede 4-(3-chlorpropyl)-1-methoxypyridiniummethylsulfatsalt 5 opløses i 10 ml vand, der afkøles til 0°C og omsættes med en iskold opløsning af 6,7 g (100 mmol) kaliumcyanid i 20 ml 0,25 N natriumhydroxidopløsning i 22 timer. Produktet ekstraheres med 3 x 30 ml methylenchlorid, og ekstrakterne tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fordam-10 pes, remanensen opløses i ether, opløsningen filtreres over 45 g kiselgel, hvorved man får 4-(3-chlorpropyl)-2-cyanpyridin. NMR (CDC13): 3,56 (t, 2H), 7,40 (d, IH), 7,57 (s, IH), 8,60 (d, IH).
En opløsning af boran-dimethylsulfid (0,83 ml, 7,7 mmol) i 15 7 ml tetrahydrofuran sættes langsomt til en med tilbage svaling kogende opløsning af 4-(3-chlorpropyl)-2-cyanpyri-din (1,24 g, 6,9 mmol) i 7 ml tetrahydrofuran, idet der samtidig afdestilleres dimethylsulfid. Efter endt tilsætning koges blandingen under tilbagesvaling i 15 minutter, 20 afkøles til 30°C, hvorpå der tilsættes 6 N saltsyre. Når hydrogenudviklingen er ophørt, koges blandingen med tilbagesvaling i 30 minutter, afkøles til 0°C, mættes med fast na-triumcarbonat og ekstraheres med 4 x 50 ml methylenchlorid.
De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og ind-25 dampes. Man får en olie, som filtreres gennem 10 g kiselgel (elueringsmiddel: ethylacetat-methanol = 1:1). Man får 2-aminomethy1-4-(3-chlorpropyl)-pyridin som en gul olie, NMR (CDC13): 3,55 (t, 2H), 4,20 (s, 2H).
En opløsning af 2-aminomethyl-4-(3-chlorpropyl)-pyridin 30 (0,47 g) il ml myresyre opvarmes i 18 timer til 90°C, hvor på der afkøles til 0°C og gøres basisk med mættet vandig ammoniakopløsning. Ved ekstraktion med 4 x 10 ml methylenchlorid, tørring over magnesiumsulfat og inddampning får man 2-(N-formylaminomethyl)-4-(3-chlorpropyl)-pyridin (IR: 35 1674 cm ^). Dette opvarmes i phosphoroxychlorid (0,75 g) i
DK 160763 B
35 15 timer til 90°C. Overskud af phosphoroxychlorid fordam-pes med toluen, remanensen suspenderes i 15 ml methylen-chlorid, suspensionen afkøles til 0°C og gøres basisk med mættet ammoniakopløsning. Ved ekstraktion med 4 x 15 ml 5 methylenchlorid, tørring over natriumsulfat og tyndtlagskromatografi (kiselgel, ethylacetat) af remanensen får man 7-(3-chlorpropyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (Rf = 0,24, ethylacetat) som et gummiagtigt materiale. NMR (CDCl^): 3,58 (t, 2H), 6,42 (q, IH), 7,21 (s, IH), 7,32 (s, IH), 10 7,88 (d, IH), 8,07 (s, IH).
Eksempel 30.
Fremstilling af 10.000 tabletter indeholdende 10 mg aktivt stof pr. tablet.
Bestanddele 15 5- (4-Carboxybuta-l,3-dienyl)-imidazo- [1,5-a]pyridin 100 g Mælkesukker 1157 g
Majsstivelse 75 g
Polyethylenglycol 6000 75 g 20 Talkumpulver 75 g
Magnesiumstearat 18 g renset vand q.s.
Fremgangsmåde
Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte 25 med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes det aktive stof med mælkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycol 30 i 150 ml vand. Den dannede pasta sættes til pulverne, og der granuleres under tilsætning af mere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med
DK 160763 B
36 en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til tabletter med en diameter på 6,4 mm, som har delekærv.
Eksempel 31.
Fremstilling af 10.000 kapsler indeholdende 25 mg aktivt 5 stof pr. kapsel.
Bestanddele 5- tP" (2-carboxyprop-l-enyl) phenyl]-imidazo-[1,5-a]pyridin 250 g Mælkesukker 1650 g 10 Talkumpulver 100 g
Fremgangsmåde
Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter homogeniseres det aktive stof først med talkumet og derefter med mælkesukkeret 15 i et egnet blandeapparatur. Den dannede blanding fyldes ved hjælp af en påfyldningsmaskine i kapsler nr. 3 i en mængde på 200 mg pr. kapsel.
På tilsvarende måde fremstilles også tabletter og kapsler indeholdende ca. 10-100 mg af andre forbindelser ifølge op-20 findelsen, f.eks. de i de øvrige eksempler beskrevne forbindelser.
Eksempel 32.
0,72 g p-cyanbenzyltriphenylphosphoniumbromid sættes til en opløsning af lithiumdiisopropylamin* fremstillet ud fra 25 0,24 ml diisopropylamin og 1,0 ml 1,64 M n-butyllithium- opløsning i hexan, i 14 ml tetrahydrofuran ved 0°C under nitrogen. Blandingen omrøres i 20 minutter, hvorpå der ved 0°C tilsættes 0,19 g 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin opløst i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen henstår til opvarm-30 ning til stuetemperatur, omrøres i 1 time, hvorefter reaktionen afsluttes ved tilsætning af 20 ml 0,5 N saltsyre.
DK 160763 B
37
Reaktionsblandingen vaskes med ether, pH-værdien indstilles på 9, og den vandige fase ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra chloroform, og man får 5-(p-5 cyanphenylethenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, smp. 228-230°C.
Eksempel 33.
En opløsning af 0,13 g 5-(p-cyanphenylethenyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin og 0,33 g kaliumhydroxid i 1,2 ml ethanol og 1,4 ml vand koges med tilbagesvaling i 20 timer. Reak-10 tionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen optages i vand. Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat, indstilles på pH-værdien 5, bundfaldet frafiltreres, tørres, og man får 5-(p-carboxyphenylethenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, smp. 280°C (sønderdeling).
15 Eksempel 34.
En opløsning af 58 mg 5-(p-carboxyphenylethenyl)-imidazole 1, 5-a] pyridin i 30 ml vandfrit ethanol og 0,9 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres med 0,1 g 10%'s palladium-på-kul ved 60°C i 8 timer ved et tryk på 2,9 bar. Reaktions-20 blandingen filtreres, opløsningsmidlet fordampes, og der fås en olie, sera efter behandling med methanol krystalliserer, hvorved man får 5-(p-ethoxycarbonylphenethyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid med smp. 182-183°C.
Eksempel 35.
25 I flere portioner sættes 1,6 g p-cyanphenol under nitrogen til 0,675 g 50%'s natriumhydrid i 40 ml tørt dimethylform-amid. Der dannes en opløsning af natrium-p-cyanphenoxid, hvortil man langsomt sætter en opløsning af 2,5 g 5-(4-chlorbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 7 ml tørt dimethylform-30 amid. Reaktionsblandingen opvarmes i 15 timer til 50°C, hvorefter den afkøles og indstilles på pH-værdien 2 med syre.
DK 160763 B
38
Den vandige fase ekstraheres med 200 ml ether, indstilles på pH-værdien 11 med 50%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres endnu en gang med 200 ml ether. Den sidste ether-ekstrakt vaskes med en natriumchloridopløsning, tørres over 5 natriumsulfat og inddampes, hvorved man får 5-[4-(p-cyan-phenoxy)butyl]-imidazo[l,5-a]pyridin med smp. 95-96°C.
Eksempel 36.
En opløsning af 0,67 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-imidazo-[l,5-a]pyridin i 10 ml ethanol koges med 8 ml 1 N natrium-10 hydroxidopløsning i 3 timer under tilbagesvaling. Ethanolet fordampes, den vandige fase vaskes med ethylacetat, indstilles på pH-værdien 1, og det udskilte faste stof isoleres. Man får 5-(p-carboxyphenyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid med smp. 292-294°C (sønderdeling). Dette er hydrochloridet 15 af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 8.
Eksempel 37.
En opløsning af 2,0 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin og 30 ml koncentreret saltsyre i 120 ml vandfrit ethanol hydrogeneres ved et tryk på 2,8 bar ved 60°C 20 i 3 timer, hvorved der anvendes 1,0 g 10%’s palladium-på-kul som katalysator. Blandingen filtreres og inddampes til tørhed, remanensen omkrystalliseres fra isopropanol/ether, og man får 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimid-azo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid med smp. 164-166°C.
25 . Eksempel 38.
En opløsning af 0,60 g 5-(p-ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin i 8,0 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og 8,0 ml ethanol koges i 3 timer under tilbagesvaling, hvorefter den afkøles og inddampes. Remanensen opløses 30 i 10 ml vand, vaskes med 5 ml ethylacetat og indstilles på pH-værdien 5. Det faste stof frafiltreres, tørres, og man får 5-(p-carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyri-din med smp. 309-310°C (sønderdeling).

Claims (8)

1. Imidazo[ 1,5-a]pyridiner, kendetegnet ved, at de har den almene formel y\_. i i A (i) ^ Λ / Si-C* 5 og deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori C betyder carboxy, C(1-4)-alkoxycarbonyl, cyan, formyl, hydroxymethyl eller 5-tetrazolyl, og B betyder en af følgende bivalente grupper: C(1-4)-alkylen-phenylen
10 C(l-4)-alkylen-phenylen-C(l-4)-alkylen phenylen-C(l-4)-alkylen phenylen C(1-4)-alkylen-S-C(1-4)-alkylen C(1-4)-alkylen-O-phenylen 15 phenylen-C(2-4)-alkenylen C(1-4)-alkylen-phenylen-C(2-4)-alkenylen C(4-12-alkadienylen CH=CH-C(1-4)-alkylen CH=CH-phenylen 2:0 og salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(4-carboxybuta-l,3-dienyl)-imidazo[1,5-a ]pyridin, og salte deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 25 den er 5-[p-(2-carboxy-prop-l-enyl)phenyl ]-imidazol[ 1,5- a ]pyridin, og salte deraf. DK 160763 B
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(9-carboxynona-6,8-dienyl)-imidazo[ 1,5-a ]pyridin, og salte deraf.
5. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de 5 indeholder forbindelser ifølge krav 1-4 eller salte deraf sammen med et farmaceutisk bæremateriale.
6. De i krav 1-4 anførte forbindelser til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer.
7. De i krav 1-4 anførte forbindelser til anvendelse som hæmmere af thromboxan-syntetase.
8. Anvendelse af de i krav 1-4 anførte forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater.
DK586483A 1982-12-21 1983-12-20 Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne DK160763C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/451,902 US4588732A (en) 1982-12-21 1982-12-21 Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US45190282 1982-12-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK586483D0 DK586483D0 (da) 1983-12-20
DK586483A DK586483A (da) 1984-06-22
DK160763B true DK160763B (da) 1991-04-15
DK160763C DK160763C (da) 1991-09-30

Family

ID=23794170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK586483A DK160763C (da) 1982-12-21 1983-12-20 Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4588732A (da)
EP (1) EP0114573B1 (da)
JP (1) JPS59118785A (da)
KR (1) KR910000440B1 (da)
AR (1) AR244226A1 (da)
AT (1) ATE33651T1 (da)
AU (1) AU576484B2 (da)
CA (1) CA1250845A (da)
DE (1) DE3376324D1 (da)
DK (1) DK160763C (da)
ES (1) ES8609318A1 (da)
FI (1) FI78089C (da)
GR (1) GR81356B (da)
IE (1) IE56422B1 (da)
IL (1) IL70485A (da)
NO (1) NO161319C (da)
NZ (1) NZ206652A (da)
PH (1) PH23147A (da)
PT (1) PT77858B (da)
ZA (1) ZA839439B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US5026712A (en) * 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
US5171859A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Certain 2-aminomethyl-3-phenyl-pyridine intermediates for certain 8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
EP0532754A4 (en) * 1990-05-25 1994-08-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydroimidazopyridine derivative or its salt
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (da) * 1971-03-15 1976-07-24
GB2016452B (en) * 1978-02-18 1982-07-21 Kissei Pharmaceutical Imidazole compounds
JPS6050190B2 (ja) * 1978-05-02 1985-11-07 小野薬品工業株式会社 イミダゾ−ル誘導体
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
GB2101595B (en) * 1981-06-22 1985-05-30 Ciba Geigy Ag Substituted imidazo(1,5-a)pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR910000440B1 (ko) 1991-01-25
ZA839439B (en) 1984-07-25
FI834665A0 (fi) 1983-12-19
DE3376324D1 (de) 1988-05-26
FI834665A7 (fi) 1984-06-22
JPH047348B2 (da) 1992-02-10
FI78089B (fi) 1989-02-28
ES528181A0 (es) 1986-09-01
PH23147A (en) 1989-05-11
PT77858A (en) 1984-01-01
AU576484B2 (en) 1988-09-01
AU2270383A (en) 1984-06-28
NO161319C (no) 1989-08-02
IL70485A0 (en) 1984-03-30
ATE33651T1 (de) 1988-05-15
PT77858B (en) 1986-05-08
CA1250845A (en) 1989-03-07
NO834711L (no) 1984-06-22
IL70485A (en) 1987-02-27
GR81356B (da) 1984-12-11
IE56422B1 (en) 1991-07-31
EP0114573A1 (de) 1984-08-01
NZ206652A (en) 1986-11-12
ES8609318A1 (es) 1986-09-01
NO161319B (no) 1989-04-24
KR840007001A (ko) 1984-12-04
IE833008L (en) 1984-06-21
DK160763C (da) 1991-09-30
JPS59118785A (ja) 1984-07-09
FI78089C (fi) 1989-06-12
EP0114573B1 (de) 1988-04-20
DK586483D0 (da) 1983-12-20
AR244226A1 (es) 1993-10-29
US4588732A (en) 1986-05-13
DK586483A (da) 1984-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5219859A (en) Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them
DK160763B (da) Imidazooe1,5-aaapyridiner og salte deraf samt deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne
SE441744B (sv) 3-karbamoyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinoner till anvendning for framstellning av kardiotoniskt aktiva 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinoner och forfarande for framstellning av dessa
JPH0971586A (ja) 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
FI75569B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
US4075217A (en) Conversion of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexen-1-one to 3-(pyridinyl)anilines
US4511573A (en) 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
IE53426B1 (en) Substituted thiazolo(3,2-a)pyrimidines and process for their preparation
US4111946A (en) Preparation of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ones
Podhorez Stepwise approach to the 2, 3‐dihydroimidazo [1, 2‐a] pyridine and 5‐oxo‐1, 2, 3, 5‐tetrahydroimidazo [1, 2‐a] pyridine ring systems
US4127583A (en) Preparation of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexene-1-ones
US5350696A (en) 2-acetyl-6-cyanopyridines and their use as intermediates in the synthesis of oligo-2,6-pyridines
US4251663A (en) Thiosubstituted pyridines
Gfesser et al. Diels-Alder reactions of a styrene-isocyanate: Unexpected formation of a pyridinone and uracil
DD202572A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,5-a)-pyridinen
CZ20002330A3 (cs) Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
DK153476B (da) 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK