JP2003048894A - イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相 - Google Patents
イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Abstract
(57)【要約】
【課題】 イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構
成するエナンチオマーの分離に用いるキラル相の提供。 【解決手段】 【化１】 式中、同一もしくは相異なることができるＲ及び同一も
しくは相異なることができるＲ1は炭素原子１〜１０個
を含むアルキル基を表わし、Ｇ1は電子吸引性基を表わ
し、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わす、からなる
修飾されたパークル(pirkle)タイプの相。
成するエナンチオマーの分離に用いるキラル相の提供。 【解決手段】 【化１】 式中、同一もしくは相異なることができるＲ及び同一も
しくは相異なることができるＲ1は炭素原子１〜１０個
を含むアルキル基を表わし、Ｇ1は電子吸引性基を表わ
し、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わす、からなる
修飾されたパークル(pirkle)タイプの相。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラセミ形またはそのエ
ナンチオマーの状態の式
ナンチオマーの状態の式
【０００２】
【化２】
【０００３】の新規なイソインドリノン誘導体並びにそ
の塩を製造する際に、ラセミ生成物を構成するエナンチ
オマーの分離に用いる新規なキラル相に関する。
の塩を製造する際に、ラセミ生成物を構成するエナンチ
オマーの分離に用いる新規なキラル相に関する。
【０００４】式（I）の生成物は顕著な抗不安、催眠、
鎮痙、抗てんかん及び筋肉弛緩特性を有する。
鎮痙、抗てんかん及び筋肉弛緩特性を有する。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヨーロ
ツパ特許第０,２７４,９３０号に一般式
ツパ特許第０,２７４,９３０号に一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】式中、より詳細にはＡはピロール環を有す
るイソインドリン核を形成し、Ｈｅｔはハロゲン原子で
置換され得るナフチリジニル基を表わし、Ｙは基ＣＯを
表わし、そしてＲは炭素原子１〜１０個を含む置換もし
くは未置換のアルキル基を表わす、のイソインドリノン
誘導体が記載され、この誘導体は顕著な治療特性を有す
る。
るイソインドリン核を形成し、Ｈｅｔはハロゲン原子で
置換され得るナフチリジニル基を表わし、Ｙは基ＣＯを
表わし、そしてＲは炭素原子１〜１０個を含む置換もし
くは未置換のアルキル基を表わす、のイソインドリノン
誘導体が記載され、この誘導体は顕著な治療特性を有す
る。
【０００８】これらの生成物の中で、ラセミ形またはそ
のエナンチオマー、殊に右旋性異性体の状態の、Ａがピ
ロール環を有するイソインドリン核を形成し、Ｈｅｔが
２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジニル）基を表わ
し、Ｙが基ＣＯを表わし、そしてＲが３−メチルブチル
基を表わすものが低い毒性と共に殊に強い活性を示す。
他方、Ｒが第１級ヒドロキシル基で置換されるアルキル
基例えば３−ヒドロキシプロピル基を表わす一般式（I
I）の生成物は顕著に低い程度の同じ活性のタイプを示
し、従つてこれらのものは製薬産業に利用することは困
難である。
のエナンチオマー、殊に右旋性異性体の状態の、Ａがピ
ロール環を有するイソインドリン核を形成し、Ｈｅｔが
２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジニル）基を表わ
し、Ｙが基ＣＯを表わし、そしてＲが３−メチルブチル
基を表わすものが低い毒性と共に殊に強い活性を示す。
他方、Ｒが第１級ヒドロキシル基で置換されるアルキル
基例えば３−ヒドロキシプロピル基を表わす一般式（I
I）の生成物は顕著に低い程度の同じ活性のタイプを示
し、従つてこれらのものは製薬産業に利用することは困
難である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】Ｒが第３級ヒドロキシル
基で置換されるアルキル基を表わす一般式（II）の生成
物、及び殊にラセミ形またはそのエナンチオマーの状態
の式（I）の生成物は驚くべきことに、そして予期せず
に少なくともＲが３−メチルブチル基を表わす対応する
生成物と同様に興味ある活性を示すことが見い出され
た。
基で置換されるアルキル基を表わす一般式（II）の生成
物、及び殊にラセミ形またはそのエナンチオマーの状態
の式（I）の生成物は驚くべきことに、そして予期せず
に少なくともＲが３−メチルブチル基を表わす対応する
生成物と同様に興味ある活性を示すことが見い出され
た。
【００１０】ラセミ形の式（I）の生成物はラセミ形の
式
式
【００１１】
【化４】
【００１２】の生成物の酸の存在下における水性有機媒
質中での処理による水和により得ることができる。
質中での処理による水和により得ることができる。
【００１３】有機溶媒としてエーテル例えばテトラヒド
ロフランまたはジオキサンを好適に用いる。
ロフランまたはジオキサンを好適に用いる。
【００１４】酸として無機酸例えば硫酸を好適に用い
る。
る。
【００１５】水和は一般に０乃至５０℃間、好ましくは
２０℃程度の温度で行う。 式（I）の生成物のエナン
チオマーは式（I）のラセミ生成物を構成するエナンチ
オマーに適するキラル相上での分離によるか、または式
（III）のラセミ生成物を構成するエナンチオマーに適
するキラル相上での分離によるかのいずれかであり、続
いて得られる各々のエナンチオマーの水和により得るこ
とができる。
２０℃程度の温度で行う。 式（I）の生成物のエナン
チオマーは式（I）のラセミ生成物を構成するエナンチ
オマーに適するキラル相上での分離によるか、または式
（III）のラセミ生成物を構成するエナンチオマーに適
するキラル相上での分離によるかのいずれかであり、続
いて得られる各々のエナンチオマーの水和により得るこ
とができる。
【００１６】式（I）のラセミ生成物を構成するエナン
チオマーの分離は一般にセルローストリフエニルカルバ
メートで被覆されたシリカのカラム上での高速液体クロ
マトグラフイーにより適当な溶媒例えばエタノール／ヘ
キサン混合物で溶出させながら行う。J．Amer．Chem．S
oc.，１０６，５３５７（１９８４）に記載される条件
下で製造される相を好適に用いる。
チオマーの分離は一般にセルローストリフエニルカルバ
メートで被覆されたシリカのカラム上での高速液体クロ
マトグラフイーにより適当な溶媒例えばエタノール／ヘ
キサン混合物で溶出させながら行う。J．Amer．Chem．S
oc.，１０６，５３５７（１９８４）に記載される条件
下で製造される相を好適に用いる。
【００１７】式（III）のラセミ生成物を構成するエナ
ンチオマーの分離は一般に修飾されたパークル（Pirkl
e）タイプの相上での高速液体クロマトグラフイーによ
り適当な溶媒例えばヘキサン／塩化メチレン混合物で溶
出させながら行う。
ンチオマーの分離は一般に修飾されたパークル（Pirkl
e）タイプの相上での高速液体クロマトグラフイーによ
り適当な溶媒例えばヘキサン／塩化メチレン混合物で溶
出させながら行う。
【００１８】キラル相として、好ましくは３,５−ジニ
トロ−Ｌ−ベンゾイルロイシンであるキラルセレクター
（Selector）が炭素原子３〜１４個を含むアミノアルカ
ノイルアーム（arm）によりシリカから離れ、アミノプ
ロピルシリカのアミン官能基に結合し、そして遊離のシ
ラノール官能基がトリアルキルシリル基でブロツクされ
る相を好適に用いる。
トロ−Ｌ−ベンゾイルロイシンであるキラルセレクター
（Selector）が炭素原子３〜１４個を含むアミノアルカ
ノイルアーム（arm）によりシリカから離れ、アミノプ
ロピルシリカのアミン官能基に結合し、そして遊離のシ
ラノール官能基がトリアルキルシリル基でブロツクされ
る相を好適に用いる。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明の目的を構成するこのキラ
ル相は構造式
ル相は構造式
【００２０】
【化５】
【００２１】式中、同一もしくは相異なることができる
Ｒ及び同一もしくは相異なることができるＲ1は炭素原
子１〜１０個を含むアルキル基を表わし、Ｇ1は電子吸
引性基を表わし、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わ
す、からなる。
Ｒ及び同一もしくは相異なることができるＲ1は炭素原
子１〜１０個を含むアルキル基を表わし、Ｇ1は電子吸
引性基を表わし、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わ
す、からなる。
【００２２】好ましくは、記号Ｒの１つは炭素原子７〜
１０個を含むアルキル基を表わし、他の２つは炭素原子
１または２個を含むアルキル基、好ましくはメチル基を
表わし、記号Ｒ1は同一であり、かつメチルまたはエチ
ル基を表わし、Ｇ1は好ましくは随時１個またはそれ以
上のニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基例え
ば３,５−ジニトロベンゾイル基を表わし、そしてｎは
１０に等しい。
１０個を含むアルキル基を表わし、他の２つは炭素原子
１または２個を含むアルキル基、好ましくはメチル基を
表わし、記号Ｒ1は同一であり、かつメチルまたはエチ
ル基を表わし、Ｇ1は好ましくは随時１個またはそれ以
上のニトロ基で置換されていてもよいベンゾイル基例え
ば３,５−ジニトロベンゾイル基を表わし、そしてｎは
１０に等しい。
【００２３】本発明による新規なキラル相はアミノアル
キルシリカ上でアミン官能基が保護基例えばｔ−ブトキ
シカルボニル基により保護された炭素原子３〜１４個を
含むアミノアルカン酸無水物を作用させ、続いて上記の
Ｓｉ(Ｒ)3基によりシラノール官能基のあるものをブロ
ツクし、次にアミン官能基に対する保護基の除去後にア
ミン官能基が上記の電子吸引性基Ｇ1により保護された
Ｌ−ロイシンを用いてアミド化し、そして最後に上記の
Ｓｉ(Ｒ1)3により残留シラノール官能基をブロツクする
ことにより製造し得る。
キルシリカ上でアミン官能基が保護基例えばｔ−ブトキ
シカルボニル基により保護された炭素原子３〜１４個を
含むアミノアルカン酸無水物を作用させ、続いて上記の
Ｓｉ(Ｒ)3基によりシラノール官能基のあるものをブロ
ツクし、次にアミン官能基に対する保護基の除去後にア
ミン官能基が上記の電子吸引性基Ｇ1により保護された
Ｌ−ロイシンを用いてアミド化し、そして最後に上記の
Ｓｉ(Ｒ1)3により残留シラノール官能基をブロツクする
ことにより製造し得る。
【００２４】アミノプロピルシリカ上の保護されたアミ
ノアルカン酸無水物の作用は一般に無水有機溶媒例えば
ジメチルホルムアミド中にて２０℃の範囲の温度で処理
することにより行う。
ノアルカン酸無水物の作用は一般に無水有機溶媒例えば
ジメチルホルムアミド中にて２０℃の範囲の温度で処理
することにより行う。
【００２５】上記の−Ｓｉ(Ｒ)3によるシラノール基の
ブロツクは塩基性試薬例えばピリジンの存在下で有機溶
媒例えば塩化メチレン中で処理するアミノアルカノイル
残基がグラフト化されたアミノピロピルシリカ上でのハ
ロトリアルキルシランの作用により行う。
ブロツクは塩基性試薬例えばピリジンの存在下で有機溶
媒例えば塩化メチレン中で処理するアミノアルカノイル
残基がグラフト化されたアミノピロピルシリカ上でのハ
ロトリアルキルシランの作用により行う。
【００２６】アミノアルカノイル残基に対する保護基の
除去は一般に保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である
場合に、有機溶媒例えば塩化メチレン中でトリフルオロ
酢酸の作用により行う。
除去は一般に保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である
場合に、有機溶媒例えば塩化メチレン中でトリフルオロ
酢酸の作用により行う。
【００２７】アミン官能基が保護されるＬ−ロイシンを
用いるアミド化は縮合剤例えばＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリンの存在下で
無水有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で処理する
ことにより行う。
用いるアミド化は縮合剤例えばＮ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリンの存在下で
無水有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で処理する
ことにより行う。
【００２８】上記の−Ｓｉ(Ｒ1)3基による残留シラノー
ル基のブロツクは一般にトリアルキルシリルイミダゾー
ルを用い、有機溶媒例えば塩化メチレン中で処理するこ
とにより行う。
ル基のブロツクは一般にトリアルキルシリルイミダゾー
ルを用い、有機溶媒例えば塩化メチレン中で処理するこ
とにより行う。
【００２９】得られる各々のエナンチオマーの水和は対
応するラセミ生成物の水和に対する上記の条件下で行
う。
応するラセミ生成物の水和に対する上記の条件下で行
う。
【００３０】式（III）の生成物は有機溶媒例えばジメ
チルスルホキシド中にて０乃至５０℃間で塩化リチウム
を作用させることにより一般式
チルスルホキシド中にて０乃至５０℃間で塩化リチウム
を作用させることにより一般式
【００３１】
【化６】
【００３２】式中、Ｒは炭素原子１〜４個を含む直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす、の生成物の脱
アルコキシカルボニル化により得ることができる。
もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす、の生成物の脱
アルコキシカルボニル化により得ることができる。
【００３３】一般式（V）の生成物は強無機塩基、例え
ば水素化ナトリウムの存在下にて無水有機溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中にて処理することにより一般式
ば水素化ナトリウムの存在下にて無水有機溶媒例えばジ
メチルホルムアミド中にて処理することにより一般式
【００３４】
【化７】
【００３５】式中、Ｒは上に定義される、のエステルを
３−クロロ−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノンに作用させること
により得ることができる。
３−クロロ−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノンに作用させること
により得ることができる。
【００３６】一般式（VI）のエステルはＶ.Ｂ．ラオ（R
ao）ら、J．Amer．Chem．Soc.，１０７，５７３２（１
９８５）により記載される条件下で得ることができる。
ao）ら、J．Amer．Chem．Soc.，１０７，５７３２（１
９８５）により記載される条件下で得ることができる。
【００３７】３−クロロ−２−（７−クロロ−１,８−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノンはヨ
ーロツパ特許第０,２７４,９３０号に記載される条件下
で製造し得る。
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノンはヨ
ーロツパ特許第０,２７４,９３０号に記載される条件下
で製造し得る。
【００３８】随時塩の状態であつてもよい、ラセミ形及
びそのエナンチオマー、殊に右旋性エナンチオマーの式
（I）の生成物は抗不安、催眠、鎮痙、抗てんかん及び
筋肉弛緩剤として有用ならしめる殊に有利な製薬学的特
性を示す。殊に、これらのものはスクワイアーズ（Squi
res）及びブラエストラツプ（Braestrup）、Nature，２
６６，７３２（１９７７）の研究をベースとするＪ.
Ｃ．ブランチヤード（Blanchard）及びＬ．ジユロウ（J
ulou）、J．of Neurochemistry，４０，６０１（１９８
３）により記載される技術により０.５乃至１ｎＭ間の
値の濃度でベンゾジアゼピン受容体部位に対して良好な
試験管内親和性を有する。
びそのエナンチオマー、殊に右旋性エナンチオマーの式
（I）の生成物は抗不安、催眠、鎮痙、抗てんかん及び
筋肉弛緩剤として有用ならしめる殊に有利な製薬学的特
性を示す。殊に、これらのものはスクワイアーズ（Squi
res）及びブラエストラツプ（Braestrup）、Nature，２
６６，７３２（１９７７）の研究をベースとするＪ.
Ｃ．ブランチヤード（Blanchard）及びＬ．ジユロウ（J
ulou）、J．of Neurochemistry，４０，６０１（１９８
３）により記載される技術により０.５乃至１ｎＭ間の
値の濃度でベンゾジアゼピン受容体部位に対して良好な
試験管内親和性を有する。
【００３９】これらのものはそれ自体エベレツト（Ever
ett）及びリチヤーズ（Richards）、J．Pharmacol.，８
１，４０２（１９４４）と同様の技術によりペンテラゾ
ールにより誘導される痙攣に関して経口経路を介して一
般に０.０５乃至０.５ｍｇ／ｋｇ間の投与でマウスにお
いて活性であることを示した。
ett）及びリチヤーズ（Richards）、J．Pharmacol.，８
１，４０２（１９４４）と同様の技術によりペンテラゾ
ールにより誘導される痙攣に関して経口経路を介して一
般に０.０５乃至０.５ｍｇ／ｋｇ間の投与でマウスにお
いて活性であることを示した。
【００４０】式（I）の新規な生成物及びその塩は低い
毒性のものである。そのＬＤ50はマウスにおいて経口経
路を介して３００ｍｇ／ｋｇより多い。
毒性のものである。そのＬＤ50はマウスにおいて経口経
路を介して３００ｍｇ／ｋｇより多い。
【００４１】医学用として、式（I）の新規な生成物は
そのままでか、または製薬学的に許容し得る塩の状態
で、即ち用いる投薬量で無毒である状態で使用し得る。
そのままでか、または製薬学的に許容し得る塩の状態
で、即ち用いる投薬量で無毒である状態で使用し得る。
【００４２】挙げ得る製薬学的に許容し得る塩は無機酸
との付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩
または有機酸とのもの例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、イソチオネート、テオフイリ
ン酢酸塩、サリチル酸塩、フエノールフタレネートもし
くはメチレンビス−β−オキシナフトエートまたはこれ
らの化合物の代替誘導体である。
との付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩
または有機酸とのもの例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、イソチオネート、テオフイリ
ン酢酸塩、サリチル酸塩、フエノールフタレネートもし
くはメチレンビス−β−オキシナフトエートまたはこれ
らの化合物の代替誘導体である。
【００４３】
【実施例】次の実施例は本発明を説明するものである。
【００４４】実施例１（参考例）
１,４−ジオキサン２０ｃｍ3中の（Ｒ,Ｓ）−２−（７
−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−
（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）
−１−イソインドリノン２.０ｇの懸濁液に２０℃程度
の温度で３５％硫酸水溶液（ｗ／ｖ）２０ｃｍ3を加え
た。得られた黄色の溶液を１２時間撹拌し、続いて砕い
た氷２０ｇを加えた。反応混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液の添加により７の程度に調整した。次
にこのものを酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した。
一緒にした有機相を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下にて４０℃程度の
温度で乾固するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニ
トリル中で再結晶した後、融点１４０℃の（Ｒ,Ｓ）−
２（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−
３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン１.２ｇが得られた。
−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−
（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）
−１−イソインドリノン２.０ｇの懸濁液に２０℃程度
の温度で３５％硫酸水溶液（ｗ／ｖ）２０ｃｍ3を加え
た。得られた黄色の溶液を１２時間撹拌し、続いて砕い
た氷２０ｇを加えた。反応混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液の添加により７の程度に調整した。次
にこのものを酢酸エチル１００ｃｍ3で３回抽出した。
一緒にした有機相を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下にて４０℃程度の
温度で乾固するまで濃縮した。得られた残渣をアセトニ
トリル中で再結晶した後、融点１４０℃の（Ｒ,Ｓ）−
２（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−
３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン１.２ｇが得られた。
【００４５】次の方法により（Ｒ,Ｓ）−２−（７−ク
ロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−
メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−
イソインドリノンを製造することができた：ジメチルス
ルホキシド６０ｃｍ3中の２−［２−（７−クロロ−１,
８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソ
インドリニル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテ
ン酸エチル（Ａ及びＢ形の混合物）９.３ｇの溶液に２
５℃程度の温度で塩化リチウム１１.５ｇ及び水４.６ｃ
ｍ3を加えた。反応混合物を還流温度に２０分間加熱
し、３０℃程度の温度に冷却し、水６０ｃｍ3で希釈
し、次の５℃程度の温度に冷却した。沈殿した固体を濾
過により分別し、順次水２５ｃｍ3で２回、エタノール
２０ｃｍ3で１回及びジイソプロピルエーテル２５ｃｍ3
で２回洗浄した。空気乾燥後、融点１８４℃の（Ｒ,
Ｓ）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−
イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン
−１−イル）−１−イソインドリノン７.２ｇがかくて
得られた。
ロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−
メチル−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−
イソインドリノンを製造することができた：ジメチルス
ルホキシド６０ｃｍ3中の２−［２−（７−クロロ−１,
８−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソ
インドリニル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテ
ン酸エチル（Ａ及びＢ形の混合物）９.３ｇの溶液に２
５℃程度の温度で塩化リチウム１１.５ｇ及び水４.６ｃ
ｍ3を加えた。反応混合物を還流温度に２０分間加熱
し、３０℃程度の温度に冷却し、水６０ｃｍ3で希釈
し、次の５℃程度の温度に冷却した。沈殿した固体を濾
過により分別し、順次水２５ｃｍ3で２回、エタノール
２０ｃｍ3で１回及びジイソプロピルエーテル２５ｃｍ3
で２回洗浄した。空気乾燥後、融点１８４℃の（Ｒ,
Ｓ）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−
イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセン
−１−イル）−１−イソインドリノン７.２ｇがかくて
得られた。
【００４６】２−［２−（７−クロロ−１,８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニ
ル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル
（Ａ及びＢ形の混合物）を次の方法で製造することがで
きた：水素化ナトリウムの油性懸濁液（５０重量％）
１.７ｇをアルゴン雰囲気下にて１０℃程度の温度で無
水ジメチルホルムアミド１００ｃｍ3に加えた。続いて
無水ジメチルホルムアミド２５ｃｍ3中の６−メチル−
３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル９.８ｇを加えた。
得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そして温度を約２０
℃に戻し、続いて３−クロロ−２−（７−クロロ−１,
８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
１１.６ｇを加えた。反応混合物を２０℃程度の温度で
４時間撹拌し、次に水２５０ｃｍ3中に注いだ。１Ｎ塩
酸水溶液２５ｃｍ3の添加により酸性にした水相をジク
ロロエタン２００ｃｍ3で２回抽出した。一緒にした有
機相を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下にて４０℃で乾固するまで濃縮
した。得られた油状残渣をシリカ上のクロマトグラフイ
ーにより精製した［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３０／７０容量）］。予期された生成物を含むフラ
クシヨンを一緒にし、そして減圧下にて４０℃で乾固す
るまで濃縮した。ジイソプロピルエーテル中で結晶化
後、融点１２５℃の２−［２−（７−クロロ−１,８−
ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソイン
ドリニル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテン酸
エチル（Ａ及びＢ形の混合物）９.４ｇがかくて得られ
た。
リジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニ
ル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル
（Ａ及びＢ形の混合物）を次の方法で製造することがで
きた：水素化ナトリウムの油性懸濁液（５０重量％）
１.７ｇをアルゴン雰囲気下にて１０℃程度の温度で無
水ジメチルホルムアミド１００ｃｍ3に加えた。続いて
無水ジメチルホルムアミド２５ｃｍ3中の６−メチル−
３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル９.８ｇを加えた。
得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そして温度を約２０
℃に戻し、続いて３−クロロ−２−（７−クロロ−１,
８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
１１.６ｇを加えた。反応混合物を２０℃程度の温度で
４時間撹拌し、次に水２５０ｃｍ3中に注いだ。１Ｎ塩
酸水溶液２５ｃｍ3の添加により酸性にした水相をジク
ロロエタン２００ｃｍ3で２回抽出した。一緒にした有
機相を水５０ｃｍ3で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧下にて４０℃で乾固するまで濃縮
した。得られた油状残渣をシリカ上のクロマトグラフイ
ーにより精製した［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（３０／７０容量）］。予期された生成物を含むフラ
クシヨンを一緒にし、そして減圧下にて４０℃で乾固す
るまで濃縮した。ジイソプロピルエーテル中で結晶化
後、融点１２５℃の２−［２−（７−クロロ−１,８−
ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソイン
ドリニル］−６−メチル−３−オキソ−６−ヘプテン酸
エチル（Ａ及びＢ形の混合物）９.４ｇがかくて得られ
た。
【００４７】６−メチル−３−オキシ−６−ヘプテン酸
エチルをＶ.Ｂ．ラオら、J. Amer.Chem. Soc., １０
７，５７３２（１９８５）により記載される方法により
製造することができた。
エチルをＶ.Ｂ．ラオら、J. Amer.Chem. Soc., １０
７，５７３２（１９８５）により記載される方法により
製造することができた。
【００４８】ヨーロツパ特許第０,２７４,９３０号に記
載される方法により３−クロロ−２−（７−クロロ−
１,８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリ
ノンを製造することができた。
載される方法により３−クロロ−２−（７−クロロ−
１,８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリ
ノンを製造することができた。
【００４９】実施例２（参考例）
（Ｒ,Ｓ）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−
２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−
オキソヘキシル）−１−イソインドリノン０.８６ｇか
ら出発し、J. Amer. Chem. Soc., １０６，５３５７
（１９８４）により製造され、そして長さ１９ｃｍ及び
直径６ｃｍのカラム中に含有され、流速３０ｃｍ3／分
の移動相としてエタノール／ヘキサン（１／１容量）混
合物を有するセルローストリスフエニルカルバメートで
被覆されたシリカからなる担体３５０ｇ上での高速液体
クロマトグラフイーにより順次次のものが分離溶出され
た：融点１７８℃の（−）−２−（７−クロロ−１,８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−５−
ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリ
ノン０.３８ｇ、その旋光度は［α］D 20＝−１０５°±
２°(ｃ＝０.７５；クロロホルム）、続いて融点１７８
℃の（＋）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２
−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン０.４１
ｇ、その旋光度は［α］D 20＝＋１０４°±２°（ｃ＝
０.８１；クロロホルム）である。
２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−
オキソヘキシル）−１−イソインドリノン０.８６ｇか
ら出発し、J. Amer. Chem. Soc., １０６，５３５７
（１９８４）により製造され、そして長さ１９ｃｍ及び
直径６ｃｍのカラム中に含有され、流速３０ｃｍ3／分
の移動相としてエタノール／ヘキサン（１／１容量）混
合物を有するセルローストリスフエニルカルバメートで
被覆されたシリカからなる担体３５０ｇ上での高速液体
クロマトグラフイーにより順次次のものが分離溶出され
た：融点１７８℃の（−）−２−（７−クロロ−１,８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−５−
ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリ
ノン０.３８ｇ、その旋光度は［α］D 20＝−１０５°±
２°(ｃ＝０.７５；クロロホルム）、続いて融点１７８
℃の（＋）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２
−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン０.４１
ｇ、その旋光度は［α］D 20＝＋１０４°±２°（ｃ＝
０.８１；クロロホルム）である。
【００５０】実施例３
（＋）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセ
ン−１−イル）−１−イソインドリノン４０ｇを用いる
以外、実施例１と同様に処理することにより（＋）−２
−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−
３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン８ｍｇが得られ、このもの
の特徴は実施例２で得られる生成物と同様であつた。
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−ヘキセ
ン−１−イル）−１−イソインドリノン４０ｇを用いる
以外、実施例１と同様に処理することにより（＋）−２
−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）−
３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン８ｍｇが得られ、このもの
の特徴は実施例２で得られる生成物と同様であつた。
【００５１】次の方法で（＋）−２−（７−クロロ−
１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル
−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソイ
ンドリノンを得ることができた。
１,８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル
−２−オキソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソイ
ンドリノンを得ることができた。
【００５２】（Ｒ,Ｓ）−２−（７−クロロ−１,８−ナ
フチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキ
ソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン
２.８ｇから出発し、長さ２６ｃｍ及び直径６ｃｍのカ
ラム中に含有され、移動相として６０ｃｍ3／分の流速
でのヘキサン／塩化メチレン（１００／１５容量）混合
物を有する、その製造が下に記載される担体４００ｇ上
での高速液体クロマトグラフイーにより次のものが順次
溶出分離された：エタノール中での再結晶後に融点１７
８℃の（＋）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−
ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン０.７６
ｇ、その旋光度は［α］D 20＝＋１４１°±３°（ｃ＝
０.５３；クロロホルム）、エタノール中での再結晶後
に融点１７８℃の（−）−２−（７−クロロ−１.８−
ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オ
キソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノ
ン０.４５ｇ、その旋光度は［α］D 20＝−１３６°±３
°（ｃ＝０.４３；クロロホルム）。
フチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキ
ソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン
２.８ｇから出発し、長さ２６ｃｍ及び直径６ｃｍのカ
ラム中に含有され、移動相として６０ｃｍ3／分の流速
でのヘキサン／塩化メチレン（１００／１５容量）混合
物を有する、その製造が下に記載される担体４００ｇ上
での高速液体クロマトグラフイーにより次のものが順次
溶出分離された：エタノール中での再結晶後に融点１７
８℃の（＋）−２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−５−
ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノン０.７６
ｇ、その旋光度は［α］D 20＝＋１４１°±３°（ｃ＝
０.５３；クロロホルム）、エタノール中での再結晶後
に融点１７８℃の（−）−２−（７−クロロ−１.８−
ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オ
キソ−５−ヘキセン−１−イル）−１−イソインドリノ
ン０.４５ｇ、その旋光度は［α］D 20＝−１３６°±３
°（ｃ＝０.４３；クロロホルム）。
【００５３】担体を次のように製造することができた：
アミノプロピルシリカ(１００Å−１０μｍ−ＮＨ2；Ma
cherey-Nagel)２５３ｇを２リットル入りの三ツ口丸底
フラスコ中にて４Åモレキユラーシーブ上で乾燥させた
ジメチルホルムアミド８５０ｃｍ3中に懸濁させた。１
１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン
酸無水物４０ｇを加えた。反応混合物を２０℃で１６時
間撹拌し、次に焼結濾斗上で濾過した。シリカを順次ジ
メチルホルムアミド１５０ｃｍ3、テトラヒドロフラン
２００ｃｍ3で２回及び塩化メチレン２００ｃｍ3で２回
洗浄した。かくて洗浄したシリカをジメチルホルムアミ
ド８５０ｃｍ3中に再懸濁させた。１１−Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物４０ｇを
加え、次に混合物を２０℃で６時間撹拌した。シリカを
焼結濾斗上で濾過し、そして順次ジメチルホルムアミド
１５０ｃｍ3、塩化メチレン２００ｃｍ3で２回、メタノ
ール２００ｃｍ3及び塩化メチレン１５０ｃｍ3で洗浄し
た。シリカを減圧下（２０ｍｍ水銀;２.７ｋＰａ）にて
２０℃で乾燥した後、「ＢＯＣ−Ｃ11−Ｃ3−（シリ
カ）」なる名称のシリカ２６７ｇが白色粉末の状態で得
られ、その構造は赤外スペクトルにより確認され、そし
てその元素分析（測定値）はＣ％＝８.１；Ｈ％＝１.
７；Ｎ％＝１.４であつた。
アミノプロピルシリカ(１００Å−１０μｍ−ＮＨ2；Ma
cherey-Nagel)２５３ｇを２リットル入りの三ツ口丸底
フラスコ中にて４Åモレキユラーシーブ上で乾燥させた
ジメチルホルムアミド８５０ｃｍ3中に懸濁させた。１
１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン
酸無水物４０ｇを加えた。反応混合物を２０℃で１６時
間撹拌し、次に焼結濾斗上で濾過した。シリカを順次ジ
メチルホルムアミド１５０ｃｍ3、テトラヒドロフラン
２００ｃｍ3で２回及び塩化メチレン２００ｃｍ3で２回
洗浄した。かくて洗浄したシリカをジメチルホルムアミ
ド８５０ｃｍ3中に再懸濁させた。１１−Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物４０ｇを
加え、次に混合物を２０℃で６時間撹拌した。シリカを
焼結濾斗上で濾過し、そして順次ジメチルホルムアミド
１５０ｃｍ3、塩化メチレン２００ｃｍ3で２回、メタノ
ール２００ｃｍ3及び塩化メチレン１５０ｃｍ3で洗浄し
た。シリカを減圧下（２０ｍｍ水銀;２.７ｋＰａ）にて
２０℃で乾燥した後、「ＢＯＣ−Ｃ11−Ｃ3−（シリ
カ）」なる名称のシリカ２６７ｇが白色粉末の状態で得
られ、その構造は赤外スペクトルにより確認され、そし
てその元素分析（測定値）はＣ％＝８.１；Ｈ％＝１.
７；Ｎ％＝１.４であつた。
【００５４】「ＢＯＣ−Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）」２６
６ｇ、塩化メチレン８００ｃｍ3及びピリジン３０ｃｍ3
を２リットル入り三ツ口丸底フラスコ中に導入した。ジ
メチルオクチルクロロシラン２３０ｃｍ3を１０分間に
わたつて滴下しながら加え、続いて一夜撹拌した。得ら
れた固体を濾過により分別し、次に順次塩化メチレン５
００ｃｍ3で２回、メタノールで２回、塩化メチレン５
００ｃｍ3で２回及びエチルエーテル２５０ｃｍ3で２回
洗浄した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて
２０℃で乾燥した後、「ＢＯＣ−Ｃ11−Ｃ3−（シリ
カ）−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ 3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」なる名称のシ
リカ２７４ｇが得られ、その構造は赤外スペクトルによ
り確認され、そしてその元素分析（実測値）はＣ％＝１
０.０；Ｈ％＝２.１；Ｎ％＝１.３であつた。「ＢＯＣ
−Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7
ＣＨ3」２７４ｇを２リットル入り三ツ口丸底フラスコ
中にて塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸の６容量％溶
液８００ｃｍ3中に懸濁させた。反応混合物を２０℃で
２０時間撹拌した。シリカを焼結濾斗上で濾過により分
別し、塩化メチレン３００ｃｍ3で２回、塩化メチレン
中の３０％ジイソプロピルエチルアミン溶液５００ｃｍ
3で３０分間に２回、メタノール５００ｃｍ3で２回及び
エチルエーテル５００ｃｍ3で洗浄した。減圧下（２０
ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて２０℃で乾燥した後、「Ｃ
11−Ｃ3−(シリカ)−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」
なる名称のシリカ２６９ｇが得られ、その元素分析（実
測値）はＣ％＝８.４；Ｈ％＝１.７；Ｎ％＝１.２であ
つた。
６ｇ、塩化メチレン８００ｃｍ3及びピリジン３０ｃｍ3
を２リットル入り三ツ口丸底フラスコ中に導入した。ジ
メチルオクチルクロロシラン２３０ｃｍ3を１０分間に
わたつて滴下しながら加え、続いて一夜撹拌した。得ら
れた固体を濾過により分別し、次に順次塩化メチレン５
００ｃｍ3で２回、メタノールで２回、塩化メチレン５
００ｃｍ3で２回及びエチルエーテル２５０ｃｍ3で２回
洗浄した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて
２０℃で乾燥した後、「ＢＯＣ−Ｃ11−Ｃ3−（シリ
カ）−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ 3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」なる名称のシ
リカ２７４ｇが得られ、その構造は赤外スペクトルによ
り確認され、そしてその元素分析（実測値）はＣ％＝１
０.０；Ｈ％＝２.１；Ｎ％＝１.３であつた。「ＢＯＣ
−Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7
ＣＨ3」２７４ｇを２リットル入り三ツ口丸底フラスコ
中にて塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸の６容量％溶
液８００ｃｍ3中に懸濁させた。反応混合物を２０℃で
２０時間撹拌した。シリカを焼結濾斗上で濾過により分
別し、塩化メチレン３００ｃｍ3で２回、塩化メチレン
中の３０％ジイソプロピルエチルアミン溶液５００ｃｍ
3で３０分間に２回、メタノール５００ｃｍ3で２回及び
エチルエーテル５００ｃｍ3で洗浄した。減圧下（２０
ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて２０℃で乾燥した後、「Ｃ
11−Ｃ3−(シリカ)−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」
なる名称のシリカ２６９ｇが得られ、その元素分析（実
測値）はＣ％＝８.４；Ｈ％＝１.７；Ｎ％＝１.２であ
つた。
【００５５】「Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ
3)2（ＣＨ2)7ＣＨ3」２６６ｇを２ｌ入り三ツ口丸底フ
ラスコ中にて４Åモレキユラーシーブ上で乾燥させたジ
メチルホルムアミド８００ｃｍ3中に懸濁させた。３,５
−ジニトロベンゾイル−Ｌ−ロイシン２７.５ｇ及び２
−Ｎ−エトキシカルボニルエトキシ−１,２−ジヒドロ
キノリン２０ｇを加えた。反応混合物を一夜撹拌した。
シリカを焼結濾斗上にて濾過により分別し、次に塩化メ
チレン５００ｃｍ3で２回、テトラヒドロフラン５００
ｃｍ3で２回、ジメチルホルムアミド５００ｃｍ3及び塩
化メチレン５００ｃｍ3で洗浄した。かくて洗浄したシ
リカをジメチルホルムアミド８００ｃｍ3中に再懸濁さ
せた。３,５−ジニトロベンゾイル−Ｌ−ロイシン２７.
５ｇ及び２−Ｎ−エトキシカルボニルエトキシ−１,２
−ジヒドロキノリン２０ｇを順次加え、続いて２０℃で
一夜撹拌した。シリカを焼結濾斗上にて濾過により分別
し、そして順次塩化メチレン５００ｃｍ3で２回、テト
ラヒドロフラン５００ｃｍ3で２回、メタノール５００
ｃｍ3で２回及びエチルエーテル５００ｃｍ3で２回洗浄
した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて６０
℃で乾燥した後、「ＤＢＮ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｃ11−Ｃ3−
(シリカ)−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」なる名称
のシリカ２７３ｇが得られ、このシリカを塩化メチレン
８００ｃｍ3中に再懸濁させた。トリメチルシリルイミ
ダゾール３５０ｃｍ3を１５分間にわたつて加え、続い
て一夜撹拌した。シリカを濾過により分別し、そして順
次テトラヒドロフラン３００ｃｍ3で２回、メタノール
３００ｃｍ3で２回、アセトン３００ｃｍ 3で２回及び塩
化メチレン３００ｃｍ3で２回洗浄した。減圧下（２０
ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて６０℃で乾燥した後、
「ＤＢＮ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）−［Ｏ
−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3］−［Ｏ−Ｓｉ(Ｃ
Ｈ3)3］」なる名称のシリカ２７５ｇが淡黄色の粉末の
状態で得られ、その構造を赤外スペクトルにより確認
し、そしてその元素分析（実測値）はＣ％＝１２.８；
Ｈ％＝２.３；Ｎ％＝２.２であつた。
3)2（ＣＨ2)7ＣＨ3」２６６ｇを２ｌ入り三ツ口丸底フ
ラスコ中にて４Åモレキユラーシーブ上で乾燥させたジ
メチルホルムアミド８００ｃｍ3中に懸濁させた。３,５
−ジニトロベンゾイル−Ｌ−ロイシン２７.５ｇ及び２
−Ｎ−エトキシカルボニルエトキシ−１,２−ジヒドロ
キノリン２０ｇを加えた。反応混合物を一夜撹拌した。
シリカを焼結濾斗上にて濾過により分別し、次に塩化メ
チレン５００ｃｍ3で２回、テトラヒドロフラン５００
ｃｍ3で２回、ジメチルホルムアミド５００ｃｍ3及び塩
化メチレン５００ｃｍ3で洗浄した。かくて洗浄したシ
リカをジメチルホルムアミド８００ｃｍ3中に再懸濁さ
せた。３,５−ジニトロベンゾイル−Ｌ−ロイシン２７.
５ｇ及び２−Ｎ−エトキシカルボニルエトキシ−１,２
−ジヒドロキノリン２０ｇを順次加え、続いて２０℃で
一夜撹拌した。シリカを焼結濾斗上にて濾過により分別
し、そして順次塩化メチレン５００ｃｍ3で２回、テト
ラヒドロフラン５００ｃｍ3で２回、メタノール５００
ｃｍ3で２回及びエチルエーテル５００ｃｍ3で２回洗浄
した。減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて６０
℃で乾燥した後、「ＤＢＮ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｃ11−Ｃ3−
(シリカ)−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3」なる名称
のシリカ２７３ｇが得られ、このシリカを塩化メチレン
８００ｃｍ3中に再懸濁させた。トリメチルシリルイミ
ダゾール３５０ｃｍ3を１５分間にわたつて加え、続い
て一夜撹拌した。シリカを濾過により分別し、そして順
次テトラヒドロフラン３００ｃｍ3で２回、メタノール
３００ｃｍ3で２回、アセトン３００ｃｍ 3で２回及び塩
化メチレン３００ｃｍ3で２回洗浄した。減圧下（２０
ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて６０℃で乾燥した後、
「ＤＢＮ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｃ11−Ｃ3−（シリカ）−［Ｏ
−Ｓｉ(ＣＨ3)2(ＣＨ2)7ＣＨ3］−［Ｏ−Ｓｉ(Ｃ
Ｈ3)3］」なる名称のシリカ２７５ｇが淡黄色の粉末の
状態で得られ、その構造を赤外スペクトルにより確認
し、そしてその元素分析（実測値）はＣ％＝１２.８；
Ｈ％＝２.３；Ｎ％＝２.２であつた。
【００５６】１１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノウンデカン酸無水物を次の方法で製造することがで
きた：１１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウ
ンデカン酸を酢酸エチル４８０ｃｍ3に溶解した。この
溶液を５℃に冷却し、次にこの温度を保持させながら酢
酸エチル１２０ｃｍ3中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１０.６３ｇの溶液を１０分間にわたつて加えた。
反応混合物を５℃で１時間、次に２０℃程度の温度で１
６時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により分別し、そし
て酢酸エチル３０ｃｍ3で洗浄した。濾液を減圧下（２
０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて３０℃で乾固するまで
濃縮した。得られた固体を減圧下（２０ｍｍ水銀；２.
７ｋＰａ）にて２０℃で乾燥した。かくて１１−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物
３１ｇが１００％程度の収率で得られた。
ミノウンデカン酸無水物を次の方法で製造することがで
きた：１１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウ
ンデカン酸を酢酸エチル４８０ｃｍ3に溶解した。この
溶液を５℃に冷却し、次にこの温度を保持させながら酢
酸エチル１２０ｃｍ3中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１０.６３ｇの溶液を１０分間にわたつて加えた。
反応混合物を５℃で１時間、次に２０℃程度の温度で１
６時間撹拌した。生じた沈殿を濾過により分別し、そし
て酢酸エチル３０ｃｍ3で洗浄した。濾液を減圧下（２
０ｍｍ水銀；２.７ｋＰａ）にて３０℃で乾固するまで
濃縮した。得られた固体を減圧下（２０ｍｍ水銀；２.
７ｋＰａ）にて２０℃で乾燥した。かくて１１−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノウンデカン酸無水物
３１ｇが１００％程度の収率で得られた。
【００５７】１１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノウンデカン酸を次の方法で製造することができた：
１１−アミノウンデカン酸１６０ｇ、ジオキサン２リッ
トル、蒸留水１.３リットル、炭酸ナトリウム２０８ｇ
及びジ−ｔ−ブチルカルボネート１７３ｇを機械的撹拌
機及び冷却器を備えた４リットル入り三ツ口丸底フラス
コ中に順次導入した。反応混合物を沸点で１６時間加熱
した。かくて透明な溶液が得られた。２０℃に冷却した
後、反応混合物を氷８００ｇ上に注ぎ、次に４Ｎ塩酸の
添加によりｐＨ＝３〜４の酸性にした。かくて白色の沈
殿が得られ、このものを濾過により分別し、水３００ｃ
ｍ3で洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰ
ａ）にて２０℃で乾燥した。かくて１１−Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノウンデカン酸２３２ｇが９５
％の収率で得られ、その融点（６８℃）は J. Org.Che
m., ４１，１３５０（１９７６）に示されるものと一致
した。
ミノウンデカン酸を次の方法で製造することができた：
１１−アミノウンデカン酸１６０ｇ、ジオキサン２リッ
トル、蒸留水１.３リットル、炭酸ナトリウム２０８ｇ
及びジ−ｔ−ブチルカルボネート１７３ｇを機械的撹拌
機及び冷却器を備えた４リットル入り三ツ口丸底フラス
コ中に順次導入した。反応混合物を沸点で１６時間加熱
した。かくて透明な溶液が得られた。２０℃に冷却した
後、反応混合物を氷８００ｇ上に注ぎ、次に４Ｎ塩酸の
添加によりｐＨ＝３〜４の酸性にした。かくて白色の沈
殿が得られ、このものを濾過により分別し、水３００ｃ
ｍ3で洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍ水銀；２.７ｋＰ
ａ）にて２０℃で乾燥した。かくて１１−Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノウンデカン酸２３２ｇが９５
％の収率で得られ、その融点（６８℃）は J. Org.Che
m., ４１，１３５０（１９７６）に示されるものと一致
した。
【００５８】また本明細書は純粋な状態または適合し、
かつ製薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤及び／または
被覆剤と配合された組成物の状態の式（I）の生成物を
含む薬剤を開示する。これらの薬剤は経口、肛門、非経
口または経皮的に使用し得る。
かつ製薬学的に許容し得る補助剤、希釈剤及び／または
被覆剤と配合された組成物の状態の式（I）の生成物を
含む薬剤を開示する。これらの薬剤は経口、肛門、非経
口または経皮的に使用し得る。
【００５９】経口投与に対する固体組成物として錠剤、
丸剤、粉末（一般にゼラチンカプセル中）または顆粒を
使用し得る。これらの組成物において、上記活性生成物
は１つまたはそれ以上の不活性希釈剤例えばシヨ糖、ラ
クトースまたは殿粉と混合する。またこれらの組成物は
希釈剤以外の物質例えば潤滑剤例えばステスリン酸マグ
ネシウムを含有し得る。
丸剤、粉末（一般にゼラチンカプセル中）または顆粒を
使用し得る。これらの組成物において、上記活性生成物
は１つまたはそれ以上の不活性希釈剤例えばシヨ糖、ラ
クトースまたは殿粉と混合する。またこれらの組成物は
希釈剤以外の物質例えば潤滑剤例えばステスリン酸マグ
ネシウムを含有し得る。
【００６０】経口投与に対する液体組成物として不活性
希釈剤例えば水またはパラフイン油を含む製薬学的に許
容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロツプ及びエリキシ
ルを使用し得る。またこれらの組成物は希釈剤以外の物
質例えば潤滑剤、甘味剤または芳香剤を含有し得る。
希釈剤例えば水またはパラフイン油を含む製薬学的に許
容し得る乳化液、溶液、懸濁液、シロツプ及びエリキシ
ルを使用し得る。またこれらの組成物は希釈剤以外の物
質例えば潤滑剤、甘味剤または芳香剤を含有し得る。
【００６１】非経口的投与に対する上記組成物は水性ま
たは非水性の滅菌溶液、懸濁液または乳化液であり得
る。溶媒または賦形剤としてプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物油、殊にオリーブ油または
注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルを使用
し得る。またこれらの組成物は補助剤、殊に潤滑剤、乳
化剤及び分散剤を含有し得る。滅菌は数種の方法で、例
えば細菌学的フイルターを用いるか、滅菌剤を組成物中
に配合するか、照射または加熱により達成し得る。また
これらのものは使用時に滅菌水またはいずれかの他の注
射用滅菌媒質中に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で製
造し得る。
たは非水性の滅菌溶液、懸濁液または乳化液であり得
る。溶媒または賦形剤としてプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物油、殊にオリーブ油または
注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルを使用
し得る。またこれらの組成物は補助剤、殊に潤滑剤、乳
化剤及び分散剤を含有し得る。滅菌は数種の方法で、例
えば細菌学的フイルターを用いるか、滅菌剤を組成物中
に配合するか、照射または加熱により達成し得る。また
これらのものは使用時に滅菌水またはいずれかの他の注
射用滅菌媒質中に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で製
造し得る。
【００６２】肛門投与に対する組成物は活性生成物以外
に賦形剤例えばココアバターまたはサポシアー（suppoc
ire）を含有し得る坐薬である。
に賦形剤例えばココアバターまたはサポシアー（suppoc
ire）を含有し得る坐薬である。
【００６３】経皮投与に対する組成物はクリーム、軟
膏、ローシヨン及び塗膏剤であり、その際に活性生成物
は好ましくは経皮泳動を促進する賦形剤と配合した液体
またはペースト状賦形剤と配合する。
膏、ローシヨン及び塗膏剤であり、その際に活性生成物
は好ましくは経皮泳動を促進する賦形剤と配合した液体
またはペースト状賦形剤と配合する。
【００６４】上記薬剤及び組成物はヒトの治療において
その抗不安、催眠、鎮痙、抗てんかん及び筋肉弛緩作用
に殊に有用である。
その抗不安、催眠、鎮痙、抗てんかん及び筋肉弛緩作用
に殊に有用である。
【００６５】ヒトの治療において、投与量は所望の効果
及び治療の期間に依存し；これらは一般に成人に対して
経口投与を介して１日当り１０乃至５００ｍｇ間であ
る。
及び治療の期間に依存し；これらは一般に成人に対して
経口投与を介して１日当り１０乃至５００ｍｇ間であ
る。
【００６６】概して、医者は治療される被験者の年令、
体重及び他の全ての個人的要因に依存して最も適当と考
えられる投薬量を決めるであろう。
体重及び他の全ての個人的要因に依存して最も適当と考
えられる投薬量を決めるであろう。
【００６７】次の実施例は上記組成物を説明するもので
あり、限定するものではない。
あり、限定するものではない。
【００６８】実施例（参考例）
活性生成物１０ｍｇの量を含み、そして次の組成を有す
る錠剤を通常の技術により製造した： ２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル） −３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソ ヘキシル）−１−イソインドリノン・・・・・・・・０.０１ｇ 殿粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.２００ｇ 沈殿したシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.０３６ｇ ステリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・０.００４ｇ
る錠剤を通常の技術により製造した： ２−（７−クロロ−１,８−ナフチリジン−２−イル） −３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソ ヘキシル）−１−イソインドリノン・・・・・・・・０.０１ｇ 殿粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.２００ｇ 沈殿したシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０.０３６ｇ ステリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・０.００４ｇ
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22
Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３５０
Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ｎ
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 ミシエル・シエブ
フランス国91450ソワシシユールセーヌ・
リユポールベルモンド３
(72)発明者 マリー−クリステイーヌ・デユブルーク
フランス国95880アンジヤンレバン・ビラ
ドマルビル13
(72)発明者 ジレ・デユトリユク−ロセ
フランス国75012パリ・アベニユーデユド
クトウールアルノルネツテ21
(72)発明者 フランコ・マンフル
フランス国94450リメイユブレバンヌ・プ
ラスシヤトブリヤン３
Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02
HH01 JJ02 KK01 LL08 PP10
QQ07
4C086 AA02 CB09 ZA05 ZA06 ZA29
ZA94
4H006 AA02 AC83 AD17
4H049 VN01 VP03 VQ02 VQ20 VQ79
VR23 VR41 VU35 VW02 VW08
Claims (4)
- 【請求項１】 構造式 【化１】 式中、同一もしくは相異なることができるＲ及び同一も
しくは相異なることができるＲ1は炭素原子１〜１０個
を含むアルキル基を表わし、Ｇ1は電子吸引性基を表わ
し、そしてｎは３乃至１３間の整数を表わす、からなる
修飾されたパークルタイプの相。 - 【請求項２】 Ｒの１つが炭素原子７〜１０個を含むア
ルキル基を表わし、他の２つが炭素原子１または２個を
含むアルキル基を表わし、Ｒ1が同一であり、かつメチ
ルまたはエチル基を表わし、Ｇ1が場合により１個また
はそれ以上のニトロ基で置換されていてもよいベンゾイ
ル基を表わし、そしてｎが１０に等しい、請求項１記載
の修飾されたパークルタイプの相。 - 【請求項３】 Ｇ1が３,５−ジニトロベンゾイル基を表
わす、請求項２記載の修飾されたパークルタイプの相。 - 【請求項４】 Ｒがメチル基を表わす、請求項２記載の
修飾されたパークルタイプの相。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9201382A FR2687154B1 (fr) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| FR92/01382 | 1992-02-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51382493A Division JP3342012B2 (ja) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | 新規なインドリノン誘導体，その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003048894A true JP2003048894A (ja) | 2003-02-21 |
| JP3507918B2 JP3507918B2 (ja) | 2004-03-15 |
Family
ID=9426427
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51382493A Expired - Lifetime JP3342012B2 (ja) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | 新規なインドリノン誘導体，その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 |
| JP2002150221A Expired - Lifetime JP3507918B2 (ja) | 1992-02-07 | 2002-05-24 | イソインドリノン誘導体のラセミ生成物を構成するエナンチオマーの分離に用いる修飾されたパークルタイプの相 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51382493A Expired - Lifetime JP3342012B2 (ja) | 1992-02-07 | 1993-02-04 | 新規なインドリノン誘導体，その製造及びこのものを含む製薬学的組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JP3342012B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127465T1 (ja) |
| CA (1) | CA2127374C (ja) |
| DE (1) | DE69300453T2 (ja) |
| DK (1) | DK0625153T3 (ja) |
| ES (1) | ES2076838T3 (ja) |
| FR (1) | FR2687154B1 (ja) |
| GR (1) | GR3017348T3 (ja) |
| WO (1) | WO1993016074A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5624508A (en) * | 1995-05-02 | 1997-04-29 | Flomenblit; Josef | Manufacture of a two-way shape memory alloy and device |
| UA71586C2 (en) | 1998-12-04 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | A vitronectin receptor antagonist |
| US6855721B1 (en) | 2000-07-28 | 2005-02-15 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for alleviating stuttering |
| AU783516B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-11-03 | Warner-Lambert Company | Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives |
| DK1490363T3 (da) * | 2002-03-29 | 2006-05-15 | Indevus Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon |
| WO2005105061A2 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal patch |
| EP2104322A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | BlueTown ApS | Communication system for voice-over internet protocol using license-free frequencies |
| JP2014506603A (ja) | 2011-02-25 | 2014-03-17 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ２−アミノ−ナフチリジン誘導体 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58202043A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法 |
| CA1204720A (en) * | 1982-09-30 | 1986-05-20 | Hajimu Kitahara | Packing materials for chromatographic use and a method for analysis of an enantiomer mixture using the same |
| US5312924A (en) * | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| JPS6169773A (ja) * | 1984-09-14 | 1986-04-10 | Takeda Chem Ind Ltd | イソインドリノン誘導体 |
| EP0231515B1 (en) * | 1985-12-27 | 1990-09-26 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Utilisation of optically active carboalkylated amino alcohols in optical resolution |
| FR2607503B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-02-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPS6420445A (en) * | 1987-07-15 | 1989-01-24 | Sumitomo Chemical Co | Chromatograph packing agent and analysis of enantiomer using said agent |
| JP2841546B2 (ja) * | 1989-09-25 | 1998-12-24 | 東ソー株式会社 | 液体クロマトグラフィー用充填剤 |
| US5080795A (en) * | 1990-05-23 | 1992-01-14 | Research Corporation Technologies, Inc. | Supported chiral liquid membrane for the separation of enantiomers |
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