PL164909B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Info

Publication number
PL164909B1
PL164909B1 PL90287910A PL28791090A PL164909B1 PL 164909 B1 PL164909 B1 PL 164909B1 PL 90287910 A PL90287910 A PL 90287910A PL 28791090 A PL28791090 A PL 28791090A PL 164909 B1 PL164909 B1 PL 164909B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
kpa
solution
evaporated
3ars
7ars
Prior art date
Application number
PL90287910A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL164909B1 publication Critical patent/PL164909B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczaja atomy wodoru lub wspólnie tworza w iazanie, symbole R ’ sa jednakowe i oznaczaja fenyle ewentualnie podsta wione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe dialkiloaminowa lub C 1-12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej karboksyl, grupe dialkiloaminowa, grupe acyloaminowa, alkoksykarbonyl, grupe alkoksykarbonyloaminowa, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarba moil ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupa dialkiloamino- wa lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupa dialkiloaminowa, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i muda zoili, R 1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hy droksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe moga ewentualnie tworzyc razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane 5-6-czlonowy hetero cyklil ewentualnie zawierajacy dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, g r u pa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe moga ewentualnie tworzyc razem a atomem azotu, z którym sa zwiazane heterocyk l il, taki jak zdefiniowany powyzej, albo R1 oznacza cykloheksodienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierscieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierajacy 5-9 atomów wegla i jeden lub wieksza liczbe heteroatomów wybranych sposród atomów tlenu, azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkilo aminoalkil, alkoksyl, grupe alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupe aminowa, grupe acyloaminowa lub grupe alkoksykarbonyloaminowa, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiace powyzsze podstawniki lub ich czesci sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1-4 atomów wegla, w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) lub ich mieszanin, a takze mozliwych do otrzymania soli, znamienny tym, ze kwas o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 maja. . . Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu, a także ich eoli. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku eą antagonistami działania substancji Piz tego powodu eą szczególnie cenne w terapii schorzeń związanych z działaniem tej substancji.
W opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4 042 707 opisano pochodne izoindolu o ogólnym wzorze 2 wykazujące własności odurzające. Związki te nie wykazują aktywności względem substancji P.
Mimo wzmożonego zainteresowania 1 intensywnych badań /M.R. Handley, TINS, /5/, 139 /1982/ nie odkryto do dzisiaj związku działającego wybiórczo ne eubstencję P i nie mają164 909 cego struktury peptydowej, dlatego też opracowanie sposobu wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o wzorze i ma szczególne znaczenie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-Rg, w którym Rg oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Ci-^-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupę dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupę dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawione takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogę ewentualnie tworzyć razem z atomom azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogę ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane heterocyklil, taki jak zdefiniowany powyżej, albo Ri oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jeden- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5 - 9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkokaykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiąca powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla.
Gdy Ri lub Rg zawiera atom chlorowca to może być on wybrany spośród atomów chloru, bromu, fluoru i jodu.
Gdy Ri oznacza jedno- lub wielocykliczny nasycony lub nienasycony heterocyklil, może on być wybrany przykładowo spośród tienylu, furylu, pirydylu, ditienylu, indolilu, izoindolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolilu,. imidazolilu, pirolilu, triazolilu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu i naftyrydynylu.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze i, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzę wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenylo ewentualnie podstawione atomem fluoru lub chloru lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-Rg, w którym Rg oznacza otom wodoru, grupę dialkiloaminową lub Ci-i2-alkil ewentualnie podstawiony Jednym lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupę dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru, alkilem, alkoksylem lub grupę dialkiloaminową, naftyl, tlenyl, furyl, pirydyl i imidazolil, Ri oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chloru, fluoru lub bromu, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dwualkiloaminowa, alkoksyl lub grupa alkilotio ewentualnie podstawiono takimi podstawnikami jak hydroksyl i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowa nogę ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane 5 - 6-członowy hetorocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, taki jak atom tlenu, atom siarki lub atom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa i grupa dialkiloaminowa, której rodniki alkilowe mogę ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym aą
164 909 związane 5 lub 6-członowy heterocyklil, który może zawierać dodatkowo atom tlenu, albo Ri oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub więksuą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, hydroksyl, alkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloaminoalkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowa stanowiąca powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawia rają 1-4 atomów węgla.
Wśród nich szczególnie korzystne sąt 2-/”l-imino-2-/2-matoksyfanylo/otylo9-1,1- _ difenylo-4-perhydroizoindolon we formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/i 7,7-difenylo-2-[“2-/ /2-dlmetyloamlnofenylo/acetylo/-4-perhydroizondolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/i
7,7-difenylo-2[”/2-metok9yfenylo/-/R/-proplonylo7”4-perhydroizolndolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS/,7aRS/j 2-[2-/3-dimotyloaminopropoksy/fenylo7acetylo-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/i 2-[“/S/-karboksy-1-benzyloirnino-2/2-metokeyfenylo/atylo7-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w formach /3aR,7aR/ lub /3aRS,7aRS/. Oane fizykochemiczne tych związków podano w przykładach.
Cechą sposobu według wynalazku Jest to, że kwas o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, poddajo się roakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 4, w którym R i R' mają wyżej podano znaczenia, po czym ewentualnie powstały amid przeprowadza się w tioamid lub amidynę, w której X oznacza grupę o wzorze N-R3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
Związki o wzorze 1 maję różne formy stereoizomeryczna i zrozumiałe jest, że zakresem wynalazku Jest objęty sposób wytwarzania pochodnych izoindolonu w postaci /3aR,7aR/ lub w formie mieszaniny postaci cis/3aRS,7aRS/. Rozumie się również, że gdy R2 ile ozaecze atomu wodoru, łańcuch stanowiący podstawnik układu izoindolonu jest centrum chiralnym i sposób wytwarzania enancjomorów i ich mieszanin jest również objęty zakresem wynalazku.
Podstawniki aminowe, alkiloaminowa i karboksylowe zawarte w i/lub R2 są korzystnie wcześniej zabezpieczone. Zabezpieczenie prowadzi się przy pomocy dowolnego nadającego się do tego celu ugrupowania, którego wprowadzenie i usunięcia nie powoduje uszkodzenia reszty cząsteczki. W szczególności stosuje się metody opisane przez T.W. Grooeo, Protoct^e Groups in Organic Syethesis, A.Wiley-Interscience Publications /1981/, lub przaz Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Preas /1973/.
Dla przykładu ugrupowania aminowa lub alkiloaminowo można zabezpieczyć rodnikiem metoksykarboeylowym, atoksykarboeylowym, t-butoksykarbonylowym, alliloksykarbonylowym, winyloksykarbonylowym, trichloroetoksykarbonylowym, trichloroacatylowym, trifluoroacetylowym, chloroacotylowym, triatylowym, benhydrylowym, benzylowym, allilowym, formylowym, acatylowym, benzoksykarbonylowym lub ich podstawionymi pochodnymi, o ugrupowania kwasu można zabezpieczyć rodnikiem motylowym, etylowym, t-butylowym, benzylowym, podstawionym benzylowym lub bonzhydrylowym. Ponadto, gdy R2 oznacza hydroksyl korzystnie Jast zabezpieczyć uprzednio tae podstawnik. Zabezpieczenia przeprowadza się na przykład rodnikiem acetoksylowym, trialkilosilylem, benzylom lub w postaci węglanu rodnikiem -COORa, w którym Rq oznacza alkil lub benzyl.
Gdy prowadzi się kondensację związku o wzorza 3 w Jago formie kwasowej /w danym przypadku podstawniki aminowy, alkiloaeieowy, karboksylowy i/lub hydroksylowy są uprzednio zabezpieczone/, reakcję prowadzi się na ogół w obecności środka kondensującego takiego jak karbodiimid /na przykład dicykloheksylokarbodiimid lub 1-/3-dimetyloaminopropylo/-4-atylokarbodimid/, N,N'-karbonylodiimidazol lub 2-etoksy-1-atoksykarbonylo-1,2-dihydroohlnollna, w rozpuszczalniku organicznym, takim Jak rozpuszczalnik chlorowany /np, dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, ater /np. tetrahydrofuran, dioksan/, ester /np. octan atylu/, amid /np. dimatyloacetamid, dimetyloformamid/, nitryl /np. ocotonitryl/, katon /np. aceton/ lub węglowodór aromatyczny, taki jak np. toluen, w temperaturze od -20 do 4O°C« Następnie
164 909 wytworzony związek przeprowadza się w awentualnio tioamid lub amidynę i ewentualnie usuwa grupy zabezpieczające·
Gdy prowadzi się kondensację reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze 3, korzystnie stosuje się chlorek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany lub reaktywny ester, w którym resztą estrową jest grupa sukcynoimidowa, l-benzotriazolllowa, 4-nitrofenylowa, 2,4-dinitrofanylowa, pantachlorofenylowa lub ftalirnidowa. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od -40°C do 40°C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np· dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, ater /np· tetrahydrofuran, dioksan/, amid /np. dimotyloacetemid, dimetyloformamid/, keton /np. aceton/ lub w mieszaninie rozpuszczalników w obecności akceptora kwasu, takiego Jak zasada azotowa, np. pirydyna, dimetyloaminopirydyne, N-metylomorfolina lub trialkiloamina /szczególnie trietyloamina/ lub takiego jak tlenek /np. tlenek propylenu/, lub karbodimid, lub w środowisku wodnoorganicznym, w obecności zasadowego środka kondoneujęcego, takiego jak wodorowęglan sodu. Następnie wytworzony amid przeprowadza się ewentualnie w tioamid lub amidynę.
Amid o wzorze 1 można przeprowadzać w tioamid każdę metodę tionowania, która nie uszkadza reszty cząsteczki. Stosuje się w tym celu szczególnie odczynnik Lawensona /2,4-bia/4-metokeyfonylo/-2,4-ditiokso-1,2,3,4-ditiadifosfetan/ lub pięcioeiorczok fosforu, w rozpuszczalniku organicznym takim jak eter /np. tetrahydrofuran, 1,2-dimotokoyotan, dioksan/, węglowodór aromatyczny /np. toluen/, w temperaturze od 0°c do temperatury refluksowanie mieszaniny reakcyjnej to jest temperatury wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin/. Przekształcenie amidu o wzorze 1 w amidynę, w której X oznacza podstawnik N-R3, przeprowadza się albo wprost, albo z pomocą odpowiedniego tioamidu, wytwarzając pochodną lzoindolilową o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, i albo Y oznacza atom chloru, metoksyl lub etoksyl i Z- oznacza jon chlorkowy, tetrafluoroboranowy, fluorosulfonowy, trifluoromatylosulfonowy, motyloeiarczanowy lub etylosiarczanowy, albo Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkokeykarbonylomatylotio i Z- ma wyżej podane znaczenie lub oznacza Jon Jodkowy lub bromkowy, działając następnie aminę o ogólnym wzorze Rg-NHg, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia.
Wytwarzanie pochodnej izoindolilowej o wzorze 5, w którym Y oznacza atom chloru, metoksyl lub etoksyl, prowadzi się działając odczynnikiem takim jak fosgon, tlenochlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, chlorek tlenylu, chlorek oksalilu, chloromrówczan trichlorometylu, totrefluoroborαn trietylo- /lub trimotylo-/oksonlowy, trójfluorornetanosulfonian metylu /lub otylu/ lub siarczan metylu /lub etylu/o Wytwarzanie pochodnej kationu izoindolilowej o wzorze 5, w którym Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę αlkokeykorbonyiomotylotio, prowadzi się wychodząc z pochodnej izoindolonu o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, działając podanym wyżej odczynnikiem lub bromkiem lub jodkiem metylu, etylu lub benzylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chlorowanym /np. dichlorometan, dichloroetan/ lub w węglowodorze aromatycznym /np. toluen/, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej. Gdy wychodzi się z tioamidu o wzorze 1, można również stosować rozpuszczalniki takie jak etery, ketony, estry lub nitryle. Reakcja aminy o wzorze ogólnym R3-NH2 z pochodną o wzorze 5 przebiega w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan/, w mieszaninie alkohol - rozpuszczalnik chlorowany, w eterze /np. tetrehydrofuran/, w estrze /np. octan etylu/, w rozpuszczalniku aromatycznym /np. toluen/ lub w mieezeninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od -20°C do temperatury ^f^ksowania mieszaniny reakcyjnej.
Wydzielanie pochodnej izoindolilowej o wzorze 5 nie jest konieczne.
Kwasy o wzorze 3 można wytworzyć metodami opisanymi w przykładach lub analogicznymi.
Pochodną izoindolu o wzorze 4 można wytworzyć z odpowiedniej pochodnej o ogólnym wzorze 6, w którym R i R' maję wyżej podane znaczenie, a R6 oznacza alkil lub podstawnik o wzorze -CRaRbRc, w którym R1 i oznaczają atom wodoru lub fenyle ewentualnie podstawione /atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą nitro/, a Rc oznacza taki sam podstawnik jak RQ i Rb lub oznacza alkil lub elkoksyalkii, przy czym co najmniej jeden z symboli R0, b, i
164 909 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, zaś alkile zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, usuwając podstawnik R6 dowolną ze znanych metod, która nie powoduje uszkodzenia reszty cząsteczki.
Gdy R oznacza atom wodoru i gdy R6 nie oznacza alkilu, podstawnik R6 można usunąć przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu. Ogólnie reakcją prowadzi sią w środowisku kwaśnym, w takim rozpuszczalniku Jak alkohol /metanol, etanol/, w wodzie lub wprost w kwasie octowym lub mrówkowym, w temperaturze 20 - 60°C.
Gdy R6 oznacza benzhydryl lub trityl, reakcją usuwania można prowadzić w środowisku kwaśnym, w temperaturze od 0°C do temperatury reflukkowania mieszaniny reakcyjnej, w alkoholu, eterze, wodzie lub wprost w kwasie octowym, mrówkowym lub trifluorooctowym. Podstawnik R6 można również usunąć działając chloromrówczanem winylu, chloromrówczanem 1-chloroetylu lub chloromrówczanem fenylu, wytwarzając produkt pośredni o' ogólnym wzorze 7, w którym R i R* mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza winyl, 1-chloroetyl lub fenyl, a nastąpnie usuwając podstawnik R7 przez potraktowanie kwasem. Działanie chloromrówczanem prowadzi sią na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan, trichlorometan/, eter /np. tetrahydrofuran, dioksan/ lub keton /np. aceton/ lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Usuwania podstawnika R7 prowadzi sią w środowisku kwaśnym, np. dzlałając kwasem trifluorooctowym, mrówkowym, metanosulfinowym, p-toluenosulfinowym, solnym lub bromowodorowym, w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter, ester, nitryl, mieszanina tych rozpuszczalników lub wodą, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
W wyżej opisanych warunkach reakcji usuwania rodników R7 pochodną izolndolonu o wzorze 4 otrzymuje sią w postaci soli stosowanego kwasu, którą można prost stosować w nastąpnym etapie.
Pochodną izolndolonu o wzorze 6 można wytworzyć w reakcji cykloaddycji działając pochodną aililową o ogólnym wzorze 8, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, /R0/^ oznacza alkile lub alkile i fenyle, a rOO oznacza alkoksyl, grupą cyjanową lub grupą fenylotio, na pochodną cykioheksenonu o wzorze 9. Reakcją tą prowadzi sią w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego Jak kwas trifluoreectewy, kwas octowy, kwas metanosulfinowy lub kwasy cytowane w odnośnikach literaturowych poniżej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany /np. dichlorometan, dichloroetan/, w wąglowodorze aromatycznym, w nitrylu /acetonitrylu/ lub w eterze, w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Pochodną sililową o wzorze 8 można wytworzyć metpdami opisanymi wi Y.Terao i wsp., Chem. Pharm. Bull., 33,, 2762 /1985/:
A^osomi i wsp., Chem. Lett«, 1117 /1984/:
A.Padwa 1 wsp., Cham, Ber., 119, 813 /1986/ lub Tetrahedron, 41, 3529 /1985/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 4 i 6 mają kilka postaci steΓeelzemerycznych. Gdy chce sią wytworzyć związek o wzorze 1 w postaci /3aR,7aR/, korzystnie jest przeprowadzić rozdział izomerów na etapie stosowania pochodnej o wzorze 4. Rozdział można prowadzić dowolną znaną metodą nie uszkadzającą cząsteczki. Przykładowo rozdział można przeprowadzić wytwarzając sól optycznie czynną dzlałając kwasem /L/+/ lub O/-/migdałowym lub kwasem dibenzylowinylowym, a nastąpnie przeprowadzając rozdział izomerów przez krystalizacją. Żądany izomer uwalnia sią z Jego soli w środowisku zasadowym*
Nowe pochodne izoindelenu o wzorze 1 można oczyszczać w tym przypadku metodami fizycznymi, takimi Jak krystalizacja lub chromatografia.
Związki o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 zawierają podstawniki aminowe lub alkiloaminowe 1/lub X oznacza podstawnik NR3, można przeprowadzić w sole addycyjne, działając na nie kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie można przytoczyć sole utworzone z kwasami nieorganicznymi /chlorowodorki, bremowedorki, siarczany, azotany, fosforany/ lub z kwasami organicznymi /sukcyniany, mrówczany, winiany, octany, pro164 909 pioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotionlany lub podstawione pochodne tych związków/.
Pochodne izoindolonu o wzorze 1 nożna przeprowadzić w sole metali lub w sole addycyjne działając na nie zasadą azotową znanymi metodami. Sole te można wytworzyć działając zasadą typu związku metalu /np. metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych/, amoniakiem lub aminę na związek o wzorze 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter, lub woda, lub w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Wytworzoną sól wytrąca się ewentualnie po zatężeniu roztworu i oddzieleniu przez filtracją, dekantację lub liofilizację. Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole z metalami alkalicznymi /sód, potas, lit/ lub z motelami ziem alkalicznych /magnez, wapń/, sól amonowy i sole zasad azotowych /etanoloamina, dietanoloamina, diizopropyloamina, N,N-dimetyloetanoloamine, banzyloamlna, dicykloheksyloamina, N-benzylo- β -fenetyloamina, N.N^dibenzyloetylenodiatmina, difenyle nodianina, benzhydroloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, lsucyna, dibenzyloamina/.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, będąca antago nistami działania substancji P, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu bólu, stanów zapalnych, astmy i alergii, jako órodki działające na ośrodkowy układ nerwowy, na układ sercowo-naczyniowy, jako órodki przeciwskurczowe lub jako środki działająco na system immunologiczny, a także w stymulacji wydzielanie łez.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą stanowić substancje czynne środków farmaceutycznych, ewentualnie zawierających dowolne inne substancjo fizjologicznie czynna lub obojętne, kompatybilne ze związkami o wzorze 1. Środki takie możno stosować pozajelitowo, doustnie, doodbytniczo lub miejscowo.
Jałowe preparaty do podawania pozajelitowego można stosować w postaci wlewów, przy czym są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje pochodzenia roślinnego, a w szczególności olej z oliwek, ostry organiczne do iniekcji, np, olelnlan etylu lub inno odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Środki te mogę zawierać również substancjo pomocnicze, a w szczególności środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi metodami, np, przez sączenie aseptyzujące, wprowadzając do kompozycji środki sterylizująca, drogą naświetlenia lub termicznie. Środkom możne nadawać postać Jałowych preparatów stałych, które rozpuszcza się tuż przed stosowaniem w jałowym środowisku do iniekcji. Preparaty do podawania doodbytniczego mają postać czopków lub kapsułek, które oprócz substancji czynnej zawierają takie podłoże jak kasło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikolo polietylenowe·
Jako preparaty stałe do stosowania doustnego możno używać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów. W tych preparatach substancja czynna /zwięzek o wzorze 1 ewentualnie w połączeniu z innym środkiem farmaceutycznym/ jest zmieszano z jednym lub większą liczbą rozcieńczalników lub środków pomocniczych, takich Jak sacharoza, laktoza lub mączka ziemniaczana. Preparaty te mogę zawierać również substancjo inno niż rozcieńczalniki, takie jak środek poślizgowy, np. stearynian magnezu.
Jako preparaty ciekłe do stosowania doustnego można stosować farmakologicznie dopuszczalna emulsjo, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda czy olej parafinowy. Preparaty te mogę zawierać również substancja inne niż rozcieńczalniki, takie jak środki zwilżające, koloryzująco i aromatyzujące.
Preparatami do stosowania miejscowego mogę być np. kremy, maści lub płyny.
Związki o wzorze 1 mogą być szczególnie przydatne w leczeniu bólów pourazowych, pooperacyjnych, miesiączkowych, bólów głowy, w leczeniu etanów lękowych, psychoz, choroby Parkinsona, schizofrenii, choroby Alzheimera, w leczeniu zmniejszającym skurcz mięśni, w leczeniu objawów skurczowych, zapalnych i bólów przewodu pokarmowego /owrzodzenia okrężnicy, zespół drażliwego jelita grubego, choroba Crohna/, przewodów moczowych /zapalenie pęcherza moczowego/ i układu oddechowego /astma, zapalenie błony śluzowej nosa/, lub w ginekologii i w leczeniu migreny. Związki te są również przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w niedomaganiach związenych z rozregulowaniem systemu immunologicznego, w leczeniu i64 909 etanów zapalnych w dermatologii, takich jak łuszczycie, opryszczka, pokrzywka, egzema i fotodermatozy oraz w stanach zapalnych oczu i zębów.
Związki o wzorze i mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu sercowonaczynlowego, takich jak choroba nadciśnieniowa.
Dawki zależę od planowanego efektu i długości kuracji. Ola dorosłych wynoszę na ogół 0,25 - i500 mg na dzień /podzielone na mniejsze porcje/. Dawkowanie określa lekarz w zależności od wieku, wagi i innych cech pacjenta· Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazuję powinowactwo do receptorów substancji P w dawkach 5 - 2000 nM /według techniki opisanej przez C.M. Lee i wsp., Mol. Pharmacol.,_23, 563-69 /i983//.
Działanie antagonistyczne względem substancji P wykazano w przypadku wielu związków,
W testach prowadzonych technikę opisaną przez SaRosella i wsp., Substance P, Ed.by US Von Buler and B.Pernow, Raven Press, New York /i977/, strony 83 - 88, badane związki okazały się aktywne w dawkach 20 - i000 nM. Znany jest związek substancji P z pewnymi stanami patologicznymi, patrz np.
Agonists and antagonists of substance P, A.S.Outta Drugs of the futuro, 12· /8/, 782 /i987/| Substance P end paini an updating, J.L. Henry, TINS, 4). /4/, 97 /i980/,
Substance P in inflammatory reactions and psin, S«Rosell, Actual.Chim.Ther, i2 seria 249 /1985/j
Effects of Neuropeptides on Production of Inflemmatory Cytokines by Human Monocytes,
M.Lotz i wsp·. Science, 241, i2i8 /i988/.
Nauropeptidae and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, i-ii /i987/j
Substance P in Human Essential Hypertension, ^·Cardiovascuiar Pharmacology, i0 /suppl. i2/, 5172 /1987/.
Wykazano, że nowe pochodne izoindolonu wykazuję własności przeciwbólowa w teście według Siegmunda i wsp., Proc. Soc. EKp.Biol.Med., 95, 729 /i957/. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli i.
Tabela 1
1 1 1 1_ Związek o wzorze i z przykładu nri DE50 mg/kg p.o. . _a
1 1 1 42 i
1 I XIII 1 i9
1 1 XXVII 1 1 29
1 1 XLVIII I 4
1 1 L a 1 0,g
1 1 1 LX 1 1 . J 38
Badanie wielu pochodnych izoindolonu o wzorze i w próbie A.Sarla i wap·, Arch. Pharma-
col , 324, 2i2 - 2i8 /i983/ pozwoliło udowodnić u szczurów efekt inhibltujący wzrost prze-
nikalnoścl kapilarnej spowodowanej substancję P, co dowodzi działanie przeciwzapalnego tych
związków. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 2.
Tabela 2
Γ*1 I 1 Związek o wzorze i z przykładu nr 1- — 1 1 OEgjj mg/kg i.v. 1 a 1
1 1 L t 1 około 0,05 a 1
a 1 1 LX a a a około 1 1 a
Wykazano również, na przykładzie wielu związków, że nowe pochodne izoindolonu wykazują silne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i przeciwdziałają reakcjom wywołanym przez antagonistę substancji P /septyd/ podanego szczurom dotchawiczo w próbie R.E.Rodrigueza i wsp., Neuropharmacology, 22 /2/, i73 - i76 /i983/. Wyniki próby przedstawiono w tabeli 3.
164 909
Tabela 3 i Związek o wzorze 1 z przykładu nr i______________________________ i —— - -
A
I
I % inhibitowania reakcji na dawkę 10 mg/kg s.c.
'1 i
-j
Wstrzyknięcie substancji P prowadzi u zwierząt do spadku ciśnienia. Związki badane w próbie C.A. Maggi i wsp., □.Auton.Pharmac., _7., 11 - 32 /1987/ wykazują u szczurów dziełem antagonistyczne względem tego spadku ciśnienia. Szczególnie związek z przykładu LX podawany w dawce 0,2 mg/kg i.v./ minutę przez 5 minut, wywołuje około 50% antagonizm względem spadku ciśnienia spowodowanego iniekcją i,v. 250 ^ug septydu.
Substancja P odgrywa rolę w modulacji procesów immunologicznych /J.P. Mc Gillie i wsp., Fed.Proc.46/1/.196-199 /1987/. Substancja P łączy się z receptorami komórek ludzkich w hodowli limfoblastów linii IM 9 [O.G.Payan i wsp., □> of Immunology, 133/6/, /1984/Jl· Związki wytworzone sposobem według wynalazku wypierają substancję P z tych miejsc. Wyniki odpowiedniej próby przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Związek o wzorze 1 z przykładu nr ---r·· 1 1 1 1 1 —-----——------- Substancja wiążąca P - H /stę żenia 1 nM/ w przemytych hcmoglnlzatach komórek IM-9 po zes taleniu
Ϊ XLIX i 1 680
i LXXVI 8 1 —JL.. 315
W próbie S.Rosella /Substance P, strona 83 - 88, Raven Press, New York /1977/ zademonstrowano efekt antagonistyczny względem substoncji P również pod względem działania antagonistycznego związków o wzorze 1 wobec skurczów wywołanych przez substancję P lub jej zmiennik.
Pochodne izoindolonu wytworzone sposobem według wynalazku nie wykazują toksyczności, gdyż okazały się nietoksyczne wobec myszy przy podawaniu pozajelitowym w dawkach doustnych od 4^ mg/kg do 100 mg/kg.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. O ile nie podano inaczej, protonowe widma NMR rejestrowano przy 250 MHz w d^^y^sc^c^en^. Przesunięcia chemiczna wyrażono w ppm.
Przykład I. Do roztworu 1,34 g kwasu fenylooctowego w 30 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,7 g N,N*-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 1 godzinę a następnie dodano roztwór 3,27 g chlorowodorku 7,7-difanylo-4-perhydroizcindclonu i 1,7 ml trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C a później 1 godzinę w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 50 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezu, filtrowano i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylu i wysuszono. Wytworzono 2,7 g /3aRS,7aRS/- 7,7-dlfenylo-2-/flnyloacltylo/-4-p^hydroizoindolonu o temperaturze topnienia 216°C.
Chlorowodorek /3aRS,7eRS/-7,7-diflnylo4-plrhydroizolndolonu można wytworzyć jedną z następujących metod.
a/ Do 15 g palladu na węglu o stężaniu 10% dodano 150 g /3aRS,7aRS/-2-bmzylo-7,7-difonylo-4-perhydrcizoindolonu, 1500 ml metanolu i 450 ml 1n kwasu solnegog mieszaninę reakcyjną uwodorniano w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem et^oferycznyme Po 5 godzinach reakcji teoretyczna objętość wodoru została zaabsorbowana, mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, pozę™ stałość krystalizowano w 200 ml etanolu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 50 ol
164 909 etanolu i wysuszono. Wytworzono 110 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7difenyie-4-perhydrei.zoindolonu o temperaturze topnienia i zarazem rozkładu 270°C.
Widmo protonowe NMR i
2,03 /Mt, lH, 1H atomu H w 5 lub 6/| 2,3 /Mt, lH, lH atomu H w 5 lub 6/j 2,48 /00, częściowo zaaloniąty, 1H grupy -CHj- w 1/i 3,34 /00, częściowo zasłoniąty, 1H grupy -CH2 w 3/i 3,5 /Mt, 1H, -CH- w 3a/| 3,82 /00, 1H, 1H grupy -ch,- w 3/| 3,95 /Mt, -CH- w 7a/| 7,15-7,65 /Mt, 10H, aromatyczne t 9,43 /Mf, 2H, -NH2~Cl/. Charakterystyczne pasma w cm * widma w podczerwieni: 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.
b/ 0o roztworu 193 g /3aRS, 7aRS/-2-benzylo-7,7-difenylo-4-perhydroizolndeienu w 1225 ml 1^-dichloroetanu ochłodzonego do temperatury 5°C wkroplono podczas 10 minut 56 ml chloromrówczanu winylu. Po mieszaniu w trakcie 30 minut w temperaturze 10-20°C mieszaniną reakcyjną refluksowano przez 90 minut, ochłodzono, i zatążono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa a później 1 kPa/. Wytworzoną masą krystaliczną roztarto z 200 ml tlenku izopropylowego. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 2 razy 100 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 177 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-winyloksykarbenyie-4-perhydreizolndolonu o temperaturze topnienia 178°C.
0o 177 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenyio-2-winyloksykarbonylo-4-izoindoienu dodano 1000 ml 5,7n kwasu solnego w suchym dioksanie i całość pozostawiono przez 30 minut w temperaturze 20°C. Roztwór zatążono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość potraktowano 500 ml etanolu, mieszaniną reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 60°C a nastąpnie całość ochłodzono do temperatury 5°C. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 50 ml etanolu i wysuszono. Wytworzono 130 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C.
/3aRS,7aRS/-2-benzylo-7,7-difenylo-4-perhydroizondolon~ możno wytworzyć w nsatąpu-ący sposób. 0o roztworu 155 g 4,4-difenyie-2-cykieheksen-1-onu i 202 ml N-butekaymetyle-N-trimetyloaililometyle-benzylosminy w 1000 ml suchego dichlorometanu dodano 5 kropel kwasu trifluorooctowego i ogrzewano mieszaniną reakcyjną w temperaturze ^f^ksowania przez 45 minut. 0odano 50 ml N-butekayffletylo-N-trimetylesililometyio-benzyloαminy i 3 krople kwasu trifluorooctowego i mieszano jeszcze przez 45 minut w temperaturze otaksowania by ponownie dodać 25 ml N-butoksymetylo-N-trimetyiesiiiiometylo-benzyleaminy i 3 kropel kwasu trifluorooctowego. Mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze refluksowania przez 45 minut nastąpnie potraktowano 50 g wąglanu potasowego, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml tlenku izopropylowego, roztwór ochłodzono do temperatury 0°C na czas i godziny. Kryształy odsączono, przemyto 2 razy 15 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 193 g ^aRS^aRS/^-benzylo^^-difenylo-4-perhydroizoindeionu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 132°C. N-Butoksymetylo-N-trimetylosililometylo-benzyloaminą można wytworzyć według metody Y. Terao i wsp., Chem. Pharm. Bull., 33. 2762 /1985/.
Przykład II. 0o roztworu 10 g chlorowodorku /3aR,7eR/-7,7-difonylo-4-perhydroizeindeienu w 80 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C, wkroplono roztwór 4 ml chlorku fenyloacetylu i 8,6 ml trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C a nastąpnie przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaniną reakcyjną potraktowano 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowąglanu sodowego, fazą organiczną przemyto 2 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml acetonitrylu, 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 5,7 g /3aR,7aR/-7,7-difenyl^^^^,/fenyloacetylo/-4-perhy^roizoindolonu o temperaturze topnienia 173°c.
282° /c-1, metanol/.
Chlorowodorek /3sR,7aR/-7,72difenylo2perhydΓOizoindoionu można wytworzyć w naatępu-ący sposób 0o zawiesiny 200 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/27,7-difenylo-4-parhydroizoindolonu w 2000 ml
164 909 octanu etylu dodano powoli w trakcie mieszania 600 ml 4n wodnego roztworu wodorotlenku Bodowego, mieszanie kontynuowano aż do rozpuezczenie związku wyjściowego. Roztwór organiczny przemyto 260 ml wody destylowanej, 260 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Do tak wytworzonego roztworu dodano w trakcie mieszania 92,8 g kwasu L/+/-migdałowego w 1000 ml octanu etylu, po 4 godzinach mieszania wytworzone kryształy odsączono, przemyto 2 razy 260 ml octanu etylu i wysuszono. Kryształy potraktowano 2000 ml wody destylowanej, mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze refluksowania przez 16 minut, nierozpuszczone kryształy odsączono, przemyto 2 razy wodę destylowaną i wysuszono. Wytworzony związek rekrystalizowano w mieszaninie 1100 ml acetonitrylu i 600 ml wody destylowanej, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 3 razy 40 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 80 g /L/-migdaławian /3aR,7aR/-7,7difenylo-4-perhydroizoindolonu, /CO -164° /c=1, metanol/.
D
Do 80 d /L/-migdaławianu /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu dodano 400 ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego i 600 ml octanu etylu, mieezaninę mieszano w temperaturze pokojowej do rozpuszczenia się związku wyjściowego, roztwór organiczny przemyto 260 ml wody destylowanej, 260 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanom magnezowym i przesączono, roztwór zakwaszono dodając w trakcie mieszania 30 ml 9n roztworu kwasu solnsgo, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 2 razy β0 ml octanu etylu, S0 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 62,3 g chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia i rozkładu 270°C.
ioCfjOD = -282° /0=0,6, metanol/.
Przykład III. Do roztworu 4 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-fenyloacetylo-perhydroizoindolonu w 160 ml tetrahydrofuranu dodano 3,96 g 2,4-bis/4-metoksyfenylo/-2,4-ditio-1,3,2,4- ditiafoefatanu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Potraktowano 10 ml 20% wodnego roztworu amoniaku i 30 ml wody destylowanej, następnie ekstrahowano 2 razy 1S0 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne przemyto 2 razy 200 ml wody destylowanej, 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku wapniowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPs/. Pozootełość czyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,06-0,2 mm, przekrój 3 cm, wysokość 30 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu z octanem etylu /60/60 objętościowo i odbierajac frakcje po 2S ml. Frakcje 1-6 połączono i odparowano do sucha /2,7 kPa/. Wytworzone kryształy przemyto 20 ml tlenku izopropylowego, odsączono i wysuszono. Wytworzono 1,6 g /3aRS,7aRS/-7,7,-difenylo-2-/-fenylotioacetylo/-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 221°C.
Przykład IV. Do roztworu 20 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-fenyloacetylo-4-perhydroizoindolonu w 60 ml dichlorometanu dodano 10,46 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad odsączono, przemyto bezwodnym dichlorometanem, 10 ml bezwodnym eterem i suszono, Wytworzono 11,1 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-^“/1“etoksy-2-fenylo/etylideeo J-4-okso-7,7-difenyloperhydroizoindoliowego w postaci białego proszku stosowanego w stanie surowym w dalszych czynnościach. Do mieszanej i ochłodzonej do temperatury -20°C mieszaniny 3,76 g tetrafluoroboranu /3aRS, 7aRS/-2-[“/l-θtokβγ-2-feoylo/etylieeoo ^-4-okoo-7,7-edfeoyloperhydroizodoeoliowego w 30 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 8,8 ml 0,8 o roztworu dichlorometanu w amoniaku. Pozwolono podnieść się temperaturze do temperatury pokojowej i mieszano dalej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodnym 10% roztworeo węglanu potasowego. Wytrącony osad oddzielono przez filtrację, fazę organiczną przemyto 16 ml wody destylowanej, 16 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rekryetalizowano w 22 ml acetoodtrylu. Wytworzone kryształy odsączone i suszono. Wytworzono 1,3 g /3eRS,7aRS/-2-/-imioofeoetyie/-7,7,-eifeoyle-4-perhydroizeiodeieou o temperaturze topnienia 202°C.
164 909
Przykład V. Do zawiesiny 3 g tetrafluoroboranu 2-/T-etoksy-2-fenylo/-tyiideno7 -4-okso-7,7-difenyloperhydroizoindoliowego wytworzonego według sposobu w przykładzie IV w 5 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,43 ml metyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 3 godziny} rozcieńczono 40 ml dichlorometanu i potraktowano 15 ml wodnego roztworu 22 g węglanu potasowego. Wydzielony osad oddzielono przez filtrację a następnie warstwę organiczną przemyto 15 ml wody destylowanej, 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem obojętnego tlenku glinu/firmy Pechiney CBT1/ /przekrój 3 cm, wysokość 23,5 cm/, wymywając 750 ml mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu /10/90 objętościowo/, 250 ml octanu etylu i 500 ml mieszaniny octanu etylu i metanolu /95/5 objętościowo/ i zbierajęc frakcje 25 ml. Frakcje 41-65 zebrano i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 0,5 ml acetonitrylu} wytworzone kryształy odsączono, przemyto 0,5 ml acetonitrylu i suszono. Wytworzono 0,5 g /3aRS,7eRS/-2-/O. -metyioiminofenetylo/-7a7-difenylo-4-perhydroizolndolonu o temperaturze topnienia 110°C.
Przykład VI. Do zawiesiny 3 g tetrafluoroboranu 2-[“/l-etokey-2-fenylo/etylideno7-4-okso-7,7-difenyloperhydroizoindoliowego wytworzonego według sposobu w przykładzie IV w 5 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,3 ml etyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Wytworzony osad odsączono, przemyto 30 ml eteru etylowego i suszono. Rozpuszczono go w 40 ml dichlorometanu, roztwór przemyto 15 ml wodnego roztworu 44 g węglanu potasowego, 30 ml wody destylowanej i 15 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml izopropanolu, wytworzone kryształy odsaczono i wysuszono. Wytworzono 1,15 g 2-/--eyloiminofeneeyio/-7,7-difenyio-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 108°C.
Przykład VII. Do zawiesiny 3,5 g eeerafluoroborąnu ^aRS^aRS/^-^/Zl-etoksy-?-fenylo/-eylid-no7”4-okso-7,7-difenyltperhydroizoindoliowego w 30 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 5°C dodano w trakcie mieszania 0,6 ml propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano 30 ml 10% wodnym roztworem węglanu potasowego. Osad odfiltrowana, warstwę organiczną przemyto 15 ml wody destylowanej, 15 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rekrystalizowano w 5 ml ąceeonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 0,5 g /3aRS,7aRS/-2-/^· -propylolminofen-eylo/-7,7-dif-nylo-4-p-rhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 86°C.
Przykład VIII. Do zawiesiny 3,75 g t-erąfluoroborąnu /3aRS,7ąRS/-2-,£“/l-etoksy-2-fenyio/-tylid-no/-4-okso-7,7-dif-nyloperhydroizoindoliowego wytworzonego według sposobu w przykładzie IV w 30 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 5°C dodano w trakcie mieszania 0,77 ml 2-/N,N-dim-eyloemino/-eyloąminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano ją 30 ml 10% wodnym roztworem węglanu potasowego. Osad odfiltrowano, warstwę organiczną przemyto 15 ml wody destylowanej, 15 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/.
Pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono i wysuszono, Wytworzone 1,6 g /3ąRS,7ąRS/-2-^/2-N,N-dim-tyloąminoeeyloimino/fen-tylo7-7,7-difenylo-4-p-rhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 134°C.
Przykład IX. 0o zawiesiny 2,1 g teerąfiuoroboranu /3aRS,7aRS/-2-/~/1-etoksy-2-f-nylo/eeylideno7-4-okso-7,7-difenyloperhydroizoindoliowego w bezwodnym dichlorometanie dodano 0,63 g 6-acetyioaminoh-ksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C a następnie rozcieńczono 50 ml 201% wodnego roztworu węglanu potasowego i 50 ml chlorometanu, mieszano i przefilerowano. Warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod
164 909 zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej tlenkiem glinu CBT1 /przekrój 3 cm, wysokość 24 cm/ wymywając pod ciśnieniom 50 kPa i litrom octanu etylu a następnie mieszaninę 1,2-dichlorootaeu i etanolu /90/10 objętościowo/ i odbierając frakcje po 75 ml. Frakcjo 15-23 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,2 g /3aRS,7aRS/-2-[/'/6-acetamido-1~ hekeylo/-1-imieo-2-fenylootylo7-7,7 difoeylo-4-perhydroizoindolonu w postaci białej pionki. Widmo protonowa NMR /DMSO-d6/i
1,18 /m, 4H, -N-CH2-CH2 CH2, CHg^HAc/j 1,32 /m, 4H, -N-CH2™^^2“CH2^K2~^2“CH2~NκAo/J
1,8 /s, 3H, -COCH3/1 1,95-2,30 /m, 2H, -CHg- w 5/j 2,55- 2,95/m, 4H, -CHg- w 5 , e i/j 2,96 /m, 2H, -CH2-NHAc/i 3,05 /t, J=7, -N-CH2-/j 3,24 /m, 1H w 3a/j 3,34 /dd, J=11 i 6, 1H, 1H w 3/| 3,69 /AB, 2H, ArCH2/j 4 /m, 1H, H w 7a/i 4,12 /d, 0=11, 1H w 3/j 7-7,7 /m, 15H, eaomatyczne/i 7,8 /t, 3=5, 1H, - NHAc/.
Charakterystyczno pasma w cm* w widmie w podczerwieni:
3290, 3100, 3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.
Przykład X. Oo roztworu 20 g /3αRS,7aRS/-7,7-difoπylo-2«·/2-foπylotioaoatylo/-4-porhydroizoiedolonu w 150 ml acetonu dodano roztwór 20 g jodomotaeu w 200 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przoz 20 godzin w temperaturze 50°C. Wytworzony osad odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 23,7 g jodku /3aRS,7aRS/-2-[**/1-motylotio-2-fenylo/otylidano74OksO7,7difoπyloperhydroizolndoliowogo w postaci białego ciała stałego. Do roztworu 5 g jodku /3aRS,7aRS/ 2-[”/1motylotiO2-feπylo/etylldeπo7-4-okso7,7-dlfenyloperhydroizoindoliowogo w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze pokojowej roztworu 0,65 g izobutyloamiey w 5 ml tetrahydrofursnu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przoz 20 godzin. Wytworzony osad odsączono i wysuszono. Wytworzono 4,3 g jodowodorku /3aRS,7aRS/-7,97diienylo-2-//izobutyloiroino/fenylo7-4·^:larhydroizoiedolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 241°C.
Przykład XI. Do zawiesiny 2,1 g tetrafluoroboraeu /3aRS,7aRS/-2-[/1-otoksy-2-fenylo/ etylideno74-okso-7,7Oifonyloporhydroizolπdoliowego w 15 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 0,63 g 6-acetyloaminoheksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C później rozcieńczono 50 ml wodnego 20% roztworu węglanu potasowego i 50 ml dichlorometanu, mieszano a następnie przesączono. Warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanom magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej tlenkiem glinu CBT1 /przekrój 3 cm, wysokość 24 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa 1 litrem octanu otylu a później mieszaninę 1,2- dichloroetanu i etanolu /91/10/ i odbierając frakcjo po 75 ml. Frakcjo 15-23 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Wytworzono 1,2 g /3aRS,7αRS/2-[*'6-acotαmido-1hekeylo/ -1-lmlno-2-fanyloOtylo7-7,7-difenylO4-perhydrolzoindolonu białej pianki.
Widmo protonowa NMR /OMSO-dd/i
1,18 /m, 4H, =N-CH 2 -CH 2-CH2-CH2 -CH2-NHAc/i 1,32 /m, 4H, aN-CH^-CH 2-CH 2-CH 2~CU 2-CH 2-NHAc//
1,8 /s, 3H, -COCH3/1 1,95-2,30 /m, 2H, -CHg- w 5// 2,55-2,95 /n, 4H, -CH2- w 6 i w 1//
2,96 /m, 2H, -CH^-NHAc/i 3,05 /t, 3=7, -N-^H2-/| 3,24 /m, 1H, H w 3a// 3,34 /dd, Js- i 6,
1H, 1h w 3/i 3,69 /AS, 2H, ArCHg-/, 3/m, 1h, 1h w 3/i 7-7 /m, 15H, aromatyczne// /t, JaS,
1H, -NHAc/.
Charakterystyczna pasma w cm-1 w widmie w podczerwieni»
3290, 3100-3100, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550, 750, 700.
Przyk ład XII. Do roztworu 1,2 g chlorowodorku glicynianu motylu w 4^ ml bezwodnego dichlorometanu dodano 1,2 ml trietyloaminy, następnie 5 g totrafluoroboraeu /3aRS,7aRS/-2-[_/l·- atoksy-2-feπylo/atylideno/-4-okso-7,7-01fenylopβrhydrolzolπdoli.O‘· wego wytworzona wadług przykładu IV. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, przemyto 50 ml wody destylowanej /2 razy/, suszono nad siarczanom magnezowym i odparowano do sucho pod zmniejszonym ciśnieniom /2,/ kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelom obojętnego i4 i64 909 tlenku glinu firmy Pechiney CBP-i /przekrój 3 cm, wysokość 23,5 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /30/70 objętościowo/ zbierając frakcje po 60 ml. Frakcje 9-23 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 0,4 /3aRS, 7aRS/-2-/O ,mθtokβykarboπylometyiolminofenetylo/-7,7-difenyio-4-perhydrolzolndoionu o temperaturze topnienia i47°C.
Przykład XIII. Do zawiesiny 6,5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-^/i-etoksy-2-fenyio/θtyildeno7-4-ok-o-7,7-difenyiopβrbydroizolndoiiowβgo wytworzonego według przykładu XV w 25 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania i,3 ml benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńczono 30 ml dichlorometanu i potraktowano 30 ml wodnego roztworu 44 g węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, następnie warstwę organiczną przemyto 2 razy 30 ml wody destylowanej, 30 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu! wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 2,5 g /3aRS,7aRS/-2-/<^ -benzyiolmlnofenetyio/-7,7-difenyio-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia i65°C.
Przykład XIV. Do zawiesiny 3,74 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-[“/l-etoksyy -2-fαnyio/etyiideno7-4-ok-o-7,7-difenyio-perhydroizolndoliowego wytworzonego według przykładu IV w 40 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 5°C dodano w trakcie mieszania 0,9 ml fenetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszanie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano 30 ml i0% wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, następnie warstwę organiczną przemyto i5 ml wody destylowanej, 10 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rekrystalizowano w i00 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono i suszono. Wytworzono 2,05 g /3aRS,7aRS/-2-/^ -/fθnetyiolmlnofenθtyio/-7,7-dlfenyio-4-perhydrolzolndolonu o temperaturze topnienia i88°C.
Przykład XV. Do zawiesiny 5,25 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-[“/l-etoksyy -2-fenyio/etyiideno7-4-okso-7,7-difenyiopθrhydroizoindoiiowego wytworzonego według przykładu IV w 30 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 5°C dodano w trakcie mieszania i,i5 ml g-fenylopropyloaminy. Pozwolono następnie podnieść się temperaturze do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 20 ml i0% roztworem węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację następnie warstwę organiczną przemyto 25 ml wody destylowanej 25 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w i5 ml acetonitrylui kryształy wytworzone odsączono i suszono. Wytworzono i,9 g /3αRS,7eRS/-7,7-difenyio-2-['¢>C-/-3-yloyloplopyloimino/fonetylo7-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia i44°C.
Przykład XVI. Do zawiesiny 5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-^’/i-etoksy-2-fenylo/etylideno7-4-okso-7,7-dlfθnylopθrhydroizolndoilowego wytworzonego według przykładu IV w i0 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszenia i,7 ml aminodifenylometanu Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, następnie warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem obojętnego tlenku glinu firmy Pechiney CBTi /przekrój 3,4 cm, wysokość 28 cm/ wymywając i,2-dichloroetanem i zbierając frakcje po 60 ml. Frakcje 8-i0 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 2 ml acetonitrylu) wytworzone kryształy odsączono, przemyto 2 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 0,i7 g /3oRS,7aRS/-2-/O ^ifenylometyloiminofenetylo-/-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia i72°C.
Przykład XVII. Do zawiesiny 4,5 g tetrafluoroboranu /gaRS,7aRS/-2-[~/i-etoksy-2-fenylo/etyiideno7-4-ok-o-7,7-difenyloperhydroizoindoiiowego wytworzonego według przy164 909 kładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1 ml 2-fluorobenzyloaminy. Misszeninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztwo ru węglanu potasowego. Osad odaączono, następnie warstwą organiczną suszono nad aiarczanan magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 5 ml tlenku izopropylowego^ wytworzona kryszta ły odaączono, przemyto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 1,3 g /3aRS,7aRS/-2-/cC*·/ -2-f luorobanzylo/iminof anotylo/-7,7-difanylo-4-parhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 160°C.
Przykład XVIII. Oo zawiesiny 4,2 g tetrafluoroboranu /3aRS ,7aR3/-2-^/l-etoksy -2-fanylo/atylidano7-4-okso-7,7-difanyloparhydrolzoindoliowogo wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,95 ml 3-fluorobenzyloaminy. Mieszaniną reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu później potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwą organiczną suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do eucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, prze myto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 1,7 g /3aRS,7aRS/-2-^oC -/-3-fluorobanzylo/ iminofanetylo7-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia l56°C.
Przykład XIX. Oo zawiesiny 4,2 g tetrafluoroboranu /3eRS,7aRS/-2»^”/l-etokey-2-fenylo/etylideno/ -4-okso-7,7-difenyloparhydrolzoindoliowego wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,95 ml 4-fluorobenzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu 1 potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu i suszono. Wytworzono 2,7 g /3aRS,7aRS/-2-/“oC -/4-fluorobenzylo/iminofsnetylo7-7,7-difanylo-4-psrhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład XX. Do zawiesiny 5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7ARS/-2-/“/l-etoksy-2-fanylo/etylidsno7-4-okso-7,7-difonyloperhydroizoindoliowago wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1,2 ml 2-chlorobsnzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego·. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym 1 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 2,2 g /3aRS,7aRS/-2-/oC -/-2-chlorobenzylo/iminofsnetylo7-7,7-difanylo-4-parhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 192°C.
Przykład XXX. Do zawiesiny 5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-^”/l”etoksy-2-fanylo/atylideno7-4-okso-7,7-difanyloparhydroizoindoliowcgo wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1,2 ml 4-chlorobanzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrowania, a następnie warstwę organiczną auazono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/» Pozostałość krystalizowano w 20 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml acetonitrylu 1 wysuszono. Wytworzono 2,9 g /3aRS,7aRS/-2-^oC/-4-chlorobenzylo/iminofenotylo7-“7,7-difonylo-4-perhydroizolndolonu o temperaturze topnienia 198°C.
Przykład XXII. Do zawiesiny 4,1 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-^<,/l-etokey-2-fanylo/etylidano7-4“Okso-7,7-difenyloporhydroizoindoliowsgo wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1 ml 2-metokeybsnzylo16
164 909 aminy. Mieszaniną reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrowanie, a nastąpnie warstwą organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml acetonitrylu i 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,6 g /3aRS,7αRS/22-[ /22-metoksybenzylo/iminofenetylo727,72difenyie-4-perhydroizeindeienu o temperaturze topnienia 146°C.
Przykład XXIII. 0o zawiesiny 4,1 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-[”/l-etosy 8y222fenyio/etylideno7242ekso-7,72difenyioperhydreizeindeiiewege wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1 ml 3-metekaybenzy^aminy. Mieszaniną reakcyjny pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrowanie, a nastąpnie warstwą organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość krystalizowano w 15 ml acetonitryluj wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml acete-itrylu i wysuszono. Wytworzono 2,7 g /3aRS,7aRS/222^^0/-3-meteksybe-zyie/iml-efe-etylo/27,72dife-yie24-perhydreizoindolonu o temperaturze topnienia 127°C.
Przykład XXIV. 0o mieszaniny 4,5 g tetrafluereboranu /3aRS ,7aRS//222[/l-etoka 8y2^2fenyle/etyiiden^242ekae27,72dife-yl(^^θr^'^<dre^^oindoliewege wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1,1 ml 42metekaybenzyiesminy· Mieszaniną reakcyjny pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 20 ml nasyconego roztworu wodnego wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrowanie, a nastąpnie warstwą organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml acete-itrylu, kryształy wytworzone przemyto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 2,7 g /3aRS,7aRS/-2^^Ta2/242mθteksybenzyle/imi-ofenetylo727(72difenyie242perhydreizeindolenu o temperaturze topnienia 1580^
Przykład XXV. 0o zawiesiny 5 g tetraflueroborα-u /3aRS,7aRS/222[“/l2etoksy222fenyle/etylide-o7-42okse27,7-dife-yieperhydreizeindeliewego wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1,4 g 4-dimetyieaminebenzyieaminy. Mieszaniną reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a nastąpnie potraktowano 20 ml nasyconego roztworu wodnego wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtracją, a nastąpnie warstwą organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do suche pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitryluj wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 3,5 g /3sRS,7aRS/22-[?α /-42dimetylosminebe-zyloimino/fenetylo727,7-dlfenyle24-perhydrolzoindoienu o temperaturze topnienia 186°^
Przykład XXVI. 0o zawiesiny 5 g tetrafluoroborani /3aRS,7sRS/222[“l-etekay222fe-yle/etyiide-e7242okae27,72dlfe-yieperhydreizoi-doliewege wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 1,4 ml l2aml-omθtylenaftalenu. Mieszaniną reakcyjny pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a nastąpnie potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węgis-i potasowego. Osad oddzielono przez filtracją, a nastąpnie warstwą organiczny suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmnie-azenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 3,2 g /3aRS,7^^6/-2-/2/l2nαftylemetylo/iml-efe-etylo727,72dlfenyloperhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 192°C.
Przyk ład XXVII. 0o zawiesiny 5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7sRS/222[‘/l2etoksy-2-fenyle/etylideno]-42okso-7,7-difenyieperhydrolzolndollowego wytworzonego według przykładu IV dodano w trakcie mieszanie 1 ml 22eminometylotlofe-u. Mieszaniną reakcyjny pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a nastąpnie potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtracją, a
164 909 następnie warstwę organiczną suszono nad siarczanom magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitrylut wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml ąc-tonitrylu i wysuszono. Wytworzono 2,5 g /3aRS, 7ąRS/-7,7-difenylo-2-['<α -/2-ti-nylom-tylt/iminofenetylo7-4-perhydroizolndolonu w temperaturze topnienia 114°C.
Przykład XXVIII. Do zawiesiny 5 g tetrafluoroboranu /3aRS,7aRS/-2-[“ /1-atoksy-2-f-nyio/-tylidąnu7-4-okso-7,7-dif-nylop-rhydroizoindoliowego wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,85 furfuryloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 100 ml eteru naftowego] wytworzone kryształy odsączono i wysuszono. Kryształy rekrystalizowano w 10 ml ąc-tonitrylu, wytworzone kryształy przemyto 10 ml ac-tonitrylu i wysuszono. Wytworzono 1,7 g /3aRS,7aRS/-2-[a /-2-furylometyio/iminof-n-tylo7”7,7-dlf-nylo-4-perhydrolzoindolonu o t empθe-tu-za trpieitnin ensac.
Przykład XXIX. Do zawiesiny 4,5 g t-trafluorobnrant /SaRS^eRS/^-^/l-stokay-2-f-nylo/etylideno7-4-okso-7,7-difenyini-rhydroizoindniinwego wytworzonego według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mi-sząnią 0,9 ml 2-aminometyloiirydyny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin) potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczną suszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 3 ml aceennitrylu i 5 ml tlenku izopropylowego; wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS,7αRS/l7,7-dif-nyinl2-[“Ό l/2lpirydylnm-tyln/imlnnf-neeyln7l4-p-rhydrniznindninnu o temperaturze topnienia 160°C.
Przykład XXX. Do mieszaniny 4,5 g t-trafluorobnrent /3aRSt7αRS/-2l[”/l-etok8yy l2lfθnyio/θtylidenn7l4-oksnl7,7ldif-nylnp-rhydroizoindnliowegn wytwnrznn-gn według przykładu IV w 10 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,9 ml 3ląminnm-tyloiirydyny· Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczna suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśni-ni-m /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 3 ml acetonitrylu i 5 ml tlenku izopropylowego wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml aceennierylu i wysuszono. Wytworzono 1,7 g /3ąRS,7ąRS/-7,7ld-f-nyio-2-[^C -/3-pirydylnm-tyln/imiπof-netyln7l4lp-rhydrnizoindnlnnt o temperaturze topnienia 102^.
Przykład XXXI. Do zawiesiny 4,5 g t-trafluoroborαnu /3aRS,7aRS/-[“/l--toksyl2-f-nyin/-tylidenn7-4lOksol7,7ldif-nyloierhydroizoindoiiowegn wytworzonego według przykładu IV w 20 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 0,9ml 4-aminom-eylopirydyny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej przez 20 godzin] potraktowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwę organiczna suszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml αc-ennitrylu i 5 ml tlenku izopropylowego] wytworzone kryształy odsączono, przemyto 5 ml ac-tnl nitrylu i wysuszono. Rekrystalizowano je w 5 ml ac-eonitrylu, Wytworzone kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 2,3 g /3αRS,7αRS/l7,7ldif-nylo-2l[“/O //4plry<dylomθtylo/i®ino-at)otyln7l4lp-rhydrnizoindnlonu o teinperaturze topnienia 150°0.
Przykład XXXII. Do zawiesiny 3,75 g tetrafluoroboranu /3sRSt7aRS/-2l[“/l--eoksγl2lf-nyio/etylid-nn7-‘4loksnl7,7-dif-nylnperhydroizoindoliowego wytworzonego według przykładu IV w 40 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 5°C dodano w trakcie mieszania 0,53 ml N,N-dimetylohydrazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tenp-l raturze 5°C, a następnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej] potraktowano 30 ml nasyconego wodnego roztworu węglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtrację, a następnie warstwą
164 909 organiczną przemyto 30 ml wody destylowanej , suszono siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem obojętnego tlenku glinu firmy Pechiney CBT1 /przekrój 3 cm, wysokość 30 ml/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /δ0/60 objętościowo/ i zbierając frakcje po 60 ml. Frakcję 2 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w 10 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono. Ług po rekrystalizacji odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, pozostałość krystalizowano w 6 ml tlenku izopropylowego, kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 0,22 g /3aRS,7aRS/- 2-[~/l-N,N-edmetyiohyerazooo-2-feoylo/etylo7-7,7-edfenyio-4-perhyeroizedoeolonu o temperaturze topnienia 1420C.
Przykład XXXIII. Do roztworu 1,08 g kwasu 2-fluorofeoyleoctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury S°C dodano 1,14 g N,N*-karbonyloeiimdeazolu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze 6°C a następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3aRS, 7aRS/-7,7-edfenyloperhyerodzodoeoloou i 1,98 ml trdetyloamdoy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny w temperaturze 20°C, następnie dwa razy przemyto 1β0 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, Wytworzony osad krystalizowano w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i SO ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 1,δ3 g /3aRS,7aRS/-7,7-edfeoylo-2-[72-fluorofenylo/acetyle7-4”Perhyerodzodndolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 186°C.
Przykład XXXIV. Do roztworu 1,08 g kwasu 2-/4-fiuorofenylo/octowθgo w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury e°C dodano 1,13 g N,N’-karbooyioelimieazolu. Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 6°C a następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku 7,7-edfeoyio-4-pθrhydroizoiodoloou i 0,98 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze ó°C a następnie 16 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy β0 ml wody destylowanej, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w 5 ml acetoni^y^. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS,7aRS/ -2-/“/4-fluorofeoylo/acetylo7-7,7-difenylo-4-perhydroizoioeolonu o temperaturze topnienia 210°C.
Przykład XXXV. Do roztworu 1,2 g kwasu 2-/2,6-edfluorofenylo/octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 1,13 g N,N*-kerbooyloeidmddazolu. Całość mieszano przez 4δ minut w temperaturze 6°C a następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difθnylo-4-pθrhyeredzododoionu i 0,98 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, następnie przemyto 2 razy δ0 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml octanu etylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 2,1 g /3aRS,7aRS/-2-[_/2,6-difluorofenylo/-7,7-eifenylo-4-perhyeroizoiodolonu o temperaturze topnienia 218°C.
Przykład XXXVI. Do roztworu 1,19 g kwasu 2-chlorofenyloectowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 1,13 g N,N*-karbonyloeiimidazolu. Mieszano przez 1δ minut w temperaturze 6°C a następnie dodano roztwór 2,88 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-edfenylo-4-perhydroizoiodolenu i 1,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,6 godziny w temperaturze 20°C, następnie przemyto 2 razy 1δ0 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzony osad krystalizowano w mieszaninie 2δ ml acetonitrylu i 26 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,9 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-[“/2-chlorefenylo/acetylo7-'4-perhydroizodneolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 206°C.
Przykład XXXVII. Do roztworu 1,19 g kwasu 3-chlorofeoyleoctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury δ°0 dodano 1,13 g N,N’-karbonyloeidmddazoiu. Mieszano 16 minut w temperaturze e°C a następnie dodano roztwór 2,28 g chlorowodorku i64 909 i9 /aaRS^aRS/^^-difenyloperhydroizoindolonu i i,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaniny reakcyjną mieszano w temperaturze 2O°C przez i6 godzin, następnie przemyto 2 razy i50 ml wody destylowanej, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cienieniem /2,7 kPa/* Wytworzoną piankę krystalizowano w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i i00 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 2,2 g /gαRS,7αRS/-7,7-dlfenyio-2-[“/3-chiorofenylo/-acetyio7-4-perhydrolzoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia i79°C.
Przykład XXXVIII. Oo roztworu i,39 g kwasu 2-/4-chlorofenylo/octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,3 g N,N'-karbonylodiieidazolu. Mieszano przez i godziny w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 2,62 g chlorowodorku /gaRS,7eRS/-7,7-dlfenylo-4-perhydroizolndoionu i i,i2 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C i przez i6 godzin w temperaturze 20°C| przemyto 3 razy 50 ml wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucho pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml acetonitrylu i i0 ml tlenku izopropylowego. Wytworzone kryształy odsączono i wysuszono. Pozostałość rekrystalizowano w 40 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto i0 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 2,4 g /3eRS,7aRS/-2-[74-chiorofenyio/acetylo7-7,7-difenyio-4-perhydrolzoindoionu o temperaturze topnienia 2ig°C.
Przykład XXXIX. Do roztworu i,43 g kwasu 2-/2,6-dlchiorofanyio/octowego w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,i3 g N,N‘-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C e następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3eRS,7aRS/-7,7-dlfenyio-4-perhydroizolndoionu i 0,98 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 20 godzin, następnie przemyto 3 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPe/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój i,8 cm, wysokość 23,5 cm/ wymywając dichlorometanem i zbierając frakcje po i5 ml. Frakcje i 4 2 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kpa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml acetonitrylu i 4 ml tlenku izopropylowego. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto i0 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 0,62 g /gaRS^aRS/^-^/S^-dichlorofenyio/-ecetyio7-7,7-difenyio-4-perhydroizolndoionu o tempereturze topnienia 20i°C.
Przykład XL. Do roztworu i,5 g kwasu 2-/2-bromofenylo/octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,i3 g Nt^-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 45 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3aRS, yaRS/^^-riifenylo-ś-perbydroizoindolonu i 0,98 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 74 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto i0 ml tlenku izopropylowego i wysuszono . Wytworzono 2,04 g /3eRS,7aRS/-2^^~/2-bromofenyio/acetylo7-7,7-difanyio-4-parhydrolzoindolonu o temperaturze topnienia 2i7°C.
Przykład XLI. Do roztworu i,06 g kwasu 2-hydrok-yfanylooctowago w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,i4 g N,N'-karbonylodilmidazolu. Mieszano przez 30 minut a następnie dodano roztwór 2,23 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7dlfenylo-4-perhydroizoindolonu i i,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez i6 godzin, następnie przemyto dwa razy i00 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPe/o Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063, przekrój 4 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa bara azotu mieszaniną cykloheksenu i octanu etylu /70/30 objętościowo/ i zbierając frakcje po i25 ml. Frakcje 4-ii połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie i5 ml acetonitrylu i 30 ml
164 909 tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 0,8 g /3eRS,7aRS/-7,7-diflnylc-2-[-/2-hydrokeyflnylc/acetylo7-4-perhydrclzolndolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 232°C.
Przyk ład XLII. Do roztworu 1,05 g kwasu 2-/2-mltylofenylo/octcwego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g N,N*-karbonylodiimidazolu. Mieszano 40 minut w temperaturze 5°C następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3aRS, 7αRS/-7,7-difenylc-4-plrhydrcluolndolonu i 0,98 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie przemyto 2 razy 50 ml wody destylowanej wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 2 cm, wysokość 16 cm/ wymywając octanem etylu i zbierając frakcje po 45 ml. Frakcja-2-4 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w mieszaninie 8 ml acetonitrylu i 7,5 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,25 g /3aRS,7aRS/-2-[-/2-mltylcfenylc/acetylc]-7,7-difenylc -4-plrhydroizolndclonu o temperaturze topnienia 196°C.
Przyk ład XLIII. Do routworu 1,05 g kwasu 2-/3-metylcfenylc/cctcwlgo w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 2,3 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-dlflnylc-4-plrhydrcluclndclcnu i 0,98 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, przemyto 2 razy 50 ml wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano przez rozpuszczenie w 10 ml wrzącego octanu etylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,37 g /3aRS,7αRS/-2-[“/3·mltylofenylo/acltylo7-7,7-dlfenylc-4-perhydrolzolndolonu o temperaturze topnienie 184°C.
Przykład XLIV. Do roztworu 1,42 g kwasu 2-/2-trifluoromltylcfenylc/cctcwego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g N,N’-karbonylodiimidazclu. Mieszano przez 1 godziną 45 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano 2,3 g chlorowodorku /3aRS,7eRS/-7,7-dlflnylc-4-perhydroizclndolonu i 0,98 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin, następnie przemyto trzy razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,68 g /3aRS ,7aRS/-7,7-difenylo-2-[-/2-trlfluosfenylc/ecetylo7-4-perhydroiuolndclowlgo o temperaturze topnienia 207°C.
Przykład XLVI. Do roztworu 0,6 g kwasu 2-/tlrt-butoksykαrbcnylcemlnoθtylo/flny^octowego w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,37 g N,N'-kerbcnylodilmldazolu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 0,75 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-dlfenylo-4-plrhydrolzolndolonu i 0,6 ml trletyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie przemyto 2 razy 100 ml wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,05 g /3aRS,7αRS/-2-[“/2-/tβΓt-butckβykarbonyloaminomθtylo/flnyloacltylc7-7,7-difenylo-4-pθrhydroIzoindolonu w postaci białej pianki.
g /3eRS,7aRS/-2-[’2-/Tlrt-butokeykarbcnyloamlnomltylo/flnyloacltyl^7-7,7-dlfenylo-4perhydroluolndolonu traktowano 10 ml roztworu 5,7n kwasu solnego w suchym dioksanie w temperaturze 20°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość zdrapując zagęszczono z tlenkiem lzopropylenowym i strącono ponownie przez ochłodzenie wrzącego roztworu wytworzonego z 20 ml acetonitrylu. Osad odsączono, przemyto tlenkiem lzcprcpylencwym i wysuszono. Osad rozpuszczono w wodzie, roztwór przesączono, zanalizowano do pH 10 dodając 0,1n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono
164 909 i potraktowano 1 ml 3n roztworu kwasu solnego w dioksanie. Osad odsączono, przemyto tlenkiem izopΓepyie-ewym i wysuszono. Wytworzono 0,5 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/222^/22ami-ometylofenyle/acetylo727,72difθnylo-4-pθrhydrolzoindeleni w postaci ciała stałego o barwie białokremowej.
Widmo protonowe NMR:
W temperaturze pokojowej obserwuje sią mieszaniną dwóch rotamerów:
2-2,35 /MT, 2H, -CHg- w 5 lub 6/j 2,65-3,15 /Mt, 4H, -ch,,-, w 1 i -CH2- w 6 lub 5/j 3,20-4,5 /Mt, -CH,- w 3, -CH- w 3a, -CH- w 7, -n-co-CH,- i -ch,/; 7,05-7,7 /mt, 14H, aromatyczne/. Charakterystyczne pasma w cm“1 w widmach w podczerwieni /KBr/j 3600-3250, 3100-3000, 3000-2800, 2750-2250, 1715, 1620, 1600, 1580, 1495, 1475, 1440, 755, 703.
Kwas 2-/tert-bitekaykβrbenyloaminometylo/ fenylooctowy wytworzono według metody opisanej w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 74 24 975.
Przykład XLVII. 0o roztworu 1,16 g kwasu 22meteksyfenylooctewego w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g N,N*-ksrbo-ylediimidazoli. Mieszano 15 minut w temperaturze 5°C a nastąpnie dodano 2,28 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7difenylo242perhydreizeindoleni i 1,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, nastąpnie przemyto 2 razy 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzoną pianką krystalizowano w miesza-i-ie 30 ml aceto-itryli i 30 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 25 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS,7αRS/-22[722|netekayfenylo/scetylo7-7,7-dife-ylo24-perhydreindeie-i w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Przykład XLVIII. 0o roztworu 5 g /3aRS,7aRS/27,7-dife-yio-[’/22metoksyfenylo/ acetylo7-42perhydreizeindolo-u w 10 ml dichlorometanu dodano 2,35 g tetrafluoroberani trietyleekse-iewego. Mieszaniną reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej i potraktowano 100 ml eteru, wytworzony osad odsączono, przemyto 100 ml eteru i wysuszono. Wytworzono 5,75 g tetrafiuerebora-u /3aRS,7aRS/-2-[-/l2etoksy22-/22meteksyfenyie/etyllde-e724-ekso27,72difenyloperhydreizoi-doliowego w postaci proszku o barwie żółtej stosowanego dalej w stanie surowym.
0o zawiesiny 5,7 g tetrsflioroborα-u /3aRS,7aRS/22-[-/l-etokay-22/22metekayfenylo/etylide-o724-ekae-7,72dife-yloperhydroizeindeliowego w 15 ml bezwodnego dichlorometanu ochłodzonej do temperatury 2loOc dodano w trakcie mieszania 1,3 ml etanolowego 5,4n roztworu amoniaku. Pozwolono nastąpnie podnieść sią temperaturze do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 20 godzin. Mieszaniną reakcyjną rozcieńczono 20 ml dichlorometanu i potraktowano 20 ml 10% wodnego roztworu wąglanu potasowego. Osad oddzielono przez filtracją, nastąpnie warstwą organiczną przemyto 25 ml wody destylowanej, 25 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 1 g /3aRS,7aRS/22-[“l2ami-o-2-/22metekayfenylo/etylo7-7,7-difenylo24-perhydreizeindoloni o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
Przykład XLIX. 0o roztworu 1 g kwasu 2-ιneteksyfenylooctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1 g N,N*2karbo-ylodiimidazolu. Mieszano 40 minut w temperaturze 5°C a nastąpnie dodano 2 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydreizoindolo-u i 1,7 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C. nastąpnie przemyto 2 razy 50 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejazo-ym ciś-ionlea /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 1,8 cm, wysokość 13 cm /wymywając octanem etylu i zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 3-5 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml aceto-itryii i 10 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 25 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,7 g /-/-/3eR,7eR/-7,7-d|fe-ylo-22[“/2-mθtoksyfenylo/ecetyio7-4-peΓhydroi20indo22
164 909 lonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 200°C.
[“oC_720- -274° /c«0,49, kwas octowy/.
Przykład L. Do roztworu 7,7 g /3αRS,7aRS/-7,7-edfenylo-2-[_/2-πetoksyfenylo/ acetylo7“4-perhyerolzolneoloou w 13 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 4 g tetrafluoroboranu trdetylookeondowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w trakcie mieszania przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono mieszaninę do temperatury -16°C, dodano 2,6 ml 6,4o etanolowego roztworu amoniaku. Pozwolono powrócić mdeszaodode do temperatury pokojowej i kontynuowanie mieszania przez δ,β godziny. Mieszaniny reakcyjny potraktowano 20 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasowego, wytworzony osad odsączono, przemyto 10 ml dichlorometanu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 6 ml acetonitrylu, 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Następnie oczyszczono je chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem obojętnego tlenku glinu firny Pechiney CBT1 /przekrój 4,6 cm, wysokość 28 cm/ wymywając 200 ml mieszaniny 1,2-edchloroetanu i metanolu /98/2 objętościowo/, następnie mieszaniny 1,2-dichioΓoetanu i metanolu /90/10 objętościowo/ zblerając frakcje po 26 ml. Frakcje 8-31 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 10 ml acetonitrylu, wytworzone kryształy oesyczono i wysuszono. Wytworzono 1,6 g /3aR,7aR/-2-[’l-imino-2-/2-mθtoksyfenyio/etyio/· 7,7-edfeoylo-4-perhydrodzolneolonu o temperaturze topnienia 190°Cj
- =64° /c-1, metanol/.
Przykład LI. Do roztworu 1,16 g kwasu 2-metoksyfeoyiooctowego w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do 6°C dodano 1,13 g N,N'-karbonyiodddmidazolu. Mieszano przez 1β minut w temperaturze 6°C a następnie dodano roztwór 2,28 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-edfenyio-4-perbydredzedodeleou i 1,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjny mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie przemyto 2 razy 160 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzony piankę krystalizowano w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 80 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylenu i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS,7aRS/-7,7-eifeoyio-2-^/2-metoksyfenylo/acetyle7-4-perhyeroizodndoionu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 168°C.
Przykład LII. Do roztworu 0,63 g kwasu 2-/2,6-ddmetoksyfeoylo/octowego w 20 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 0,δ2 g N,N,-karbonylodiimddazolu. Mieszano przez 36 minut następnie dodano roztwór 1,0β g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-edfenylo-4-perhyerodzoineoionu i 0,44 ml trietyloaminy w 26 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjny mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, następnie przemyto 2 razy 60 ml wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 16 ml acetonitrylu i 1δ ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 0,89 g /3αRS,7aRS/-2-[-/2,6-ddmetoksyfenylo/acetylo7-7,7-ddfenylo-4-perhydrolzdo indolonu o temperaturze topnienia 224°C.
Kwas 2-/2,6-ednθtoksyfenylo/octowy można wytworzyć w następujący sposób.
Mieszaninę 2,88 g N-[“2-/2,6-eimetoksyfenylo/trdoacetylo7morfoldny i 40 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego ogrzewano w temperaturze refluksowania. Po powrocie do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjny ekstrahowano 100 ml octanu etylu, warstwę organiczny zakwaszono 26 ml 4o kwasu solnego. Warstwę organiczny ekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 3 razy 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rekrystalizowano w mieszaninie 20 ml cykloheksanu i 10 ml octanu etylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 2 razy 16 ml tlenku izopropylenu i wysuszono. Wytworzono 0,63 g 2-/2,ó-dimetoksyfenylo/octowego o temperaturze topnienia 166°C.
N-2-[’2-/2,6-mθtokβyfenyle/tioacetyl^7morfeldnę można wytworzyć w następujący sposób.
i64 909
Mieszaninę 39,5 g 2,6-dlmatoksyacetofenonu, i9 ml morfoliny i 7 g siarki ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze refluksowania przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcykną wylano na lód. Mieszaninę ekstrahowano i00 ml octanu etylowego; roztwór organiczny przemyto 3 razy i00 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4,3 cm, wysokość 48 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /90/i0 objętościowo/ zbierajęc frakcje po i00 ml. Frakcje 6i-72 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,88 g N-[*‘/2-6-dimetoksy-2-fenyio/tioacatyio7 -morfollny stosowanej dalej w stanie surowym.
Przykład LIII. Do roztworu i,34 g kwasu 2,5-dimetok-yfenyiooctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,i4 g N^-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C następnie dodano 2,28 g chlorowodorku /3αRS,7eRS/-7,7-difenyio-4-parhydrolzolndoionu i i,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez i6 godzin, następnie przemyto 2 razy 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzoną piankę krystalizowano w mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 80 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 25 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono i,5 g /geRS,7αRS/-7,7-dlfenyio-2-[”/2.5-dlmatoksyfanyio/αcatyi^-4-perbydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienie 209°C.
Przykład LIV. Do roztworu 0,87 g kwasu 2-netyiotiofenylooctowago w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,77 g N^-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez i5 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór i,56 g chlorowodorku /3eRS,7eRS/-7,7-difenyio-4-parhydrolzoindoionu i i,34 ml trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną nla-zano w temperaturze 20°C przez 3,5 godziny następnie 3 razy przemyto i00 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,04-0,063 mm, przekrój 5 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /60/40 objętościowo/ i zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje i-i4 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzony osad skrystalizowano w 5 ml acetonitrylu, kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylenowym i wysuszono. Wytworzone i,29 g /3aRS,7aR5/-2-[’/2-netyiotlofanyio/ecetyio7-4-parhydroizoindolonu w postaci kryształów o barwie jasno żółtej i temperaturze topnienia i88°C. Kwas 2-matylotlofanylooctowy wytworzono według G.Kompa i St. Weckmann /J.Prak, Chem. /“2J, i38, i23 /i933//.
Przykład LV. Do roztworu 2,5i g kwasu /2-tert-butok-ykerbonyioαminofenylo/ octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,62 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszano 45 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 3,27g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 2,8 ml trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez i6 godzin, następnie przemyto 3 razy i00 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylowego /60/40 objętościowo/ i zbierając frakcje po i25 ml. Frakcje 22-34 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono i,5 g /3αRS,7αRS/-2-2”/2-εart-butoksykarbonyioaminofenyio/ecetylo7-7,7-difenylo-4-parhydroizolndoionu w postaci żółtej pianki.
i,5 g /3αRS,7eRS/-2-2’/2-tert-butoksykαrbonyioαminofanyio/acatylo7,7,7-dlfanylo-4-parhydroizoindolonu traktowano i5 ml roztworu 5,7n kwasu solnego w suchym dioksanie w temperaturze 2O°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość oczyszczono przez rozpuszczenie w 20 ml acetonitrylu i strąceniu 30 ml tlenku izopropylowego. Osad odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wy24
164 909 sus zono. Wytworzono 1,1 g chlorowodorku /aaRS^aRS/^-^^-aminofenylo/acatylo^-T^-difonylo-4-porhydroizoindoloeu w postaci ciała stałego o barwie lekko różowej.
Widmo protonowe NMR
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamarówi
2,1 i 2,27 /2Mt, odpowiednio każdy 1H, -CH,- w 5 lub 6/i 2,65-3,35 /Mt, 4H, -CH, w 5 lub 6 i -CH,,- w 1/j 3,4-3,75 /Mt, lH od -CH,- w 3 i -CH- w 3a/| 3,55 1 3,84 /2S, N-C0-CH2-/|
3,9-4,2 /Mt, -CH- w 7a/i 4,15-4,4 /Mt, 1H od -CH,- w 3/i 7-7,7 /Mt, 14H, aromatyzowana/. Charakterystyczno pasma w cm“l w widmie w podczerwieni:
3430, 3085, 3025, 3000-1900, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455,
755, 703.
Kwas /2-tert-butoksykarbonyloaminofenylo/octowy można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 18,1 g kwasu /a-nitrofonylo/octowago w 120 ml 1e roztworu zasady sodowej uwo9 o dorniano w autoklawie pod ciśnieniem 5.10^ kPa w temperaturze 20,C przez 2,5 godziny w obecności 1,5 g palladu o stężaniu 3% ea czarni węglowej. Wytworzony w ten sposób roztwór soli sodowej kwasu /Z-amieofonylo/octowogo ochłodzono do temperatury 5°C o następnie potraktowano roztworem 26,16 g diwęglaeu ditert-butylu w 100 ml tetrahydrofuranu o następnie 80 ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 80 godzie, zatężono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/, rozcieńczono 200 ml wody i 3 razy przemyto 200 ml eteru izopropylowego. Warstwę organiczną zakwaszono do pH=3 dodając 4n kwas solny i ekstrahowano 2 razy 200 ml octanu etylu. Warszwy organiczno połączono i przemyto 2 razy 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Wytworzono 25 g /2tort-butoksykarboeyloaminofonylo/ootowego w postaci ciała stałego o barwie biało-kromowej.
Przykład LVI. Do roztworu 1,85 g kwasu /N-tort-butoksykarbonylo-N-motylo-2oamlnofenylo- octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5,0 dodano 1,13 g N,N*-karboeylodiimidazolu. Mieszano przez 30 minut następnie dodano roztwór 2,29 g chlorowodorku /OaRS^aRS/^^-difonylo^-porhydroizoiedolonu i 1,9 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, eastępeia 2 razy przemyto 200 ml wody, wysuszono ead siarczanom magnezowym przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumeio wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniom 70 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /30/70 objętościowo/ zbierając frakcjo po 125 ml. Frakcje 22-34 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Wytworzono 2,8 g /3aRS,7aRS/-2-[“/N-tort-butoksykαrbonylo-N-matylo-2-αmlnofenylo/-aoetylo7-4-7,7-difenyloparhydrolzolndoloeu w postaci białej pianki.
2,8 g /3aRS,7aRS/-2-[”/N-tert-butoksykarboeylo-N-metylo-2-amieofanylo/acetylo7-7,7-difenylo-4-parhydroizoiedolonu traktowano 30 ml 5,7n roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie w temperaturze 20°C przoz 4 godziny. Dodano 100 ml tlenku izopropylowego, osad odsączono, przemyto tlonkiom izopropylowym i wysuszono, wytworzono 2,1 g chlorowodorku /3eRS,7aRS/-2-[~/2-metyloθmiπofeeylo/aootylo7-7,7difenylo-4-parhydrolzoiedolonu w postaci białego ciała stałego. Widmo protonowa NMRi
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerówt 2,1-2,27 /2Mt, odpowiednio każdy 1H, -CH, w 5 lub 6/1 2,65-3,35 /Mt, -CH, w 6 lub 5 i -CH,- w 1/i 2,82-2,87 /2s, -NCHg/i 3,4-3,75 /Mt, 1H od CH, w 3 i -CH- w 3a/i 3,55-3,85 /2s , -COOcH,-/, 9s9-9,2 /Mt, -CH- w 7a/i 4,15-4,45 -Mt, 1H od -CH,- w 6 lub 5/i 7-7,7 /Mt, IH,, armaetc^o-/. Charakterystyczno pasma w cm1 w widmie podczerwieni»
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2,00, 1712, -640--6l0, 1595, 1495, -47S-l4-0, 1445, 755, 70H.
Kwas /NotertobutrkoykerboeylooNometylooHoamlerfanylr/octrwy możea wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 3,5 g /N-tartobutrksykαabrnyloo--metylooHoamleofeeylo/octaeu metylu w 50 ml ataeolu traktowano 15 ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego w 80°C przaz 4 godziny. Miasza164 909 ninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml wody, zakwaszono do pH«1 dodając 4n kwasu solnego i wyekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,85 g kwasu /Nlt-re-butnk-ykarbonyln-N-π-tylol2lαmlmnf-nylo/octnwego w postaci białego ciała seałegn· /N-t-rtlbutoksykarbonylo-N-metyin-2laminnf-nyln/octan metylu można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 5 g kwasu /2ltertlbtenksykarbnnyloαminofenyio/nctnwegn w 50 ml suchego dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 1,2 wodorku sodowego /80 % dyspersja w oleju/ w 20 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury 20°C. Dodano 2,51 ml Jodku metylu i mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin. Rnzci-ńcznnn 200 ml wody i ekstrahowano 2 razy 200 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśni-ni-m /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 48 cm/ wymywając pod ciśnl-ni-m 70 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu 1 octanu etylowego /90/10 objętościowo/ i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 9-17 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 3,5 g /N-terelbutnksykαrbonyinlNlm-tylnl2ląminnlfenylo/octanu metylu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykład LVII. Do roztworu 1,4 g kwasu /Nle-rtlbttnk8ykαrbonylolNl-tyinl2ląminnfenylo/ncenw-go w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do t-mi-raeury 5°C dodano 0,81 g N,N,lkarbonylndiimidazolt· Mieszano 30 minut w temperaturze 5°C następnie dodano roztwór 1,63 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/l7,7-difenylnp-rhydroiznindnlonu i 1,4 ml tri-tylnamly ny w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie przemyto 2 razy 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 35 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /60/40 objętościowo/ i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 19-29 połączono i odparowano -do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/.
Wytworzono 1,9 g /3αRS,7eRS/l2l[“/Nltertlbutoksykarbnnyin-Nletylnl2laminofenylo/αcetyln/l -7,7-dif:-nylnl4lp-rhydroizoindolonu w postaci białej pianki.
1,8 g /3aRS,7aRS/l2-[/N-t-rt-butnksykαrbonylOlNletylnl2lαminofθnyln/oc-tyio7-7,7ldifenylol4lp-rhydrniznindninnt traktowano 18 ml 5,7n roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie przez 4 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, osad zmieszano z 100 ml tlenku izopropylowego, odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym, wysuszono. Wytworzono 1,54 g chlorowodorku /3αRS,7aRS/l2l[72letyloαni nof-nylo/ac-tylo7-7,7-difenylo-4-p-rhydrolznndnlnnt, który zmieszano z mieszaninę 4^ ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego i 30 ml octanu etylowego. Osad odsączono, przemyto 2 razy 10 ml wody t 3 i^^^y 10 mt octanu etylowego- Wetwornnno 0,85 g /3aRS,7aRS/-2-^“/2-etyloaminofenylo/acetyln7l7,7ldif-nylo-4-ierhydrniznndnlont w postaci białego ciała stałego.
Widmo protonowe NMR:
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotam-rówo
1,16 /T, 3H, -CH3 od grupy etyloamlnowsj/j 2,05 1 2,23 /2Mt, odpowiednio każdy 1H, -CHgw 5 lub 6/] 2,6-3,6 /Mt, -CHg- w 6 lub 6, -CHg- w 1, -^Hg- etyl, -NCOCHj-, 1H od -CHg- w 3 i -CH- w 3a/j 3,9-4,2 /Mt, -CH- w 7a/ł 4,10-4,45 /Mt, 1H od w 3/j 6,3-7,7 /Mt, 14H, aromatyczne/.
Pasma charakterystyczne w cm-1 w widmie podczerwieni:
3600-3300, 3465, 3105-3000, 3000-2870, 1715, 1625, 1595, 1525, 1495, 1475, 1445, 1410,
755, 705.
Kwas /Nlt-rtlbttok9ykeΓbonylo-N-etyinl2laminnfenylo/octnwy można wytworzyć następująco.
Roztwór 4,7 g /Nlt-rt-butok8yknrbonyln-Nl-eylo-2lamlnofenylo/ncennu etylu w 50 ml etanolu traktowano 20 ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze r-fluksowania
164 909 przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, warstwę wodną przemyto 2 razy 100 ml octanu etylu a następnie zakwaszono do pH«l 4n kwasem solnym i ekstrahowano 100 ml /2 razy/ octanu etylu. Warstwy organiczne połączono wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 4 g kwasu /N-tertbutoksykarbonylo-N-otylo-2-amlnofenylo/oitowego w postaci oleju o barwie żółtej.
/N-tort-butoksykarbonylo-N-etylo-2-aminofenyio/octan etylu można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 5 g kwasu /2-tert-butoksykarbonyloaminofonylo/octowogo w 50 ml suchego dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 1,2 g wodorku sodowego /dyspersja o stężeniu 80% w oleju/ w 20 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Następnie ochłodzono do temperatury 20°C.'Dodano 3,25 ml jodku etylu i mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin. Rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano 2 razy 200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063, przekrój 4 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /80/20 objętościowo/ i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 5-7 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 4,7 g /N-tert-butoksykarbonylo-N-etylo^-aminofenylo/octanu etylu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykład LVIII. Do roztworu 0,9 g kwasu /N-tert-butoksykarbonylo-2-N-propyloaminofenylo/octowego w 25 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,5 g N,N*-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 3)0 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano 1 g chlorowodorku /3aRS,7αRS/-7,7-dlfenylo-4-porhydroizoindolonu i 0,87 ml trietyloaminy w 15 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 3 godziny, następnie rozcieńczono 75 ml wody i 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 50 ml wody i 75 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 2,2 cm, wysokość 25 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /50/50 objętościowo/ zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 5-10 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,4 g /3aRS,7aRS/-2-”'/N-tert-butokaykorbenyloαN-bropyll-2-aminofonyio/ecetylo7-7,7-difenyloperhydrolzoindolonu w postaci oleju o barwie żółtej.
1,4 g /3aRS,7aRS/-2-[“/N-tort-butok8ykarbonylo-N-propylo-2-αminofonyio/αcetylo7_7,7dlfonylo-4-perhydroizoindolonu traktowano 15 ml 5,7n roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie w 20°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50 ml octanu etylu i 50 ml wofy. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 15 ml wody, 25 ml octanu etylu i 2 razy 50 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 0,75 g ^aRS^aRS/^^-di^nylo^-/”^propyloamlnofenylo/acotylo7-4-perhydrolzoindoionu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 238°C.
Kwas /N-tert-butoksykarbonyio-N-propylo-2-amlnofonylo/octowy można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 1,1 g /N-tort-butokeykαrbonyio-N-propylo-2-aminofenylo/octanu propylu w 25 ml etanolu traktowano przez 3 godziny w temperaturze refluksowania 3,3 ml 1n roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość potraktowano 50 ml wody i 50 ml octanu etylu i zakwaszono do pH=1 4n kwasem chlorowodorowym, warstwę organiczną ekstrahowano 2 razy 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 50 ml wody i 50 ml nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 0,9 g kwasu /N-tort-butokeykarbonylo-N-proρylo-2-aminofonylo/octowy w postaci oleju o barwie żółtej.
164 909 /N-tert-butokeykarbonylo-N-propylo-2-amlnofenylo/octan propylu można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 3 g kwasu /2-tert-butokeykarbonyloamlnofenylo/octowego w 30 ml suchego dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 0,72 g wodorku sodowego /dyspersje o stężeniu 80% w oleju/ w 20 ml suchego dimetyloformamidu· Mieszaninę reakcyjnę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 80°C, ochłodzono do 20°C· Oodeno 2,33 ml jodku propylu i mieszano w temperaturze 20°C przez 20 godzin. Rozcieńczono 100 ml wody 1 ekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 2 razy 100 ml wody 1 100 ml nasyconego roztworu chlorku Bodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemlonkpwym /0,2-0,063 mm, przekrój 2,6 cm, wysokość 27 cm/ wymywając pod ciśnieniem 0,5 azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /97/3 objętościowo/ zbierajęc frakcje po 35 ml. Frakcje 10-20 połączono 1 odparowano do oucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,1 g /N-tert-butokeykarbonylo-N-propylo-2-aminofenylo/octanu propylu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przyk ład LIX. Oo roztworu 1,1 g kwasu 2-dimetyloamlnofenylooctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do 6°C dodano 1 g N,N*-karbonylodlimidazolu<> Mieszano przez 30 minut w temperaturze a następnie dodano roztwór 2,03 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-dlfenylo-4-perhydroizoindolonu 1 1,68 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mleezano w temperaturze 20°C przez 24 godziny, następnie przemyto 3 rezy 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono 1 odparowano do eucho pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPe/· Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 25 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu, mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /40/60 objętościowo/ i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 8-26 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, Pozostałość krystalizowano w 40 ml tlenku Izopropylowego, Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 0,9 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-^“2-/2-dimetyloemlnofenylo/acetylo7-4-perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 15O°C,
Kwas 2-dimetyloaminofenylooctowy wytworzono według metody 0-U. Lee, K.K. Mayer 1 W, Wlegrebe /Arch. Pharm. /Walhelm/, 321. 303 /1988/.
Przyk ład LX. Oo roztworu 2,68 g kwasu 2-dimetyloaminofenylooctowego w 50 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 2,43 g N,N*-karbonylodlimldazolu. Mieszano przez 90 minut a później dodano roztwór chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-dlfenylo-4-perhydrolzolndolonu i 4,2 ml trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjnę mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C a następnie 2 razy przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 5 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /40/60 objętościowo/ 1 zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 5-20 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 40 ml acetonitrylu i 200 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym 1 wysuszono. Wytworzono 2,58 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-^“2-/2-dlmetyloaminofenylo/acetylo7-4-perhydrolzolndolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 190°C.
/oC_7q° n -242° /cal,18, chloroform/.
Przykład LX1. Oo roztworu 1,1 g kwasu 2-dietyloaminofenylooctowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,86 g Ν,Ν'-karbonylodllmldezolu, Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 1,73 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydrolzolndolonu 1 1,48 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 24 godziny, następnie przemyto 2 razy 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono 1 odparowano do sucha pod zmnlejezo28 i64 909 nym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,064 mm, przekrój 3 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /30/70 objętościowo/ i zbierając frakcje po i25 ml. Frakcje i2-20 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie i5 ml acetonitrylu i 50 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono i,6 g /3aRS,7eRS/-7,7-dlfenyio-2-2-2-/2-dietyioaminofanyio/acatylo7-4-perhydroizolndolonu w postaci białych kryształów topiących się w temperaturze i60°C.
Kwas 2-dlatyioamlnofenyiooctowy wytworzono w reakcji uwodornienia zawiesiny 9 g kwasu 2-nitrofenylooctowego w 40 ml etanolu pod ciśnieniem 7 . i0Ł kPa prowadzonej przez 4 godziny w temperaturze 25°C w obecności 7 ml acataldahydu i i g palladu na czerni węglowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 5 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /70/30 objętościowo/ i zbierając frakcje po i25 ml. Frakcje 38-48 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono i,i g kwasu 2-dlatyloamlnofenylooctowago w postaci oleju o barwie żółtej.
P r z y k ład LXII. Oo roztworu i,97 g kwasu /2-dlmatyloamino-6-fiuorofenylo/octowago w 50 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,62 g N,N'-karbonylodUrn^azc^. Mieszano przez 90 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 3,27 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 2,8 ml trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Mia-zeninę reakcyjną mieszano przez i6 godzin w temperaturze 20°C, na-tąpnia 2 razy przemyto 100 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacje 0,04-0,06 mm, przekrój 4 cm, wysokość 25 cm/ wymywając pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /70/30 objętościowo/ i zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 6-i9 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem etylowym. Kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 3,6 g /3aRS,7eRS/-2-2-/2-dimetyioamlπo-6-fluorofanylo/acatylo7-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 2i0°C.
Kwas /2-dlnetyioamino-6-fiuorofenyio/octowy wytworzono w sposób następujący.
Do roztworu i0 g kwasu /6-fiuoro-2-nitrofanylo/octowego i 25 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu w 45 ml etanolu w autoklawie o objętości 250 ml dodano i,0 g palladu na węglu
O o stężeniu 10%, następnie n^f^^l^n^ono autoklaw wodorem pod ciśnieniem 3.i03 kPa i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym firmy Merck /granulacja 0,06-0,04 mm, przekrój 4,0 cm, wysokość 40 cm/ wymywając mla-zenlnę cykloheksanu i octanu etylowego /75/25 objętościowo/ i zbierając frakcje po 60 ml. Frakcje ii-25 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 7,0 g kwasu /2-dlmetyloamino-6-fluorofanylo/ octowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 94°C.
Kwas /6-fluoro-2-nitrofenylo/octowy wytworzono według metody opisanej w opiele patentowym CS i94005.
Przykład LXIII. Do roztworu 2 g kwasu /2-dlmetyloamlno-4-fiuorofenyio/octowago w 50 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano i,64 g N,N*-karbonylod^^dazc^. Mieszano w temperaturze 5°C przez 50 minut a następnie dodano roztwór 3,3 g chlorowodorku /gaRS,7aRS/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 2,8 ml trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez i6 godzin, następnie przemyto 2 razy 100 ml wody, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,06 mm, przekrój 4 cm,
164 909 wysokość 25 cm/ wymywając pod ciśnieniem 40 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /50/50 ebjąteściewe/ zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 5-12 połączono, odparowano do sucha pod zmnie-sze-ym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem etylowym. Kryształy odsączono i wysuszono. Wytworzono 3,1 g /3aRS,7αRS/222^,/22dimetyloamino24.^fiie^ofenyle/acetylo727,72dlfenylo-4-perhydroizoi-dolo-u w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 164°C.
Kkws /222ίmotylιeain--2-flιieoeθn-lι/oeCoww owIwwozoo- w nnaaąpui-cc rapeab. 00 roozwwru 5,5 g /42fiiere-2-niwrofe-ylo/ocwowego i 15 ml 37% wodnego oooWwoou formaldehydu w 130 ml etanolu, w autoklawie o pojemności 250 ml dodano 0,6 g palladu na wąglu o stążeniu 10%, nas 2 stąpnie autoklaw napełniono wodorem pod ciśnieniem 47.10 kPa i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaniną reakcyjną przesączono i odparowano do sucha pod omnie-azo2 nym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnio-eżelem krzemionkowym firmy Merck /granulacja 0,06-0,04 mm, przekrój 4,2 cm, wysokość 50 cm/ wymywając mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /89/20 eb-ąteściowo/ zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 9-23 połączono i odparowano do sucha pod omnie-aoenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytweroene 3,9 g kwasu /22dimaWyloαmine-4-flierofanyle/ocwowego w postaci bezbarwnego oleju.
Kwas /42fiieoo-2-nitrofenylo/octowy wytworzono według metody opisanej w opisie patentowym OS 19005.
Przykład LXIV. 0o roztworu 1,42 g kwasu 22[22/l2plrolidynyie/fanyio7ecWewego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g N^-karbonylodiimidaoeii. Mieszano przez 40 minut w temperaturze 5°C a nastąpnie pozez 1 godziną w temperaturze 20°^ Przemyto 2 razy 20 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod omnie-aoenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej Żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 2 cm, wysokość 25 cm/ wymywając mieszaniną potasu etylu i cykloheksanu /70/30 objątościowo/ i zbierając frakcje po 100 ml. Frakcje 3-8 połączono i odparowano do sucha pod zm-ie-aoenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w mieszaninie 5 ml scetonitrylu i 5 ml tlenku izopropylowego. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wyausoeno· Wytworzono 2,2 g /3αRS,7sRS/27,72difenyle-22/2^^l2ploelidynyle/fe-ylo7scetylo7242perhydzeiooindeleni o temperaturze topnienia 178°c.
Mieszaniną 10,7 g kwasu 22/22bromefenylo/ectewego, 20 ml pirolidyny i 1,66 g octanu miedzi ogrzewano przez 2 godziny w trakcie mieszania w temperaturze 90°Cj po powrocie do temperatury pokojowej mieszaniną reakcyjną odparowano do suche pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej Żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 5 cm, wysokość 55 cm/ wymywając 1000 ml 1^-dichloroetanu, naswąpnie mieszaninami 1^-dichloroetanu i metanolu /proporcje objątościowe/j
1000 ml /98/2/, 2000 ml /97/3/, 1000 ml /96/4/ i 1000 ml /95/5/ zbierając frakcje po 250 ml. Frakcje 21-29 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2 g kwasu 2-[2 2/l2pizeiidynylo/fenylo7ectowego w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
Przykład LXV. 0o roztworu 0,48 g kwasu 2-[ 2-/4-moofolinylo/fenylo/octowego w 25 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,35 g N^-kaobonylodiimidaoeli· Mieszano pozez 75 minut w temperaturze 5°C a nastąpnie dodano roztwór 0,71 g chlorowodorku /3aRS,7BRS/27,72difenylo242perhydzoioelndelenu i 0,6 ml wziaty^ai^ny w 20 ml dichlorometanu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 1 godziną w temperaturze 5°C nastąpnie pozez 8 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaniną przemyto 3 oazy 100 ml wody destylowanej i 100 ml nasyconego roztworu chlorku Bodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono 1 odparowano do sucha pod zmnie-aoo-ym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,04-0,063 mm, przekrój 2,2 cm, wysokość 12 cm/ wymywając mieszaniną octanu etylowego i cykloheksanu /70/30 ebjąteściowo/ pod ciśnieniem 70 kPa azotu obierając frakcje po 50 ml. Frakcja 4 i 5 połączono i odparowano do sucha pod zmniajszenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oekzysWαlizowa-o w 2 ml tlenku etylenu. Kryształy odsączono, przemyto 1 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 0,27 g
164 909 /3αRS,7αRS/-7,7-ddfeoylo-2-[“2-[‘2-/4-morfoldnylo/acetylo7-4-perhyerodzodneoionu o temperaturze topnienia 167°C.
Kwas 2-['*2-/4-moΓfoldnylo/fenylo/octowy można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór N-[~2-/4-morfoidnylo/fenyie/tioacetylo7merfoldoy w mieszaninie 2δ ml kwasu octowego i 26 ml 37% kwasu solnego ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 8 godzin a następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu i 20 ml 1o roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną zakwaszono do pH=6 kwasem octowym, a następnie ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Tę warstwę organiczną przemyto 2 razy 4 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 0,48 g kwasu 2-[”2-/4-morfolinylo/fanyyl7octowego o temperaturze topnienia 128°C.
N-l~2-/4-morfolioylo/fenylo/tdoacetylo7morfeldnę można wytworzyć w następujący sposób.
Mieszaninę 4,6 g 2-/4-morfolinyio/acetofenonu, 3,9 ml morfoliny i 1,79 g siarki ogrzewano w temperaturze refluksowania w trakcie mieszania przez 6 godzin a następnie gorącą mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wrzącymi 17 ml etanolu. Po ochłodzeniu ciało stała odsączono i oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,04-0,063 mm, przekrój 3,9 cm, wysokość 30 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylowego /60/40 objętościowo/ zbierając frakcje po 100 ml. Frakcje 7-28 połączono i odparowano do sucha. Wytworzono 3,82 g N-[“2-/4-morfelioylo/fenylo7tdoacetyie7merfoldny o temperaturze topnienia 140°C.
2-/4-Morfeldnylo/acetofenon można wytworzyć w następujący sposób.
Mieszaninę 19,9 g 2-fluoreacatofanonu, 21 ml morfoliny i 27,6 g węglanu potasowego w 32 ml eimetyiosulfotlanku /OMSD/ ogrzewano przez 30 godzin w temperaturze 110°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano 4 razy 100 ml octanu etylowego, roztwór organiczny przemyto 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,04-0,063 mm, przekrój 9 cm, wysokość 40 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /80/20 objętościowo/ i zbierając frakcja po 2Ξ0 ml. Frakcje 22-24 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 4,72 g 2-/4-morfoldnyio/acetofanonu stosowanego w stanie surowym dalej.
Przykład LXVI. Do roztworu 1,3 g kwasu 2-/1-naftylo/octowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 1,13 g N,N,-kαrbonyioeddmdeazoluJ Mieszano przez 26 minut w temperaturze 6°C następnie dodano 2,3 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7ddfenylo-4-perhyerodzedneoioou i 0,98 ml trdetyloamioy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę raaj· cyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 20°C, następnie przemyto 2 razy 60 ml wody destylowanej, wysuszono oad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,06 mm, przekrój 1,8 cm, wysokość 19 cm/ wymywając dichlorometanem i zbierając frakcje po 30 ml. Frakcje 3-8 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 14 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,4 g/3aRS,7aRS/-2-/ 1-naftyioacetyie/-7,7-eifθnylo-4-perhyerodzodneoionu o temperaturze topnienia 207°C.
Przykład LXVII. Do roztworu 0,71 g kwasu 2-/2-tlenylo/octowego w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 0,81 g N,N'-karbonyloeddmddazolu. Mieszano w temperaturze 6°C przez 1 godzinę a następnie dodano 1,6 g chlorowodorku 7,7-difaoylo-4-perhyerodzodoeoleou i 0,7 cm trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 6°C, przez 16 godzio w temperaturze 20°C a następnie przemyto 3 razy 60 ml wody destylowanej, wysuszono oad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w 10 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,6 g /3αRS,7αRS/-7,7-eifanylo-2-^“/2-tdanyle/acetylo7-4-perhydrodzodndoloou o temperaturze topnienia 206°C.
164 909
Przykład LXVIII. Do roztworu 0,99 g kwasu 2o/3-tlenylo/rciowogr w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,13 g -,N*-karbonylodiimlOazrlu. Mieszano przez 15 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór H,24 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/o7,7odifenyloo4-peahydarlzolndolonu i 1,96 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przaz 16 godzin w temperaturze H0°c a następnie przemyto 3 razy wodą destylowaną, wysuszono ead siarczanom magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość rekrystalizowano w miaszaeieia 30 ml acotonitrylu i 40 ml tlenku izopropylowego· Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylu i wysuszono. Wytworzono 2,2 g /3αRS,7aRS/-7,7odifeπylro2o[‘‘2o/3otlenylo/acatylr7-4operhydaolzoindolonu o temperaturze topnienia HH4°C.
Przykład LXIX. Do roztworu 1,23 g kwasu 2-/1,3-diiiin-5-yl/octowago w 30 ml suchogo dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5^ dodano 1,13 g N,N<-kαrbrnyloiiimidαzolu· Mieszano przoz 20 minut w temperaturze 5^ następnie dodano 2,3 g chlorowodorku /3aRS,7aRS--7,7-difoπylr-4oporhyiarizrlnirlreu i 0,98 ml ianotylramiπy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjno mieszano przoz 16 godzie w temperaturze 20°C. Mieszaniną reakcyjno przemyto 3 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanom magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa-. Pozostałość krystalizowano w 80 ml acetonitrylu. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 1,94 g -3aRS,7aRS/o7,7-ilfeπylro2-[,'’H-/1,3oiliniπoS-tl-acotylr7-4-perhyirrizolndrlrπu o temperaturze topnienia 211^.
P rzyładd LXZ . oo aaiOsiny y ,,73 g hlrorawodarku kwau u -/2-pirydylo/octoweg o w 30 ml suchego dichlorometanu dodano 1,4 ml t^otyl^^ny. Roztwór ochłodzono do temperatury 5°C i potraktowano 1,62 g -,N*-kαrbrnyloiinmniazrlu. Mieszano przez 15 minut w temperaturze 5^ a następnie dodano roztwór 3,27 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7odlfenylr-4-porhyiroizriπirloπu i 2,8 ml iriotyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjno mieszano przez 2 godziny w temperaturze 20°C, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom -2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 100 ml octanu atylu i 75 ml wody. Warstwę organiczną przemyto 50 ml wody, wysuszono nad siarczanom magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w mieszaninie 30 ml aooirnntrylu i 30 ml tlenku izopropylowego. Wytworzono 1,6 g /3aRS,7aRS/ -7,7odlfoπtlr-2o[“2-/2oplryiylr/acetylr7-4operhyiarnzrnπirlrnu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 195^.
Przykład LXXI. Do roztworu 0,685 g kwasu 2o/3-plrydylo/ociowego w 15 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,81 g N,N*-kaaboπylriiimidazrlu. Mieszano przoz 30 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 1,6 g chlorowodorku / 3 aRS,7aRS--7,7oilfeπylo-4opoahydarizolndrlonu i 0,7 ml trleiyloamley w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjne mieszano przez 16 godzin w temperaturze H0°c, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i 75 ml wody. Warstwę organiczną przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanom magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej zasadowym tlonkiom glinu /przekrój H cm, wysokość 15 ml/, wymywając octanom etylu i zbierając frakcja po 50 ml. Frakcjo 4-H4 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Wytworzoee kryształy skrystalizowano w 1 ml acetoni^y^. Wytworzono 0,9 g /3aRS,7aRS/o7,7oilfeπylooH[“2-/3oplrydylo/acaiylr7-4oparhyiaoizolnirlrnu w postaci blełych kryształów o temperaturze topnienia 208OC.
Przykład LXXII. Do roztworu 4,37 g kwasu 2o/3-lndolilo/ooirwego w 100 ml suchago dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 4,05 g -,N'okaabreylriilmldαzrlu· Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C następnie dodano 7,3 g /3aRS,7aRS/o7,7oiifenylro4-peahyirrizoiπdrlrnu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzie w temperaturze 20°C, następnie przemyto 3 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanom magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej Zolom krzemionkowym /0,H0,063 mm, przekrój
164 909 cm, wysokość 4^ cm/ wymywając mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu /70/30 objętościowo/ zbierając frakcje po 100 ml. Frakcje 6-11 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w 50 ml αcetnnitrylt. Wytworzone kryształy odsączno no, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wytworzono 5 g /3aRS,7aRS/l7,7ldifenyln-2l[~2l/3lindnlilo/ec-tyln7l4lperhydroiznindolnnt o temperaturze topnienia 250°C.
Do roztworu 16,6 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/l7,7ldifenylnl4lperhydroizoindoinnu w 250 ml dichlorometanu dodano w trakcie mieszania 100 ml 4n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego] warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /4 kPa/. Wytworzono 13 g /3aRS,7αRS/l7,7ldif-nylol4-perhydroizoindnlonu w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR:
2,15 i 2,4 /Mt, każdy odpowiednio 1H, lCH2l w 5 lub 6/j.2,75 /Mt, 4H, -CH2- w 1 i -CH2- w 5 lub 6/] 3,3-3,6 /Mt, 2H, 1H, od lCH2l w 3 i -CH- w 3a/] 3,95-4,2 /Mt, 2H, 1H od -CH2- w 3 i ^CH- w 7^^* 7-7,5 /Mt, 10H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w 01^1 w widmie podczerwieni /CHBr3/:
3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.
Przykład LXXIII. Do roztworu chlorku kwasu /S/--fltorofenylonceowego [-wyt^orzonego według metody opisanej przez S. Hamman i wsp., J. Fluorine Chem., 37, 85 /1987/^ w 20 ml dichlorometanu dodano w temperaturze 0°C roztwór 2,12 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/l7,7ldifenyiol4lpθrhydroiznindoloπu, 0,9 ml trieeyinaminy i 0,5 ml pirydyny w 30 ml dich^rometant. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny a następnie pozwolono powrócić tem1- rαetrze do temperatury 20°C następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylowego. Roztwór przemyto 2 razy 100 ml wody a następnie 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano ohrnmatogral f^znie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,2-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu octanem etylu zbierając frakcje po 100 ml. Wytworzono 1 g /3aR, 7aR/l2-[“/S/-lflunrofenylnao-tyln7l7,7-dif-nylnl4lp-rhydrniznindolnnu w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR /DMSO-dg/:
W normalnej temperaturze obserwuje się dwa rotamery.
2- 2,4 /m, 2H, -CH2~ 12 5/j 2,45-3 /m, 4H, -CH2- w 6 i w 1/i 3,11-3,28 /2m, 1H, 1H w
3/| 3,38 /m, 1H, 1H w 3a/] 3,94 i 4,05 /2m, 1H, H w 7a/] 4,2 i 4,38 /2m, Ja11, 1H, 1H,w 3/] 5,90 i 6,28 /2d, J=47, 1H, -CHF-/] 7-7,7 /m, 15H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w podczerwienic
3100-3000, 3000-2875, 1715, 1655, 1600, 1580, 1495, 1450, 750, 700.
Przykład LXXIV. Do roztworu 0,62 g kwasu /S/l2lfenylopropionowego w 30 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,66 g N,Nlkarbonyiodiimidaznlu. Mieszano przez 40 minut w temierattrz- 5°C następnie dodano 1,35 g chlorowodorku /3aR,7aR/ -7,7ldifenyiol4lperhydroiznindninnt i 0,57 ml tri-tyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mi-szal ninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, następnie przemyto 2 razy 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśni-ni-m /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 1,8 cm, wysokość 15 cm/ wymywac Jęc octanem etylu i zbierajac frakcje po 15 ml. Pierwszą frakcję odparowano do sucha pod zmniejsezonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1 g /3αR,7αR/-2l[-/S/l2lfenylniroiionyln7l -7,7ldif-nylo-4-perhydrnizoindnlont w postaci białej pianki.
[“cC -2310 /cal, metanol/.
Widmo protonowe NMR:
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotαm-róyo
1,16 i 1,26 /2D, 3H w całości, -CHg/j 1,95-2,3 /Mt, 2H, -CH^ w 5 lub 6/| 2,65-2,9 /Mt, 4H, -CHj- w 6 lub 6 i -CHj- w 1/j 3,05-3,35 /Mt, 2H, 1H od -CH^ w 3 i -CH-, w 3a/| 3,4 i 3,84
164 909 /Mt, N-CO-CH- i -CH- w 7a/| 4,2-4,4 /Mt, iH, iH od -CH2- w 3/| Charakterystyczne pasma w cm w widmie w podczerwieni. 3600-3300, 3i00-3000, 3000-2870, i7i5, 1640, 1600, 1580, i495, 700.
6,9-7,6 /Mt, iSH^romatyczne/.
1455, 1445, 1420, 1370, 755,
Przykład LXXV. Do roztworu 0,62 g kwasu /R/^-fenylopropionowego w 30 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,66 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano chlorowodorek /3aR,7aR/-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 0,57 ml trietyloaminy w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, i przemyto roztwór 2 razy 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /4 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,04 mm, przekrój 2,8 cm, wysokość i5 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa szotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /60/40 objętościowo/ i zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 4-8 odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /4 kPa/. Wytworzono 1,4 g /3αR,7αR/“7,7-difenylo-2-^,/R/-2-fenyioproplonylo7-4-perhydroizoindolonu w postaci białej pianki, którego widmo w podczerwieni jest identyczne z widmem związku wytworzonego w przykładzie LXVIII| [^20q°= -278° /c=1, metanol/.
Widmo protonowe NMRi
1.2 i i,28 /2D, 3H sumarycznie, -CHg/| i,9-2,3 /Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6/| 2,50-3,i5 /Mt, 4H, -CH2~ w 6 lub 5 i -CHg- w i/j 3,i5-4,05 /Mt, -CH- w 3a, iH od -CH2- w 3, -N-CO-CH-, -CHw 7a/| 4-4,21 /Mt, iH od -CH2- w 3/| 6,85-7,7 /Mt, i5H, aromatyczne/.
Przyk ład LXXVI. Do roztworu 0,75 g kwasu /S/-2-/^-^n^^tc^ksy^f^r^y^l^o/propionowego o .tążeslę eni °ζ4β°czyi opty°znej, wetw.wzowerz wedo°w datodm T. M°ts.mats i wo°i, sull, Chem. Soc. Jor., 58, 340 /i985/ w 15 ml suchego dichlorometanu dodano 0,59 g i-hydroksybewzetriezeiu, na-lęnwla ochłodzowo do temperatury 0°C. Dodano 0,9i g N,N'-dytykiohak8yiokarbodiimidu, mla-zewo przez i godzinę w tej temperaturze a na-tęnwle dodano roztwór 1,44 g chlorowodorku /3αR,7eR/-7,7-dlfawzlo-4-nerhzdroizoindolonu i 0,76 ml N,N-dylzonronyloaty^amiry w 10 ml dimetyloformamidu /DMF/. mya-zewinę reakcyjną mia-zane przez 16 godzin w temperaturze 20°C, rozcieńczono 100 ml octanu etylu i odparowano do sucha pod zmwlaJ-zonzn ciśnieniem /2,7 kPa/ po odsączeniu osadu. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylowego /50/50 objętościowo/ i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 4-7 połączowo i odparowano do scca a odd zmniaJ-zewzm ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczawo przez rozpuszczenie w 60 ml tlenku izopropylowego, w temperaturze wrzenia z dodatkiem 30 ml heksanu. Roztwór ochłodzono i przesączono i filtrat odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono
1.2 g /3eR,7aR/-7,7-dlfenylo-2-2*'/S/-2-/2-matok-yfewyio/nrenionyie7-4-narCydroizolndolonu w po-lαtl białej pianki zawierającej 10% /3eR,7aR/-7,7-difenylo-2-2/R/~2-/2-melok-yfenylo/ nrepiowyio7-4-narhydroyzolwdolonuι 2 0*20^° => 181° /co0,8i, chloroform/.
Widmo protowowe NMRi
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch dlastareoizomerów. Obydwa dia-teraolzomary są w proporcjach 90/10.
1,10 i 1,20 /2 Mt, 3H sumarycznie, -CCg/j 1,9-2,,1 /MMo 2H, -CHg- w 5 lub 6/, 2,65-2,95 /Mt, -CH2- w i i w 6 lub 5/| H,9523,4 /Mt, iH od -C^- w 3 i -CH- w 3a/| /,202g,3223,50 i 3,83 /4S, -0CH3/| 3,65-4,3 /Mt, -CH- w 7a, -N-CO-CH-, lH od -CH.,- W 3/j 6,7-7,65 /Mt, 14W, aromatyczne/.
Pasma charakterystyczne w cm”1 w widmie w podczerwieni:
3430, 3100-3000, ^00-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.
Przykład LXXVIX. Do roztworu i g kwasu /RS/-H2^H-dlmatzloαnynofanzle7propiewo'2 wego w 30 ml dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,85 g N^-karbowylodiinldazolu i na-tąnwle mieszano przez 30 minut w tej temperaturze. Dodano roztwór 1,7 g
164 909 chlorowodorku /3αR,7αR/-7,7-dlflnylc-4-plrhydroiuolndolonu i 1,4 ml trietyloaminy w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, przemyto 2 razy 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu octanem etylu i zbierając frakcje po 125 ml. Frakcje 4-6 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,4 g /3aR,7a^^-2-^‘/RS/-2-/2-dimltylcamincfenylc/propionylo/-7,7-dlfenylc-4-perhydroiuoindolonu w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR i
W normalnej temperaturze obserwuje się mieszaninę dwóch rotamrów każdego z dwóch dlαstlreoiuomerów.
1,15-1,35 /Mt, 3H, -CHg/j 1,9-2,4 /Mt, -CHg- w 5 lub 6/| 2,1-2,19-2,62-2,64 /45, -N/CH^/j 2,55-3,4 /Mt, -CH2“ w 6 lub 5, -CHg- w 1, -CH- w 3a i 1H od -CHg- w 3/j 3,5-4,5 /Mt, -N-CO-CH-, 1H od -^- w 3 i -CH- w 7a/j 7-7,7 /Mt, 15H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w podczerwieni /KBr/i
3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 410, 750, 702.
Do roztworu 1,8 g kwasu 2-[“2-dlmltylcamlncfenyl£7cctowego w 10 ml suchego tetrahydrofuranu /THF/ dodano w temperaturze 10°C roztwór dilucprcpyloamidku litu /wytworzonego przez działanie 2,6 ml 1,6 M roztworu butylolitu w heksanie na roztwór 2,8 g dilzopropylceminy w 30 ml suchego THF w temperaturze 10°C/. Mieszaninę reakcyjną mieszano prewz 30 minut w temperaturze 20°C a następnie 30 minut w temperaturze 35°C. Po ochłodzeniu do 20°C dodano 0,63 ml jodku metylu i ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 35°C. Ochłodzono, rozcieńczono 20 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 100 ml octanu etylu, zakwaszono do pH-5 kwasem solnym i ekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne przemyto wodę, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1 g kwasu /RS/-2-[“dimltyloamlncflnyl^7prcpicncwlgo w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykład LXXVIII. Do roztworu 0,5 g kwasu /S/-2-flnylcbutancwlgc w 15 ml suchego dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,49 g N,N*-kerbcnylcdllmidauclu. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C następnie dodano roztwór 0,98 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-dlfenylo-4-perhydrcizcindclcnu i 0,42 ml tr^ty^ai^y w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie 2 razy przemyto 50 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przefiltrowano i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 1,6 cm, wysokość 9,7 cm/ wymywając mieszaninę octanu etylowego i cykloheksanonu /80/20 objętościowo/ i zbierając frakcje po 30 ml. Pierwszą frakcję odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość ponownie oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 1,3 cm, wysokość 14,5 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /70/30 objętościowo/ i zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 1-3 połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 0,54 g /3aRS,7aRS/-7,7-difenylo-2-[-/S/-2-fenylcbunyrylo7-4-perhydroluolndolcnu w postaci białej pianki.
[732a 216° /c=1, metanol/.
Widmo protonowe: NMRi
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch ronalneΓÓwι 0,65-0,77 /2T, SU sumarycznie, -CH3 etyl/j 1,4-2 /Mt, -CHg- od etylu/j 1,9-2,3 /Mt, 2H, -CHj- w 6 lub 6/j 2,8 /Mt, 4H, -CH2- w 5 lub 6 i -CHg- w 1/j 3,05-3,35 i 3,48 /Mt, -CH- w 3a, -N-CO-CH- i 1H od -CH2 w 3/j 3,75-4,1 /Mt, 1H, -CH- w 7a/j 4,2-4,45 /Mt, 1H, 1H od -^- w 3/j 6,9-7,65 /Mt, 15H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni w cm-1 /KBr/i
3600-3300, 3100-3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580, 1580, 1492, 1450, 1445, 1420,
1375, 755 i 700.
164 909
Przyk ład LXXIX. Do roztworu 0,79 g kwasu /S/-3-tort-butokeykarbonyloamlno-2-fenylopropionowego w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,5g N,N'-kαrbonyiodiimldazolu. Mieszano przez 1 godzinę i 15 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano 1 g chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-dlfonyio-4-porhydroizoindolonu i 0,4 ml trietyloaminy w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 5°C a następnie przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną przemyto 3 razy 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na ko^niie wypełnione- żelem krzemionkowym /0,2-0,06 mm, przekrój 3 cm, wysokość 30 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /50/50 objętościowo/ i zbierając frakcje po 50 ml. Frakcje 2-7 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,2 g /3aR,7aR/-2-”'/S/-2-tert-butokeykarbonyloaminomotylo-2-fonyloacetylo7-7,7dlfonylo-4-porhydrolzolndolonu w postaci białej pianki.
g /3aR, 7aR/-2-”“/S/-2-tert-butoksykarbonyloaminoInotyio-2-fonyloacetylo7-7,7-dlfenylo-4-porhydrolzoindoionu traktowano 10 ml 5,7n roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie przez 2 godziny w temperaturze 5°C a następnie przez 3 godziny w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ι pozostałość krystalizowano w 5 ml acetonitrylu. Wytworzone kryształy odsączono i przemyto 0,5 ml acetonitrylu i wysuszono. Wytworzono 0,76 g chlorowodorku /3aR,7aR/-2-/“/S/-/-2-aminometylo-2-fθnylo/acotyio7“7,7-difθnylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 220°C.
/0^27 D° = -199° /ca0,2, metanol/.
Do zawiesiny 8 g kwasu /S/-3-amino-2-fenylopropionowogo w mieszaninie 55 ml wody i 100 ml dioksanu dodano w trakcie mieszania 10,3 g węglanu sodowego, a następnie dolano roztwór
12,6 g diwąglmu dHeer-butylu w 16 ml dioksanu. Mieesaninę reekcyjną mieszano przez 20 godzin w -ompoea-ueao pokojowej, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml wody destylowanej i 100 ml octanu etyluj mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C, zakwaszono 4n kwasem solnym do pH«l, 35 ml. Warstwę organiczną przemyto 3 razy 100 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym a następnie za-ężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 11,3 g kwasu /S/-3..-er-bbu-oCeykaebonyloamino-2bfonyloproplonowolo o temperaturze topnienia 138°C.
/“ο27^0 o 94° /c=0,25, metanol/.
Kwas /S/b3bamlnob2-fθnylopropionowy można wytworzyć według metody opisanej przez □ ^.Cabarino w □. Chem. Soc. Perkin 1, 906 /1981/.
Przykład LXXX. Do roztworu 1,23 g kwasu /S/- ^6 bmo-oksyfonylooctowogo w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1 g monowodzianu hydroksybonao-rlkaolu] mieszano przez 15 minut, następnie dodano roztwór 2,43 g chlorowodorku /3aR,7aR/b7,7bdlfenylo-4-parhydroizoindolonu i 1,28 ml dilzopeopyioetyloaminy w 10 ml suchego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C, następnie w temperaturze poko-owej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przesączono, fil-rat przemyto 2 razy 100 ml wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod amnlo-eaonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano iheoma-ogeβficznlo na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /przekrój 2,2 cm, wysokość 27 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu e-ylu /80/20 objętościowo/ i zbierając frakcje po 20 ml. Frakcje 68-177 połączono i odparowano do sucha pod amnioJezonym olśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml tlenku izopropylowego, wytworzono krysz tały odsączono i wysuszono. Wytworzono 1,3 g /3aE,7aR/-7,7bdifonyio-2b/’/s/b2-metoksyfenyloaiotylo7b4bporhydeoizolndolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 130°C* /0]_7 0°D -230° /c»1, metanol/.
Przyk ład LXXXI. Do roztworu 1,55 g kwasu /S/b/ł/b0-aie-ylomigdkłowego w 60 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 1,3 g N,N*-Caebonylodlimidαaolu. Mieszano przez 90 minut w temperaturze 5°c a następnie dodano roztwór 2,6 g chlorowodorku /3kR,7kR/b7,7bdlfonylo-4-pθrhydeoiaoindolonu i 1,12 ml -eletyloaminy w 80 ml Pi^^rcme36
164 909 tanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 160 ml octanu etylu i 100 ml wody i fazę organiczny przemyto 60 ml wody a następnie 60 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie oa kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,4-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 23 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaninę octanu etylu i cykloheksanu /60/60 objętościowo/ zbierając frakcje po 60 ml. Frakcja 13-19 pałączana i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,9 g /3aR,7aR/-2-[“/S/-2-α-etoksy-2-faoyiaacetyia7-7,7-eifenyia-4-perhydradzadodolonu w postaci białej pianki.
[ ioC = “186,4° /c«1, metanol/.
Widmo protonowe NMR,
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów, 2 i 2,06 /2S- DCDCHg/, 1,9-2,3 /Mt, -CH2- w 6 lub 6/, 2,6-3 /Mt, 4H, -CHg- w 3a/j 3,76-4,1 /Mt, 1H, -CH- w 7a/, 4,16-4,6 /Mt, 1H, 1H od -CH2“ w 6 lub 6/, 6,66 i 6,14 /28, 1H sumarycznie, -N-CO-CH/, 7,06-7,6 /Mt, 16H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w pad-zarydand,
3090-3066, 2980-2880, 1736, 1720, 1660, 1600, 168δ, 1496, 1460, 1446, 1436, 1376, 1240, 700.
Przykład LXXXII. Roztwór 2 g /3aR,7aR/“2-[/S/-2-a-etok8y-2-fanylaacetyia7“7,7ddfenyia-4-perhydroizaineoianu w mieszaninie 20 ml wody i 26 ml etanolu potraktowano δ ml 1n roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 1 godzinę a następnie roz-dań-zono 100 ml wody i 60 ml octanu etylu i zneutralizowano dodając 6 ml 1o kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto 60 ml wody i 60 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono oad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 1,3 g/3aR,7aR/-2-[”/S/-2“hydΓaksy-2-fenyiaacatylo7“7,7-edfanylo-4-parhydrodzadnealonu w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR,
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów.
1,96-2,46 /Mt, 2H, -CH2“ w 6 lub 6/, 2,6-3 /Mt, 4H, -CH2“ w 6 lub 6 i -CH2“ w 1/, 3,8-4 /Mt, 1H, -CH- w 7a/, 4,10-4,3β /Mt, 1H, 1H od “CH2“ w 3/, 4,90-6,26 /2D, J=6, nie wymienne,
1H sumarycznie, -N-CO-CH-O/, 6,47-6,6 /2D, 3=6, wymienne, 1H sumarycznie, -DH/, 7-7,7 /Mt, 16H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma cm! w widmie w podczerwieni,
3410, 3100-3000, 3000-2870, 1716, 1640, 1600, 1680, 1492, 1460, 1446, 1380, 106β, 766 i 700. /3aR,7aR/-2-/~/S/“2-acetoksy-2-fenylo-acetylo7-7,7-difenylo-4-perhydroizolndolon można wytworzyć w sposób opisany powyżej w przykładzie LXXXI.
Przykład LXXXIII. Do roztworu 40,6 g estru monobanzylowega kwasu fenylamalanawego w 810 ml su-haga ei-hlaromatanu ochłodzonego do temperatury 6°C dodano 24,3 g N,N*-karbonyiaeddmdeazalu. Mieszano przez 26 minut w temperaturze 6°C następnie dodano 49,1 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/“7,7-edfanyia-4-perhyeradzadneaianu i 21 ml trietyloaminy w 1000 ml ei-hla rometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin, następnie przemyto 0 razy 1000 ml wody destylowanej, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 6,8 cm, wysokość 63 cm/ wymywając mieszaninę octanu etylowego i cykloheksanu /90/10 abjątaścdawo/ i zbierając frakcja po 200 ml. Frakcje 14-17 pałą-zono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 400 ml tlenku izopropylowego, wytworzone kryształy odsączono, przemyto 40 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. 6 g z wytworzonych
36,6 g kryształów oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 4,6 cm, wysokość 30 cm/ wymywając mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /60/40 objętościowo/ zbierając frakcje po 100 ml. Frakcje 4-10 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ι pozostałość skrystalizowano w 5 ml aceton^ trylu. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 6 ml tlenku izopropylowego i wysuszono. Wy164 909 tworzono 1,6 g /3aRS,7aRS/222/2-banoylekaykarbenyio22-fθnyloacθwylo/27,72dife-ylo242parhydroioolndeienu o temperaturze topnienia 210°C.
Przykład LXXXIV. 0o roztworu 5 g /3aRS,7sRS/222/2-benzyiokaykaobonylo22-fanylo2 acewylo/27,72difenyle242parhydroioeindeloni w 50 ml metanolu dodano w trakcie mieszania 1 g palladu na wąglu o stążeniu 5%. Mieszaniną reakcyjną uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny, nastąpnie przesączono i odparowano do sucha pod zmnia-azonym ciśnieniem /2,7 kPa/ι pozostałość potraktowano 5 ml 1n roztworu wodorowlenku sodowego schłodzonego do temperatury 5°C, nastąpnie 40 ml wody destylowanej i 40 ml octanu etylu. Roztwór wodny ekstrahowano 40 ml octanu etylu i roztwory organiczne połączono, ochłodzono do temperatury 5°C i zakwaszono 4 ml 4n roztworu kwasu solnego, wytworzony osad rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i roztwór organiczny przemyto 3 razy wodą destylowaną, wysuszono nad siarczanem magnezowym, prze^l^owano i odparowano do sucha pod omnle-szonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml tlenku izopropylowego, przesączono i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS,7aRS/222^/22kazbekay222fβnyle/aceWylo727f72difenylo242parhydreizelndelenu o temperaturze topnienie i rozkładu 60°C.
/3aRS,7aRS/22-/2-Benzylcιkθykazbonyie222fanyloacatylo/-7,7-difenylo-42perhydroloolndelo- można wytworzyć w sposób opisany uprzednio w przykładzie LXXXIII.
Przykład LXXXV. 0ziała-ąc jak opisano uprzadnio w przykładzie LXXXIII lecz wycho; dząc o estru metylowego kwasu fenylemalenewege wytworzono 0,53 g /3aRS,7aRS/222[/22mewoksykarbenyle222fenyle/acatylo727,72difanyle242perhydreioeindelonu w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR:
W temperaturze pokojowej obserwuje sią mieszaniną dwóch ootameoów każdego z dwóch diaswereeizemarów·
1,85-2,3 /Mt, 2H, -ch,- w 5 lub 6/j 2,6-3,2 /Mt, 4H, -ch,- w 6 lub 5 i -CH,- w 1/j 3-3,5 /Mt, 2H, 1H od -ch,- w 3 i -ch- w 3a/j 3,48-3,5823,6 i 3,62 /4S, 3H sumarycznie, -cCOCH3,/| 3,65-4,42 /Mt, -ch- w 7a i 1H od -ch,- w 3/j 4,624,6325 i 5,08/4S, 1H sumarycznie; -n-COCH-COO-/; 6,9-7,65 /MW, 15H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm-1w widnie w podczerwieni /KBo/j
3600-3300, 3100-3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1400, 1195,
755, 700.
Przykład LXXXVI. 0o roztworu 1,53 g /L/-n-^^-tert-butokaykarbonylofenylegiicyny w 25 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,825 g l2hydrokaybanoowrisoeiu, nastąpnie 1,25 g N,N*2dlcyklohθkayiokβrbodlimiduJ po 1 godzinie mieszania w wej samej temperaturze dodano 2 g chlorowodorku /3sR,7aR/27,72difanyie242perhydooizolndolonu i 1,05 ml N,N*2diizopzepyioetyiesmlny w 10 ml 0MF. Mieszaniną reakcyjną mieszano pozez 2 godziny w temperaturze 5°C i przez 1,5 godziny w temperaturze 20°C, nastąpnie rozcieńczono 250 ml octanu etylu, po odsączeniu osadu, przemyto 2 oazy 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu do sucha pod omnie-szenym ciśnieniem /2,7 kPa/ pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypałnlonaj żelem krzemionkowym /0,2-0,063 mm, przekrój 3,8 cm, wysokość 31 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /75/25 objątościowo/ i zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 9-20 połączono i odparowano do sucha pod omnie-soo-ym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 5,3 g /3sR,7aR/-2-[”/S/222t0rt-butok8ykarbenyleami-e-22fe-yloαcetyle727,72dlfenylo-4-pazhydroioelndelonu w postaci białej pianki.
g /3sR,7aR/222[”/s/22-buweksykarbenyloamino-22fanylo-acawylo727f7-dlfenylo24-parhydzoizol-dolenu traktowano 50 ml roztworu 5,7n kwasu solnego w suchym dioksanie przez 30 minut w temperaturze 5°C a nastąpnie przez 1 godziną w temperaturze 20°C. Mieszaniną reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kpa/ a pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i wytworzony roztwór przemyto 2 razy 60 ml octanu etylu i 60 ml eteru etylowego nastąpnie przesączono i liofilizowano. Osad rozpuszczono w 25 ml wody i wytworzoną zawiesiną ponownie odparowano do sucha pod zmnlajszenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Osad rozwarto z 10 ml acetonu, odsączono, przemyto 2 oazy 2,5 ml acetonu i wysuszono. Wytworzono 2,53 g chlorowodorku
164 909 /3aR,7aR/l7,7ldif-nylnl2l[”/L/- oGlf-nyinglloyin7l4lperhydrniznindnlnnt w postaci stałego białego ciała częściowo uwodnionego:
[oć_7§° = 234° /cOD^, woda/.
W temperaturze pokojowej obserwuje się dwa rotamery:
1,75-2,35 /Mt, 2H, -CHj- w 5 lub 6/] 2,6-3 /Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1/] 3,25-3,45 /Mt, w części zasłonięty, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a/] 3,85-4,15 /Mt, 1H, -CH- w 7a/] 4,25-4,45 /Mt, 1H, 1h od w 3/] 5,02-5,4 /2S, 1H sumarycznie, lNCOlCHlN/] 6,95-7,65 /Mt, 14H, aromatyczne/, 8,65 /Mf, 3H, lNH,+C|l/.
-1 °
Charakterystyczne pasma w cm w widmie w podczerwieni /KBr/:
3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3150-2500, 1715, 1655, 1595, 1580, 1495, 1475, 1445, 1440, 755, 700.
Przykład LXXXVII. Działając w ten sam sposób jak w przykładzie LXXXVI lecz wychodząc z /L/lNlaceeylo- O lf-nyingiioyπy wytworzono 0,37 g /3aR,7aR/l2l[‘/IB/l2lao-tyloaminnl2lf-nyloαoetyin7l7,7ldif-nyio-4lpθrhydroiznindninnu o temperaturze topnienia 190°^ / = -159° /oα1, m-tanni/,
Przykład LXXXVIII. Do roztworu 2,35 g kwasu /1,4-cykloheksαdi-nl/lyl/ooeny-gn w 50 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 3,6 g N,N*lkarbnnylnl diimidaznlt. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C a następnie dodano roztwór 6,55 g chlorowodorku 7,7ldif-nyinl4lp-rhydrniznindnlnnt i 5,6 ml tri-tyinαminy w 30 ml diohinrnm-l tanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C a następnie przez 16 godzin w t-mp-raetrze 20°C i przemyto 150 ml 1n kwasu solnego i 150 ml wodnego, nasyconego roztworu chlorku sndny-gn, Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,2-0,63 mm, przekrój 6 cm, wysokość 30 ml/ wymywając pod 50 kPa azotu 3 litrami mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu /50/50/ a później 2 litrami octanu etylu i zbierając frakcje po 100 ml. Frakcja W-4^ połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość skrystalizowano w 15 ml ao-tnnitrylt, Kryształy odsączono, przemyto 5 ml ao-tnnitrylu i 25 ml tlenku iznprnpyiny-gn i wysuszono. Wytworzono 5,7 g /3aRS,7aRS/l2l/1,4-cykloheksαdi-nl/lyl/ao-tylnl7,7ldif-nyinl4lierhydroiznindninnu. Temperatura topnienia wynosi ^β^.
Przykład LXXXIX. Roztwór 3,7 g /3aRS,7aRS/l2l/1,4-oykioh-ksadi-nl1lyi/ao-tyinl7,7-dif-nyiol4lp-rhydroiznindninnt w 20 ml suchego dichlorometanu potraktowano 1,9 g tetrafluosboranu trietylnnksnniny-gn i mieszano przez 22 godziny w temperaturze 20°C. Wytworzone kryształy odsączono, przemyto 10 ml dichlorometanu i wysuszono. Wytworzono 2 g /3aRS, 7aRS/l2l[”^letnksyl2l//,4^oyklnh-ksadi-nl1lyl/-tylideno7-4lOksOl7,7-dif-nyinl4li-rhydrniznindninnt w postaci białego proszku stosowanego w stanie surowym w następnych etapach.
Do zawiesiny ochłodzonej do temperatury -15°C 2 g tetraflunroborαnu /3aRS,7aRS/l2l[“ll -etoksyl2l//,4lcyklnh-ksadienl/lyl/-tyiidenn7l4lnksn-7,7ldifenyinperhydrniznindoiiny-go w 30 ml bezwodnego dichlorometanu dodano 0,7 ml roztworu 5,4n amoniaku w etanolu. Po powrocie do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin a następnie przemyto 2 razy 35 ml 20% wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 5 ml ao-ennierylt, Wytworzone kryształy odsączono i przemyto ao-tonitrylem a następnie wysuszono. Wytworzono 0,6 g /3aRS,7aRS/l2l[-2l//,4-cykloheksadi-nl1lyl/l1liminn-tyln7l7,7ldif-nyinl4li-rhydroiznindnlonu w postaci białych kryształów. Temperatura toini-nia 190°C.
Przykład XC. Do roztworu 2 g chlorowodorku 7,7-difenylo-2,3,3a,4,7,7alheksahydrollHl4liznindnlont i 1,7 ml tri-tyinaminy w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 0,82 ml chlorku fenyinacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przemyto go 20 ml wody destylowanej /2 razy/, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 15 ml aoetnnitrylu.
164 909
Kryształy aes-czano, przemyto 10 ml tlenku izopropylowego, wysuszono, następnie skrystalizowano w 20 ml acetoni^y^. Wytworzone kryształy aes-czono i wysuszono. Wytworzono 2,7 g /3aRS,7aRS/-7,7-difθnylo-2,3,3a,4,7,7a-hβksahydro-lH-4-izodndalanu o temperaturze topnienia 188°C.
Chlorowodorek 7,7-edfenylo-2,3,3a,4,7,7a-hθksahyero-lH-4-dzadodolanu oożna wytworzyć w następujący sposób.
Mieszaninę 3,4 g 2-beozyio-7,7-eifenyla-2,3,3α,4,7,7a-heksαhydro-lH-4-izoloeoiaou i 0,92 -hiaromrów-zanu winylu w 80 ml 1 ^-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze relaksowania przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 20 ml eteru etylowego. Wytworzono 2,6 g 7,7-edfenyio-2-yinylakarbonylo-2,3,3a,4,7,7a-hθk8ahydro-lH-4-dzoindaionu o temperaturze topnienia 162°C.
2,6 g 7,7-difanyia-2-wdnyiakarbanyio-2,3,3a,4,717B-h'eksahyera-lH-4-dzadneoioou mieszano w 30 ml 3n roztworu kwasu solnego w dioksanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość zadano 60 ml etanolu i ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 30 minut, mieszaninę reajcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 20 ml eteru etylowego. Kryształy aeB--zooo i wysuszono.
Wytworzono 2 g chlorowodorku 7,7-difanyia-2,3,3a,4,7,7α-haksαhyera-lH-4-izolodalonu o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
/3aRS,7aRS/-2-Banzylo-7,7-edfanyia-2,3,3α,4,7,7a-heksahyera-lH-4-izaineaioo można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 7,7 g 4,4-eifenyia-2,5-cyklohθksaeden-1-onu i 11 ml N-butaksymθtylo-N-trdmetylo3dldiometylabanzyiaaminy w 80 ml suchego ddchiarametanu dodano 2 krople kwasu t^fluorooctowego i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze refluksowania przez 1,β godziny. Dodano 6 ml N-butaksy-N-trlmetylo8dlilometylobθnzyioaminy dodatkowo tak Jak 2 następne kropla kwasu trdfiuoraa-tayaga i mieszaninę ogrzewano przez 1,6 godziny. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 0 g węglanu potasowego, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano w 16 ml tlenku izopropylowego. Wytworzone kryształy aesą-zano, przemyto 6 ml tlenku izopropylowego /2 razy/ i wysuszono, wytworzono 4,4 g /3aRS,7αRS/-2-banzylo-7,7-edfenylo-2,3,3α,4,7¢7a-heksαhydro-lH-4-izadodolaou o temperaturze topnienia 132°C.
4,4-Difenylo-2,&»cykloheksaedan-1-on możoa wytworzyć według metody H.E. Zimmermanna i D.I. S-hdstera J. Am. Chem. Soc., 84, 627 /1962/.
Przykład XCI. Zawiesinę 1,ΰ g chlorowodorku 7,7-bis-/3-fluorof enylo/^-perhyeraizaineaianu w 30 ml dichlorometanu ochłodzoną do temperatury 4°c potraktowano 1,16 ml trietyloaminy a następnie 0,63 g chlorku fanyioa-etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez β godzin w temperaturze 26°C, następnie przemyto 3 razy 100 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przasączana i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 2,3 cm, wysokość 26 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /66/46 co doprowadziło do wytworzenia pianki, którą krystalizowano przez dodanie 10 ml tlenku izopropylowego. Kryształy ads-czono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszono. Wytworzono 0,76 g /3aRS,7aRS/-7,7-bio/3-fluoraf«nylo/-2-/fanyloacetylo/-4-perhydroizoindolonu. Temperatura topnienia 108°C.
Chlorowodorek 7,7-bis/3-fiuarofenylo/-4-pθrhydroizodndaionu można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 92,2 g /3aRS,7aRS/-2-banzyio-7,7-bds/3-fluarafenyla/-4-perhyerodzolodaiaou w 860 ml 1,2-dichlaraetanu potraktowano 26,3 ml chloromrówczanu winylu i ogrzewano w temperaturze relaksowania przez 3 godziny a następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 8 cm, wysokość 36 cm/ wymywając pod ciśnieniem Ξ0 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /76/26/. Wytworzoną piankę kry40
164 909 stalnzraαπo w tlenku izopropylowym wytwarzając 50,3 g -3aRS,7aRS/7^-bis-3-flurarfoπylr/-2-alπylrksykβaboπylr-4-peahyirrizoindrlrπu. Temperatura topnienia lSHOo.
64,5 g /3aRS,7aRS/o7,7obia-3-flurrrfenylo/-2oaiπylrkaykarbonylo-4-poahyiarnzrnπdrloπu traktowano 330 ml 6n roztworu kwasu solnego w dioksanie przez 30 minut w temperaturze 25°^
Roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom /2,7 kPa/ a pozostałość zadano 500 ml etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60eC przoz 6 godzie i mieszano 16 godzin w temperaturze 2sOo a następnie zatężono do połowy pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, wytworzone kryształy odsączono i przemyto jodkiem izopropylu i wysuszono. Wytworzono 48,7 g chlorowodorku 7,7-bia/3fluoaofonylr-4perhydaonzoindolonu. Temperatura topnienia 264°C.
/3aRS,7αRS/-2obenzylr-7,7obls/3-fluoarfoeylr/o4oporhydroizonnirlrn można wytworzyć w sposób następujący.
Do roztworu 90,3 g 4,4obna/3-flurrrfenylo/cyklrhakaanoπu i 1H3 ml -butrkaymoiylr-iaimoiylrailnlrmatylrboπzylramiπy w 1000 ml suchego dichlorometanu dodano 3 ml kwasu trifluorooctowogo. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury rofluksowania a następnie mieszano przoz 2 godziny pozwalając powrócić do temperatury 25Oo i mieszano jeszcze przoz 15 minut po dodaniu 60 g węglanu potasowego. Po przesączeniu i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/, krystaliczny pozostałość ubito z tlonkiom izopropylu, odsączono, przemyto i aekrystαlizraaπr w 300 ml cykloheksanu. Kryształy odsączono, przemyto 2 razy 15 ml cykloheksanu i wysuszono. Wytworzono 92 g /3αRS,7aRS/-2-bθnzylo-7,7obla/3flurrrfoπylr/4-poahyiarnzrnndrlrπu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia l240o.
4,4bia/3-flurarfenylr/oyklrhokaaπrπ można wyiarrzyć w następujący sposób.
Do roztworu 144,5 g bia/3-flurrrfoπtlr-acoiadohydu w 500 ml etoru etylowego dodano 50,4 ml butononu, następnie po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkroplmo roztwór 13,9 g wodorotlenku potasowego w 89 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przoz 2 godziny w temperaturze 0°C a następnie przoz 16 godzin w temperaturze 25Oo, rrzoieńozoπr 300 ml octanu otylu i 500 ml wody. Warstwę wodną przemyto 300 ml octanu etylu. Warstwy organiczno połączono i przemyto 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono ead siarczanom magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem -2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie /na dwa razy/ na żolu krzemionkowym -granulowanie 0,04-0,063 mm, przekrój kolumny 8,5 cm, wysokość 34 cm- wymywając pod ciśnieniom 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu otylu /90-10-. Wytworzono 90,3 g 4,4bia/3fluraofonylr/cyklrhekaaπrπu w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia S50o.
Bia/3oflurarfeπylo/aooialdehyi można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 156,7 g 1,1-bna-3flurrrfonylo/-2-metokayet8nolu /wy^worzor»eg° w reakcji bromku /3-flurrofonylo/mαgnozowogr i 2meirkayrotaπu metylu w THF/ w 160 ml kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaturze ^fluks^enia przoz 16 godzin, ochłodzono i wlano w mieszaninę 800 ml nasyconego roztworu węglanu sodowego i 500 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto H razy 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego następnie wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom -2,7 kPa-. Wytworzono 144,5 g bis/3-flurarfoπylr/acoialdehyiu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykład XCII. Roztwór 0,46 g kwasu /2ometrksyfeπylo/octowogr w 15 ml suchego dichlorometanu ochłodzono do temperatury 0°C a następnie potraktowano 0,45 g -^'karbonylodiimniazrlu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Wkroplono roztwór 1 g chlorowodorku 7,7obis/3fluranfoπylr-4porhyirrizolnirlrπu i 0,76 ml triotyloaminy w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze 25°C, następnie przemyto 2 razy 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanom magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulowanie 0,04-0,063 mm, przekrój 2,H cm, wysokość 23 cm/ wymywając pod ciśnieniom 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksenu i octanu etylowego /70/30/ i zbierając frakcje po 15 ml. Frakcje 4-9 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a wytworzony produkt aokayatalnzowαπr w acet^^ry^. Kryształy odsączono, przemyto
164 909 tlenkiem izopropylowym i wzsu-zoro· Wytworzono 0,76 g /3αRS,7eRS/-7,72bls/2g2fluoroferylo/2 222/fewzioatelylo/-42pθrhydroyzolndoloπu· Temperatura topnienia 1940(:.
Przykład XCIII. Do roztworu 0,65 g kwasu /H2dlmelyioamiwoferylo/ottowego w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 4°C dodano 0,59 g N,N'-karbonylodlimly dazolu. mla-zanlwę mieszano przez 90 minut w temperaturze 25°C, na-tąpwla wk^plono do niej roztwór 1,3 g chlorowodorku 7,72bls/32fluorofenylo/242nerhydrolzeiwdolewu i 1,02 ml trietyloamiwy w 25 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godziw w temperaturze 25°C, przemyto 2 razy 250 ml wody i 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną wz-u-zoro wad siarczanem magwezowym i odparowano do sucha pod zmniejszorym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie wa kolumnie wypełniorej żelem krzemionkowym /granulacja 0,0420,06/ mm, przekrój 2,3 cm, wysokość 25 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu' i octanu etylowego /55/45/ i zbierając frakcje po 15 ml. Frakcje 6-18 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciświeniem /2,7 kPa/. Pozostałość strącono tlenkiem izopropylowym. Wytworzono 0,6 g 7,72bl-/32 2fluorofawzlo/222/22dlmelyioαmlwofewylo/acetylo242nerCzdroyzolndolonu, z którego wytworzono chlorowodorek rozpuszczając go w 1 ml octanu etylu i dodając roztwór /n kwasu solnego w tlenku izopropylowym. Osad odsączono, przemyto tlenkiem izopropylowym i wysuszewo· Wytworzono chlorowodorek //aRS.7aRS/-7.72blst/2fluorofewyio/22-/22dwumalyloaminofenylo/acetyle-42narhydrolzoindeioru w no-lαti białego ciała stałego.
Widmo protonowe NMR /OmSO2d6/AtOD 90/10/.
W temperaturze pokojowej obserwuje się dwa rolemery·
H22,g2/m, 2H, -C^- w 5/| 2.3722,6 ^s, każdy 3H, 2N/ΗH3/H/| H.6523/n. 4H, -ch2 w 6 i -^2w i/f O,^-/,/ /m, 1H, H w 3a/j /,/^/,ζ? /2^ iH, iH w 3/| 3,35-3,5 /2d, 0«i6, Ar^CO jedrego z Sternarów/| 3,67 /s, ArCH2CO drugiego z ™ιθπ^(-0ν/| 4/m, iH, H w 7a/| 4,2-4,25 /2m, J=11, iH, iH w 3/| 6,9-7,6 /m, 12H, aromatyczne/.
Charakterystyczne pasma w cm”! w widmie w podczerwieni.
3100-3000, 30002H850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 15/5, 755, 700.
Przykład XCIV. Do roztworu 0,49 g kwasu /H2dlmatzioamlnofanylo/octowago w 20 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 4°C dodano 0,44 g t^t^-karbonylodiimidazolu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 25°C ne-lępwla wk^plono roztwór 1 g chlorowodorku 7,72by-/H2fiuorofanylo/242nerCydroyzoirdoieru i 0,76 ml lrletyleαmlnz w 25 ml suchego dichlorometanu. mya-zαrlnę reakcyjną mya-zano przez 20 godziw w temperaturze 25°C i przemyto 2 razy 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. War-lwą organiczną wysuszono rad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 2 cm, wysokość 2/ cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mle-zarirą cykloheksenu i octanu etylu /50/50/ i zbierając frakcje po 10 ml. Frakcje 14-36 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoro 1 g /3aRS,7eRS/27,7-bys/2-fiuorefenylo/222/H2dymalyloemlrofaryle/acθtylo24-narCydroizolndolonu, z którego wytworzono chlorowodorek przez rozpuszczenie w 2 ml octanu etylu i dodania 3n roztworu kwasu solrego w tlenku izopropylowym. Osad odsączono przemyto tlenkiem izonropy2 lowym i wz-u-zone· Wytworzono 0,87 g chlorowodorek /3eRS,7aRS/27,72bys/H2fluorofawzlo/222/ 22-dlmetzioaminofenzlo/acetylo242parhydroizoindolonu w no-latl białego ciała stałego.
Widmo protonowe NMR /DmSo2d6tac00-0/10/ι
W temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów.
2,1-2,35 /m, 2H, -C^- w 5/| 2,823,4 /m, 10H, 2ΗHH- w i i w 6 N/CHg/2/i /,7 i /,5 /2 dd szerokie iH, H w 3a/j 3,8 /dd, szeroki, iH, iH w 3/| 4,05 /a, szeroki, 2H, -CH2CO/j 4,1 /m, szeroki, iH, H w 7e/| 4,2 i 4,5 /d, iH, iH w 3/| 7-8 /m, 12H, aromatyczne/.
Chlorowodorek /3aRS,7aRS/27,72bls/H-fluorofenylo/242perhydrolzoiwdolenu można wytworzyć w następujący sposób:
Roztwór 2,34 g /3a,RS,7aRS/222bθnzylo27,72bis/22fiuorofenylo/-4-perhydroizoiwdolonu w 100 ml etanolu zadano 6,2 ml in kwasem solnym i uwodorniono pod ciśnieniem atnosferycznzn
164 909 w oba-naś-d 0,4 g palladu na węglu w stężeniu 10% przez 6 godzio i w temperaturze 26°C. Mieszaninę reakcyjną przaBą-zana i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2 g chlorowodorku /3aRS,7aRS/-7,7-bis/2-fluorofenylo/-·4-perhyerodzadndoionu w postaci białego ciała stałego.
Widmo protonowe NMR /DMSD-dg/,
2-2,4 /m, 2H, -CHg- w 6/, 2,7-3 /m, 4H, -CHg- w 1 i w 6/j 3,6 /dd szaroki, 1H, 1H w 3/, 3,7 /dd szeroki, 1H, H w 3a/, 3,9 /d szeroki 1H, 1H w 3/> 4,2 /m, 1H, H w 7a/, 7,1-8 /m, 8H aromatyczne/.
/3aRS,7β^S/-2-benzyla-7,7-bis/2-fiuarafθnyia/-4-perhydroizodndoioo możoa wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 4,3 g 4,4-bds/2-fluorofanyla/cyklaheksanoou i 6,8 ml N-butoksymatyio-N-trima tyiosildiamatylobenzyioaminy w 30 ml suchego dichlorometanu dodano 3 krople kwasu trdfluaraoctowego. Mieszaninę reakcyjną podgrzano początkowo do temperatury refluksowania by później pozwolić jej powrócić do temperatury 26°C i mieszać w tej temperaturze przez 16 godzin. Dodano 2,6 ml N-butaksymetylo-N-trdmatylosdiiiomatyiabenzyloamdny i 3 krople kwasu trifluaraoctowego i mieszano przez 3 godziny w temperaturze «faksowania. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 3 g węglanu potasowego i mieszano przez 16 minut. Po przesączeniu i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie oa kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 om, przekrój 4 cm, wysokość 32 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /86/16/ zbierając frakcje po 20 ml. Frakcje 13-22 pał--zana i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,28 g /3βRS,7aRS/-2-benzyla-7,7-bis/2-fiuarafeoyla/-4-perhydroizadndalanu. Temperatura topnienia 138°C.
4,4-Bis/2-fluorofenyia/-ykiaheksanan można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 30,8 g bis/2-fluarafanyio/acetaaieehydu w 136 ml 1,2-dimetaksyatαnu dodano 26,9 g węglanu potasowego a następnie wk^plono po ochłodzeniu do -6O°C 19,9 ml butananuJ Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzio w temperaturze -60°C a następnie przez 6 godzin w temperaturze 25°C, raz-iartczono 260 ml octanu etylu i 200 ml wody. Warstwę organiczną przemyto 3 razy 200 ml wody a następnie 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczana chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 6,6 cm, wysokość 60 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /90/10/. Wytworzono 9 g 2,2-bds/2-fluorofenyla/-6-oksahaksanalu w postaci oleju o barwie żółtej. Roztwór 6,66 g tego związku w 100 ml toluenu zawierającego 1,6 g kwasu paratoiuenasulfaoowaga ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 3 godziny, następnie przemyto 2 razy 100 ml wody, następnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono oad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 4 cm, wysokość 30 cm/ wymywając pod ciśnieniem 60 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylowego /90/10/ i zbierając frakcje po 16 ml. Frakcje 21-26 pałą-zana i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,83 g 4,4-bis-/2-fiuorafanyio/-ykiaheksananu w postaci oleju o barwie żółtej .
Widmo protonowe NMR /DMSD-e6/:
2,6 /m, 2H, -CH2- w B/g 2,8 /dd, szerokie, 2H, -CC2- w 6/| 6,2 /d, Uf, H w 2/f 6,9-7,4 /m, 9H, aromatyczne i H w 3/.
Bis-/-cfluarafenyla/a-etaleahye można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 26,3 g 1,-cbis/-cfiuorofenylo/aksiranu w 600 ml toluenu wk^plono 7 ml eteratu trifluorku boru i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 26°C, przemyto 60 ml wody i 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu oad siarczanem magnezowym i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ wytworzono 26 g bdo/--fiuorafeoylo/a-ataidehydu w postaci oleju o barwie żółtej. 1,2cbis/2cfiuorafenylo/oksdran możoa wytworzyć według metody opisanej przez V.Mark /J.Am.Chem.So-., 86, 1884 /1963//.
164 909
Przyk ład XCV. 0o roztworu 1,06 g chlorowodorku 7,72bla/3-chlezofenylo/-4-perhydreizeindolenu w 20 ml dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 4°c dodano 0,45 ml triety^aminy nastąpnie 0,49 chlorku fenyieacetylu. Mieszaniną reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 25°C nastąpnie przemyto 3 razy wodą i 3 razy 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwą organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 2,2 cm, wysokość 23 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /55/45 eb-ąwościewe/ i zbierając frakcje po 15 ml. Frakcją 7-18 odparowano do sucha pod omnia-szenym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość krystalizowano w αceweniwryiu. Kryształy odsączono, przemyto tlenkiem izopropylu i wysuszono. Wytworzono 0,21 g ^aRS^aRS/^^-bis/O-chierefenylo/-2-/fθnyloacatyie/242parhydroizeindelenu.' Temperatura Wopnienia 160°C.
Chlezewoderek 7,72bis/32chlozefanyle/242parhydroioeindeionu można wytworzyć w nastąpujący sposób.
Roztwór 11,5 g /3aRS,7aRS/22-benzylo-7,7-bis/3-chlorofenyio/24-pezhydrelzel-delonu w 250 ml 0,2-dichloΓOθaaan rotwaStowwsn 0,3 o1 rhloromoówwczsu own^l 0 ogrzz^wan o rempeeatuoze rafiikaewanis przez 16 godzin a nastąpnie zαtążene pod olnie-azonyl ciśnieniem /2,7 kPe/. Peoeatsłeść oczyszczano cHrelstegrαficonla na kelulnia wypełnionej żelem krzemionkowym /rzanuiac-s 0,04-0,063 mm, przekrój 6 cm, wysokość 32 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylowego /30/20/ i zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 19-27 połączono i odparowano do sucha pod zlniejazenym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzoną pianką strącono wie-kiem izopropylu, osad odsączono i przemyto tlenkiem izopropylu i wyaiaoone· Wytworzono 6,7 g /3sRS, 7aRS/-7,7-bia/32chierefanyie/22-winyloekayθsbonyloιe2perhydrelooindolenu w postaci białego ciała stałego.
Widmo prewenewa NMR /0MSO2d6/:
2,1-2,3 /2ddd szerokie, 2H, -ch,- w 5/j 2,7-3 /i, 4H, -Ch,- w 1 i w 6/j 3,3 /m, 1H, H w 3e/j 3,45 /dd, szeroki, 1H, 1H w 3/j 4,1 /i, 2H, H w 7a i 1H w 3/j 4,45 i 4,70 /2d szerokie, 2H, -ch2“ winylu/j 7,05 /dd, 1H, OCH= winylu/j 7,2-7,7 /i, 8H szemsWyczna/·
1,5 g /3aRS,7aRS/-7,72bia^^32chiozofenyle/22-lwlnylekaykarbenylo24-parhydzeiool-doionu traktowano 7,4 6n roztworu kwasu seinage w dioksanie pozez 2 godziny w temperaturze 25°C.
Roztwór odparow/ano do sucha pod omniajszenyl ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość ogrzewano przez 1 godziną w etanolu w temperaturze 60°c a nastąpnie mieszano przez 6 godzin w temperaturze 25°c. Roztwór odparowano do sucha pod zlnie-szenyl ciśnieniem /2,7 kPa/ a wytworzoną pianką strącono w tlenku izopropylu. Osad odsączono i przemyto wienkial izopropylu i wysuszono. Wytworzono 1 g chlerewoderku 7,7-bla/3-chiezefenyle/24-pazhydreizoindelonu·
Widno pzewenewa NMR /0HSO-d6/:
2-2,4 /m, 2H- -ch,- w 5/j 2,55-2,9 /m, 2H, -ch,- w 6/j 3,3 /dd szeroki, 1H, 1h w 3/j 3,5 /m,
1H, H w 3a/j 3,85 /d szeroki, 1H, 1h w 3/j 3,95 /m, 1h, H, H w 7a/j 7,1-7,76 /m, 8h, aremawycona/· /3aRS,7aRS/^-benzylo-?,7-bis/32cHlerofenyle/-4-pezHydreizoindoion można wytworzyć w naawąpujdcy sposób.
0o roztworu 26,8 g 4,4-bis/32chiezefa-yle/cyklohekaanenu i 33 ml N-buwoksymawylo-N-wriletyiesiliioletylobenzyloαliny w 200 ml suchego dichlorometanu dodano 15 kropli kwasu Woifluezeoctewego· Mieszaniną reakcyjną początkowo ogrzano do temperatury refluksowα-lα a naswąpnie pozwolono opaść temperaturze do 25°C i mieszano przez 16 godzin a nastąpnie jeszcze przez 15 minut po dodaniu 16 g wąglanu petsaewago. Po przesączeniu i odparowaniu do sucha pod olniejszonyl ciśnieniem /2,7 kPa/ pozostałość oczyszczano chromatograficznie na koiulnie wypałniene- żelem krzamienkowyl /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 7 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnienial 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu /75/25 objątościewo/ i zbierając frakcje po 500 ml. Frakcje 12-18 połączono i odparowano do sucha pod zl-lejszo-yl ^0-^-^ι /2,7 kPa/. Wytworzono 16,2 g /3aRS,7aRS/222ba-oyio27,72 bis/32chiezofθnylo/-42parhydroizoindelenu w postaci oleju o barwie żółtej.
Widma pretenewe NMR /0MSO-d6/»
164 909
1,75 /ddd, 1H/ i 2,1-2,45 /m, 3H/j -CH2- w 5 i 6/| 2,7-2,9 /m, 4H: -C^- w 1 i w 3/» 3,1 /m, 1H, H w 3a/3,5/AB, 2H, -CHg- benzylowe/j 3,8 /dd szeroki, 1H, H w 7a/j 7,1-7,5 /m, 13H aromatyczne,/.
4,4-bls/3-chlcrcfenylo/cyklohekeancn można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 36,9 g bie/3-chlcrcflnylo/ecltαldehydu w 200 ml eteru etylowego dodano 11,3 ml butenonu, następnie po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkroplono roztwór 3,1 g wodorotlenku potasowego w etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 0°C następnie przez 16 godzin w temperaturze 25°C, rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i 3 razy przemyto 100 rn3 ^twoGu, aesyoolθgo chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 7 cm, wysokość 42 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /90/10 objętościowo/. Wytworzono 27,7 g
4,4-bie/3-chlorcflnylc/cyklchlkeancnu w postaci oleju o barwie żółtej.
Widmo protonowe NMR /DMSO-d6/:
2,3 /dd szeroki, 2H, -CH2 w 5/j 2,7 /dd szeroki, 2H, -CHg- w 6/j 5,2 /d, lH, H w 2/, 7,--7,4 /m, 8H aromatyczne/j 7,6 /d, 1H, H w 3/.
Bis/3-chlcrofenylc/aclneldlhyd można wytworzyć w następujący sposób.
Roztwór 47 g 1,1-bis23-chloroflnylc/-2-menoksylnancl/ wytworzony w reakcji bromku /3-chlorofenylo/megnlzcwegc z 2-mltckeyccnanlm metylu w tltrehydrcfuranle2 w 44 ml kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaturze refluksowania przez 5 godzin, ochłodzonej i wlano do mieszaniny 500 ml nasyconego roztworu węglanu sodowego i 300 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 3 razy 250 ml wody i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, następnie wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/· Wytworzono 36,9 g bis^-chloro^nylo/acetaldehydu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykład XCVI. Do roztworu 2,45 g chlorowodorku 7,7-bls23-chlcrcflnylc2-4-plrhydroiuclndolonu w 50 ml suchego dichlorometanu ochłodzonego do temperatury 4°C dodano 1,1 g kwasu 22-dimltylcamlnoflnylo/octowθgo, 0,09 g 1-hydrokeybenuonrleuolu i 1,06 ml diizoprcpylclnyloaminy następnie wkroplono roztwór 1,3 g l-/3-dimenylcamincprcpylo2-3-lnylokarbcdlimidu w 100 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze 0°C a następnie 16 godzin w temperaturze 25°C i przemyto 2 razy 250 ml wody i 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 22 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /55/45/ objętościowo/ i zbierając frakcje po 20 ml. Frakcje 13-24 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 2,3 g 23aRS,7αRS/-7,7-ble/3-chlorcfenylo/-2-/2-dimetylcamlncflnylc/acenylc-4-pθrhydroluoindolcnu, z którego wytworzono chlorowodorek przez rozpuszczenie w 2ml octanu etylu i dodanie roztworu 3n kwasu solnego w tlenku izopropylu. Osad odsączono, przemyto tlenkiem izopropylu i wysuszono. Wytworzono 1,94 g chlorowodorku /^aRS.-eRS/-7,--bie/3-chlcrcflnylo/-2-/2-dlmltyloaminofenylo/ecltylc-4-plrhydrolucindclcnu w postaci białego ciała stałego.
Widmo protonowe NMR /DMSO-d6/AcOD 90/10/j
W temperaturze pokojowej obserwuje się dwa rotamery:
2,1-2,3 /m, 2H, -CH2- w S/ι 2,5-3,5 /m, 11H, -CH2- w 1 i w 6, N/CH3/2 i H w 3a/j 3,7 /m, 1h,
1H, w 3/j 4 /m, 3H, H w 7a i -CH2CO/j 4,4 i 4,2 /2d, 1H, 1h w 3/j 7,1-7,8 /m, 12H aromatyczne/.
Przykład XCVII. Zawiesinę 1,5 g chlorowodorku 23αRS,-αRS/--,7-bie/3-nolllo/-4~ -penHydroizoindolonu w 30 ml dichlorometanu ochłodzonego do 4°C potraktowano 1,15 ml trietyloaminy następnie 0,63 g chlorku fenyloeclnylu· Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze 25°C, następnie przemyto 3 razy 100 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość krystalizowano 2 razy w aceton^r-ylu. Wytworzono 0,36 g 23aRS,-aRS2--,7-bis/3-tolllo2“2-2fenyloαcenylo/-4-plrHydroiuolndolonu. Temperatura topnienia 207°C.
164 909
Chlorowodorek 7,7bbis/3b-olllo/b4-perhydrolaolndolonu można wytworzyć następująco.
Roztwór 13,7 g 2bbenzylo-7,7bbis/3b-olllo/b4bporhydrolaolndolonu w 150 ml 1^-dichloroetanu potraktowano 3,7 ml ^^^mrówczanu winylu i ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze eeflukeowknla następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 5,4 cm, wysokość 39 cn/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa mieszaninę cykloheksanu i octanu e-ylu /80/20/. Frakcje 23-39 połączono i odparowano do sucha pod zmnio-szonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 7,4 g /3aRS,7aRS/b7,7-bls/3b-olllo/b2-winylokaykaebonylo-4bperhydeolaolndolonu w postaci białe- pianki.
Widmo protonowe NMR /OMSO-d6/AcOD 90/10/:
W tompoek-uezo pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch eotaneeów:
1.95- 2,4 /m, 2H, -^- w 5/| 2,27-2,32 /2s, 6H, ArCHg/j- 2,4-2,95 /m, 4H, -^- w li w 6/;
3,2-3,5 /m, 2H, H w 3a i 1H w 3/; 4,03 /m, 1h H w 7a/; 4,09 i 4,16 /2d szerokie, ]LH, H w 3/;
4,35-4,85 /4d szerokie, 2H, -CH2 winylu,/; 6,9-7,5 /m, 9H, kromktycane i OCH· winylu/.
7,4 i /3kRS,7aRS/b7,7bbls/3b-oilio/2bwlnylokeykarbonyio/b4bporhydeoiaolndolonu traktowano 39 ml 6n roztworem kwasu solnego przez 30 minut w temperaturze 25°C. Roztwór odparowano do sucha pod amnlejsaonym ciśnieniem /2,7 kPa/ a pozostałość zadano 100 ml e-anolu. Roztwór ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C i mieszano przez 16 godzin w temperaturze 25°C a następnie odparowano do sucha pod amnle-eaonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość strącono -lenkiem izopropylu, osad przemyto, odsączono i wysuszono. Wytworzono 6,36 g chlorowodorku
7,7-bis/3b-ollio/b4bpeehydroiaolndolonu w postaci ciała stałego o barwie żół-ej.
Widmo pro-onowe NMR /DMSO-d6/AcOO 90/10/:
1.95- 2,35 /m, 2H, -^- w 5/; 2,24 i 2,3 /2s, 6H, ArCH3/; 2,4-2,9 /m, 4H, w 6 i w 1/;
3,3 /dd szeroki, 1H, 1h w 3/; 3,48 /m, 1h, H w 3a/; 3,85 /d szeroki, 1H, 1h w 3/; 3,90 /m,
1H, H w 7^; 6,9-7,4 /m, 8H- aroma-yiano/, /3kRS,7kRS/b2-BenaylOb7,7bble/3b-olilo/b4bpoehydrolaolndolon można wytworzyć następująco.
Do roztworu 16,7 g 4,4-ble/3b-oiilo/iykiohekeknonu i 18,7 ml Nbbutok6ymo-ylObNb-elmetyb ioeliiionotylobθnzyloamlny w 150 ml suchego dichlorometanu wkroplono 12 kropel kwasu trifluoeooctowogo. Mieszaninę reakcyjną podgrzano do temperatury otaksowania następnie mieszano 3 godziny pozwalając powrócić temperaturze do 25°C i późnie- jeszcze przez 10 minut po dodaniu 12 g węglanu potasowego. Po przesączeniu i odparowaniu do sucha pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnione- żelem krzemionkowym /granulacja 0,04-0,063 mm, przekrój 5 cm, wysokość 50 cm/ wymywając pod ciśnieniem 70 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu e-ylu /85/15 ob-ę-ościowo/ zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 14-30 połączono i odparowano do sucha pod amnlojeaonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Wytworzono 13,9 g /3aRS, 7aRS/b2bbonzyio-7,7bbis/3b-oliio/b4bperhydroiaolndolonu w postaci białych kryształów.
Widmo protonowe NMR /CDClg/:
1,98 /ddd, 1H/ i 2,2-2,5 /m, 3H/; -CHg- w 5 i w 6/; /s, 6H, ArCH3/; 2,5-3,05 /m, 4H, -^w 1 i w 3/; 3,2 /1H, H w 3a/; 3,45-3,65 /AB, 2H, -CHg- Ar/; 3,7 /m, 1H, H w 7a/; 6,9-7,4 /m, 13H keoma-yczne/.
4,4bbie/3b-oiilo/iyklohekeenon można wytworzyć w następujący sposób.
Do roztworu 20,4 g bis/3b-ollio/αco-kldehydu w 110 ml eteru etylowego dodano 7,23 ml bu-enonu a następnie po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkroplono 2 g wodorotlenku potasowego w 12,7 ml e-anolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C a następnie 16 godzin w temperaturze 25°C, rozcieńczono 200 ml octanu etylu i 200 ml wody. Warstwę wodną przemyto 2 razy 250 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne połączono i przemyto 2 razy 250 ml wody, później 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym /granulacja 0,05-0,063 mm, przekrój 5,4 cm, wysokość 40 cm/ wymywając pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu /85/15 objętościowo/. Wytworzono 16,7 g 4,4bbie/3-toillo/iyCiohekeanonu w postaci oleju o barwie żółte-.
Bie/3b-olllo/αce-αldehyd można wytworzyć w następujący sposób.
164 909
Roztwór 24,66 g 1,1lbi8/3ltolilo/-2-metnksyetannit /wytworzonego w reakcji bromku /3-^iiio/magn-znw-go z 2lmetoksyocta-nιn metylu w THF/ w 30 ml kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaeurz- ^f^ksowania przez 12 godzin, ochłodzono i wlano do mieszaniny 400 ml nasyconego roztworu węglanu sodowego i 400 ml octanu etylu. Warstwę organiczny przemyto 3 razy 300 ml wody i 300 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego następnie wysuszono i odparowano do suc oha pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzono 20,45 g bis/3-tolilo/ao-eald-hydu w postaci oleju o barwie żółtej.
Przykłady XCVIII - CXV
Zastosowano procedurę z przykładu IV, wychodząc z /3aRS,7aRS/- lub /4aR,7-R/l7,7ldif-nyi lol2lfenyinacetylnl4lperhydroizoindolomu, z /3aRS,7aRS/-7,7-difθnylnl2l/2lfluornf-nyln/aoetylol4li-rhydroiznindolonu lub z /3aRS,7aRS/- lub /3aR,7aR/l7,7ldifenylol2l/2lmetnksyf-nyin/ ac-tylol4linrhydroizoindnlnnu wytworzono następujące związki o wzorze 10 /tabela 5/, wzorze 11 /tabela 6/ i wzorze 12 /tabela 7/.
Tabela 5
Nr przy- kładu ~i~ 1 1 1 1 ł τ- ι i H
XCVIII 1 1
XCIX 1 1
C 1 1
CI 1 1
CII I 1
CIII 1 1
CIV 1 t
CV 1 1
CVI 1 1
CVII 1 1
CVIII 1 1
CIX 1 1
CX 1
CXI 1 1
i i
I
I
I
I _ I
u..
/3aRS,7aRS/ { /3aRS,7aRS/ ! /3aRS,7aRS/ J/3aRS,7aRS/ J/3aRS,7aRS/
CXII
-^2^5 p-CH3 l/CH2/2lN/CH3/2 wzór 13 ^^CH2/6-N/C H^CH2C6H5
-/^2/6^/^3/2 lCH2lCON/CH3/l/CH2/2lN/CH^2 /3aRS, 7aRS/ l/CH2/5lCONH2 J/3aRS,7aRS/ l/CH2/5lCOO/CH2/2lN/CH3/2 I /3aRS,7aRS/ l^·cH2/5lCON/CH3^2 '
-/^2/4^/(^3/2
-/CH2/5^^3/2
-/^/^HCTCHo
-/^2/3-^^^3
-CH2/8NHCOCH3
J/3aRS,7aRS/ | /3aRS,7aRS/ «/3aRS,7aRS/ ' /3aRS,7aRS/ J/3aRS,7aRS/
J/3aRS,7aRS/
I
I
I
I
Forma
T-——— •v -f
1 Tempera 5 tura - 1 1 R % a 1 Widmo w podczer- 1
1 topnie- a 1 wioni
J nia 1
j. 4__ 7* 1 5 1 6 1
i 182°C 1 a 63 1 1
J 147°C a a 1 53 1 1 1 -
! 143°C 1 1 50.. 1 1 -
j /720c a 1 56 a a -
J 104°C i 1 5,6 1 | -
! 75°C 1 | 58 1 I -
J 174°C 1 1 48 1 a -
I 102°C 1 6,8 1 -
j 130°C 1 a 27 1 I -
j 134°C 1 { 32,5 1 ! -
J 112°C 1 28,6 a 1 -
| 114°C 20,2 a a -
1 180°C 1 20 1 a -
J <» 1 26 I 3300 cm “Ł 9 NH
3100-3000cm l/CH2/1olNHCOCH3 , /3aRS,7aRS/
14,5 cm^·
SCH aromatyczne
cm”l ^a CH2
cm3. ··$ s CH2
cm”l ^C=0 keton
cm-^ CnO emid
, 1585, 1495, 1445cm
pierścienie aromatyczne
cm3. 6 NH
700 cm _1 -/ CH
cm”! NH
3000cm -1 CH aro-
matyczne
cm“l cm 1 §a CH2 CH2
cm yC=O keton
cm“l ^C>>0 emid
cml C«N
1580, 1495, 1450
pierścienie aroma_____
164 909
Tabela 5 - ciąg dalszy .6.-4-------2.
'V
I
I
I
T
I
TT ——T I
CXIII
-/CH2/12-NHCOCH3 a
/3aRS,7aRS/j CXIV| -/CH2/6-NHCOOC/CH3/J/3aRS,7aRS/J
I I 1
CXV -ch^6-
NHCHO /3aRS,7aRS,
CXVI
-/CH2/4-CON/CH3/2 I /3aRS,7aRS/J i
CXVII
-CH/C6H6/-CON/CH3/ /-/^2/2^/^3/2 /S/ /3a3,Ra7/
6550 ^66 750, 700 cm1 Jnh Y CH
3300 cm1 V NH
3100-3000 cm1 H aromtaroma
2925 cm”1
2850 cm 6 }s CHi>
1715 cm1 m- 6=0 keton
1655 cm1 V C-O amid
1606, 15865 14 96, 1446 p5erynee
nie aromatyczne
H50 cm-6 δΝΗ
750, 700 cm1 ΎΟΗ
3500-2250 cm-6 V OH + V NH + V nN-I
3100-3000 cm1 Vch aromatyczne
3000-2850 cm-6 + V a
Ί
I
1715 C5~C 1 c=0 katon o karbariniin 1640 rcm- N C°k 0 'ł C=k koarikoylaai
1605, 1586, 1496, 1446 c5~C -Cerinra ‘ nie aromatyczne δ NH
CO fenolm CO kcrbarninOaoa 1 Y CH
C6,5j 3240 cm’* VNH
J 3l00-3000cco0 Ό00 mrc ον ch tar ί 3000-2625 cm1 ^k
1550 cm1 1235 cm-1 1165 cm 1 750, 700 cm -1 -r CH2
1710 cm 1670 cm 1610 cm
CcO 5rton 4) 0 oc -6 kd V C«N
1596, 5566, 0a96, 5,06 c, c ^trierac i nie aromatyerar } 750, 700 cm1 Y CH
34,8 j 3100-3000 cm1 ΌCH aromatyczne j 3000-2825 cm1 D + S · • -s a 8 ; 1715 cm A
I -1
6) ^50 m-ton 4c0 cm-6 C-N ch2+ch3 | 1645 cm , 1615 cm1
I 1580, 6580, 6445 «cC rcm^kPiere
750, 700 cm j 3100-3003 00 I 3000—2SS0 cm -3 aromatyczne
YCC
Ό tc nonaCHtaro v
Os CH2+CH3
1715 cm”1 C-O keton
1635 cm1 C-O amid
1605 cm”1 C-N
6580, 6C95 , 6CC5 cm**1 pierścienie
aromatyczna
755, 700 ^-6 Y CH
164 909
Tabela 6
i Nr przykładu }-----R3----- 1 1 —r 1 1 1 Forma 1 1 1 1 Temperatura topnienia -----r— 1 1 1 R %
i CXVIII 1 «Wi 1 1 1 /3aRS,7aRS/ 1 1 1 162°C I 1 i 1 27
i CXIX ’ -H 1 1 /3aRS,7aRS/ 1 1 170°C 10
Tabela 7 '“T przykła-J du i i
Forma
Tempe- ratura! R°
Widmo w podczerwieni ł---4toprieria
CXX J 2CH22Η6H5
CXXI J wzór 14 •4— /3aR,7aR/
110°C
CXXII t -CH^-NHCOCHg
CXXIII
4• 2ΗHH2ΗON/ΗH3/2/ i /ch2/n/ch3/2 /3aR,7aR/ /3aRS,7aRS/ /3aRS,7aRS/
168°Η
152°C
17,2
3100-/000 cm =r
VCH aromatyczne
CXXIV
2CH/COOH/2C6H5 /S/
J/3aR,7aR/
4,8
3000-2750^
Λ CH2=CH
28/5^-1 V CHg O-CHg niócm-i VC=O ketow 1640 cm1VC=0 amid 1610^-1 C=N pierścienie aromatyczne VeCQ eter i495cm i245cm
1030^-1 V fi CO eter 755-750^-1 γ CH
3100-/000cm =r
V CH eromalytz< we
3000-2850^-1 V + e
2840^-1 V CH ^-O-CH/
I7l5cm-1 V C=>0
1625^-1 V C=N + ° C=O karboksylan
1495,4450^-1 pierścienie aromatyczne
1350^-1 Y ° C=O karbok-ylan
1250cm
CO eter .A·
1025 cm a° CO eter
750,730,700 cm
CH *T
Przyk ład CXXV. Postępując jak opisano w poprzednich przykładach i wychodząc z chlorowodorku /3aR,7aR/-7,7-dyfenylo-42narhydrolzoyndolonu wytworzono z wydajnością 55 % /3eR,7aR/27,72dlfowyl02222“l2imlro22-/H2dim«lyloaminofarzie/elyle7242perhydroizoindolow o temparaturza topnienia 188°C.
Przykłady CXXVI - CXXX. Zα-lo-owano procedurę z powyższych przykładów i z użyciem odpowiednich związków wyjściowych wytworzono niżej podane związki o wzorze i,
CXXVI. //aRS,7aRS/-2-[ /22lzepropoksyfanylo/atelyle7-7,72dlfanylo242nerhydrolzolwdolow w nostαcl białych kryształów o temperaturze topnienia 177°C.
CXXVII. /gaRS,7aRS/222^/22/H2Dimetyleamiwealok-z/fenzlo/acelyle7-7,72dlfanylo242nerhy2
164 909 iaoizrnπdrloπ o temperaturze topnienia 90°0.
CXXVIII. Chlorowodorek /3aRS,7aRS/222[2’/2/32dimetyloamlnopropoksy/fenylo;7acetylo72 7,72 -difenylo-A-perhydroizoindolon w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
Widmo protonowe NMRi
2,05-2,35 /Mt, 4H, -CH,- w 5 lub 6 i -CH, centrale grupy paopokay-3-dnιneiylraιnlerwaJ//
2,65-3 —Mt, -CH, w 6 lub 5 i -CH»,- w 1/| 2,83 /a, -N/CH3/2/| 3,2-3,4 /Mt, 3H, -CH- w, 3a 1
-N-CH,/1 3,4, 3,65 /Mt, 3H, -OI-0-O02- i lH od -OH,,- w 3/j 3,9-4,5 /Mt, 3H, -CH- w 771 i
OCHho/i 4,H8 /D, 0=11 Hz, 1H od -CH,- w 3/1 6,8-7,65 /Mt, 14H, aromatyczna/.
Charakterystyczno pasma w cm-1 w widmie w podczerwieni: 3600-3250, /100o/000, 3000-2850, ,750, ,250, 1715, 1640, 1600, 1495, 1475, 1455, 1445, 1440, 1245, 1050, 755, 705.
'CXXIX. /3aRS,7aRS/2- £ 2,[H--4-Metyloo1piparazyπylr-etoksy^fanylraceiylo^ -7,7-iifenylro4-poahydronzriπirlrn o temperaturze topnienia 78°C.
CXXX. —3aRS ,7aRS/-7,7oOifenylo-H £ ^2ϊ-/H-hydarkstoirksy/fenylo7-2-a^^^^:^o} 4perhydrrizriπdrlrn w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 150°0.
CXXXI /3aRS,7aRS/-7,7oBia/3-fluoΓofenylo/-2-[‘Ί-imnnro2-/2-metok8yfΘnylo/eiylo7o4-perhydarizrnπdrlrn w postaci jasnożółtej pianki.
Widmo protonowe -MR-0DCl/-ι
2,20-2,45 —2rn, 2H, -CH,- w 5—i 2,8 /m, 2H, -CH, w 6-i 3,08 /m, 2H, -CH,- w 1/i 3,23 /m, 1H,
H w 3a— 3,53 /dd, ^=11 i 6,5, 1H, 1H od -ch,- w 3/i 3,6 /s, HH, -C^-Ar/i 3,8 /m, 1H, H w 7a/; 3,8 —s, 3H, OCH3-i 4,43 -ο, 3=11, 1H, 1H od CH,- w 3—i 6,8-7,5 /m, 14H, aromatyczno/. Charakterystyczne pasma w 0^1 w widmie w podczerwienii
3000-2650, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.
CXXXII. —3aRS, 7aRS/o2o[“lonmiπoo2—2-meioksyfoπtlr/-2omotylroeiylo7-7,7ilfanylO4 -porhydrrlzolndolon, forma A, w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR/CDCl3, 32/°K/ι
1,34 —D, J=7, 3H/i 2,05-2,45 —m, 2H, 2H w 5/i H,7-3 /m, 4H, HH w 6 i HH w 1/i 3,2 —m, 1H,
1H w 3a/i 3,58 —DD, 3=11 i 7, 1H od -ch, w 3/i 3,7 /s, 3H, -OCH3—i 3,75 —m, 1h, H w 7a/i 4,04 /Q, 3 »7, ,Η, A r-<0CCH3/j i ,38 /0, ,=11, ,Η, , H 0 d -CHj,- -, 3/j i ,7-7.5 /m, ,4H, aromatyczno/.
Charakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w podczerwienii
3400, /1-0/000, 3000-2850, 2835, 1715, 1595, 1495, 1445, 1245, 1030, 750, 700.
CXXXIII. /3aR,7oR/o2-[“Ίoimino-Ho/Homeirkayfenylr-o2omotylreiylo7’7,7-ilfaeylo-4parhydroizoindolon, forma B, w postaci białej pianki.
Widno protonowe -MR —ΟΟΟ^, 3330l^^i
H,20 —rn, 1H, lH oi -CH,- w 5/i H,45 /m, 1H, 1H oi -CH,- w 5/i 2,8 /m, 2H, -CH, w 6/|
3,08 —m, 2H, -CH,- w 1—i 3,23 /m, 1h, 1H w 3a/i 3,53 —OD, 3·1- i 6,5, 1H, 1H oi -CH, w 3/i 3,6 —s, 3H, 0OCH3/J 4,43 —D, 11, 1H, 1H w 7a/i 3,8 —s, 3H, C^o/i 4,43 —D, J·—, 1H oi -CH,- w 3/i 6,8-7,5 —m, 14H, aromatyczne/.
Charakterystyczno pasma w widmie w podczerwieni; identyczno jak formy A.
CXXXIV. /3aR,7aR/o2[’2-/2-Metrksyfeπylo/-/2iioπylrnetylr/-1-inleoatylr77,7-ilfenylr-4peahydrolzolnirlon o tomporaturza topnienia 88°C.
[ ”θ£_7^θ = -170° /c=1, metanol/.
164 909
Wzór 4 o
Wzór 6
164 909 (X IX
Wzór 10
164 909
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R* są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowce lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznaczę atom tlenu, etom siarki lub grupą o wzorze N-Rg, w którym Rg oznacza atom wodoru, grupą dielklloaminową lub Oj^jg-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej kerboksyl, grupę dielklloaminową, grupę acyloamlnowę, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloamlnowę, karbamoll, elkilokarbomoil, dialkilokarbamoll ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dielkiloominową lub fenylową, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowce, alkilem, alkoksylom lub grupą dielkiloeminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl 1 imldezolll, Rj oznecza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej etom chlorowca, hydroksyl, alkil ewentualnie podstawiony takimi podstawnikami jak otom chlorowca, grupa aminowa, grupa alklloaminowa i grupa dwualkiloaminowe, alkoksyl lub grupa elkllotlo ewentualnie podstawione takimi podstawnikami Jak hydroksyl 1 grupo dlalkiloeminows, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z sromem szotu, z którym eą związano 5 - 6-członowy heterocyklil ewentualnie zawierający dodatkowy heteroatom, teki Jek etom tlenu, etom siarki lub etom azotu ewentualnie podstawiony alkilem, grupa aminowa, grupę alklloaminowa i grupa dielklloaminową, której rodniki alkilowe mogą ewentualnie tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane heterocyklil, teki Jek zdefiniowany powyżej, elbo R^ oznaczę cykloheksedienyl, naftyl lub Jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający S - 9 atomów węgla 1 Jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu 1 siarki, e Rg oznecza etom wodoru, atom chlorowca, hydroksyl, alkil, aminoalkll, elkiloeminoelkll, dialklloemlnoelkll, alkoksyl, grupę elkilotlo, ecylokeyl, kerboksyl, alkoksykarbonyl, dwualkiloeminoalkokeykarbonyl, benzylokeykerbonyl, grupę aminową, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloamlnowę, przy czym rodniki alkilowa 1 acylowe stanowiąca powyższo podstawniki lub ich części eą proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgle, w poetoci /3eR, 7eR/ lub /3aRS,7aRS/ lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli, znamienny tym, że kwas o ogólnym wzorze 3, w którym Rj i Rg mają wyżej podano znaczenie, lub Jogo reaktywną pochodną, poddaje eię reakcji z pochodną izoindolonu o ogólnym wzorze 4, w którym R i R* mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały amid przeprowadza eię w tloamid lub amidynę, w której X oznaczę grupę o wzorze N-Rj, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól·
PL90287910A 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL PL164909B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915406A FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1989-11-23 Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164909B1 true PL164909B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=9387707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102667A (pl)
EP (1) EP0429366B1 (pl)
JP (1) JPH03176469A (pl)
KR (1) KR910009659A (pl)
AT (1) ATE102923T1 (pl)
AU (1) AU635361B2 (pl)
CA (1) CA2030569A1 (pl)
DE (1) DE69007429T2 (pl)
DK (1) DK0429366T3 (pl)
ES (1) ES2062460T3 (pl)
FI (1) FI905769A (pl)
FR (1) FR2654725B1 (pl)
HU (1) HUT56064A (pl)
IE (1) IE904235A1 (pl)
IL (1) IL96446A0 (pl)
NO (1) NO174387C (pl)
NZ (1) NZ236176A (pl)
PL (4) PL164909B1 (pl)
PT (1) PT95982A (pl)
RU (1) RU2012559C1 (pl)
TW (1) TW218378B (pl)
YU (1) YU223490A (pl)
ZA (1) ZA909369B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) * 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
WO2005100358A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL164904B1 (pl) 1994-10-31
IE904235A1 (en) 1991-06-05
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
PL292279A1 (en) 1992-06-01
KR910009659A (ko) 1991-06-28
NO174387C (no) 1994-04-27
HU907250D0 (en) 1991-05-28
NZ236176A (en) 1993-05-26
PL292278A1 (en) 1992-06-01
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
NO174387B (no) 1994-01-17
IL96446A0 (en) 1991-08-16
HUT56064A (en) 1991-07-29
PL164900B1 (pl) 1994-10-31
ZA909369B (en) 1991-10-30
YU223490A (sh) 1993-05-28
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
TW218378B (pl) 1994-01-01
PL292280A1 (en) 1992-06-01
NO905066D0 (no) 1990-11-22
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
US5102667A (en) 1992-04-07
PT95982A (pt) 1991-09-13
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
AU635361B2 (en) 1993-03-18
FI905769A (fi) 1991-05-24
PL164892B1 (pl) 1994-10-31
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
NO905066L (no) 1991-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164909B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
AU703041B2 (en) Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
FI113048B (fi) Karboliini- ja karbatsolijohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
DE69725608T2 (de) Indolin-2-one derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel
US4912227A (en) 1,2,8,8A-tetrahydrocyclopropa(c)pyrrolo(3,2-e)-indol-4-(5H)-ones and related compounds
KR20030070080A (ko) 엔-(페닐술포닐) 글리신 유도체와 이들의 치료적 용도
PL170312B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL
JPH03176468A (ja) イソインドロン誘導体
NZ245073A (en) Substituted biphenyl pyridone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2168233A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
CZ302301B6 (cs) N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva
CZ301697B6 (cs) Indolový derivát a jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
AU2010266537B2 (en) Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
WO2001000587A1 (en) Azolylbenzamides and analogues and their use for treating osteoporosis
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
US5747499A (en) Anti-cancer compounds
US5494915A (en) Isoindolinone derivative, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
JPH0674266B2 (ja) ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法
HUT58057A (en) Process for producing spiro-dibenzosuberane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0827146A (ja) ２，６−ジ置換インドール誘導体
US20080306045A1 (en) 1-Benzazepine-3-Sulfonylamino-2-Pyrroridones as Factor Xa Inhibitors
JPH07157485A (ja) 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
JP2648165B2 (ja) ベルゾ（カルコゲノ）〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾールの調製方法
Almerico et al. Glycosidopyrroles Part 3. Effect of the benzocondensation on acyclic derivatives: 1-(2-hydroxyethoxy) methylindoles as potential antiviral agents