PL164900B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Info

Publication number
PL164900B1
PL164900B1 PL90292278A PL29227890A PL164900B1 PL 164900 B1 PL164900 B1 PL 164900B1 PL 90292278 A PL90292278 A PL 90292278A PL 29227890 A PL29227890 A PL 29227890A PL 164900 B1 PL164900 B1 PL 164900B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
7ars
3ars
optionally substituted
perhydroisoindolone
diphenyl
Prior art date
Application number
PL90292278A
Other languages
English (en)
Other versions
PL292278A1 (en
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Moutonnier
Jean-Francois Peyronel
Michel Tabart
Alain Truchon
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL292278A1 publication Critical patent/PL292278A1/xx
Publication of PL164900B1 publication Critical patent/PL164900B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

S p o só b w ytw arzania now ych p o c h o d n y ch izo in d o - lonu o ogólnym w zorze 1, w k tó ry m sy m b o le R o zn aczaja a to m y w o d o ru lu b w spólnie tw o rz a w iazan ie, sym bole R ' sa jed n a k o w e i ozn aczaja fenyle ew en tu aln ie p o d s ta - w ione ato m e m chlorow ca lu b m etylem w pozycji 2 lu b 3, X ozn acza a to m tlenu, a to m siark i lu b g ru p e o w zorze N -R 3 , w k tó ry m R 3 ozn acza a to m w o d o ru , g ru p e d ialk i- lo am in o w a lu b C 1- 12-alk il ew en tu aln ie p o d sta w io n y je d - nym lub w ieksza liczba p o d sta w n ik ó w w y b ran y ch z g ru p y o b ejm u jacej k arb o k sy l, g ru p e d ialk ilo a m in o w a, g ru p e acy lo am in o w a, a lk o k sy k arb o n y l, g ru p e a lk o k sy - k a rb o n y lo a m in o w a , k a rb am o il, a lk ilo k arb a m o il, d ialk i- lo k arb a m o il, ew entualnie p o d sta w io n e w ro d n ik ac h a lk i- low ych g ru p a d ia lk ilo a m in o w a lu b fen y lem , fenyl ew en tu aln ie p o d staw io n y a to m em ch lo ro w ca, alk ilen , alk o k sy lem lu b g ru p a d ialk ilo a m in o w a, naftyl, tien y l, furyl, p iry d y l i im idazolil, R 1 o zn acza fenyl ew en tu aln ie p o d taw io n y jed n y m lub w ieksza liczba p o d sta w n ik ó w w yb ran y ch z g ru p y obejm ujacej a to m ch lo ro w ca, alk il ew en tu aln ie p o d sta w io n y jed n y m lu b w ieksza liczba ato m ó w chlo ro w ca,... W z ó r 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu, a także jego soli. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami działania substancji P i z tego powodu są szczególnie cenne w terapii schorzeń związanych z działaniem tej substancji.
W opisie patentowym St. Zj. Ameryki nr 4042707 opisano pochodne izoindolu o ogólnym wzorze 2 wykazujące własności odurzające. Związki te nie wykazują aktywności względem substancji P.
Mimo wzmożonego zainteresowania i intensywnych badań (M. R. Handley, TINS, (5) 139 (1982) nie odkryto do dzisiaj związku działającego wybiórczo na substancję P i nie mającego struktury peptydowej, dlatego też pochodne izoindolonu o wzorze 1 mają szczególne znaczenie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub C1- 12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, alkil
164 900 ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, alkoksyl i grupę alkilotio, albo Ri oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla, w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem fluoru lub chloru lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub C1 -12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chloru lub fluoru, alkilem, alkoksylem lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tieny1-2, fury1-2, pirydyl i imidazolil, R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chloru, atom fluoru, atom bromu, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, alkoksyl i grupę alkilotio, albo R1 oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom fluoru, alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla, w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli.
Gdy Ri lub R3 zawiera atom chlorowca, to może on być wybrany spośród atomów chloru, bromu, fluoru i jodu.
Gdy R1 oznacza jedno- lub wielocykliczny nasycony lub nienasycony heterocyklil, może on być wybrany przykładowo spośród tienylu, furylu, pirydylu, ditienylu, indolilu, izoindolilu, tiazolilu, izotiazolilu,oksazolilu, imidazolilu, pirolilu, triazolilu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu i naftrydynylu.
Wśród nich szczególnie korzystne są: 2-[1-imino-2-(2-metoksyfenylo)etylo]-7,7-difenylo-4perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) i 7,7-difenylo-2-[2-metoksyfenylo-(R)propionylo]-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) (dane fizykochemiczne w przykładach).
Związki o wzorze 1 mają różne formy stereoizomeryczne i zrozumiałe jest, że zakresem wynalazku jest objęty sposób wytwarzania pochodnych izoindolonu w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci cis (3aRS, 7aRS). Rozumie się również, że gdy R 2 nie oznacza atomu wodoru, łańcuch stanowiący podstawnik układu izoindolonu jest centrum chiralnym i sposób wytwarzania enancjomerów i ich mieszanin jest również objęty zakresem wynalazku.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że pochodną cykloheksenonu o ogólnym wzorze 3, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z tris-trimetylolosililometylo1,3,5-triazyną i fluorkiem kwasowym o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały amid przeprowadza się w tioamid lub amidynę, w której X oznacza grupę o wzorze N-R3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
Reakcję prowadzi się na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, trichloroetan) lub w węglowodorze aromatycznym (np. toluen, ksylen), w temperaturze od 80°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Amid o wzorze 1 można przeprowadzać w tioamid każdą metodą tionowania, która nie uszkadza reszty cząsteczki. Stosuje się w tym celu szczególnie odczynnik Lawessona (2,4-bis(44
164 900 metoksyfenylo)-2,4-ditio kso-1,3,2,4-ditiadifosfetan) lub pięciosiarczek fosforu, w rozpuszczalniku organicznym takim jak eter (np. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan), węglowodór aromatyczny (np. toluen), w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej to jest temperatury wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin. Przekształcenie amidu o wzorze 1 w amidynę, w której X oznacza podstawnik N-R 3, przeprowadza się albo wprost, albo z pomocą odpowiedniego tioamidu, wytwarzając pochodną izoindoliową o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, i albo Y oznacza atom chloru, metoksyl lub etoksyl i Z oznacza jon chlorkowy, tetrafluoroboranowy, fluorosulfonowy, trifluorometylosulfonowy, metylosiarczanowy lub etylosiarczanowy, albo Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio i Z- ma wyżej podane znaczenie lub oznacza jon jodkowy lub bromkowy, działając następnie aminą o ogólnym wzorze R3-NH2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie pochodnej izoindoliowej o wzorze 5, w którym Y oznaczaatom chloru, metoksyl lub etoksyl, prowadzi się działając odczynnikiem takim jak fosgen, tlenochlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chloromrówczan tichlorometylu, tetrafluoroboran trietylo- (lub trimetylo-) oksoniowy, trójfluorometanosulfonian metylu (lub etylu) lub siarczan metylu (lub etylu). Wytwarzanie pochodnej kationu izoindoliowej o wzorze 5, w którym Y oznacza atom chloru, grupę metylotio, grupę etylotio, grupę benzylotio lub grupę alkoksykarbonylometylotio, prowadzi się wychodząc z pochodnej izoindolonu o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, działając podanym wyżej odczynnikiem lub bromkiem lub jodkiem metylu, etylu lub benzylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chlorowanym (np. dichlorometan, dichloroetan) lub w węglowodorze aromatycznym (np. toluen), w temperaturze od 0°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej. Gdy wychodzi się tioamidu o wzorze 1, można również stosować rozpuszczalniki takie jak etery, ketony, estry lub nitryle. Reakcja aminy o wzorze ogólnym R3-NH2 z pochodną o wzorze 5 przebiega w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan), w mieszaninie alkohol-rozpuszczalnik chlorowany, w eterze (np. tetrahydrofuran), w eterze (np. octan etylu), w rozpuszczalniku aromatycznym (np. toluen) lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od -20°C do temperatury refluksowania mieszaniny reakcyjnej.
Wydzielenie pochodnej izoindoliowej o wzorze 5 nie jest konieczne.
Rozdział stereoizomerów można przeprowadzić wytwarzając sól optycznie czynną przez działanie kwasem L( +) lub D(-)migdałowym lub kwasem dibenzylowinowym, a następnie prowadząc rozdział izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 można oczyszczać w tym przypadku metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza podstawnik NR3, można przeprowadzić w sole addycyjne, działając na nie kwasami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie można przytoczyć sole utworzone z kwasami nieorganicznymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub z kwasami organicznymi (sukcyniany, mrówczany, winiany, octany, propioniany, maleniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotioniany lub podstawione pochodne tych związków).
Pochodne izoindolonu o wzorze 1 można przeprowadzić w sole metali lub w sole addycyjne działając na nie zasadą azotową znanymi metodami. Sole te można wytworzyć działając zasadą typu związku metalu (np. metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych), amoniakiem lub aminą na związek o wzorze 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, eter lub woda, lub w reakcji wymiany z solą kwasu organicznego. Wytworzoną sól wytrąca się ewentualnie po zatężeniu roztworu i oddzieleniu przez filtrację, dekantację lub liofilizację. Jako przykłady soli farmakologicznie dopuszczalnych można wymienić sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (magnez, wapń), sól amonową i sole zasad azotowych (etanoloamina, dietanoloamina, diizopropyloamina, N,N-dimetyloetanoloamina, benzyloamina, dicykloheksyloamina, N-benzylo-/3-fenetyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, difenylenodiamina, benzhydryloamina, chinina, cholina, arginina, lizyna, leucyna, dibenzyloamina).
164 900
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, będąc antagonistami działania substancji P, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu bólu, stanów zapalnych, astmy i alergii, jako środki działające na ośrodkowy układ nerwowy, na układ sercowonaczyniowy, jako środki przeciwskurczowe lub jako środki działające na system immunologiczny, a także w stymulacji wydzielania łez.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą stanowić substancje czynne środków farmaceutycznych, ewentualnie zawierających dowolne inne substancje fizjologicznie czynne lub obojętne, kompatybilne ze związkami o wzorze 1. Środki takie można stosować pozajelitowo, doustnie, doodbytniczo lub miejscowo.
Jałowe preparaty do podawania pozajelitowego można stosować w postaci wlewów, przy czym są to korzystnie roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje pochodzenia roślinnego, a w szczególności olej z oliwek, estry organiczne do iniekcji, np. oleinian etylu, lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Środki te mogą zawierać równień substancje pomocnicze, a w szczególności środki zwilżające, środki nadające izotoniczność, emulgatory, środki dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi metodami, np. przez sączenie aseptyzujące, wprowadzając do kompozycji środki sterylizujące, drogą naświetlania lub termicznie. Środkom można nadawać postać jałowych preparatów stałych, które rozpuszcza się tuż przed stosowaniem w jałowym środowisku do iniekcji. Preparaty do podawania doodbytniczego mają postać czopków lub kapsułek, które oprócz substancji czynnej zawierają takie podłoże jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Jako preparatów stałych do stosowania doustnego można używać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów. W tych preparatych substancja czynna (związek o wzorze 1 ewentualnie w połączeniu z innym środkiem farmaceutycznym) jest zmieszana z jednym lub większą liczbą rozcieńczalników lub środków pomocniczych, takich jak sacharoza, laktoza lub mączka ziemniaczana. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środek poślizgowy, np. stearynian magnezu.
Jako preparaty ciekłe do stosowania doustnego można stosować farmakologicznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda czy olej parafinowy. Preparaty te mogą zawierać również substancje inne niż rozcieńczalniki, takie jak środki zwilżające, koloryzujące i aromatyzujące.
Preparatami do stosowania miejscowego mogą być np. kremy, maści lub płyny.
Związki o wzorze 1 mogą być szczególnie przydatne w leczeniu bólów pourazowych, pooperacyjnych, miesiączkowych, bólów głowy, w leczeniu stanów lękowych, psychoz, choroby Parkisona, schizofrenii, choroby Alzheimera, w leczeniu zmniejszającym skurcz mięśni, w leczeniu objawów skurczowych, zapalnych i bólów przewodu pokarmowego (owrzodzenie okrężnicy, zespół drażliwego jelita grubego, choroba Crohna), przewodów moczowych (zapalenie pęcherza moczowego) i układu oddechowego (astma, zapalenie błony śluzowej nosa), lub w ginekologii i w leczeniu migreny. Związki te są również przydatne w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w niedomaganiach związanych z rozregulowaniem systemu immunologicznego, w leczeniu stanów zapalnych w dermatologii, takich jak łuszczyca, opryszczka, pokrzywka, egzema i fotodermatozy oraz w stanach zapalnych oczu i zębów.
Związki o wzorze 1 mogą również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu sercowonaczyniowego, takich jak choroba nadciśnieniowa.
Dawki zależą od planowanego efektu i długości kuracji. Dla dorosłych wynoszą na ogół 0,25-1500 mg na dzień (podzielone na mniejsze porcje). Dawkowanie określa lekarz w zależności od wieku, wagi i innych cech pacjenta.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów substancji P w dawkach 5-2000 nM (według techniki opisanej przez C. M. Lee i wsp., Mol. Pharmacol., 23, 563-69 (1983)).
Działanie antagonistyczne względem substancji P wykazano w przypadku wielu związków. W testach prowadzonych techniką opisaną przez S. Rosella i wsp., Substance P. Ed. by US Von Buler
164 900 and B. Pernow, Reven Press, New York (1977), strony 83-88, badane związki okazały się aktywne w dawkach 20-1000 nM.
Znany jest związek substancji P z pewnymi stanami patologicznymi, patrz np. Agonists and antagonists of substance P, A. S. Dutta Drugs of the future, 12, (8), 782 (1987); Substance P and pain: an updating, J. L. Henry TINS, 3 (4), 97 (1980); Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12 seria 249 (1985); Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes. M. Lotz i wsp., Science, 241, 1218 (1988); Neuropeptides and tje pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1-11 (1987); Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl.) 12, 5172 (1987).
Wykazano, że nowe pochodne izoindolonu wykazują własności przeciwbólowe w teście według Siegmunda i wsp., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729 (1957). Wartości DE 50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 1.
Tabela 1
Związek o wzorze 1 z przykładu nr DEjomg/kg p.o.
XXIX 42
XLI 19
LV 29
LXIV 4
LXXVI 0,3
Badanie wielu pochodnych izoindolonu o wzorze 1 w próbie A. Saria i wsp., Arch. Pharmacol., 324,212-218 (1983) pozwoliło udowodnić u szczurów efekt inhibitujący wzrost przenikalności kapilarnej spowodowanej substancją P, co dowodzi działania przeciwzapalnego, tych związków. Wartości DE50 dla niektórych reprezentatywnych związków podano w tabeli 2.
Tabela 2
Związek o wzorze 1 z przykładu nr DEwmg/kg iv.
LXXVI około 0,05
Wykazano również na przykładzie wielu związków, że nowe pochodne izoindolonu wykazują silne działanie ośrodkowy układ nerwowy i przeciwdziałają reakcjom wywołanym przez antagonistę substancji P (septyd) podanego szczurom dotchawiczo w próbie R. E. Rodrigueza i wsp., Neuropharmacology, 22 (2), 173-176 (1983). Wyniki próby przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Związek o wzorze 1 z przykładu nr % inhibitowania reakcji na dawkę 10 mg/kg sc
XXVI 50
Wstrzyknięcia substancji P prowadzi u zwierząt do spadku ciśnienia. Związki badane w próbie C. A, Maagi i wsp., J. Auton. Pharmac., 7,11-31 (1987) wykazują u szczurów działanie antagonistyczne względem tego spadku ciśnienia. Szczególnie związek z przykładu LX podawany w dawce 0,2 mg/kg i. v./minutę przez 5 minut, wywołuje około 50% antagonizm względem spadku ciśnienia spowodowanego iniekcją i. v. 250 ^g septydu.
Substancja P odgrywa rolę w modulacji procesów immunologicznych (J. P. Mc Gillis i wsp., Fed. Proc., 46(1), 196-199 (1987). Substancja P łączy się z receptorami komórek ludzkich w hodowli limfoblastów linii iM 9 [D. G. Payan i wsp., J. of Immunology, 133(6) (1984)]. Związki
164 900 7 wytworzone sposobem według wynalazku wypierają substancję P z tych miejsc. Wyniki odpowiedniej próby przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Związek o wzorze 1 Substancja wiążąca P-H3 (stężenia 1 nM) w przemytych homogenizatach komórek IM-9
z przykładu nr po zestaleniu
LXXV 680
XCI 315
W próbie S. Rosella (Substance P, strona 83-88, Raven Press, New York (1977)) zademonstrowano efekt antagonistyczny względem substancji P również pod względem działania antagonistycznego związków o wzorze 1 wobec skurczów wywołanych przez substancję P lub jej zmiennik.
Pochodne izoindolu wytworzone sposobem według wynalazku nie wykazują toksyczności, gdyż okazały sie nietoksyczne wobec myszy przy podaniu pozajelitowym w dawkach doustnych od 40 mg/kg do 100 mg/kg.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. O ile nie podano inaczej, protonowe widma NMR rejestrowano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku. Przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm.
Przykład I. Roztwór 25g 4,4-difenylo-2-cykloheksen-1-onu i 1,65g 1,^,^^t^^i^^^rimetylosililometylo-1,3,5-triazyny w 17ml 1,2,3-trichloroetanu potraktowano roztworem 1,8g fluorku fenyloacetylu w 5 ml 1,1,2-trichloroetanu, później ogrzano do temperatury 120°C i pozostawiono w tej temperaturze przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml dichlorometanu, przemyto 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (0,2-0,063 mm, przekrój 3 cm, wysokość 27 cm), eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 35 ml. Frakcje 33-36 połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Wytworzono 0,25 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2tfenyloacetylot4perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 212°C.
1,3,5-Tris-trimetylylosililometylo-1,3,5-triazynę można wytworzyć według metody G. Olah, S, Kuhn, i S. Beke: Chem. Ber. 89, 862 (1956).
Przykład II-XXVIII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono z użyciem odpowiednich związków wyjściowych następujące związki o wzorze 6 (tabela 5), wzorze 7 (tabela 6) i wzorze 8 (tabela 7).
Tabela 5
Nr przykładu R3 Forma Temperatura topnienia R% Widmo w podczerwieni
1 2 3 4 5 6
II -CH2-C«Hs p-CHj (3aRS, 7aRS) 182’C 63 -
III -(CH2)i-N(CH3-j (3aRS, 7aRS- 147’C 53 -
IV wzór 9 (3aRS, 7aRS) 143°C 50 -
V -tCH2k-N(CHj)CH2C,H5 (3aRS, 7aRS- 172°C 56 -
VI -<CH3-,-N(CHj-2 (3aRS, 7aRS) 1M°C 5.6 -
VII -CH2-CON(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2 (3aRS, 7aRS) 75°C 58 -
VIII -/CHj/s-CONHj (3aRS, 7aRS- 174°C 48 -
IX -(CH2-5-COO<CH2)2-N(CH3)2 (3aRS, 7aRS) 102°C 6.8 -
X -(CHj-5-CON(CH3-2 (3aRS. 7aRS) 130°C 27 -
XI -(CHj-4-N(CH3)2 (3aRS, 7aRS- 134°C 32.5 -
XII 4CH3-,-N(CH3-2 (3aRS, 7aRS) 112’C 28.6 -
XIII -(CH2-4-NHCOCHJ (3aRS, 7aRS- 1Μ·ί 20.2 -
XIV 4CH2-3-NHCOCHj (3aRS, 7aRS) 180°C 20 -
XV -śCHjfc-NHCOCHj (3aRS, 7aRS- — 26 3300cm- , vNH, 3100-3000^-1 vCH aromaty-
czne, 2925cmf, v.CHj, 2850cm-, v.CH», 1715 cm”, v C = 0 keton, 1655 cm', v C = 0 amid, 180, 1385, 1495, I445cm- pierścienie aromatyczne, 1550cm”, 6NH, 750; 700cm”, yCH
164 900
XVI -(CHj),0-NHCOCH3 (3aRS, 7aRS)
XVII -(CHj),2-NHCOCH3 (3aRS, 7aRS)
XVIII -(CHj)e-NHCOOC(CH3)3 (3aRS, 7aRS)
XIX -(CH^-NHCHO (3aRS, 7aRS)
XX -(CHj).-CON(CH3)2 (3aRS. 7aRS)
XXI -CH(C6H3>-CON(CH3)HCH2)rN(CH3>2 (S) (3aR, 7aR)
14.5 34O0cm\ wNH, 3l00-3000cm”, i<H aromatyczne, 2925cm-, v.CHj, 2850cmw.CHj, 1715 cm’. vC=0 keton, 1650 cm-| vC = 0amid, l620cm ’,v C= Ν,
11660 1580,1495. l450cm' pierścienie aromatyczne, l550cm—, δΝΗ, 750, 700cm’, yCH
3300cm—, kNH, 3l00-3000cm—, uCH aromatyczne, 2925cm’’, v«CH2, 2850cm-'. v,CH2, l7l5cm-, vC = 0keton. l655cm—,vC = 0amid, Ι600, ’585, l495, l445cm’ pierścienie aromatyczne, ll50cm-, δΝΗ, 750, 700cm’, yCH
79.8 3500-2250cm\ νΟΗ + y, ΝΗ + uN*H, 3’00-3000cml, vCH aromatyczne, 3000-2850cm’, va, +·, l7l5cm’, v C = 0 keton, karbamiman, lóOcm’, vC = Ν, V. C = 0 karboksylan, l600, ’585, l495, ’ 445^- pierścienie aromatyczne, I5’0cm-’. δΝΗ, l235cm'’, vCO fenole, ll65 cm-l. uCO karbaminiany,
750, 700cm’, yCH
46.5 3240cm\ νΝΗ, 3H00^3XX)cm-\ vCH aromatyczne, 3000-2825 cm-’, w. + v, CHa, ’7l0 cm-’, vC = 0keton, l670cm—,vC = 0amid, lćlOcm’, vC = Ν, l595; l580, ’495, l445cm’ pierścienie aromatyczne, 750, 700 cm’, yOH
34.8 3l00-3000cm’, vCH aromatyczne. 3000-2850cm-, v. + ν, CHj + CHj, ’7’5cm’, kC = 0keton. K^cm’’,vC = 0amid, libcm'’, wC = Ν, l58O, l495, ’445cm— pierścienie aromatyczne, 750; 700cm—, yCH
3l00-3000cm-, vCH aromatyczne, 3000-2850cmw. + w CH + CHj, 2825, 2770cm-, vCH N(CHj)2. ’7’5cm-l, v C = 0 keton, I635cm‘’. v C = 0 amid, l605cm’, v C = Ν, ’580; l495, l445cm’ pierścienie aromatyczne, 755, 700cm’,yCH
Tabela 6
Nr przykładu R3 Forma Temperatura topnienia R%
XXII -CH2-C2H3 (3aRS, 7aRS) 162°C 27
XXIII -H (3aRS, 7aRS) 170°C 10
Tabela 7
Nr Temperatura topnienia R% Widmo w podczerwieni
przykładu R3 Forma
1 2 3 4 5 6
XXIV -CH2-C6H5 (3aR, 7aR) 110°C 24 -
XXV wzór 10 (3aR, 7aR) 168°C 9 -
XXVI -(CH2)6-NHCOCH3 (3aRS, 7aRS) 152°C 17,2 -
XXVII -CH2-COH(CH3)-(CH2/N/CHj)2 (3aRS, 7aRS) 47 3100-3000 cm’’, vCH aromatyczne, 3000-2750 cm’’, Va + v. CH2 = CH3, 2835 cm’’, vCHa 0-CH3, 1715cm’1, v C-0 keton, 1640cm_1,vC = 0amid, 1610cm'1, v C = N, 1495 cm’’ pierścienie aromatyczne, 1245 cm’’, VaCO eter, 1030 cm’’, VaCO eter, 755-750 cm’’, yCH
XXVIII -CH(COOH)-C6H5 (S) (3aR, 7aR) 4,8 3100-3000cm’’, wCH aromatyczne, 3000-2850 cm’’, va + v, CH2,2840 cm’’, vCH φ-0CH3, 1715cm’1, v C = 0, ^6:^5cm-, v C = N + vC = 0 karboksylan, 1495,1450 cm’’ pierścienie aromatyczne, 1350 cm’’, v, C = O karboksylan, I250cm’\ VaCO eter, 1025cm’', VaCO eter, 750; 730; 700 cm’’, CHy
164 900
Postępując jak w przykładzie I, z użyciem odpowiednich związków wyjściowych, wytworzono następujące związki o wzorze 1.
XXIX. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bi^ei^:^^o-2-^(l^^i^;^ll^^i^(^^:^lo)-^-4j:^(^i^I^h^c^i^oi^ioindolon o temperaturze topnienia 216°C;
XXX. (3aR, 7aR)-7,7-difenylo-2-(fenyloacetylo)--4perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 173°C; [ α^2° = -282° (c= 1, metanol).
XXXI. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bifenylo-2-(fcnylotioacetylo)-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 221°C.
XXXII. (3aRS, 7aRS)-2-(α--minofeneIylo)-7,7-ditcnylo-’^perhydroizoίndolon o temperaturze topnienia 202°C.
XXXIII. (3aRS, 7aRS)-2-(a-Metyloiminofenetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 110°C.
XXXIV. 2-(a-Etyloiminofenetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 108°C.
XXXV. (3aRS, 7aRS)-2-(a-Propyloiminofenetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 86°C.
XXXVI. (3aRS, 7aRS)-2-{-[[2-N,N-Dimetyloaminoetylo)imino]fenetylo}-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 134°C.
XXXVII. (3aRS, 7aRS)-2-[a(6-acetamidol-heksylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR (DMSO-de): 1,18 (m, 4H, = N-CH2-CH2CH2-CH2-CH2CH2NHAc); 1,32(m,4H, = N-CH2-CH 2-CH a-CH^CH^CH 2-NHAc); 1,8(s,3H,-COCH3); 1,95-2,30 (m, 2H, -CH2- w 5); 2,55-2,95 (m, 4H, -CH2 w 5 i w 1); 2,96 (m, 2H, -CH^NHAc); 3,05 (t, J = 7, = N-CH 2-); 3,24 (m, 1H, w 3a); 3,34 (dd, J = 11 i 6,1H, 1H w 3);3,69 (AB, 2H, ArCH^; 4(m, 1H, H w 7a); 4,12 (d, J = 11, JH w 3); 7-7,7 (m, 15H, aromatyczne); 7,8 (t, J = 5, 1H, - NHaC).
Charakterystyczne pasma w cm”1 w widmie w podczerwieni: 3290, 3100, 3000, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1580, 1495, 1550,750, 700.
XXXVIII. Jodowodorek (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-[a(izobutyloimino)fenetylo]-4-perhydroizoindolonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 241°C.
XXXIX. (33RS,7aRS)-2-[<[-(6'acetamido-l-heksyloimino)fenetylo)]-7,7-diftnylo-4-perhydΓOizoindolon w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR (DMSO-de): 1,18 (m, 4H, = N-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2NHAc); 1,32(m,4H, = N-CH2-CH 2-CH^CH 2-CH^CH 2-NHAc); 1,8(s,3H,-COCH3); 1,^^^2,30 (m, 2H, -CH2- w 5); 2,55-2,95 (m, 4H, -CH2- w 6 i w 1); 2,96 (m, 2H, -CH^NHAc); 3,05 (t, J = 7, = N-CH 2-); 3,24 (m, 1H, w 3a); 3,34 (dd, J = 11 i 6,1H, 1H w 3); 3,69 (AB, 2H, ArCH^); 3 (m, 1H, 1H w 3); 7-7,7 (m, 15H, aromatyczne); (t, J = 5, 1H, - NHaC).
Charakterystyczne pasma w cm’1 w widmie w podczerwieni: 3290, 3100-3100, 3000-2825, 1715, 1655, 1615, 1600, 1530, 1495, 1550, 750, 700.
XL. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(Metoksykarbonylometyloimino)-fenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 147°C.
XLI. (3aRS, 7aRS)-2-(a-Benzyloiminofenetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 165°C.
XLII. (3aRS, 7aRS)”2-[a-Fenetyloiminofenetylo]’7,7-difenylo-'4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 188°C.
XLIII. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(3-Fenylopropylo)iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 144°C.
XLIV. (3aRS, 7aRS)-2-(a-difenylometyloiminofenetylo)-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 172°C.
XLV. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(2-Fluorobenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 160°C.
XLVI. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(3-Fluorobenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 156°C.
164 900
XLVII. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(4-Fluorobenzylo)iminofenetyIo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 180°C.
XLVIII. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(2-Chlorobenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 192°C.
XLIX. (3aRS, 7aRS)-2-[cr--4-Chlorobenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 198°C.
L. (3aRS, 7aRS)-2-[α-(2-Metoksybenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhyd-oizoindolon o temperaturze topnienia 146°C.
LI. (3aRS, 7aRS)-2-[α-(3-Metoksybenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-pe-hydroizoindolon o temperaturze topnienia 127°C.
LII. (3aRS, 7aRS)-2-[a-(4-Metoksybenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 158°C.
LIII. (3aRS,7aRS)-2-[a-(4-Dimetyloaminobenzylo)-iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 186°C.
LIV. (3aRS, 7aRS)-2-[α-(1-Naftylometyloiimίnofenetylo]-7,7-dίfenylopeΓhydroizoindolon o temperaturze topnienia 192°C.
LV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[1-(2-tienylometylo)-iminofenetylo]-4-peΓhyd-oizoindolon o temperaturze topnienia 114°C.
LVI. (3aRS, 7aRS)-2-[α-(2-Furylometylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-4-perhyd-oizoindolon o temperaturze topnienia 128°C.
LVII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[ff-(2-pirydylometylo)-iminofenetylo]-4-pe-hydroizomdolon o temperaturze topnienia 180°C.
LVIII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[a-(3-pirydylometylo)-iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 102°C.
LIX. (3aRS, 7aRS)-2-[α-(4-pi-ydylometylo)-ίminoff netylo]--^peΓhydroizoindolon o temperaturze topnienia 150°C.
LX. (3aRS, 7aRS)-2-[(1-(N,N-Dimetylohydrazono)-2-fenyloetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 142°C.
LXI. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(2-Fluorofenylo)acetylo]-4-peΓhyd-oizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 186°C.
LXII. (3aRS, 7aRS)-2-[4-Fluo-ofenylo/acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 210°C.
LXIII. (3aRS, 7aRS)-2-[(2,6-Difluorofenylo)acetylo]-7,7-dlfenylo--^-perhydroizoίndolon o temperaturze topnienia 218°C.
LXIV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(2-chlorofenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 206°C.
LXV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Dlfenylo-2-[(3-chlorofenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 179°C.
LXVI. (3aRS, 7aRS)-2-[(4-Chlo-ofenylo)acetylo]-7,7-diΠuoro-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 213°C.
LXVII. (3aRS, 7aRS)-2-[(2,6-]Dichlorofenylo)acetylo]-7,7-dlfenylo-4-perhyd-oizoίndolon o temperaturze topnienia 201°C.
LXVIII. (3aRS, 7aRS)-2-[(2-Bromofenylo)acetylo]-7,7-difenyIo-4-perhyd-oizoindolon o temperaturze topnienia 217°C.
LXIX. (3aRS, 7aRS)-2-[(2-Metylofenylo)acetylo]-7,7-diffnylo--^perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 196°C.
LXX. (3aRS, 7aRS)-2-[(3-Metylofenylo)acetylo]-7,7-difenylo--^peΓhydroizoindolon o temperaturze topnienia 184°C.
LXXI. (3aRS, 7aRS)-7,7-Dwufenylo-2-[(3-trójfluorometylofenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 184°C.
LXXII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-t[2-triΩuoΓofenylo)acetylo]-4-peΓhydroizoindolon o temperaturze topnienia 207°C.
164 900 11
LXXIII. (3aRS, 7aRS)-2-[(2-Metoksyfenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
LXXIV. (3aRS, 7aRS)-2-[l-Amino-2-(2-metoksyfenylo)-etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
LXXV. (-)-(3aR, 7aR)-7,7-Difenylo-2-[(2-metoksyfenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 200°C. [uJd20 = -274° (c = 0,49, kwas octowy).
LXXVI. (3aRS, 7aRS)-2-[l-Imino-2-(2-metoksyfenylo)-etylo]-7,7-Difenylo-4-perhydroizoinDolon o temperaturze topnienia 190°C.
LXXVII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(2-metoksyfenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 158°C.
LXXVIII. (3aRS, 7aRS)-2-[(2,6-Dimetoksyfenylo)acetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoinDolon o temperaturze topnienia 224°C.
LXXIX. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(2,5-dimetoksyfenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 209°C.
LXXX. (3aRS, 7aRS)-2-[(2-Metylotiofenylo)acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci kryształów o barwie jasnożółtej i temperaturze topnienia 188°C.
LXXXI. (3aRS, 7aRS)-2-(1-Naftyloacetylo)-7,7-Difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 207°C.
LXXXII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(2-tienylo)-acetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 206°C.
LXXXIII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[2-(3--ienylo)-acetylo]]4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 224°C.
LXXXIV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[2-(1,3-Ditiin-5-yl)-acetylo]-4-pethydroizoindolon o temperaturze topnienia 211°C.
LXXXV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[2-(2-pirydylo)-acetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 195°C.
LXXXVI. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[2-(3-pirydylo)-acetylo]-4-perhydroizoindołon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 208°C.
LXXXVII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[2-(3-indoliio)-acetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 250°C.
XXXXVIII. (3aRS, 7aRS)-2-[(S)-cr-Fluorofenyloacetylo]-7,7-difenyloacetylo-7,7-Difenylo-4perhyDroizoinDolon w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR (DMSO-de): W normalnej temperaturze obserwuje się dwa rotamery: 2-2,4 (m, 2H, -CH2- w 5); 2,45-3 (m, 4H, -CH2- w 6 i -CH2- w 1); 3,11-3,28 (2m, 1H, 1H w 3); 3,38 (m, 1H, 1H w 3e); 3,94 i 4,05 (2m, 1H, H w 7a); 4,2 i 4,38 (2m, J = 11,1H, 1H w 3); 5,90 i 6,28 (2D, J = 47, 1H, -CHF-); 7-7,7 (m, 15H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cm “i w widmie w podczerwieni: 3100—3000, 3000-2875, 1715, 1655,1600, 1580, 1495, 1450, 750, 700.
LXXXIX. (3aR, 7aR)-2-[(S)-2-Fenylopropionylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki. [-]d20 = -231° (c= 1, metanol).
Widmo protonowe NMR: w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę Dwóch rotamerów: 1,16 i 1,26 (2D, 3H w całości, -CH 3); 1,95-2,3 (Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6); 2,65-2,9 (Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 6 i -CH2- w 1); 3,05-3,35 (Mt, 2H, 1H oD -CH2- w 3 i -CH-, w 3a); 3,4 i 3,84 (Mt, -N-CO-CH- i -CH- w 7a); 4,2-4,4 (Mt, 1H, 1H od -CH2- w 3); 6,9-7,6 (Mt, 15H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cm “i w widmie w podczerwieni: 3600-3300, 3100—3000, 3000-2870, 171^, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.
XC. (3aR, 7aR)-7,7-Difenylo-2-[(R;)2-fenylopΓopionylo]--4perłlydroizoinDolon w postaci białej pianki, którego widmo w podczerwieni jest identyczne z widmem związku z przykładu LXXII. [-t]d20 = -278° (c = 1, metanol).
WiDmo protonowe NMR: 1,2 i 1,28 (2D, 3H sumarycznie, -CH 3); 1,9-2,3 (Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6); 2,50-3,15 (Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1); 3,15-4,05 (Mt, -CH- w 3a, 1H od -CH2- w 3, -N-CO-CH-, -CH- w 7a); 4-4,21 (Mt, 1H od -CH2- w 3); 6,85-7,7 (Mt, 15H, aromatyczne).
164 900
XCI. (3aR,7aR)-7,7-Difenylo-2-[(S)-2-(2-meeoksyffnylo))propionylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki zawierającej 10% (3aR, 7aR)-7,7-difenylo-2-[(R)-2-(2-metoksyfenylo)propionylo]-4-perhydroizoindolon, [α]ο20 = -181° (c = 0,81, chloroform).
Widmo protonowe NMR: w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. Obydwa diastereoizomery są w proporcjach 90/10. 1,10 i 1,20 (2Mt, 3H sumarycznie, -CH3); 1 ,9-2,4 (Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6); 2,55-2,95 (Mt, -CH2- w 1 i -CH2- w 6 lub 5); 2,^^^3,4 (Mt, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a); 3,20-3,32,3,50 i 3,83 (4S, -OCH3); 3,65-4,3 (Mt, -CH- w 7a, -N-CO-CH-, 1H od -CH2- w 3); 6,7-7,65 (Mt, 14H, aromatyczne).
Pasma charakterystyczne w cm1 w widmie w podczerwieni: 3430, 3100-3000, 3000—2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460,1445, 1420,1365, 1240, 1030, 755,703.
XCII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2-[(S)-2-fenylobutyΓylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki. [ α]ϋ20 = -216° (c= 1, metanol).
Widmo protonowe NMR: w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów: 0,65-0,77 (2T, SU sumarycznie, -CH3 etyl); 1,4-2 (Mt, -CH2- od etylu); 1,9-2,3 (Mt, 2H, -CH2- w 5 lub 6); 2,8 (Mt, 4H, -CH2- w 5 lub 6 i -CH2- w 1); 3,05-3,35 i 3,48 (Mt, -CH- w 3a, -N-CO-CH- i 1H od -CH2 w 3); 3,75-4,1 (Mt, 1H, -CH- w 7a); 4,2-4,45 (Mt, 1H, 1H od -CH2- w 3); 6,9-7,65 (Mt, 15H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni w cmH (KBr): 3600—3300, 3100—3000, 3000-2830, 1715, 1640, 1600, 1580,1580, 1492,1450,1445, 1420, 1375,755, 700.
XCIII. (3aR, 7aR)-7,7-Difenylo-2-[(S)-2-metoksy-2-feny!oacetylo]-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 130°C. [α]ο20 = -230° (c= 1, metanol).
XCIV. (3aR, 7aR)-2-[(S)-2-aceeoksy-2-ffnyloaceeylo)-7,7-diffnylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki. [α]ϋ20 = -186,4° (c= 1,0, metanol).
Widmo protonowe NMR: w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów: 2 i 2,05 (2S, -OCOCH3); 1,9-2,3 (Mt, -CH2- w 5 lub 6); 2,6-3 (Mt, 4H, -CH2- w 3a); 3,75-4,1 (Mt, 1H, -CH- w 7a); 4,15-4,5 (Mt, 1H, 1H od -CH2- w 6 lub 5); 5,65 i 6,14 (2S, 1H sumarycznie, -N-CO-CH-); 7,05-7,6 (Mt, 15H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cmH w widmie w podczerwieni: 3090-3065, 2980—2880, 1735, 1720, 1660,1600,1585, 1495, 1460, 1445,1435, 1375, 1240, 700.
XCV. (3aRS, 7aRS)-2-(2-Benzyloksykarbonylo-2-fenyloacetylo)-7,7-dwufenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 60°C.
XCVI. (3aRS, 7aRS)-2-(2-Metoksykarbonylo-2-fenyloacetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR: w temperaturze pokojowej obserwuje się mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów: 1,85-2,3 (MT, 2H, -CH2- w 5 lub 6); 2,6-3,2 (Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1); 3-3,5 (Mt, 2H, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a); 3,48-3,58-3,6 i 3,62 (4S, 3H sumarycznie, -COOCH3); 3,65-4,42 (Mt, -CH-, w 7a i 1H od -CH2- w 3); 4,6-4,63-5 i 5,08 (4S, 1H sumarycznie, -N-COCH-COO-); 5,9-7,65 (Mt, 15H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cm'1 w widmie w podczerwieni (KBr): 3600-3300, 3100—3000, 3000-2800, 1745, 1715, 1650, 1600, 1580, 1495, 1475, 1400, 1195, 755, 700.
XCVII. (3aR, 7aR)-2-[(S)-2-Acetyloamino-2-fenyloacetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 190°C; [ α]ο20 = -159° (c= 1, metanol).
XCVIII. (3aRS, 7aRS)-2-(1,4-Cykloheksadien-1-ylo)acetylo-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 186°C.
XCVIX. (3aRS, 7aRS)-2-[2-(1,4-Cykloheksadien-1-ylo)-1-iminoetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 190°C.
C. (3aRS, 7aRS)-7,7-Difenylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro1lH-4-izoindolon o temperaturze topnienia 188°C.
CI. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bis(3-ffuoΓofenylo)-2-(fenyloaceeylo)-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 198°C.
CII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bis(3-Ωuorofenylo)-2--ff:nyloaceeylo))4^perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 194°C.
164 900 13
CIII. (3aRS, 7aRS)-7)7-Bis(3-chlorofenylo)-2-(fenyloacetylo)-‘4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 160°C.
CIV. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bis(3--ollio)-2-(ffnyloocetylo))4-ppthydroizoindolon o temperaturze topnienia 207°C.
CV. (3aRS, 7aRS)-2-[(2-Izopropoksyfenylo)acetylo]-7,7-difenylo-‘4perhydroizoindolon w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 177°C.
CVI. (3aRS, 7aRS)-2-(a-Iminofenetylo)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 195°C.
CVII. (3aR, 7aR)-2-[ar1-Imino-2-(2-metoksyfenylo)-etylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 191°C. [ α^ο = -255° (c= 1, metanol).
CVIII. (3aRS, 7aRS)-7,7-Bis(3-fluorofenylo)-2-[1-imino-2(2-metoksyfenylo)etylo]-4-perhydroizoindolon w postaci jasnożółtej pianki.
Widmo protonowe NMR (CDCla): 2,20-2,45 (2m, 2H, -CH2- w 5); 2,8 (m, 2H, -CH2- w 6); 3,08 (m, 2H, -CH2- w 1); 3,23 (m, 1H, H w 3a); 3,53 (dd, J = 11 i 6,5, 1H, 1H od -CH2- w 3); 3,6 (s, 2H, -CH 2-Ar); 3,8 (m, 1H, H w 7a); 3,8 (s, 3H, OCH3); 4,43 (d, J = 11,1H, 1H od -CH2- w 3); 6,8-7,5 (m, 14H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cm_1 w widmie w podczerwieni: 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.
CIX. (3aRS, 7aRS)-2-[a1-Imino-2-(2-metoksyfenylo)-2-metylo-etylo]-7,7-difenylo-3-perhydroizoindolon, forma A, w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR (CDCla, 323°K): 1,34 (D, J = 7, 3H); 2,05-2,45 (m, 2H, 2H w 5); 2,7-3 (m, 4H, 2H w 6 i 2H w 1); 3,2 (m, 1H, 1H w 3a); 3,58 (DD, J = 11 i 7,1H od -CH2- w 3); 3,7 (s, 3H, -OCH 3); 3,75 (m, 1H, H w 7a); 4,04 (Q, J = 7, 1H Ar-CH-CH3); 4,37 (D, J= 11, 1H, 1H od -CH2- w 3); 6,7-7,6 (m, 14H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w cm-1 w widmie w podczerwieni: 3400, 3110-3000, 3000-2850, 2835,1715, 1595, 1495, 1445, 1245,1030, 750, 700.
CX. (3aR, 7aR)-2-[a1-Imino-2-(2-metoksyfenylo)-2-metyloetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon, forma B, w postaci białej pianki.
Widmo protonowe NMR (CDCI3,333°K): 2,20 (m, 1H, 1H od -CH2- w 5); 2,45 (m, 1H, 1H od -CH2- w 5); 2,8 (m, 2H, -CH2- w 6); 3,08 (m, 2H, -CH2- w 1); 3,23 (m, 1H, 1H w 3a); 3,53 (DD, J = 11 i 6,5,1H, 1H -d -CH2- w 3); 3,6 (s, 3H, -OCH 3); 4,43 (D, J = 11, 1H, 1H w 7a); 3,8 (s, 3H, -OCH 3-); 4,43 (D, J= 11, 1H od -CH2- w 3); 6,8-7,5 (m, 14H, aromatyczne).
Charakterystyczne pasma w widmie w podczerwieni: identyczne jak formy A.
CXI. (3aR, 7aR)-2-[2-(2-Metoksyfenylo)-(2-tienylometylo)-1-iminoetylo]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 88°C. [ g]dM = -170° (c= 1, metanol).
164 900
R' R’
CeHs
N-R
H
Wzór 2
O
Wzór 3
Rt- CH- COF I
R2
Wzór 4
Wzór 5
Wzór 8
Wzór W
-CH
Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub wspólnie tworzą wiązanie, symbole R' są jednakowe i oznaczają fenyle ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub metylem w pozycji 2 lub 3, X oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę o wzorze N-R3, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę dialkiloaminową lub C1- 12-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej karboksyl, grupę dialkiloaminową, grupę acyloaminową, alkoksykarbonyl, grupę alkoksykarbonyloaminową, karbamoil, alkilokarbamoil, dialkilokarbamoil, ewentualnie podstawione w rodnikach alkilowych grupą dialkiloaminową lub fenylem, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkilen, alkoksylcm lub grupą dialkiloaminową, naftyl, tienyl, furyl, pirydyl i imidazolil, R1 oznacza fenyl ewentualnie podtawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, alkoksyl i grupę alkilotio, albo R1 oznacza cykloheksadienyl, naftyl lub jedno- lub wielopierścieniowy heterocyklil, nasycony lub nienasycony, zawierający 5-9 atomów węgla i jeden lub większą liczbą heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, acyloksyl, alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, grupę acyloaminową lub grupę alkoksykarbonyloaminową, przy czym rodniki alkilowe i acylowe stanowiące powyższe podstawniki lub ich części są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla, w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS) lub ich mieszanin, a także możliwych do otrzymania soli, znamienny tym, że pochodną cykloheksenonu o ogólnym wzorze 3, w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z tris-trimetylylosililometylo-1,3,5-triazyną i fluorkiem kwasowym o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie powstały amid przeprowadza się w tioamid lub amidynę, w której X oznacza grupę o wzorze N-R3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
PL90292278A 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL PL164900B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8915406A FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1989-11-23 Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL292278A1 PL292278A1 (en) 1992-06-01
PL164900B1 true PL164900B1 (pl) 1994-10-31

Family

ID=9387707

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
PL90292278A PL164900B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292279A PL164892B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292280A PL164904B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych Izoindolonu PL PL
PL90287910A PL164909B1 (pl) 1989-11-23 1990-11-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5102667A (pl)
EP (1) EP0429366B1 (pl)
JP (1) JPH03176469A (pl)
KR (1) KR910009659A (pl)
AT (1) ATE102923T1 (pl)
AU (1) AU635361B2 (pl)
CA (1) CA2030569A1 (pl)
DE (1) DE69007429T2 (pl)
DK (1) DK0429366T3 (pl)
ES (1) ES2062460T3 (pl)
FI (1) FI905769A (pl)
FR (1) FR2654725B1 (pl)
HU (1) HUT56064A (pl)
IE (1) IE904235A1 (pl)
IL (1) IL96446A0 (pl)
NO (1) NO174387C (pl)
NZ (1) NZ236176A (pl)
PL (4) PL164892B1 (pl)
PT (1) PT95982A (pl)
RU (1) RU2012559C1 (pl)
TW (1) TW218378B (pl)
YU (1) YU223490A (pl)
ZA (1) ZA909369B (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676442B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676443B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9305718D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2703679B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710913B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW365603B (en) * 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
FR2709752B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2710842B1 (fr) * 1993-10-07 1995-11-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique de dérivés de perhydroisoindole.
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2719474B1 (fr) 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719476B1 (fr) * 1994-05-05 1997-05-23 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
US5491140A (en) * 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US7019142B2 (en) * 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
CN1414953A (zh) 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
EP1205855A3 (en) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Data managing method, data managing system, data managing apparatus, data handling apparatus, computer program, and recording medium
NZ534757A (en) * 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
EP1747221B1 (en) * 2004-04-07 2009-07-01 Schering Corporation Fused ring nk1 antagonists
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
CN114835652B (zh) * 2022-06-02 2023-11-03 河南大学 一种光催化条件下合成亚胺基苯并三唑类化合物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792374A (fr) * 1971-12-08 1973-06-06 Allen & Hanburys Ltd Nouveaux derives d'isoindoline
US4042707A (en) * 1976-02-19 1977-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3α-Arylhydroisoindoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO905066D0 (no) 1990-11-22
FR2654725A1 (fr) 1991-05-24
FI905769A (fi) 1991-05-24
PL292280A1 (en) 1992-06-01
ATE102923T1 (de) 1994-04-15
PL292279A1 (en) 1992-06-01
JPH03176469A (ja) 1991-07-31
TW218378B (pl) 1994-01-01
HUT56064A (en) 1991-07-29
AU6683890A (en) 1991-05-30
FR2654725B1 (fr) 1992-02-14
ZA909369B (en) 1991-10-30
PT95982A (pt) 1991-09-13
DE69007429D1 (de) 1994-04-21
PL164909B1 (pl) 1994-10-31
ES2062460T3 (es) 1994-12-16
US5102667A (en) 1992-04-07
DK0429366T3 (da) 1994-06-27
NO905066L (no) 1991-05-24
IE904235A1 (en) 1991-06-05
DE69007429T2 (de) 1994-07-07
EP0429366B1 (fr) 1994-03-16
IL96446A0 (en) 1991-08-16
PL292278A1 (en) 1992-06-01
CA2030569A1 (fr) 1991-05-24
NO174387C (no) 1994-04-27
AU635361B2 (en) 1993-03-18
NZ236176A (en) 1993-05-26
NO174387B (no) 1994-01-17
PL164892B1 (pl) 1994-10-31
PL164904B1 (pl) 1994-10-31
HU907250D0 (en) 1991-05-28
YU223490A (sh) 1993-05-28
RU2012559C1 (ru) 1994-05-15
FI905769A0 (fi) 1990-11-22
KR910009659A (ko) 1991-06-28
EP0429366A1 (fr) 1991-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164900B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
CA2159546C (en) Cycloalkano-indole and -azaindole derivatives
KR0167395B1 (ko) 부신피질자극호르몬-방출인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0586490B1 (fr) Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
JP4714673B2 (ja) 新規ベンゾイミダゾール及びイミダゾピリジン誘導体並びにこれらの医薬としての使用
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
RU2413721C9 (ru) Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp
SK286393B6 (sk) Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom
EP0410509A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB2227016A (en) Quinazoline derivatives
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH04230369A (ja) イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5324832A (en) Muscarinic antagonists
WO1992005153A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
JP2023513121A (ja) Ａｄａｍｔｓ阻害剤、その製造および医薬用途
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
HU212425B (en) Process for preparing phenothiazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Karton et al. Functionalized congener approach to muscarinic antagonists: Analogs of pirenzepine
JPH0674266B2 (ja) ２，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―インドールおよびその製造法
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
JP2003048894A (ja) イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相
ES2251514T3 (es) Ligandos del receptor serotonina de aminoalquilpirrolidina y composiciones, sus usos farmaceuticos y metodos para su sintesis.