PL164892B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL

Info

Publication number
PL164892B1
PL164892B1 PL90292279A PL29227990A PL164892B1 PL 164892 B1 PL164892 B1 PL 164892B1 PL 90292279 A PL90292279 A PL 90292279A PL 29227990 A PL29227990 A PL 29227990A PL 164892 B1 PL164892 B1 PL 164892B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
formula
dialkylamino
optionally
Prior art date
Application number
PL90292279A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292279A1 (en
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulec Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulec Sante filed Critical Rhone Poulec Sante
Publication of PL292279A1 publication Critical patent/PL292279A1/xx
Publication of PL164892B1 publication Critical patent/PL164892B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1, w którym symbole R ozna- czaja atomy wodoru lub wspólnie tworza wiazanie, symbole R' sa j ednakowe i oznaczaja fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3. X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze N-R3 , w którym R3 oznacza atom wodoru, g ru pe dialkiloaminowa lub C 1 -12-alkil ewentualnie podstawio- ny jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej karboksyl, grupe dialkiloaminowa, t rupe acyloaminowa, alkoksykarbonyl, grupe alko- sykarbonyloam inowa, karbam oil, alkilokarbam oil, dialkilokarbamoil ewentualnie podstawione w rodni- kach alkilowych grupa dialkiloaminowa lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, al- kilem, alkoksylem lub grupa dialkiloaminowa, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i im idazolil, R1 oznacza fenyl odsta- wiony jednym lub wieksza liczba alkoksyli ewentualnie podstawionych takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe moga ewentualnie tworzyc razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane 5 - 6-czlonowy heterocyklil ewentualnie zawieraja cy dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, am inoalkil, alkiloaminoalkil, dialklloaminoalkil, alkoksyl, grupe alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksy- karbonyl, dw ualkiloam inoalkoksykarbonyl, benzy- loksykarbonyl, grupe am inowa, grupe acyloaminowa lub grupe alkoksykarbonyloaminowa, przy czym rodni- ki alkilowe i acylowe stanowiace powyzsze podstawniki lub ich czesci sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1 - 4 atom ów w egla, w p o sta c i /3 a R ,7 a R / lub /3aR S.7aR S/ lub ich mieszanin, a takze mozliwych do otrzymania soli, znam ienny tym , ze zwiazek . . . Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu, a także jego soli. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami działania substancji P i z tego powodu są szczególnie cenne w terapii schorzeń związanych z działaniem tej substancji.
W opisie patentowym St.Zjed.Ameryki nr 4 042 707 opisano pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 2 wykazujące własności odurzające. Związki te nie wykazują aktywności względem substancji P.
Mimo wzmożonego zainteresowania i intensywnych badań /M.R.Handley, TINS, /5/ 139 /1982/ nie odkryto do dzisiaj związku dzialajacego wybiórczo na substancję P i nie mającego struktury peptydowej, dlatego też pochodne izoindolonu o wzorze 1 mają szczególne znaczenie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R’ są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomy chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Cu2-alkil ewentualnie podstawiony jednym ub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub
164 892 fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylern lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą alkoksyli ewentualnie podstawionych takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla.
Gdy R3 zawiera atom chlorowca, to może on być wybrany spośród atomów chloru, bromu, fluoru i jodu.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R’ są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem fluoru lub chloru lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Ci-12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, Ri oznacza fenyl podstawiony jednym lub większą liczbą alkoksyli ewentualnie podstawionych takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem a R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 - 4 atomów węgla.
Wśród nich szczególnie korzystne są: 2-[1-imino-2-/2- metoksyfenylo/etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 7,7-difenylo-2-[/-metoksyfenylo/-/R/-propionylo]-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 2-[2-/3- dimetyloaminopropoksy/fenylo]acetylo-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/; 2-[/S/karboksy-1-benzyloimino-2/2-metoksyfenylo/etylo]-7,7-dffenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/. Dane fizykochemiczne podano w przykładach.
Związki o wzorze 1 mają różne formy stereoizomeryczne i zrozumiałe jest, że zakresem wynalazku jest objęty sposób wytwarzania pochodnych izoindolonu w postaci /3aR,7aR/ lub w formie mieszaniny postaci cis/3aR7aRS/. Rozumie się również, że gdy R2 nie oznacza atomu wodoru, łańcuch stanowiący podstawnik układu izoindolonu jest centrum chiralnym i sposób wytwarzania enancjomerów i ich mieszanin jest również objęty zakresem wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że związek o ogólnym wzorze R.»-Hal, w którym R4 oznacza alkil ewentualnie podstawiony zabezpieczonym hydroksylem lub grupą dialkiloaminową, w której rodniki alkilowe ewentualnie tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane wyżej zdefiniowany heterocyklil, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 3. w którym R, R’, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksyl i ewentualnie powstały związek przeprowadza się w sól.
Reakcję prowadzi się na ogół w obecności zasady, takiej jak wodorek, wodorotlenek alkoholan lub węglan metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak amid /np.
dimetyloformamid/, keton /np. butanon/ lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze od 20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Gdy R4 zawiera podstawnik hydroksylowy, to należy go uprzednio zabezpieczyć.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 można oczyszczać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
Związki o wzorze 1, w którym R2 zawiera podstawniki aminowe lub alkiloaminowe i/lub X oznacza podstawnik NR3, można przeprowadzić w sole addycyjne, działając na nie kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie można przytoczyć sole utworzone z kwasami nieorganicznymi /chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany/ lub z kwasami organicznymi /sukcyniany, mrówczany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p- toluenosulfoniany, izotioniany lub podstawione pochodne tych związków/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 1 można przeprowadzić w sole metali lub sole addycyjne działając na nie zasadą azotową znanymi metodami. Sole te można wytworzyć działając zasadą typu związku metalu /np. metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych/, amoniakiem lub aminą na związek o wzorze 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter lub woda, lub w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Wytworzoną sól wytrąca się ewentualnie po zatężeniu roztworu i oddzieleniu przez filtrację, dekantację lub liofilizację. Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole z metalami alkalicznymi /sód, potas, lit/ lub z metalami ziem alkalicznych /magnez, wapń/, sól amonową i sole zasad azotowych /etanoloamina, dietanoloamina, diizopropyloamina, N,N-dimetyloetanoloamina, benzyloamina, dicykloheksyloamina, N-benzylo-P-fenetyloamina, N,N’- dibenzyloetylenodiamina, difenylenodiamina, benzhydryloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, leucyna, dibenzyloamina/.
Wyjściowy związek o wzorze 3 można wytworzyć metodą polegającą na tym, że kwas o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 5, w którym R i R’ mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały amid przeprowadza się tioamid lub amidynę, w której X oznacza grupę o wzorze N-R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
Podstawniki aminowe, alkiloaminowe i karboksylowe zawarte w R2 są korzystnie wcześniej zabezpieczone. Zabezpieczenie prowadzi się przy pomocy dowolnego nadającego się do tego celu ugrupowania, którego wprowadzenie i usunięcie nie powoduje uszkodzenia reszty cząsteczki. W szczególności stosuje się metody opisane przez T.W. Greene’a w Protectiye Groups in Organie Synthesis, A.Wiley- Interscience Publication /1981, lub przez Mc Omie w
Groups in Organic Chemistry, Plenum Press/1973/.
Dla przykładu ugrupowanie aminowe lub alkiloaminowe można zabezpieczyć rodnikiem metoksykarbonylowym, etoksykarbonylowym, t-butoksykarbonylowym, alliłoksykarbonylowym, winyloksykarbonylowym, trichloroetoksykarbonylowym, trichloroacetylowym, trifluoroacetylowym, chloroacetylowym, tritylowym, benzhydiylowym, benzylowym, allilowym, formylowym, acetylowym, benzoksykarbonylowym lub ich podstawionymi pochodnymi, a ugrupowania kwasu można zabezpieczyć rodnikiem metylowy, etylowym, t-butylowym, benzylowym, podstawionym benzylowym lub benzhydrylowym.
Gdy prowadzi się kondensację związku o wzorze 4 w jego formie kwasowej /w danym przypadku podstawnik aminowy, alkiloaminowy i/lub karboksylowy są uprzednio zabezpieczone/, reakcję prowadzi się na ogół w obecności środka kondensującego takiego jak karbodiimid /na przykład dicykłoheksylokarbodiimid lub 1-/3 - dimetyloaminopropylo/-4-etylokaLrbodiimid/, N,N’- karbonylodiimidazol lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2- dihydrochinolina, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany/np. dichlorometan, dichlorometan, trichlorometan/, eter /np. tetrahydrofuran, dioksan/, ester /np. octan etylu/, amid /np. dimetyloacetamid, dimetyloformamid/, nitryl /np. acetonitryl/, keton /np. aceton/ lub węglowodór aromatyczny, taki jak np. toluen, w temperaturze od -20 do 40°C. Następnie wytworzony związek przeprowadza się ewentualnie w tioamid lub amidynę i ewentualnie usuwa grupy zabezpieczające.
Gdy prowadzi się kondensację reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze 4, korzystnie stosuje się chlorek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany lub reaktywny ester, w którym resztą estrowąjest grupa sukcynoimidowa, 1-benzotriiaŁolllowa,4-nitrofenylowa,2,4-dimtrofenylowa, pentachlorofenylowa lub ftalimidowa. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od -40°C do 40°C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, eter/np. tetrahydrofuran, dioksan/, amid/np. dimetyloacetamid. dimetyloformamid/, keton /np. aceton/ lub w mieszaninie rozpuszczalników w obecności akceptora kwasu, takiego jak zasada azotowa, np. pirydyna, dimetyloaminopirydyna, N-metylomorfolina lub trialkiloamina /szczególnie trietyloamina/ lub takiego jak tlenek /np. tlenek propylenu/, lub karbodiimid, lub w środowisku wodnoorganicznym, w obecności zasadowego środka kondensującego, takiego jak wodorowęglan sodu. Następnie wytworzony amid przeprowadza się ewentualnie w tioamid lub amidynę.
Amid o wzorze 3 można przeprowadzać w tioamid każdą metodą bonowania, która nie zmienia reszty cząsteczki. Stosuje się w tym celu szczególnie odczynnik Lawessona/2,4-bis/4metoksyfenylo/-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan/ lub pięciosiarczek fosforu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter/np. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan/, węglowodór aromatyczny /np. toluen/, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej to jest temperatury wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin/. Przekształcenie amidu o wzorze 3 w amidynę, w której X oznacza podstawnik N-R3 przeprowadza się albo wprost, albo z pomocą odpowiedniego tioamidu, wytwarzając pochodną izoindolową o ogólnym wzorze 6, w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie, i/albo Y oznacza atom chloru, metoksyl lub etoksyl, a Z' oznacza jon chlorkowy, tetrafluoroboranowy, fluorosulfonowy, trifluorometylosulfonowy, metylosiarczanowy lub etylosiarczanowy, albo Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio, a Z' ma wyżej podane znaczenie lub oznacza jon jodkowy lub bromkowy, działając następnie aminą o ogólnym wzorze R3-NH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie pochodnej izoindolilowej o wzorze 6, w którym Y oznacza atom chloru, metoksyl lub etoksyl, prowadzi się działając odczynnikiem takim jak fosgen, tlenochlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chloromrówczan trichlorometylu, tetrafluoroboran trietylo /lub trimetylo7oksoniowy, trójfluorometanosulfonian metylu /lub etylu lub siarczan metylu /lub etylu/. Wytwarzanie pochodnej izoindolowej o wzorze 6, w którym Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio, prowadzi się wychodząc z pochodnej izoindolonu o wzorze 3, w którym X oznacza atom siarki, działając podanym wyżej odczynnikiem lub bromkiem lub jodkiem metylu, etylu lub benzylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chlorowanym /np. dichlorometan, dichloroetan/ lub w węglowodorze aromatycznym /np. toluen/, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej. Gdy wychodzi się z tioamidu wzorze 3, można również stosować rozpuszczalniki, takie jak etery, ketony, estry lub nitryle. Reakcja aminy o wzorze ogólnym R3-NH2 z pochodną o wzorze 6 przebiega w bezwodnym rozpuszczalniku oganicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan/, w mieszaninie alkohol - rozpuszczalnik chlorowany, w eterze /np. tetrahydrofuran/, w estrze /np. octan etylu/, w rozpuszczalniku aromatycznym /np. toluen/ lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od -20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Wydzielenie pochodnej izoindolilowej o wzorze 6 nie jest konieczne.
Kwasy o wzorze 4 można wytworzyć metodami opisanymi w przykładach lub analogicznymi.
Pochodną izoindolu o wzorze 5 można wytworzyć z odpowiedniej pochodnej o ogólnym wzorze 7, w którym R i R’ mają wyżej podane znaczenie, a Rs oznacza alkil lub podstawnik o wzorze -CRaRbRc, w którym Ra i Rb oznaczają atomy wodoru lub fenyle ewentualnie podstawione /atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą nitro/, a Rc oznacza taki sam podstawnik jak Ra i Rb lub oznacza alkil lub alkoksyalkil, przy czym co najmniej jeden z symboli Ra, Rb i Rc oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, zaś alkile zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, usuwając podstawnik R6 dowolną ze znanych metod, która nie powoduje uszkodzenia reszty cząsteczki.
Gdy R oznacza atom wodoru i gdy R nie oznacza alkilu, podstawnik Ró można usunąć przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu. Ogólnie reakcję prowadzi się w środowisku kwaśnym, w takim rozpuszczalniku jak alkohol /metanol, etanol/, w wodzie lub wprost w kwasie octowym lub mrówkowym, w temperaturze 20 - 60°C.
Gdy Rć oznacza benzhydryl lub trityl, reakcję usuwania można prowadzić w środowisku kwaśnym, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej, w alkoholu, eterze, wodzie lub wprost w kwasie octowym, mrówkowym lub trifluorooctowym. Podstawnik Ró można również usunąć działając chloromrówczanem winylu, chloromrówczanem 1-chloroetylu lub chloromrówczanem fenylu, wytwarzając produkt pośredni o ogólnym wzorze 8, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza winyl, 1-chloroetyl lub fenyl, a następnie usuwając podstawnik R7 przez potraktowanie kwasem. Działanie chloromrówczanem prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, eter /np. tetrahydrofuran, dioksan/ lub keton /np. aceton/ lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Usuwanie podstawnika R7 prowadzi się w środowisku kwaśnym, np. działając kwasem trifluorooctowym, mrówkowym, metanosulfinowym, p-toluenosulfinowym, solnym lub bromowodorowym, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter, ester, nitryl, mieszanina tych rozpuszczalńków lub woda, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
W wyżej opisanych warunkach reakcji usuwania rodników R7, pochodną izoindolonu o wzorze 5 otrzymuje się w postaci soli stosowanego kwasu, którą można wprost stosować w następnym etapie.
Pochodną izoindolonu o wzorze 7 można wytworzyć w reakcji cykloaddycji działając pochodną sililową o ogólnym wzorze 9, w którym RÓ ma wyżej podane znaczenie, /R% oznacza alkile lub alkile i fenyle, a R°° oznacza alkoksyl, grupę cyjanową lub grupę fenylotio, na pochodną cykloheksanonu o wzorze 10. Reakcję tę prowadzi się w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas octowy, kwas metanosulfinowy lub kwasy cytowane w odnośnikach literaturowych poniżej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan/, w węglowodorze aromatycznym, w nitrylu /acetonitrylu/ lub w eterze, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Pochodną sililową o wzorze 9 można wytworzyć metodami opisanymi w: Y.Terao i wsp., Chem.Pharm.Bull., 33,2762/1985/; A.Hosomi i wsp., Chem.Lett., 1117/1984/; A.Padwai wsp., Chem.Ber., 119, 813 /1986/ lub Tetrahedron, 41, 3529 /1985/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 5 i 7 mają kilka postaci stereoizomerycznych. Gdy chce się wytworzyć związek o wzorze 1 w postaci /3aR,7aR/, korzystnie jest przeprowadzić rozdział izomerów na etapie stosowania pochodnej o wzorze 5. Rozdział można prowadzić dowolną znaną metodą nie uszkadzającą cząsteczki. Przykładowo rozdział można przeprowadzić wytwarzając sól optycznie czynną działając kwasem L/+/ lub D/-/-/migdałowym lub kwasem dibenzylowinowym, a następnie przeprowadzając rozdział izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, będące antagonistami działania substancji P, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu bólu, stanów zapalnych, astmy i alergii, jako środki działające na ośrodkowy układ nerwowy, na układ sercowo-naczyniowy, jako środki przeciwkurczowe lub jako środki działające na system immunologiczny, a także w stymulacji wydzielania faz.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą stanowić substancje czynne środków farmaceutycznych, ewentualnie zawierających dowolne inne substancje fizjologicznie czynne lub obojętne, kompatybilne ze związkami o wzorze 1. Środki takie można stosować pozajelitowo, doustnie, doodbytniczo lub miejscowo.
Jałowe preparaty do podawania pozajelitowego można stosować w postaci wlewów, przy czym są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje pochodzenia roślinnego, a w szczególności olej z oliwek, estry organiczne do iniekcji, np. oleinian etylu, lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne, Środki te mogą zawierać również substancje pomocnicze, a w szczególności środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi metodami, np. przez sączenie aseptyzujące, wprowadzając do kompozycji środki sterylizujące, drogą naświetlania lub termicznie. Środkom można nadawać postać jołowych preparatów stałych, które rozpuszcza się tuż przed stosowaniem w jałowym środowisku do iniekcji. Preparaty do podawania doodbytniczego mają postać czopków lub kapsułek, które oprócz substancji czynnej zawierają takie podłoża jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Jako preparatów stałych do stosowania doustnego można używać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów. W tych preparatach substancja czynna /związek o wzorze 1 ewentualnie w połączeniu z innym środkiem farmaceutycznym/ jest zmieszana z jednym lub większą liczbą rozcieńczalników lub środków pomocniczych, takich jak sacharoza, laktoza lub mączka ziemniaczana. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środek poślizgowy, np. stearynian magnezu.
Jako preparaty ciekłe do stosowania doustnego można stosować farmakologicznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda czy olej parafinowy. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środki zwilżające, koloryzujące i aromatyzujące.
Preparatami do stosowania miejscowego mogą być np. kremy, maści lub płyny.
Związki o wzorze 1 mogą być szczególnie przydatne w leczeniu bólów pourazowych, pooperacyjnych, miesiączkowych, bólów głowy, w leczeniu stanów lękowych, psychozy, choroby Parkinsona, schizofrenii, choroby Alzheimera, w leczeniu zmniejszającym skurcz mięśni, w leczeniu objawów skurczowych, zapalnych i bólów, przewodu pokarmowego /owrzodzenia okrężnicy, zespół drażliwego jelita grubego, choroba Grohna/, przewodów moczowych /zapalenie pęcherza moczowego/ i układu oddechowego /astma, zapalenie błony śluzowej nosa/, lub w ginekologii i w leczeniu migreny. Związki te są również przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w niedomaganiach związanych z rozregulowaniem systemu immunologicznego, w leczeniu stanów zapalnych w dermatologii, takich jak łuszczyca, opryszczka, pokrzywka, egzema i fotodermatozy oraz w stanach zapalnych oczu i zębów.
Związki o wzorze 1 mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba nadciśnieniowa.
Dawki zależą od planowanego efektu i długości kuracji. Dla dorosłych wynoszą na ogół 0,25 - 1500 mg na dzień /podzielone na mniejsze porcje/. Dawkowanie określa lekarz w zależności od wieku, wagi i innych cech pacjenta.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów substancji P w dawkach 5 - 2000 nM /według techniki opisanej przez C.M.Leei wsp., Mol. Pharmaco., 23,563-69 /1983//.
Działanie antagonistyczne względem substancji P wykazano w przypadku wielu związków. W testach prowadzonych techniką opisaną przez S.Rosella i wsp., Substance P, Ed. by US Von Buler and B.Pernow, Raven Press, New York /1977/, strony 83 - 88, badane związki okazały się aktywne w dawkach 20 - 1000 nM. Znany jest związek substancji P z pewnymi stanami patalogicznymi, patrz np. Agonists and antagonists of substance P, A.S.Dutta Drugs of the future, 12, /8/, 782 /1987/; Substance P and paint: an updating, J.L.Henry, TINS, 3/4/, 97 /1980/; Substance P in inflammatory reactions and pain, S.Rosell Actual.Chim.Ther., 12 seria 249 /1985/; Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M.Lotz i wsp., Science, 241 /1218, 1988/; Neuropeptides and the pathogenesis od allergy, Allergy, 42, 1 - 11 /187/; Substance P in Human Essential Hypertension, J.Cardiovascular Pharmacology, 10 /suppl./ 12/, 5172 /1987/.
Wykazano, że nowe pochodne izoindolonu wykazują własności przeciwbólowe w teście według Siegmunda i wsp., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95, 729 /1957/. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 1.
Tabela 1
Związek o wzorze 1 z przykładu nr DE50 mg/kg p.o.
XII 4
XIV 0,3
Badanie wielu pochodnych izoindolonu o wzorze 1 w próbie A.Saria i wsp., Arch.Pharmacol., 324, 212-218 /1983/ pozwoliło udowodnić u szczurów efekt inhibitujący wzrost przenikalności kapilarnej spowodowanej substancją P, co dowodzi działania przeciwzapalnego, tych związków. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 2.
Tabela 2
Związek o wzorze 1 z przykładu nr DE50 mg/kg i.v.
XIV około 0,05
Wykazano również na przykładzie wielu związków, że nowe pochodne izoindolonu wykazują silne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i przeciwdziałają reakcjom wywołanym przez antagonistę substancji P /septyd/ podanego szczurom dotchawiczo w próbie R.E.Rodrigueza i wsp., Neuropharmacology, 22 /2/, 173 - 176 /1983/. Wyniki próby przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek o wzorze 1 z przykładu nr % inhibitowania reakcji na dawkę 10 mg/kg sc
XIV 50
Wstrzyknięcie substancji P prowadzi u zwierząt do spadku ciśnienia. Związki badane w próbie C.A.Maggi i wsp., J.Auton Pharmac., 7, 11 - 32 /1987/ wykazują u szczurów działanie antagonistyczne względem tego spadku ciśnienia.
Substancja P odgrywa rolę w modulacji procesów immunologicznych /J.P.Mc Gillis i wsp., Fed.Proc., 46/1/, 196 - 199 /1987/. Substancja P łączy się z receptorami komórek ludzkich w hodowli limfoblastów linii IM 9 [D.G.Payan i wsp., J.Of Immunology, 133/6//1984/]. Związki wytworzone sposobem według wynalazku wypierają substancję P z tych miejsc. Wyniki odpowiedniej próby przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Związek o wzorze 1 z przykładu nr 0 Substancja wiążąca P - H /stężenie 1nM/ w przemytych homo genizatach komórek IM-9 po zestaleniu
xm 680
xvm 315
W próbie S.Rosella /Substance P, strona 83 - 88, Raven Press, New York / 19ΊΊΙΙ zdemenstrowano efekt antagonistyczny względem substancji P również pod względem działania antagonistycznego o wzorze 1 wobec skurczów wywołanych przez substancję P lub jej zamiennik.
164 892
Pochodne izoindolonu wytworzone sposobem według wynalazku nie wykazują toksyczności, gdyż okazały się nietoksyczne wobec myszy przy podawaniu pozajelitowym w dawkach doustnych od 40 mg/kg do 100 mg/kg.
Wynalazek i sposoby wytwarzania związków prekursowych ilustrują następujące przykłady. O ile nie podano inaczej, protonowe widma NMR rejestrowano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku. Przsunięcia chemiczne wyrażono w ppm.
Przykład I. Do roztworu 1,3 g /3aRS,7aRs/-2-[/2- hydroksyfenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu w 26 ml butanonu i 1,3 ml DMF dodano 0,34 g jodku izopropylu i 0,89 g węglanu potasowego. Ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze refluksowania, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad oddzielono przez filtrację i przemyto 2 razy 10 ml butanonu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym wymywając mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /80/20 objętościowo/. Pozostałość zadano 5 ml chlorku metylenu i 5 ml wody. Warstwę organiczną zdekantowano, przemyto 2 razy 5 ml, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano w 50 ml eteru naftowego /temperatura wrzenia 40 - 60°C/. Kryształy odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono.
Wytworzono 0,41 g /3aRS,7aRS/-2-[/2-izopropoksyfenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 177°C.
Przykład II. Do zawiesiny 0,26 g wodorku sodowego /zawiesina 50% w oleju/ w 3 ml toluenu dodano 2,1 g/3aRS,7aRS/-2- [/2-hydroksyfenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i mieszano przez 10 minut w temperaturze 50°C. Roztwór ochłodzono do temperatury 25°C i potractowano roztworem N,N-dimetylo-2- chloro-etyloaminy w 4 ml suchego toluenu /wytworzonej poprzez działanie wodorotlenku potasowego na 2,16 g odpowiedniego chlorowodorku/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 21 godzin w temperaturze refluksowania a następnie potraktowano 0,35 ml kwasu octowego, rozcińczono 20 ml wody i 20 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną ekstrahowano 2 razy 30 ml 0,2n roztworu kwasu solnego. Warstwę wodną kwaśną przemyto octanem etylu, zalkalizowano 25 ml 1n wodorotlenku sodowego i reekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą aż do zneutralizowania, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Po dwóch chromatografiach na kolumnie wypełnionej 100 g żelu krzemionkowego /0,2 - 0,045 mm/ wymywając mieszaniną toluenu i dietyloaminy /90/10 objętościowo/ wyizolowano 1,6 g spodziewanego związku, który roztarto z eterem naftowym i wysuszono. Wytworzono 0,47 g /3aRS,7aRS/-2-[/2-/2-dimetyloaminoetoksy/fenylo/acetylo]7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 90°C.
Przykład III. Do roztworu 2,1 g /3aRS,7aRS/-2-[/2- hydroksyfenylo/acetylo]-7,7difenylo-4-perhydroizoindolonu w 20 ml toluenu dodano 0,18 g wodorku sodowego /dyspersja 80% w oleju/ i mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Zawiesinę potraktowano roztworem N,N-dimetylo-3-chloropropyloaminy w 20 ml suchego toluenu /wytworzonej poprzez działanie wodorotlenku potasowego na 2,3 g odpowiedniego chlorowodorku/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze refluksowania a następnie potraktowano 0,5 ml kwasu octowego, rozcieńczono 20 ml wody i 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną ekstahowano 2 razy 25 ml 0,2n kwasu solnego. Warstwę wodną kwaśną przemyto octanem etylu, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem / 2,1 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu i potraktowano 1,2 ml 3 M roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie. Oczekiwany produkt wytrącił się w postaci zanieczyszczonego chlorowodorku. Owe ciało stałe o barwie żółtej rozpuszczono w wodzie, roztwór przemyto octanem etylu, zalkalizowano do pH 10 działając 0,1n roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną ekstrahowano. Warstwę ową suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,1 kPa/. Wytworzony związek w postaci zasady przeprowadzono w chlorowodorek rozpuszczając w 10 ml octanu etylu i traktując 0,5 ml 3M roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie. Wytworzono 0,45 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-2[[2-/310
164 892 dimetyloaminopropoksy/fenylo]acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindnu w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Widmo protonowe NmR: 2,05 - 2,35 /Mt, 4H, -CH2- w 5 lub 6 i -CH2centralne grupy propoksy-3-dimetyloaminowej/; 265 - 3/Mt, -CH2- w 6 lub 6 i -CH2- w 1/; 2,83 /s, -N/CH3/2/; 3,2 - 3,4 /Mt, 3H, -CH- w 3a i -N-CH2/; 3A, 3,65 /Mt, 3H, -N-CO-CH2- i 1H od -CH2- w 3/; 3,9 - 4,5 /Mt, 3H, -CH- w 7a i -O-CH2-/; 4,28 /D, J= 11Hz, 1H, 1H od -CH2- w 3/; 6,8 - 7,65 /Mt, 14H aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cmu w widmie w podczerwieni: 3600 - 3250, 3100-3000, 3000-2850, 2750, 2250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1445, 1440, 1245, 1050, 745, 705.
Przykład IV. Do zawiesiny 0,32 g wodorku sodowego /dyspersja 50% w oleju/ w 10 ml toluenu dodano 2,55 g /3aRS,7aRS/-2-[/2-hydroksyfenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu a następnie w temperaturze 25°C roztwór 1-,/4- metylo- 1-piperaynylo/-2-chloroetanu w 10 ml suchego toluenu /wytworzonego poprzez działanie wodorotlenku potasowego na 1,14 g odpowiedniego chlorowodorku/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze refluksowania następnie potraktowano 20 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu i warstwy organiczne połączono, przemyto wodą do odczynu obojętnego, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość przemyto eterem naftowym, następnie rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i kwasu metanosulfinowego rozcieńczonego /pH 2/. Warstwę organiczną przemyto wodą, warstwy wodne połączono i przemyto octanem etylu, zobojętniono 1n roztworem wodorotlenku sodowego. Ekstrahowano octanem etylu a następnie wytworzoną warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Po chromatografii na kolumnie wypełnionej 50 g żelu krzemionkowego /0,2 - 0,045 mm/ wymywając mieszaniną toluenu dietyloaminy /90/10 objętościowo/. Wyizolowano 0,6 g spodziewanego związku, który roztarto w 15 ml eteru naftowego i wysuszono. Wytworzono 0,36 g/3aRS,7aRS/-2-{2-[2-/4-metylo-1- piperazy nylo/etoksy]-fenyloacetylo}-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 78°C.
Chlorowodorek 1 -/4-metylo-1 -piperazynylo/-2-chloroetanu wytworzono według G. Emptoz’a i wsp. Chim.Ther., 4/4/ 283 /1969/.
Przykład V. Działając tak jak w przykładzie IV z /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-/2hydroksyfenyloacetylo/-4-perhydroizoindolonu i 1-benzyloksy-2-chloroetanu wytworzono 0,5 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-{ [2-22-hydroksyetoksy/fenylo]-2- acetylo}-4-perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 150°C.
Przykład VI-X. Działając w sposób opisany poprzednio w przykładach i wychodząc z/3aR,7aR/-7,7-difenylo-2-/2- hydroksyfenylo/acetylo-4-perhydroizoindolonu wytworzono następujące związki o wzorze 11 /tabela 5/.
Przykłady XI- XXXIV. Postępując jak w poprzednich przykładach i stosując odpowiednie związki wyjściowe wytworzono następujące związki o wzorze 1.
XI. /3aRS,7aRS/-2-[/2-Metoksyfenyloaace/ylo]-4-perhydroindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Xn./3aRS,7aRS/-2-[1-Amino-2-/2-metoksyfenylo/-etylo]-7 J-difenyhM-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
XIII. /-/-/3aR,7aR7-7,7-Difenylo-2-['/2-metoksyfenylo/acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 200°C. [a]D = -274°/c=0,49, kwas octowy/
XIV. /3aR,7aIV-2-[1-Amino-2-/2-metoksyfenylo/-etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 190°C. [a]2° = -254° /c=1, metanol/
XV. /3aRS,7aRS/-7,7-Difenylo-2[|2-meloksyfenyloaace/ylo]-4-perhydIΌizllindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 158°C.
XVI. /3aRS,7aRS/-2-[/2-Dimetoksyfenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 224°C.
XVn./3aRS,7aRS/-7,7-Difetylo-2-[/2,5-dimetoksyfenylo/acetylo]-4-perhydroizoindoIon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 209°C.
X VIII. /3aR ,7 aR/-7,7-Difenylo-2-[/S/-2-/2- metoksyfenylo/propionylo] -4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki zawierającej 10% /3aR,7aR/-7,7-difenylo-2-[/R/-2-/2- metoksyfenylo/propionylo]-4-perhydroizoindolonu: [a]D2 = - 181°/c=0,81, chloroform/. Widmo
Tabela 5
Nr przykła du R3 Forma Tempe- ratura topnie- nia R % Widmo w podczerwieni
VI -CH2-C6H5 /3aR, 7aR/ 110°C 24 -
VII wzór 12 /3aR, 7aR/ 168°C 9 -
VIII -/CH2/6-NHCOCH3 /3aRS, 7aRS/ 152°C 17,2 -
IX -CH2-CON/CH3/-/CH2/N/CH3/2 /3aRS, 7aRS/ 47 3100-3000 cm'i v OH aromatyczne 3000-2750 cm 1 va + vs CH2= CH3 2835 cm'i v CH3 O-CH3 1715 cm4 v C=O keton 1640 cm'1 v C=O amid 1610 cm'1 v c=n 1495 cm' pierścienie aromatyczne 1245 cm'1 va co eter 1030 cm4 vs co eter 755-750 cm'1 v CH
X -CH/COOH/-C6H5/S/ /3aR, 7aRJ 4,8 3100-3000 cm'1 v ch aromatyczne 3000-2850 cm'1 Va + vsCH 2 2840 cm'1 v ch φ- 0-CH3 1715 cm'1 v C=O 1625cm1v C=N+ vC=O karboksylan 1495; 1450 cm4 pierścienie aromatyczne 1350 cm'1 vs C=O karboksylan 1250 cm'1 va CO eter 1025 cm'1 Vsco eter 750,730,700 cm'1 CH v
protonowe NMR: W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. Obydwa diastereoizomery są w proporcjach 90/10. 1,10 i 120 /2Mt, 3H sumarycznie, -CH3/; 19-2,4 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/; 2,55-2,95 /Mt, -CH2w 1 i -CH2- w 6 lub 5/; 2,95-3,4 /Mt, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a/; 3,20-3,32-3,50 i 3,83/ /3S, - OCH3/; 3,65-4,3 /Mt, -CH- w 7a, -N-CO-CH-, 1H od -CH2- w 3/; 6,7- 7,65 /Mt, 14H, aromatyczne/. Pasma charakterystyczne w cm'1 w widmie w podczerwieni: 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.
XIX. /3aR,73aR,2-RRS/-2-/S-DimeDiloemloofenyio/-propionyloi-7,7-difendif-n-perhydroizoindolon w postaci białej pianki. Widmo protonowe NMR: W normalnej temperaturze obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. 1,15-1,35 /Mt, 3H, -CH3/; 1,9-2,4 /Mt, -CH2- w 5 lub 6/; 2,1 - 2,19-2,62- 2,64 /45, -N/CH3/2; 2,55-3,4 /Mt, -CH2- w 6 lub 5, -CH2- w 1, - CH- w 3a i 1H od -CH2- w 3/; 3,5-4,5 /Mt, -N-CO-CH-, 1H od -CH2- w 3 i -OH w 7a/; 7-7,7 /Mt, 15H, aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cm'1 w widmie w podczerwieni/KBr/: 3600-3300,3100-3000,3000-2780,1715,1M0,1595,1580,1490,1460, 1445, 410, 750, 702.
XX. /3aRS,7aRS/-7,7-Difenylo-2-[/S/-2-fenylobutyrylo]-4- perhydroizoindolon w postaci białej pianki. [a]D° = - 216° /c=1, metanol/. Widmo protonowe: NMR: W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów: 0,65-0,77 /2T, SU sumarycznie, -CH3 etyl/; 1,4-2 Mt, -CH2 - od etylu/; 1,9- 2,3 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/; 2,8 /Mt, 4H, -CH2- w 5 lub 6 i - CH2- w 1/; 3,05-3,35 i 3,48 /Mt, -CH- w 3a,-N-CO-CH- i 1H od -CH2 w 3/; 3,75-4,1 /Mt, 1H, -CH- w 7a/; 4,2-4,45 /Ml 1H, 1H od -CH2- w 3/; 6,9-7,65 /Mt, 15H, aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni w cm'1 /KBr/; 3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1580, 1492, 1450, 1445,1420, 1375,755 i 700.
XXI. /3aR,7aR/-2-[/S/-2-tert-Butoksykarbonyloaminometylo-2- fenyloacetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki.
1g /3aR,7aR/-2-[/S/-2ttert-Butoksykarbonyloaminometylo-2- fenyloacetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu traktowano 10 ml 5,7n roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie przez 2 godziny w temperaturze 5°C a następnie przez 3 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /4,7 kPa/, pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono i przemyto 0,5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 0,76 g chlorowodorku /3aR,7aR/-2-[/S/-2-aminometylo-2-fenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4- perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 220°C. [a ]D = -199°/c=0,2, metanol/.
XXII. /3aR,7aR/-7,7-Difenylo-2-[/S/-2-metoksy-2-fenyloacetylo]-4- perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 130°C. [a]d° = -230° /c=1, metanol/.
XXIII. /3aR,7aR/-2-[/S/-2-Acetoksy-2-fenyloacetylo]-7,7-difenylo- 4-perhydr^izoindolon w postaci białej pianki. [a]D = - 186,4° /c=1,0, metanol/. Widmo protonowe NMR: W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów. 2 i 2,05 /2S, -OCOCH3/; 1,9-2,3 /Mt, -CH2- w 5 lub 6/; 2,6-3 /Mt, 4H, -CH2- w 3a/; 3,75-4,1 /Mt, 1H, -CH- w 7a/; 4,15-4,5 /Mt, 1H, 1H od -CH2- w 6 lub 5/; 5,65 i 6,14 /2s, 1H sumarycznie, -N-CO-CH/; 7,05-7,6 /Mt, 15H, aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cm- w widmie w podczerwieni: 3090-3065, 2980-2880, 1735, 1720, 1660, 1600, 1585, 1495,1460, 1445, 1435,1375, 1240, 700.
XXIV. /3aR,7aR^2-[/S/-2-Hydroksy-2-fenyloace-ylo]-7,7-difenylo-4- perhydroizoindolon w postaci białej pianki. Widmo protonowe NMR: W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów. 1,95-2,45 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/; 2,6-3 /Mt, 4H, - CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1/; 3,8-4 /Mt, 1H, -CH- w 7a/; 4,10-4,35 /Mt, 1H, 1H od -CH2- w 3/; 4,90-5,25 /2d, J=6, nie wymienne, 1H sumarycznie, -N-CO-CH-O-/; 5,47-5,6 /2D, J=6, wymienne, 1H sumarycznie, -Ch/; 7-7,7 /Mt, 15H, aromatycznf/.CharakteIystyczne pasma cm- w widmie w podczerwieni: 3400, 3100-3000, 3000-2870,1715, 1640, 1600, 1580,1492, 1460, 1445, 1380, 1065, 755 i 700.
XXV. /3aRS,7aRS/-2-/2-Benzyloksykarbonylo-2-fenylo-4- perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 210°C.
XXVI. /3aRS,7aRS/-2-[/2-Karboksy-2-fenylo/acetylo]-7,7-difenylo- 4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia i rozkładu 60°C.
XXVII. /3aRS,7aRS/-2-[/2-Metoksykarbonylo-2-fenylo/acetylo]-7,7- difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki. Widmo protonowe NMR: W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. 1,85-2,3 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/; 2,6-3,2 /Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1/; 3-3,5 /Mt, 2H, 1H od -CH2w 3 i -CH- w 3a/; 3,48-3,58, 3,6 i 3,62 /4S, 3H, sumarycznie, -COOCH3/; 3,65-4,42 /Mt, -CHw 7a i 1H od -CH2- w 3/; 4,6-4,63-5 i 5,08 /4S, 1H sumarycznie, -N-COCH- COO-/; 6,9-7,65 /Mt, 15H. aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cm'1 w widmie w podczerwieni /KBr/: 3600-3300, 3100-3000, 3000- 2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1400, 1195, 755, 700.
XXVIII. /3aR,7aR/-2-[/S/-2ttert-Butoksykarbonyloamino-2- fenyloacetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki.
164 892 g /3aR,7aR/-2-[/S/-2-Butoksykarbonyloamino-2-fenylo-acetylo]- 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu traktowano 50 ml roztworu 5,7 n kwasu solnego w suchym dioksanie przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie przez 1 godzinę w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i wytworzony roztwór przemyto 2 razy 60 ml octanu etylu i 60 ml eteru etylowego, następnie przesączono i liofilizowano. Osad rozpuszczono w 25 ml wody i wytworzoną zawiesinę ponownie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Osad roztarto z 10 ml acetonu, odsączono, przemyto 2 razy 2,5 ml acetonu i wysuszono. Wytworzono 2,53 g chlorowodorku /3aR,7aR/- 7,7-difenylo-2-[/L/-a-fenyloglicylo]-4- perhydroizoindolonu w postaci stałego białego ciała częściowo uwodnionego. [a]D° = -234° /c=0,3, woda/. W temperaturze pokojowej obserwuje się dwa rotamery. 1,75-2,35 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/; 2,6-3 /Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1/: 3,25-3,45 /Mt, w części zasłonięty, 1H, od -CH2- w 3 i -CH- w 3a/; 3,85- 4,15 /Mt, 1H, -CH- w 7a/; 4,25-4,45 /Mt, 1H, 1H od -CH2- w 3/; 5,02-5,4/2S. 1H sumarycznie, -N-CO-Ch-N/; 6,95-7,65 /Mt, 14H, aromatyczne/, 8,65 /Mf, 3H, -CH3+CCharakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w podczerwieni /KBr/: 3600-3300, 3100-3000, 3000- 2850, 3150-2500, 1715,1655,1595, 1580, 1495,1475, 1445, 1440,755,700.
XXIX. /3aR,7aR/-2-[/S/-2-Acetylo;mino-2-fenyloacetylo]-7,7-difenylo-4-perhydro izoindolon o temperaturze topnienia 190°C. [ajD0 = -159° /c = 1, metanol/.
XXX. /3aR S ,7aRS/-2-/1,4-Cykloheksadien-1 -ylo/acetylo-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia wynosi 186°C.
XXXI. /3aRS,7aRS/-2-[2-/1,4-cykloheksadien-1-ylo/-1-iminoetylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolon w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia 190°C.
2,6 g 7,7-difenylo-2-winylokarbonylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-4-izoindolonu mieszano w 30 ml 3n roztworu kwasu solnego w dioksanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym /2,7 kPa/. Pozostałość zadano 50 ml etanolu i ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym cśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 20 ml eteru etylowego, kryształy odsączono i wysuszono.
Wytworzono 2 g chlorowodorku 7,7-difenylo-2-winylokarbonylo- 2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-4-izoindolonu o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
XXXII. /3aRS,7aRs/-7,7-bis/3ifluoroeenylo-2-winylokyykarbonylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 152°C.
64,5g/3aRS,7aRS/-7,7-bis/3iflurroeenylo/-2-winylokyykarbonylo-4-perhydIΌizomdolonu traktowano 330 ml 6n roztworem kwasu solnego w dioksanie przez 30 minut w temperaturze 25°C. Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość zadano 500 ml etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 6 godzin i mieszano 16 godzin w temperaturze 25°C a następnie zatężono do połowy pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, wytworzone kryształy odsączono i przemyto jodkiem izopropylu i wysuszono. Wytworzono 48,7g chlorowodorku 7,7-bis/3-fluorofenylo/-4-perhydroizoindolonu. Temperatura topnienia 264°C.
XXXIII. /3aRS,7aRS/-7,7-bis/3-Fluorofenylo/-2--fenyloacetylo/-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 194°C.
Wzór 3
R' R1
OH
W //
R2
Wzór 4
CH-COOH R
R
NH
O
Wzór 5
-R
R* R*
RrN iWR
R
'CH2R°°
II
O
Wzór 10
-CH-
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R’ są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Ci-12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbwmoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, Ri oznacza fenyl odstawiony jednym lub większą liczbą alkoksyli ewentualnie podstawionych takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierajacy dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1 - 4 atomów węgla, w postaci /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/ lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze R-Hal, w którym R4 oznacza alkil ewentualnie podstawiony zabezpieczonym hydroksylem lub grupą dialkiloaminową, w której rodniki alkilowe ewentualnie tworzą z atomem azotu, z którym są związane wyżej zdefiniowany heterocyklil, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 3, w którym R, R’, R2 i X mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie usuwa się grupę zabezpieczającą hydroksyl i ewentualnie powstały związek przeprowadza się w sól.
PL90292279A 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL PL164892B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915406A FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1989-11-23 Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292279A1 PL292279A1 (en) 1992-06-01
PL164892B1 true PL164892B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=9387707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102667A (pl)
EP (1) EP0429366B1 (pl)
JP (1) JPH03176469A (pl)
KR (1) KR910009659A (pl)
AT (1) ATE102923T1 (pl)
AU (1) AU635361B2 (pl)
CA (1) CA2030569A1 (pl)
DE (1) DE69007429T2 (pl)
DK (1) DK0429366T3 (pl)
ES (1) ES2062460T3 (pl)
FI (1) FI905769A (pl)
FR (1) FR2654725B1 (pl)
HU (1) HUT56064A (pl)
IE (1) IE904235A1 (pl)
IL (1) IL96446A0 (pl)
NO (1) NO174387C (pl)
NZ (1) NZ236176A (pl)
PL (4) PL164909B1 (pl)
PT (1) PT95982A (pl)
RU (1) RU2012559C1 (pl)
TW (1) TW218378B (pl)
YU (1) YU223490A (pl)
ZA (1) ZA909369B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005100358A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL164904B1 (pl) 1994-10-31
IE904235A1 (en) 1991-06-05
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
PL292279A1 (en) 1992-06-01
KR910009659A (ko) 1991-06-28
NO174387C (no) 1994-04-27
HU907250D0 (en) 1991-05-28
NZ236176A (en) 1993-05-26
PL292278A1 (en) 1992-06-01
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
NO174387B (no) 1994-01-17
IL96446A0 (en) 1991-08-16
HUT56064A (en) 1991-07-29
PL164900B1 (pl) 1994-10-31
ZA909369B (en) 1991-10-30
YU223490A (sh) 1993-05-28
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
TW218378B (pl) 1994-01-01
PL292280A1 (en) 1992-06-01
NO905066D0 (no) 1990-11-22
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
US5102667A (en) 1992-04-07
PT95982A (pt) 1991-09-13
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
AU635361B2 (en) 1993-03-18
FI905769A (fi) 1991-05-24
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
NO905066L (no) 1991-05-24
PL164909B1 (pl) 1994-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164892B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
US5451601A (en) Perhydroisoindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2944402B2 (ja) インドリン誘導体
AU653033B2 (en) Novel derivatives of thiopyranopyrrole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI105023B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
JP2898139B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びその中間体
CN113999234B (zh) 一种免疫调节剂
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JP4527980B2 (ja) 選択的コラゲナーゼ阻害のためのピリジン−２，４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジアミドの使用
US5324832A (en) Muscarinic antagonists
KR20050067212A (ko) 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드
KR20000069940A (ko) 제약 활성 삼환식 아민
HUT70557A (en) N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions
Benedini et al. New organic nitrates. I. Synthesis of 1, 3‐benzoxazine‐2, 4‐dione, 1, 3‐benzoxazine‐2‐thion‐4‐one, 1, 3‐benzothiazine‐2, 4‐dione and quinazoline‐2, 4‐dione derivatives
JPH0827146A (ja) ２，６−ジ置換インドール誘導体
EP0353777A2 (en) New 2,5-disubstituted tetrahydrofuran derivatives
WO1998042710A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08269008A (ja) ディスタマイシン類似構造をもつ化合物と、それを含む抗癌剤
JPWO2003027060A1 (ja) ジフェニルブタンアミド誘導体
JPS6038399A (ja) ペプチドアミド及びアルデヒド類
JPH02134378A (ja) ピペリジン化合物の製造法およびその合成中間体化合物
JPH11269117A (ja) フェノ―ルエ―テル誘導体
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체
WO2006018815A1 (en) Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists